CN104803897A - 一种阿普斯特中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的新工艺。其特征包括以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)为起始原料，经与二甲基砜和正丁基锂反应生成的锂盐进行加成反应后得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，再以硼烷为还原剂，还原得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。该方法有效简化了工艺，提高了工艺水平和可操作性，而且反应条件温和，安全性好，产品的收率和纯度都较高，有利于规模化工业生产。本发明涉及一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)化合物的结构，分子式为C12H17NO4S。结构如下：
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成新工艺。具体而言，本发明涉及一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)化合物的结构。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)是美国生物制药公司(Gelgene Corporation)开发的磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药，抑制参与银屑病发病机制中的多个炎症标志物的活性，该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，可有效治疗银屑病关节炎。
阿普斯特(Apremilast)的化学名为：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1,3-二酮，其结构式为：
美国专利第US2005267196号、第US2006183787号和第US2006186788号公开了阿普斯特及其类似化合物的制备方法。该合成路线主要如下：
此外，专利号CN 103864670A也公开了大同小异的合成路线，如下所示：
此类制备方法大同小异，路线中均存在关键的关键中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)。在美国专利第US20130217918号公布了1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)的制备方法。其一合成路线如下：
此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为起始原料经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护得到中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)。
另外一条合成路线如下：
此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料经烯烃和手性环氧化，该手性环氧化合物经手性开环并且胺化，在经过氧化脱保护得到中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)。
上述合成方法一般都要使用一些不常见的催化剂，反应条件比较苛刻。而且反应步骤较长，一般不利于工业化生产。
虽然关于1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法的报道有很多，但都具有一定的局限性，如产率低，难于实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低廉、工艺简洁、适合工业化的阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的新合成方法。
本发明的具体方法是：
(1)在反应器中加入二甲基砜，加入溶剂A，氮气置换3次，冷却降温至0～10℃，再往反应器中滴加正丁基锂溶液，并控制温度在0～10℃，滴加完毕继续在0～10℃下搅拌30～70分钟。
(2)将3-乙氧基-4-甲氧基甲腈(I)用溶液A溶解得到混合溶液，然后在0～10℃下将所述混合溶液滴加到反应器中，滴加完毕后继续在此温度下搅拌15～20分钟，之后将反应温度缓慢升至25℃，搅拌2～4小时，直到反应完全。
(3)反应完全后，缓慢滴加纯净水进行淬灭反应，搅拌10分钟，浓缩抽滤得到类白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，收率为96.4％。
(4)在反应器中加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，再加入溶剂B溶解后，氮气置换3次，并冷却降温至0～10℃，加入还原剂C，控制反应体系温度在0～10℃，继续在此温度下搅拌60～70分钟，之后缓慢升至25℃，搅拌4～8小时，直到反应完全。
(5)反应完全后，将反应体系冷却至10±2℃，缓慢滴加酸D调节体系的pH为1，加热至73±2℃，回流6～12小时，降温至0～10℃，缓慢加入碱E调pH至12，搅拌1小时，冷却至0～10℃后抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)，收率94.5％。
步骤(1)所述的溶剂A选自二氧六环、己烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合，优选四氢呋喃。
步骤(1)所述的二甲基砜与溶剂A的摩尔比为1：5～1：20，优选1：10。
步骤(2)所述的溶剂B选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种的混合，优选四氢呋喃。
步骤(2)所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)与二甲基砜的摩尔比为1：1～1：2，优选1：1.2。
步骤(2)所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)与正丁基锂的摩尔比为1：1～1：2，优选1：1.2。
步骤(4)所述的还原剂C选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃溶液及硼氢化钠与三氟化硼乙醚还原体系、硼氢化钾与三氟化硼乙醚还原体系、硼氢化锂与三氟化硼乙醚还原体系原位生成硼烷的还原体系的任意一种或多种的混合，优选硼烷二甲硫醚。
步骤(4)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)与还原剂C的摩尔比为1：1～1：10，优选1：3。
步骤(2)所述的3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(I)的滴加温度为0～10℃，优选0～5℃。
步骤(2)所述的反应温度为0～10℃，优选0～5℃。
步骤(5)所述的酸D选自盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸及氢溴酸中的任意一种，优选盐酸。
步骤(5)所述的碱E选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的任意一种，优选氢氧化钠。
本发明提供的方法具有的显著优点：
1、传统合成阿普斯特的中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的工艺滴加反应物需要在一个很窄的低温范围下(0～5℃)进行长时间的反应，而且整个工艺都需要保持低温，这在工业生产中耗能巨大，不利于工业生产，本发明扩展了这个低温范围(0～10℃)，并且在滴加完反应物后可以升温至室温，控温步骤的低温时间短，这在工业生产中节省了大量能量，将有利于工业化大生产。
2、为合成阿普斯特的中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺开发了一个新的工艺,。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。但本发明的保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本发明基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本发明的保护范围。
实施例1
在500mL三口瓶中加入(6.37g，67.72mmol)二甲基砜，加入55mL二氧六环溶解，用氮气置换3次，冷却降温到8℃。再往三口瓶中滴加(27.09mL，67.72mmol)2.5M正丁基锂正己烷溶液，并控制温度在8℃，滴加完毕继续在8℃下搅拌62分钟。
用15mL二氧六环将(10g，56.43mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)溶解，在8℃滴加到三口瓶中。滴加完毕后继续在此温度下搅拌15分钟，之后将反应温度缓慢升至25℃，搅拌4小时，TLC检测反应完成。加水进行淬灭反应，浓缩后抽滤，干燥得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)15g，收率为97.96％，纯度98.5％。直接用于下一步反应。
在新的500mL三口瓶中加入(15g，55.28mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，加入150mL乙酸乙酯溶解，氮气置换3次，并冷却至8℃，滴入(12.6g，165.85mmol)硼烷二甲硫醚，控制反应体系温度在20℃，滴完之后，继续在此温度下搅拌62分钟。之后缓慢升至25℃，搅拌6小时，TLC检测反应完成。反应完成后，将反应体系冷却至12℃，加入稀盐酸溶液调节体系的pH为1，加热至75℃回流10小时。降温至8℃，加入10％氢氧化钠溶液调pH至12，搅拌1小时，抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)，收率为95.95％。
实施例2
在500mL三口瓶中加入(6.37g，67.72mmol)二甲基砜，加入55mL己烷溶解，用氮气置换3次，冷却降温在9℃。再往三口瓶中滴加(27.09mL，67.72mmol)2.5M正丁基锂正己烷溶液，并控制温度在9℃，滴加完毕继续在0～10℃下搅拌65分钟。
用15mL己烷将(10g，56.43mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)溶解，在9℃滴加到三口瓶中。滴加完毕后继续在此温度下搅拌18分钟，之后将反应温度缓慢升至25℃，搅拌4小时，TLC检测反应完成。加水进行淬灭反应，浓缩后抽滤，干燥得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)14.3g，收率为93.40％，纯度98.5％。直接用于下一步反应。
在500mL三口瓶中加入(15g，55.28mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，加入150mL乙醇溶解，氮气置换3次，并冷却至9℃，滴入(12.6g，165.85mmol)硼烷四氢呋喃溶液及硼氢化钠与三氟化硼乙醚还原体系，控制反应体系温度在22℃，滴完之后，继续在此温度下搅拌65分钟。之后缓慢升至25℃，搅拌7小时，TLC检测反应完成。反应完成后，将反应体系冷却至11℃，加入稀硫酸溶液调节体系的pH为1，加热至73℃回流9小时。降温至9℃，加入10％碳酸钠溶液调pH至12，搅拌1小时，抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)，收率为91.63％。
实施例3
在500mL三口瓶中加入(6.37g，67.72mmol)二甲基砜，加入55mL甲苯溶解，用氮气置换3次，冷却降温在5℃。再往三口瓶中滴加(27.09mL，67.72mmol)2.5M正丁基锂正己烷溶液，并控制温度在5℃，滴加完毕继续在0～10℃下搅拌68分钟。
用15mL甲苯将(10g，56.43mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)溶解，在5℃滴加到三口瓶中。滴加完毕后继续在此温度下搅拌20分钟，之后将反应温度缓慢升至25℃，搅拌3小时，TLC检测反应完成。加水进行淬灭反应，浓缩后抽滤，干燥得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)12.9g，收率为84.90％，纯度98.5％。直接用于下一步反应。
在500mL三口瓶中加入(15g，55.28mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，加入150mL二氯甲烷溶解，氮气置换3次，并冷却至5℃，滴入(12.6g，165.85mmol)硼烷二甲硫醚，控制反应体系温度在20℃，滴完之后，继续在此温度下搅拌66分钟。之后缓慢升至25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完成。反应完成后，将反应体系冷却至10℃，加入冰醋酸溶液调节体系的pH为1，加热至72℃回流11小时。降温至5℃，加入10％碳酸氢钠溶液调pH至12，搅拌1小时，抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)，收率为95.95％。
实施例4
在500mL三口瓶中加入(6.37g，67.72mmol)二甲基砜，加入55mL四氢呋喃溶解，用氮气置换3次，冷却降温在6℃。再往三口瓶中滴加(27.09mL，67.72mmol)2.5M正丁基锂正己烷溶液，并控制温度在6℃，滴加完毕继续在6℃下搅拌60～70分钟。
用15mL四氢呋喃将(10g，56.43mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)溶解，在6℃滴加到三口瓶中。滴加完毕后继续在此温度下搅拌20分钟，之后将反应温度缓慢升至25℃，搅拌4小时，TLC检测反应完成。加水进行淬灭反应，浓缩后抽滤，干燥得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)13.2g，收率为86.20％，纯度98.5％。直接用于下一步反应。
在500mL三口瓶中加入(15g，55.28mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，加入150mL甲醇溶解，氮气置换3次，并冷却至6℃，滴入(12.6g，165.85mmol)硼烷二甲硫醚，控制反应体系温度在21℃，滴完之后，继续在此温度下搅拌70分钟。之后缓慢升至25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完成。反应完成后，将反应体系冷却至10℃，加入稀磷酸溶液调节体系的pH为1，加热至73℃回流9小时。降温至6℃，加入10％碳酸钾溶液调pH至12，搅拌1小时，抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)，收率为87.30％。
Claims (4)
1.一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，所述工艺包括以下反应步骤：
(1)在反应器中加入二甲基砜，再加入溶剂A，氮气置换3次，冷却降温至0～10℃，再往反应器中滴加正丁基锂溶液，并控制温度在0～10℃，滴加完毕继续在0～10℃搅拌30～70分钟；
(2)再将3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)用溶剂A溶解得到混合溶液，然后在0～10℃下将所述混合溶液滴加到反应器中，滴加完毕后将反应体系温度升至15～25℃，搅拌2～4小时，直到反应完全；
(3)然后滴加纯净水进行淬灭反应，搅拌10分钟后，浓缩抽滤得到类白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)；
(4)在新的反应器中加入溶剂B后，再加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)，氮气置换3次，冷却降温至0～10℃，加入还原剂C，控制反应体系温度在0～10℃，继续在此温度下搅拌60～70分钟，直到反应完全；
(5)然后将反应体系冷却至10±2℃，滴加酸D调节体系的pH至1，加热至73±2℃，回流6～12h，降温至0～10℃，加入碱E调节体系的pH至12，搅拌1小时，冷却至0～10℃后抽滤得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(III)；
其中，溶剂A是二氧六环、己烷、甲苯、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合；
溶剂B是乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种的混合；
还原剂C是硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃溶液及硼氢化钠与三氟化硼乙醚还原体系、硼氢化钾与三氟化硼乙醚还原体系、硼氢化锂与三氟化硼乙醚还原体系原位生成硼烷的还原体系的任意一种或多种的混合；
酸D是盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸、氢溴酸中的任意一种；
碱E是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾中的任意一种。
2.根据权利要求1所述一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述的3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(I)与二甲基砜的摩尔比为1：1～1：2。
3.根据权利要求1所述一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述的3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(I)与正丁基锂的摩尔比为1：1～1：2。
4.根据权利要求1所述一种阿普斯特中间体的合成工艺，其特征在于，步骤(2)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(II)与还原剂C的摩尔比为1：1～1：10。
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