CN111606962A - 一种左炔诺孕酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左炔诺孕酮的合成方法,属于药物的制备加工技术领域。该方法以DL‑乙基双酮为起始原料,经保护、炔化、水解三个步骤,制备得到本发明所述的左炔诺孕酮。本发明所述左炔诺孕酮的制备方法通过改进传统工艺的不足,避免使用具有较大安全隐患的锂氨试剂,反应条件温和,运行安全,本发明方法总体的转化率高,操作简便,适于工业化生产,具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备技术领域,具体涉及一种左炔诺孕酮的合成方法。
背景技术
左炔诺孕酮化学名为D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮,主要用作探亲避孕药和紧急避孕药,与雌激素合并使用,系短效和长效口服避孕药,有抑制排卵作用,是当前国内外应用最广泛的避孕药。也可用于治疗月经不调,子宫功能性出血及子宫内膜异位症等适应症状。
CN101982472A公开了一种沃氏物合成左炔诺孕酮的合成方法,该方法以18-甲基雌甾-2,5(10)-二烯-3-甲氧基-17-酮为起始原料,用乙炔锂进行乙炔化,再水解得到左炔诺孕酮,其合成路线如下:
该合成路线涉及到与炔基锂的氨络合物反应生成炔基加成物,需要使用危险性较大的锂氨试剂,且容易产生污染,反应路线较长,不适合工业化安全生产。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种反应路线短,安全高效的左炔诺孕酮合成方法。
本发明的目的是通过以下方式来实现的:一种左炔诺孕酮的合成方法,该方法的合成路线如下:
,其中R代表CH3O、CH3CH2O或吡咯烷基;
具体包括如下步骤:
1)保护反应:将DL-乙基双酮(1)加入到有机溶剂A中,加入原甲酸三酯,酸性催化剂,控制温度20~60℃搅拌反应,反应结束后,加入有机碱A,降温至-10~5℃,过滤,干燥,得到中间体2;
2)炔化反应:将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B,加入有机碱B,通入乙炔,控制-20~40℃搅拌反应,反应结束后,加入酸溶液A中和,浓缩,加水水析,过滤,得到中间体3;
3)水解反应:将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C,加入酸溶液B,控制-10~50℃搅拌反应,反应结束后,加入无机碱中和,浓缩,加水水析,过滤,得到粗品,粗品用有机溶剂D精制,干燥,得到所述的左炔诺孕酮。
进一步,步骤1)中所述有机溶剂A为无水甲醇、无水乙醇或吡咯烷中的一种,其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1~20倍;所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯,其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1~5倍;所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种,其重量用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01~0.2倍;所述有机碱A为三乙胺或吡啶中的一种,其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01~0.2倍。
进一步,步骤2)中所述有机溶剂B为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、环丁砜中的至少一种,其体积用量为底物中间体(2)的5~30倍;所述有机碱B为叔丁醇钾、异丁醇钾、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种,其重量用量为底物中间体(2)的0.5~5倍;所述酸溶液A为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸水溶液中的一种,其质量浓度为5~30%。
进一步,步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种,其体积用量为底物中间体(3)的5~30倍;所述酸溶液B为盐酸或硫酸水溶液中的一种,其质量浓度为5~30%,其用量为底物中间体(3)的0.5~5倍;所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种,其质量浓度为5~30%;所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明对反应装置要求低,运行成本低,路线简便,适于工业化生产,有较好的市场前景。
2、本发明全部在温和条件下进行,运行安全,总质量收率高于85%,产品纯度高于99.0%。
3、本发明用碱金属醇化物替代碱金属氢氧化物进行炔化反应,不会生成阻碍反应的水,极大的提高了反应效率。
4、本发明避免使用危险性较大的锂氨试剂,反应总体运行安全,无污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述,其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者,按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行,所用试剂或设备未注明厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1一种左炔诺孕酮的合成方法,包括如下步骤:
1)保护反应:50gDL-乙基双酮(1)加入到1000ml甲醇中,加入50ml原甲酸三甲酯,0.5g吡啶溴氢酸盐,控制温度60℃搅拌反应,反应结束后,加入0.5ml三乙胺,降温至-10℃,过滤,干燥,得到50g中间体2;
2)炔化反应:将步骤1)中得到的50g中间体(2)加入到500ml丙酮中,加入100g叔丁醇钾,通入乙炔,控制-20℃搅拌反应,反应结束后,加入10%盐酸水溶液中和至中性,浓缩,加水水析,过滤,得到53g中间体(3);
3)水解反应:将步骤2)中得到的53g中间体(3)加入到530ml四氢呋喃中,加入100ml20%盐酸水溶液,50℃搅拌反应,反应结束后,用10%碳酸钠水溶液中和至中性,浓缩,加水水析,过滤,得到粗品,粗品用甲醇精制,干燥,得到43g左炔诺孕酮,产物总质量收率86%,HPLC含量99.1%。
实施例2一种左炔诺孕酮的合成方法,包括如下步骤:
1)保护反应:50gDL-乙基双酮(1)加入到50ml乙醇中,加入250ml原甲酸三乙酯,2g吡啶盐酸盐,控制温度40℃搅拌反应,反应结束后,加入2ml三乙胺,降温至5℃,过滤,干燥,得到51g中间体2;
2)炔化反应:将步骤1)中得到的51g中间体(2)加入到250ml四氢呋喃中,加入26g异丁醇钾,通入乙炔,控制10℃搅拌反应,反应结束后,加入20%硫酸水溶液中和至中性,浓缩,加水水析,过滤,得到粗品,粗品用乙醇得到53g中间体(3);
3)水解反应:将步骤2)中得到的53g中间体(3)加入到1500ml丙酮中,加入250ml10%盐酸水溶液,20℃搅拌反应,反应结束后,用5%碳酸氢钠水溶液中和至中性,浓缩,加水水析,过滤,精制,干燥,得到43.3g左炔诺孕酮,产物总质量收率86.6%,HPLC含量99.2%。
实施例3一种左炔诺孕酮的合成方法,包括如下步骤:
1)保护反应:50gDL-乙基双酮(1)加入到200ml吡咯烷中,加入100ml原甲酸三乙酯,10g对甲苯磺酸,控制温度20℃搅拌反应,反应结束后,加入10ml吡啶,降温至-5℃,过滤,干燥,得到55g中间体2;
2)炔化反应:将步骤1)中得到的55g中间体(2)加入到1500ml甲苯中,加入250g乙醇钠,通入乙炔,控制40℃搅拌反应,反应结束后,加入30%醋酸水溶液中和至中性,浓缩,加水水析,过滤,得到57g中间体(3);
3)水解反应:将步骤2)中得到的57g中间体(3)加入到300ml甲基四氢呋喃中,加入29ml30%硫酸水溶液,-10℃搅拌反应,反应结束后,用30%氢氧化钠水溶液中和至中性,浓缩,加水水析,过滤,得到粗品,粗品用丙酮精制,干燥,得到42.8g左炔诺孕酮,产物总质量收率85.6%,HPLC含量99.1%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种左炔诺孕酮的合成方法,其特征在于,该方法的合成路线如下:
其中R代表CH3O、CH3CH2O或吡咯烷基;
具体包括如下步骤:
1)保护反应:将DL-乙基双酮(1)加入到有机溶剂A中,加入原甲酸三酯,酸性催化剂,控制温度20~60℃搅拌反应,反应结束后,加入有机碱A,降温至-10~5℃,过滤,干燥,得到中间体2;
2)炔化反应:将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B,加入有机碱B,通入乙炔,控制-20~40℃搅拌反应,反应结束后,加入酸溶液A中和,浓缩,加水水析,过滤,得到中间体3;
3)水解反应:将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C,加入酸溶液B,控制-10~50℃搅拌反应,反应结束后,加入无机碱中和,浓缩,加水水析,过滤,得到粗品,粗品用有机溶剂D精制,干燥,得到所述的左炔诺孕酮。
2.根据权利要求1所述左炔诺孕酮的合成方法,其特征在于,步骤1)中所述有机溶剂A为无水甲醇、无水乙醇或吡咯烷中的一种,其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1~20倍;所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯,其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1~5倍;所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种,其重量用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01~0.2倍;所述有机碱A为三乙胺或吡啶中的一种,其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01~0.2倍。
3.根据权利要求1所述左炔诺孕酮的合成方法,其特征在于,步骤2)中所述有机溶剂B为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、环丁砜中的至少一种,其体积用量为底物中间体(2)的5~30倍;所述有机碱B为叔丁醇钾、异丁醇钾、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种,其重量用量为底物中间体(2)的0.5~5倍;所述酸溶液A为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸水溶液中的一种,其质量浓度为5~30%。
4.根据权利要求1所述左炔诺孕酮的合成方法,其特征在于,步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种,其体积用量为底物中间体(3)的5~30倍;所述酸溶液B为盐酸或硫酸水溶液中的一种,其质量浓度为5~30%,其用量为底物中间体(3)的0.5~5倍;所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种,其质量浓度为5~30%;所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN111057121A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-24 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用 |
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CN101982472A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-03-02 | 湖北能特科技股份有限公司 | 一种沃氏物合成左炔诺孕酮的工艺 |
CN111057121A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-24 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112010919A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-01 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种左炔诺孕酮药典杂质s的制备方法 |
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Denomination of invention: A synthetic method of levonorgestrel Effective date of registration: 20210728 Granted publication date: 20210302 Pledgee: Xianju Branch of Industrial and Commercial Bank of China Ltd. Pledgor: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330001013 |
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