CN102887862A

CN102887862A - 厄洛替尼的合成方法

Info

Publication number: CN102887862A
Application number: CN2012102555621A
Authority: CN
Inventors: 张久彦; 贾月存; 张萍; 桂玉梅; 魏丽丽; 严飞飞
Original assignee: LIANYUNGANG SHENGHE BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: LIANYUNGANG SHENGHE BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2012-07-24
Publication date: 2013-01-23

Abstract

本发明是一种厄洛替尼的合成方法，该方法以3,4-二羟基苯甲醛为主要原料，经过双醚化、腈化、硝化、还原、环化得到厄洛替尼。本发明合成方法不需要经过4-氯喹唑啉中间体，避免使用高危险、高污染的卤化试剂，如氯化亚酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反应步骤，反应的收率都较高，分离方便。本发明不使用氢气，操作安全简单，还原介质为适量的常用溶剂，溶剂可回收；常压即可顺利还原，不需要高压反应器，在产物的后处理过程中，可省去用有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需水洗干燥即可。本发明方法后处理简便，还原转化率及收率高，本发明生产工艺对环境污染小，产品质量安全可靠稳定。

Description

厄洛替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物厄洛替尼的新的合成方法，属于创新药物制备的技术领域。

背景技术

厄洛替尼是生产抗肿瘤药物盐酸厄洛替尼的一种重要中间体，盐酸厄洛替尼是（Erlotinib Hydrochloride，商品名：特罗凯）是一种表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前主要用于非小细胞肺癌的治疗。

目前厄洛替尼的技术主要采用美国Pfizer Inc. N.Y的Schnur , Rodney.C等报道的美国专利US5747498公开的制备方法：以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为主原料，采用醚化、硝化、还原、氯代等步骤得到厄洛替尼。但是，该方法的收率比较低，还原采用昂贵金属催化剂，产物分离采用柱分离，不适合工业化，其合成路线如下：

Figure 2012102555621100002DEST_PATH_IMAGE001

另外，沈鑫等在中国专利CN101463013中报道了一种新的厄洛替尼的合成方法，以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过腈化、醚化、硝化、酰化、还原、氯代、环化得到厄洛替尼，但是此方法存在步骤冗长，生产成本高缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单，反应周期短，环境友好成本低廉的厄洛替尼的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种厄洛替尼的合成方法，其特点是，其步骤如下：

（1）以3,4-二羟基苯甲醛、氯乙基甲基醚为原料，在反应溶剂和碱作用下反应，将羟基转化为醚基得到化合物1即3,4-二（甲氧基乙氧基）苯甲醛；

所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料 3,4-二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1:0.5～3；

（2）化合物1和盐酸羟胺在反应溶剂作用下反应得到化合物2即3，4－二（甲氧基乙氧基）苯腈；

所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物1与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1～3；

（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的质量分数为50%-85%；反应时间1-24小时，反应温度为0-80℃；化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:3～12；

（4）化合物3还原得到化合物4即2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为10-90℃；

（5）3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为30-150℃；3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8～3；

（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；

反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为30-150℃；化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:0.8～3。

本发明所述的合成方法技术方案的步骤（1）中，所述的碱可以为无机碱或者有机碱，无机碱优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种混合；有机碱优选三甲胺、三乙胺、三丙胺的一种或几种混合。

本发明的具体合成路线如下：合成路线中，分子式下标注了（1）的为本发明所述的化合物1，其余类同。

Figure 2012102555621100002DEST_PATH_IMAGE002

与现有技术相比，本发明的优点是：本发明合成方法不需要经过4-氯喹唑啉中间体，避免使用高危险、高污染的卤化试剂，如氯化亚酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反应步骤，反应的收率都较高，分离方便。本发明不使用氢气，操作安全简单，还原介质为适量的常用溶剂，溶剂可回收；常压即可顺利还原，不需要高压反应器，在产物的后处理过程中，可省去用有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需水洗干燥即可。本发明方法后处理简便，还原转化率及收率高，目的化合物的化学结构与传统合成方法所得结构一致。本发明生产工艺对环境污染小，产品质量安全可靠稳定。

附图说明

图1为本发明方法合成得到的产物厄洛替尼的核磁氢谱图；

图2-3为合成得到的产物厄洛替尼的的ESI质谱图。

具体实施方式

以下的实施例只是用于说明本发明，而非对本发明的限制。

实施例1，一种厄洛替尼的合成方法，其步骤如下：

所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料 3,4-二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1:0.5；

所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物1与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1；

（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的质量分数为50%；反应时间1小时，反应温度为0℃；化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:3；

（4）化合物3还原得到化合物4即2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为10℃；

（5）3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为30℃；3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8；

（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；

反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为30℃；化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:0.8。

实施例2，一种厄洛替尼的合成方法，其步骤如下：

所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料 3,4-二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1: 3；

所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物1与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:3；

（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的质量分数为85%；反应时间24小时，反应温度为80℃；化合物2与硝酸的投料摩尔比为1: 12；

（4）化合物3还原得到化合物4即2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为90℃；

（5）3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为150℃；3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:3；

（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；

反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为150℃；化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:3。

实施例3，一种厄洛替尼的合成方法，其步骤如下：

所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料 3,4-二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1:1.5；所述的碱为无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种混合；或者为有机碱三甲胺、三乙胺、三丙胺的一种或几种混合；

所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物1与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2；

（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的质量分数为65%；反应时间12小时，反应温度为30℃；化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:8；

（4）化合物3还原得到化合物4即2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为50℃；

（5）3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为80℃；3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:2；

（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；

反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为70℃；化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:2。

实施例4，参照图1-3，厄洛替尼的合成方法试验一，试验中，原料均按质量计。

1．化合物1的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入原料3,4-二羟基苯甲醛25g，无水碳酸钠80g，二甲基甲酰胺120ml，氯乙基甲基醚55g，80度下反应2小时，TLC检测反应完全后，冷却，蒸出溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到45g化合物1，收率98.5%。

2．化合物2的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物1 45g，盐酸羟胺 45g，乙醇150ml，三乙胺55g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸出溶剂，残余物加入乙酸酐75g，120度反应，TLC检测反应完全后，调节pH至8，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得到41g化合物2 ，收率93%。

3．化合物3的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物2 43g，70%硝酸90g，10度反应，TLC检测反应完全后，加入冰水，析出大量黄色固体，过滤，甲醇重结晶，得到44g化合物3，收率86%。

4．化合物4的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物3 44g，80%水合肼50g，乙醇500ml，六水合三氯化铁3g，活性炭3g，回流反应，TLC检测反应完全后，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到黄色固体，过滤，甲醇重结晶，得到30g化合物4 ，收率76%。

5．化合物5的合成

在250ml三口烧瓶中，依次加入3-乙炔苯胺40g，氯化亚砜500g，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛40g，四丁基氯化铵3g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸除溶剂浓缩得到53g化合物5，收率89%。

6．厄洛替尼的合成

在250ml三口烧瓶中,依次加入化合物4 30g，乙酸300g，化合物5 25g，四丁基氯化铵3g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸除溶剂，并加入200ml冷水，用氨水调节pH值为9，加入200ml乙酸乙酯，搅拌，有固体析出，冷却过滤得到33.2g白色固体厄洛替尼，收率75%，熔点140~153℃。

合成得到的产物厄洛替尼的核磁氢谱图参见图1， ESI质谱图参见图2-3；验证所得产物为厄洛替尼。

实施例5，厄洛替尼的合成方法试验二，试验中，原料均按质量计。

1．化合物1的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入原料3,4-二羟基苯甲醛25g，三乙胺80g，二甲基甲酰胺120ml，氯乙基甲基醚60g，90度下反应，TLC检测反应完全后，冷却，蒸出溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到44g化合物1，收率96%。

2．化合物2的合成

在500ml三口烧瓶中，依次加入化合物1 44g，盐酸羟胺 45g，甲醇150ml，无水碳酸钠70g，回流反应，TLC检测反应完全后，过滤，蒸出溶剂，残余物加入乙酸酐85g，115度反应，TLC检测反应完全后，调节pH至8，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得到42g化合物2 ，收率94%。

3．化合物3的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物2 42g，65%硝酸110g，5度反应，TLC检测反应完全后，加入冰水，析出大量黄色固体，过滤，甲醇重结晶，得到42g化合物3 ，收率83%。

4．化合物4的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物3 42g，保险粉84g，水500ml，70反应，TLC检测反应完全后，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到黄色固体，过滤，甲醇重结晶，得到28g化合物4 ，收率73%。

5．化合物5的合成

在250ml三口烧瓶中,依次加入3-乙炔苯胺40g，苯600g，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛45g，乙酸3g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸除溶剂浓缩得到52g化合物5 ，收率87%。

6．厄洛替尼的合成

在250ml三口烧瓶中,依次加入化合物4 30g，苯500g，化合物5 25g，四丁基氯化铵3g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸出溶剂，加入300ml冰水，并用碳酸钠调节pH为8，加入乙酸乙酯300ml，有固体析出，过滤得到31.9g白色固体厄洛替尼，收率72%，熔点151~153度。

实施例6，厄洛替尼的合成方法试验三，试验中，原料均按质量计。

1．化合物1的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入原料3,4-二羟基苯甲醛25g，无水碳酸钠120g，二甲基甲酰胺100ml，氯乙基甲基醚55g，80度下反应，TLC检测反应完全后，冷却，蒸出溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到45g化合物1，收率98.5%。

2．化合物2的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物1 45g，盐酸羟胺 45g，乙醇150ml，三乙胺55g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸出溶剂，残余物加入乙酸酐75g，120度反应，TLC检测反应完全后，调节pH至8，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得到41g化合物2，收率93%。

3．化合物3的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物2 43g，60%硝酸120g，5度反应，TLC检测反应完全后，加入冰水，析出大量黄色固体，过滤，甲醇重结晶，得到44g化合物3 ，收率86%。

4．化合物4的合成

在500ml三口烧瓶中,依次加入化合物3 44g，还原铁粉30g，乙酸600ml，40度反应，TLC检测反应完全后，调pH至8，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，甲醇重结晶，得到25g化合物4 ，收率64%。

5．化合物5的合成

在250ml三口烧瓶中,依次加入3-乙炔苯胺40g，二甲基甲酰胺500g，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛42g，四丁基氯化铵3g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸除溶剂浓缩53g得到化合物5 ，收率89%。

6．厄洛替尼的合成

在250ml三口烧瓶中,依次加入化合物4 30g，甲苯500g，化合物5 25g，乙酸1g，回流反应，TLC检测反应完全后，蒸出溶剂，加入200ml冷水，并用氨水调节pH为9，加入二氯甲烷200ml，有固体析出，过滤，得到34g白色固体厄洛替尼，收率77%，熔点148~151℃。

Claims

1.一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，其步骤如下：

（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的碱为无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种混合；或者为有机碱三甲胺、三乙胺、三丙胺的一种或几种混合。