CN110092709B - 非氨酯中间体2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非氨酯中间体2‑苯基‑1,3‑丙二醇的合成方法，其特征在于，将2‑苯基‑丙二酸酯与还原剂反应得到2‑苯基‑1,3‑丙二醇，所述反应过程为：1)在保护气下，2‑苯基‑丙二酸酯、还原剂和溶剂S1混匀，控制反应温度升高至130～150℃，压力升高至2～4个大气压，滴加水溶液A，控制水溶液A的滴加时间为30～60min，当水溶液A滴加时间达到5～8min时，开始滴加水溶液B，控制水溶液B的滴加时间为10～12min，当水溶液A加完后，加入溶剂S2，控制溶剂S2的加入时间为5～10min，然后控制反应温度为150～160℃，反应压力为至4～6个大气压，继续反应2～4h后冷却结束；2)将体系冷却后过滤，分层，有机层经经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。该方法原料价格低、步骤短、产率高。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种非氨酯中间体2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法。
背景技术
非氨酯(Felbamate)，商品名:Felbatol,化学名称:2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯(CAS:25451-15-4)。分子式:C11H14N2O4,分子量:238.24。外观为白色晶体，有特殊气味。熔点:151～152℃，微溶于水和乙醇，溶于甲醇，易溶于二甲亚砜。非氨酯是美国Carter-Wallace公司开发的一种高效低毒抗癫痫药,是5α-还原酶抑制剂。1993年经美国食品和药物管理局批准。目前生产该产品的美国公司有:MedPointe和Wallace-Pharmaceuticals。
目前，非氨酯是通过如下路线合成的(非氨酯即化合物1)：
2-苯基-12-苯基-1,3-丙二醇是合成一种新型抗癫痫药非尔氨酯(化学名:2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯)的重要中间体。因此，合成非尔氨酯的关键是合成2-苯基-1,3-丙二醇。根据原料不同，迄今为止制备该化合物的文献方法主要有3种。方法一:Bornemann等以乙醚为溶剂，用氢化铝锂还原2-苯基-丙二酸二乙酯；方法二:以乙醇为溶剂，用硼氢化钠还原3-羟基-2苯基丙酸甲酯；方法三:以2-硝基-2-苯基-1,3-丙二醇为原料，在Pd催化下加氢还原。方法一使用氢化铝锂作为还原剂，成本较高，乙醚是易挥发、易燃、易爆的溶剂，给工业化带来困难；方法二中后处理比较麻烦，同时也增加了生产成本；方法三使用Pd做催化剂，成本较高，同时原料不易得。
专利201510509951.6公开了一种2-苯基-1,3-丙二醇的制备方法，将苯乙酸乙酯、甲酸甲酯在特定溶剂和缩合剂存在下进行缩合反应，反应液中加入冰水混合物，分出的水层酸化再用萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，回收有机溶剂得到α-甲酰基苯乙酸乙酯，α-甲酰基苯乙酸乙酯再经硼氢化钠在特定溶剂下还原，再酸化，萃取，石油醚、乙酸乙酯混合溶剂加热溶解，冷却，析出固体，再用石油醚洗涤，得到2-苯基-1,3-丙二醇。该方法仍然采用硼氢化钠作为还原剂，而且需要两步反应，操作麻烦，产率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非氨酯中间体2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，该方法步骤短、产率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
非氨酯中间体2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，其特征在于，将2-苯基-丙二酸酯与还原剂反应得到2-苯基-1,3-丙二醇，所述反应过程为：
1)在保护气下，2-苯基-丙二酸酯、还原剂和溶剂S1混匀，控制反应温度升高至130～150℃，压力升高至2～4个大气压，滴加水溶液A，控制水溶液A的滴加时间为30～60min，当水溶液A滴加时间达到5～8min时，开始滴加水溶液B，控制水溶液B的滴加时间为10～12min，当水溶液A加完后，加入溶剂S2，控制溶剂S2的加入时间为5～10min，然后控制反应温度为150～160℃，反应压力为至4～6个大气压，继续反应2～4h后冷却结束；
2)将体系冷却后过滤，分层，有机层经经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
所述2-苯基-丙二酸酯为2-苯基-丙二酸二乙酯、2-苯基-丙二酸单甲酯或者2-苯基-丙二酸；所述水溶液A为摩尔浓度4mol/L的氢氧化钠水溶液；所述水溶液B为质量分数25％的四丁基氯化铵水溶液。
所述还原剂的制备方法为：将锌粉、铝粉和活性炭研磨均匀，在质量分数0.5％的乙酸溶液中浸泡10～20min后过滤，所得固体水洗后，在隔绝氧气的条件下与80～90℃烘干得到；所述锌粉、铝粉和活性炭的用量比为1mol:(0.8～1.0)mol:(150～170)g；所述锌粉和铝粉粒度为300～400目；所述活性炭的粒度为100～200目。
所述2-苯基-丙二酸酯与还原剂的质量比为1:(2.2～2.5)；所述2-苯基-丙二酸酯与溶剂S1、溶剂S2的用量比为1g:(3～6)mL:(3～5)mL；所述2-苯基-丙二酸酯与水溶液A的用量比为1mol:(1000～1200)mL；所述2-苯基-丙二酸酯与水溶液B的用量比为1mol:(150～250)mL。
所述溶剂S1为乙醇或者四氢呋喃；所述溶剂S2为甲苯或者二甲苯；所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
本发明反应原理可能如下：
锌和铝是金属还原剂，负载到活性炭上，经过弱酸的活化处理后，可作为本发明还原剂：锌和铝是两性物质，与酸和碱都能反应。在本发明条件下，反应的过程类似于化学电池中的氧化还原电极反应；在活性炭的表面，锌和铝是氧化还原的一个电极，发生被氧化反应提供电子，形成相应的金属酸式盐(如偏锌酸钠、偏铝酸钠)；由于是非均相反应，需要加入表面活性剂四丁基氯化铵促进反应；在相界面，2-苯基-丙二酸酯作为另一个电极，得到电子，从而被还原成目标物。在反应过程中，锌粉和铝粉搭配比例，采用碱性介质，可以得到适宜的反应活性(酸性介质溶剂容易发生直接置换反应，生成氢，产生危险；而且酸性环境对设备腐蚀较大)，有利于产率的提高。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、工艺路线短，步骤少；
2、反应产率较高；
3、所用原料较为便宜。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，包括以下步骤：
1)在氩气保护下，2-苯基-丙二酸二乙酯、还原剂和四氢呋喃混匀，控制反应温度升高至145℃，压力升高至3大气压，滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液，控制氢氧化钠水溶液的滴加时间为50min，当氢氧化钠水溶液滴加时间达到6min时，开始滴加质量分数25％的四丁基氯化铵水溶液，控制四丁基氯化铵水溶液的滴加时间为11min，当氢氧化钠水溶液加完后，加入甲苯，控制甲苯的加入时间为8min，然后控制反应温度为156℃，反应压力为至5个大气压，继续反应3h后冷却结束。
还原剂的制备方法为：将350目的锌粉、350目的铝粉和150目的活性炭研磨均匀，在质量分数0.5％的乙酸溶液中浸泡16min后过滤，所得固体水洗后，在用氩气置换空气后的干燥箱内于85℃烘干得到；锌粉、铝粉和活性炭的用量比为1mol:0.9mol:160g。
2-苯基-丙二酸二乙酯与还原剂的质量比为1:2.35；2-苯基-丙二酸二乙酯与四氢呋喃、甲苯的用量比为1g:5mL:4mL；2-苯基-丙二酸二乙酯与氢氧化钠水溶液的用量比为1mol:1100mL；2-苯基-丙二酸二乙酯与四丁基氯化铵水溶液的用量比为1mol:200mL。
2)将体系冷却后过滤，分层，有机层经经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.6％，GC纯度99.3％。
实施例2
2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护下，2-苯基-丙二酸、还原剂和乙醇混匀，控制反应温度升高至130℃，压力升高至2个大气压，滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液，控制氢氧化钠水溶液的滴加时间为30min，当氢氧化钠水溶液滴加时间达到5min时，开始滴加质量分数25％的四丁基氯化铵水溶液，控制四丁基氯化铵水溶液的滴加时间为10min，当氢氧化钠水溶液加完后，加入二甲苯，控制二甲苯的加入时间为5min，然后控制反应温度为150℃，反应压力为至4个大气压，继续反应2h后冷却结束。
还原剂的制备方法为：将300目的锌粉、300目的铝粉和100目的活性炭研磨均匀，在质量分数0.5％的乙酸溶液中浸泡10min后过滤，所得固体水洗后，在用氩气置换空气后的干燥箱内于80℃烘干得到；锌粉、铝粉和活性炭的用量比为1mol:0.8mol:150g。
2-苯基-丙二酸与还原剂的质量比为1:2.2；2-苯基-丙二酸与乙醇、二甲苯的用量比为1g:3mL:3mL；2-苯基-丙二酸与氢氧化钠水溶液的用量比为1mol:1000mL；2-苯基-丙二酸与四丁基氯化铵水溶液的用量比为1mol:150mL。
2)将体系冷却后过滤，分层，有机层经经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率98.1％，GC纯度98.7％。
实施例3
2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，包括以下步骤：
1)在氩气保护下，2-苯基-丙二酸单甲酯、还原剂和四氢呋喃混匀，控制反应温度升高至150℃，压力升高至4个大气压，滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液，控制氢氧化钠水溶液的滴加时间为60min，当氢氧化钠水溶液滴加时间达到8min时，开始滴加质量分数25％的四丁基氯化铵水溶液，控制四丁基氯化铵水溶液的滴加时间为12min，当氢氧化钠水溶液加完后，加入甲苯，控制甲苯的加入时间为10min，然后控制反应温度为160℃，反应压力为至6个大气压，继续反应4h后冷却结束。
还原剂的制备方法为：将400目的锌粉、400目的铝粉和200目的活性炭研磨均匀，在质量分数0.5％的乙酸溶液中浸泡20min后过滤，所得固体水洗后，在用氩气置换空气后的干燥箱内于90℃烘干得到；锌粉、铝粉和活性炭的用量比为1mol:1.0mol:170g。
2-苯基-丙二酸单甲酯与还原剂的质量比为1:2.5；2-苯基-丙二酸单甲酯与四氢呋喃、甲苯的用量比为1g:6mL:5mL；2-苯基-丙二酸单甲酯与氢氧化钠水溶液的用量比为1mol:1200mL；2-苯基-丙二酸单甲酯与四丁基氯化铵水溶液的用量比为1mol:250mL。
2)将体系冷却后过滤，分层，有机层经经水洗、干燥剂干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％，GC纯度99.2％。
实施例4
将滴加氢氧化钠水溶液前的反应压力设为常压，反应温度设为100℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率52.1％，GC纯度70.5％。
实施例5
将滴加氢氧化钠水溶液前的反应压力设为7个大气压，反应温度设为170℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率62.3％，GC纯度73.1％。
实施例6
将加入氢氧化钠水溶液后的反应压力设为2个大气压，反应温度设为120℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率72.6％，GC纯度80.5％。
实施例7
将加入氢氧化钠水溶液后的反应压力设为8个大气压，反应温度设为200℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率80.3％，GC纯度90.1％。
实施例8
以实施例1产物为例，产物熔点：53～54℃，文献报道值51～53℃(US1989:4868328)。
质谱检测：分子离子峰152(M+)。
结果可得产物即2-苯基-1,3-丙二醇。
Claims (2)
1.非氨酯中间体2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，其特征在于，将2-苯基-丙二酸酯与还原剂反应得到2-苯基-1,3-丙二醇，所述反应过程为：1）在保护气下，2-苯基-丙二酸酯、还原剂和溶剂S1混匀，控制反应温度升高至130～150℃，压力升高至2～4个大气压，滴加水溶液A，控制水溶液A的滴加时间为30～60min，当水溶液A滴加时间达到5～8min时，开始滴加水溶液B，控制水溶液B的滴加时间为10～12min，当水溶液A加完后，加入溶剂S2，控制溶剂S2的加入时间为5～10min，然后控制反应温度为150～160℃，反应压力为至4～6个大气压，继续反应2～4h后冷却结束；2）将体系冷却后过滤，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物；所述2-苯基-丙二酸酯为2-苯基-丙二酸二乙酯或者2-苯基-丙二酸单甲酯；所述水溶液A为摩尔浓度4mol/L的氢氧化钠水溶液；所述水溶液B为质量分数25%的四丁基氯化铵水溶液；所述还原剂的制备方法为：将锌粉、铝粉和活性炭研磨均匀，在质量分数0.5%的乙酸溶液中浸泡10～20min后过滤，所得固体水洗后，在隔绝氧气的条件下于80～90℃烘干得到；所述锌粉、铝粉和活性炭的用量比为1mol:（0.8～1.0）mol:（150～170）g；所述锌粉和铝粉粒度为300～400目；所述活性炭的粒度为100～200目；所述溶剂S1为乙醇或者四氢呋喃；所述溶剂S2为甲苯或者二甲苯；所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
2.如权利要求1所述的非氨酯中间体2-苯基-1,3-丙二醇的合成方法，其特征在于，所述2-苯基-丙二酸酯与还原剂的质量比为1:（2.2～2.5）；所述2-苯基-丙二酸酯与溶剂S1、溶剂S2的用量比为1g:（3～6）mL:（3～5）mL；所述2-苯基-丙二酸酯与水溶液A的用量比为1mol:（1000～1200）mL；所述2-苯基-丙二酸酯与水溶液B的用量比为1mol:（150～250）mL。
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| 2-苯基-1,3-丙二醇合成工艺的研究;王雪等;《化学试剂》;20091215;第31卷(第12期);1039-1040 * |
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