CN111333598B - 一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R‑3‑丙基‑γ‑丁内脂的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括以D‑苹果酸为原料，经过上单甲酯化，还原，卤代或磺酸酯化，最后与格式试剂在氯化锌催化下偶联得到布瓦西坦中间体R‑3‑丙基‑γ‑丁内脂；该方法具有起始原料便宜易得，立体选择性好，不需手性拆分，条件温和和路线短等优点，为布瓦西坦工艺研究提供了一条可行方案。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，R-3-丙基-γ-丁内脂可用于合成布瓦西坦。
背景技术
布瓦西坦是第三代抗癫痫药物，于2016年初获得EMEA和FDA批准上市，是一种高选择性和高亲和性的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于成年和16岁青少年的癫痫部分发作，及伴有或不伴有继发性全身性发作。同时其高选择性，具有更好的安全性，特别是对中枢神经系统耐受性良好，拥有很好的商业前景。
R-3-丙基-γ-丁内脂是合成布瓦西坦关键中间体，结构如下。目前主要有以下几种方法：
方法一：文献（Org.Process.Dev.2016.20.1566-1575）报道了通过酶催化水解，达到手性拆分目的的方法。该路线以溴甲酸丁酯和丙二酸二甲酯为原料，通过氨锂试剂拔氢取代，高温脱羧，酶水解，还原，最后关环得到R-3-丙基-γ-丁内脂。该方法路线较长，成本较高，其中酶水解，该步原子利用率较低，收率较低。
方法二：专利（WO2016/191435）提供了一种以氯代环氧丙烷和丙二酸二乙酯在醇钠作用下得到化合物，再在CuI催化下与乙基格式试剂反应，再通过脱羧得到目标中间体。该方法的路线短，原料易得，但是该路线第一步和第二步都要控制反应选择性；第二步需要低温反应，条件比较苛刻。
方法三：专利（CN106008411A）,报道了通过丁酸和手性助剂缩合，在和溴乙酸丁酯反应，水解，关环得到目标产物。该路线路线短，原子利用率都较高；但需要使用较贵的手性助剂，条件同样很苛刻，难以实现大量工业化生产。
因此，一种成本廉价的，原子利用率较高的可工业化的合成R-3-丙基-γ-丁内脂的方案迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本较低可操作性高的方案合成R-3-丙基-γ-丁内脂。本发明提供如下技术方案：
本发明实施例提供了一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其反应路线为：
其中,R1选自甲基、乙基或苄基等；X选自卤素或磺酸酯基，进一步地，X选自氯、溴、碘、对硝基苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基等。
优选地，本发明实施例中的R1为甲基，所述X为三氟甲磺酸酯基。
具体地，本发明提供的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ（D-苹果酸）和酰氯（具体为乙酰氯）于-50至100℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再与醇在室温条件下反应得到化合物Ⅱ。其中，化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10。
(2)化合物Ⅱ和质子溶剂于硼氢化钠还原下，在-20至150℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再加入质子酸控制pH<5，于0-40℃条件下反应，反应完成后得到化合物III。其中，化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8。
(3)当X为磺酸酯基时，化合物III和磺酰氯或磺酸酐在有机碱和-50至50℃条件下反应，反应完成后分离杂质得到化合物IV。其中，化合物III：磺酰氯或磺酸酐：有机碱的当量比为1:1.5-5:1-3。
当X为卤素时，化合物III、卤代试剂和三苯基磷在20至100℃条件下反应，反应完成后分离杂质（不分离三苯基氧磷），再与氯化锌在室温条件下反应，反应完成后分离杂质得到化合物IV。其中，化合物III： 三苯基磷：卤代试剂：氯化锌的当量比为1:1.5-3:1.5-3:1.5-3。
(4)化合物IV和正丙基格氏试剂在氯化锌催化和-100至100℃条件下反应得到化合物V（R-3-丙基-γ-丁内脂）。其中，化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1:0.01-2:1-5。
更具体地，本发明提供的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ在无溶剂或在有机溶剂A中，加入酰氯，于-50至100℃条件（优选为40-50℃）下反应，反应完成后浓缩，冷却，再向浓缩液中缓慢加入醇，室温反应得到化合物Ⅱ。其中，化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10，酰氯选自乙酰氯等，有机溶剂A选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和乙酸等的一种或多种，醇选自甲醇、乙醇或苄醇等。
(2)在有机溶剂B中加入硼氢化钠，升温到-20至150℃（优选为70-80℃），缓慢滴加化合物Ⅱ和质子溶剂的混合液，保温反应，反应完成后浓缩（后续需要加入溶剂进行过滤，如加入乙酸乙酯）或不浓缩回收有机溶剂B，过滤，向滤液中加入质子酸控制pH<5，进行脱乙酰基和关环反应，于0-40℃（优选为30-40℃）条件下搅拌反应，反应完成后浓缩得到化合物III。其中，化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8，质子溶剂选自甲醇或乙醇等，质子酸选自盐酸、盐酸甲醇、三氟乙酸或硫酸等，有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷或叔丁醇等。
(3)当X为磺酸酯基时，将化合物III和有机碱溶于有机溶剂C中，于-50至50℃（优选为-10至5℃，20-30℃）条件下，向反应液中加入（滴加或分批加入）磺酰氯或磺酸酐，保温反应，反应完成后过滤或不过滤，酸洗，碱洗或不碱洗，浓缩，柱层析或不层析得到化合物IV。其中，化合物III：磺酰氯或磺酸酐：有机碱的当量比为1:1.5-5:1-3，有机碱选自三乙胺、二乙基异丙基胺或吡啶等，磺酰氯选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯等，磺酸酐选自三氟甲磺酸酐等，有机溶剂C选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或乙腈等。
当X为卤素时，将化合物III和三苯基磷溶于有机溶剂D中,加入（滴加或分批加入）卤代试剂，升温到20至100℃（优选为70-80℃），保温反应，反应完成后，依次酸洗与碱洗，浓缩，再将产物溶于乙醇中，加入（分批加入）氯化锌，室温搅拌反应，反应完成后过滤，滤液浓缩得到化合物IV。其中，化合物III： 三苯基磷：卤代试剂：氯化锌的当量比为1:1.5-3:1.5-3:1.5-3，卤代试剂选自氯代丁二酰胺、溴代丁二酰胺、溴素或碘等，有机溶剂D选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或1,2-二氯乙烷等。
(4)将化合物IV溶于非质子溶剂中，氮气保护，于在-100至100℃（优选为-5至5℃）条件下，加入氯化锌（无水），缓慢滴加正丙基格氏试剂，保温反应，反应完成后加入饱和氯化铵溶液，加入或不加入萃取剂，分液，浓缩得到化合物V粗品（化合物V粗品经精馏得到化合物V精品（R-3-丙基-γ-丁内脂））。其中，化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1:0.01-2:1-5，非质子溶剂选自四氢呋喃、甲叔醚、乙二醇二甲醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃等中一种或多种，正丙基格氏试剂选自正丙基溴化镁或正丙基氯化镁等。
优选地，在步骤(1)中，化合物Ⅰ:酰氯:醇当量比为1:2.5-5:3-5。
优选地，在步骤(1)中，化合物Ⅰ和乙酰氯在无溶剂或在乙酸中进行反应。
优选地，在步骤(1)中，醇为甲醇。
更优选地，在步骤(1)中，化合物Ⅰ:酰氯:醇当量比为1:2.5-5:3-5，化合物Ⅰ和乙酰氯在无溶剂或在乙酸中进行反应，醇为甲醇。
优选地，在步骤(2)中，化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:2-4:2-4。
优选地，在步骤(2)中，质子酸为盐酸甲醇。
优选地，在步骤(2)中，滴加质子酸控制pH<2。
优选地，在步骤(2)中，有机溶剂B选自二氯乙烷、叔丁醇或四氢呋喃。
更优选地，在步骤(2)中，化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:2-4:2-4，质子酸为盐酸甲醇，滴加质子酸控制pH<2，有机溶剂B选自二氯乙烷、叔丁醇或四氢呋喃。
优选地，在步骤(3)中，X为磺酸酯基时,向化合物III中滴加三氟甲磺酸酐反应得到化合物IV。
优选地，在步骤(3)中，X为磺酸酯基时,有机碱为吡啶。
优选地，在步骤(3)中，X为磺酸酯基时,化合物III：三氟甲磺酸酐：吡啶当量比为1:1.2-1.5:1.5-2。
优选地，在步骤(3)中，X为磺酸酯基时,有机溶剂C为二氯甲烷。
更优选地，在步骤(3)中，X为磺酸酯基时,向化合物III中滴加三氟甲磺酸酐反应得到化合物IV，有机碱为吡啶，化合物III：三氟甲磺酸酐：吡啶当量比为1:1.2-1.5:1.5-2，有机溶剂C为二氯甲烷，
优选地，在步骤(3)中，X为卤素时,化合物III：卤代试剂：三苯基磷：氯化锌的当量比为1:1.2-2:1.2-2:2-3。
优选地，在步骤(3)中，X为卤素时, 卤代试剂为碘。
优选地，在步骤(3)中，X为卤素时, 有机溶剂D为甲苯。
更优选地，在步骤(3)中，X为卤素时,化合物III：卤代试剂：三苯基磷：氯化锌的当量比为1：1.2-2：1.2-2：2-3, 卤代试剂为碘, 有机溶剂D为甲苯。
优选地，在步骤(4)中，化合物IV：氯化锌：格氏试剂的当量比为1：0.1-0.5：1-2。
优选地，在步骤(4)中，非质子溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
更优选地，在步骤(4)中，化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1：0.1-0.5：1-2，非质子溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
具体地，在步骤(3)中，当X为卤素时，酸洗为加入1M稀盐酸，碱洗为加入饱和碳酸钠溶液。当X为卤素时，酸洗为加入饱和亚硫酸氢钠溶液，碱洗为加入饱和碳酸钠溶液。
本发明以D-苹果酸（化合物Ⅰ）为原料，经过上单甲酯化，还原，卤代或磺酸酯化，最后与格氏剂在氯化锌催化下偶联得到R-3-丙基-γ-丁内脂；该方法具有起始原料便宜易得，立体选择性好，不需手性拆分，条件温和和路线短等优点，为布瓦西坦工艺研究提供了一条可行方案。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
R-3-丙基-γ-丁内脂的合成路线如下：
上述合成路线，R1为甲基，X为三氟甲磺酸基、对硝基苯磺酸酯基或碘举例说明。R1、X可以为选择前述所定义的任意其他基团。本领域技术人员可以对某一步或几步进行调整，这些均未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
一、化合物II的合成
1.1将化合物I（30g, 223mmol）加入反应瓶，加入60mL醋酸，缓慢加入乙酰氯（44g,559mmol），升温到40-50℃，体系逐渐溶清，反应3-4小时，浓缩，回收醋酸。将浓缩物冷却到0-10℃，缓慢加入60mL甲醇，20-30℃反应5-6小时，浓缩得到48g粗品化合物II，收率超过100%，含有少量醋酸。
1.2将化合物I（30g, 223mmol）加入反应瓶，缓慢加入乙酰氯（70g, 894mmol），升温到40-50℃，体系逐渐溶清，反应3-4小时，浓缩，回收醋酸和乙酰氯。将浓缩物冷却到0-10℃，缓慢加入60mL甲醇，20-30℃反应5-6小时，浓缩得到48g粗品化合物II，收率超过100%，含有少量醋酸。
二、化合物III的合成
2.1将250 mL叔丁醇加入反应瓶，加入硼氢化钠（29g,757mmol），升温到70-80℃，缓慢滴加化合物II(48g，252mmol)和甲醇(16g，505 mmol)的混合液，3-4小时滴加完全，滴加完全后保温反应4-5小时。反应液浓缩，回收叔丁醇，加入500mL乙酸乙酯，室温搅拌30分钟，过滤，滤液用盐酸甲醇调节pH到2-3，30-40℃搅拌2-3小时,60-70℃浓缩得到19g化合物III，步骤1和2两步收率83%。
2.2将250 mL1,2-二氯乙烷加入反应瓶，加入硼氢化钠（39g,1008mmol），升温到70-80℃，缓慢滴加化合物II(48g，252mmol)和甲醇(16g，505 mmol)的混合液，3-4小时滴加完全，滴加完全后保温反应4-5小时。反应液过滤，除去白色固体，滤液用盐酸甲醇调节pH到2-3，30-40℃搅拌2-3小时,60-70℃浓缩得到16g化合物III，步骤1和2两步收率71%。
2.3 将250 mL叔丁醇加入反应瓶，加入硼氢化钠（29g,757mmol），升温到70-80℃，缓慢滴加化合物II(48g，252mmol)和乙醇(23g，505 mmol)的混合液，3-4小时滴加完全，反应过程会很稠，难以搅拌，滴加完全后保温反应4-5小时。反应液过滤，除去白色固体，滤液用盐酸甲醇调节pH到2-3，30-40℃搅拌2-3小时,60-70℃浓缩得到17g化合物III，步骤1和2两步收率73%。
2.4将250 mL四氢呋喃加入反应瓶，加入硼氢化钠（29g,757mmol），升温到70-80℃，缓慢滴加化合物II(48g，252mmol)和甲醇(16g，505 mmol)的混合液，3-4小时滴加完全，滴加完全后保温反应4-5小时。反应完全后，浓缩回收四氢呋喃，加入500mL乙酸乙酯，室温搅拌30分钟，反应液过滤，除去白色固体，滤液用盐酸甲醇调节pH到2-3，30-40℃搅拌2-3小时,60-70℃浓缩得到19g化合物III，步骤1和2两步收率71%。
三、化合物IV的合成
3.1将化合物III(10g,98mmol)和吡啶(12g,147mmol)溶于50mL二氯甲烷,冷却到-10—5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(30.6g,108mmol)，保温反应2-3小时。在反应液中加入甲叔醚50mL, 用1M稀盐酸20 mL洗涤两次，分液，浓缩得到18g化合物IV-I，为棕色油状物，收率78%。
3.2将化合物III(10g,98.0mmol)和三乙胺(15g,147mmol)溶于50mL二氯甲烷,冷却到-10—5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(31g,108mmol)，保温反应2小时。在反应液中加入甲叔醚50mL, 用1M稀盐酸洗涤两次，分液，浓缩，柱层析得到12g化合物IV-I，为黄色油状物，收率52%。
3.3将化合物III(10g,98.0mmol)和三乙胺(20g,196mmol)溶于50mL甲基叔丁基醚,在 20—30℃下，分批次加入对硝基苯磺酰氯(24g,108mmol)，保温反应6-7小时。反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液分别用1M稀盐酸20mL、饱和碳酸钠溶液20mL洗涤，分液，浓缩，柱层析得到24g化合物IV-II，为黄色油状物，收率85%。
3.4将化合物III(9.0g,88.2mmol)和三苯基磷(35g,132mmol)溶于36mL甲苯，加入到避光的反应瓶中，分批加入单质碘(34g,132mmol)，升温到70-80度，保温反应5-6小时。反应完全后， 反应液用饱和亚硫酸氢钠溶液20mL洗涤两次，再用饱和碳酸钠溶液20mL洗涤一次，分液，浓缩得到61g产物和三苯基氧磷混合物。再将该混合物60mL乙醇中，室温条件下，分批次加入氯化锌(24g,176mmol)，室温搅拌20小时，有白色固体析出。过滤掉白色固体，滤液浓缩得到15g化合物IV-III，黄色油状物, 收率80%。
四、化合物V的合成
4.1将化合物IV-I（50g，210mmol）溶于200mL四氢呋喃，氮气保护，冷却到-5-5℃，加入无水氯化锌（2.9g，21mmol），缓慢滴加正丙基溴化镁（260mL,1M），保温反应3小时。加入饱和氯化铵溶液200mL，加入200mL甲叔醚，分液，浓缩，得到粗品化合物V，再通过减压精馏得到纯的产物20g，为无色液体，收率为73%。
4.2将化合物IV-I（50g，210mmol）溶于200mL 2-甲基四氢呋喃，氮气保护，冷却到-5-5℃，加入无水氯化锌（2.9g，21mmol），缓慢滴加正丙基溴化镁（260mL,1M），保温反应3小时。加入饱和氯化铵溶液200mL，分液，浓缩，得到粗品化合物V，再通过减压精馏得到纯的产物19g，为无色液体，收率为69%。
4.3将化合物IV-II（5.0g，17.4mmol）溶于50mL四氢呋喃，氮气保护，冷却到-5-5℃，加入无水氯化锌（0.23g，1.74mmol），缓慢滴加正丙基溴化镁（21mL,1M），保温反应3小时。加入饱和氯化铵溶液200mL，加入200mL甲叔醚，分液，浓缩，得到粗品化合物V，柱层析得到1.1g化合物V，为无色液体，收率为49%。
4.4将化合物IV-III（5.0g，23.6mmol）溶于50mL四氢呋喃，氮气保护，冷却到-5-5℃，加入无水氯化锌（0.32g，2.36mmol），缓慢滴加正丙基溴化镁（28mL,1M），保温反应3小时。加入饱和氯化铵溶液200mL，加入200mL甲叔醚，分液，浓缩，得到粗品化合物V，柱层析得到1.9g化合物V，为无色液体，收率为63%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，其反应路线为：
其中,R1选自甲基或乙基，X选自碘；
包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ和酰氯于-50至100℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再与醇在室温条件下反应得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10；
(2)化合物Ⅱ和质子溶剂于硼氢化钠还原下，在-20至150℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再加入质子酸控制pH<5，于0-40℃条件下反应，反应完成后得到化合物III，所述化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8；
(3)化合物III、卤代试剂和三苯基磷在70至80℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再与氯化锌在室温条件下反应，反应完成后分离杂质得到化合物IV，所述化合物III：三苯基磷：卤代试剂：氯化锌的当量比为1:1.5-3:1.5-3:1.5-3；
(4)化合物IV和正丙基格氏试剂在氯化锌催化和-5至5℃条件下反应，反应完成后分离杂质得到化合物V，所述化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1:0.01-2:1-5。
2.根据权利要求1所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ在无溶剂或在有机溶剂A中，加入酰氯，于-50至100℃条件下反应，反应完成后浓缩，再向浓缩液中加入醇，室温反应得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10，所述酰氯选自乙酰氯，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和乙酸的一种或多种，所述醇选自甲醇或乙醇；
(2)在有机溶剂B中加入硼氢化钠，升温到-20至150℃，缓慢滴加化合物Ⅱ和质子溶剂的混合液，保温反应，反应完成后过滤，向滤液中加入质子酸控制pH<5，于0-40℃条件下搅拌反应，反应完成后浓缩得到化合物III，所述化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8，所述质子溶剂选自甲醇或乙醇，所述质子酸选自盐酸、盐酸甲醇、三氟乙酸或硫酸，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷或叔丁醇；
(3)将化合物III和三苯基磷溶于有机溶剂D中,加入卤代试剂，升温到70至80℃，保温反应，反应完成后，依次酸洗与碱洗，浓缩，再将产物溶于乙醇中，加入氯化锌，室温搅拌反应，反应完成后过滤，滤液浓缩得到化合物IV，所述化合物III：三苯基磷：卤代试剂：氯化锌的当量比为1:1.5-3:1.5-3:1.5-3，所述卤代试剂选自碘，所述有机溶剂D选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或1,2-二氯乙烷；
(4)将化合物IV溶于非质子溶剂中，氮气保护，于在-5至5℃条件下，加入氯化锌，缓慢滴加正丙基格氏试剂，保温反应，反应完成后加入饱和氯化铵溶液，加入或不加入萃取剂，分液，浓缩得到化合物V，所述化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1:0.01-2:1-5，所述非质子溶剂选自四氢呋喃、甲叔醚、乙二醇二甲醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃中一种或多种，所述正丙基格氏试剂选自正丙基溴化镁。
3.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中,所述化合物Ⅰ:酰氯:醇当量比为1:2.5-5:3-5，化合物Ⅰ和乙酰氯在无溶剂或在乙酸中进行反应，所述醇为甲醇。
4.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:2-4:2-4，所述质子酸为盐酸甲醇，滴加质子酸控制pH<2，所述有机溶剂B选自二氯乙烷、叔丁醇或四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中,所述有机溶剂D为甲苯。
6.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1：0.1-0.5：1-2，所述非质子溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
7.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述酸洗为加入饱和亚硫酸氢钠溶液，所述碱洗为加入饱和碳酸钠溶液。
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