CN104892501A - 一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法 - Google Patents

一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，经过滤、洗涤、碱液调节PH、第一有机溶剂萃取、浓缩、第二有机溶剂溶解、硅胶吸附、第三有机溶剂洗脱、浓缩得到白色固体，即为3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。本发明的方法采用了硅胶吸附和洗脱的方法，除去反应中生成的色素及副产物，后处理简单，提高了有机目标产物的纯度，得到了高纯度的目标化合物。

Description

一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，具体来说是一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法。
背景技术
3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物(1))是制备达比加群酯的关键中间体。达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate，化合物(2))是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司发明，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
现有技术中，例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如式1所示：
例如WO2006000353A1，WO2007071742A1,WO2007071743A1，达比加群酯的合成路线如式2所示：
现有技术中，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应母液的后处理纯化方法：过滤，乙醇洗涤滤渣3次，合并滤液和洗液，减压浓缩，乙酸乙酯萃取残余物3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得棕色黏稠油状物(收率：86％)。
现有技术中，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应母液的后处理纯化方法：过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯重结晶得类白色固体(收率：91.3％)。
现有技术中，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯反应母液的后处理纯化方法：过滤，柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比40∶1)分离纯化得绿色油状物(收率：91.56％)。
从上述现有公开的技术中可以看出，化合物(1)是达比加群酯的关键中间体，它是一种氨基化合物，是由相应的硝基化合物还原得到，后处理纯化方法过程复杂，涉及有毒药品甲苯的使用，产物性状也不是很好，不经济且不环保。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，所述的这种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法操作过程简单、不涉及有毒药品的使用、产物性状较好、经济且环保。
本发明公开了一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，包括如下步骤：
1)将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤；
2)然后采用碱液调节PH为7～8；
3)采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩；
4)采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附；
5)采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
进一步的，所述的洗涤液为水。
进一步的，所述的碱液为NaHCO3水溶液、氨水、Na2CO3水溶液、或者NaOH水溶液，所述的碱液的浓度为任意浓度。
进一步的，所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。
进一步的，所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。
进一步的，所述的硅胶为100～400目的硅胶，用量为原料1质量的1～10倍。
进一步的，所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油醚的任意一种或者两种以上按照任意比例的组合。
优选地，所述第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液。其中，乙酸乙酯与石油醚体积比为1：1～4。
本发明采用硅胶吸附脱色和洗脱的方法来提纯药物中间体3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，可以去除杂质和色素，得到高纯度的目标化合物。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法解决了现有技术中抗凝血药甲磺酸达比加群酯中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯后处理纯化工艺上的缺陷和不足，摒弃了以往技术中使用有毒试剂，改用价格便宜、温和、易于操作的硅胶，大大缩短了反应时间，提高了生产安全性，且后处理方法简便，产品纯度高收率高；适用于规模化生产制备，利于扩大生产规模，极大提高生产效率，且有显著的创造性和实用价值，具有工业化前景。
具体实施方式
结合一下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能构想到变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
本发明所得产物采用核磁共振进行检测。
本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D(Ⅲ)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限公司生产。
本发明所用的核磁共振光谱仪，AvanceⅢ500M，瑞士Bruker公司生产。
本发明所用高效液相色谱仪为P230Ⅱ高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有限公司生产。
实施例1：
本示例达比加群酯合成工艺中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成，所述的合成反应方程式如下：
包括如下步骤：
(1)将5g 3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐溶于30mLHAC/H2O(15mL/15mL)中；
(2)一次性或者分批加入3.5g还原锌粉或Zn粒；
(3)室温下，搅拌1-4h并保持反应；
(4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
(5)用H2O洗涤，取有机相；
(6)向步骤(5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8；
(7)用50～300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
(8)用2～10mL乙酸乙酯超声溶解溶解；
(9)搅拌状态下，加入5～50g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
(10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液(体积比为1：1～4)进行洗脱，减压浓缩洗脱液得白色固体；
上述得到的白色固体即为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率91％，纯度99％(HPLC)。
实施例2：
本示例达比加群酯合成工艺中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成，所述的合成反应方程式如下：
包括如下步骤：
(1)将10g 3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐溶于30mLHAC/H2O(30mL/30mL)中；
(2)一次性或者分批加入7.0g还原锌粉或Zn粒；
(3)室温下，搅拌1-4h并保持反应；
(4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
(5)用H2O洗涤，取有机相；
(6)向步骤(5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8；
(7)用50～300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
(8)用2～10mL乙酸乙酯超声溶解溶解；
(9)搅拌状态下，加入10～100g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
(10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液(体积比为1：1～4)进行洗脱，减压浓缩洗脱液得白色固体；
上述得到的白色固体即为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率92％，纯度99％(HPLC)。
实施例3：
本示例达比加群酯合成工艺中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成，所述的合成反应方程式如下：
包括如下步骤：
(1)将15g 3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐溶于30mLHAC/H2O(45mL/45mL)中；
(2)一次性或者分批加入10.5g还原锌粉或Zn粒；
(3)室温下，搅拌1-4h并保持反应；
(4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
(5)用H2O洗涤，取有机相；
(6)向步骤(5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8；
(7)用50～300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
(8)用2～10mL乙酸乙酯超声溶解溶解；
(9)搅拌状态下，加入15～150g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
(10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液(体积比为1：1～4)进行洗脱，减压浓缩洗脱液得白色固体；
上述得到的白色固体即为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，收率93％，纯度99％(HPLC)。

Claims (8)

1.一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于包括如下步骤：
将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤；
然后采用碱液调节PH为7~8；
采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩；
采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附；
采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的洗涤液为水。
3.如权利要求1所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的碱液为NaHCO3水溶液、氨水、Na2CO3水溶液、或者NaOH水溶液，所述的碱液的浓度为任意浓度。
4.如权利要求1所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。
5.如权利要求1所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。
6.如权利要求1所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的硅胶为100～400目的硅胶，用量为3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐质量的1～10倍。
7.如权利要求1所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油醚的任意一种或者两种以上按照任意比例的组合。
8.如权利要求8所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯与石油醚体积比为1 ：1～4。
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