CN105348172B - (s)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法。利用4‑甲氧基‑3‑乙氧基溴苯经格氏反应制备4‑甲氧基‑3‑乙氧基苯基溴化镁、与甲磺酰基乙腈加成、水解、还原得到(R,S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺(Ⅲ)，再经拆分、过滤得到(S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐(Ⅳ),经中和后得到(S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺(Ⅱ)；将化合物Ⅱ进行亚酰胺化制得阿普斯特(Ⅰ)。本发明拆分后的母液循环利用转化为化合物Ⅳ，减少废液排放，绿色环保，降低成本。

Description

(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及 阿普斯特的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿普斯特中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备以及阿普斯特的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺是制备阿普斯特的关键中间体。阿普斯特(Apremilast)是塞尔基因公司开发的、FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。阿普斯特(Ⅰ)的CAS号为608141-41-9，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，结构式如下式I：
阿普斯特中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的制备主要有对映异构体拆分法和不对称合成法。
美国专利US06962940首先报道了(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)和阿普斯特的合成方法，合成路线见反应路线1，其本质为先合成1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺消旋体，再拆分得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)，进而和3-乙酰氨基邻苯酸酐缩合制备阿普斯特。合成的中间体利用率只有50％，总收率只有13％，导致了大量(R)-对映体的浪费。
不对称合成(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的方法见于US2013217918或US2014081032(塞尔基因公司，反应路线2)和中国专利CN103864670(反应路线3)，为使用手性胺为诱导剂，通过不对称反应制备(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)：
反应路线2和反应路线3均采用不对称合成的方法制备手性中间体，但是使用价格较高的手性胺，减少了分子利用率，反应过程使用大量的溶剂和酸碱，“三废”排放大，不利于环保。同时使用正丁基锂作为碱，不易于工业化操作，并且该方法得到产品的光学纯度只有80％，远远达不到产品要求，仍需要提纯，无工业化价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种阿普斯特中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，并用于制备阿普斯特(Ⅰ)。
术语说明：
化合物Ⅱ：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺；
外消旋体Ⅲ：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺；
式Ⅴ化合物：1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙亚胺；
式Ⅳ化合物：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基亮氨酸盐。
本发明技术方案如下：
一种(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，包括如下步骤：
以4-甲氧基-3-乙氧基溴苯为初始原料，在溶剂中，使4-甲氧基-3-乙氧基溴苯与金属镁经格氏反应制得4-甲氧基-3-乙氧基苯基溴化镁，不经分离，直接与甲磺酰基乙腈加成，用氯化铵水解后，生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物通过氢气加氢法将亚氨基还原为氨基，得到外消旋体Ⅲ：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺，然后用拆分剂N-乙酰基亮氨酸拆分，过滤得到式Ⅳ化合物：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基亮氨酸盐,式Ⅳ化合物经中和后得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)(此步收率约为35％)；将拆分过滤后得到的滤液经过中和、氧化生成式Ⅴ化合物，然后再经还原得到外消旋体Ⅲ，重复以上N-乙酰基亮氨酸拆分过程，直至得到定量收率的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基亮氨酸盐(Ⅳ)。
所述的定量收率为(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基亮氨酸盐(Ⅳ)总收率达到97％以上，接近100％(理论量为100％)；优选的，所述的定量收率为98-99％，更有选所述的定量收率为总收率≥99％。
反应式如下(反应路线4)：
更为详细的，一种(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，步骤如下：
(1)4-甲氧基-3-乙氧基溴苯在溶剂中与金属镁经格氏反应制得4-甲氧基-3-乙氧基苯基溴化镁；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙氧基甲基乙醚或环戊基甲醚；
(2)于-10-20℃温度下，向上述反应液中滴加甲磺酰基乙腈，甲磺酰基乙腈与4-甲氧基-3-乙氧基苯基溴化镁进行加成反应，用氯化铵溶液调节体系酸碱性，制得式Ⅴ化合物：(1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙亚胺)；
(3)将式Ⅴ化合物，在催化剂存在下，于内温0-40℃、氢气压力1-3大气压下搅拌反应2-6小时，得到外消旋体Ⅲ：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺；
(4)拆分：利用N-乙酰基-L-亮氨酸拆分剂对所述的外消旋体Ⅲ进行拆分，搅拌下加热回流0.5-1.5小时，然后冷却至10℃，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到式Ⅳ化合物：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，收率为35％；滤液用于下一步：
(5)滤液母液进行循环氧化制备式Ⅴ化合物：将步骤(4)的滤液作母液先中和，再氧化又转化为式Ⅴ化合物，所述氧化所用的氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢，所述氧化于0-40℃搅拌反应2-6小时；再重复以上步骤(3)和步骤(4)的还原、拆分，如此循环直至得到得到定量收率的式Ⅳ化合物：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
(6)式Ⅳ化合物经中和后得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)。
上述步骤(6)所述的式Ⅳ化合物的中和，可以在全循环过程制得的式Ⅳ化合物合并后进行中和，也可以在每次得到式Ⅳ化合物时就随时进行中和。
优选的，上述步骤(5)所述的定量收率为总收率为98％-99％。更有选所述的定量收率为总收率≥99％。
根据本发明，一种制备阿普斯特(I)的方法，包括上述步骤(1)-(6)，继续以下步骤(7)：
(7)将步骤(6)的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应，制得阿普斯特(I)。
制备阿普斯特(I)反应式如下：
根据本发明，上述各步骤工艺条件优选如下：
步骤(1)所述溶剂与4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的质量比为5:1至15:1。
步骤(1)所述金属镁与4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述格氏反应温度为30-75℃，进一步优选格氏反应温度为45-65℃，反应时间为1-4小时。
步骤(2)中，所述甲磺酰基乙腈与4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的摩尔比为(1.0-1.2):1，所述加成反应温度为-5-0℃。加成反应时间为2-5小时。
步骤(2)中，所述氯化铵溶液是任意浓度的氯化铵溶液，优选20-30％氯化铵水溶液。用所述氯化铵溶液调节体系酸碱性是指调整体系的pH为6-7。
步骤(3)所述催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍。所述5％钯炭是指钯的质量百分含量为5％，所述50％兰尼镍，是指含水质量百分比为50％的兰尼镍。
按5％钯炭计或按纯品兰尼镍计，步骤(3)催化剂用量为4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的0.2-5％质量比。优选1.5-3％。步骤(3)反应条件优选：内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应3小时。
步骤(5)所述母液中和是，用氢氧化钠水溶液中和，所述中和反应于-10-10℃搅拌反应1-3小时；二氯甲烷萃取，水相回收N-乙酰基-L-亮氨酸，对有机相进行氧化，所述氧化反应使用氧化剂为30％双氧水、70％叔丁基过氧化氢(均为质量分数)，所述氧化反应于20-25℃搅拌反应3小时；再重复以上步骤(3)和步骤(4)，经还原得到外消旋体Ⅲ，N-乙酰基-L-亮氨酸拆分，直至得到98-99％收率的式Ⅳ化合物。
步骤(6)所述的中和是：在二氯甲烷溶剂中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)和质量分数30-40％的氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应1-2.5小时。中和反应产物经萃取分离，过滤，得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)。
步骤(7)：将步骤(6)的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)，在冰醋酸中及高氯酸存在下，于40-45℃之间反应40-60分钟，然后在80-85℃之间反应20-35分钟，再升温回流1-3小时，产物进行后处理，萃取、分离得到(S)-阿普斯特(I)。
本发明的技术特点和优良效果：
本发明涉及一种阿普斯特及其中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，以及用Ⅱ与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰胺化制备阿普斯特(Ⅰ)的方法。在本发明中，拆分过滤得到的母液经过氧化生成化合物Ⅴ(烯胺)，然后经还原得到外消旋体Ⅲ，重复以上N-乙酰基-L-亮氨酸拆分过程，可得到定量收率的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)中间体。使母液废液得到充分利用，再转化为(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)，由此减少了废液排放，原子经济性高，工艺绿色环保，并有利于阿普斯特成本降低。
本发明原料价廉易得，所涉及反应均为经典化学反应，可操作性强，工艺简洁，阿普斯特总收率可高达75％以上(以4-甲氧基-3-乙氧基溴苯计)，产品成本低。本发明使(R)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺得到有效利用，废液排放少，绿色环保，有利于工业化清洁生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。
利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和e.e％值。
实施例1：外消旋体Ⅲ(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)的制备
向干燥的500毫升玻璃烧瓶中依次加入100克四氢呋喃，3.0克镁，1粒碘(约10-20毫克)，0.5克4-甲氧基-3-乙氧基溴苯，45-50℃引发反应，然后45-50℃之间滴加22.6克(共0.1摩尔)4-甲氧基-3-乙氧基溴苯和150克四氢呋喃的溶液，约50分钟滴毕，此后，55-60℃之间反应时间为3小时。
冷却至-5-0℃，滴加12.0克(0.11摩尔)甲磺酰基乙腈，约40分钟滴毕，此后于-5-0℃反应3小时。加入20克30％氯化铵水溶液，调节体系pH值为6-7，20-25℃反应3小时后转移至不锈钢压力釜中，再加入1.0克50％兰尼镍(含水50％)，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应3小时。过滤回收催化剂，滤液回收四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷萃取3次，每次80克，合并二氯甲烷相，5克无水硫酸钠干燥，过滤，回收二氯甲烷，(R,S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)23.6克，收率86.5％，HPLC纯度99.3％。
实施例2：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)的制备
向干燥的500毫升玻璃烧瓶中依次加入100克乙氧基甲基乙醚，3.0克镁，1粒碘(约10-20毫克)，0.5克4-甲氧基-3-乙氧基溴苯，50-55℃引发反应，然后55-60℃之间滴加22.6克(共0.1摩尔)4-甲氧基-3-乙氧基溴苯和160克乙氧基甲基乙醚溶液，约50分钟滴毕，此后，55-60℃之间反应时间为2小时。冷却至-5-0℃，滴加12.0克(0.11摩尔)甲磺酰基乙腈，约40分钟滴毕，此后于0-5℃反应3小时。加入20克30％氯化铵水溶液，调节体系pH值为6-7，20-25℃反应3小时后转移至不锈钢压力釜中，再加入0.6克5％钯炭，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力2-3个大气压下搅拌反应3小时。过滤回收催化剂，滤液回收乙氧基甲基乙醚，剩余物用二氯甲烷萃取3次，每次80克，合并二氯甲烷相，5克无水硫酸钠干燥，过滤，回收二氯甲烷，(R,S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)23.2克，收率85.0％，HPLC纯度99.5％。
实施例3：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)的制备
向干燥的500毫升玻璃烧瓶中依次加入100克环戊基甲醚，3.1克镁，1粒碘，0.5克4-甲氧基-3-乙氧基溴苯，45-50℃引发反应，然后45-50℃之间滴加22.6克(共0.1摩尔)4-甲氧基-3-乙氧基溴苯和150克环戊基甲醚的溶液，约40分钟滴毕，此后，55-60℃之间反应时间为2小时。冷却至-5-0℃，滴加12.0克(0.11摩尔)甲磺酰基乙腈，约40分钟滴毕，此后于-5-0℃反应3小时。加入20克30％氯化铵水溶液，调节体系pH值为6-7，20-25℃反应3小时后转移至不锈钢压力釜中，再加入1.0克50％兰尼镍(含水50％)，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应3小时。过滤回收催化剂，滤液回收环戊基甲醚，剩余物用二氯甲烷萃取3次，每次80克，合并二氯甲烷相，5克无水硫酸钠干燥，过滤，回收二氯甲烷，(R,S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺23.5克，收率86.1％，HPLC纯度99.7％。
实施例4：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)的制备
向干燥的2000毫升玻璃烧瓶中依次加入100克2-甲基四氢呋喃，16.5克镁，1粒碘，1.0克4-甲氧基-3-乙氧基溴苯，45-50℃引发反应，然后45-50℃之间滴加137.5克(共0.6摩尔)4-甲氧基-3-乙氧基溴苯和850克2-甲基四氢呋喃的溶液，约130分钟滴毕，此后，55-60℃之间反应时间为3小时。冷却至-5-0℃，滴加72.0克(0.66摩尔)甲磺酰基乙腈，约70分钟滴毕，此后于-5-0℃反应3小时。加入120克30％氯化铵水溶液，调节体系pH值为6-7，20-25℃反应3小时后转移至不锈钢压力釜中，再加入5.0克50％兰尼镍(含水50％)，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应3小时。过滤回收催化剂，滤液回收2-甲基四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷萃取4次，每次300克，合并二氯甲烷相，20克无水硫酸钠干燥，过滤，回收二氯甲烷，(R,S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺138.5克，收率84.6％，HPLC纯度99.6％。
实施例5：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)的制备
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计和冷凝管的干燥1000毫升玻璃烧瓶中加入500克甲醇，136克(0.5mol)(R,S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(如实施例1制备的外消旋体Ⅲ)，86.5克(0.5mol)N-乙酰基-L-亮氨酸，搅拌下加热回流1小时，然后冷却至10℃，过滤，所得滤液作为母液用于实施例6；所得滤饼用55克10℃的冷甲醇洗涤，真空下干燥，得到78.1克白色固体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)，收率35.0％，光学纯度99.8％。
实施例6：由实施例5的母液制备(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅲ)
向1000毫升玻璃烧瓶中依次加入实施例5所得滤液母液，蒸馏出甲醇，冷却至0-5℃，加入200克二氯甲烷，40克40％氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应2小时。分层，水相用50克二氯甲烷萃取(萃取后的水层含有N-乙酰基-L-亮氨酸钠，用于回收N-乙酰基-L-亮氨酸)，将合并的二氯甲烷层转移到另一四口烧瓶中，加入45克30％双氧水，20-25℃搅拌反应3小时。分层，将二氯甲烷层转移至不锈钢压力釜中，再加入6.0克50％兰尼镍(含水50％)，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应3小时。过滤回收催化剂，滤液回收二氯甲烷，得到外消旋体Ⅲ：(R,S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺85.2克，收率96.0％，HPLC纯度99.6％。
所制备的外消旋体Ⅲ按实施例5的方法再用进行拆分制得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)，如此循环往复，直至(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)的总收率达到99％为止。
实施例7：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备
向200毫升玻璃烧瓶中依次加入500克二氯甲烷，44.5克(0.1摩尔)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)(如实施例5制备)，11克40％的氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应2小时；分层，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用3克无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷后，得到27.1克(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)，光学纯度99.9％，收率99.3％。
实施例8：S-阿普斯特(Ⅰ)的制备
干燥的250毫升玻璃烧瓶中，加入2.5克3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，25克冰醋酸，0.2克高氯酸，2.7克(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)(实施例7制得),加热，80至85℃之间反应30分钟，随后升温回流2小时，减压蒸馏回收冰醋酸，而后剩余物料降温至室温20℃，加入10克饱和食盐水和20克乙酸乙酯，搅拌分层，分出有机相，水相用20克乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，蒸馏回收乙酸乙酯，得到4.1克固体(S)-阿普斯特(Ⅰ),收率89.0％，e.e％为99.8％。
实施例9：S-阿普斯特(Ⅰ)的制备，由(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)制得(S)-阿普斯特(Ⅰ)，不分离(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)。反应式如下：
向200毫升玻璃烧瓶中依次加入50克二氯甲烷，4.5克(0.01摩尔)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)(实施例5制备)，1.5克30％氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应2小时；分层，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用3克无水硫酸钠干燥，过滤；将滤液转移至另一干燥的250毫升玻璃烧瓶中，加入2.5克3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，25克冰醋酸，0.2克高氯酸，加热，40至45℃之间反应50分钟，同时蒸出二氯甲烷，然后80至85℃之间反应30分钟，随后升温回流2小时，减压蒸馏回收冰醋酸，而后剩余物料降温至室温20℃，加入10克饱和食盐水和20克乙酸乙酯，搅拌分层，分出有机相，水相用20克乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，蒸馏回收乙酸乙酯，得到4.1克固体(S)-阿普斯特(Ⅰ),收率89.2％，e.e％为99.8％。

Claims (11)

1.一种(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)4-甲氧基-3-乙氧基溴苯在溶剂中与金属镁经格氏反应制得4-甲氧基-3-乙氧基苯基溴化镁；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙氧基甲基乙醚或环戊基甲醚；
(2)于-10-20℃温度下，向上述反应液中滴加甲磺酰基乙腈，甲磺酰基乙腈与4-甲氧基-3-乙氧基苯基溴化镁进行加成反应，用氯化铵溶液调节体系酸碱性，制得式Ⅴ化合物：1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙亚胺；
(3)将式Ⅴ化合物，在催化剂存在下，于内温0-40℃、氢气压力1-3大气压下搅拌反应2-6小时，得到外消旋体Ⅲ：(R,S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺；
(4)拆分：利用N-乙酰基-L-亮氨酸拆分剂对所述的外消旋体Ⅲ进行拆分，搅拌下加热回流0.5-1.5小时，然后冷却至10℃，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到式Ⅳ化合物：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐，收率为35％；滤液用于下一步：
(5)滤液母液进行循环氧化制备式Ⅴ化合物：将步骤(4)的滤液作母液先中和，再氧化又转化为式Ⅴ化合物，所述氧化所用的氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢，所述氧化于0-40℃搅拌反应2-6小时；再重复以上步骤(3)和步骤(4)的还原、拆分，如此循环直至得到定量收率的式Ⅳ化合物；
(6)式Ⅳ化合物经中和后得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)；
反应式如下：
2.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂与4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的质量比为5:1至15:1。
3.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(1)所述金属镁与4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述格氏反应温度为30-75℃。
4.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述格氏反应温度为45-65℃。
5.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述甲磺酰基乙腈与4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的摩尔比为(1.0-1.2):1；所述加成反应温度为-5-0℃；步骤(2)中，所述用氯化铵溶液调节体系酸碱性是指调整体系的pH为6-7。
6.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(3)所述催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍；所述催化剂用量为4-甲氧基-3-乙氧基溴苯的0.2-5％质量比。
7.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(3)反应条件为：内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应3小时。
8.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(5)所述母液中和是，用氢氧化钠水溶液中和，所述中和反应于-10-10℃搅拌反应1-3小时；二氯甲烷萃取，水相回收N-乙酰基-L-亮氨酸，对有机相进行氧化，所述氧化反应使用氧化剂为30％双氧水、70％叔丁基过氧化氢，所述氧化反应于20-25℃搅拌反应3小时；再重复以上步骤(3)和步骤(4)，经还原得到外消旋体Ⅲ，N-乙酰基-L-亮氨酸拆分，直至得到98-99％收率的式Ⅳ化合物。
9.如权利要求1所述(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于步骤(6)所述的中和是：在二氯甲烷溶剂中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(Ⅳ)和质量分数30-40％的氢氧化钠，于0-5℃搅拌反应1-2.5小时。
10.一种制备阿普斯特(I)的方法，包括权利要求1-9任一项制备(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)的步骤，再继续进行以下步骤：
(7)将步骤(6)的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应，制得阿普斯特(I)。
11.如权利要求10所述阿普斯特(I)的制备方法，其特征在于，将步骤(6)的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅱ)，在冰醋酸中及高氯酸存在下，于40-45℃之间反应40-60分钟，然后在80-85℃之间反应20-35分钟，再升温回流1-3小时，产物进行后处理，萃取、分离得到(S)-阿普斯特(I)。
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Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch

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