CN103242226A - 药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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何维杰
王永辉
贾世琨
刘顺英
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Abstract

本发明公开了一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法，在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，以硼氢化钠为还原剂，在常压下反应，经淬灭、过滤、干燥、重结晶，得到目标产物。本发明制备方法可在常压下进行，大大缩短反应时间，降低设备要求，摒弃使用有毒重金属，对环境友好，生产安全性高。

Description

药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法。 
背景技术
3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制备达比加群酯的关键中间体。达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate，化合物II)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。 
Figure BDA00003084132900011
现有技术中，例如CN1088702C，达比加群酯的合成路线如式I所示： 
Figure BDA00003084132900012
例如，WO2006000353A1，WO2007071742A1，WO2007071743A1，达比加群酯的合成路线如式II所示： 
Figure BDA00003084132900021
例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如式III所示： 
Figure BDA00003084132900022
从上述现有技术中达比甲群酯的主要合成路线看出，化合物I是合成达比加群酯的关键中间体，它是一种氨基化合物，其制备是由相应的硝基化合物(式I中化合物III)还原得到。现有技术公开的方法主要是使用钯碳(Pd/C)催化加氢的方法(参见CN1088702C，J.Med.Chem.2002，45，1757-1766以及WO2007071742)。催化加氢需要加压，设备安全防护成本高，反应时间长而且原料药需要控制重金属的残留量。 
发明内容
本发明克服现有技术的不足，创新提出一种周期短收率高，对设备性能要求较低的达比加群酯中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法。 
本发明提出的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法，在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，以硼氢化钠为还原剂，在常压下反应，经淬灭、过滤、干燥、重结晶，得到所述3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯； 
所述制备方法的反应式如下所示： 
Figure BDA00003084132900031
本发明制备方法包括如下步骤： 
(1)氮气保护下，将3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于有机溶剂中； 
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入无机盐水溶液； 
(3)在-40-20℃下，分批加入硼氢化钠； 
(4)温度缓慢升至10-50℃并保持反应； 
(5)待反应完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用第一溶剂提取，洗涤，干燥，浓缩，用第二溶剂重结晶，得到产物，即3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。 
本发明制备方法中，所述有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六环；所述有机溶剂用量为3-5L/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。 
本发明制备方法中，所述无机盐为硫酸铜或五水硫酸铜，或其他含结晶水的硫酸铜；所述无机盐水溶液质量分数为4％-20％；所述无机盐用量为0.01-0.1kg/1kg3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。 
本发明制备方法中，所述硼氢化钠用量为1-4mol/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。 
本发明制备方法中，所述提取、洗涤、干燥、浓缩步骤所采用的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或氯仿。 
优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷。 
本发明制备方法中，所述重结晶步骤所采用的第二溶剂为乙酸乙酯、乙醇、石油醚、水、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇之一种或任意两种以上的组合。 
优选地，所述第二溶剂为异丙醇、或乙醇与水的混合溶剂。其中，乙醇与水体积比为1∶1。 
本发明制备方法，以硫酸铜为催化剂，硼氢化钠作为还原剂，制备药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。本发明制备反应可在常压下进行，对环境友好，与现有技术的催化加氢工艺比较，本发明降低设备要求，大大缩短反应时间，提高生产安全性，摒弃了有毒重金属的使用。 
本发明制备方法解决了现有技术中抗凝血药甲磺酸达比加群酯重要中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备工艺上的缺陷和不足，摒弃了以往技术中使用的有毒重金属和易燃易爆的氢气，改用价格便宜、温和、易于操作的硼氢化钠，大大缩短反应时间，提高生产安全性，且后处理方法简便，产品纯度高收率高；适用于规模化生产制备，利于扩大生产规模，极大提高生产效率，具有显著创造性和实用价值，具有工业化前景。 
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。 
实施例1： 
在氮气保护下，将1.5g3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于20ml乙醇中，滴加0.3g五水硫酸铜的3ml水溶液。冰浴冷却至3摄氏度后分两批加0.46g硼氢化钠，控制温度低于10摄氏度，一个小时内加完后升温至20摄氏度并保持反应。TLC监控反应，半小时后反应完全。加入20mL饱和氯化铵淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取，二氯甲烷层加入10g无水硫酸钠过滤，旋干得棕色油状物。加入5ml异丙醇重结晶烘干得1.1g灰色粉末固体，即3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。收率80％，纯度98％(HPLC)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45-8.27(m，1H)，7.63-7.46(m，1H)，7.10(dd，J＝6.8，5.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.11(d，J＝8.2Hz，1H)，5.08(d，J＝4.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，2.66(d，J＝3.8Hz，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)：m/z计算值：C18H22N4O3(M+H)342.1实测值：343.0。 
实施例2： 
在氮气保护下，将20g3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于200ml 四氢呋喃中，加入1.5g五水硫酸铜的20ml水溶液。冰浴冷却至3摄氏度后分三批加5g硼氢化钠，控制温度低于15摄氏度，一个小时内加完后升温至25摄氏度并保持反应。TLC监控反应，半小时后反应完全。加入200mL饱和氯化铵淬灭反应，用600mL二氯甲烷萃取，二氯甲烷层加入100g无水硫酸钠过滤，旋干得棕色油状物。加入乙醇/水重结晶后真空干燥得2g灰色粉末固体，即3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。收率82％，纯度98％(HPLC)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45-8.27(m，1H)，7.63-7.46(m，1H)，7.10(dd，J＝6.8，5.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.11(d，J＝8.2Hz，1H)，5.08(d，J＝4.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，2.66(d，J＝3.8Hz，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)：m/z计算值：C18H22N4O3(M+H)342.1实测值：343.0。 
实施例3： 
在氮气保护下，将20g3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于200ml四氢呋喃中，加入5g硼氢化钠。冰浴冷却至3摄氏度后缓慢滴入1.5g五水硫酸铜的20ml水溶液，控制温度不超过20摄氏度。滴加完后升温至25摄氏度并保持反应。TLC监控反应，半小时后反应完全。加入200mL饱和氯化铵淬灭反应，用600mL二氯甲烷萃取，二氯甲烷层加入100g无水硫酸钠过滤，旋干得棕色油状物。加入乙醇/水重结晶后真空干燥得2g灰色粉末固体，即3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。收率83％，纯度98％(HPLC)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45-8.27(m，1H)，7.63-7.46(m，1H)，7.10(dd，J＝6.8，5.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.11(d，J＝8.2Hz，1H)，5.08(d，J＝4.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)，2.66(d，J＝3.8Hz，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)：m/z计算值：C18H22N4O3(M+H)342.1实测值：343.0。 

Claims (7)

1.一种3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，有机溶剂中，以无机盐为催化剂，以硼氢化钠为还原剂，在常压下反应，经淬灭后，提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到所述3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯；
所述制备方法的反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)氮气保护下，将3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于有机溶剂中；
(2)向步骤(1)得到的反应液中加入无机盐水溶液；
(3)在-40-20℃下，分批加入硼氢化钠；
(4)温度缓慢升至10-50℃并保持反应；
(5)待反应完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用第一溶剂提取，洗涤，干燥，浓缩，用第二溶剂重结晶，得到产物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六环；所述有机溶剂用量为3-5L/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机盐为硫酸铜、五水硫酸铜、含结晶水的硫酸铜；所述无机盐水溶液质量分数为4％-20％；所述无机盐用量为0.01-0.1kg/1kg3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼氢化钠用量为1-4mol/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提取、洗涤、干燥、浓缩步骤所采用的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或氯仿。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶步骤所采用的第二溶剂为乙酸乙酯、乙醇、石油醚、水、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇之一种或任意两种以上的组合。
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