CN106543050B - 一种阿普斯特中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿普斯特中间体的合成工艺,该合成工艺包括以下步骤:(a)将3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙烯在钌催化剂的作用下与甲磺酰氯反应生成4‑[(1‑氯‑2‑甲磺酰基)‑乙基]‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯;(b)将4‑[(1‑氯‑2‑甲磺酰基)‑乙基]‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯与氨的醇溶液反应得到1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺。该合成工艺简单,操作方便,不需要特殊的反应条件,因此更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿普斯特中间体的合成工艺,特别涉及一种用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂的药物阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺及其S构型的制备方法。
背景技术
阿普斯特是由Celgene公司开发的一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,该药物在2014年3月以商品名Otezla(Apremilast)获得FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市,2014年9月再获FDA批准用于治疗斑块型银屑病。
阿普斯特化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,CAS号608141-41-9,其结构式如1。
阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,能选择性的抑制PDE4,可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP),PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加,并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性,临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。
阿普斯特的合成
美国专利(US 5312924,US 6020358,US 7427638)说明了制备阿普斯特的方法,合成路线如下,化合物3和化合物2反应得到阿普斯特,化合物3是开发阿普斯特的关键中间体。
对于3的合成,美国专利US6962940使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和二甲砜在强碱作用下还原胺化得到混旋体,再通过拆分得到3。反应用到二(三甲硅基)胺锂和丁基锂,危险性高,操作要求高,产品成本高,不利于工业化。
专利(US2014081032)报道了另一种合成路线:使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(S)-1-苯乙胺亚胺化、二甲砜在强碱存在下和亚胺加成、钯碳催化氢解制备3。此路线的优点是用手性辅基的办法代替手性拆分,提高了产物的利用率。但是反应同样使用了强碱丁基锂。专利CN103864670A使用了类似的合成方案,使用的大分子手性辅基(R)-α-1-苯基-1-氨基甲基–β-萘酚,价格昂贵,无工业价值,反应流程长,同样使用了丁基锂。
美国专利US2013217918使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲腈在丁基锂作用下和二甲砜加成、酸化得到β-酮砜,然后和手性胺亚胺化、硼氢化钠还原、氢解得到3,反应同样用到丁基锂,且流程长,操作繁琐。
此专利公布的另一条路线是用3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯经不对称环氧化,经过手性开环和胺化,再经过氧化脱保护得到中间体3。反应中用到的不对称环氧化反应操作不易,光延反应会产生难以除去的三苯基膦等副产物,后处理复杂,且反应流程长,产率低。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备阿普斯特中间体化合物4和化合物3的方法,该工艺反应条件步骤较短、没有用到丁基锂等操作性要求高的试剂,反应条件温和,易于工业化生产。
本发明的技术方案是,提供一种阿普斯特中间体的合成工艺,该合成工艺包括以下步骤:
(a)将3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯在钌催化剂的作用下与甲磺酰氯反应生成4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯;其反应式如下:
(b)将4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯与氨的醇溶液反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺;其反应式如下:
其中,上述反应式中Me表示甲基;Et表示乙基。
优选地,所述步骤(a)中,钌催化剂为三(三苯基膦)氯化钌。
优选地,所述步骤(a)中,3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯与甲磺酰氯的投料摩尔比为1︰1.2~2;优选1︰1.5。
优选地,所述步骤(a)中,反应温度为60~130℃,反应时间为10~25h。
优选地,将步骤(a)反应得到的混合液洗涤后蒸干溶剂,即可直接用于步骤(b)的反应中。
优选地,所述步骤(b)中,反应溶液中加入三乙胺。
优选地,所述步骤(b)中,加入催化剂碘化钠。
优选地,所述步骤(b)中,反应温度为20~60℃,优选50℃,反应时间为8~20h,优选16h。
优选地,所述氨的醇溶液为氨的醇饱和溶液。
优选地,将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺进行手性拆分得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
上述中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的合成路线可以表示为:
优选地,步骤(a)中的溶剂是甲苯、四氢呋喃、乙腈中的任何一种或其混合,优选为甲苯。
优选地,三(三苯基膦)氯化钌的使用量为3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)摩尔数的1%。
优选地,所述步骤b中4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)与氨的饱和甲醇溶液的投料比为1:4~1:8,优选1:6。三乙胺的加入量为4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的摩尔数的10%。碘化钠的加入量为4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的摩尔数的1%。
优选地,所述步骤b中的溶剂选用甲醇,4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)与溶剂甲醇的投料比为1︰4~1︰6,优选1︰4。
优选地,所述手性拆分中选择的拆分试剂为N-乙酰基-L-亮氨酸,选择的溶剂为甲醇。
目前专利公开的目标产物3的合成方法是用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛或者4-甲氧基-3-乙氧基苯甲腈为原料,多数反应用到危险性高的丁基锂,操作要求高,不利于工业化,或者要到昂贵的手性辅基,另外一些操作步骤较长,不利于降低成本。本工艺路线以4-甲氧基-3-乙氧基苯乙烯为起始原料,通过三步反应合成中间体3,与原工艺相比,未使用危险性高的丁基锂等试剂,且本工艺反应条件温和,步骤较短,后处理简单,适于工业化生产。
实施案例1
步骤a:4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的制备
在500mL反应瓶中,将17.8g(100mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)溶于267g甲苯,加入0.96g三(三苯基膦)氯化钌(1mmol)和17.2g(150mmol)甲磺酰氯,氮气保护下加热至110℃,反应20h后降至室温,用水和盐水洗涤后蒸干溶剂得到油状物,HPLC纯度为82%,无需纯化直接投入下一步。
步骤b:1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)的制备
在500mL反应瓶中加入176g的氨甲醇饱和溶液,加入三乙胺1.0g和0.15g碘化钠,密闭下加热至50℃,将步骤a中的油状物4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)溶于117g甲醇并慢慢滴加到上述溶液中,TLC中控,反应16h。反应完降温浓缩,加入200g水,并用盐酸调PH值至1,用二氯甲烷萃取水相(2×80mL),去除有机相并将水相PH值调至10,再用二氯甲烷萃取(150mL),干燥,过滤,蒸干溶剂。粗品用甲醇重结晶得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)18.3g,以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)计算前两步收率为66.9%。
步骤c:将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)手性拆分
将27.3g(100mmol)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)、10.4g(60mmol)N-乙酰基-L-亮氨酸溶于200mL甲醇,加热回流2h,然后搅拌下冷却到室温至大量浆状物析出,过滤并用甲醇洗涤得粗品。再次将粗品溶于80mL甲醇中,加热回流2h,再冷却到室温至浆状物大量析出,过滤,并用甲醇洗涤滤饼。真空干燥固体,得9.1g(回收率41%)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(97.9%ee)。
实施案例2
步骤a:4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)的制备
在500mL反应瓶中,将17.8g(100mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)溶于267g甲苯,加入0.96g三(三苯基膦)氯化钌(1mmol)和17.2g(150mmol)甲磺酰氯,氮气保护下加热至90℃,反应12h后降至室温,用水和盐水洗涤后蒸干溶剂得到油状物,HPLC纯度为79%,无需纯化直接投入下一步。
步骤b:1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)的制备
在500mL反应瓶中加入176g的氨甲醇饱和溶液,加入三乙胺1.0g和0.15g碘化钠,密闭下加热至40℃,将步骤a中的油状物4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯(5)溶于117g甲醇并慢慢滴加到上述溶液中,TLC中控,反应10h。反应完降温浓缩,加入200g水,并用盐酸调PH值至1,用二氯甲烷萃取水相(2×80mL),去除有机相并将水相PH值调至10,再用二氯甲烷萃取(150mL),干燥,过滤,蒸干溶剂。粗品用甲醇重结晶得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)14.8g,以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯(6)计算前两步收率为54.1%。
步骤c:将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)手性拆分
将27.3g(100mmol)的1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(4)、10.4g(60mmol)N-乙酰基-L-亮氨酸溶于200mL甲醇,加热回流2h,然后搅拌下冷却到室温至大量浆状物析出,过滤并用甲醇洗涤得粗品。再次将粗品溶于70mL甲醇中,加热回流2h,再冷却到室温至浆状物大量析出,过滤,并用甲醇洗涤滤饼。真空干燥固体,得9.2g(回收率41%)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(97.6%ee)。
Claims (9)
1.一种阿普斯特中间体的合成工艺,其特征在于,该合成工艺包括以下步骤:
(a)将3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯在钌催化剂的作用下与甲磺酰氯反应生成4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯;其反应式如下:
(b)将4-[(1-氯-2-甲磺酰基)-乙基]-2-乙氧基-1-甲氧基苯与氨的醇溶液反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺;其反应式如下:
其中,上述反应式中Me表示甲基;Et表示乙基;钌催化剂为三(三苯基膦)氯化钌。
2.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(a)中,3-乙氧基-4-甲氧基苯乙烯与甲磺酰氯的投料摩尔比为1︰1.2~2。
3.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(a)中,反应温度为60~130℃,反应时间为10~25h。
4.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,将步骤(a)反应得到的混合液洗涤后蒸干溶剂,即可直接用于步骤(b)的反应中。
5.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(b)中,反应溶液中加入三乙胺。
6.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(b)中,加入催化剂碘化钠。
7.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(b)中,反应温度为20~60℃,反应时间为8~20h。
8.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述氨的醇溶液为氨的醇饱和溶液。
9.如权利要求1~8任一项合成工艺,其特征在于,将1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺进行手性拆分得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
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