CN103025715A - 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法 - Google Patents

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Abstract

适用于工业规模的制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1和R2表示H；或R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基，可用于其制备的新中间体以及制备所述中间体的方法。

Description

用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法
本发明涉及用于制备达比加群、达比加群酯、及其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及可用于其制备的新中间体和制备所述中间体的方法。
背景技术
达比加群是化合物N-[([(脒基苯基)-氨基]甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸的通用名，其化学结构如下：
Figure BDA00002716787600011
达比加群是以前药达比加群酯形式经口给予的凝血酶特异性抑制剂。达比加群酯在口服给药之后被快速吸收并通过由血浆和肝酯酶催化的水解转化为药理学活性分子达比加群。达比加群酯的化学名为N-[([([(N’-己氧基羰基)脒基]苯基)氨基]甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯，且其化学结构如下：
Figure BDA00002716787600012
达比加群和达比加群酯首次描述于专利申请WO98/37075中。一些达比加群酯盐，包括甲磺酸盐，描述于文献WO03/74056、WO2006/114415和WO2008/43759中。
主要描述了两种用于制备达比加群和达比加群酯的合成途径。描述于申请WO98/37075中的第一种方法基于以下合成方案：
第二种方法描述于例如文献WO2006/000353中，并且基于以下合成方案：
Figure BDA00002716787600031
两种合成方案都具有共同的二氨基中间体，N-(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯(VI)，所述中间体在文献WO98/37075中被指定为化合物(4)以及在文献WO2006/000353中被指定为AMBPA，由相应的硝基化合物(VII)形成。化合物(VI)是达比加群和达比加群酯的制备中的关键中间体。
根据前述的文献的硝基化合物(VII)的制备显示出一些缺陷。尤其是，该中间体的制备需要色谱纯化，因此该步骤不便于在工业水平上进行。
进一步地，描述于WO98/37075中的催化氢化硝基化合物(VII)以获得二氨基中间体(VI)显示出在放大规模、产生污染和不完全反应方面的问题，如申请人自己在文献WO2009/153214中所指出。该专利申请描述了在叔胺，优选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下催化氢化式(VII)化合物。
另一方面，在文献WO2009/111997中描述了化合物(VII)盐酸盐。
因此，存在获得用于制备达比加群和达比加群酯的可替代方法，尤其是易于工业化的方法的需要。
发明描述
本发明人发现了易于工业化的制备达比加群和达比加群酯的新方法，所述方法促成高产率和纯度，并克服了上述缺陷。
另一方面，发明人还发现显示出高纯度且有助于使制备达比加群的方法最优化的关键中间体的新固体形式。这些固体形式的该中间体的分离的有利之处在于允许以更高纯度而无需色谱纯化获得最终产物。
因此，本发明的第一方面涉及用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂合物，包括水合物的方法，
Figure BDA00002716787600041
其中，R1和R2表示H；或R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基，所述方法包括
a)在无机碱存在下和在溶剂中催化氢化式(VII)化合物
Figure BDA00002716787600042
以获得式(VI)化合物
Figure BDA00002716787600043
以及
b)将获得的式(VI)化合物转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。
无机碱存在于催化氢化步骤中克服了上文提及的现有技术的缺陷。因此，一方面且参照描述于文献WO98/37075中的方法，使用无机碱允许在合理的时间内完全转化以及生成更干净的反应粗品。
此外，使用无机碱还显示出优于描述于专利申请WO2009/153214中的叔胺或优于使用仲胺，例如二异丙胺或吡啶的优势。因此，无机碱是通常使用的，比胺更低毒和更便宜，并且还更易于通过过滤除去。
在优选的实施方案中，所述无机碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐，优选碳酸盐或磷酸盐。在另一种实施方案中，所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、(NH4)2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、K3PO4、KH2PO4和K2HPO4。在更优选的实施方案中，所述无机碱是K2CO3或K3PO4。
通常，所述无机碱的量为起始的式(VII)硝基化合物重量的0.05-10%，优选2-8%之间，更优选5%。
催化氢化反应在催化剂存在下并于合适的溶剂中进行。作为溶剂，可以使用质子溶剂，包括(C1-C6)醇；非质子溶剂，例如(C3-C6)醚、(C1-C6)烷基(C1-C6)酯、(C3-C6)酰胺；和/或它们与水的或无水的混合物。溶剂的实例包括，但不限于，甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或乙酸乙酯。优选地，所使用的溶剂是乙酸乙酯。
通常，氢化在10-100℃之间，优选20-80℃之间，更优选50-60℃之间的温度；和0.5-10巴之间，优选2-6巴之间，且更优选在约4巴的压力下进行。
氢化催化剂通常是过渡金属，如镍、铂或钯，或其盐或氧化物，优选兰尼（Raney）镍、氧化铂和在惰性材料例如碳上的钯。优选地，催化剂是Pd/C。在优选的实施方案中，Pd/C的量为2-20%，更优选5%。
在优选的实施方案中，在催化氢化步骤之前：
(i)将式(IX)化合物，
与式(VIII)化合物在碱存在下反应
Figure BDA00002716787600062
(ii)将获得的产物与氢溴酸反应，以生成式(VII-HBr)化合物
Figure BDA00002716787600063
以及
(iii)将式(VII-HBr)化合物与碱反应，以生成式(VII)化合物。
可以发现起始的式(IX)化合物为游离碱或其盐的形式。
式(IX)化合物与式(VIII)化合物之间的偶联反应是现有技术中已知的，例如在专利申请WO98/37075中。该反应可以于合适的溶剂，例如四氢呋喃中，在合适的温度，优选室温，以及优选在碱，诸如三乙胺存在下进行。
然而，不同于WO98/37075，在本发明中，所获得的式(VII)化合物不经色谱法分离，而是在所述后操作之后，它以相应的氢溴酸盐(VII-HBr)形式沉淀。
标准的沉淀方法在式(VII)化合物于合适的溶剂中的溶液内在10-60℃之间的温度，优选在室温，通过添加纯气体形式或水溶液形式或有机溶液形式的HBr，优选在水溶液中或在有机溶液中的HBr，且更优选48％HBr水溶液来进行。
通常，HBr有机溶液的溶剂可以是(C1-C6)醇，诸如乙醇、异丙醇或丁醇；(C1-C6)烷基(C1-C6)酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯；(C3-C8)酮，诸如甲基异丁基酮、甲基乙基酮或丙酮；(C3-C6)醚，诸如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃；(C1-C6)卤代溶剂，诸如二氯甲烷；(C5-C12)烷烃，诸如庚烷；(C5-C12)环烷烃，诸如环己烷；(C1-C6)羧酸，诸如乙酸；或上述的混合物。
相对于起始化合物(VII)，典型地使用0.8-1.5当量之间的HBr，优选1.1-1.2当量之间。
其中溶解式(VII)化合物的溶剂可以是(C1-C6)醇，诸如乙醇、异丙醇或丁醇；(C1-C6)烷基(C1-C6)酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯；(C3-C8)酮，诸如甲基异丁基酮、甲基乙基酮或丙酮；(C3-C6)醚，诸如甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃；(C1-C6)卤代溶剂，诸如二氯甲烷；(C6-C9)芳族溶剂，诸如甲苯或二甲苯；(C5-C12)烷烃，诸如庚烷；(C5-C12)环烷烃，诸如环己烷；或上述的混合物。优选地，所述溶剂是(C3-C6)醚，且更优选四氢呋喃。
在相应于氢溴酸盐(VII-HBr)的固体出现之后，将反应混合物搅拌一段时间，通常为0-3小时之间，优选30分钟，保持上文所指出的温度。随后可以任选地将混合物在0℃搅拌一段时间，通常为0-3小时之间，优选30分钟，并过滤。在优选的实施方案中，将反应混合物在室温搅拌30分钟和3小时之间，并随后在0℃搅拌30分钟和3小时之间。最后，将固体滤出，洗涤并干燥，获得化合物(VII-HBr)。可以任选地将获得的固体从乙醇中重结晶，以高于根据HPLC/MS的99％a/a纯度获得产物。
可以将式(VII-HBr)化合物通过本领域技术人员公知的反应转化为式(VII)化合物。例如，将式(VII-HBr)化合物与有机碱，诸如三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺，或与无机碱，诸如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na3PO4或K3PO4反应。通常，相对于起始的氢溴酸盐，使用1-3当量之间的碱，优选使用1.15当量。
该反应在任选与水混合的有机溶剂中进行。溶剂的实例是(C3-C6)醚，诸如二氧六环或四氢呋喃；(C3-C8)酮，诸如甲基异丁基酮或甲基乙基酮；(C1-C6)卤代溶剂，诸如二氯甲烷；或(C1-C6)烷基(C1-C6)酯，如乙酸乙酯。优选地，所述反应在二氯甲烷和NaOH水溶液中进行。
本发明的另一方面涉及式(VII-HBr)化合物，即N-(4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯氢溴酸盐。在优选的实施方案中，本发明涉及固体形式，包括任意晶体或无定形形式的式(VII-HBr)化合物。在更优选的实施方案中，本发明涉及晶体形式的式(VII-HBr)化合物。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及式(VII-HBr)化合物的晶型I，其显示基本上根据图1的X-射线粉末衍射图样。在另一种优选的实施方案中，本发明涉及式(VII-HBr)化合物的晶型I，在X-射线衍射仪中采用Cu Kα射线
Figure BDA00002716787600081
测量，其显示包括2θ角度值在8.0、11.8、12.1、12.8、14.6、16.1、17.6、18.3、20.3、21.4、23.8、24.7、25.0和27.3的X-射线粉末衍射图样。
用于制备晶型I的方法也是本发明的一部分。该晶型可以通过包括以下步骤的方法获得：将化合物(VII)与HBr在四氢呋喃和水中反应，以及例如通过过滤从反应介质中分离结晶的产物。可替代地，该晶型可以如此获得：通过将化合物(VII-HBr)从其在四氢呋喃和水中的溶液中，在10-60℃之间的温度，并以3-15体积的溶剂，优选4-7体积的溶剂的浓度重结晶。通常，水在四氢呋喃中的百分比可以为1-10%之间，优选在4-8%之间；以及将结晶的产物在范围为-20℃和室温之间的温度滤出。
任选地，在两种前述方法的任一种中，可以对化合物(VII-HBr)的溶液种晶，以促进结晶的开始。在该特定的实施方案中，采用先前通过没有种晶的方法获得的I型化合物(VII-HBr)对溶液种晶。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及式(VII-HBr)化合物的晶型II，其显示基本上根据图2的X-射线粉末衍射图样。在另一种优选的实施方案中，本发明涉及式(VII-HBr)化合物的晶型II，在X-射线衍射仪中采用Cu Kα射线
Figure BDA00002716787600082
测量，其显示包括2θ角度值在9.2、11.8、18.0、19.3、20.2、23.5、24.7、26.0、28.4、28.8、29.6和30.4的X-射线粉末衍射图样。
用于制备晶型II的方法也是本发明的一部分。该晶型可以通过包括以下的方法获得：将化合物(VII-HBr)从其在乙醇中的溶液中，在10-80℃之间的温度，并以2-15体积的乙醇，优选4-7体积的溶剂的浓度结晶。通常，将结晶的产物在范围为-5℃和室温之间的温度滤出。
固体形式的化合物(VII-HBr)的有利之处在于尤其易于通过过滤分离。该特性对所述方法的整体产率有直接的影响，并且因此在所述方法以工业规模进行时特别重要，因为显示改进的分离特性的产物可以被更快地分离，更好地洗涤和因此更快地干燥，并以更高的纯度获得。
通过将HBr的水溶液添加到游离碱的溶液上形成氢溴酸盐允许以更高的产率和更高的纯度获得化合物(VII-HBr)，进一步允许通过过滤良好地分离母液。
进一步地，相对于已经在申请WO2009/111997中描述的盐酸盐，化合物(VII-HBr)也是有利的，因为当其采用酸水溶液（浓HCl水溶液(37%)）获得时，其从工业的角度来看更方便，所获得的产物倾向于保留部分母液，阻碍了其过滤和干燥。
从式(VI)化合物制备式(I)化合物或其盐是现有技术中已知的。主要可以遵循两种合成策略。它们中的第一种包括将式(VI)化合物与包含氰基的式(V)化合物偶联；
以获得式(IV)化合物，
Figure BDA00002716787600092
任选地将所述式(IV)化合物通过与相应的酸反应转化为其盐。
式(IV)化合物或其盐的Pinner反应，即将氰基转化为亚氨酸酯，并且之后转化为脒，产生式(II)化合物
任选地将所述式(II)化合物通过与相应的酸反应转化为其盐，并且随后转化为式(I)化合物。
将式(IV)化合物转化为式(II)化合物在盐酸存在下于乙醇中进行，随后添加氨或铵盐。
可替代地，可以将式(VI)化合物与包含二唑啉酮（oxadiazolone）基团的化合物，例如式(X)化合物反应
Figure BDA00002716787600103
以获得式(XI)化合物
Figure BDA00002716787600104
催化氢化式(XI)化合物产生式(II)化合物，所述式(II)化合物转化为式(I)化合物。
所述催化氢化例如采用Pd/C作为催化剂，于溶剂，诸如乙醇中在乙酸存在下进行。
通过式(VI)化合物与式(V)化合物之间，或者式(VI)化合物与式(X)化合物之间的反应以分别获得式(IV)化合物或式(XI)化合物而进行的苯并咪唑环的形成可以例如在偶联剂，诸如1,1'-羰基二咪唑或者丙基膦酸的酸酐存在下于四氢呋喃中进行；并且随后用环化试剂，例如乙酸于乙醇中环化。
在更优选的实施方案中，通过与式(V)化合物反应，将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物，随后将式(IV)化合物转化为式(II)化合物。
本发明中的每个方法步骤都体现了相对于已描述的方法的重大改进，并且可以与某些已知步骤结合。此外，当本发明中的不同步骤一起进行时，所产生的方法是尤其有效的可工业化方法。
如上文所提及，从式(II)化合物制备式(I)化合物是现有技术中已知的，例如在专利申请WO98/37075中。
通过本发明的方法，可以获得式(I)化合物，其中R1表示H和R2表示H，即化合物(Ia)，
Figure BDA00002716787600111
相当于达比加群，或者获得式(I)化合物，其中R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基，其中所述正己氧基羰基基团是指基团-COO-(CH2)5CH3，即化合物(Ib)，
Figure BDA00002716787600112
相当于达比加群酯。
举例来说，式(Ib)化合物可以通过式(II)化合物与式(XI)的卤代甲酸正己酯的反应制备，
Figure BDA00002716787600113
其中，X是卤素，诸如Cl或Br，优选Cl。所述反应在0-50℃之间，优选10-25℃之间的温度，在碱，诸如K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3或三乙胺存在下进行。在优选的实施方案中，使用K2CO3。在另一种优选的实施方案中，使用三乙胺。该反应可以在(C3-C8)酮类溶剂，诸如丙酮，或(C3-C6)醚类，诸如二氧六环或四氢呋喃中，任选地在水存在下进行。优选地，该反应在四氢呋喃或丙酮中进行。
式(Ia)化合物可以通过式(II)化合物的水解反应制备。通常，所述水解在碱，诸如氢氧化钠存在下，于合适的溶剂，例如乙醇和水的混合物中，并在合适的温度，例如室温进行。
另一方面，可以通过用酸处理将式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐；或可以通过用碱处理将式(I)化合物的药学上可接受的盐转化为式(I)化合物；或可以通过离子交换将式(I)化合物的一种盐转化为式(I)化合物的另一种盐。
式(I)化合物的盐，尤其是化合物(Ib)的盐，及其获得已描述于例如文献WO03/074056、WO2006/114415和WO2008/43759中。类似地，可以通过离子交换将式(I)化合物的一种盐转化为式(I)化合物的另一种盐。
在优选的实施方案中，本发明涉及化合物(Ib)甲烷磺酸盐或甲磺酸盐，即涉及达比加群酯甲磺酸盐(Ib-MsOH)。该盐从化合物(Ib)和甲烷磺酸制备，例如在丙酮和水的混合物中，并在20-40℃之间的温度。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，包括水合物也是本发明的一部分。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等的溶剂化的形式与非溶剂化的形式是等价的。溶剂化的方法，例如在溶剂化的溶剂存在下结晶，通常是本领域已知的。
遍及说明书和权利要求书中的措辞“包括”和所述措辞的变型不意欲排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。本发明的其它目的、有利之处和特征在本领域技术人员在考察本说明书时将变得显而易见或可以通过本发明的实践而得知。旨在阐释而提供以下实施例和附图，并且它们不意欲限制本发明。此外，本发明涵盖本文所描述的特定的和优选的实施方案的所有可能的组合。
附图简要说明
图1示出了式(VII-HBr)化合物的晶型I的X-射线粉末衍射曲线（强度（计数）比2θ角(°)）。
图2示出了式(VII-HBr)化合物的晶型II的X-射线粉末衍射曲线（强度（计数）比2θ角(°)）。
实施例
在实施例中使用以下缩略语：
EtOAc：                     乙酸乙酯
Ar：                        氩气
c：                         浓缩的
t.l.c：                     薄层色谱法
DMF：                       二甲基甲酰胺
EtOH：                      乙醇
Et3N：                      三乙胺
PXRD：                      粉末X-射线衍射
r.t.：                      室温
THF：                       四氢呋喃
DRX分析在具有Bragg-Bentano几何构型和Cu Kα辐射
Figure BDA00002716787600131
的PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪中进行。该系统装有RTMS检测器。将样品研磨并置于零背景的Si样品架中。记录参数为2θ=3-40°的范围，和125s的总记录时间。
实施例1：N-(4-甲基胺-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙 酸乙酯氢溴酸盐(VII-HBr)
4-(甲基胺)-3-硝基苯甲酸盐酸盐(13.52g,58.1mmol)悬浮在SOCl2(105mL,1.44mol)中，添加无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.55mL)并回流45分钟。在让橙色溶液冷却后，在低压下蒸馏SOCl2。接着将获得的黄色固体残余物悬浮在甲苯(40mL)中，并在低压下蒸馏溶剂。进行三次该操作。
将获得的固体在Ar下悬浮在无水THF(80mL)中并缓慢添加Et3N(20.2mL,144.9mmol)。接着使其冷却到0℃，缓慢添加N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯(VIII)(11.3g,58.1mmol)在无水THF(42mL)中的溶液并在r.t.搅拌过夜。在低压下蒸馏溶剂，将残余物重新溶于CH2Cl2(140mL)并用H2O(85mL)洗涤。用CH2Cl2(2x28mL)萃取橙色水相。将有机相混合，用NaOH1N(24mL)洗涤并经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸馏溶剂。
将获得的棕色油状物溶于THF(120mL)并滴加48%HBr(7.60mL,67.2mmol)。在短时间之后出现大量黄色固体。将悬浊液在r.t.搅拌30min，然后在0℃搅拌1h。将固体滤出，用THF(10mL)洗涤并在真空下干燥，获得粗化合物(VII-HBr)，其对应于晶型I（22.16g，84%产率，91.2%a/a纯度，根据HPLC/MS）。
1H RMN(400MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=8.42(ddd,J=4.8,1.6,0.8,1H),8.34(bs,1H),7.91(d,J=2.4,1H),7.69(ddd,J=8.0,7.6,1.6,1H),7.31(dd,J=8.8,2.0,1H),7.20(ddd,J=7.6,4.8,0.8,1H),7.07(d,J=8.0,1H),6.82(d,J=8.8,1H),4.16(t,J=7.2,2H),3.95(q,J=7.2,2H),2.89(s,3H),2.64(t,J=6.8,2H),1.10(t,J=7.2,3H)。
熔点(Tmelt)：165-166℃
PXRD：图1，2θ角度值(°)：8.0、11.8、12.1、12.8、14.6、16.1、17.6、18.3、20.3、21.4、23.8、24.7、25.0和27.3。
将晶型I从EtOH(95mL)中重结晶，滤出，用EtOH(10mL)洗涤并在真空下干燥，获得化合物(VII-HBr)的晶型II（18.61g，71%总体产率，100%a/a纯度，根据HPLC/MS）。
熔点(Tmelt)：169-170℃
PXRD：图2，2θ角度值(°)：9.2、11.8、18.0、19.3、20.2、23.5、24.7、26.0、28.4、28.8、29.6和30.4。
实施例2：N-(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基 丙酸乙酯(VI)
a)在K 2 CO 3 存在下反应
将氢溴酸盐(VII-HBr)(12.00g,26.5mmol)悬浮在CH2Cl2(60mL)和NaOH1N(30mL)中，并搅拌直到观察到固体完全溶解。分离有机相并将水相用CH2Cl2(10mL)萃取。将两种有机相混合，经无水MgSO4干燥，在低压下蒸馏溶剂并在真空下干燥。
将获得的残余物(9.42g)溶于EtOAc(56mL)并在K2CO3（0.49g，5%重量）和5%Pd/C（0.96g，51.1%湿度，5%重量）存在下，于250mL小型高压釜（miniclave）反应器中在4巴的起始压力和55℃氢化。重新填充H2直到通过t.l.c.（环己烷:EtOAc1:1）观察到完全转化。然后让其冷却，过滤，将固体用EtOAc(2x10mL)洗涤，在低压下蒸馏滤液溶剂并在真空下干燥，获得化合物(VI)（8.49g，94%产率，99%a/a纯度，根据HPLC/MS）。
1H RMN(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.43(ddd,J=4.8,1.6,0.8,1H),7.39(ddd,J=8.0,7.2,2.0,1H),7.00(ddd,J=7.6,5.2,0.8,1H),6.85(d,J=2.0,1H),6.76-6.70(m,2H),6.33(d,J=8.4,1H),4.37(t,J=7.2,2H),4.06(q,J=7.2,2H),3.12(bs,3H),2.80(s,3H),2.64(t,J=7.2,2H),1.20(t,J=7.2,3H)。
b)在K 3 PO 4 存在下反应
将氢溴酸盐(VII-HBr)(2.00g,4.41mmol)悬浮于CH2Cl2(10mL)和NaOH1N(5mL)中，并搅拌直到观察到固体完全溶解。将有机相经无水MgSO4干燥，在低压下蒸馏溶剂并在真空下干燥。
将获得的残余物(1.46g)溶于EtOAc(8.5mL)并在K3PO4（0.07g，5%重量）和5%Pd/C（0.30g，51.1%湿度，10%重量）存在下于250mL小型高压釜反应器中在4巴的起始压力和55℃氢化。在1小时25分钟后让其冷却，过滤，将固体用EtOAc(2x5mL)洗涤，在低压下蒸馏溶剂并在真空下干燥，获得化合物(VI)（1.27g，84%产率，100%a/a纯度，根据HPLC/MS）。
实施例3：N-(4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基 丙酸乙酯氢溴酸盐(VII-HBr)（采用种晶获得I型）
将4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸(20.0g,102mmol)悬浮于SOCl2(156mL,2.14mol)中，添加无水DMF(0.80mL)并回流45分钟。让溶液冷却，在低压下蒸馏SOCl2。接着将获得的黄色固体悬浮于甲苯(60mL)中，并在低压下蒸馏溶剂。进行三次该操作。
将获得的固体在Ar下悬浮于无水四氢呋喃(THF)(118mL)中，并缓慢添加Et3N(30mL,215mmol)。接着将其冷却至0℃，缓慢添加N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯(VIII)(16.7g,86.0mmol)在无水THF(62mL)中的溶液，并在r.t.搅拌1小时30分钟。在低压下蒸馏溶剂，将残余物重新溶于CH2Cl2(207mL)，用H2O(46mL)和NaOH1N(36mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥，以及在低压下蒸馏溶剂。
将获得的棕色油状物(36.8g)溶于THF(167mL)。将所沉淀的三乙基氯化铵残余物滤出，用THF(10mL)洗涤，并向混合的滤液上滴加48%HBr(11.2mL,98.9mmol)5分钟。接着用VII-HBr（I型）种晶，并且稍后固体结晶。将悬浊液在室温(r.t.)搅拌30分钟，并且接着在水/冰浴中搅拌1h。将固体滤出，用THF(16mL)洗涤并在真空下于r.t.干燥，获得VII-HBr的I型（34.3g，从VIII的产率为88%，93%a/a纯度，根据HPLC/MS）。

Claims (15)

1.用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中，R1和R2表示H；或R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基，所述方法包括
a)在无机碱存在下和在溶剂中催化氢化式(VII)化合物
Figure FDA00002716787500012
以获得式(VI)化合物
Figure FDA00002716787500013
以及
b)将式(VI)化合物转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)之前：
(i)将式(IX)化合物，
与式(VIII)化合物在碱存在下反应
Figure FDA00002716787500021
(ii)将获得的产物与氢溴酸反应，以生成式(VII-HBr)化合物
Figure FDA00002716787500022
以及
(iii)将式(VII-HBr)化合物与碱反应，以生成式(VII)化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤(ii)中所述氢溴酸为48%水溶液形式，并且所述反应在四氢呋喃的存在下进行。
4.根据权利要求2～3中任一项的方法，其中将所述式(VII-HBr)化合物以固体形式分离。
5.根据权利要求1～4中任一项的方法，其中步骤a)中所述无机碱的量为2-8%重量，相对于起始式(VII)化合物。
6.根据权利要求1～5中任一项的方法，其中步骤a)的所述无机碱为K2CO3或K3PO4。
7.根据权利要求1～6中任一项的方法，其中式(VI)化合物向式(I)化合物或其药学上可接受的盐的转化是通过以下步骤进行的：
(b1)将式(VI)化合物与式(V)化合物在偶联剂存在下反应
Figure FDA00002716787500031
并随后用环化剂(II)环化，以生成式(IV)化合物
Figure FDA00002716787500032
以及，任选地，通过与相应的酸反应将式(IV)化合物转化为其盐；
(b2)将在步骤(b1)中获得的产物在盐酸和乙醇存在下反应，并随后添加氨或铵盐，以生成式(II)化合物
Figure FDA00002716787500033
以及，任选地，通过与相应的酸反应将式(II)化合物转化为其盐；
(b3)通过水解反应或通过与卤代甲酸正己酯在碱存在下反应，将式(II)化合物或其盐转化为式(I)化合物；以及
(b4)任选地通过用酸处理将式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐，或通过用碱处理将式(I)化合物的药学上可接受的盐转化为式(I)化合物，或通过离子交换将式(I)化合物的一种盐转化为式(I)化合物的另一种盐。
8.用于制备式(VI)化合物的方法
Figure FDA00002716787500034
其包括在无机碱存在下并于溶剂中催化氢化式(VII)化合物
Figure FDA00002716787500041
9.根据权利要求8的方法，其中预先：
(i)将式(IX)化合物
Figure FDA00002716787500042
与式(VIII)化合物在碱存在下反应
Figure FDA00002716787500043
(ii)将获得的产物与氢溴酸反应，以生成式(VII-HBr)化合物
Figure FDA00002716787500044
以及
(iii)将式(VII-HBr)化合物与碱反应，以生成式(VII)化合物。
10.N-(4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯氢溴酸盐(VII-HBr)。
11.晶体形式的N-(4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯氢溴酸盐(VII-HBr)。
12.式(VII-HBr)化合物的晶型I，在X-射线衍射仪中采用Cu Kα射线测量，其显示包括2θ角度值在8.0、11.8、12.1、12.8、14.6、16.1、17.6、18.3、20.3、21.4、23.8、24.7、25.0和27.3的X-射线粉末衍射图样。
13.式(VII-HBr)化合物的晶型II，在X-射线衍射仪中采用Cu Kα射线
Figure FDA00002716787500052
测量，其显示包括2θ角度值在9.2、11.8、18.0、19.3、20.2、23.5、24.7、26.0、28.4、28.8、29.6和30.4的X-射线粉末衍射图样。
14.用于制备式(VII-HBr)化合物的方法
Figure FDA00002716787500053
其包括将式(VII)化合物与氢溴酸反应，并将获得的产物以固体形式分离。
15.根据权利要求14的方法，其中式(VII)化合物通过如下步骤获得：将式(IX)化合物
与式(VIII)化合物在碱存在下反应
Figure FDA00002716787500055
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