CN102766185A - 一种从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法，首先将废母液溶于无机碱溶液中，再加入无机酸形成包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的混合沉淀物，然后加入有机溶剂和有机胺析出熊去氧胆酸铵盐，最后将熊去氧胆酸铵盐酸化回收熊去氧胆酸，将留在有机溶剂中的鹅去氧胆酸铵盐酸化并过滤回收鹅去氧胆酸。本发明提供的回收方法能有效地对熊去氧胆酸废母液进行利用，回收了其中含有的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，回收效率高、产品纯度好。本发明提供的回收方法操作简单、反应条件温和、使用的试剂成本低廉、来源广泛，本发明的回收方法易于大规模工业化生产。

Description

一种从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法

技术领域

本发明涉及精细化工领域，具体涉及一种从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法。

背景技术

熊去氧胆酸（3α,7β-二羟基-5β-胆甾酸），英文名称：Ursodeoxycholic Acid（简称UDCA），于1902年首次从熊胆汁中发现，直至1927年，日本人正田从熊胆汁中分离得到结晶状的UDCA，1937年阐明其化学结构，它是鹅去氧胆酸的7位异构体，化学结构式如下。熊胆是一种不可多得的贵重中药，因此从熊胆中分离熊去氧胆酸不能满足大量的市场需求，于是学者们经过努力研究，于1955年终于合成成功。

研究发现，熊去氧胆酸比鹅去氧胆酸的药效更好，副作用更小。日本首先将其用于促进胆汁固体成分的分泌，作为强有力的利胆药物，可用于治疗各种胆疾及消化道疾病。熊去氧胆酸还能溶解X射线可透射的胆石，而且比鹅去氧胆酸毒性小，用量少，市场前景广阔。熊胆中含熊去氧胆酸约44%~75%之间，但是我国熊是禁止捕杀的保护动物，原料来源有限，因此从熊胆中提取熊去氧胆酸是不现实的。

目前市场上主要利用鹅去氧胆酸作原料，通过先氧化再选择性还原得到所需构型的熊去氧胆酸，此法基本可以满足市场对熊去氧胆酸的需求。但是化学合成法通过反应后只能得到熊去氧胆酸粗品，其中含有多种新产生的杂质，要想获得成分单一、满足药典要求的熊去氧胆酸，就必须对粗品进行精制，于是获得熊去氧胆酸精品后就产生了很多的废母液，经过分析发现废母液中含有大量的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸。现在生产熊去氧胆酸的企业都将其作为废料处理掉，没有一套处理废母液的工艺，使其得到循环使用，变废为宝，白白浪费了很多的有效成分，造成熊去氧胆酸收率低、精制成本高，而且还会污染环境。因此，开发一种熊去氧胆酸废母液的分离回收技术具有重要的经济和社会价值。

发明内容

现有的采用化学方法合成熊去氧胆酸时，提取熊去氧胆酸精制品后产生大量废母液，尚无有效的、综合的回收方法回收其中含有的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，为此，本发明的目的是提供一种从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法。

本发明提供的从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法，包括以下步骤：

（1）将所述废母液溶于无机碱溶液中，过滤；

（2）向步骤（1）所得的滤液中加入无机酸形成包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的混合沉淀物；

（3）将步骤（2）所得的混合沉淀物溶于有机溶剂中，并向其中加入有机胺，回流反应1～5小时，然后降温至15～25℃，析出熊去氧胆酸铵盐，过滤得到熊去氧胆酸铵盐和滤液；

（4）将熊去氧胆酸铵盐酸化回收熊去氧胆酸，滤液酸化并过滤回收鹅去氧胆酸。

上述方法中，利用熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸溶于无机碱溶液的特性将其溶解，然后进行过滤以达到脱色、除杂的目的；初步处理后的溶液再进行酸化得到包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的总胆酸固体（主要为熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸）；然后向总胆酸固体中加入特定的有机溶剂以及有机胺，控制温度，利用溶解度差异使得到的熊去氧胆酸铵盐从溶剂中析出，而鹅去氧胆酸铵盐则得以保留在溶剂中，从而实现二者的分离，反应方程式如下所示；最后分别对已经分离的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸铵盐分别进行酸化，实现各自的回收利用。

优选地，所述步骤（1）中，向所述废母液中加入10～20倍重量的水和5～20wt%的无机碱，加热至60～70℃使所述废母液完全溶解，调节pH值为7.0～8.0，然后降温至20～30℃，过滤；所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

调节pH值时，可采用质量百分比浓度为30～80%的稀无机酸进行；所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠。

所述步骤（1）中，采用超滤膜和纳滤膜进行过滤；所述超滤膜和纳滤膜的截留分子量为1K、8K、10K、30K或100K。

所述步骤（2）为：向步骤（1）所得的滤液中加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，搅拌30～60分钟，形成包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的混合沉淀物。

所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

步骤（3）中所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或仲丁醇；所述有机溶剂的加入量为所述混合沉淀物质量的5～20倍。

步骤（3）中所述的有机胺为苯胺、二苯胺、苯乙胺、三乙胺、乙二胺、二环己胺、二异丙基乙胺或二乙基乙胺；所述有机胺的加入量为所述混合沉淀物重量的20～40%。

所述步骤（4）中，将所述熊去氧胆酸铵盐溶于水中，向其中加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，过滤回收熊去氧胆酸。

所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

此时回收的熊去氧胆酸的纯度大约在80%以上，可以采用现有任意方法进行进一步的精制提纯。

所述步骤（4）中，向所述滤液加入质量百分比浓度为40～60%的稀机酸至pH值为2.0～3.0，过滤回收鹅去氧胆酸。

所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

此时回收的鹅去氧胆酸的纯度大约在80%左右，可以采用现有任意方法进行进一步的精制提纯。优选地，所述鹅去氧胆酸采用树脂柱层析进一步提纯。

所述树脂柱优选阴离子交换树脂柱或大孔吸附树脂柱。阴离子交换树脂柱选自强碱阴离子交换树脂柱或弱碱阴离子交换树脂柱。

所述树脂柱层析的过程如下：将回收的鹅去氧胆酸溶于质量百分比浓度为1～5%的无机碱溶液中至pH值为7.0～8.0；填入树脂柱中，以质量百分比浓度为1～2%的无机碱溶液进行洗脱；收集含有鹅去氧胆酸无机盐的洗脱液，向所述洗脱液中加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，过滤即得鹅去氧胆酸。

其中，所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸；所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明提供的回收方法能有效地对熊去氧胆酸废母液进行利用，回收了其中含有的熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，回收效率高，回收率能达到85%以上，产品纯度好，回收的产品可以重新进行利用，从而降低了企业的成本，提高了综合产率，也减少了废母液排放带来的环境压力。本发明提供的回收方法操作简单、反应条件温和、使用的试剂成本低廉、来源广泛。综上所述，本发明的回收方法易于大规模工业化生产，具有极好的经济和社会价值。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

取熊去氧胆酸精制后的废母液100g，加入2L纯净水，10g氢氧化钠，加热至65℃搅拌至溶解，全部溶解后加入质量百分比浓度为50%的稀盐酸调节pH值为8.0，降温至25℃，将溶液分别通过截留分子量为10K的超滤膜和纳滤膜，去除大量的杂质和色泽，得澄清滤液。

向所得滤液中加入质量百分比浓度为50%的稀盐酸，酸化至pH值为3.0，继续搅拌30分钟，过滤干燥得包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的总胆酸固体。

将总胆酸按照其重量的10倍加入仲丁醇和按照其重量的20%加入三乙胺，加热回流2小时后，开始缓慢降温至20℃左右，得到白色的熊去氧胆酸铵盐沉淀，过滤，滤饼为熊去氧胆酸铵盐沉淀物，滤液中含有鹅去氧胆酸铵盐。

将熊去氧胆酸铵盐用纯净水溶解后用质量百分比浓度为50%的稀盐酸酸化至pH值为2.0，过滤干燥得到熊去氧胆酸粗品，熊去氧胆酸的纯度为82.3%，回收率为84.5%。

滤液用质量百分比浓度为50%的稀盐酸酸化至pH值为2.5，过滤干燥得到鹅去氧胆酸粗品，纯度为80%。

将鹅去氧胆酸粗品用5倍重量的纯净水、10wt%的氢氧化钠加热至65℃溶解，调节pH至为7.0-7.5，冷却至25℃，泵入填有苯乙烯和二乙烯苯为基本骨架的非极性大孔吸附树脂的层析柱中，用2倍树脂体积的水洗除去水溶性杂质，然后用质量百分比浓度为1%的氢氧化钠水溶液洗脱树脂，分部收集，薄层层析观察鹅去氧胆酸钠盐的斑点，将满足要求的洗脱液合并收集，用质量百分比浓度为50%的稀盐酸调节pH值约为2.0，过滤干燥得到纯度为91.5%的鹅去氧胆酸，回收率为88.5%。

实施例2

取熊去氧胆酸精制后的废母液200g，加入2L纯净水，20g氢氧化钠，加热至65℃搅拌至溶解，加入质量百分比浓度为40%的稀盐酸调节pH值为7.0，降温至25℃，将溶液分别通过截留分子量为3K的超滤膜和纳滤膜，去除大量的杂质和色泽，得澄清滤液。

向所得滤液中加入质量百分比浓度为50%的的稀盐酸，酸化至pH值为2，过滤干燥得包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的总胆酸固体。

将总胆酸按照其重量的15倍加入丙酮和20wt%的二异丙基乙基胺，加热回流3小时后，开始缓慢降温至20℃左右，得到白色的熊去氧胆酸铵盐沉淀，过滤，滤饼为熊去氧胆酸铵盐沉淀物，滤液中含有鹅去氧胆酸铵盐。

将熊去氧胆酸铵盐用纯净水溶解后用质量百分比浓度为50%的稀盐酸酸化至pH值为3.0，过滤干燥得到熊去氧胆酸粗品，熊去氧胆酸的纯度为84.5%，回收率为84.6%。

滤液用质量百分比浓度为60%的稀盐酸酸化至pH值为3.0，过滤干燥得到鹅去氧胆酸粗品，纯度为78%。

将上述所得的鹅去氧胆酸粗品用5倍重量的纯净水、10wt%的氢氧化钠加热至65℃溶解，调节pH值为7.5，冷却至25℃，泵入填有苯乙烯和二乙烯苯为基本骨架的非极性大孔吸附树脂的层析柱中，用2倍树脂体积的水水洗除去水溶性杂质，然后用质量百分比浓度为2%的氢氧化钠水溶液洗脱树脂，用薄层层析来判断鹅去氧胆酸钠盐的纯度，合并收集，用质量百分比浓度为50%的稀盐酸调节pH值约为2.5，过滤干燥得到纯度为93%的鹅去氧胆酸，回收率为86.7%。

实施例3

取熊去氧胆酸精制后的废母液200g，加入4L纯净水和10g氢氧化钠，加热至65℃搅拌至溶解，加入质量百分比浓度为60%的稀盐酸，调节pH值为7.0，降温至25℃，将溶液分别通过截留分子量为1K的超滤膜和纳滤膜，去除大量的杂质和色泽，得澄清滤液。

向所得滤液中加入质量百分比浓度为50%的的稀盐酸，酸化至pH值为3.0，过滤干燥得包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的总胆酸固体。

将总胆酸按照其重量的10倍加入乙酸乙酯和20wt%的乙二胺，加热回流2.5小时后，开始缓慢降温至20℃左右，得到白色的熊去氧胆酸铵盐沉淀，过滤，滤饼为熊去氧胆酸铵盐沉淀物，滤液中含有鹅去氧胆酸铵盐。

将熊去氧胆酸铵盐用纯净水溶解后用质量百分比浓度为50%的稀盐酸酸化至pH值为3.0，过滤干燥得到熊去氧胆酸粗品，熊去氧胆酸的纯度为86.0%，回收率为83.0%。

滤液用质量百分比浓度为40%的稀盐酸酸化至pH值为3.0，过滤干燥得到鹅去氧胆酸粗品，纯度为79%。

将上述所得的鹅去氧胆酸粗品用5倍重量的纯净水和10wt%的氢氧化钠加热至65℃溶解，调节pH值为7.5，冷却至25℃，泵入填有苯乙烯和二乙烯苯为基本骨架的非极性大孔吸附树脂的层析柱中，用2倍树脂体积的水水洗除去水溶性杂质，然后用质量百分比浓度为1%的氢氧化钠水溶液洗脱树脂，用薄层层析来判断鹅去氧胆酸的纯度，合并收集，用质量百分比浓度为50%的稀盐酸调节pH值约为2.5，过滤干燥得到纯度为纯度为的95.4%的鹅去氧胆酸，回收率为82.5%。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种从熊去氧胆酸废母液中分别回收熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将所述废母液溶于无机碱溶液中，过滤；

（2）向步骤（1）所得的滤液中加入无机酸形成包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的混合沉淀物；

（3）将步骤（2）所得的混合沉淀物溶于有机溶剂中，并向其中加入有机胺，回流反应1～5小时，然后降温至15～25℃，析出熊去氧胆酸铵盐，过滤得到熊去氧胆酸铵盐和滤液；

（4）将熊去氧胆酸铵盐酸化回收熊去氧胆酸，滤液酸化并过滤回收鹅去氧胆酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，向所述废母液中加入10～20倍重量的水和5～20wt%的无机碱，加热至60～70℃使所述废母液溶解，调节pH值为7.0～8.0，然后降温至20～30℃，过滤；所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，采用超滤膜和纳滤膜进行过滤；所述超滤膜和纳滤膜的截留分子量为1K、8K、10K、30K或100K。

4.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述步骤（2）为：向步骤（1）所得的滤液中加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，搅拌30～60分钟，形成包含熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在内的混合沉淀物；所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

5.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或仲丁醇；所述有机溶剂的加入量为所述混合沉淀物质量的5～20倍。

6.根据权利要求1或5所述的回收方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机胺为苯胺、二苯胺、苯乙胺、三乙胺、乙二胺、二环己胺、二异丙基乙胺或二乙基乙胺；所述有机胺的加入量为所述混合沉淀物质量的20～40%。

7.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述步骤（4）中，将所述熊去氧胆酸铵盐溶于水中，向其中加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，过滤回收熊去氧胆酸；所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

8.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述步骤（4）中，向所述滤液加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，过滤回收鹅去氧胆酸；所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸。

9.根据权利要求8所述的回收方法，其特征在于，所述鹅去氧胆酸采用树脂柱层析进一步提纯；所述树脂柱优选阴离子交换树脂柱或大孔吸附树脂柱。

10.根据权利要求9所述的回收方法，其特征在于，所述树脂柱层析的过程如下：将回收的鹅去氧胆酸溶于质量百分比浓度为1～5%的无机碱溶液中至pH值为7.0～8.0；填入树脂柱中，以质量百分比浓度为1～2%的无机碱溶液进行洗脱；收集含有鹅去氧胆酸无机盐的洗脱液，向所述洗脱液中加入质量百分比浓度为40～60%的无机酸至pH值为2.0～3.0，过滤即得鹅去氧胆酸；

其中，所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸；所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。