CN111057121A - 一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用 - Google Patents

一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用，该方法通过在左炔诺孕酮母液中加入浓盐酸后加热回流进行酸水解，然后再加入异丙醇铝进行沃氏氧化，将乙基锂氨水解物、乙基锂氨物和乙基沃氏物均转化为乙基沃氏水解物，所得回收产物为乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮的混合物。该回收方法操作简单，回收率高，且回收产物可用于返投炔化制备得到左炔诺孕酮，提高了母液物各组分的利用率。

Description

一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用
技术领域
本发明涉及甾体药物母液物的回收利用，具体为从一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用。
背景技术
左炔诺孕酮是一种紧急避孕药，其药效有抑制排卵作用，可以与雌激素搭配使用，属于短效和长效口服避孕药，目前在国内使用比较广泛。此外，左炔诺孕酮也可用于治疗月经不调，子宫内膜异位症、子宫功能性出血等。
左炔诺孕酮的合成路线较长，其最后两步工艺一般由中间体乙基锂氨物经过沃式氧化和炔化水解，最终得到左炔诺孕酮：
Figure BDA0002352660900000011
由于两步合成在生产中都不是完全转化，因此左炔诺孕酮精制后的母液物成分复杂，主要含有乙基沃氏水解物、左炔诺孕酮、乙基锂氨水解物、乙基沃氏物、乙基锂氨物等主要成分，因此，左炔诺孕酮母液物很难实现分离和回收。目前对左炔诺孕酮母液物的处理方法是进行多次溶剂精制纯化得到少量的乙基沃氏水解物，但是回收利用率低，处理成本高，大部分厂家将左炔诺孕酮母液物直接当废液处理掉，造成了资源浪费的同时也污染了环境。
Figure BDA0002352660900000012
发明内容
本发明的目的在于提供一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用，该方法简单稳定，回收率高，回收所得乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮的混合物可用于返投炔化制备左炔诺孕酮，物料利用率高。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
提供一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法，包括如下步骤：
(1)取以乙基沃氏物为原料合成左炔诺孕酮过程中所得母液物，其中含有乙基沃氏水解产物，左炔诺孕酮，乙基锂氨水解产物，乙基锂氨物和乙基沃氏物，加入浓盐酸，进行加热回流，反应完毕后，中止反应，过滤，浓缩干溶剂后得到粗品一；
(2)将粗品一中，加入氯仿搅拌回流带水后，再加入异丙醇铝和环己酮回流，反应完毕后，后处理即得固体粗品二；
(3)粗品二通过精制后处理得到乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物。
按上述方案，所述步骤(1)母液物中，除溶剂外，按质量百分比计，含有乙基沃氏水解产物40-50％，左炔诺孕酮20-30％，乙基锂氨水解产物5-10％，余量为乙基锂氨物和乙基沃氏物及杂质。
按上述方案，所述步骤(1)中，所加浓盐酸和左炔诺孕酮母液物体积比为0.01～0.1：1；所述步骤(2)中，所加氯仿、环己酮、异丙醇铝与粗品一质量比为10：0.2～2：1：1。
按上述方案，所述步骤(1)中回流反应时间为1～2小时；所述步骤(2)中回流反应时间为5～6小时。
按上述方案，所述步骤(2)中后处理为：加入氢氧化钠水溶液，浓缩干氯仿，析出固体粗品二，其中氢氧化钠水溶液质量百分比为20％，与粗品一质量比为1～5:1。
按上述方案，所述步骤(3)中精制后处理为：将粗品二用乙酸乙酯加热溶解，加入活性炭回流，热过滤，浓缩，降温析晶，烘干即得乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物。
按上述方案，所述步骤(3)中，所加乙酸乙酯、活性炭与粗品二质量比为20～25：0.05：1；减压蒸馏回收得到乙酸乙酯质量与粗品二质量比为15～20:1；回流时间为1小时；降温析晶温度为0～5℃，析晶时间为2～3小时；析晶固体烘干温度为50～60℃。
按上述方案，所述步骤(3)中，烘干后得到的回收产物中，按质量百分数计，包括乙基沃氏水解物大于等于70％，左炔诺孕酮20％～30％。
提供一种合成左炔诺孕酮的方法，将左炔诺孕酮合成过程中产生的左炔诺孕酮母液物进行处理后加入到炔化反应体系中，通过炔化反应合成左炔诺孕酮；其中，所述左炔诺孕酮母液物含有乙基沃氏水解产物、左炔诺孕酮、乙基锂氨水解产物、乙基锂氨物和乙基沃氏物，所述的左炔诺孕酮母液物处理为依次通过酸水解和氧化处理，将左炔诺孕酮母液物中的乙基锂氨水解物、乙基锂氨物、乙基沃氏物转化为乙基沃氏水解物。
按上述方案，合成左炔诺孕酮的方法具体操作步骤为：
将THF和KOH加入丙酮中，通乙炔气得到炔钾，然后滴加从左炔诺孕酮母液物回收得到的的乙基沃氏物水解物和左炔诺孕酮混合物的THF溶液，继续通乙炔气进行炔化反应；炔化反应结束后停止通乙炔气置换氮气，加入浓盐酸回流进行水解反应，水解反应后后处理即得左炔诺孕酮。
本发明的有益效果为：
(1)通过加入浓盐酸加热回流以及异丙醇铝氧化，左炔诺孕酮母液物中的乙基锂氨水解物、乙基锂氨物、乙基沃氏物均可简单高效地转化为乙基沃氏水解物，回收得到乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮的混合物，回收率高，可直接投炔化用于制备左炔诺孕酮，物料利用率高。
(2)左炔诺孕酮母液物通过回收处理后得到的乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮的混合物投炔化且精制后可以得到合格质量的左炔诺孕酮，提高了左炔诺孕酮总收率；而母液物杂质含量多，直接投炔化得到的左炔诺孕酮中杂质含量仍为20-30％，难以精制得到合格质量的左炔诺孕酮(符合欧洲药典的质量要求)。
(3)减少了激素类废弃物对环境的影响。
具体实施方式
下面将通过具体的实施例对本发明的技术方案进行详细的描述，显然，下面所描述的实施例只是本发明中的一部分实施例，对本发明所进行什么形式上的变通都属于本发明的保护范围。
实施例一
一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法，包括如下步骤：
(1)取以乙基沃氏物为原料合成左炔诺孕酮过程中所得母液物(含溶剂丙酮，除溶剂外，按质量百分比计，乙基沃氏水解产物50％，左炔诺孕酮30％，乙基锂氨水解产物10％，乙基锂氨物和乙基沃氏物及其它杂质10％)1L于反应瓶1中，加入10mL浓盐酸，进行加热回流，HPLC监控反应，反应完毕后，最后加入10mL氨水中止反应，过滤，浓缩干溶剂后得到粗品一50g。
(2)将50g粗品一加入反应瓶2中，加入500mL氯仿搅拌回流带水后，再加入10g异丙醇铝和50g环己酮回流，HPLC监控反应，反应完毕后，反应后处理：加入250mL 20％氢氧化钠水溶液，浓缩干氯仿，析出固体粗品二47g。
(3)47g粗品二用940g乙酸乙酯加热溶解，加入2.35g活性炭回流，热过滤，减压蒸馏回收得到乙酸乙酯的质量705g，降温至0-5℃析晶2-3小时，50-60℃烘干至恒重，得到31g乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物，其中乙基沃氏水解物质量百分含量为71％，左炔诺孕酮质量百分含量为27％。
实施例二
一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法，包括如下步骤：
(1)取以乙基沃氏物为原料合成左炔诺孕酮过程中所得母液物(含溶剂丙酮，除溶剂外，以质量百分比计，乙基沃氏水解产物40％，左炔诺孕酮20％，乙基锂氨水解产物5％，乙基锂氨物和乙基沃氏物及其它杂质35％)1L于反应瓶1中，加入10mL浓盐酸，进行加热回流，HPLC监控反应，反应完毕后，最后加入10mL氨水中止反应，过滤，浓缩干溶剂后得到粗品一55g。
(2)将55g粗品一加入反应瓶2中，加入550mL氯仿搅拌回流带水后，再加入11g异丙醇铝和55g环己酮回流，HPLC监控反应，反应完毕后，反应后处理：加入275mL 20％氢氧化钠水溶液，浓缩干氯仿，析出固体粗品二54g。
(3)54g粗品二用1080g乙酸乙酯加热溶解，加入2.7g活性炭回流，热过滤，减压蒸馏回收得到乙酸乙酯的质量810g，降温至0-5℃析晶2-3小时，50-60℃烘干至恒重，得到28g乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物，其中乙基沃氏水解物质量百分含量为74％，左炔诺孕酮质量百分含量为20％。
实施例三
一种合成左炔诺孕酮的方法，以实施例1中左炔诺孕酮母液物回收产物为原料，通过炔化反应制备得到，具体步骤如下：
(1)炔钾制备：将200mL THF，60g KOH，室温缓慢加入丙酮(10mL)，通乙炔气保温35-40℃反应2h。
(2)炔化反应：炔钾反应完毕降温至0-5℃，滴加20g实施例1回收得到的乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物配置的THF溶液，滴加完后继续通乙炔气保温0-5℃反应3h。
(3)水解反应：炔化反应毕，停止通乙炔气置换氮气，向反应液中加入150mL浓盐酸，然后回流反应1h。
(4)后处理：水解反应毕，降温至25-30℃，过滤，滤饼用100mL THF洗涤，滤液负压浓缩至小体积，过滤，水洗滤饼至中性。滤饼加入有0.8～1L丙酮的反应装置，回流搅拌20分钟溶清，降温至0-5℃搅拌2h析晶，过滤，滤饼用少许丙酮淋洗。出料晾干，得15g白色固体即为左炔诺孕酮，HPLC纯度：≥99％。
实施例四
(1)炔钾制备：将200mL THF，60g KOH，室温缓慢加入丙酮(10mL)，通乙炔气保温35-40℃反应2h。
(2)炔化反应：炔钾反应完毕降温至0-5℃，加入20g除溶剂后的未经处理的左炔诺孕酮母液配成THF溶液后滴加到反应中，滴加完后继续通乙炔气保温0-5℃反应3h。
(3)水解反应：炔化反应毕，停止通乙炔气置换氮气，向反应液中加入150mL浓盐酸，然后回流反应1h。
(4)后处理：水解反应毕，降温至25-30℃，过滤，滤饼用100mL THF洗涤，滤液负压浓缩至小体积成胶状物(HPLC纯度72％)。分去水层，向胶状物中加入有0.8～1L丙酮，回流搅拌20分钟溶清，降温至0-5℃搅拌析晶过夜，基本未析出固体。

Claims (10)

1.一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取以乙基沃氏物为原料合成左炔诺孕酮过程中所得母液物，其中含有乙基沃氏水解产物，左炔诺孕酮，乙基锂氨水解产物，乙基锂氨物和乙基沃氏物，加入浓盐酸，进行加热回流，反应完毕后，中止反应，过滤，浓缩干溶剂后得到粗品一；
(2)将粗品一中，加入氯仿搅拌回流带水后，再加入异丙醇铝和环己酮回流，反应完毕后，后处理即得固体粗品二；
(3)粗品二通过精制后处理得到乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)母液物中，除溶剂外，按质量百分比计，含有乙基沃氏水解产物40～50％，左炔诺孕酮20～30％，乙基锂氨水解产物5～10％，余量为乙基锂氨物和乙基沃氏物及杂质。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所加浓盐酸和左炔诺孕酮母液物体积比为0.01～0.1：1；所述步骤(2)中，所加氯仿、环己酮、异丙醇铝与粗品一质量比为10：0.2～2：1：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中回流反应时间为1～2小时；所述步骤(2)中回流反应时间为5～6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中后处理为：加入氢氧化钠水溶液，浓缩干氯仿，析出固体粗品二，其中氢氧化钠水溶液质量百分比为20％，与粗品一质量比为1～5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中精制后处理为：将粗品二用乙酸乙酯加热溶解，加入活性炭回流，热过滤，浓缩，降温析晶，烘干即得乙基沃氏水解物和左炔诺孕酮混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所加乙酸乙酯、活性炭与粗品二质量比为20～25：0.05：1；减压蒸馏回收得到乙酸乙酯质量与粗品二质量比为15～20:1；回流时间为1小时；降温析晶温度为0～5℃，析晶时间为2～3小时；析晶固体烘干温度为50～60℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，烘干后得到的回收产物中，按质量百分数计，包括乙基沃氏水解物大于等于70％，左炔诺孕酮20％～30％。
9.一种合成左炔诺孕酮的方法，其特征在于，将左炔诺孕酮合成过程中产生的左炔诺孕酮母液物进行处理后加入到炔化反应体系中，通过炔化反应合成左炔诺孕酮；其中，所述左炔诺孕酮母液物含有乙基沃氏水解产物、左炔诺孕酮、乙基锂氨水解产物、乙基锂氨物和乙基沃氏物，所述的左炔诺孕酮母液物处理为依次通过酸水解和氧化处理，将左炔诺孕酮母液物中的乙基锂氨水解物、乙基锂氨物、乙基沃氏物转化为乙基沃氏水解物。
10.根据权利要求9所述的合成左炔诺孕酮的方法，其特征在于，具体操作步骤为：
将THF和KOH加入丙酮中，通乙炔气得到炔钾，然后滴加从左炔诺孕酮母液物回收得到的的乙基沃氏物水解物和左炔诺孕酮混合物的THF溶液，继续通乙炔气进行炔化反应；炔化反应结束后停止通乙炔气置换氮气，加入浓盐酸回流进行水解反应，水解反应后后处理即得左炔诺孕酮。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111606962A (zh) * 2020-06-08 2020-09-01 浙江神洲药业有限公司 一种左炔诺孕酮的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101982472A (zh) * 2010-09-17 2011-03-02 湖北能特科技股份有限公司 一种沃氏物合成左炔诺孕酮的工艺

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101982472A (zh) * 2010-09-17 2011-03-02 湖北能特科技股份有限公司 一种沃氏物合成左炔诺孕酮的工艺

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLENN T: "High-specific-activity steroids. II. Microscale synthesis of norgestrel-[9,11-3H]", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS 》 *
HONG WU GAO: "An improved synthesis of 13β-ethyl-11-methylenegon-4-ene-3,17-dione", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
张宇波: "左炔诺孕酮的合成工艺研究", 《中国优秀硕士论文数据库工程科技I辑》 *
曾伟等: "左炔诺孕酮原料药有关物质的合成与研究", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111606962A (zh) * 2020-06-08 2020-09-01 浙江神洲药业有限公司 一种左炔诺孕酮的合成方法
CN111606962B (zh) * 2020-06-08 2021-03-02 浙江神洲药业有限公司 一种左炔诺孕酮的合成方法

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