JP2010505906A - 3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルの生理学的に許容される塩 - Google Patents
3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1h−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルの生理学的に許容される塩 Download PDFInfo
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Abstract
活性物質エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの新しい塩形態に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、活性物質エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの新しい塩形態、それらの多形、光学異性体、混合物および水和物に関する。
以下の化学式で示される活性物質は、すでにWO98/37075で知られており、この文献には、トロンビン阻害およびトロンビン時間延長活性を持つ化合物であることが開示されている。この化合物の名称は1−メチル−2−[N−[4−(N−n−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]−アミノ−メチル]−ベンゾイミダゾール−5−イル−カルボン酸−N−(2−ピリジル)−N−(2−エトキシカルボニルエチル)−アミドである。
化学式(I)の化合物はBIBR 1048として知られている。化学式(I)の化合物は、下記化合物のダブルプロドラッグである。
言い換えれば、化学式(I)の化合物は、まず生体内で実際に効果を有する化合物に変えられる。該化合物は化学式(II)の化合物である。化学式Iの下記化合物の適応症の主なタイプは、深部静脈血栓症の術後予防および脳卒中の予防である。
本発明の目的は、医薬用途に好適な特性を有する化学式Iの化合物の新しい塩を調製することである。
さらに所望の適応症に効果的であることに加えて、活性物質は、医薬組成物として用いることができることを可能とするために追加要求に順応しなければならない。これらのパラメータは、広い範囲で活性物質の物理化学的性質と結びつけられる。
制限するものではないが、これらのパラメータの例としては、さまざまな環境条件下で出発材料の効果の安定性、薬剤調合の製造時の安定性、および最終医薬組成物の安定性である。医薬組成物の調製のために用いられる薬剤的な活性物質はそれゆえにさまざまな環境下においてさえ保証されなければならない高い安定性を備えるべきである。これは、実際の活性物質に加えて、たとえばその分解産物を含む医薬組成物の使用を妨げるために必要不可欠なことである。そのようなケースにおいては、薬剤調合物における活性物質の含有量は、明記されたものも少なくなり得る。
吸湿は、水の吸収のよって引き起こされる重量の増大を理由に薬剤の活性物質の含有量を減少させる。水分を吸収する傾向がある医薬組成物は、保管する間に湿気から保護する必要がある。この方法には、たとえば適した乾燥作用物質を添加したり、防湿環境下で医薬を保存したりすることが挙げられる。さらに水分の吸収は、医薬が何らかの方法で湿気から保護されることない環境にさらされた場合において、生産時の薬剤活性物質の含有量を減少させる。薬剤活性物質においては、それゆえに吸湿性は好ましくは制限されるべきである。
活性物質の結晶変態は製剤の再現性の活性物質含有量にとって重要であるため、結晶形態で存在する活性物質の既存の多形をできる限り明らかにする必要がある。活性物質の種々の多形変態がある場合には、その物質の結晶変態は、あとでそれから製造される薬剤調製中で変化しないことを確実にするために注意する必要がある。もしそうでなければ、このことは薬の再現性に対して有害な影響を与える。この背景技術に対して、ごくわずかな量の多形によって特徴付けられる活性物質が好ましい。
調製物の選択または生産工程の選択によって決定される、ある環境下において特別に重要な別の基準は、活性物質の溶解度である。たとえば、薬剤溶液が調製される場合(たとえば注入物)、活性物質が生理学的に受容可能である溶媒に十分に溶解できることが重要である。経口投与する薬にとって活性物質は十分に溶解できることも重要である。
本発明の課題は、高い薬理学的有効性で特徴づけられただけではなく、できるかぎり、上述の物理学的な要求を満足できる薬剤活性物質を供給することである。
驚くべきことに、本発明における化学式I(ダビガトランエテキシラート)の化合物の塩形態、それらの多形、光学異性体、混合物および水和物は、これらの要求を満たし、したがって有利な特性を有することが今回発見された。
それゆえに、本発明は、エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの表1において「使用した酸」として挙げられている無機および有機酸との塩、またはそれらの多形、光学異性体、混合物、溶媒和物および水和物に関する。本発明は、さらに、少なくとも一つの上述の塩、それらの多形、水和物、溶媒和物、または共結晶を含む医薬組成物、および静脈血栓症および脳卒中を予防するために好ましいこれらの医薬組成物の調製方法に関する。
本発明、そしてさらに遊離塩基の形態のエチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートと、メタンスルホン酸との塩は、ヘパリンが減少した血小板減少症の患者の深部静脈血栓の治療と予防とに適しており、動脈ラインもしくは静脈ライン、またはカテーテルおよびAVシャントを有する患者の血栓症の予防に適している。
出発化合物エチル3−[(2−{[4−(アミノヘキシルオキシカルボニル−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナート(BIBR 1048)は、たとえば、国際出願WO98/37075、例113の説明のように調製することができる。
<BIBR 1048塩を調製する概略工程>
約750mgのBIBR 1048の遊離塩基を、アセトン/テトラヒドロフラン=80:20の割合の混合物10mlに溶かす。96穴プレートにアセトン/テトラヒドロフラン=80:20におけるBIBR 1048の遊離塩基の最初のこの濃厚溶液を、次いで、水またはアセトン/テトラヒドロフラン=80:20(サッカリンおよびサリチル酸用)に溶かしたそれぞれの酸を投与して充填する。BIBR 1048 BSとそれぞれの酸との割合は、すべての使用された酸において1:1となるようにした(表1参照)。ストック溶液を含む該プレートを、真空チャンバ(1kPa)に室温で24時間保持して、ストック溶媒を除去した。
その後、種々の溶媒を表1に示すように加え、そして96穴プレート全体をシールし、その後、約5℃/分の加熱速度で50℃になるまで加熱し、それからさらに30分間保持した。その後、プレートを1℃/時間、2℃/時間、3℃/時間または30℃/時間の冷却速度で最終温度が3、5、20または25℃になるまで冷却した。この温度でプレートを1時間、24時間または72時間の保持時間の間そのままにした。その後プレートを開き、ろ過によって固体が得られた。
約750mgのBIBR 1048の遊離塩基を、アセトン/テトラヒドロフラン=80:20の割合の混合物10mlに溶かす。96穴プレートにアセトン/テトラヒドロフラン=80:20におけるBIBR 1048の遊離塩基の最初のこの濃厚溶液を、次いで、水またはアセトン/テトラヒドロフラン=80:20(サッカリンおよびサリチル酸用)に溶かしたそれぞれの酸を投与して充填する。BIBR 1048 BSとそれぞれの酸との割合は、すべての使用された酸において1:1となるようにした(表1参照)。ストック溶液を含む該プレートを、真空チャンバ(1kPa)に室温で24時間保持して、ストック溶媒を除去した。
その後、種々の溶媒を表1に示すように加え、そして96穴プレート全体をシールし、その後、約5℃/分の加熱速度で50℃になるまで加熱し、それからさらに30分間保持した。その後、プレートを1℃/時間、2℃/時間、3℃/時間または30℃/時間の冷却速度で最終温度が3、5、20または25℃になるまで冷却した。この温度でプレートを1時間、24時間または72時間の保持時間の間そのままにした。その後プレートを開き、ろ過によって固体が得られた。
分析性:
得られた結晶は、X線粉末回析と熱解析(DSC、場合によってTGA)とによって分析した。以下に示す装置を用いた。
得られた結晶は、X線粉末回析と熱解析(DSC、場合によってTGA)とによって分析した。以下に示す装置を用いた。
X線粉末回析(=XRPD)
XRPDパターンは、高い処理能力のXRPDセットアップを用いて得た。プレートを、Hi−Star領域検出器を装備したBruker GADDS回析計に載せた。回析計は、ロングd−間隔にはSilver Behenateを用いて較正し、ショートd−間隔にはコロンダムを用いて較正した。
データ収集は、1.5と41.5°間の2θの領域でモノクロのCuKα放射線を用いて室温で行なった。それぞれの穴の回析パターンは、3−4分の露光時間で収集した。
XRPDパターンは、高い処理能力のXRPDセットアップを用いて得た。プレートを、Hi−Star領域検出器を装備したBruker GADDS回析計に載せた。回析計は、ロングd−間隔にはSilver Behenateを用いて較正し、ショートd−間隔にはコロンダムを用いて較正した。
データ収集は、1.5と41.5°間の2θの領域でモノクロのCuKα放射線を用いて室温で行なった。それぞれの穴の回析パターンは、3−4分の露光時間で収集した。
熱解析(DSCおよびTGA):
溶解特性は、DSC822e(Mettler−Toledo GmbH、スイス)に記録された微分スキャン熱量計(以下、DSC)サーモグラムから得た。DSC822eはインジウムの小さな一片の温度とエンタルピーから較正された(Tfus=156.6℃,△Hfus=28.45J/g)。サンプルは標準的な40μlアルミニウム皿にシールされ、DSCで25〜300℃まで20℃/分の加熱速度で加熱した。乾燥した窒素ガスを用いて測定の間50ml/分の流速でDSC装置をパージした。
使用した融解温度は、DSCダイアグラムで対応する溶解ピークの開始温度とした。得られた溶解点の精度は約3℃である。
結晶からの溶媒または水のロスによる全体のロスは、温度ガービメトリック(garvimetric)分析(以下TGAとする)を用いて決定した。TGA/SDTA851e(Mettler−Toledo GmbH、スイス)でサンプルを加熱する間において、サンプルの重量をモニターして、重量対温度曲線を得た。サンプルは100μlコロンダムるつぼで計量され、TGAで20℃/分の加熱速度で25〜300℃まで加熱した。パージ用に乾燥した窒素ガスを用いた。
溶解特性は、DSC822e(Mettler−Toledo GmbH、スイス)に記録された微分スキャン熱量計(以下、DSC)サーモグラムから得た。DSC822eはインジウムの小さな一片の温度とエンタルピーから較正された(Tfus=156.6℃,△Hfus=28.45J/g)。サンプルは標準的な40μlアルミニウム皿にシールされ、DSCで25〜300℃まで20℃/分の加熱速度で加熱した。乾燥した窒素ガスを用いて測定の間50ml/分の流速でDSC装置をパージした。
使用した融解温度は、DSCダイアグラムで対応する溶解ピークの開始温度とした。得られた溶解点の精度は約3℃である。
結晶からの溶媒または水のロスによる全体のロスは、温度ガービメトリック(garvimetric)分析(以下TGAとする)を用いて決定した。TGA/SDTA851e(Mettler−Toledo GmbH、スイス)でサンプルを加熱する間において、サンプルの重量をモニターして、重量対温度曲線を得た。サンプルは100μlコロンダムるつぼで計量され、TGAで20℃/分の加熱速度で25〜300℃まで加熱した。パージ用に乾燥した窒素ガスを用いた。
(例A)
10mlに対して活性物質75mgを含む乾燥アンプル
組成
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注入するための水 10mlまで添加
調製
活性物質とマンニトールを水に溶解する。パッケージの後、溶液を凍結乾燥する。注入用に供する溶液を製造するために、産物は水に溶解する。
10mlに対して活性物質75mgを含む乾燥アンプル
組成
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注入するための水 10mlまで添加
調製
活性物質とマンニトールを水に溶解する。パッケージの後、溶液を凍結乾燥する。注入用に供する溶液を製造するために、産物は水に溶解する。
(例B)
2mlに対して活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注入するための水 2.0mlまで添加
調製
活性物質とマンニトールを水に溶解する。パッケージの後、溶液を凍結乾燥する。注入用に供する溶液を製造するために、産物は水に溶解する。
2mlに対して活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注入するための水 2.0mlまで添加
調製
活性物質とマンニトールを水に溶解する。パッケージの後、溶液を凍結乾燥する。注入用に供する溶液を製造するために、産物は水に溶解する。
(例C)
活性物質50mgを含むタブレット
組成
(1)活性物質 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製
(1)、(2)および(3)をともに混合し、(4)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(5)を加える。この混合物からタブレットを圧縮することで、2平面で両サイドにファセットを作り、ひとつのサイドに分割のための切り込みを入れる。タブレットの直径:9mm
活性物質50mgを含むタブレット
組成
(1)活性物質 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製
(1)、(2)および(3)をともに混合し、(4)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(5)を加える。この混合物からタブレットを圧縮することで、2平面で両サイドにファセットを作り、ひとつのサイドに分割のための切り込みを入れる。タブレットの直径:9mm
(例D)
活性物質350mgを含むタブレット
組成
(1)活性物質 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
調製
(1)、(2)および(3)をともに混合し、(4)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(5)を加える。この混合物からタブレットを圧縮することで、2平面で両サイドにファセットを作り、ひとつのサイドに分割のための切り込みを入れる。タブレットの直径:12mm
活性物質350mgを含むタブレット
組成
(1)活性物質 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
調製
(1)、(2)および(3)をともに混合し、(4)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(5)を加える。この混合物からタブレットを圧縮することで、2平面で両サイドにファセットを作り、ひとつのサイドに分割のための切り込みを入れる。タブレットの直径:12mm
(例E)
活性物質50mgを含むカプセル
組成
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg
(3)粉末状のラクトース 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製
(1)を(3)とともにすり砕いて粉末状にする。この粉末を激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に追加する。この粉末状の混合物はカプセル充填機でサイズ3のハードゼラチンカプセルにパッケージされる。
活性物質50mgを含むカプセル
組成
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg
(3)粉末状のラクトース 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製
(1)を(3)とともにすり砕いて粉末状にする。この粉末を激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に追加する。この粉末状の混合物はカプセル充填機でサイズ3のハードゼラチンカプセルにパッケージされる。
(例F)
活性物質350mgを含むカプセル
組成
(1)活性物質 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg
(3)粉末状のラクトース 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
調製
(1)を(3)とともにすり砕いて粉末状にする。この粉末を激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に追加する。この粉末状の混合物はカプセル充填機でサイズ0のハードゼラチンカプセルにパッケージされる。
活性物質350mgを含むカプセル
組成
(1)活性物質 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg
(3)粉末状のラクトース 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
調製
(1)を(3)とともにすり砕いて粉末状にする。この粉末を激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に追加する。この粉末状の混合物はカプセル充填機でサイズ0のハードゼラチンカプセルにパッケージされる。
(例G)
活性物質100mgを含む座薬
1座薬は、以下を含む:
(1)活性物質 100.0mg
(2)ポリエチレングリコール(M.W.1500) 600.0mg
(3)ポリエチレングリコール(M.W.6000) 460.0mg
(4)ポリエチレンソルビタン モノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
活性物質100mgを含む座薬
1座薬は、以下を含む:
(1)活性物質 100.0mg
(2)ポリエチレングリコール(M.W.1500) 600.0mg
(3)ポリエチレングリコール(M.W.6000) 460.0mg
(4)ポリエチレンソルビタン モノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
例Hおよび例Iにおけるペレットの調製と構造はWO03/074056に詳しく説明している。
Claims (28)
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの下記から選択される塩、またはそれらの水和物:
a)2,5−ジヒドロキシベンゾアート,
b)ベシラート,
c)塩酸塩の形態II、V、およびVI,
d)シクラマート,
e)エジシラート,
f)エシラート,
g)フマラート,
h)D−グルクロナート,
i)グリコラート,
j)イセチオナート,
k)L−マラート,
l)D−マラート,
m)マンデラート,
n)ナフタレン−1,5−ジスルホナート,
o)ナフタレン−2−スルホナート,
p)オキサラート,
q)ホスファート,
r)プロピオナート,
s)サッカリナート,
t)サリチラートの形態IIおよびIII,
u)スクシナート,
v)D−タルトラート,および
w)トシラート。 - 請求項1に記載のエチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの下記から選択される結晶状態の塩、またはそれらの水和物:
a)2,5−ジヒドロキシベンゾアートの形態II,
b)ベシラートの形態IおよびII,
c)塩酸塩の形態II、V、およびVI,
d)シクラマートの形態I,
e)エジシラートの形態IおよびIV,
f)エシラートの形態I,
h)D−グルクロナートの形態I,
i)グリコラートの形態IIおよびIII,
j)イセチオナートの形態III,
k)L−マラートの形態I,
l)D−マラートの形態I,
m)マンデラートの形態I,
n)ナフタレン−1,5−ジスルホナートの形態I,
o)ナフタレン−2−スルホナートの形態I,
p)オキサラートの形態IおよびV,
q)ホスファートの形態IおよびII,
s)サッカリナートの形態IおよびII,
t)サリチラートの形態II
u)スクシナートの形態I,
v)D−タルトラートの形態Iおよび
w)トシラートの形態I,V,VIおよびVII。 - 請求項2に記載のエチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの下記から選択される結晶状態の塩、またはそれらの水和物:
a)2,5−ジヒドロキシベンゾアートの形態II,
b)ベシラートの形態IおよびII,
f)エシラートの形態I,
h)D−グルクロナートの形態I,
k)L−マラートの形態I,
l)D−マラートの形態I,
s)サッカリナートの形態IおよびII,
t)サリチラートの形態II
u)スクシナートの形態I,
w)トシラートの形態VIおよびVII。 - エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの2,5−ジヒドロキシベンゾアート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのベシラート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートの塩酸塩の図3a、3bおよび3cがそれぞれ示すX線粉末回析パターンに特徴づけられた形態II、V、およびVI、ならびにそれらの水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのシクラマート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのエジシラート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのエシラート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのフマレート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのD−グルコロナート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのグルコラート塩、その多形および水和物。
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- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのマラート塩、その光学異性体、多形および水和物。
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- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのナフタレン−2−スルホナート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのオキサラート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのホスファート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのプロピオナート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのサッカリナート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのサリチラート塩のそれぞれ152℃および124℃の融解点に特徴づけられた形態IIおよびIII、およびそれらの水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのスクシナート塩、その多形および水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのD−タルトラートの図22および23がそれぞれ示すX線粉末回析パターンに特徴づけられた形態IおよびII、ならびにそれらの水和物。
- エチル3−[(2−{[4−(ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニルアミノ]−メチル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−ピリジン−2−イル−アミノ]−プロピオナートのトシラート塩、その多形および水和物。
- トロンビン時間延長活性を有する医薬を調製するための請求項1〜25のいずれかひとつに記載された化合物の使用。
- 静脈血栓症および脳卒中を予防する医薬を調製するための請求項1〜25のいずれかひとつに記載された化合物の使用。
- 請求項1〜25のいずれかひとつに記載された塩を含む医薬組成物であって、1以上の不活キャリアおよび/または希釈剤を一緒にふくんでもよい医薬組成物。
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