CN101367780B - (S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，步骤为：(1)将L-苹果酸加入甲醇中，加无机酸催化，使固体溶解并回流，减压蒸干，补加甲醇和二氯亚砜加热回流，得L-苹果酸酯；(2)将L-苹果酸酯与四氢呋喃混合，加还原剂、催化剂反应分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；(3)将(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水，催化环合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液调pH，回流，蒸除水，用乙酸乙酯萃取，得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。本发明的方法原料廉价，减少二氯亚砜用量，对环境污染减小。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，特别是涉及一种光学纯(S)-3-羟基-γ-丁内酯与(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法。
背景技术
(S)-3-羟基-γ-丁内酯是一种重要的有机合成中间体和手性源化合物，它是合成神经调节剂(R)-γ-氨基-β-羟基丁酸的关键中间体，也是制备降血脂药物阿托伐他汀、神经介质L-肉碱、HIV蛋白酶抑制剂氨普那韦和抗癌药物aplysistain的关键中间体，由它合成的(S)-3-羟基-4-溴丁酸为潜在的安定剂。
(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法主要有：
1、以苹果酸为原料，[Chem.Lett.，1389-1392(1984)]将苹果酸转化为苹果酸二甲酯或二乙酯，采用金属硼化合物还原，再经酸催化合成(S)-3-羟基-γ-丁内酯，但这种方法存在不可避免过度还原产物，且硼烷有毒，价格昂贵不宜操作。
2、以麦芽糖[US6,713,290A]为原料经氧化、酸催化后合成(S)-3-羟基-γ-丁内酯，但是这种方法反应混合物成分相当复杂，要从复杂的成分中分离出所需的内酯较为困难导致得到的内酯含量低。
(S)-3-羟基四氢呋喃也是一种重要的有机合成中间体和手性源化合物。
(S)-3-羟基四氢呋喃是抗艾滋药物Amprenavir和Fosamprenavir的关键中间体，目前报道较多的主要有两种合成路线：
1、以L-苹果酸为原料[J.Org.Chem.1983，48：2767-2769]，酯化后以四氢铝锂为还原剂进行还原，再经环合反应合成(S)-3-羟基四氢呋喃，但是该路线采用了易燃易爆、不易保存、价格昂贵的四氢铝锂，对工业生产不利。
2、以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料[US6,359,155]，经还原、脱氯化氢合成(S)-3-羟基四氢呋喃。该路线由于受原料的限制光学纯度不高同时产品提纯较为困难。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种成本降低，提高效益，适合工业化生产的(S)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法。
本发明的技术方案概述如下：
(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤：
(1)将L-苹果酸加入甲醇或乙醇中，加入无机酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1～3小时，减压蒸干甲醇或乙醇，补加甲醇或乙醇和二氯亚砜加热回流1～2小时，调节pH至6～8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)将所述L-苹果酸酯与四氢呋喃混合，加入还原剂金属硼氢化物、催化剂Lewis进行还原反应，检测原料消失即停止反应，蒸除溶剂，加入水，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，在对甲苯磺酸的催化下在140℃～200℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为0.5～3.0，回流1～3小时，蒸除水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
步骤(1)优选的是：将1质量份的L-苹果酸加入3～6质量份的甲醇或乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液的体积0.8％～8％的浓盐酸或浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流3小时，减压蒸干甲醇或乙醇，补加相当所述L-苹果酸2～4质量倍的甲醇或乙醇得到混合液，再加入相当所述混合液的体积2％～10％的二氯亚砜，加热回流1～2小时，用氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液调节pH至6～8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯。
步骤(2)优选的是：按摩尔比为1∶10～20∶1.1～1.8∶0.8～1.1的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入还原剂金属硼氢化物、催化剂Lewis，在10～50℃进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物8.0～15.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
步骤(3)优选的是：将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，向所述液体(S)-1，2，4-丁三醇中加入所述液体(S)-1，2，4-丁三醇质量的3％～6％的催化剂对甲苯磺酸，在150～190℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃，将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液或硫酸水溶液调节pH为0.5～1.5，回流1～2小时，蒸除水，用18-22体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，减压精馏得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
金属硼氢化物可以选硼氢化钾或硼氢化钠。
本发明以廉价的L-苹果酸为原料，生产出(S)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基四氢呋喃，避免了现有技术中为防止过度还原反应而对操作的严格调控，降低了生产成本，可用于大规模工业生产，本发明的生产过程中，先用无机酸为催化剂，再用二氯亚砜为催化剂，极大的减少了二氯亚砜的用量，减少了由于废酸气体排出而造成的对环境的污染。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
制备L-苹果酸二甲酯，取50g L-苹果酸(0.373mol)溶于210ml甲醇中，加入3g浓硫酸，升温回流3小时，减压蒸干甲醇，再加入160ml甲醇和10ml二氯亚砜，升温回流2小时，用氢氧化钠水溶液调节pH＝6.5，过滤减压蒸干甲醇，得到淡黄色液体59.7g，产率98.7％。
实施例2
制备L-苹果酸二乙酯，取50g L-苹果酸(0.373mol)溶于250ml乙醇中，加入3g浓硫酸，升温回流3小时，减压蒸干溶剂，再加入180ml乙醇和12ml二氯亚砜，升温回流2小时，用氢氧化钠水溶液调节pH＝6.5，过滤减压蒸干乙醇，得到淡黄色液体68.9g，产率97.3％。
实施例3
制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79g(0.32mol)无水氯化锌、25.1g(0.46mol)硼氢化钾、50g(0.31mol)L-苹果酸二甲酯，15℃搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
将(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入对甲苯磺酸0.5g(2.9mmol)，加热升温至175℃，减压精馏，得到9.8g(S)-3-羟基四氢呋喃，收率36.2％；
将(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为1.0，回流2小时后蒸除水，用20体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到19.3g(S)-3-羟基-γ-丁内酯，收率61.2％。
两步总收率97.4％。
实施例4
制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79g(0.32mol)无水氯化锌、25.1g(0.46mol)硼氢化钾、50g(0.31mol)L-苹果酸二甲酯，45℃搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液。
将(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入对甲苯磺酸0.8g(4.6mmol)，加热升温至175℃，减压精馏，得到20.7g(S)-3-羟基四氢呋喃，收率76.2％。
(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为1.5，回流3小时后蒸除水，用20体积倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到6.87g(S)-3-羟基-γ-丁内酯，收率21.8％。
两步总收率98.0％。
实施例5
制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79g(0.32mol)无水氯化锌、25.1g(0.46mol)硼氢化钾、58.9g(0.31mol)L-苹果酸二乙酯，10℃搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液。
将(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入对甲苯磺酸0.43g(2.5mmol)，加热升温至175℃，减压精馏，得到6.7g(S)-3-羟基四氢呋喃，收率24.6％。
(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为0.5，回流2小时后蒸除水，用20倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到23.1g(S)-3-羟基-γ-丁内酯，收率73.1％。
两步总收率97.7％。
实施例6
制备(S)-3-羟基-γ-丁内酯和(S)-3-羟基四氢呋喃，在450ml四氢呋喃中加入43.79g(0.32mol)无水氯化锌、25.1g(0.46mol)硼氢化钾、58.9g(0.31mol)L-苹果酸二甲酯，40℃搅拌进行还原反应，TLC检测原料反应完后，蒸除溶剂，加入1000ml水搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液。
将(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入对甲苯磺酸0.8g(4.6mmol)，加热升温至170℃，减压精馏，得到18.8g(S)-3-羟基四氢呋喃，收率69.2％。
(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用盐酸水溶液调成pH为0.5～1.5，回流2～3小时后蒸除水，用20倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到9.02g(S)-3-羟基-γ-丁内酯，收率29.1％。
两步总收率98.3％。
实施例7
(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤：
(1)将1质量份的L-苹果酸加入6质量份的甲醇中，加入L-苹果酸醇溶液的体积0.8％的浓盐酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1小时，减压蒸干甲醇，补加相当所述L-苹果酸2质量倍的甲醇得到混合液，再加入相当混合液的体积6％的二氯亚砜，加热回流2小时，用氢氧化钠水溶液调节pH至6.5，过滤，减压蒸干甲醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)按摩尔比为1∶10∶1.5∶1.0的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钾、无水氯化锂，在10℃进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物12.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入所述液体(S)-1，2，4-丁三醇质量的3％的催化剂对甲苯磺酸，在150℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为3.0，回流1小时，蒸除水，用20体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
实施例8
(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤：
(1)将1质量份的L-苹果酸加入3质量份的甲醇中，加入L-苹果酸的醇溶液体积8％的浓盐酸为催化剂，升温使固体溶解并回流2小时，减压蒸干甲醇，补加相当L-苹果酸3质量倍的甲醇得到混合液，再加入相当混合液的体积2％的二氯亚砜，加热回流1小时，用碳酸钠水溶液调节pH至7，过滤，减压蒸干甲醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)按摩尔比为1∶20∶1.1∶1.0的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钠、，无水三氯化铝，在50℃进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物10.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加及所述液体(S)-1，2，4-丁三醇质量的6％的催化剂对甲苯磺酸，在190℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为3.0，回流3小时，蒸除水，用20体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
实施例9
(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤：
(1)将1质量份的L-苹果酸加入3质量份的乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液的体积0.8％的浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流3小时，减压蒸干乙醇，补加相当L-苹果酸2质量倍的乙醇得到混合液，再加入相当混合液的体积10％的二氯亚砜，加热回流2小时，用氢氧化钠水溶液调节pH至8，过滤，减压蒸干乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)按摩尔比为1∶15∶1.8∶0.8的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钾、无水氯化锌，在30℃进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物15.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入所述液体(S)-1，2，4-丁三醇质量的4％的催化剂对甲苯磺酸，在160℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为1.5，回流2小时，蒸除水，用22体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
实施例10
(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，包括如下步骤：
(1)将1质量份的L-苹果酸加入6质量份的乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液体积8％的浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1小时，减压蒸干乙醇，补加相当L-苹果酸4质量倍的乙醇得到混合液，再加入相当混合液的体积5％的二氯亚砜，加热回流1小时，用碳酸钠水溶液调节pH至6，过滤，减压蒸干乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)按摩尔比为1∶14∶1.6∶1.1的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入硼氢化钠、无水氯化锂，在40℃进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物8.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，加入所述液体(S)-1，2，4-丁三醇质量的5％的催化剂对甲苯磺酸，在190℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4—二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为0.5，回流3小时，蒸除水，用18体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
本发明的合成路线如下：
Claims (4)
1.(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将L-苹果酸加入甲醇或乙醇中，加入无机酸为催化剂，升温使固体溶解并回流1～3小时，减压蒸干甲醇或乙醇，补加甲醇或乙醇和二氯亚砜加热回流1～2小时，调节pH至6～8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯；
(2)将所述L-苹果酸酯与四氢呋喃混合，加入还原剂硼氢化钾或硼氢化钠、催化剂Lewis进行还原反应，检测原料消失即停止反应，蒸除溶剂，加入水，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4-二羟基丁酸钾水溶液或(S)-3、4-二羟基丁酸钠水溶液；
(3)将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，在对甲苯磺酸的催化下在150℃～200℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃；将所述(S)-3、4-二羟基丁酸钾水溶液或(S)-3、4-二羟基丁酸钠水溶液用无机酸的水溶液调pH为0.5～3.0，回流1～3小时，蒸除水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
2.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，其特征是所述步骤(1)为：将1质量份的L-苹果酸加入3～6质量份的甲醇或乙醇中，加入L-苹果酸的醇溶液的体积0.8％～8％的浓盐酸或浓硫酸为催化剂，升温使固体溶解并回流3小时，减压蒸干甲醇或乙醇，补加相当所述L-苹果酸2～4质量倍的甲醇或乙醇得到混合液，再加入相当所述混合液的体积2％～10％的二氯亚砜，加热回流1～2小时，用氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液调节pH至6～8，过滤，减压蒸干甲醇或乙醇，得到淡黄色液体L-苹果酸酯。
3.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，其特征是所述步骤(2)为：按摩尔比为1∶10～20∶1.1～1.8∶0.8～1.1的比例将L-苹果酸酯加入四氢呋喃中，加入还原剂硼氢化钾或硼氢化钠、催化剂Lewis，在10～50℃进行还原反应，TLC检测原料点消失即停止反应，蒸除溶剂，加入残留物8.0～15.0质量倍的水，搅拌，过滤除去固体，滤液过电渗析，分别得到(S)-1，2，4-丁三醇水溶液和(S)-3、4-二羟基丁酸钾水溶液或(S)-3、4-二羟基丁酸钠水溶液。
4.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基四氢呋喃联合生产方法，其特征是所述步骤(3)为：将所述(S)-1，2，4-丁三醇水溶液蒸除水得到无色粘稠状液体(S)-1，2，4-丁三醇，向所述液体(S)-1，2，4-丁三醇中加入所述液体(S)-1，2，4-丁三醇质量的3％～6％的催化剂对甲苯磺酸，在160～190℃环合合成(S)-3-羟基四氢呋喃，将所述和(S)-3、4-二羟基丁酸钾水溶液或(S)-3、4-二羟基丁酸钠水溶液用硫酸水溶液调节pH为0.5～1.5，回流1～2小时，蒸除水，用18-22体积倍的乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，减压精馏得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
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