CN112225647A - 一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成5‑溴‑2‑甲氧基苯酚的方法，通过碳酸酯类试剂对邻甲氧基苯酚的酚羟基进行保护，再用N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)进行高选择性溴化，最后通过水解及酸化得到5‑溴‑2‑甲氧基苯酚。本发明以邻甲氧基苯酚为原料，首次使用碳酸酯类试剂对酚羟基进行酰化保护，反应条件温和，原料转化彻底，后处理极为方便，只需抽滤后再用醇洗即可高产率得到溴代的中间体，且无其它副产物生成。最后经过常规水解反应即可得到目标产品。整个反应过程纯化简单，每步溶剂均可回收多次使用，综合收率达93％，具有很强的应用前景，显著优于现有技术。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及已知化合物的合成新工艺，具体涉及一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法。
背景技术
5-溴-2-甲氧基苯酚是一种重要的农药、医药中间体，是生产降压药阿利吉仑的重要原料。目前专利报道的5-溴-2-甲氧基苯酚的合成路线主要有：
(1)以愈创木酚为原料，利用磺酰类或乙酰类试剂对酚羟基进行保护，然后再用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，最后脱保护。该路线存在的不足在于：磺(乙)酰类试剂性质活泼，对溶剂干燥程度要求高，且溴代过程选择性不高，后处理困难，生产条件苛刻；
(2)以5-溴-2-甲氧基苯甲醛为原料，通过间氯过氧苯甲酸氧化，再经亚硫酸钠还原。该路线存在的不足在于：5-溴-2-甲氧基苯甲醛价格较贵，且所使用的氧化剂为过氧化物，有安全隐患，且后处理不易除去。
(3)以2-甲氧基-5-氨基苯酚为原料，通过亚硝酸化再进行溴代。该路线存在的不足在于：原料价格贵，且中间的亚硝酸化过程有爆炸危险，性质不稳定，不易存放。
综合比较，以愈创木酚为原料，对酚羟基进行保护再溴化反应的路线更易进行规模生产，而酚羟基保护基的选择对下步溴代反应的选择性有重要影响，也是优化反应的重要方向。目前的酰基多为乙酰基或甲磺酰基，但这类保护基对溴代的定位效应较弱，选择性有局限性，容易在3-位也上溴生成副产物，难以除去。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法，包括如下步骤：
Step 1，以邻甲氧基苯酚为原料，用碳酸酯类试剂对酚羟基进行酰化保护；
Step 2，将上步得到的邻甲氧基苯碳酸酯，用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代；
Step 3，将上步得到的溴代邻甲氧基苯碳酸酯进行脱酰基保护；
合成路线如下：
优选地，步骤Step 1中：将邻甲氧基苯酚溶解到有机溶剂中，加入碳酸酯类试剂，然后滴加有机碱，反应温度为冰浴至常温，反应时间为5～24h。
更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、苯或甲苯中的一种或多种。
更优选地，所述碳酸酯类试剂为三氯甲基碳酸酯或光气；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或三乙烯二胺。
优选地，步骤Step 2中：将邻甲氧基苯碳酸酯溶解到有机溶剂中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，反应温度为冰浴至常温，反应时间为5～24h。
更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或二氧六环中一种或多种。
优选地，步骤Step 3中：将溴代邻甲氧基苯碳酸酯溶于有机溶剂中，加入碱，常温至150℃反应，反应时间为0.5～5h，再用酸中和至酸性。
更优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或二氧六环中的一种或多种。
更优选地，碱为氢氧化钠或其水溶液、碳酸钠或其水溶液、碳酸钾或其水溶液或氨水。
更优选地，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
有益效果：
本发明以邻甲氧基苯酚为原料，首次使用碳酸酯类试剂对酚羟基进行酰化保护，反应条件温和，原料转化彻底，后处理极为方便，只需抽滤后再用醇洗即可高产率得到溴代的中间体，且无其它副产物生成。最后经过常规水解反应即可得到目标产品。整个反应过程纯化简单，每步溶剂均可回收多次使用，综合收率达93％，具有很强的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
在有机胺催化下用碳酸酯与邻甲氧基苯酚反应生成邻甲氧基苯碳酸酯，再与NBS反应生成5-溴代2-甲氧基苯碳酸酯，最后经碱水解后得到5-溴-2-甲氧基苯酚。
合成路线如下所示：
制备过程包括如下步骤：
1、邻甲氧基苯碳酸酯(1)的合成：
在2L三口烧瓶中加入100g(1当量)邻甲氧基苯酚、120g(0.5当量)三氯甲基碳酸酯、800mL的二氯甲烷，冰浴条件下，缓慢滴加87g(1.05当量)三乙胺。滴加完毕后，常温下搅拌5小时。反应生成大量固体，抽滤，滤饼用100mL的甲醇洗涤后，得到106g白色固体即邻甲氧基苯碳酸酯(1)，产率96％(HPLC纯度>99％),GC–MS(EI):m/z＝274[M+]。二氯甲烷减压蒸馏进行回收。
2、溴代邻甲氧基苯碳酸酯(2)的合成：
在1L的三口烧瓶中加入106g(1当量)化合物1、500mL的乙腈。冰浴冷却下分批加入140g(1.02当量)的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。常温条件下反应12小时后，抽滤。滤液减压蒸馏回收乙腈，浓缩后的固体溶于乙酸乙酯，水洗三次，有机相减压蒸馏后得到164g的化合物2，白色固体，产率98％(HPLC纯度>99％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(m,3H),7.34(m,1H),6.88(m,2H),3.89(s,6H).
3、5-溴-2-甲氧基苯酚(3)的合成：
在1L的烧瓶中加入164g的化合物2、90mL的40％的氢氧化钠水溶液、500mL甲醇，加热至回流反应1个小时。冷却至常温后，用浓盐酸将反应液中和至pH＝6。然后，减压蒸馏回收甲醇，在浓缩液中加入300mL乙酸乙酯，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相减压蒸馏回收乙酸乙酯，得浅黄色5-溴-2-甲氧基苯酚152g，产率99％(HPLC纯度>99％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J1＝2.3Hz,J2＝8.6Hz1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.65(s,1H),3.86(s,3H).
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
Claims (10)
1.一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Step 1，以邻甲氧基苯酚为原料，用碳酸酯类试剂对酚羟基进行酰化保护；
Step 2，将上步得到的邻甲氧基苯碳酸酯，用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代；
Step 3，将上步得到的溴代邻甲氧基苯碳酸酯进行脱酰基保护；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤Step 1中：将邻甲氧基苯酚溶解到有机溶剂中，加入碳酸酯类试剂，然后滴加有机碱，反应温度为冰浴至常温，反应时间为5～24h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、苯或甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述碳酸酯类试剂为三氯甲基碳酸酯或光气；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或三乙烯二胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤Step 2中：将邻甲氧基苯碳酸酯溶解到有机溶剂中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，反应温度为冰浴至常温，反应时间为5～24h。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或二氧六环中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤Step 3中：将溴代邻甲氧基苯碳酸酯溶于有机溶剂中，加入碱，常温至150℃反应，反应时间为0.5～5h，再用酸中和至酸性。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或二氧六环中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠或其水溶液、碳酸钠或其水溶液、碳酸钾或其水溶液或氨水。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
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