CN102731340A - 去甲基金霉素盐酸盐制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种去甲基金霉素盐酸盐的结晶新工艺，以解决现有方法的过程较繁，不易掌控，酸水在过滤时，有部分去甲基金霉素盐酸盐析出，使收率降低，操作时间长，能耗多，成本高的问题，其工艺步骤包括在≤10℃的温度下，将去甲基金霉素萃取液经过过滤介质过滤，以除去其中的不溶性杂质，在15-20℃的温度下，过滤后的萃取液再用盐酸调pH＝0.2-1.0进行结晶，抽滤结晶液，分离晶体，湿晶体依次用盐酸、有机溶剂各洗涤1-4次，然后进行干燥，通过本发明工艺，总收率得以提高并且步骤简单，操作时间短，能耗少，使成本降低，由于步骤简化，又节省了设备和人力，操作方便，成本节约，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素原料药的制备方法，尤其涉及一种去甲基金霉素盐酸盐的结晶制备方法。
背景技术
去甲基金霉素(demethylchlortetracycline，DCT)属于四环类抗生素，其分子结构式见式1。DCT是一种两性化合物，在弱碱性溶液中易降解，转变成无活性的异构化合物。另外在水溶液中又容易发生差向化反应，使其活性大大降低，毒性增加。在反萃取过程中，高酸条件下，DCT发生降解反应，单位降低。因此，在实际操作过程中选用的酸浓度不宜过高，而且应尽量缩短操作时间。
式1
目前生产上所采用的较为先进的去甲基金霉素盐酸盐结晶工艺，例如华北制药集团有限责任公司的王正林等在其发明《盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法》(公开号：CN1590368A)中所使用的结晶方法，以及清华大学化工系的苏玉山等在其论文《去甲金霉素提取新工艺研究》一文中所采用的结晶方法，包括如下步骤：去甲基金霉素发酵液的预处理、滤洗液的萃取、萃取液加入酸性溶液调节pH转相为酸水，酸水经过滤后继续加入酸性溶液调节pH进行结晶，分离结晶液，湿晶体经洗涤、烘干得成品。
在实际生产操作过程中，该工艺存在有以下不足之处：
①过程较繁，不易掌控；
②酸水在过滤时，有部分去甲基金霉素盐酸盐析出，使收率降低；
③操作时间长，能耗多，成本高。
发明内容
本发明目的在于提供一种去甲基金霉素盐酸盐的制备工艺，以解决现有方法的过程较繁，不易掌控，酸水在过滤时，有部分去甲基金霉素盐酸盐析出，使收率降低，操作时间长，能耗多，成本高的问题。
本发明所述的去甲基金霉素盐酸盐的结晶制备工艺，包括如下工艺步骤：
1.一种去甲基金霉素盐酸盐的制备工艺，包括如下步骤：
a.在≤10℃的温度下，将去甲基金霉素萃取液经过过滤，以除去其中的不溶性杂质；
b.在15-20℃的温度下，过滤后的萃取液在用盐酸调pH＝0.2-1.0进行结晶；
c.抽滤结晶液，分离晶体，湿晶体依次用盐酸溶液、有机溶剂各洗涤1-4次，然后进行干燥。
其中a步骤中的过滤采用250-350目筛，优选为300目筛。
其中b步骤中过滤后的萃取液在用盐酸调pH＝0.5-0.7，盐酸浓度为1.5-3.0mol/L，搅拌1-3小时，进行结晶，静置0.5-2小时养晶，优选盐酸浓度为2mo1/L，搅拌2小时，进行结晶，静置1小时养晶。
其中c步骤中的盐酸浓度为1.5-3.0mol/L，湿晶体依次用盐酸溶液、有机溶剂各洗涤2次，在35-50℃下真空进行干燥，优选盐酸浓度为2mol/L，在40℃下真空进行干燥。
其中c步骤中，有机溶剂选自丙酮、甲缩醛、甲醇和/或乙醇，优选为丙酮。
其中以重量计结晶后得到有效含量(无水物)在89.5％以上的去甲基金霉素盐酸盐。
本发明所述的去甲基金霉素盐酸盐的结晶工艺，总收率高并且步骤简单，本发明把过滤净化这一步提前到萃取液的过滤，把萃取液的转相、酸水的结晶两道工序创新地合并为一个工序，这样既减少了一个工序，并且本发明是将萃取液进行过滤，又避免了酸水过滤步骤中部分去甲基金霉素盐酸盐析出使收率降低的问题，操作时间短，能耗少，使成本降低。由于步骤简化，又节省了设备和人力，操作方便，成本节约，适合于规模化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。本发明实施例的制备方法不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2600u/m1，加入草酸酸化至pH1.40，搅拌30分钟后加入0.26％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.23％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入8％(v/v)的萃取剂乙酸丁酯∶丁醇＝4.3-5.2∶1(v/v)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH8.9进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液200L，在8-10℃下用300目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于17-18℃搅拌下加入2.0mol/L盐酸，调节pH0.63，搅拌2小时结晶，静置养晶1小时。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.0mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于40℃真空进行干燥得成品。结晶收率91.6％，成品含量(无水)92.0％，灼烧残渣0.01％，重金属≤50ppm，比旋度-258。
实施例2.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至3000u/ml，加入草酸酸化至pH1.60，搅拌30分钟后加入0.23％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.20％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入10％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH9.0进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液200L，在6-8℃下用250目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于15-16℃搅拌下加入2.0mol/L盐酸，调节pH0.57，搅拌2.5小时进行结晶，静置1.5小时养晶。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.0mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于40℃真空进行干燥得成品。结晶收率92.3％，成品含量(无水)90.6％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-261。
实施例3.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2700u/ml，加入草酸酸化至pH1.50，搅拌30分钟后加入0.24％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.21％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入9％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH9.3进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液200L，在5-6℃下用300目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于18-20℃搅拌下加入1.5mol/L盐酸，调节pH0.48，搅拌2小时进行结晶，静置养晶1小时。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用1.5mol/L盐酸淋洗1次，再用乙醇淋洗2次，所得晶体于35℃真空进行干燥得成品。结晶收率93.6％，成品含量(无水)91.3％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-256。
实施例4.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2800u/ml，加入草酸酸化至pH1.50，搅拌30分钟后加入0.30％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.23％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入10％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH9.1进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液200L，在7-9℃下用300目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于18-19℃搅拌下加入3.0mol/L盐酸，调节pH0.23，搅拌3小时进行结晶，静置养晶2小时。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.0mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于50℃真空进行干燥得成品。结晶收率92.7％，成品含量(无水)91.8％，灼烧残渣0.01％，重金属≤50ppm，比旋度-260。
实施例5.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2500u/ml，加入草酸酸化至pH1.60，搅拌30分钟后加入0.32％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.25％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入7％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH8.96进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液600L，在8-10℃下用300目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于18-20℃搅拌下加入2.8mol/L盐酸，调节pH0.85，搅拌3小时结晶，静置养晶1.5小时。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.0mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于40℃真空进行干燥得成品。结晶收率92.9％，成品含量(无水)93.4％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-259。
实施例6.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2600u/ml，加入草酸酸化至pH1.40，搅拌30分钟后加入0.26％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.23％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入8％(v/v)的萃取剂乙酸丁酯∶丁醇＝4.3-5.2∶1(v/v)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH8.9进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液200L，在8-10℃下用250目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于17-18℃搅拌下加入1.5mol/L盐酸，调节pH0.95，搅拌1小时结晶，静置养晶0.5小时。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用1.5mol/L盐酸淋洗1次，再用丙酮淋洗1次，所得晶体于35℃真空进行干燥得成品。结晶收率90.4％，成品含量(无水)91.5％，灼烧残渣0.01％，重金属≤50ppm，比旋度-254。
实施例7.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至3000u/ml，加入草酸酸化至pH1.60，搅拌30分钟后加入0.23％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.20％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入10％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的十二烷基三甲基氯化铵、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH9.0进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液2L，在6-8℃下用350目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于15-16℃搅拌下加入3.0mol/L盐酸，调节pH0.27，搅拌3小时进行结晶，静置2小时养晶。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用3.0mol/L盐酸淋洗4次，再用丙酮淋洗4次，所得晶体于45℃真空进行干燥得成品。结晶收率90.7％，成品含量(无水)93.2％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-259。
实施例8.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2700u/ml，加入草酸酸化至pH1.50，搅拌30分钟后加入0.24％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.21％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入9％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的“1231”、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH9.3进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液400L，在5-6℃下用300目筛过滤，去除不溶性杂质。过滤后的萃取液于18-20℃搅拌下加入2.5mol/L盐酸，调节pH0.81，搅拌2小时进行结晶，静置养晶1.5小时。然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.5mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于40℃真空进行干燥得成品。结晶收率92.6％，成品含量(无水)90.8％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-258。
比较例1.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2360u/ml，加入草酸酸化至pH1.53，搅拌30分钟后加入0.32％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.25％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入7％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的“1231”、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH9.13进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液2L在≤8℃下搅拌加入2.0mol/L盐酸，调pH1.84进行转相，静置15分钟后分离，得酸水，经300目筛网过滤放入结晶罐；废萃取液中加入废萃取液体积2％的0.10mol/L盐酸，搅拌12分钟进行二次转相，静置9分钟后分离，所得酸水，经300目筛网过滤后和前次酸水混合在一起。转相收率93.2％.在16℃搅拌加入2.0m0l/L盐酸进行结晶，养晶2.5小时然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.0mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于40℃真空进行干燥得成品。结晶收率90.1％。成品含量(无水)91.4％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-249。
转相与结晶两步总收率为87.7％。
比较例2.
去甲基金霉素发酵液放入萃取罐，加入冷水(15℃以下)或低单位滤洗液稀释至2400u/ml，加入草酸酸化至pH1.50，搅拌30分钟后加入0.32％的黄血盐，搅拌20分钟，加入0.25％的硫酸锌搅拌30分钟，过滤得滤洗液。滤洗液中加入8％(v/v)的萃取剂(同实例1.)、0.1％(v/v)浓度为10％的“1231”、1％(w/v)的氯化钠，搅拌状态下加入氨水调节pH8.98进行萃取，分离后得萃取液。
取萃取液600L在≤8℃下搅拌加入2.0mol/L盐酸，调pH至1.89进行转相，静置11分钟后分离，得酸水，经300目筛网过滤放入结晶罐；废萃取液中加入废萃取液体积2％的0.10mol/L盐酸，搅拌13分钟进行二次转相，静置9分钟后分离，所得酸水，经300目筛网过滤后和前次酸水混合在一起。转相收率92.8％.在16℃搅拌加入2.0mol/L盐酸进行结晶，养晶2小时，然后抽滤分离得湿晶体，湿晶体先用2.0mol/L盐酸淋洗2次，再用丙酮淋洗2次，所得晶体于40℃真空进行干燥得成品。结晶收率93.5％成品含量(无水)92.7％，灼烧残渣0.02％，重金属≤50ppm，比旋度-256。
转相与结晶两步总收率为86.8％。
基于现有技术的比较例可知，转相和结晶两步总收率分别为87.7％和86.8％，按照本发明提供的结晶方法直接于有机相中结晶的收率平均为92.7％，最高为93.6％，结晶收率提高5％以上。并且本发明的养晶时间短，周期短，步骤简单，易操作，降低成本，能耗少。
Claims (10)
1.一种去甲基金霉素盐酸盐的制备工艺，包括如下步骤：
a.在≤10℃的温度下，将去甲基金霉素萃取液过滤，以除去其中的不溶性杂质；
b.在15-20℃的温度下，将过滤后的萃取液由盐酸调pH0.2-1.0进行结晶；
c.抽滤结晶液，分离晶体，湿晶体依次用盐酸溶液、有机溶剂各洗涤1-4次，然后进行干燥。
2.根据权利要求1所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中a步骤中的过滤采用250-350目筛。
3.根据权利要求2所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中a步骤中过滤采用300目筛。
4.根据权利要求1所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中b步骤中过滤后的萃取液用盐酸调pH0.5-0.7，盐酸浓度为1.5-3.0mol/L，搅拌1-3小时，进行结晶，静置0.5-2小时，养晶。
5.根据权利要求4所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中b步骤中的盐酸浓度为2mol/L，搅拌2小时，进行结晶，静置1小时养晶。
6.根据权利要求1所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中c步骤中的盐酸浓度为1.5-3.0mol/L，湿晶体依次用盐酸溶液、有机溶剂各洗涤2次，在35-50℃下真空进行干燥。
7.根据权利要求6所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中c步骤中的盐酸浓度为2mol/L。
8.根据权利要求1或6所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中c步骤中，有机溶剂选自丙酮、甲缩醛、甲醇和/或乙醇。
9.根据权利要求8所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中c步骤中，所述的有机溶剂为丙酮。
10.根据权利要求6所述的去甲基金霉素盐酸盐制备方法，其中c步骤中，在40℃下真空进行干燥。
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