JP2001509815A - 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 - Google Patents

二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は有益な性質を有する一般式 （式中、A、B、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の新規な二置換二環式複素環、その互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩に関する。こうして、上記一般式Ｉ（式中、Ｅがシアノ基を表す）の化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製するのに有益な中間体であり、また上記一般式Ｉ（式中、ＥがRbNH-C(=NH)-基を表す）の化合物は有益な薬理学的性質、特にトロンビン抑制効果及びトロンビン時間を延長する効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 本発明は一般式 の新規な二置換二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び混合 物並びにこれらの塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学上許される 塩（これらは有益な性質を有する）に関する。 Ｅがシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製 するのに有益な中間体であり、またＥがRbNH-C(=NH)-基を表す上記一般式Ｉの化 合物、及びその互変異性体及び立体異性体は有益な薬理学的性質、特にトロンビ ン抑制活性及びトロンビン時間を延長する効果を有する。 こうして、本発明は上記一般式Ｉの新規な化合物及びこれらの調製、その薬理 学的活性化合物を含む医薬組成物並びにこれらの使用に関する。 上記一般式において、 Ａは基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、ピラジノ部分、ピリダ ジノ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し 、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂはエチレン基を表し、基HetまたはArのいずれかに結合されたメチレン基は 酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基 もしくは-NR1基 （式中、R1は水素原子またはC1-6-アルキル基を表す） により置換されていてもよく、 Ｅはシアノ基またはRbNH-C(=NH)-基 （式中、Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキル基または生体内で開裂し 得る基を表す） を表し、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメ チル基、C1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよ いフェニレン基またはナフタレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレ ン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基ま たはピリダジニレン基を表し、 Hetは式 の二環式複素環を表し、 式中、 Xは窒素原子であり、かつ Yは酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりC1-6-アルキル基もしくはC3-7 -シクロアルキル基により置換されていてもよい窒素原子であり、更に上記二環 式複素環のフェニル部分中の１個または２個の角ではない（non-angular）メチ ン基は夫々窒素原子により置換されていてもよく、または Ｘは必要により基R1（R1は先に定義されたとおりである）により置換されてい てもよいメチン基を表し、かつ Ｙは必要によりC1-4-アルキル基またはC3-7-シクロアルキル基により置換され ていてもよい窒素原子を表し、または Hetは式 の基を表し、 式中、 R1は先に定義されたとおりであり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、 基ＤまたはＧの一つは窒素原子を表し、かつその他の基ＤまたはＧはメチン基 を表し、かつ RaはC1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよ いC3-7-シクロアルキル基（そのC1-3-アルキル基は更にカルボキシル基または生 体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されていてもよい）またはR2NR3- 基（式中、 R2はC1-4-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル 基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、トリフルオロスルホニルアミノ基 、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル基または1H-テトラゾリル基により 置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミ ノ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル) -カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシ カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-4-アルキル基（上記基 中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい）、また は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピペリジニル基を表 し、かつ R3は水素原子、C1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換され ていてもよいC3-7-シクロアルキル基、C3-6-アルケニル基またはアルキニル基（ その不飽和部分はR2NR3-基の窒素原子に直接結合されていなくてもよい）、 必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはC1-3-アルキル基も しくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基 、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ ラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、 ピロリル基、チエニル基またはイミダゾリル基を表し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基また はC1-4-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい５員〜７員のシク ロアルキレンイミノ基（それにフェニル環が更に縮合されていてもよい）を表す ）を表す。 こうして、生体内で開裂し得る基を含む上記一般式Ｉの化合物はプロドラッグ であり、また生体内で開裂し得る二つの基を含む一般式Ｉの化合物は所謂二重プ ロドラッグである。 “生体内でカルボキシ基に変換し得る基”という用語は、例えば、ヒドロキシ メチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基〔そのアルコール部分は C1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（ C5-8-シクロアルカノールは更に１個または２個のC1-3-アルキル基により置換さ れていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（その３位または４位のメチレン 基が酸素原子または必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、 フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置 換されていてもよいイミノ基により置換されている）であることが好ましく、ま たそのシクロアルカノール部分は更に１個または２個のC1-3-アルキル基により 置換されていてもよい〕、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェ ニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノールまたはフェニル-C3-5-アルキノー ル（但し、酸素原子への結合が二重結合または三重結合を有する炭素原子から生 じないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８ 個〜10個の炭素原子を有するビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロア ルキル部分中で１個または２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい ）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノールまたは式 （式中、 R4はC1-8-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基またはフェニル-C1-3 -アルキル基を表し、 R5は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基またはフェニル基を 表し、かつ R6は水素原子またはC1-3-アルキル基を表す） のアルコールを表し、または “生体内でイミノ墓またはアミノ基から開裂し得る基”という用語は、例えば、 ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基または C1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ タノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル 基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキ シカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキ ソキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基 、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシ カルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコ キシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカ ルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニ ル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-ア ルコキシカルボニル基またはR4CO-O-(R5CR6)-O-CO-基 （式中、R4〜R6は先に定義されたとおりである）を表す。 カルボキシ基の好ましいプロドラッグ基の例として、C1-6-アルコキシカルボ ニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオ キシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニ ル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基もしくは シクロヘキシルオキシカルボニル基またはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル 基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、またイミノ基またはアミ ノ基の好ましいプロドラッグ基の例として、C1-9-アルコキシカルボニル基、例 えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボ ニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペ ンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオ キシカルボニル基、n-ヘプチルオキシカルボニル基、n-オクチルオキシカルボニ ル基もしくはn-ノニルオキシカルボニル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニ ル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、必要によりC1-3-アルキル基によ り置換されていてもよいフェニルカルボ ニル基、例えば、ベンゾイル基もしくは4-エチル-ベンゾイル基、ピリジノイル 基、例えば、ニコチノイル基、C1-3-アルキルスルホニル-n-C2-3-アルコキシカ ルボニル基またはC1-3-アルコキシ-C2-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニ ル基、例えば、2-メチルスルホニルエトキシカルボニル基または2-(2-エトキシ) -エトキシカルボニル基が挙げられる。 更に、以上の定義中に記載された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部 分及びアルコキシ部分並びに３個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び 不飽和アルキル部分としてまた、これらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基 、tert.-ブチル基及びイソブチル基等が挙げられる。 しかしながら、上記一般式Ｉの好ましい化合物は Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、ピラジノ部分、ピリダ ジノ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し 、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基HetまたはArのいずれかに結合されたメチレン基は酸素原 子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基もしく は-NR1-基（式中、 R1は水素原子またはC1-5-アルキル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキル基または生体内で開裂し得る基 を表す） を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメ チル基、C1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよ いフェニレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレ ン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基ま たはピリダジニレン基を表し、 Hetが式の二環式複素環を表し、 式中、 Ｘが窒素原子であり、かつ Ｙが酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりC1-6-アルキル基もしくはC3- 7 -シクロアルキル基により置換されていてもよい窒素原子であり、更に上記二環 式複素環のフェニル部分中の１個または２個の角ではないメチン基は夫々窒素原 子により置換されていてもよく、または Ｘが必要により基R1（式中、R1は先に定義された通りである）により置換され ていてもよいメチン基を表し、かつ Ｙが必要によりC1-6-アルキル基またはC3-7-シクロアルキル基により置換され ていてもよい窒素原子を表し、または Hetが式 の基を表し、 式中、 R1は先に定義されたとおりであり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、 基ＤまたはＧの一つが窒素原子を表し、かつその他の基ＤまたはＧがメチン基 を表し、かつ RaがC1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよ いC3-7-シクロアルキル基（そのC1-3-アルキル基は更にカルボキシル基または生 体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されていてもよい）、またはR2NR3 -基〔式中、 R2はC1-4-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニ ル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、トリフルオロスルホニルアミノ 基、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル基または1H-テトラゾリル基によ り置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミ ノ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル) -カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシ カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-4-アルキル基（上記基 中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい）、また は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピペリジニル基を表 し、かつ R3は水素原子、C1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換され ていてもよいC3-7-シクロアルキル基、C3-6-アルケニル基またはアルキニル基（ その不飽和部分はR2NR3-基の窒素原子に直接結合されていなくてもよい）、 必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはC1-3-アルキル基も しくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基 、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ ラゾリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジ ニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基もしくはピペリジニル基を表し、また はR2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基また はC1-4-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロ アルキレンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていてもよい）を表す〕 を表す化合物、特に Hetが上記ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾオキサゾリ レン基、インドリレン基、キナゾリニレン基、キノキサゾリノニレン基、イミダ ゾ[4,5-b]ピリジニレン基、イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン基、チアゾロ[5,4-b] ピリジニレン基またはチエノ[2,3-d]イミダゾリレン基の一つを表す 化合物、これらの互変異性体、プロドラッグ、二重プロドラッグ、立体異性体及 び塩である。 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、ピラジノ部分、ピリダ ジノ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し 、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原 子または-NR1-基（式中、 R1は水素原子またはC1-4-アルキル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-9-アルコキシカルボニル基、シクロヘキシ ルオキシカルボニル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基 、p-C1-3-アルキル-ベンゾイル基またはピリジノイル基を表し、上記C1-9-アル コキシカルボニル基の２位のエトキシ部分は更にC1-3-アルキルスルホニル基ま たは2-(C1-3-アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基もしくはメトキシ基により 置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表し、またはそれが2,5-チエニレン基 を表し、 Hetが1-(C1-3-アルキル)-2,5-ベンゾイミダゾリレン基、1-シクロプロピル-2, 5-ベンゾイミダゾリレン基、2,5-ベンゾチアゾリレン基、1-(C1-3-アルキル)-2, 5-インドリレン基、1-(C1-3-アルキル)-2,5-イミダゾ[4,5-b]ピリジニレン基、3 -(C1-3-アルキル)-2,7-イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン基または1-(C1-3-アルキル )-2,5-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3-基〔式中、 R2はカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル ボニル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル基または1H-テトラゾール -5-イル基により置換されたC1-4-アルキル基、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキ シ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニ ル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-4-アルキル基 （上記基中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい ）を表し、 R3はC3-7-シクロアルキル基、プロパルギル基（その不飽和部分はR2NR3基の窒 素原子に直接結合されていなくてもよい）、必要によりフッ素原子もしくは塩素 原子、またはメチル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル 基、必要によりメチル基により置換されていてもよいピラゾリル基、ピリダゾリ ル基またはピリジニル基を表し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基また はC1-4-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロ アルキレンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていてもよい）を表す〕 を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。 上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分またはチエノ部分に結合されたカルボニ ル基またはスルホニル基を表し、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原 子または-NR1-基（式中、 R1は水素原子またはメチル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子またはヒドロキシ基、C1-9-アルコキシカルボニル基、シク ロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、 p-C1-3-アルキル-ベンゾイル基もしくはニコチノイル基を表し、上記C1-9-アル コキシカルボニル基の２位のエトキシ部分は更にC1-3-アルキルスルホニル基ま たは2-(C1-3-アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよく、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基もしくはメトキシ基により 置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表し、またはそれが2,5-チエニレン基 を表し、 Hetが1-メチル-2,5-ベンゾイミダゾリレン基、1-シクロプロピル1-2,5-ベンゾ イミダゾリレン基、2,5-ベンゾチアゾリレン基、1-メチル-2,5-インドリレン基 、1-メチル-2,5-イミダゾ[4,5-b]ピリジニレン基、3-メチル-2,7-イミダゾ[1,2- a]ピリジニレン基または1-メチル-2,5-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン基を表し、 かつ Raが-R2NR3-基〔式中、 R2はC1-3-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基または 1H-テトラゾール-5-イル基により置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキ シ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニ ル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-3-アルキル基 （上記基中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい ）を表し、かつ R3はプロパルギル基（その不飽和部分はR2NR3基の窒素原子に直接結合されて いなくてもよい）、必要によりフッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基も しくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表し、またはピリジ ニル基を表す〕 を表す化合物、特に Ａが基Hetのベンゾ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基を表し、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は-NR1基（式中、 R1は水素原子またはメチル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-9-アルコキシカルボニル基、シクロヘキシ ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、p-C1-3- アルキル-ベンゾイル基またはニコチノイル基であり、上記C1-9-アルコキシカル ボニル基の２位のエトキシ部分は更にメチルスルホニル基または2-エトキシ-エ チル基により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要によりメトキシ基により置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表 し、または2,5-チエニレン基を表し、 Hetが1-メチル-2,5-ベンゾイミダゾリレン基、2,5-ベンゾチアゾリレン基、1- メチル-2,5-インドリレン基または1-メチル-2,5-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン 基を表し、かつ RaがR2NR3-基〔式中、 R2はC1-3-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基または 1H-テトラゾール-5-イル基により置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキ シ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニ ル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-3-アルキル基 （上記基中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい ）を表し、かつ R3は必要によりフッ素原子により置換されていてもよいフェニル基を表し、ま たは２-ピリジニル基を表す〕 を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。 下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。 （a）2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン 酸-N-フェニル-N-(2-カルボキシエチル)-アミド， （b）2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5 -イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド， （c）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド， （d）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシカルボニルプロピルl)-アミド ， （e）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド ， （f）1-メチル-2-[2-(2-アミジノチオフェン-5-イル)エチル]-ベンゾイミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ア ミド， （g）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミ ド， （h）1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド， （i）1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド， （j）1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミド， （k）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミ ド， （l）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエ チル)-アミド， （m）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエ チル)-アミド， （n）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル) -アミド， （o）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[(N-ヒドロキシカルボニルエチル-N-メチル) -2-アミノエチル]-アミド， （p）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(3-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド， （q）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド， （r）1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド， （s）1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニル エチル)-アミド， （t）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-インドール-5-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド及び （u）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-チエノ[2.3-d]イミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ア ミド， これらの互変異性体、プロドラッグ、二重プロドラッグ、立体異性体及び塩。 新規化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により調製し得 る。 ａ．一般式Ｉの化合物（式中、ＥはRbNH-C(=NH)-基（式中、Rbは水素原子、ヒド ロキシ基またはC1-3-アルキル基である）を表す）を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 （式中、 Ａ、Ｂ、Ar、Het及びRaは先に定義されたとおりであり、かつ Z1はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基またはアルキルチ オ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロ ピルチオ基もしくはベンジルチオ基を表す）の化合物を一般式 （式中、 Rb’は水素原子またはヒドロキシ基もしくはC1-3-アルキル基を表す）のアミン と反応させることによる。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、水、メ タノール/水、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で０〜150℃の温度、好ま しくは20〜120の温度で一般式IIIの化合物または相当する酸付加塩、例えば、炭 酸アンモニウムを用いて都合良く行われる。 一般式IIの化合物は、例えば、塩酸の如き酸の存在下で一般式Ｉの化合物 （式中、Ｅはシアノ基を表す）を相当するアルコール、例えば、メタノール、エ タノール、n-プロパノール、イソプロパノールもしくはベンジルアルコールと 反応させることにより、または相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、 テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃で トリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキソニ ウム塩と反応させることにより、もしくは相当するニトリルを適当に溶媒、例え ば、ピリジンもしくはジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの如き塩基の 存在下で反応させ、続いて得られるチオアミドを相当するアルキルハライドもし くはアラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。 ｂ．一般式Ｉの化合物（式中、Ra-A-基及びＥは先に定義されたとおりであり、 但し、Ra-A-基がカルボキシ基を含み、かつＥが先に定義されたとおりであるこ とを条件とし、またはRa-A-基が先に定義されたとおりであり、かつＥがNH2-C(= NH)-基を表すことを条件とし、またはRa-A-基がカルボキシ基を含み、かつＥがN H2-C(=NH)-基を表すことを条件とする）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ａ、Ｂ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、かつ Ra'-A-基及びE’は前記Ra-A-基及びＥについて示された意味を有し、但し、Ra'- A-基は加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解または水添分解によりカル ボキシル基に変換し得る基を含み、かつＥが先に定義されたとおりであり、また はE’が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解または水添分解によりNH2 -C(=NH)-基に変換し得る基を表し、かつRa'-A-基が前記Ra-A-基について示され た意味を有し、またはRa'-A-基が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解 または水添分解によりカルボキシル基に変換し得る基を含み、かつE’が加水分 解、酸もしくは塩基による処理、熱分解または水添分解によりNH2-C(=NH)-基に 変換し得る基を表すことを条件とする）の変換が、加水分解、酸もしくは塩基に よる処理、熱分解または水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、Ra-A-基及び Ｅは先に定義されたとおりであり、但し、Ra-A-基が カルボキシ基を含み、かつＥが先に定義されたとおりであり、またはRa-A-基が 先に示された意味を有し、かつＥがNH2-C(=NH)-基を表し、または Ra-A-基がカルボキシ基を含み、かつＥがNH2-C(=NH)-基を表すことを条件とする ）に変換される。 カルボキシ基に変換し得る基の例として、保護基により保護されたカルボキシ ル基及びその官能性誘導体、例えば、加水分解によりカルボキシル基に都合良く 変換し得る未置換または置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリ ルエステル、オルトエステルまたはイミノエステル、 三級アルコールとのそのエステル、例えば、tert.ブチルエステル（これらは 酸による処理または熱分解によりカルボキシル基に都合良く変換される）、及び アラルカノールとのそのエステル、例えば、ベンジルエステル（これらは水添 分解によりカルボキシル基に都合良く変換される）が挙げられる。 その加水分解は酸、例えぼ、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、ト リフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下または塩基、例えば、水酸化リ チウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例え ば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール 、エタノール、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオキサン中で-10〜120℃の 温度、例えば、室温〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行われる。 一般式IVの化合物中のRa'-A-基及び/またはE’が例えばtert.-ブチル基または tert.-ブチルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた必要により不活性溶 媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー テル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましくは-10〜120℃の温度 、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエン スルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸またはポリリン酸で処理することにより開裂さ れてもよく、または必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホル ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましく は触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸 の存在下で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度 で熱により開裂されてもよい。 式IVの化合物中のRa'-A-基及び/またはE'が例えばベンジルオキシ基またはベ ンジルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた水素化触媒、例えば、パラ ジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノ ール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、 好ましくは０〜50℃の温度、例えば、室温で、１〜５バールの水素圧のもとに水 添分解により開裂されてもよい。 ｃ．一般式Ｉの化合物（式中、Ra-A-基は前記Ra-A-基の定義に記載されたエステ ル基の一つを含む）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ｂ、Ｅ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、かつ Ra"-A-基は前記Ra-A-基について示された意味を有し、但し、Ra"-A-基がカルボ キシル基またはアルコールにより相当するエステル基に変換し得る基を含むこと を条件とする）と 一般式のアルコール （式中、 R7は生体内で開裂し得る上記基の一つ（カルボキシル基について R6-CO-O-(R5CR6)-基を除く）のアルキル部分である）、 もしくはそのホルムアミドアセタール、または 一般式の化合物 （式中、 R8は生体内で開裂し得る上記基の一つ（カルボキシル基について R6-CO-O-(R5CR6)-基を除く）のアルキル部分を表し、かつ Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子または臭素原子を表す） の反応。 一般式VIのアルコールとの反応は溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチ レン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／ テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、好ましくは一般式VIのアルコール中 で、必要により塩酸の如き酸の存在下または脱水剤の存在下、例えば、イソブチ ルクロロホルメート塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタ ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシク ロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキ シスクシンイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたはN,N'-チオニルジイミ ダゾール、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素またはトリフェニルホスフィン/ ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、必要により塩基、例えば、炭酸カ リウム、N-エチル-ジイソプロピルアミンまたはN,N-ジメチルアミノ-ピリジンの 存在下で、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で都合よく 行われる。 一般式VIIの化合物との反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアセト ン中で、必要によりヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの如き反応促進剤の 存在下で、好ましくは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの如き塩基の存在下 または三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチ ル-モルホリン（これらは同時に溶媒として作用し得る）または必要により炭酸 銀もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で 行われることが有益である。 ｄ．一般式Ｉの化合物（式中、Rbは生体内で開裂し得る基を表す）を調製するた めに、 一般式の化合物 （式中、 Ra、Ａ、Het、Ｂ及びArは先に定義されたとおりである） を一般式の化合物 （式中、 R5は生体内で開裂し得る基を表し、かつ Z2は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ 素原子を表す） と反応させる。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒ ドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホル ムアミド中で、必要により無機塩基または三級有機塩基の存在下で、好ましくは 20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。 一般式IXの化合物（式中、Z2は核脱離基を表す）との反応は溶媒、例えば、塩 化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルム アミドまたはジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナト リウム、炭酸カリウム、カリウムtert.-ブトキシドまたはN-エチル-ジイソプロ ピルアミンの存在下で０〜60℃の温度で行われることが好ましい。 ｅ．一般式Ｉの化合物（式中、Ｂはエチレン基（その中のメチレン基はスルフィ ニル基またはスルホニル基により置換されている）を表す）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ａ、Ｅ、Ar、Het及びRaは先に定義されたとおりであり、かつ B’はエチレン基（その中のメチレン基はスルフェニル基またはスルフィニル基 により置換されている）を表す） の酸化。 その酸化は溶媒または溶媒の混合物、例えば、水、水／ピリジン、アセトン、 塩化メチレン、氷酢酸、氷酢酸／無水酢酸、希硫酸またはトリフルオロ酢酸中で 、使用される酸化剤に応じて、-80〜100℃の温度で行われることが好ましい。 一般式Ｉの相当するスルフィニル化合物を調製するために、酸化は１当量の酸 化剤を使用して、例えば、過酸化水素を用いて氷酢酸、トリフルオロ酢酸または ギ酸中で０〜20℃で、またはアセトン中で０〜60℃で、また過ギ酸の如き過酸を 用いて氷酢酸またはトリフルオロ酢酸中で０〜50℃で、またm-クロロ過安息香酸 を用いて塩化メチレン、クロロホルムまたはジオキサン中で-20〜80℃で、また メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて水性メタノールまたはエタノール中で-15〜2 5℃で、また臭素を用いて氷酢酸または酢酸水溶液中で、必要により酢酸ナトリ ウムの如き弱塩基の存在下で、またN-ブロモスクシンイミドを用いてエタノール 中で、また次亜塩素酸tert.-ブチルを用いてメタノール中で-80〜-30℃で、また ヨードベンゼンジクロリドを用いてピリジン水溶液中で０〜50℃で、また硝酸を 用いて氷酢酸中で０〜20℃で、またクロム酸を用いて氷酢酸またはアセトン中で ０〜20℃で、また塩化スルフリルを用いて塩化メチレン中で-70℃で都合よく行 われ、得られるチオエーテル塩素錯体がエタノール水溶液で都合よく加水分解さ れる。 一般式Ｉのスルホニル化合物を調製するために、酸化は相当するスルフィニル 化合物から出発して、都合よくは１当量以上の酸化剤を使用して、または相当す るスルフェニル化合物から出発して、都合よくは２当量以上の酸化剤を使用して 、例えば、過酸化水素を用いて氷酢酸／無水酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸 中で20〜100℃で、またはアセトン中で０〜60℃で、また過ギ酸の如き過酸を用 いて、またはm-クロロ過安息香酸を用いて氷酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチ レンまたはクロロホルム中で０〜60℃で、また硝酸を用いて氷酢酸中で０〜20℃ で、またクロム酸または過マンガン酸カリウムを用いて氷酢酸、水／硫酸 またはアセトン中で０〜20℃で行われる。こうして、例えば、相当するスルフェ ニル化合物から出発して、好ましくは塩化メチレン中で、20℃〜反応混合物の還 流温度の温度で相当する量のm-クロロ過安息香酸で処理することにより酸化を行 うことにより、一般式Ｉの相当するスルホニル化合物が得られ、これは依然とし て少量の相当するスルフィニル化合物を含み得る。 ｆ．一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基であり、かつＢはエチレン基（基He tまたはArに結合されたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィ ニル基、スルホニル基、カルボニル基もしくは-NR1-基により置換されている） である）を調製するために、 一般式の化合物 を一般式の化合物 と反応させる。 式中、 Ra、Ａ、Ar及びHetは先に定義されたとおりであり、 基ＵまたはＶの一つはHO-基、HS-基、HOSO-基、HOSO2-基またはHNR1-基を表し、 かつ別の基はZ3CH2-基（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつZ3は核脱 離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を 表す）を表す。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒ ドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホル ムアミド中で、必要により無機塩基または三級有機塩基の存在下で、好ましくは 20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ましい。 ｇ．一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基であり、かつRaはR2NR3-基を表す） を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ａ、Ｂ、Het及びArは先に定義されたとおりである） を一般式のアミン （式中、 R2及びR3は先に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させる。 一般式XIIIの酸の反応は必要により溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メ チレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラ ヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、または一 般式IIIの相当するアミン中で、必要により脱水剤の存在下、例えば、イソブチ ルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセ テート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリ メチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボ ジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド 、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2 -(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフ ルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウ ロニウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カ ルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で 、必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル- モルホリンまたはトリエチルアミンを添加して、都合よくは０〜150℃の温度、 好ましくは０〜100℃の温度で行われる。 一般式XIIIの相当する反応性化合物、例えば、そのエステル、イミダゾリドま たはハライドと一般式XIVのアミンの反応は溶媒としての相当するアミン中で、 必要により別の溶媒、例えば、塩化メチレンまたはエーテルの存在下で、好 ましくは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピル アミンまたはN-メチル-モルホリンの存在下で０〜150℃の温度、好ましくは50〜 100℃の温度で行われることが好ましい。 ｈ．一般式Ｉ（式中、Ｂはエチレン基を表す）のベンゾイミダゾリル化合物、ベ ンゾチアゾリル化合物またはベンゾオキサゾリル化合物を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ra、Ａ及びＹは先に定義されたとおりである） を一般式の化合物 （式中、 Ar及びＥは先に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させる。 その反応は溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルム アミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン ／テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、必要により脱水剤の存在下、例え ば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチ ルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チ オニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘ キシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシス クシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾト リアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニ ウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テ トラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾ ール、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニル ホスフィン/四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジ メチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリンまたはトリエチルアミンを添加し て、適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で都合よく行われる。 一般式XVIの相当する反応性化合物、例えば、そのエステル、イミダゾリドま たはハライドと一般式xvのアミンの反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテ ルまたはテトラヒドロフラン中で、好ましくは三級有機塩基、例えば、トリエチ ルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミンまたはN-メチル-モルホリン （これらは同時に溶媒として使用し得る）の存在下で０〜150℃の温度、好まし くは50〜100℃の温度で行われることが好ましい。 ｉ．一般式のキノキサリン-2-オン化合物を調製するために、 一般式の化合物（式中、 Ra、R1及びＡは先に定義されたとおりである） を一般式の化合物 （式中、 Ar及びＥは先に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させる。 その反応は溶媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルム アミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン ／テトラヒドロフラン、エタノールまたはジオキサン中で、必要により脱水剤の 存在下、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネー ト、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシ ラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N' -ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミ ド/N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/1-ヒ ドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テ トラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イ ル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート/1-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホス フィン/四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチ ルアミノピリジン、N-メチル-モルホリンまたはトリエチルアミンを添加して、 適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で都合よく行われる。 しかしながら、一般式XVIIIの相当する反応性化合物、例えば、そのエステル 、イミダゾリドまたはハライドと一般式XVIIのアミンの反応を溶媒、例えば、塩 化メチレン、エーテル、エタノールまたはテトラヒドロフラン中で、必要により 三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミンま たはN-メチルーモルホリン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存在下で ０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の温度で行うことが特に好ましい。 ｊ．一般式Ｉの化合物（式中、R2はアルキルスルホニルアミノカルボニル基によ り置換されたC1-4-アルキル基を表す）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 R3、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びHetは先に定義されたとおりであり、かつ R2’はカルボキシ基により置換されたC1-4-アルキル基を表す） またはその反応性誘導体を一般式 の化合物の塩と反応させる。 その反応は一般式IXXの相当する反応性化合物、例えば、そのエステル、イミ ダゾリドまたはハライドと一般式XXの化合物の塩、好ましくはナトリウム塩の如 きそのアルカリ金属塩を用いて、溶媒、例えば、塩化メチレン、エーテル、エタ ノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で０〜150℃の温度 、好ましくは50〜100℃の温度で行われることが好ましい。 前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基 、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反 応後に開裂により除去される）により反応中に保護されてもよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイ ル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基 であってもよく、 カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブ チル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であってもよく、またアミノ 基、アルキルアミノ基またはイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセ チル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、 ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基または2,4-ジメ トキシベンジル基であってもよく、またアミノ基についてフタリル基がまた考え られる。 保護基の任意のその後の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパ ノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、酸、例えば、 トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、またはアルカリ金属塩基、例 えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加 水分解により、または、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開 裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で行い得る。 しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベンジルオキ シカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存 在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムア ミド、ジメチルホルムアミド／アセトンまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如 き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましく は３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂し得る。 また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存 在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリルまたはアセトニトリル／水 中で０〜50℃の温度、好ましくは室温で開裂し得る。 しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオ ロ酢酸中で開裂されることが好ましい。 tert.ブチル基またはtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例え ば、塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸ま たは塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。 フタリル基はヒドラジンまたは一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルア ミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール 、イソプロパノール、トルエン／水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で聞裂 されることが好ましい。 アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で 、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリンまたは1,3-ジメドンの存在下で０ 〜100℃の温度、好ましくは室温で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス- (トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、または水性エ タノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如 き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン )-ロジウム(I)-クロリドで処理することにより開裂される。 出発物質として使用される一般式II〜XXの化合物（これらの幾つかが文献によ り知られている）は、文献により知られている方法により得られてもよく、更に それらの製造が実施例に記載される。 こうして、例えば、一般式IIの化合物は相当するニトリル（これは順に方法ｆ 〜ｈにより都合よく得られる）を塩化水素または臭化水素の存在下で相当するチ オールまたはアルコールと反応させることにより得られる。 出発物質として使用される一般式IV、V、VIII、X及びIXXの化合物は本発明の 方法に従って都合よく得られる。 一般式XI（式中、Ｕはハロメチル基を表す）の出発化合物は相当するエステル （これはo-位で好適なハロゲン原子及びメトキシアセトアミド基により置換され ている）を環化して相当する二環式2-アルコキシメチル化合物を生成し、必要に よりその後に加水分解し、そして必要によりその後に得られるカルボン酸を相当 するアミンでアミド化し、こうして得られたアルコキシメチル化合物を相当する ハロメチル化合物に変換することにより都合よく得られ、これは必要により続い て好適な化合物により所望の化合物に変換し得る。環化が好適な炭酸誘導体を用 いて行われる場合、一般式XI（式中、Ｕはヒドロキシ基、メルカプト基またはア ミノ基を表す）の出発化合物が得られる。 一般式XIIIの出発化合物は相当するo-二置換エステルの環化、続いて得られる エステルのケン化そしてその後の相当するアミンによるこうして得られたカルボ ン酸のアミド化により得られる。 更に、環化により得られた５位でメチル基により置換されたイミダゾピリジン は、相当するN-オキシドを経て相当するヒドロキシメチル化合物に変換でき、こ れが酸化により一般式XIIIの所望のカルボン酸に変換される。 出発物質として使用される一般式III、VI、VII、IX及びXIIの化合物は通常の 方法により、例えば、o-位で必要により置換されていてもよいアミノ基及びニト ロ基により置換された芳香族エステルを還元し、必要により得られるo-ジアミノ 化合物を相当するカルボン酸で環化することにより得られる。 更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び/またはジアステレオ マーに分離されてもよい。 こうして、例えば、ラセミ体形態で生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自 体知られている方法(Allinger N．L．及びEliel E．L．著"Topics in Stereoche mistry"，Vol．6，Wiley Interscience，1971を参照のこと)によりそれらの光学 鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式 Ｉの化合物は既知の方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び/または 分別結晶化によりそれらの物理的-化学的相違に基いてそれらのジアステレオマ ーに分離されてもよく、それらがラセミ形態で生じる場合には、それらが続いて 上記のように鏡像体に分離されてもよい。 鏡像体の分離はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶 により、または光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと 反応させ（これはラセミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたはアミ ドを生成する）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物または誘導体を、 例えば、それらの異なる溶解性に基いて分離することにより行われることが好ま しく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩ま たは誘導体から放出し得る。特に普通の光学活性酸は、例えば、酒石酸、及びジ ベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウス ルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及びキナルジン酸のD-形態及びL-形態 である。光学活性アルコールの例として、例えば、(+)-メントールまたは(-)-メ ントールが挙げられ、またアミド中の光学活性アシル基の例として、例えば、(+ )-または(-)-メンチルオキシカルボニルが挙げられる。 更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸ま たは有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例として 、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエ ン酸、酒石酸またはマレイン酸が挙げられる。 加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシル基を含 む場合、続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には 、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な塩基の例 として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、 エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる 。 既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びそれらの塩は有益な性質を有 する。こうして、一般式Ｉ（式中、Ｅはシアノ基を表す）の化合物は一般式Ｉの その他の化合物を調製するのに有益な中間体生成物であり、一般式Ｉ（式中、Ｅ はRbNH-C(=NH)-基を表す）の化合物並びにそれらの互変異性体、立体異性体及び 生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特にトロンビン抑制効果、トロンビ ン時間を延長する効果及び関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロ キナーゼ因子VIIa、因子Xa、因子IX、因子XI及び因子XIIに対する抑 制効果を有し、一方、二三の化合物、例えば、実施例16の化合物は同時にまた血 小板凝集に対するわずかな抑制効果を有する。 例えば、下記の化合物: Ａ＝ 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カル ボン酸-N-フェニル-N-(2-カルボキシエチル)-アミド， Ｂ＝ 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール- 5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシカルボニルプロピル 1)-アミド， Ｃ＝ 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)- アミド， Ｄ＝ 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド， Ｅ＝ 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメ チル)-アミド， Ｆ＝ 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール- 5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチ ル]-アミド及び Ｇ＝ 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニ ルエチル)-アミド をトロンビン時間に対するそれらの効果について以下のように調べた。 物質: ヒトのクエン酸処理した血液からの血漿 試験トロンビン(ウシ)，30U/ml，Behring Werke， Marburg ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液，ORWH 60/61， Behring Werke，Marburg バイオマチックB10コアギュロメーター，Sarstedt 方法: Sarstedt社により製造されたバイオマチックB10コアギュロメーターを使用し て、トロンビン時間を測定した。 試験物質として、ヒトのクエン酸処理した血漿0.1ml及びジエチルバルビツレ ート緩衝液（DBA緩衝液）0.1mlを製造業者により規定された試験ストリップに添 加した。その混合物を37℃で１分間インキュベートした。凝固反応をDBA緩衝液0 .1ml中の0.3Uの試験トロンビンの添加により開始した。その装置を使用して、ト ロンビンの添加から混合物の凝固までの時間を測定する。DBA緩衝液0.1mlを添加 した混合物を対照として使用した。 定義に従って、用量−活性曲線を使用して物質の有効濃度、即ち、トロンビン 時間が対照と較べて２倍である濃度を測定した。 下記の表は実測された結果を含む。 例えば、化合物Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧを10mg/kg i.vまでの用量でラットに投与し た場合、急性毒性副作用が観察されなかった。こうして、これらの化合物は良く 寛容される。 それらの薬理学的性質に鑑みて、新規化合物及びそれらの生理学上許される塩 は静脈及び動脈の血栓症の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、バ イパス手術または血管形成(PT(C)A)後の再開塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺 塞栓症、播種性血管内凝固における開塞の予防、環状動脈血栓症、卒中及びシャ ントまたはステントの閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は血栓 崩壊治療、例えば、rt-PAまたはストレプトキナーゼによる治療における抗血栓 支持、PT(C)A後の長期再狭窄の予防、血餅依存性腫瘍の転移及び増殖並びにフィ ブリン依存性炎症プロセスの予防に適している。 このような効果を得るのに必要とされる用量は静脈内経路によると約0.1〜30m g/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、また経口経路によると0.1〜50mg/kg、好 ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的 のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性 物質と一緒に、一種以上の不活性の通常の担体及び/または希釈剤、例えば、ト ウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸 マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール 、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースま たは脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの好適な混合物とともに製剤化さ れて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、 懸濁液または座薬を製造し得る。 以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。備考 特に明記しない限り、ダルムスタットのE.メルク社により製造されたポリグラ ムシリカゲルプレートを使用して常にRf値を測定した。 EKA質量スペクトル(陽イオンの電子噴霧質量スペクトル)は、例えば、"Chemie unserer Zeit 6，308-316(1991)に記載されている。実施例1 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カル ボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド a）メチル6-メチルアミノ-5-ニトロ-ニコチネート メチル6-クロロ-5-ニトロ-ニコチネート(Bernieら著、J．Chem．Soc．1951，2 590を参照のこと)1.6ｇ(7.4ミリモル)を40%メチルアミン水溶液20ml中で室温で3 0分間攪拌した。次いでその反応混合物を氷水で希釈し、生成した黄色の沈殿を 濾別し、乾燥させた。 収量:1.2ｇ(理論値の80%)， Rf値:0.66（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/氷酢酸＝90:5:5） b）メチル5-アミノ-6-メチルアミノ-ニコチネート エタノール/ジクロロメタン（3:1）100ml中のメチル6-メチルアミノ-5-ニトロ -ニコチネート3.1ｇ(15ミリモル)の溶液に、パラジウム／木炭（10％)1gを添加 し、得られる懸濁液を室温で５バールの水素圧のもとに1.5時間にわたって水素 化した。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除いた。得られた油状の粗 生成物を更に直接反応させた。 収量:2.4ｇ(理論値の92%)， Rf値:0.44（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） c）メチル5-[2-(4-シアノフェニル)エチルカルボニルアミノ]-6-メチルアミノ- ニコチネート 無水テトラヒドロフラン25ml中の3-(4-シアノフェニル)プロピオン酸2.6ｇ(15 ミリモル)の溶液をN,N'-カルボニルジイミダゾール2.4ｇ(15ミリモル)と混合し 、室温で20分間攪拌した。次いでそのイミダゾリドをジメチルホルムアミド25ml 中のメチル5-アミノ-6-メチルアミノ-ニコチネート2.3ｇ(13ミリモル)の溶液と 混合し、３時間にわたって100℃に加熱した。溶媒を真空で除去した後、得られ た粗生成物を酢酸エチルに吸収させ、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せた後に、それから再度溶媒を除いた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラ フィー(シリカゲル;勾配:ジクロロメタン〜ジクロロメタン/エタノール=19:1)に より精製した。 収量:ベージュ色の固体2.1ｇ（理論値の50%） Rf値:0.54（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） d）メチリル3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジ ン-6-カルボキシレート 氷酢酸50ml中のメチル5-[2-(4-シアノフェニル)エチルカルボニルアミノ]-6- メチルアミノ-ニコチネート2.0ｇ(5.9ミリモル)の溶液を１時間にわたって100℃ に加熱した。溶媒の除去後に、残渣をジクロロメタンに吸収させ、炭酸水素ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を再度蒸留して除いた。 収量:茶色の固体1.7ｇ(理論値の89%)， Rf値:0.50（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） e）3- メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カ ルボン酸 メタノール150ml中のメチル3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミ ダゾ[4.5-b]ピリジン-6-カルボキシレート3.2ｇ(10ミリモル)の溶液を水20ml中 の水酸化リチウム1.5ｇの溶液と混合し、室温で24時間攪 拌した。次いでその混合物を水50mlで希釈し、アルコールを蒸留して除き、水相 を酢酸エチルで洗浄した。希塩酸で酸性にした後、その混合物をジクロロメタン /メタノール(9:1)で数回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸 留して除いた。 収量:ベージュ色の固体2.1ｇ(理論値の70%)， Rf値:0.38（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） f）3- メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カ ルボン酸-N-フェニル-N-2-エトキシカルボニルエチル-アミド ジクロロメタン100ml中の3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダ ゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸2.0ｇ(6.5ミリモル)の溶液を塩化チオニル20ml と混合し、２時間還流させた。液体成分を蒸留して除いた後に、粗生成物をジク ロロメタンにもう２回吸収させ、溶媒を毎回蒸留して除いた。こうして得られた 粗酸塩化物(2g)をテトラヒドロフラン100ml中で懸濁させ、N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)アニリン1.2ｇ(6.5ミリモル)と混合した。次いで５分以内に、トリ エチルアミン0.73ｇ(7.2ミリモル)を滴下して添加した。１時間攪拌した後、溶 媒を真空で蒸留して除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、有機相を水洗し、硫酸 ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィー(シリ カゲル;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/エタノール=49:1)にかけた後に、所望 の化合物を褐色を帯びた油として単離した。 収量:1.9ｇ(理論値の65%)， Rf値:0.44（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） g）3- メチル-2-[2-(4-アミジノフェニルエチル]-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-6- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カル ボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.8ｇ(3.7ミリモル )を塩化水素で飽和したエタノール100ｌ中で最初に0℃で 16時間攪拌し、次いで出発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出されな くなるまで室温で攪拌した。次いで溶媒を蒸留して除き、油状残渣を無水エタノ ール50mlに吸収させ、炭酸アンモニウム3.6ｇ(37ミリモル)と混合した。 ４時間後、溶媒を真空で蒸留して除き、得られた粗生成物をフラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル;勾配:ジクロロメタン/エタノール19:1〜4:1)により精製 し、再度蒸発させた。 収量:ベージュ色の固体1.6ｇ(理論値の80%)， Rf値:0.30（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:5:5）実施例2 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド エタノール10ml中の3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[4 ,5-b]ピリジン-6-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド535mg(1.0ミリモル)の溶液を2N水酸化ナトリウム溶液5mlと混合し、室温で ２時間攪拌した。次いでその混合物を水10mlで希釈し、そのアルコールを蒸留し て除き、水相を酢酸エチル20mlで洗浄し、濃塩酸で酸性にし、その後に所望の化 合物を白色の結晶の形態で沈殿させた。 収量:375mg(理論値の74%)， Rf値:0.23（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:5:5） C26H26N6O3（470.54） 質量スペクトル:(M+H)+=471 実施例3 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル -カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[4 ,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエ チル)-アミド、メタノール性塩酸、メタノール及び炭酸アンモニウムから調製し た。 収率:理論値の75%， C26H27N7O3（485.55） Rf値:0.31（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5）EKA質量 スペクトル:(M+H)+=486実施例4 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-エトキシカルボニルメチル-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[4 ,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-エトキシカルボニルメチル-ア ミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の84%， C27H28N6O3（484.56） Rf値:0.44（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=485 実施例5 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-ヒドロキシカルボニルメチル-アミド-塩酸塩 実施例２と同様にして3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ [4,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-エトキシカルボニルメチル- アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の85%， C25H24N6O3（456.51） Rf値:0.19（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=457実施例6 2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-3-メチル-6-(2-メトキシカルボニル-2,3-ジ ヒドロインドール-1-イル-カルボニル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-塩酸塩 実施例１と同様にして2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-3-メチル-6-(2-メト キシカルボニル-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-カルボニル)-イミダゾ[4,5-b] ピリジン、メタノール性塩酸、メタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の20%， C27H26N6O3（482.54） Rf値:0.30（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=483 実施例7 2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-3-メチル-6-(2-カルボキシ-2,3-ジヒドロイ ンドール-1-イル-カルボニル)-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-塩酸塩 実施例２と同様にして2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-3-メチル-6-(2-メ トキシカルボニル-2,3-ジヒドロインドール-1-イル-カルボニル)-イミダゾ[4,5- b]ピリジン-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の90%， C26H24N6O3（468.52） Rf値:0.24（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =469 (M+Na)+=491実施例8 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド a）2- アミノ-3-メチルアミノ-6-メチル-ピリジン 2-メチル-5-メチルアミノ-6-ニトロ-ピリジン（Heterocycles 38，529(1994) ）8.35ｇ(50ミリモル)を酢酸エチル300ｌに溶解し、室温で3.5時間にわたってラ ネーニッケル1.5gで水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。得ら れる残渣を石油エーテルで結晶化した後、5.75ｇ（理論値の84%）をオリーブ-グ リーンの結晶として得た。 C7H11N3（137.20） 融点:112-113℃ b）1.5- ジメチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]-ピリ ジン 4-シアノ-フェノキシ酢酸11.4ｇ(63ミリモル)を無水テトラヒドロフラン200ml に溶解し、室温でN,N'-カルボニルジイミダゾール10.2ｇ(63ミリモル)と混合し た。60℃で15分後に、2-アミノ-3-メチルアミノ-6-メチル-ピリジン5.70ｇ(41.5 ミリモル)を添加した。60℃で２時間後に、溶媒を蒸留して除き、結晶性残渣を 水と混合し、水洗し、乾燥させた。エタノールで結晶化した後、9.95ｇ（理論値 の91%）を白色の結晶の形態で得た。 C16H14N4O（278.32） 質量スペクトル:M+=278 c）1,5- ジメチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジ ン-4-N-オキサイド 1,5-ジメチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジ ン2.62ｇ(10ミリモル)をジクロロメタン125ml中で懸濁させ、m-クロロ過安息香 酸2.62ｇ(12.7ミリモル)と混合し、その後に透明溶液を得た。室温で２時間後に 、溶媒を蒸留して除き、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。30 分後に、得られた白色の結晶性生成物を吸引濾過し、水洗し、40℃で乾燥させた 。 収量:2.459(理論値の83%)， C16H14N4O2（294.30） 質量スペクトル:M+ =294 d）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-5-ヒドロキシメチル-イミダ ゾ[4,5-b]ピリジン 1,5-ジメチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジ ン-4-N-オキサイド2.40ｇ(8.2ミリモル)をジクロロメタン75ml中で懸濁させ、無 水トリフルオロ酢酸2.4ml(16.9ミリモル)と混合し、その後に透明溶液を得た。 室温で16時間後に、溶媒を蒸留して除き、得られた粘稠 な残渣をジクロロメタン50mlに吸収させ、2M炭酸水素ナトリウム溶液50mlで覆っ た。３時間激しく攪拌した後、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、40℃で乾燥 させた。 収量:白色の粉末1.85ｇ(理論値の78%)， C16H14N4O2（294.30） 融点:172℃ e）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン- 5-カルボアルデヒド 1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-5-ヒドロキシメチル-イミダ ゾ[4,5-b]ピリジン3.65ｇ(12.5ミリモル)をジクロロメタン500mlに溶解し、二酸 化マンガン15.0ｇと混合した。室温で96時間後に、その混合物をケイソウ土で濾 過し、溶媒を蒸留して除いた。得られた濾液を蒸発させ、結晶性沈殿をエーテル ですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。 収量:白色の粉末3.05ｇ(理論値の84%)， C16H12N4O2（292.30） 融点:231-234℃ f）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-5-カルボキシ-イミダゾ[4.5 -b]ピリジン 1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5- カルボアルデヒド1.25ｇ(4.3ミリモル)をギ酸10mlに溶解し、0℃で過酸化水素1. 0ml(33%濃度)と混合した。4℃で12時間後に、生成した白色の沈殿を吸引濾過し 、水洗し、40℃で乾燥させた。 収量:0.81ｇ(理論値の61%)， C16H12N4O3（308.7） g）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5 -イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-5-カルボキシ-イミダゾ[4.5- b]ピリジン308mg(1.0ミリモル)をジメチルホルムアミド5ml中で懸濁させ、N-メ チル-モルホリン303mg(3.0ミリモル)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N ',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート321mg(1.0ミリモル)と混 合した。室温で10分後に、ジメチルホルムアミド2ml中のメチルN-(2-ピリジル)- 3-アミノ-プロピオネート215mg(1.2ミリモル)の溶液を添加し、その後に透明溶 液を得た。室温で12時間後に、その反応溶液を氷水中で攪拌した。酢酸エチルで ３回抽出した後、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ、蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン/エタノール(90:1〜25:1)を 用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。 収量:白色の粉末165mg(理論値の35%)， C25H12N6O4（407.50） 融点:139-140℃ h）1- メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4.5-b]ピリジン -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミド 1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド140m g(0.3ミリモル)を実施例1gと同様にして塩化水素で飽和したエタノール及び炭酸 アンモニウム/エタノールと反応させることにより調製した。得られる生成物を ジクロロメタン/エタノール(19:1〜4:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ ーにより精製した。 収量:白色の粉末48mg(理論値の36%)， C26H27N7O4（501.57） 質量スペクトル:(M+H)+=502実施例9 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド a）エチル4-フルオロ-3-メトキシアセトアミド-ベンゾエート クロロベンゼン50ml中のエチル3-アミノ-4-フルオロ-ベンゾエート（cf．L.S ．Fosdick，A.F．Dodds著J．Amer．Chem．Soc．65，2305（1943)）2.8ｇ(15.3ミ リモル)及びメトキシアセチルクロリド1.56ml(1.85ｇ=17.0ミリモル)の溶液を50 ℃で１時間攪拌し、ついで15分間還流させた。次いで溶媒を真空で蒸留して除き 、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタ ン/エタノール=100:1)により精製した。初期に油状の所望の化合物が二三日以内 に固化した。 収量:3.8ｇ(理論値の98%)， Rf値:0.38（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） b）エチル-2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボキシレート 4-フルオロ-3-メトキシアセトアミド-安息香酸3.0ｇ(11.7ミリモル)及びロウ エッセン試薬2.1ｇ(5.2ミリモル)の混合物をトルエン90ml中で６時間還流させ、 ロウエッセン試薬1.0ｇと混合し、更に６時間にわたって120℃に加熱した。溶媒 をキシレンと交換した後、その混合物を加圧容器中で更に８時間にわたって180 ℃に加熱した。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、得られた組成物生成物をフラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=5:95）によ り精製し、再度蒸発させた。 収量:黄色の結晶2.1ｇ(理論値の72&)， Rf値:0.55（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=3:7） c）2- メトキシメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸 エチル2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボキシレート2.1ｇ(8.36ミ リモル)及び2N水酸化ナトリウム溶液16mlの混合物をエタノール60ml中で室温で １時間攪拌した。次いでそのアルコールを蒸留して除き、粗生成物を水20mlに吸 収させ、ジエチルエーテル50mlで洗浄し、水相を氷で冷却しながら濃塩酸で酸性 にした。それにより沈殿したピンク色を帯びたベージュ色の化合物を吸引濾過し 、水洗し、乾燥させた。 収量:1.6ｇ(理論値の86%)， Rf値:0.12（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=29:1） d）2- メトキシメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド ジクロロメタン60ml中の2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸1. 6ｇ(7.2ミリモル)の懸濁液を塩化チオニル1.6ml（22ミリモル）と混合し、１時 間還流させた。固体が20分後に溶解した。液体成分の蒸留後に、粗生成物をジク ロロメタンにもう２回吸収させ、毎回溶媒を蒸留して除いた。こうして得られた 粗酸塩化物をテトラヒドロフラン50mlに吸収させ、テトラヒドロフラン50ml中の N-(2-エトキシカルボニルエチル)アニリン1.4ｇ(7.2ミリモル)及びトリエチルア ミン3.0ml(21ミリモル)の混合物に滴下して添加し、室温で一夜攪拌した。次い で溶媒を真空で蒸留して除き、残渣をジクロロメタン30mlに吸収させ、この溶液 を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸留及びフラッシュクロマトグ ラフィー(シリカゲル;勾配:ジクロロメタン/エタノール98.5:1.5〜80:20)後に、 所望の化合物を茶色を帯びた油として単離した。 収量:2.05(理論値の72%)， Rf値:0.40（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:1） e）2-[N-(4- シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N -フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド2.05ｇ(5.14ミリモル)及びジクロロメタン中の三臭 化ホウ素の1M溶液5.7ml(5.7ミリモル)の混合物をジクロロメタン更に60mlに溶解 し、室温で16時間攪拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlで 洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除いた。こうして 得られた粗2-ブロモメチル-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N-フェニル-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-アミド(2.4g)をN,N-ジイソプロピル-エチルアミン5 .0mlに吸収させ、4-アミノ-ベンゾニトリル0.64ｇ(5.4ミリモル)と混合した。１ 時間にわたって130℃に加熱した後、溶媒を真空で蒸留して除き、得られた粗生 成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:酢酸エチル/石油エーテ ル=1:3〜1:1)により精製し、その間に溶離剤を蒸発させた時にオレンジ色のフォ ームを得た。 収量:1.1ｇ(理論値の44%)， Rf値:0.35（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=7:3） f）2-[N-(4- アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸 -N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N- フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.1ｇ(2.27ミリモル)を塩化 水素で飽和したエタノール100ml中で最初に５時間にわたって0℃で攪拌し、次い で出発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出できなくなるまで室温で攪 拌した。次いで溶媒を30℃の最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣を無水エタノ ール100mlに吸収させ、炭酸アンモニウム1.6ｇ(22ミリモル)と混合した。室温で 18時間攪拌した後、溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をフラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル;勾配:水/メタノール=19:1〜4:1)により精製した。溶離 剤を蒸発させる時、所望の化合物を白色のフォームとして得る。 収量:0.77ｇ(理論値の63%)， Rf値:0.19（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=3:7） C27H27N5O3S（501.60） 質量スペクトル:(M+H)+=502実施例10 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸-N- フェニル-N-(2-カルボキシエチル)-アミド 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸- N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド0.45ｇ(0.84ミリモル)をエ タノール15mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液2mlと混合し、室温で４時間攪 拌した。次いでその混合物を2N塩酸3mlで酸性にし、溶媒を蒸留して除いた。得 られた粗生成物をジクロロメタン/エタノール（2:1）5mlに吸収させ、濾過して 不溶性塩化ナトリウムを除去した。溶媒の蒸留後に、所望の化合物を黄色のフォ ームとして得た。 収量:0.26ｇ(理論値の67%)， Rf値:0.47（シリカゲル;メタノール/5%塩化ナトリウム水溶液=6:4） C25H23N5O3S（473.55） 質量スペクトル:(M+H)+=474実施例11 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド-二塩酸塩 実施例９と同様にして2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]ベンゾチアゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-ア ミド、メタノール性塩酸、メタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の68%， C25H24N6O3S（488.57） Rf値:0.13（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル：(M+H)+=489実施例12 2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2- ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 実施例９と同様にして2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾチアゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド、エタ ノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の95%， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.20（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=488実施例13 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン 酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 実施例９と同様にして2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミ ド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の68%， C25H24N6O3S（488.57） Rf値:0.14（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=489実施例14 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 実施例10と同様にして2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチア ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-ア ミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の90%， C23H20N6O3S（460.52） Rf値: EKA質量スペクトル:(M+H)+ =461 (M+Na)+ =483 (M+2Na)++=253実施例15 2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）2-[N-(4- シアノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例9eと同様にして4-シアノ-N-メチル-アニリン及び2-メトキシメチル-ベ ンゾチアゾール-5-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミドから調製した。 収率:理論値の57%， Rf値:0.46(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1)． b）2-[N-(4- アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例９と同様にして2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベ ンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した 。 収率:理論値の73%， C28H29N5O3S（515.64） Rf値:0.29（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=516実施例16 2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例10と同様にして2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]- ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の96%， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.48（メルクRP-8、メタノール/5% NaCl溶液=6:4） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =488 (M+2Na)++=266.5実施例17 2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例９と同様にして2-[(4-シアノフェニル)チオメチル]-ベンゾチアゾール- 5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、エタ ノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の61%， C27H26N4O3S2（518.66） Rf値:0.27（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=519実施例18 2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例10と同様にして2-[(４-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾチアゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩 酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の95%， C25H22N4O3S2（490.61） Rf値:0.25（メルクRP-8，メタノール/5% NaCl溶液=6:4） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =491 (M+Na)+=513実施例19 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例９と同様にして2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド、 エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の82%， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.21（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=488実施例20 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例10と同様にして2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチア ゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド- 塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の75%， C24H21N5O3S（459.53） Rf値:0.14（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =460 (M+Na)+=482実施例21 2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例９と同様にして2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾチアゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、エタノ ール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の80%， C28H28N4O3S（500.62） Rf値:0.30（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=501実施例22 2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例10と同様にして2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾチアゾール- 5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸 塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の77%， C26H24N4O3S（472.57） Rf値:0.18（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =473 (M+Na)+ =495 (M+H+Na)++=259実施例23 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン 酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例９と同様にして2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の83%， C24H29N5O3（467.59） Rf値:0.31（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =468 (2M+H)+=935 実施例24 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例10と同様にして2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチア ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の75%， C22H25N5O3S（439.54） Rf値:0.14（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =440 (M+H+Na)++=231.6実施例25 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）4- メチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-エトキシ-カルボニル エチル)-アミド テトラヒドロフラン300ml中の4-メチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸クロリド24. 7ｇ(0.115モル)及びN-(2-エトキシ-カルボニルエチル)-アニリン22.3ｇ(0.115モ ル)の溶液に、トリエチルアミン13.1ｇ(0.13モル)を室温で攪拌しながら15分間 で滴下して添加した。２時間攪拌した後、溶媒を水ジェット真空で蒸留して除き 、残渣を攪拌しながら水700mlと混合した。その 混合物をジクロロメタン200mlで３回抽出し、有機抽出物を2N塩酸200mlで２回そ して水300mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を蒸留し て除き、こうして得られた油状生成物をカラムクロマトグラフィー(1kgシリカゲ ル;溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2:1)により精製した。 収量:35.0ｇ(理論値の82%)， Rf値:0.28（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=50:1） b）3- アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-エトキシ-カルボニル エチル)-アミド 4-メチルアミノ-3-ニトロ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド12.1ｇ(0.0326モル)をエタノール300ml及びジクロロメタン150ml中 でパラジウム/木炭(10%)約4gの添加後に室温で５バールの水素圧のもとに水素化 した。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。こうして得られた粗生成物を更 に精製しないで反応させた。 収量:10.6ｇ(理論値の95%)， Rf値:0.19（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=50:1） c）1- メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド N-(4-シアノフェニル)グリシン6.17ｇ(0.035モル)及びN,N'-カルボニルジイミ ダゾール5.68ｇ(0.035モル)をテトラヒドロフラン300ml中で30分間還流させ、次 いで3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニル エチル)-アミド10.6ｇ(0.032モル)を添加し、その混合物を更に５時間還流させ た。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を氷酢酸150mlに溶解し、１時間還 流させた。次いで氷酢酸を真空で蒸留して除き、残渣をジクロロメタン約300ml に溶解し、その溶液を水約150mlで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。溶媒の蒸発後に、こうして得られ た組生成物をカラムクロマトグラフィー(800ｇシリカゲル;溶離剤:1-2%エタノー ルを含むジクロロメタン)により精製した。 収量:8.5ｇ(理論値の57%)， Rf値:0.51（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） d）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5 -イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.2ｇ(2.49 ミリモル)を６時間にわたって室温で飽和エタノール性塩酸 100ml中で攪拌した。次いでその混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣をエタノ ール100mlに溶解し、炭酸アンモニウム2.5ｇ(26ミリモル)と混合し、室温で一夜 攪拌した。溶媒の蒸留後に、こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ ィー(100ｇシリカゲル;溶離剤:ジクロロメタン/エタノール=4:1)により精製した 。溶離剤を濃縮することにより、所望の化合物を白色の無定形固体として得た。 収量:1.10ｇ(理論値の83%)， Rf値:0.18（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C28H30N6O3xHCl（498.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =499 (M+2H)++ =250 (M+H+Na)++=261実施例26 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩3 00mg(0.56ミリモル)、エタノール15ml、水4ml及び水酸化ナトリウム120mg（3.0 ミリモル）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、その混合物を水約20mlで 希釈し、氷酢酸で弱アルカリ性にした。結晶化した生成物を吸引濾過し、水洗し 、真空で60℃で乾燥させた。 収量:250mg(理論値の95%)， C26H26N6O3（470.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =471 (M+H+Na)++=247 (M+2Na)++ =258実施例27 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）4- メチルアミノ-3-クロロアセトアミド-安息香酸-N-(n-プロピル-N-(2-エト キシカルボニルエチル)-アミド テトラヒドロフラン75ml中の3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N-(n-プロピ ル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド[3-アミノ-4-エチルアミノ-安息香 酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドと同様にして調製した ］1.8ｇ(5.9ミリモル)、N,N'-カルボニルジイミダゾール1.1ｇ(6.8ミリモル)及 びクロロ酢酸0.65ｇ（6.9ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで溶 媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ ル;塩化メチレン/エタノール=49:1)により精製した。 収量:黄色の油1.7ｇ(理論値の77%)， Rf値:0.58（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） b）2- クロロメチル-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プ ロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 4-メチルアミノ-3-クロロアセトアミド-安息香酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エト キシカルボニルエチル)-アミド1.6ｇ(4.3ミリモル)を酢酸25ml中で30分間にわた って100℃に加熱した。次いで溶媒を蒸留して除き、粗生成物を塩化メチレン/エ タノール（9:1）40mlに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlで洗浄した 。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。 収量:褐色の油1.5ｇ(理論値の100%)， Rf値:0.63（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） c）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 2-クロロメチル-1-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プロ ピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.5ｇ(4.1ミリモル)及びp-シア ノチオフェノール0.65ｇ(4.8ミリモル)の混合物をジメチルホルムアミド10ml及 びジイソプロピルエチルアミン10ml中で１時間にわたって100℃に加熱した。溶 媒を真空で蒸留して除き、粗生成物を酢酸エチル30mlに溶解し、水30mlで洗浄し 、濃縮後にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノー ル(49:1〜19:1)により精製した。 収量:褐色の油1.5ｇ(理論値の79%)， Rf値:0.65（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） d）1- メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.4 ｇ(3.01ミリモル)を、出発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出できな くなるまで、塩化水素で飽和したエタノール50ml中で最初に0℃で５時間、その 後に室温で攪拌した。次いで溶媒を30℃の最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣 を無水エタノール40mlに吸収させ、炭酸アンモニウム2.8gと混合した。 18時間後に、溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1〜4:1)により精製した。 収量:明るいベージュ色の固体1.3ｇ(理論値の83%)， Rf値:0.29（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5）C25H31N6 O3S（481.62） EKA質量スペクトル:(M+H)+=482実施例28 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩0. 52ｇ(1.0ミリモル)をエタノール15mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液5mlと混 合し、室温で２時間攪拌した。次いで水5mlを添加し、アルコールを蒸留して除 き、それを濃塩酸で酸性にした。水を真空で蒸留して除き、粗生成物をエタノー ル5mlに吸収させ、濾過して不溶性塩化ナトリウムを除去した。溶媒を蒸留して 除いた後、標題化合物を白色の固体として得た。 収量:0.43ｇ(理論値の88%)， Rf値:0.19（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5）C23H27N5 O3S（453.57） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =454 (M+Na)+=476実施例29 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-(2-メチルプロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例27と同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)チオメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-(N-(2-メチルプロピル-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の83%， C25H31N6O3S（495.65） Rf値:0.30（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5）： EKA質量スペクトル:(M+H)+=496実施例30 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例27と同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)チオメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド、及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し た。 収率:理論値の90%， C28H29N5O3S（515.64） Rf値:0.24（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =516 (M+H+Na)++=269.7実施例31 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例28と同様にして1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル) -アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の76%， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.31（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =488 (M+Na)+=510実施例32 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-アミド-塩酸塩 a）4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホン酸-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-アミド ピリジン60ml中の1-メチル-4-メチルアミノ-ピペリジン2.2ml(15ミリモル)の 溶液に、4-クロロ-3-ニトロ-ベンゼンスルホン酸クロリド3.8ｇ (15ミリモル)を氷で冷却しながら数回に分けて添加した。次いでその混合物を冷 却しながら２時間攪拌し、次いで蒸発、乾燥させ、残渣を水約50mlと混合し、激 しく攪拌しながら濃アンモニアでアルカリ性にした。沈殿した粗生成物を吸引濾 過し、カラムクロマトグラフィー(250ｇシリカゲル、溶離剤:1.5%エタノールを 含むジクロロメタン)により精製した。 収量:1.6ｇ(理論値の31%)， C13H18ClN3O4S（347.8） Rf値:0.19（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） b）4-メチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホン酸-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アミド 4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホン酸-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4- イル)-アミド1.6ｇ(4.6ミリモル)を40%メチルアミン溶液30mlと混合し、シール したフラスコ中で室温で４時間撹拌した。次いでその混合物を水約40mlで希釈し 、沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。 収量:1.5ｇ(理論値の95%)， C14H22N4O4S（343.4） Rf値:0.45（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） c）3- アミノ-4-メチルアミノベンゼンスルホン酸-N-メチル-N-(1-メチルピペリ ジン-4-イル)-アミド 4-メチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホン酸-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリ ジン-4-イル)-アミド1.5ｇ(4.4ミリモル)をメタノール100mlに溶解し、室温で５ バールの水素圧のもとに接触水素化した(10%パラジウム／木炭)。次いで触媒を 濾別し、濾液を蒸発させた。得られる油状生成物を精製しないで更に反応させた 。 収量:1.4ｇ(理論値の100%)， C14H24N4O2S（312.4） Rf値:0.33（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） d）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -スルホン酸-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド 4-シアノフェニルオキシ酢酸532mg(3.0ミリモル)及び1,1'-カルボニルジイミ ダゾール486mg(3.0ミリモル)をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、15分間還流さ せた。次いで3-アミノ-4-メチルアミノベンゼンスルホン酸-N-メチル-N-(1-メチ ル-ピペリジン-4-イル)-アミド700mg(2.24ミリモル)を添加し、沸騰を更に８時 間続けた。次いで混合物を蒸発させ、得られる油状残渣を１時間にわたって氷酢 酸30ml中で還流させた。氷酢酸を蒸留して除き、残渣を水約30mlと混合し、濃ア ンモニアでアルカリ性にし、その溶液をジクロロメタン約20mlで３回抽出した。 有機相を乾燥させ、蒸発させた。得られる生成物を精製しないで更に反応させた 。 収量:400mg(理論値の39%)， C23H27N5O3S（453.6） Rf値:0.37（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） e）1- メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-スルホン酸-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)- アミド400mgとエタノール性塩酸及び炭酸アンモニウムから調製した。 収量:370mg(理論値の83%)， C23H30N6O3S（470.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =471 (M+2H)++=236 実施例33 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-メチル-N-フェニル-アミド-塩酸塩 実施例32と同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)-オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-メチル-N-フェニル-アミド及びエタノー ル性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の46%， C23H23N5O3S（449.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =450 (M+H+メタノール)+=482 (M+2H)++ =223実施例34 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- スルホン酸-N-(3-エトキシカルボニル-n-プロピル)-N-フェニル-アミド-塩酸塩 実施例32と同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-(3-エトキシカルボニル-n-プロピル)-N-フ ェニル-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製 した。 収率:理論値の57%， C28H31N5O5S（549.7） EKA質量スペクトル:(M+H)+=550実施例35 1-メチル-2-[(3-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- スルホン酸-ピロリジド-塩酸塩 実施例32と同様にして1-メチル-2-[(3-シアノフェニル)オキシメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-スルホン酸-ピロリジド、エタノール性塩酸、エタノール 及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の71%， C20H23N5O3S（413.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=414実施例36 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-フェニル-N-(3-メトキシカルボニルプロピル)-アミド-二塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-tert.ブチルオキシカルボニル プロピル)-アミド及びメタノール性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムか ら調製した。 収率:理論値の83.5%， Rf値:0.17（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C29H31N5O3（497.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =498 (M+H+Na)++=260.7 実施例37 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシカルボニルプロピル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-メトキシカルボニルプロ ピル)-アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の92%， Rf値:0.09（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C28H29N5O3（483.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =484 (M+Na)+ =506 (M+H+Na)++=253.7実施例38 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-エトキシカルボニルプロピル)-アミド-二塩酸塩 a）1- メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-tert.ブチルオキシカルボニルプロピル)-ア ミド 実施例25cと同様にしてN-(4-シアノフェニル)-グリシン及び3-アミノ-4-メチ ルアミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(3-tert.ブチルオキシカルボニルプロピル)- アミドから調製した。 収率:理論値の65%， Rf値:0.17（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1） b）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5 -イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-エトキシカルボニルプロピル)-アミド-二塩 酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-tert.ブチルオキシカル ボニルプロピル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニ ウムから調製した。 収率:理論値の68%， Rf値:0.12（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C29H32N6O3（512.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =513 (M+H+Na)++=268実施例39 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシカルボニルプロピル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-エトキシカルボニル プロピル)-アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の73.5%， C27H28N6O3(484.6) EKA質量スペクトル:(M+H)+ =485 (M+2H)++ =243 (M+H+Na)++=254実施例40 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-ア ミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の73%， Rf値:0.15（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C28H29N5O3（483.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =484 (M+H+Na)++=253.7実施例41 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-ア ミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の97%， C26H25N5O3（455.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =456 (M+Na)+ =478 (M+2Na)++=250.6実施例42 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル) -アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し た。 収率:理論値の76%， Rf値:0.17（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C27H27N5O4（485.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =486 (M+H+Na)++=254.7実施例43 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル) -アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の58%， C25H23N5O4（457.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =458 (M+Na)+ =480 (M+2Na)++=251.6実施例44 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメチ ル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製 した。 収率:理論値の74%， Rf値:0.12（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =485 (M+H+Na)++=254実施例45 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(エトキシカルボニルメ チル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の84%， C25H24N6O3（456.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =457 (M+Na)+ =479 (M+2Na)++=251実施例46 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-(4-ピリミジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-ピリミジル)-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムか ら調製した。 収率:理論値の14%， C26H27N7O4（501.6） 質量スペクトル:(M+H)+=502実施例47 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメ チル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の44%， Rf値:0.12（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C26H26N6O4（486.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =487 (M+2H)++ =244 (M+H+Na)++=255実施例48 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメ チル)-アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の85%， C24H22N6O4（458.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =459 (M+Na)+ =481 (M+2Na)++=252 実施例49 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 a）1- メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド 実施例25cと同様にしてN-(4-シアノフェニル)-グリシン及び3-アミノ-4-メチ ルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミドから調 製した。 収率:理論値の24%， Rf値:0.56（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=4:1） b）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5 -イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩 酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニル メチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから 調製した。 収率:理論値の70%， Rf値:0.16（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =486 (M+2H)++ =243.7 (M+H-Na)++=254.6 実施例50 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニ ルメチル)-アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の91%， C24H23N7O3（457.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =458 (M+Na)+ =480 (M+2Na)++=251.7実施例51 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル) -アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の90%， Rf値:0.17（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =485 (M+2H)++ =243 (M+H+Na)++=254実施例52 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル) -アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の89%， C25H24N6O3（456.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =457 (M+Na)+ =479実施例53 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド及びメタノール性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の87%， Rf値:0.11（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =485 (M+2H)++ =243 (M+H+Na)++=254実施例54 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製 した。 収率:理論値の79.5%， C28H29N5O4（499.6） Rf値:0.15（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =500.0 (M+H+Na)++ =261.7実施例55 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の82%， C26H25N5O4（471.5） Rf値:0.11（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =472 (M+H+Na)++=247.6 (M+Na)+ =494 (M+2Na)++ =258.6実施例56 1-メチル-2-[2-(2-アミジノチオフェン-5-イル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2-[2-(2-シアノチオフェン-5-イル)-エチル]-ベンゾイミダゾール- 5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例25cと同様にして3-(2-シアノチオフェン-5-イル)-プロピオン酸及び3- アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)アミドから調製した。 収率:理論値の18%， Rf値:0.66（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） b）1- メチル-2-[2-(2-アミジノチオフェン-5-イル)エチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド- 塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(2-シアノチオフェン-5-イル)エチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウム から調製した。 収率:理論値の53%， C26H28N6O3S（504.6） Rf値:0.22（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =505 (M+H+Na)++=264実施例57 1-メチル-2-[2-(2-アミジノチオフェン-5-イル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[2-(2-アミジノチオフェン-5-イル)エチル] -ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の98%， C24H24N6O3S（476.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =477 (M+Na)+ =499 (M+2H)++=239 実施例58 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例25cと同様にしてN-(4-シアノフェニル)-グリシン及び3-アミノ-4-メチ ルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドか ら調製した。 収率:理論値の61%， Rf値:0.62（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1） b）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5 -イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩 酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムか ら調製した。 収率:理論値の71%， C27H29N7O3（499.6） Rf値:0.28（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =500 (M+H+Na)++=261.8 (M+2H)++ =250.8 実施例59 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の91%， C25H25N7O3（471.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =472 (M+H+Na)++=247.6 (M+2H)++ =236.7 (M+2Na)++ =258.6実施例60 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例149aと同様にして3-(4-シアノフェニル)-プロピオン酸及び3-アミノ-4- メチルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミ ドから調製した。 収率:理論値の22%， Rf値:0.68（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1） b）1- メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製 した。 収率:理論値の85%， C28H30N6O3（498.6） Rf値:0.30（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =499 (M+H+Na)++=261実施例61 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の97%， C26H26N6O3（470.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =471 (M+H+Na)++=247 (M+Na)+ =493 実施例62 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した 。 収率:理論値の86%， C29H31N5O3（497.6） Rf値:0.11（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =498 (M+2H)++=249.8実施例63 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の71%， C27H27N5O3（469.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =470 (M+H+Na)++=246.6 (M+Na)+ =492 (M+2H)++ =235.6実施例64 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(メトキシカルボニルメチル)-アミド-二塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(メトキシカルボニル メチル)-アミド及びメタノール性塩酸、メタノール並びに炭酸アンモニウムから 調製した。 収率:理論値の73%， C25H25N7O3（471.5） Rf値:0.12（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =472 (M+H+Na)++=247.8実施例65 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキ シカルボニルエチル)-アミド及びメタノール性塩酸、メタノール並びに炭酸アン モニウムから調製した。 収率:理論値の78%， C26H27N7O3（485.6） Rf値:0.31（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =486 (M+H+Na)++=254.8実施例66 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミド 実施例25cと同様にして3-(4-シアノフェニル)-プロピオン酸及び3-アミノ-4- メチルアミノ-安息香酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-ア ミドから調製した。 収率:理論値の67%， IR質量スペクトル(KBr):特徴的なバンド 3439.5cm-1(N-H);2235.5cm-1 C≡N); 1631.6cm-1（C=O） b）1- メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エ チル]-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の92%， C27H27N9O（493.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =494 (M+Na)+ =516 (M+2H)++=258.7実施例67 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イ ル)エチル]-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウム から調製した。 収率:理論値の29%， C26H26N10O（494.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=495実施例68 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-n-ヘキシルオキシカルボニルエチル)-アミ- 塩酸塩 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩 酸塩0.60ｇ(1.1ミリモル)を塩化水素で飽和したn-ヘキサノール約30mlに添加し 、その混合物を室温で19時間攪拌した。次いでヘキサノールを真空で蒸留して除 き、残渣を攪拌しながら1Nアンモニア溶液約5mlと混合し、もう一度蒸発させた 。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，ジクロ ロメタン/メタノール=5:1)により精製した。 収率:理論値の53%， C31H37N7O3（555.7） Rf値:0.36（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=556実施例69 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド-塩酸塩 a）1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例25cと同様にしてN-(4-シアノフェニル)-N-メチルグリシン及び3-アミノ -4-メチルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミドから調製した。 収率:理論値の71%， Rf値:0.66（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1） b）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アン モニウムから調製した。 収率:理論値の77%， C28H31N7O3（513.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =514 (M+H+Na)++=268.7実施例70 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の66%， C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =486 (M+Na)+ =508 (M+2Na)++=265.6 実施例71 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カル ボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の65%， C28H35N5O3（489.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=490実施例72 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の89%， C26H31N5O3（461.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =462 (M+H+Na)++=242.6 (M+Na)+ =484 (M+2H)++ =231.6 実施例73 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウム から調製した。 収率:理論値の60%， C27H34N6O3（490.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=491実施例74 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-シクロペンチル-N-(2-エトキシカル ボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の45%， C25H30N3O4（462.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =463 (M+H+Na)++=243 (M+Na)+ =485 (M+2Na)++ =254実施例75 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシ カルボニルメチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の54%， C27H29N7O3（499.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =500 (M+2H)++=250.7実施例76 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(エトキシ カルボニルメチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の68%， C25H25N7O3（471.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =472 (M+Na)+ =494 (M+2Na)++=258.6実施例77 1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)-エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製 した。 収率:理論値の91%， C28H30N6O3（498.6） Rf値:0.19（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=499実施例78 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-二塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アン モニウムから調製した。 収率:理論値の86%， C27H29N7O3（499.6） Rf値:0.09（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=500実施例79 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の85%， C25H25N7O3（471.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =472 (M+2H)++ =236.6 (M+2Na)++=258.6実施例80 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アン モニウムから調製した。 収率:理論値の64%， C28H31N7O3（513.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=514実施例81 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の70%， C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =486 (M+Na)++ =508 (M+2Na)++=265.6実施例82 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド 実施例25cと同様にしてN-(4-シアノフェニル)-N-メチルグリシン及び3-アミノ -4-メチルアミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミ ドから調製した。 収率:理論値の71%， Rf値:0.38（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=19:1） b）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニ ウムから調製した。 収率:理論値の74%， C29H32N6O3（512.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =513 (M+H+Na)++=268 (M+2H)++ =257実施例83 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の80%， C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =485 (M+H+Na)++=254 (M+Na)+ =507 (M+2Na)+ =265実施例84 1-エチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-エチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムか ら調製した。 収率:理論値の85%， C28H31N7O3（513.6） Rf値:0.21（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =514 (M+H+Na)++=268.6 (M+2H)++ =257.7 実施例85 1-エチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-エチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び2N水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の49%， C26H27N7O3（485.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =486 (M+H+Na)++=254.6 (M+2H)++ =243.6 (M+2Na)++ =265.7実施例86 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-フルオロフェニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フルオロフェニル)-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の88%， C28H29FN6O3（516.6） Rf値:0.08（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル：(M+H)+ =517 (M+H+Na)++=270 (M+2H)++ =259実施例87 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-フルオロフェニル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の45%， C26H25FN6O3（488.5） Rf値:0.05（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =489 (M+H+Na)++=267 (M+2H)++ =256実施例88 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(3-メチルフェニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド- 塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-メチルフェニル)-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニ ウムから調製した。 収率:理論値の79%， C29H32N6O3（512.6） Rf値:0.10（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =513 (M+H+Na)++=268実施例89 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(3-メチルフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-メチルフェニル)-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の62%， C27H28N6O3（484.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =485 (M+H+Na)++=254 (M+Na)+ =507 (M+2Na)++ =265 実施例90 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩1 .1ｇ(2.06ミリモル)をテトラヒドロフラン40ml及び水10mlの混合物に溶解し、次 いで炭酸カリウム570mg(4.12ミリモル)及びn-ヘキシルクロロホルメート362mg（ 2.2ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。次いで溶媒を蒸留して除き、 残渣を飽和食塩水約50mlと混合し、得られる溶液をジクロロメタン20mlで３回抽 出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗 生成物をカラムクロマトグラフィー(100ｇシリカゲル;ジクロロメタン+5%エタノ ール)により精製した。 収率:理論値の78%， C35H42N6O5（626.8） Rf値:0.49（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =627 (M+H+Na)++=325 (M+2H)++ =314実施例91 1-メチル-2-[N-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及びメチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の41%， C30H32N6O5（556.6） Rf値:0.85（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =557 (M+H+Na)++=290 (M+Na)+ =579実施例92 1-メチル-2-[N-[4-(N-エトキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及びエチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の62%， C30H32N6O5（556.6） Rf値:0.51（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =557 (M+H+Na)++=290 (M+2H)++ =279 実施例93 1-メチル-2-[N-[4-(N-シクロヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及びシクロヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の25%， C34H38N6O5（610.7） Rf値:0.44（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =611 (M+2H)++=306実施例94 1-メチル-2-[N-[4-[N-[2-(メチルスルホニル)エチルオキシカルボニル]-アミジ ノ]フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及び2-(メチルスルホニル)-エチルクロロホルメートから 調製した。 収率:理論値の66%， C32H36N6O7S（648.8） Rf値:0.44（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =649 (M+H+Na)++=336 (M+2H)++ =325実施例95 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及びn-オクチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の41%， C36H44N6O5（640.8） Rf値:0.43（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =641 (M+Na)+=663実施例96 1-メチル-2-[N-[4-(N-ヒドロキシルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド 1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.44ｇ(3.0 ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.625ｇ(9.0ミリモル)及び炭酸ナトリウ ム0.425ｇ（4.0ミリモル）をエタノール80mlに溶解し、７時間還流させた。次い でヒドロキシルアミン塩酸塩更に210mg及び炭酸ナトリウム170mgを添加し、その 混合物を更に５時間沸騰させ、次いで真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン 約30mlに溶解し、得られた溶液を水20mlで洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させ た。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(200ｇシリカゲル， ジクロロメタン+4%エタノール)により精製した。 収率:理論値の39%， C28H30N6O4（514.6） Rf値:0.15（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =515 (M+Na)+ =537 (2M+H)+ =1029 (2M+Na)+=1051実施例97 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘプチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘプチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の43%， C35H42N6O5（626.8） Rf値:0.40（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =627 (M+H+Na)++=325 (M+Na)+ =649実施例98 1-メチル-2-[N-[4-(N-ベンゾイルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及び塩化ベンゾイルから調製した。 収率:理論値の88%， C34H32N6O4（588.7） Rf値:0.37（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） 実施例99 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の54%， C34H40N6O5（612.7） Rf値:0.45（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =613実施例100 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-n-プロピルオキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-n-プロピルオキシカ ルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した 。 収率:理論値の31%， C36H44N6O5（640.8） Rf値:0.42（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =641 (M+H+Na)++=332 (M+Na)+ =663 実施例101 1-メチル-2-[N-[4-(N-エトキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びエチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の72%， C29H31N7O5（557.6） Rf値:0.58（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =558 (M+H+Na)++=290.8 (M+Na)+ =580実施例102 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-オクチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の57%， C35H43N7O5（641.8） Rf値:0.60（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール＝9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =642 (M+H+Na)++=332.8 (M+Na)+ =664実施例103 1-メチル-2-[N-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びメチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の48%， C29H31N7O5（557.6） Rf値:0.62（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =558 (M+H+Na)++=290.7 (M+Na)+ =580実施例104 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル)-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-アミ ノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メト キシカルボニルエチル)-アミド0.7ｇ(1.1ミリモル)を水酸化ナトリウム0.12ｇ(3 .0ミリモル)、水５ml及びメタノール10mlの混合物中で室温で１時間攪拌した。 次いでその混合物を水20mlで希釈し、氷酢酸でpH６に調節した。次いでジエチル エーテル約5mlを添加し、その混合物を１時間にわたって激しく攪拌した。こう して沈殿した生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、次いでジエチルエーテル で洗浄し、乾燥させた。 収率:理論値の80%， C34H41N7O5（627.8） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =628 (M+H+Na)++=325.7 (M+Na)+ =650 (M+2Na)++ =337.7実施例105 1-メチル-2-[N-[4-[N-(2-メチルスルホニル-エチルオキシカルボニル)アミジノ] -フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び2-(メチルスルホニル)-エチルクロロホルメート から調製した。 収率:理論値の65%， C31H35N7O7S（649.7） Rf値:0.54（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =650 (M+H+Na)++=336.6 (M+Na)+ =672 (M+2Na)++ =347.6実施例106 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ブチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ブチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の30%， C31H35N7O5（585.7） Rf値:0.62（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =586 (M+H+Na)++=304.7 (M+2H)++ =293.7実施例107 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の51%， C33H39N7O5（613.7） Rf値:0.56（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =614 (M+H+Na)++=318.7 (M+2H)++ =307.6実施例108 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘプチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘプチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の21%， C34H41N7O5（627.8） Rf値:0.60（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =628 (M+H+Na)++=325.7 (M+2H)++ =314.7 実施例109 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ペンチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ペンチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の66%， C32H37N7O5（599.7） Rf値:0.58（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =600 (M+H+Na)++=311.7 (M+Na)+ =622実施例110 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ノニルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ノニルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の60%， C36H45N7O5（655.8） Rf値:0.48（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =656 (M+H+Na)++=339.8 (M+Na)+ =678実施例111 1-メチル-2-[N-[4-(N-ベンゾイルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び塩化ベンゾイルから調製した。 収率:理論値の62%， C33H31N7O4（589.7） Rf値:0.50（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =590 (M+Na)+=612実施例112 1-メチル-2-[N-[4-(N-ニコチノイルアミジノ)フェニル]アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びニコチン酸クロリドから調製した。 収率:理論値の40%， C32H30N8O4（590.7） Rf値:0.47（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =591 (M+H+Na)++=307 (M+Na)+ =613実施例113 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の51%， C34H41N7O5（627.8） Rf値:0.53（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =628 (M+H+Na)++=325.7 (M+2H)++ =314.7 実施例114 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-オクチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の57%， C36H45N7O5（655.8） Rf値:0.46（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール =9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =656 (M+H+Na)++=339.7 (M+2H)++ =328.7実施例115 1-メチル-2-[N-[4-[N-(2-メチルスルホニル-エチルオキシカルボニル)アミジノ] -フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-エトキシカルボニル メチル-アミド-塩酸塩及び2-(メチルスルホニル)-エチルクロロホルメートから 調製した。 収率:理論値の72%， C30H33N7O7S（635.7） Rf値:0.23（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =636 (M+H+Na)++=329.8実施例116 1-メチル-2-[N-[4-(N-シクロヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-メトキシカルボニルメチル-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-メトキシカルボニル メチル-アミド-塩酸塩及びシクロヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の40%， C32H35N7O5（597.7） Rf値:0.26（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =598 (M+Na)+=620実施例117 1-メチル-2-[N-[4-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-エトキシカルボニルメチル-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-エトキシカルボニル メチル-アミド-塩酸塩及びメチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の62%， C28H29N7O5（543.6） Rf値:0.19（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =544 (M+H+Na)++=283.8 (M+Na)+ =566実施例118 1-メチル-2-[N-[4-(N-エトキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-メトキシカルボニルメチル-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-メトキシカルボニル メチル-アミド-塩酸塩及びエチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の42%， C28H29N7O5（543.6） Rf値:0.20（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=544実施例119 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニル-アミジノ)-フェニル]アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-オクチルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の35%， C36H45N7O5（655.8） Rf値:0.28（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =656 (M+2H)++=328.7実施例120 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-N-メチ ル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製 した。 収率:理論値の58%， C35H43N7O5（641.2） Rf値:0.42（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =642 (M+H+Na)++=332.7 実施例121 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-N-メチ ル-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-オクチルクロロホルメートから調製 した。 収率:理論値の36%， C37H47N7O5（669.8） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =670 (M+H+Na)++=346.8 (M+2H)++ =335.6実施例122 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ブチルオキシカルボニルアミジノ)-フェニル]-N-メチル -アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ブチルクロロホルメートから調製し た。 収率:理論値の34%， C33H39N7O5（613.7） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =614 (M+H+Na)++=318.7 (M+Na)+ =636実施例123 1-メチル-2-[N-[4-(N-ベンゾイルアミジノ)フェニル]-N-メチル-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び塩化ベンゾイルから調製した。 収率:理論値の63%， C35H35N7O4（617.7） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =618 (M+H+Na)++=320.7 (M+Na)+ =640実施例124 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-(1- エトキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)-ケトン-塩酸塩 a）4- クロロフェニル-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)- ケトン 3-(4-クロロベンゾイル)-プロピオン酸8.4ｇ(40ミリモル)をテトラヒドロフラ ン300mlに溶解し、水素化ナトリウム（パラフィン油中50-60％懸濁液）5.8ｇ（1 20ミリモル）を数回に分けて添加した。次いでその混合物を攪拌しながら1.5時 間還流させ、その後に1,5-ジヨードペンタン8.9ml(60ミリモル)を滴下して添加 し、沸騰を更に３時間続けた。冷却後に、その溶液を氷−水200ml中で攪拌し、 次いでテトラヒドロフランを真空で蒸留して除き、得られる水溶液を2N塩酸で酸 性にし、ジクロロメタン150mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、 こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(500ｇシリカゲル;溶離 剤:1-2%エタノールを含むジクロロメタン)により精製した。 収量:油状生成物6.2ｇ(理論値の55%)， C15H17ClO3（280.8） Rf値:0.56（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） b）4- クロロ-3-ニトロフェニル-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロヘキサ- 1-イル)-ケトン 4-クロロフェニル-(1-ヒドロキシカルボニルメチルシクロヘキサ-1-イル)-ケ トン7.0ｇ(25ミリモル)を-5〜-10℃で攪拌しながら発煙硝酸80mlに数回に分けて 添加した。次いでその溶液を更に10分間攪拌し、次いで氷−水200ml中で攪拌し 、沈殿した生成物を水洗し、乾燥させた。 収量:7.8ｇ(理論値の96%)， C15H16ClNO5（325.8） Rf値:0.41（シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル4:6） c）4- メチルアミノ-3-ニトロフェニル-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロ ヘキサ-1-イル)-ケトン 4-クロロ-3-ニトロフェニル-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1 -イル)-ケトン7.8ｇ(23.9ミリモル)を室温で14時間にわたって 40％メチルアミン水溶液100ml中で攪拌し、次いで水約150mlで希釈し、氷酢酸で わずかに酸性にした。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。 収量:7.1ｇ(理論値の93%)， C16H20N2O5（320.4） Rf値:0.34（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） d）4- メチルアミノ-3-ニトロフェニル-(1-メトキシカルボニルメチル-シクロヘ キサ-1-イル)-ケトン 4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-シクロヘ キサ-1-イル)-ケトン4.9ｇ(15ミリモル)をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、1 ,1'-カルボニル-ジイミダゾール2.4ｇ(15ミリモル)を添加し、その混合物を15分 間還流させた。次いで溶媒を蒸発させて除き、メタノール30mlを添加し、その混 合物を３時間にわたって攪拌しながら沸騰させた。メタノールを蒸留して除いた 後に、こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(250ｇシリカゲル ，溶離剤:1〜5%エタノールを含むジクロロメタン)により精製した。 収量:2.4ｇ(理論値の48%)， C17H22N2O5（334.4） Rf値:0.76（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） e）3- アミノ-4-メチルアミノフェニル-(1-メトキシカルボニルメチル-シクロヘ キサ-1-イル)-ケトン 4-メチルアミノ-3-ニトロフェニル-(1-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキ サ-1-イル)-ケトン2.4ｇ(7.2ミリモル)をメタノール100ml中で室温で５バールの 水素圧のもとに接触水素化した(10%パラジウム／木炭)。こうして得られた粗生 成物を精製しないで更に反応させた。 収量:2.19(理論値の96%)， Rf値:0.34（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） f）3-(4- シアノフェニルオキシアセチルアミノ)-4-メチルアミノフェニル-(1-メ トキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)-ケトン 4-シアノフェニルオキシ酢酸620mg(3.5ミリモル)及び1,1-カルボニル-ジイミ ダゾール570mg(3.5ミリモル)を15分間にわたってテトラヒドロフラン50ml中で還 流させた。次いで3-アミノ-4-メチルアミノフェニル-(1-メトキシカルボニルメ チル-シクロヘキサ-1-イル)-ケトン1.0ｇ(3.28ミリモル)を添加し、その混合物 を更に４時間にわたって沸騰させた。次いで溶媒を蒸発させて除き、こうして得 られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(150ｇシリカゲル;溶離剤:0〜2%エ タノールを含むジクロロメタン)により精製した。 収量:1.4ｇ(理論値の93%)， C26H29N3O5（463.5） Rf値:0.44（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） g）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)オキシメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -(1-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)-ケトン 3-(4-シアノフェニルオキシアセチルアミノ)-4-メチルアミノフェニル-(1-メ トキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)-ケトン1.4ｇ(3.02ミリモル)を １時間にわたって氷酢酸50ml中で還流させた。次いで氷酢酸を蒸留して除き、残 渣を水20mlと混合し、濃アンモニアでアルカリ性にした。この溶液をジクロロメ タン20mlで３回抽出し、有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた 粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100ｇシリカゲル;溶離剤:０〜2%エタノー ルを含むジクロロメタン)により精製した。 収量:700mg(理論値の52%)， C26H27N3O4（445.5） h）1- メチル-2-[(4-アミジノフェニルオキシメチル-ベンゾイミダゾール-5-イル -(1-エトキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)-ケトン-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-(4-シアノフェニルオキシメチル)-ベンゾ イミダゾール-5-イル-(1-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキサ-1-イル)-ケ トン700mg(1.57ミリモル)とエタノール性塩酸及び炭酸アンモニウムから調製し た。 収量:390mg(理論値の50%)， C27H32N4O4（476.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=477 実施例125 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-tert.ブチル-ケトン-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-tert.ブチル-ケトン、エタノール性塩酸、エタノール 及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の59%， C21H25N5O（363.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=364実施例126 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-(1-メチルシクロペンタ-1-イル)-ケトン-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-(1-メチルシクロペンタ-1-イル)-ケトン、エタノール 性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の63.5%， C23H27N5O（389.5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=390実施例127 2-[(4-アミジノフェニル)スルフィニルメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 酢酸10ml中の2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾチアゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩0.15 ｇ(0.27ミリモル)の溶液を30％過酸化水素溶液0.09ml(約0.81ミリモル)と混合し 、室温で攪拌した。４日後に、過酸化水素溶液更に0.18mlを添加し、得られる混 合物を更に２日攪拌した。真空で溶媒を除去した後、得られた粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=10:1〜4:1)によ り精製した。 収率:理論値の58%， C27H26N4O4S2（534.66） Rf値:0.24（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=535実施例128 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)スルホニルメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 ギ酸10ml中の1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)チオメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド-塩酸塩0.40ｇ(0.70ミリモル)の溶液を30%過酸化水素溶液2mlと混合し、そ の混合物を16時間にわたって室温で攪拌した。次いで溶媒を真空で蒸留して除き 、その後に所望の化合物をベージュ色の固体(若干の1-メチル-2-[(4-アミジノフ ェニル)スルフィニルメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(n-プ ロピル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩で汚染された)として 得た。 収率:理論値の95%， C25H31N6O5S（513.62） Rf値:0.50（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/1N塩酸=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=514実施例129 2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）メチル5-アミノ-6-クロロ-ニコチネート 無水エタノール25ml中のメチル6-クロロ-5-ニトロ-ニコチネート(A.H．Berrie ，G.T．Newbold，F.S．Spring著J．Chem．Soc.，2590，1951を参照のこと)1.08 ｇ(5.00ミリモル)の溶液を水0.53ml(29ミリモル)、鉄粉末3.2ｇ(57ミリモル)及 び濃塩酸0.030mlと連続して混合し、１時間にわたって加熱、沸騰させた。次い で等しい量の水、鉄粉末及び塩酸を添加し、その混合物を30分間にわたって加熱 、沸騰させた。冷却後に生成した沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し、溶媒を真 空で蒸留して除いた。 収量:黄緑色の固体0.75ｇ(理論値の81%)， Rf値:0.31（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:4） C7H7ClN2O2（186.60） YEF-質量スペクトル:M+=186及び188(塩素同位元素)． b）メチル6-クロロ-5-メトキシアセトアミド-ニコチネート クロロベンゼン20ml中のメチル5-アミノ-6-クロロ-ニコチネート0.75ｇ(4.02 ミリモル)及びメトキシアセチルクロリド0.43ｇ=0.35ml（4.5ミリモル）の溶液 を110℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去した後に、得られた粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=100:1)によ り精製し、真空で再度蒸発させ、次いで石油エーテルで蒸解した。 収量:明黄色の無定形固体0.55ｇ(理論値の53%)， Rf値:0.33（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:4） c）メチル2-メトキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル-カルボキシレー ト メチル6-クロロ-5-メトキシアセトアミド-ニコチネート0.53ｇ(2.05ミリモル) 及びロウエッセン試薬0.42ｇ（1.0ミリモル）の混合物をキシレン25ml中で16時 間還流させた。溶媒を真空で除去した後、得られた粗生成物をフラッシュクロマ トグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=100:1)により精製し、真空 で再度蒸発させた。 収量:黄色の無定形固体0.33ｇ(理論値の67%)， Rf値:0.52（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:4） d）2- メトキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸 メチル2-メトキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート1.1ｇ (4.62ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム溶液9.2mlの混合物を１時間にわたって 室温でエタノール50ml中で攪拌した。次いで2N塩酸9.2ml を添加し、アルコールを蒸留して除き、それを水20mlで希釈した。水相を氷で冷 却しながら濃塩酸で酸性にし、生成したベージュ色の沈殿を濾別し、次いで水洗 し、乾燥させた。 収量:1.03ｇ(理論値の100%)， R+値:0.10（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=3:7） e）2- メトキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル -N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 塩化メチレン40ml中の2-メトキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル-カ ルボン酸1.03ｇ(4.62ミリモル)の懸濁液を塩化チオニル1.6ｇ=1.0ml（13.5ミリ モル）と混合し、90分間還流させ、その時間中に固体が徐々に溶解した。液休成 分を蒸留して除いた後、粗生成物を塩化メチレンにもう２回吸収させ、再度濃縮 した。得られる粗酸塩化物（1.2ｇ）をテトラヒドロフラン40mlに吸収させ、テ トラヒドロフラン30ml中のN-(2-エトキシカルボニルエチル)アニリン0.94ｇ(4.8 6ミリモル)及びトリエチルアミン2.1ml（13.8ミリモル）の混合物に滴下して添 加し、室温で２時間攪拌した。次いでそれを酢酸エチル200mlで希釈し、14%食塩 溶液100mlで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去 した後、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メ チレン/エタノール=100:1)により精製した。 収量:黄色の油1.57ｇ(理論値の87%)， Rf値:0.55（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1） f）2-[N-(4- シアノフェニル)-アミノメチル]-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 2-メトキシメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル- N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.54ｇ(3.85ミリモル)及び塩化メチレ ン中の三臭化ホウ素の１モル溶液4.3ml(4.3ミリモル)の混合物を塩化メチレン更 に30mlに溶解し、室温で５時間攪拌した。次いでその混 合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、溶媒を蒸留して除いた。粗生成物(1.9ｇ)をN,N-ジイソプロピル-エチル アミン15.0mlに吸収させ、4-アミノベンゾニトリル0.50ｇ(4.2ミリモル)と混合 し、１時間にわたって加熱、沸騰させた。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、粗 生成物を塩化メチレン100mlに吸収させ、有機相を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した後に、得られた粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=35:65〜1:1)により 精製し、真空で再度蒸発させた。 収量:黄色の無定形固体0.45ｇ(理論値の24%)， Rf値:0.34（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:1） g）2-[N-(4- アミジノフェニル-アミノメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2−エトキシカルボニルエチル)-アミド0.39ｇ(0.803 ミリモル)を、出発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出できなくなる まで、塩化水素で飽和したエタノール40ml中で最初に0℃で、次いで室温で５時 間攪拌した。次いで溶媒を30'Cの最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣を無水エ タノール40mlに吸収させ、炭酸アンモニウム0.5ｇと混合した。18時間後に、溶 媒を真空で除去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ ゲル;塩化メチレン/エタノール=9:1〜4:1)により精製した。 収率:理論値の78%の黄色のフォーム， C26H26N6O3S（502.60） Rf値:0.19（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール＝4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=503 実施例130 1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)メチルチオ]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル -N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N−フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド6.5ｇ(19ミリモル)及びN,N'-チオカルボニルジイミダゾール4.5ｇ( 22.8ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン100mlに溶解し、その 溶液を４時間にわたって90℃に加熱し、室温で16時間放置した。溶媒を真空で除 去した後、得られた粗生成物をフラッシユクロマトグラフィー(シリカゲル;石油 エーテル/酢酸エチル=100:0〜65:35)により精製した。 収量:ベージュ色の結晶性固体6.8ｇ(理論値の93%)， Rf値:0.55（シリカゲル;酢酸エチル） ｂ）1- メチル-2-[(4-シアノフェニル)メチルチオ]-ベンゾイミダゾール-5-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 1-メチル-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル- N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.30ｇ(3.4ミリモル)、炭酸カリウム0. 52ｇ(3.74ミリモル)及び4-ブロモメチルベンゾニトリル0.66ｇ(3.4ミリモル)の 溶液を無水エタノール40mlに溶解し、60℃で４時間そして室温で16時間攪拌した 。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物を塩化メチレン30mlに吸収させ、 水40mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸留後に、所望 の化合物をベージュ−白色の固体として得た。 収量:1.8ｇ(理論値の100%)， Rf値:0.64（シリカゲル;酢酸エチル） c）1- メチル-2-[(4-アミジノフェニル)メチルチオ]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 1-メチル-2-[(4-シアノフェニル)メチルチオ]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カ ルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド1.5ｇ(3.0ミリモ ル)を、出発物質が薄層クロマトグラフィーにより最早検出できなくなるまで、 最初に0℃で、次いで室温で6.5時間にわたって塩化水素で飽和したエタノール80 ml中で攪拌した。次いで溶媒を30℃の最高浴温度で蒸留して除き、油状残渣を無 水エタノール80mlに吸収させ、炭酸アンモニウム1.0ｇ(10.5ミリモル)と混合し た。18時間後に、溶媒を真空で蒸留して除き、得られた粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1〜10:1)により精 製した。 収率:理論値の78%の明るいベージュ色の固体， C28H29N5O3S（515.63） Rf値：0.19(シリカゲル；塩化メチレン／エタノール＝4:1) EKA質量スペクトル:(M+H)+ =516 (M+H+Na)++=269.7 (M+2H)++ =258.7実施例131 1-メチル-2−[(4-アミジノフェニル)メチルチオ]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸 塩 実施例10と同様にして1-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)メチルチオ]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル) -アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の57%， C26H25N5O3S（487.58） Rf値:0.23（逆相シリカゲルRP-8;メタノール/5%食塩溶液=6:4） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =488 (M+Na)+ =510 (M+Na+H)++=255.6実施例132 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-プロパルギル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-プロパルギル-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の81%， C25H28N6O3（460.6） Rf値:0.094（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =461 (M+H+Na)++=242 (M+2H)++ =231実施例133 1-メチル-2−[2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]エチル] -ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の72%， C35H42N6O5（626.8） Rf値:0.54（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =627 (M+Na)+=649実施例134 1-メチル-2-[2-[4-(N-ベンゾイルアミジノ)フェニル]エチル]-ベンゾイミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド-塩酸塩及び塩化ベンゾイルから調製した。 収率:理論値の79%， C35H34N6O4（602.7） Rf値:0.52（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =603 (M+Na)+=625実施例135 1-メチル-2-[2-[4-(N-ニコチノイルアミジノ)フェニル]エチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド-塩酸塩及びニコチン酸クロリドから調製した。 収率:理論値の56%， C34H33N7O4（603.7） Rf値:0.52（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =604 (M+Na)+=626実施例136 1-シクロプロピル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-シクロプロピル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカル ボニルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムか ら調製した。 収率:理論値の31%， C30H33N6O3（524.6） Rf値:0.40（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =525 (M+H+Na)++=274 (M+2H)++ =263 実施例137 1-シクロプロピル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-シクロプロピル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の64%， C28H28N6O3（496.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =497 (M+H+Na)++=260 (M+Na)+ =519 (M+2Na)++ =271実施例138 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-(n-ブチル)-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-N-(n-ブチル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニ ウムから調製した。 収率:理論値の62%， C32H38N6O3（554.7） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =555 (M+H+Na)++=289 (M+2H)++ =278実施例139 1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-クロロ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノ-2-クロロ-フェニル)-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウム から調製した。 収率:理論値の82%， C28H29ClN6O3（533.1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =533/5 (M+H+Na)++=278/9実施例140 1-メチル-2-[N-[4-(n-オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-オクチルクロロホルメートから調製した 。 収率:理論値の34%， C37H46N6O5（654.8） Rf値:0.15（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =655 (M+H+Na)++=339 (M+Na)+ =677実施例141 1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-エチル-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノ-2-エチル-フェニル)-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウム から調製した。 収率:理論値の61% C30H34N6O3（526.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =527 (M+H+Na)++=275 (M+2H)++ =264実施例142 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-ベンジルアミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-ベンジルアミド、エタノール性塩酸、エ タノール及び炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の63%， C24H24N6O（412.5） Rf値:0.76（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=413実施例143 1-メチル-2-[N-[4-(N-(2-(2-エトキシエトキシ)エチルオキシ)-カルボニルアミ ジノ)-フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びジエチレングリコールモノエチルエーテルクロ ロホルメートから調製した。 収率:理論値の43%， C34H41N7O7（659.8） Rf値:0.56（シリカケル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=660 (M+H+Na)++=341.7 実施例144 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニ ルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の60%， C26H30N8O3（502.6） Rf値：0.13（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =503 (M+H+Na)++=263 (M+2H)++ =252実施例145 3-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)-チオメチル]-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-6- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして3-メチル-2-[(4-シアノフェニル)チオメチル]-イミダゾ [4,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチ ル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製した 。 収率:理論値の88%， C27H28N6O3S（516.63） Rf値:0.23（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア= 0:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =517 (M+H+Na)++=270実施例146 3-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン -6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして3-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-イ ミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニ ルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調 製した。 収率：理論値の82%， C27H29N7O3（499.58） Rf値:0.20（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア= 50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =500 (M+H+Na)++=261.7実施例147 3-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)-チオメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例２と同様にして3-メチル-2-[(4-アミジノフェニル)-チオメチル1-イミ ダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の88%， C25H24N6O3S（488.56） Rf値:0.21（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア= 50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =489 (M+Na)+=511実施例148 3-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-イミダゾ[4,5-b]ピリジン -6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例２と同様にして3-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の80%， C25H25N7O3（471.52） Rf値:0.19（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア= 50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =472 (M+Na)+ =494 (M+2Na)++=258.6 実施例149 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-2[N-(4-シアノフェニル-アミノメチル-ベンゾイミダゾール-5-イル -スルホン酸-N-フェニル-N-2-エトキシカルボニルエチル-アミド 3-ニトロ-4-メチルアミノ-ベンゼンスルホン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカ ルボニルエチル)-アミド2.54q(6,2ミリモル)を室温で５バールの水素圧のもとに エタノール75ml及びジクロロメタン75mlの混合物中でパラジウム/木炭（10%）で 水素化した。得られる粗3-アミノ-4-メチルアミノ-ベンゼンスルホン酸-N-フェ ニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドを精製しないでオキシ塩化リン30 mlに吸収させ、次いでN-(4-シアノフェニル)-グリシン1.1ｇ(6,2ミリモル)を添 加し、その混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を冷却し ながら水約70mlに添加し、この方法で過剰のオキシ塩化リンを分解した。得られ る溶液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル30mlで３回抽出した。溶媒の 蒸発後に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100ｇシリカゲル;溶離剤:シク ロヘキサン/酢酸エチル=2:3)により精製した。 収量:860mg(理論値の26.8%)， 融点:188-191℃ C27H27N5O3S（517.6） Rf値:0.52（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =518 (M+Na)+=540 b）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5 -イル-スルホン酸-N-フェニル-N-2-エトキシカルボニルエチル-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエ チル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アンモニウムから調製し た。 収率:理論値の87％， C27H30N6O4S（534.6） Rf値:0.13（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =535 (M+H+Na)++=279実施例150 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-スルホン酸-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド、エタノール性塩酸、エタノール及び炭酸アン モニウムから調製した。 収率:理論値の38%， C25H30N8O4S（538.6） Rf値:0.09（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=539 実施例151 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-5-(2.3-ジヒドロインドール-1-イル-スルホニル)-ベンゾイミダゾール-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-5- (2.3-ジヒドロインドール-1-イル-スルホニル)-ベンゾイミダゾール及びエタノ ール塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の15%， Rf値:0.36（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=4:1） C24H24N6O2S（460.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=461実施例152 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニル エチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の24%， Rf値:0.55（逆相RP-18シリカゲル;メタノール/5%食塩溶液=3:2） C25H26N6O4S（506.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =507 (M+Na)+ =529 (M+2Na)++=276 実施例153 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-5-(イソインドリン-2-イル-スルホニル)-ベンゾイミダゾール-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-5- (イソインドリン-2-イル-スルホニル)-ベンゾイミダゾール及びエタノール性塩 酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の33%， Rf値:0.32（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=4:1） C24H24N6O2S（460.6） EKA質量スペクトル:(M+H)+=461実施例154 2-[2-(4-アミジノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a．エチル4-メチル-3-ニトロ-ベンゾエート 濃塩酸3ml及び濃硫酸4mlの溶液に、エチルp-トリレート4.9ｇ(0.03モル)を5℃ で攪拌しながら滴下して添加し、氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。周囲温 度に加熱した後、その混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出 液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。 収量:5.7ｇ(理論値の90%)， Rf値:0.81（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1） b．メチル4-(2-ジメチルアミノビニル)-3-ニトロ-ベンゾエート エチル4-メチル-3-ニトロ-ベンゾエート1.0ｇ(4.8ミリモル)、ジメチルホルム アミドジメチルアセタール0.74ｇ(6.2ミリモル)及びジメチルホルムアミド2mlを ３時間にわたって攪拌しながら140℃に加熱した。次いで溶媒を蒸留して除き、 こうして得られた組生成物を更に精製しないで反応させた。 収量:1.2ｇ(理論値の100%)， Rf値:0.54（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1） c．メチル4-ホルミル-3-ニトロ-ベンゾエート メチル4-(2-ジメチルアミノビニル)-3-ニトロ-ベンゾエート1.2ｇ(4.8ミリモ ル)をテトラヒドロフラン/水（1:1）120mlに溶解し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム 3.0ｇ（14.3ミリモル）の添加後に、その混合物を周囲温度で20時間攪拌した。 次いでその懸濁液を水及び塩化メチレンで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合 わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。 残渣をシリカケルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/シクロヘキサン(1: 3)で溶離した。 収量:0.6ｇ(理論値の63%)， Rf値:0.63（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1） d．メチル3-アミノ-4-ホルミル-ベンゾエート エタノール/氷酢酸/水（2:2:1）25mlの溶液に、メチル4-ホルミル-3-ニトロ- ベンゾエート0.6ｇ(2.9ミリモル)、鉄粉末1.2ｇ（21.4ミリモル）及び濃塩酸0.0 1mlを添加し、その混合物を15分間にわたって攪拌しながら還流させた。次いで 鉄を分離し、溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液 を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。 収量:0.39(理論値の58%)， Rf値:0.74（シリカゲル，塩化メチレン/メタノール=9.5:0.5） e．メチル3-[3-(4-シアノフェニル)-プロピオニルアミノ]-4-ホルミル-ベンゾエート メチル3-アミノ-4-ホルミル-ベンゾエート1.0ｇ(5.6ミリモル)及び4-シアノフ ェニルプロピオン酸クロリド1.1ｇ(5.6ミリモル)を塩化メチレン50mlに溶解し、 N-エチル-ジイソプロピルアミン0.7ｇ（5.6ミリモル）の添加後に、その混合物 を周囲温度で24時間攪拌した。次いでそれを炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、 合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラ フィーにかけ、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3)で溶離した。 収量:0.6ｇ(理論値の32%)， Rf値:0.60（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1） f．メチル2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-カルボキシレート エチル3-[3-(4-シアノフェニル)-プロピオニルアミノ]-4-ホルミル-ベンゾエ ート0.6ｇ(1.8ミリモル)及びメタノール性アンモニア溶液10mlを加圧容器中で36 時間攪拌した。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ ィーにかけ、0〜1％のメタノールを含む塩化メチレンで溶離した。 収量:0.35ｇ(理論値の62%)， Rf値:0.38（シリカゲル，酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1） g．2-[2-(4- シアノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-カルボン酸 メチル2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-カルボキシレート0.3 ｇ(0.94ミリモル)を1N水酸化リチウム溶液4.7ml及びテトラヒドロフラン4mlに溶 解し、周囲温度で３時間攪拌した。次いで1N塩酸4.7mlを添加し、その混合物を3 0分間攪拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。 収量:0.30ｇ(理論値の100%)， Rf値:0.1（シリカケル，酢酸エチル/シクロヘキサン=1:1） h．2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-カルボン酸0.49(1.3ミリモ ル)及び塩化チオニル５mlを50℃で60分間攪拌した。次いで塩化チオニルを蒸留 して除き、残渣を塩化メチレンに溶解し、メチル3-(N-フェニルアミノ)-プロピ オネート0.249(1.3ミリモル)及びN-エチルジイソプロピルアミン0.22ml(1.3ミリ モル)と混合し、周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣 をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、１％のメタノールを含む塩化メチレ ンで溶離した。 収量:230mg(理論値の37%)， Rf値:0.64（シリカケル，塩化メチレン/メタノール=9:1） ｉ．2-[2-(4-アミジノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-イル-カルボン酸-N- フ ェニル-N-2-エトキシカルボニルエチル-アミド-塩酸塩 2-[2-(4-シアノフェニル)-エチル]-キナゾリン-7-イル-カルボン酸-N-フェニ ル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド230mg（0.5ミリモル）を飽和エタノ ール性塩酸30m1中で周囲温度で８時間攪拌した。次いでその混合物を真空で蒸発 、乾燥させ、残渣をエタノール20mlに吸収させ、炭酸アンモニウム0.5ｇ（5.0ミ リモル）と合わせ、周囲温度で一夜攪拌した。溶媒の蒸発後に、粗生成物をシリ カケルでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン/エタノール(4:1)で溶離した 。 収量:100mg(理論値の39%)， Rf値:0.5（シリカゲル，塩化メチレン/エタノール=4:1） C29H29N5O3（495.59） 質量スペクトル:(M+H)+=496 実施例155 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-スルホン酸-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-スルホン酸-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製 した。 収率:理論値の95%， C23H26N8O4S（510.6） Rf値:0.53（逆相シリカゲルRP-18，メタノール+5%食塩溶液） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =511 (M+Na)+ =533 （M+2Na)++=278実施例156 1-メチル-2-[N-(3-アミジノ-ピリジン-6-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）3-[(N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ)アセチルアミノ]-4-メチルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド N-tert.ブチルオキシカルボニルグリシン19.2ｇ(0.11モル)をジメチルホルム アミド175mlに溶解し、o-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'- テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート35.2ｇ(0.11モル)、トリエチル アミン11.0ｇ及び3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド34.2ｇ(0.10モル)と混合し、周囲温度で2.5時 間攪拌した。次いでその反応溶液を氷水５リットルと混合し、２時間攪拌した。 生成した灰色の沈殿を濾別し、水洗し、乾燥させ、活性炭を添加した酢酸エチル で再結晶した。 収量:39.85ｇ(理論値の80%)， C25H33N5O6（499.6） Rf値:0.55（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1） b）1- メチル-2-(N-tert.ブトキシカルボニル-アミノメチル)-ベンゾイミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミ ド 3-[(N-tert.ブトキシカルボニル-アミノ)アセチルアミノ]-4-メチルアミノ-安 息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド10.0ｇ(0.02モ ル)を氷酢酸50mlに溶解し、１時間還流させた。次いで溶媒を蒸留して除き、残 渣を氷水と混合し、2Nアンモニアの添加によりpH８に調節した。酢酸エチルで３ 回抽出した後、合わせた有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ た。溶媒の蒸発後に、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、最初 に塩化メチレン、次いで塩化メチレン/エタノール（50:1）及び(25:1)で溶離し た。所望のフラクションを合わせ、蒸発させた。 収量:5.85ｇ(理論値の61%)， C25H31N5O5（481.6） Rf値:0.70（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9:1） c）1- メチル-2-アミノメチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2−ピ リジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-トリフルオロアセテート 1-メチル-2-(N-tert.ブトキシカルボニル-アミノメチル)-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド4 .81ｇ(0.10モル)を塩化メチレン25mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlと混合し、 周囲温度で５時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルとともに攪 拌した。こうして生成した結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。 収量:3.15ｇ(理論値の68%)， C20H23N5O3（381.4） Rf値:0.18（シリカケル;塩化メチレン/エタノール=9:1） d）1- メチル-2-[N-(3-シアノ-ピリジン-6-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド 1-メチル-2-アミノメチル-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリ ジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-トリフルオロアセテート1.5ｇ( 3.25ミリモル)をN-エチル-ジイソプロピルアミン10ml中で攪拌し、15分間にわた って100℃に加熱した。2-クロロ-5-シアノ-ピリジン720mg(5.25ミリモル)の添加 後に、その反応混合物を２時間にわたって125℃に加熱した。周囲温度に冷却し 、水約20mlとともに攪拌した後、PHを1N塩酸の添加により４に調節し、その混合 物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後に、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフ ィーにかけ、最初に塩化メチレン、その後に塩化メチレン/エタノール（25:1） 及び(19:1)で溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させた。 収量:1.05ｇ(理論値の67%)， C26H25N7O（483.6） 質量スペクトル:(M+H)+=484 e）1- メチル-2-[N-(3-アミジノ-ピリジン-6-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-2-エトキシカルボニルエチル)-ア ミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(3-シアノ-ピリジン-6-イル)-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の38%， C28H28N8O3（500.6） 質量スペクトル:(M+H)+=501実施例157 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-インドール-5-イル-カルボ ン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド-ヨウ化水素酸塩 a）4- ニトロ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)アミド 4-ニトロ安息香酸16.7ｇ(0.1モル)を塩化チオニル50ml及び３滴のジメチルホ ルムアミド中で１時間還流させた。溶媒を真空で蒸留して除いた後、粗生成物を テトラヒドロフラン150mlに溶解し、テトラヒドロフラン250ml及びトリエチルア ミン42ml（0.3モル）中のN-(2-メトキシカルボニルエチル)アニリン18ｇ(0.1モ ル)の溶液に滴下して添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、その反応混合物 を酢酸エチル250mlで希釈し、14％食塩溶液200mlで２回洗浄した。溶媒を蒸留し て除き、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン)にかけた後、黄 色の油を得、これは徐々に固化した。 収量:32.6ｇ(理論値の100%)， Rf値:0.37（シリカゲル;塩化メチレン/メタノール=50:1） b)4- アミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)アミド 4-ニトロ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド22ｇ (67ミリモル)をメタノール500ml中で３バールの水素圧のもとに３時間にわたっ て２ｇの10%パラジウム／木炭で水素化した。濾過そして溶媒の蒸留後に、その 反応混台物をエーテル100mlで洗浄し、白色の結晶性生成物を更に直接反応させ た。 収量:18.6ｇ(理論値の94%)， Rf値:0.70（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1） c）2-メチル-3-チオメチル-インドール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2- メ トキシカルボニルエチル)-アミド 4-アミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)アミド26.8 ｇ(91ミリモル)を塩化メチレン500mlに溶解し、-70℃に冷却し、30分以内に新た に調製したtert.ブチルハイポクロリト(M．J．Mintzら，Organic Synthesis，Co ll．Vol．5，184頁)と混合した。その混合物を-70℃で２時間攪拌し、次いで塩 化メチレン40ml中のメチルチオアセトン9.46ｇ(91ミリモル)を10分以内に滴下し て添加し、攪拌を更に1.5時間続けた。次いで塩化メチレン25ml中のトリエチル アミン12.7ml（9.１ｇ，91ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で30分間 放置し、次いで一夜にわたって周囲温度に徐々に温めた。水50mlで２回洗浄した 後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去した後、 クロマトグラフィー（シリカケル;酢酸エチル/石油エーテル=2:8〜3:7）による 精製後に白色の無定形物質を得る。 収量:24.1ｇ(理論値の69%)， Rf値:0.58（シリカゲル;酔酸エチル/石油エーテル=1:1） C21H22N2O3S（382.49） 質量スペクトル:(M)+=382 d)1-tert- ブトキシカルボニル-2-メチル-インドール-5-イル-カルボン酸-N-フェ ニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 2-メチル-3-チオメチル-インドール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メ トキシカルボニルエチル)-アミド8.9ｇ(23ミリモル)をエタノール600mlに溶解し 、ラネーニッケル約150mgと混合し、周囲温度で２時間攪拌した(P.G．Gassmanら ，Organic Synthesis Coll．Vol．6，601頁と同様にして)。次いでその混合物を 濾過し、溶媒を真空で除いた。こうして得られた粗生成物(８ｇ)を無水テトラヒ ドロフラン200mlに溶解し、ジメチルアミノピリジン150mg及びジ-tert.ブチルピ ロカーボネート6.84ｇ(32ミリモル)と混合し、50℃で2.5時間攪拌した。次いで 溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸 エチル/石油エーテル=1:4)により精製した。 収量:10.0ｇ(理論値の98%)， Rf値:0.40（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=3:7） e）2-[N-(4- シアノフェニル)アミノメチル]-インドール-5-イル-カルボン酸-N- フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 1-tert.ブトキシカルボニル-2-メチル-インドール-5-イル-カルボン酸-N-フェ ニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド3.5ｇ(８ミリモル)を四塩化炭素8 0mlに溶解し、N-ブロモ-スクシンイミド1.5ｇ(8.4ミリモbル)及びアゾビスイソ ブチロニトリル20mgと混合し、2.5時間還流させた。 次いで未だ温かい溶液を濾過し、得られた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸留後に、粗生成物をN-エチル- ジイソプロピルアミン30mlに溶解し、4-アミノベンゾニトリル1.0ｇ(8ミリモル) と混合し、2.5時間還流させた。溶媒を真空で蒸留して除き、得られた残渣をク ロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:4〜1:1)により精製 した。 収量:1.1ｇ(理論値の30%)， Rf値:0.21（シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1:1） f．1- メチル-2-[N-(4-チオカルバモイル-フェニル)アミノメチル-インドール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 2-[N-(4-シアノフェニル)アミノメチル]-インドール-5-イル-カルボン酸-N-フ ェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド1.5ｇ(3.3ミリモル)をキシレン 60mlに溶解し、炭酸カリウム0.45ｇ（3.3ミリモル）及びメチルp-トルエンスル ホネート0.5ml(3.3ミリモル)と混合し、４時間還流させた。次いで同じ量の炭酸 カリウム及びメチルトルエンスルホネートをまた添加し、その混合物を一夜還流 させた。それを濾過し、アセトンで洗浄した。こうして得られた濾液の濃縮後に 、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1: 4〜2:3)により精製した。得られたN-メチル化インドール(収量:0.64ｇ，理論値 の41%)をピリジン20mlに溶解し、トリエチルアミン0.67ml(1.37ミリモル）と混 合した。次いで硫化水素ガスをこうして得られた溶液に導入した。4.5日後に、 窒素を反応溶液に30分間通し、溶媒を蒸留して除き、得られた残渣をクロマトグ ラフィー（シリカケル；塩化メチレン／エタノール99:1〜98:2)により精製した 。 収量：0.30ｇ(理論値の43%)， C28H28N4O3S（500.62） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =501 (M+Na)+ =523 g）1- メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-インドール-5-イル-カ ルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド-ヨウ化水素酸塩 1-メチル-2-[N-(4-チオカルバモイル)-フェニル)アミノメチル]-インドール-5 -イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド0.30ｇ( 0.60ミリモル)をヨウ化メチル0.75ml(12ミリモル)と一緒にアセトン20mlに溶解 し、周囲温度で２時間攪拌した。次いで溶媒を蒸留して除き、粗生成物を酢酸ア ンモニウム1.0ｇと一緒にエタノール12ml及び塩化 メチレン5ml中で40℃で20時間攪拌した。溶媒を真空で蒸留して除き、得られた 残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9:1〜4:1)に より精製した。 収率:理論値の55%， C28H29N5O3（483.58） Rf値:0.20（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=4:1+１滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=484実施例158 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-チエノ[2.3-d]イミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）イミノエチル メトキシアセテート塩酸塩 エタノール29ml（23ｇ，0.50モル）及び無水ジエチルエーテル30ml中のメトキ シアセトニトリル35.5ｇ(0.50モル)の溶液を0℃に冷却し、１時間にわたって塩 化水素ガス22.5ｇ（0.62モル）を導入し、その間にガスの導入の終了に向けて反 応生成物が結晶化した。沈殿を完結するために、ジエチルエーテル130mlを添加 し、無色の針状体を濾別した。 収量:66.4ｇ(理論値の86%)， 融点:117-118℃． b）4- ヒドロキシメチル-2-メトキシメチル-イミダゾール イミノエチル メトキシアセテート-塩酸塩30.6ｇ(0.20モル)、1.3-ジヒドロ キシアセトン18ｇ(0.20モル)及び液体アンモニア200mlの混合物を攪拌したオー トクレーブ中で27バールの圧力で３時間にわたって68℃に加熱した(P．Dziuron ら．Arch．Pharm．307，1974，470頁と同様にし て)。次いでアンモニアを除き、塩化メチレン200mlを添加した。生成した白色の 沈殿を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロ マトグラフィー(酸化アルミニウム;塩化メチレン/エタノール=90:10〜85:15)に より精製した。 収量:26.7ｇ(理論値の94%)， Rf値:0.43（シリカケル;塩化メチレン/エタノール=9:1） C6H10N2O2（142.20） 質量スペクトル:(M)+=142 c）5-ヒドロキシメチル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾールとの1:1混合 物としての4-ヒドロキシメチル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾール 4-ヒドロキシメチル-2-メトキシメチルイミダゾール7.1ｇ(50ミリモル)、粉末 水酸化カリウム3.0ｇ(53ミリモル)及びヨウ化メチル3.4ml（0.55ミリモル）の混 合物をジメチルホルムアミド100ml中で４時間にわたって50℃に加熱した(I．Sin clairら，J．Med．Chem.，29，1986，261と同様にして)。次いで溶媒を真空で蒸 留して除き、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酸化アルミニウム;塩化メチ レン/エタノール=99:1〜95:5)により精製した。 収量:6.19（理論値の78%;２種の位置異性体の1:1混合物） Rf値:0.32（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1） d）5- クロロ-4-ヒドロキシメチル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾール 4-ヒドロキシメチル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾール及び5-ヒドロ キシメチル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾールの1:1混合物7.79(49ミリ モル)並びにN-クロロ-スクシンイミド7.3ｇ(55ミリモル)をエチレングリコール モノエチルエーテル48ml及びジオキサン70ml中で10時間にわたって50℃に加熱し た。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、粗生成物をクロ マトグラフィー(シリカゲル：塩化メチレン/エタノール=99:1〜90:10)により精 製して異性体上純粋な標題化合物を得た。 収量:3.4ｇ(理論値の36%)， Rf値:0.40（シリカケル;塩化メチレン/エタノール=19:1） e）5- クロロ-4-ホルミル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾール 5-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾール3.4 ｇ(18ミリモル)を塩化メチレン100mlに溶解し、２時間間隔で二酸化マンガンを 添加した(2x6.0ｇ，合計0.14モル)。４時間後に、無機成分を濾別し、溶媒を除 き、得られた粗生成物を更に精製しないで更に反応させた。 収量:3.0ｇ(理論値の89%)， Rf値:0.44（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=50:1） f）エチル1-メチル-2-メトキシメチル-チエノ[2.3-d]イミダゾ1-5-イル-カルボキシレート エタノール15ml中の新たに調製したナトリウムエトキシド溶液(ナトリウム391 mg，17ミリモルから)に、エチルチオグリコレート1.9ml（2.1ｇ，17ミリモル） を滴下して添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、無水エタノール20ml中の5- クロロ-4-ホルミル-2-メトキシメチル-1-メチル-イミダゾール1.6ｇ(8.5ミリモ ル)を添加し、その混合物を80℃に加熱した(B．Iddonら，J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，1987，1457と同様にして)。５時間後に、溶媒を蒸留して除き、残渣 を塩化メチレン50mlに吸収させ、水20mlで洗浄した。水相を塩化メチレン20mlで 再度洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で溶媒を除去 した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酸化アルミニウム;塩化 メチレン)により精製した。 収量:1.0ｇ(理論値の46%)， Rf値:0.48（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=50:1） C11H14N2O3S（254.31） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =255 (M+Na)+=277 g）1-メチル-2-メトキシメチル-チエノ[2.3−d]イミダゾ1-5-イル-カルボン酸 エタノール30ml中のエチル1-メチル-2-メトキシメチル-チエノ[2.3-d]イミダ ゾール-5-イル-カルボキシレート0.90ｇ(3.54ミリモル)の溶液に、2N水酸化ナト リウム溶液5mlを滴下して添加し、その混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次 いで溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水5mlに吸収させ、ジエチルエーテル10m lで洗浄した。水相を2N塩酸6mlで酸性にし、0℃に冷却し、沈殿した結晶を濾別 した。 収量:0.50ｇ（理論値の63%） Rf値:0.21（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9:1+二三滴の酢酸） C9H10N2O3S（226.26） 質量スペクトル:(M)+=226 h）1-メチル-2-メトキシメチル-チエノ[2.3-d]イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N- フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 塩化メチレン20ml中の1-メチル-2-メトキシメチル-チエノ[2.3-d]イミダゾー ル-5-イル-カルボン酸0.50ｇ(2.2ミリモル)の懸濁液を塩化チオニル2.0ml（3.2 ｇ，27ミリモル）と混合し、60分間還流させ、その時間中に固体が徐々に溶解し た。液体成分の蒸留後に、粗生成物を塩化メチレンにもう２回吸収させた。溶媒 をもう一度除去した後に、粗酸塩化物をテトラヒドロフラン20mlに吸収させ、テ トラヒドロフラン30ml中のN-(2-メトキシカルボニルエチル)アニリン0.42ｇ(2.3 ミリモル)及びトリエチルアミン0.92ml(6.6ミリモル)の混合物に滴下して添加し た。50℃で16時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた粗生成物をクロマトグラ フィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=100:1)により精製した。 収量:0.66ｇ(理論値の77%)， Rf値:0.47（シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=19:1） i）1- メチル-2-(N-4-シアノフェニルアミノメチル)-チエノ[2.3-d]イミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)−アミド 塩化メチレン30ml中の1-メチル-2-メトキシメチル-チエノ[2.3-d]イミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド0.7 3ｇ(1.88ミリモル)の溶液に、5℃で塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１モル溶液 2.9ml（2.9ミリモル）を滴下して添加した。周囲温度で16時間攪拌した後、その 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlで洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過した。濾液をN-エチル-ジイソプロピルアミン14ml及び4 -アミノベンゾニトリル0.43ｇ(3.64ミリモル)と混合した。次いで塩化メチレン を真空で蒸留して除き、得られた残渣を１時間にわたって50℃に加熱し、次いで 残留溶媒を真空で蒸留して除いた。クロマトグラフィー（シリカケル;塩化メチ レン/エタノール=99:1〜97:3）後に、黄色の油を得、これが徐々に固化した。 収量:0.37ｇ(理論値の42%)， Rf値:0.29（シリカケル;塩化メチレン/エタノール=50:1+二三滴のアンモニア） j）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-チエノ[2.3-d]イミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 1-メチル-2-(N-4-シアノフェニルアミノメチル)-チエノ[2.3-d]イミダゾール- 5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド0.38ｇ (0.80ミリモル)を塩化水素で飽和したエタノール40ml中で５時間にわたって最初 に0℃で、次いでその後に周囲温度で出発物質が薄層クロマトグラフィーにより 最早検出できなくなるまで攪拌した。次いで溶媒を最高28℃の浴温度で蒸留して 除き、油状残渣を無水エタノール40mlに吸収させ、 炭酸アンモニウム1.1ｇと混合した。18時間後に、溶媒を真空で蒸留して除き、 粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9:1〜4:1 )により精製した。 収率：理論値の57% C26H28N6O3S（504.62） Rf値:0.21（シリカケル;塩化メチレン/エタノール=4:1+二三滴の酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =505 (M+H+Na)++=264実施例159 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-チエノ[2.3-d]イミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例２と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-チ エノ[2.3-d]イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の85%， C24H24N6O3S（476.56） Rf値:0.36（逆相シリカゲルRP-8;メタノール+5%食塩溶液） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =477 (M+Na)+ =499 (M+2Na)++=250 実施例160 1-メチル-3-[N-(4-アミジノフェニル)チオメチル]-キノキサリン-2-オン-6-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）1- メチル-3-[N-(4-シアノフェニル)チオメチル]−キノキサリン-2-オン-6-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド 3-アミノ-4-メチルアミノ-安息香酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエ チル)-アミド2.5ｇ(7.6ミリモル)及びエチル3-(4-シアノフェニル)チオ-2-オキ ソ-プロピオネート2.49(9.6ミリモル)の溶液をエタノール50ml中で30分間にわた って加熱、沸騰させた。溶媒の除去後に、得られた粗生成物をクロマトグラフィ ー(シリカゲル:塩化メチレン)により精製した。 収量:1.6ｇ(理論値の40%)， Rf値:0.63（シリカゲル;EtOAc/EtOH/アンモニア=90:10:1） b）1-メチル-3-[N-(4-アミジノフェニル)チオメチル]-キノキサリン-2-オン-6- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして1-メチル-3-[N-(4-シアノフェニル)チオメチル]-キノキ サリン-2-オン-6-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル )-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調製し た。 収率:理論値の23%， C28H27N5O4S（543.64） Rf値:0.25（シリカケル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =544 (M+Na)+=566 実施例161 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[1.2-a]ピリジン-7-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 a）3- メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[1.2-a]ピリジン-7-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 1.4ｇ（4.6ミリモル）の3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ [1.2-a]ピリジン-7-イル-カルボン酸（Y．Katsuraら．Chem．Pharm．Bull．1992 ，40，1424-1438と同様にして4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1-ペンテン-3-オ ン及びメチル2-アミノピリジン-4-カルボキシレートから調製した）を塩化チオ ニル15ml中で懸濁させ、十分に溶解するまで１時間にわたって加熱、沸騰させた 。塩化チオニルを蒸留して除いた後、その酸塩化物を更に精製しないでピリジン 15mlに溶解し、0℃でN-(2-エトキシカルボニルエチル)-アニリン1.0ｇ(5.2ミリ モル)と混合した。１時間後に溶媒を蒸留して除き、残渣を塩化メチレン30mlに 吸収させ、1N塩酸15mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸留そし てクロマトグラフィー (シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=0〜2％)後に、 褐色の油を得た。 収量:1.48ｇ(理論値の64%)， Rf値:0.73（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=90:10:1） b）3- メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[1.2-a]ピリジン-7- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[1 .2-a]ピリジン-7-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウム から調製した。 収率:理諭値の62%， C29H31N5O3（497.60） Rf値:0.23（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア=50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+=498実施例162 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[1.2-a]ピリジン-7-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例２と同様にして3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ [1.2-a]ピリジン-7-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチ ル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の92%， C27H27N5O3（469.55） Rf値:0.19（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア 50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =470 (M+Na)+ =492 (M+2H)++ =235.7 (M+H+Na)++=246.7 (M+2Na)++ =257.7 実施例163 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-[(N-エトキシカルボニルエチル-N-メチル)-2-アミノエチル]-アミド-二塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[(N-エトキシカルボニルエ チル-N-メチル)-2-アミノエチル]-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並 びに炭酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の80%， C31H37N7O3（555.7） Rf値:0.24（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =556 (M+H+Na)++=289.8 (M+2H)++ =278・8実施例164 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-[(N-ヒドロキシカルボニルエチル-N-メチル)-2-アミノエチル]-アミド-塩酸塩 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[(N-エトキシカルボニル エチル-N-メチル)-2-アミノエチル]-アミド-二塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液 から調製した。 収率:理論値の79%， C29H33N7O3（527.6） Rf値:0.43（逆相シリカゲルRP-18;メタノール/5%食塩水溶液= 6:4） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =528 (M+H+Na)++=275.6 (M+2H)++ =264.6実施例165 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシ-n-プロピル)-アミド-塩酸塩 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ベンジルオキシ-n-プロピル)-アミド-塩酸塩 からパラジウム/木炭（10%）で５バールの水素圧で周囲温度で水素化により調製 した。 収率:理論値の61%， C26H28N6O2（456.6） Rf値:0.70（逆相シリカゲルRP-18;メタノール/5%食塩水溶液=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =457 (M+H+Na)++=240実施例166 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミ ジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2- ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド及び水酸化ナトリウム溶液 から調製した。 収率:理諭値の97%， C32H37N7O5（599.7） Rf値：0.22(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =600 (M+H+Na)++=311.7 (M+2H)++ =300.8 (M+2Na)++ =322.8実施例167 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシ-n- プロピル)-アミド 実施例165と同様にして1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルア ミジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フ ェニル-N-(3-ベンジルオキシ-n-プロピル)-アミドから接触脱ベンジル化により 調製した。 収率:理論値の26%， C33H40N6O4（584.7） Rf値:0.39（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =585 (M+H+Na)++=304 (M+Na)+ =607 実施例168 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(3-フルオロフェニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-フルオロフェニル)-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の42%， C28H29FN6O3（516.6） Rf値:0.31（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ = 517 (M+H+Na)++ =270実施例169 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の90%， C28H29FN6O3（516.6） Rf値:0.29（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=5:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =517 (M+H+Na)++=270実施例170 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(3-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-フルオロフェニル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の97%， C26H25FN6O3（488.5） Rf値:0.13（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =489 (M+Na)+ =511 (M+2Na)++=267実施例171 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の89%， C26H25FN6O3（488.5） Rf値:0.15（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール＝4:1） EKA質量スペクトル: (M+H)+ =489 (M+Na)+ =511 (M+2Na)++=267実施例172 1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-アミ ノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の89%， C29H32N6O4（528.6） Rf値:0.13（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =529 (M+H+Na)++=276 (M+2H)++ =265 実施例173 1-メチル-2-[N-[4-(N-4-エチルベンゾイルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及び4-エチルベンゾイルクロリドから調製した。 収率:理論値の64%， C36H37N7O4（631.7） Rf値:0.78（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =632 (M+H+Na)++=327.8 (M+Na)+ =654実施例174 1-メチル-2-[N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボ ニルエチル)-アミド-塩酸塩及びベンジルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の64%， C35H35N7O5（633.6） Rf値:0.60（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =634 (M+H+Na)++=328.8 (M+Na)+ =656実施例175 1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の71%， C27H28N6O4（500.6） Rf値:0.15（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =501 (M+Na)+ =523 (M+2Na)++=273実施例176 1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)- アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-アミ ノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エト キシカルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸ア ンモニウムから調製した。 収率:理論値の67%， C28H31N7O4（529.6） Rf値:0.16（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=530実施例177 1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミ ダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製し た。 収率:理論値の78%， C26H27N7O4（501.6） Rf値:0.12（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=502実施例178 1-メチル-2-[N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例104と同様にして1-メチル-2-[N-[4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミ ジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2- ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド及び水酸化ナトリウム溶液 から調製した。 収率:理論値の62%， C33H31N7O5（605.7） Rf値:0.26（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =606 (M+Na)+ =628 (M-H+2Na)+=650 (M+2H)++ =303.8 (M+H+Na)++=314.8 (M+2Na)++ =325.7実施例179 1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ベンジルオキシ-n-プロピル)-アミド-塩酸塩 実施例25と同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ベンジルオキシ-n-プロ ピル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモニウムから調 製した。 収率:理論値の61%， C33H34N6O2（546.7） Rf値:0.19（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=4:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =547 (M+H+Na)++=285実施例180 1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ベンジルオキシ-n-プロピル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]- ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ベンジルオキシ-n-プ ロピル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した。 収率:理論値の73%， C40H46N6O4（674.9） Rf値:0.46（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） FKA質量スペクトル:(M+H)+ =675 (M+H+Na)++=349 (M+Na)+ =697 (M+K)+ =713実施例181 3-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-イミダゾ[1.2-a]ピリジン-7-イル -カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例１と同様にして3-メチル-2-[2-(4-シアノフェニル)エチル]-イミダゾ[1 .2-a]ピリジン-7-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-メトキシ カルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭 酸アンモニウムから調製した。 収率:理論値の53%， C28H30N6O3（498.59） Rf値:0.42（シリカゲル;酢酸エチル/エタノール/アンモニア =50:45:5） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =499 (M+2Na)++ =272 (M+H+Na)++=261 (M+2H)++ =250実施例182 1-メチル-2-[N-(3-アミジノ-ピリジン-6-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(3-シアノピリジン-6-イル)-アミノメチ ル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシ カルボニルエチル)-アミド及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の40%， C24H24N8O3（472.9） Rf値:0.67（逆相シリカゲルRP-8;メタノール/5%食塩溶液=1:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=473 実施例183 1-メチル-2-[N-[4-(N-ヒドロキシルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-[2-(メタンスルホニルアミノカルボニル)-エチル]-アミド a．1- メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5- イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-[2-(メタンスルホニルアミノカルボニル)- エチル]-アミド 1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イ ル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド2.0 ｇ(4.5ミリモル)及びカルボニルジイミダゾール0.73ｇ(4.7ミリモル)をテトラヒ ドロフラン80ml及びジメチルホルムアミド5mlに溶解し、周囲温度で30分間そし て90℃で２時間攪拌した。平行してメタンスルホン酸アミド0.55ｇ（5.8ミリモ ル）及び水素化ナトリウム0.28ｇ（5.8ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml 中で懸濁させ、周囲温度で２時間攪拌した。次いでこの懸濁液を周囲温度でテト ラヒドロフラン溶液に添加した。周囲温度で12時間後に、水50mlを添加し、PH値 を6.8に調節した。その溶液を塩化メチレンで４回抽出し、合わせた有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフ ィー(塩化メチレン/エタノール(40:1))にかけた。所望のフラクションを合わせ 、蒸発させた。収量:1.05ｇ(理論値の44%)， C26H25N7O4S（531.6） Rf値:0.72（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1） b．1- メチル-2-[N-[4-(N-ヒドロキシルアミジノ)フェニル]-アミノメチル]-ベン ゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N−[2-(メタンスルホニル アミノカルボニル)-エチル]-アミド 実施例96と同様にして1-メチル-2-[N-(4-シアノフェニル)-アミノメチル]-ベ ンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-[2-(メタンスルホニル アミノカルボニル)-エチル]-アミド及びヒドロキシルアミンから調製した。 収率:理論値の27%， C26H28N8O5S（564.6） Rf値:0.75（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=7:3+1%氷酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+=565 (M+Na)+=587実施例184 1-メチル-2-[N-(5-アミジノ-チアゾール-2-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(5-シアノ-チアゾール-2-イル)-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アン モニウムから調製した。実施例185 1-メチル-2-[N-(5-アミジノ-チアゾール-2-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)- アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(5-アミジノ-チアゾール-2-イル)-アミ ノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エト キシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した 。実施例186 1-メチル-2-[N-(2−アミジノ-ピラジン-5-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩 実施例25dと同様にして1-メチル-2-[N-(2-シアノ-ピラジン-5-イル)-アミノメ チル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシ カルボニルエチル)-アミド及びエタノール性塩酸、エタノール並びに炭酸アンモ ニウムから調製した。 収率:理論値の19%， C25H27N9O3（501.6） Rf値:0.28（シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=4:1+1%氷酢酸） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =502 (M+H+Na)+=262.5実施例187 1-メチル-2-[N-(2-アミジノ-ピラジン-5-イル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾ ール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 実施例26と同様にして1-メチル-2-[N-(2-アミジノ-ピラジン-5-イル)-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。 収率:理論値の11%， C23H23N9O3（473.5） Rf値:0.55（逆相シリカゲルRP-8;5%食塩溶液/メタノール=6:4） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =474 (M+H+Na)+=496.6実施例188 1-メチル-2-[2-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-エチル] -ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5- イル)-エチル]-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)-エチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)- エチル]-アミド及びn-ヘキシルクロロホルメートから調製した。実施例189 1-メチル-2-[N-(2-メトキシ-4-n-ペントキシカルボニルアミジノ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N- (2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ペンチルクロロホルメート から調製した。 収率:理論値の53%， C35H42N6O6（642.7） Rf値:0.54（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =643 (M+H+Na)++=333.4実施例190 1-メチル-2-[N-(4-n-ヘプチルオキシカルボニルアミジノ-2-メトキシ-フェニル) -アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-エトキ シカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘプチルクロロホルメートから調製 した。 収率:理論値の68%， C37H46N6O6（670.8） Rf値:0.56（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =671 (M+H+Na)++=347.4実施例191 1-メチル-2-[N-(4-エトキシカルボニルアミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノ メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びエチルクロロホルメートから調製 した。 収率:理論値の43%， C31H35N7O6（601.7） Rf値:0.44（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =602 (M+H+Na)++=312.8実施例192 1-メチル-2-[N-(2-メトキシ-4-n-ペントキシカルボニルアミジノ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ペンチルクロロホルメートから 調製した。 収率:理論値の72%， C34H41N7O6（643.7） Rf値:0.49（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+ =644 (M+H+Na)++=333.9 実施例193 1-メチル-2-[N-(2-メトキシ-4-n-ヘプチルオキシカルボニルアミジノ-フェニル) -アミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド 実施例90と同様にして1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド-塩酸塩及びn-ヘプチルクロロホルメートから 調製した。 収率:理論値の55%， C36H45N7O6（671.8） Rf値:0.54（シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=9:1） EKA質量スペクトル:(M+H)+=672 (M+H+Na)++=347.9実施例194 10ml 当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 75.0mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 10.0mlまで添加 調製： 活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後に、溶液を凍結乾燥する。 使用に供する溶液を製造するために、その生成物を注射用の水に溶解する。実施例195 2ml 当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製： 活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後に、溶液を凍結乾燥する。 使用に供する溶液を製造するために、その生成物を注射用の水に溶解する。実施例196 活性物質50mgを含む錠剤 組成： (1) 活性物質 50.0mg (2) ラクトース 98.0mg (3) トウモロコシ澱粉 50.0mg (4) ポリビニルピロリドン 15.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 215.0mg 調製： (1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を 乾燥したグラニユール物質に添加する。この混合物から、二層の、両面で刻まれ 、一面に分割するノッチを有する錠剤を圧縮する。 錠剤の直径:９mm．実施例197 活性物質350mgを含む錠剤 調製： (1) 活性物質 350.0mg (2) ラクトース 136.0mg (3) トウモロコシ澱粉 80.0mg (4) ポリビニルピロリドン 30.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 600.0mg 調製： (1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を 乾燥したグラニュール物質に添加する。この混合物から、二層の、両面で刻まれ 、一面に分割するノッチを有する錠剤を圧縮する。 錠剤の直径:12mm．実施例198 活性物質50mgを含むカプセル 組成： (1) 活性物質 50.0mg (2) 乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg (3) 粉末ラクトース 50.0mg (4) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 160.0mg 調製： (1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の 混合物に添加する。 この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める 。実施例199 活性物質350mgを含むカプセル 組成： (1) 活性物質 350.0mg (2) 乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg (3) 粉末ラクトース 30.0mg (4) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 430.0mg 調製： (1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の 混合物に添加する。 この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める 。実施例200 活性物質100mgを含む座薬 １個の座薬は下記の成分を含む。 活性物質 100.0mg ポリエチレングリコール（M.W．1500） 600.0mg ポリエチレングリコール（M.W．6000） 460.0mg ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg 2,000.0mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/444 31/444 31/454 31/454 31/465 31/465 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 235/14 Ｃ０７Ｄ 235/14 235/28 235/28 239/74 239/74 241/44 241/44 277/64 277/64 401/14 401/14 403/12 403/12 409/14 409/14 417/12 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｅ １０８ １０８Ｅ 495/04 １０３ 495/04 １０３ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 プリープケ ヘニング ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン ビルケンハンデル シュトラー セ 11 (72)発明者 ヴィーネン ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 デー88440 ビベラッ ハ キルシェンヴェーク 27 (72)発明者 シュタッセン ジャン マリー ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン ベルクグルーベンヴェーク 11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式 の二置換二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及びこ れらの塩。 〔式中、 Ａは基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、ピラジノ部分、ピリダ ジノ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を表し 、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂはエチレン基を表し、基HetまたはArのいずれかに結合されたメチレン基は 酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基 もしくは-NR1基 （式中、R1は水素原子またはC1-6-アルキル基を表す） により置換されていてもよく、 Ｅはシアノ基またはRbNH-C(=NH)-基 （式中、Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキル基または生体内で開裂し 得る基を表す） を表し、 Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメ チル基、C1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよ いフェニレン基またはナフタレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレ ン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基ま たはピリダジニレン基を表し、 Hetは式 の二環式複素環を表し、 式中、 Xは窒素原子であり、かつ Yは酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりC1-6-アルキル基もしくはC3-7 -シクロアルキル基により置換されていてもよい窒素原子であり、更に上記二環 式複素環のフェニル部分中の１個または２個の角ではないメチン基は夫々窒素原 子により置換されていてもよく、または Ｘは必要により基R1（R1は先に定義されたとおりである）により置換されてい てもよいメチン基を表し、かつ Ｙは必要によりC1-4-アルキル基またはC3-7-シクロアルキル基により置換され ていてもよい窒素原子を表し、または Hetは式 の基を表し、 式中、 R1は先に定義されたとおりであり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、 基ＤまたはＧの一つは窒素原子を表し、かつその他の基ＤまたはＧはメチン基 を表し、かつ RaはC1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよ いC3-7-シクロアルキル基（そのC1-3-アルキル基は更にカルボキシル基または生 体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されていてもよい）またはR2NR3- 基（式中、 R2はC1-4-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル 基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、トリフルオロスルホニルアミノ基 、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル基または1H-テトラゾリル基により 置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミ ノ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキ ル)-カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコ キシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-4-アルキル基（上 記基中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい）、 または 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピペリジニル基を表 し、かつ R3は水素原子、C1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換され ていてもよいC3-7-シクロアルキル基、C3-6-アルケニル基またはアルキニル基（ その不飽和部分はR2NR3-基の窒素原子に直接結合されていなくてもよい）、 必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはC1-3-アルキル基も しくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基 、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ ラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、 ピロリル基、チエニル基またはイミダゾリル基を表し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシメチル 基またはC1-4-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい５員〜７員 のシクロアルキレンイミノ基（それにフェニル環が更に縮合されていてもよい） を表す）を表す〕 ２． Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、ピラジノ部分、ピ リダジノ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を 表し、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基HetまたはArのいずれかに結合されたメチレン基は酸素原 子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基もしく は-NR1-基（式中、 R1は水素原子またはC1-5-アルキル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキル基または生休内で開裂し得る基 を表す） を表し、 Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメ チル基、C1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよ いフェニレン基、 必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレ ン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基ま たはピリダジニレン基を表し、 Hetが式 の二環式複素環を表し、 式中、 Ｘが窒素原子であり、かつ Ｙが酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりC1-6-アルキル基もしくはC3- 7 -シクロアルキル基により置換されていてもよい窒素原子であり、更に上記二環 式複素環のフェニル部分中の１個または２個の角ではないメチン基は夫々窒素原 子により置換されていてもよく、または Ｘが必要により基R1（式中、R1は先に定義されたとおりである）により置換さ れていてもよいメチン基を表し、かつ Ｙが必要によりC1-6-アルキル基またはC3-7-シクロアルキル基により置換され ていてもよい窒素原子を表し、または Hetが式 の基を表し、 式中、 R1は先に定義されたとおりであり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、 基ＤまたはＧの一つが窒素原子を表し、かつその他の基ＤまたはＧがメチン基 を表し、かつ RaがC1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよ いC3-7-シクロアルキル基（そのC1-3-アルキル基は更にカルボキシル基または生 体内でカルボキシ基に変換し得る基により置換されていてもよい）、またはR2NR3 -基〔式中、 R2はC1-4-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル 基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、トリフルオロスルホニルアミノ基 、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル基または1H-テトラゾリル基により 置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミ ノ基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル) -カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシ カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-4-アルキル基（上記基 中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい）、また は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいピペリジニル基を表 し、かつ R3は水素原子、C1-6-アルキル基、必要によりC1-3-アルキル基により置換され ていてもよいC3-7-シクロアルキル基、C3-6-アルケニル基またはアルキニル基（ その不飽和部分はR2NR3-基の窒素原子に直接結合されていなくてもよい）、 必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはC1-3-アルキル基も しくはC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基 、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ ラゾリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジ ニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基もしくはピペリジニル基を表し、また は R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシメチル 基またはC1-4-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい５員〜７員 シクロアルキレンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていてもよい）を 表す〕 を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの二置換二環式複素環、これらの互変 異性体、立体異性体及び塩。 ３． Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分、ピリミド部分、ピラジノ部分、ピ リダジノ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基またはスルホニル基を 表し、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよく、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原 子または-NR1-基（式中、 R1は水素原子またはC1-4-アルキル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-9-アルコキシカルボニル基、シクロヘキシ ルオキシカルボニル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基 、P-C1-3-アルキル-ベンゾイル基またはピリジノイル基を表し、上記C1-9-アル コキシカルボニル基の２位のエトキシ部分は更にC1-3-アルキルスルホニル基ま たは2-(C1-3-アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基もしくはメトキシ基により 置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表し、またはそれが2,5-チエニレン基 を表し、 Hetが1-(C1-3-アルキル)-2,5-ベンゾイミダゾリレン基、1-シクロプロピル-2, 5-ベンゾイミダゾリレン基、2,5-ベンゾチアゾリレン基、1-(C1-3-アルキル)-2, 5-インドリレン基、1-(C1-3-アルキル)-2,5-イミダゾ[4,5-b]ピリジニレン基、3 -(C1-3-アルキル)-2,7-イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン基または1-(C1-3-アルキル )-2,5-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン基を表し、かつ RaがR2NR3-基〔式中、 R2はカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル ボニル基、C1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル基または1H-テトラゾール -5-イル基により置換されたC1-4-アルキル基、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキ シ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニ ル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-4-アルキル基（上記基中、隣接 窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい）であり、 R3はC3-7-シクロアルキル基、プロパルギル基（その不飽和部分はR2NR3基の窒 素原子に直接結合されていなくてもよい）、必要によりフッ素原子もしくは塩素 原子、またはメチル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル 基、必要によりメチル基により置換されていてもよいピラゾリル基、ピリダゾリ ル基またはピリジニル基を表し、または R2及びR3はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりカルボキシ基また はC1-4-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい５員〜７員シクロ アルキレンイミノ基（これにフェニル環が更に縮合されていてもよい）を表す〕 を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの二置換二環式複素環、これらの互変 異性体、立体異性体及び塩。 ４． Ａが基Hetのベンゾ部分、ピリド部分またはチエノ部分に結合されたカル ボニル基またはスルホニル基を表し、更に上記部分はR1基を含んでいなくてもよ く、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原 子または-NR1-基（式中、 R1は水素原子またはメチル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子またはヒドロキシ基、C1-9-アルコキシカルボニル基、シク ロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、 p-C1-3-アルキル-ベンゾイル基もしくはニコチノイル基を表し、上記C1-9-アル コキシカルボニル基の２位のエトキシ部分は更にC1-3-アルキルスルホニル基ま たは2-(C1-3-アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要により塩素原子またはメチル基、エチル基もしくはメトキシ基により 置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表し、またはそれが2,5-チエニレン基 を表し、 Hetが1-メチル-2,5-ベンゾイミダゾリレン基、1-シクロプロピル-2,5-ベンゾ イミダゾリレン基、2,5-ベンゾチアゾリレン基、1-メチル-2,5-インドリレン基 、1-メチル-2,5-イミダゾ[4,5-b]ピリジニレン基、3-メチル-2,7-イミダゾ[1,2- a]ピリジニレン基または1-メチル-2,5-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン基を表し、 かつ RaがR2NR3-基〔式中、 R2はC1-3-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基または 1H-テトラゾール-5-イル基により置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキ シ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニ ル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-3-アルキル基 （上記基中、隣接窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい ）を表し、かつ R3はプロパルギル基（その不飽和部分はR2NR3基の窒素原子に直接結合されて いなくてもよい）、必要によりフッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基も しくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表し、またはそれは ピリジニル基を表す〕 を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの二置換二環式複素環、これらの互変 異性体、立体異性体及び塩。 ５．Ａが基Hetのベンゾ部分またはチエノ部分に結合されたカルボニル基を表し 、 Ｂがエチレン基（基Arに結合されたそのメチレン基は-NR1基（式中、 R1は水素原子またはメチル基を表す） により置換されていてもよい）を表し、 ＥがRbNH-C(=NH)-基（式中、 Rbは水素原子、ヒドロキシ基、C1-9-アルコキシカルボニル基、シクロヘキシ ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、P-C1-3- アルキル-ベンゾイル基またはニコチノイル基であり、上記C1-9-アルコキシカル ボニル基の２位のエトキシ部分は更にメチルスルホニル基または2-エトキシ-エ チル基により置換されていてもよい）を表し、 Arが必要によりメトキシ基により置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表 し、またはそれが2,5-チエニレン基を表し、 Hetが1-メチル-2,5-ベンゾイミダゾリレン基、2,5-ベンゾチアゾリレン基、1- メチル-2,5-インドリレン基または1-メチル-2,5-チエノ[2,3-d]イミダゾリレン 基を表し、かつ RaがR2NR3-基〔式中、 R2はC1-3-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-6-アルキルオキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基、メチルスルホニルアミノカルボニル基または 1H-テトラゾール-5-イル基により置換されていてもよい）、 ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3 -アルコキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-カルボキ シ-C1-3-アルキルアミノ基またはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルコキシカルボニ ル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されたC2-3-アルキル基（上記基中、隣接 窒素原子に対しα-位の炭素原子は置換されていなくてもよい）を表し、かつ R3は必要によりフッ素原子により置換されていてもよいフェニル基を表し、ま たはそれは2-ピリジニル基を表す〕 を表す請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの二置換二環式複素環、これらの互変 異性体、立体異性体及び塩。 ６． （a）2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5-カルボン 酸-N-フェニル-N-(2-カルボキシエチル)-アミド、 （b）2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾチアゾール-5 -イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、 （c）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、 （d）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(3-ヒドロキシカルボニルプロピル1)-アミド 、 （e）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(ヒドロキシカルボニルメチル)-アミド 、 （f）1-メチル-2-[2-(2-アミジノチオフェン-5-イル)エチル]-ベンゾイミダゾー ル-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ア ミド、 （g）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミ ド、 （h）1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、 （i）1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、 （j）1-メチル-2-[2-(4-アミジノフェニル)エチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル -カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-５-イル)エチル]-アミド、 （k）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-アミ ド、 （l）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエ チル)-アミド、 （m）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(3-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエ チル)-アミド、 （n）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-N-メチル-アミノメチル]-ベンゾイ ミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル) -アミド、 （o）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-[(N-ヒドロキシカルボニルエチル-N-メチル) -2-アミノエチル]-アミド、 （p）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(3-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド、 （q）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール -5-イル-カルボン酸-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド、 （r）1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチ ル)-アミド、 （s）1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニル エチル)-アミド、 （t）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-インドール-5-イル- カルボン酸-N-フェニル-N-(2-メトキシカルボニルエチル)-アミド及び （u）1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)アミノメチル]-チエノ[2.3-d]イミダ ゾール-5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-ア ミド である一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、プロドラッグ、二重プロドラッ グ、立体異性体及び塩。 ７．1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール- 5-イル-カルボン酸-N-フェニル-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド、そ のプロドラッグ、二重プロドラッグ及び塩。 ８．1-メチル-2-[N-(4-アミジノフェニル)-アミノメチル]-ベンゾイミダゾール- 5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニルエチル)-アミド 、そのプロドラッグ、二重プロドラッグ及び塩。 ９．1-メチル-2-[N-(4-アミジノ-2-メトキシ-フェニル)-アミノメチル]-ベンゾ イミダゾール-５-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-ヒドロキシカルボニル エチル)-アミド、そのプロドラッグ、二重プロドラッグ及び塩。 10．1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-ア ミノメチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-アミド及びその塩。 11．ＥがRbNH-C(=NH)-基を表す請求の範囲第１項〜第10項のいずれか１項に記載 の化合物の生理学上許される塩。 12． 必要により一種以上の不活性担体及び／または希釈剤と一緒に、ＥがRbNH -C(=NH)-基を表す請求の範囲第１項〜第10項の少なくとも１項に記載の化合物、 または請求の範囲第11項に記載の塩を含む医薬組成物。 13． トロンビン時間を延長する効果、トロンビン抑制効果及び関連セリンプロ テアーゼに関する抑制効果を有する医薬組成物を調製するための、ＥがRbNH-C(= NH)-基を表す請求の範囲第１項〜第10項の少なくとも１項に記載の化合物、また は請求の範囲第11項に記載の塩の使用。 14． ＥがRbNH-C(=NH)-基を表す請求の範囲第１項〜第10項の少なくとも１項に 記載の化合物、または請求の範囲第11項に記載の塩を非化学的方法により一種以 上の不活性担体及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第12 項に記載の医薬組成物の調製方法。 15． ａ．一般式Ｉの化合物（式中、ＥはRbNH-C(=NH)-基（式中、Rbは水素原子または ヒドロキシ基もしくはC1-3-アルキル基である）を表す）を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式（式中、 Ａ、Ｂ、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり 、かつ Z1はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基またはアラルキルチオ基を 表す）の化合物を一般式 （式中、 Rb’は水素原子、ヒドロキシ基またはC1-3-アルキル基を表す）のアミンと反応 させ、または ｂ．一般式Ｉの化合物（式中、Ra-A-基及びＥは請求の範囲第１項〜第10項に定 義されたとおりであり、但し、Ra-A-基がカルボキシ基を含み、かつＥが請求の 範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり、またはRa-A-基が請求の範囲第 １項〜第10項に定義されたとおりであり、かつＥが NH2-C(=NH)-基を表し、またはRa-A-基がカルボキシ基を含み、かつＥがNH2-C(=N H)-基を表すことを条件とする）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ａ、Ｂ、Ar及びHetは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり、か つ Ra'-A-基及びE’は請求の範囲第１項〜第10項でRa-A-基及びＥについて示された 意味を有し、但し、Ra'-A-基は加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解ま たは水添分解によりカルボキシル基に変換し得る基を含み、かつＥが請求の範囲 第１項〜第10項に定義されたとおりであり、またはE’が加水分解、酸もしくは 塩基による処理、熱分解または水添分解によりNH2-C(=NH)-基に変換し得る基を 表し、かつRa'-A-基が請求の範囲第１項〜第10項でRa-A-基について示された意 味を有し、またはRa'-A-基が加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解また は水添分解によりカルボキシル基に変換し得る基を含み、かつE’が加水分解、 酸もしくは塩基による処理、熱分解または水添分解によりNH2-C(=NH)-基に変換 し得る基を表すことを条件とする）を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱 分解または水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、Ra-A-基及びＥは請求の範 囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり、但し、Ra-A-基がカルボキシ基を 含み、かつＥが請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり、またはRa -A-基が請求の範囲第１項〜第10項に示された意味を有し、かつＥがNH2-C(=NH)- 基を表し、または Ra-A-基がカルボキシ基を含み、かつＥがNH2-C(=NH)-基を表すことを条件とする ）に変換し、または ｃ．一般式Ｉの化合物（式中、Ra-A-基は請求の範囲第１項〜第10項でRa-A-基の 定義に記載されたエステル基の一つを含む）を調製するために、 一般式の化合 物 （式中、 Ｂ、Ｅ、Ar及びHetは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり、か つ Ra"-A-基は請求の範囲第１項〜第10項でRa-A-基について示された意味を有し、 但し、Ra"-A-基がカルボキシル基またはアルコールにより相当するエステル基に 変換し得る基を含むことを条件とする）を 一般式のアルコール （式中、 R7は請求の範囲第１項〜第10項に記載の生体内で開裂し得る基の一つ（カルボキ シル基についてR6-CO-O-(R5CR6)-基を除く）のアルキル部分を表す）、もしくは そのホルムアミドアセタール、または 一般式の化合物（式中、 R8は請求の範囲第１項〜第10項に記載の生体内で開裂し得る基の一つ（カルボキ シル基についてR6-CO-O-(R5CR6)-基を除く）のアルキル部分を表し、かつ Z2は脱離基を表す） と反応させ、または ｄ．一般式Ｉの化合物（式中、Rbは生体内で開裂し得る基を表す）を調製するた めに、 一般式の化合物 （式中、 Ra、Ａ、Het、Ｂ及びArは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである ） を一般式の化合物 （式中、 R5は生体内で開裂し得る基を表し、かつ Z2は核脱離基を表す） と反応させ、または ｅ．一般式Ｉの化合物（式中、Ｂはエチレン基（その中のメチレン基はスルフィ ニル基またはスルホニル基により置換されている）を表す）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ａ、Ｅ、Ar、Het及びRaは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり 、かつ B’はエチレン基（その中のメチレン基はスルフェニル基またはスルフィニル基 により置換されている）を表す） を酸化し、または ｆ．一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基を表し、かつＢはエチレン基（基He tまたはArに結合されたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィ ニル基、スルホニル基、カルボニル基もしくは-NR1-基により置換されている） である）を調製するために、 一般式の化合物 を一般式の化合物 （式中、 Ra、Ａ、Ar及びHetは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであり、基 ＵまたはＶの一つはHO-基、HS-基、HOSO-基、HOSO2-基またはHNR1-基を表し、か つ別の基はZ3CH2-基を表し、R1は請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおり であり、かつZ3は核脱離基を表す） と反応させ、または ｇ．一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはシアノ基であり、かつRaはR2NR3-基を表す） を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ａ，Ｂ、Het及びArは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである） を一般式のアミン （式中、 R2及びR3は請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させ、または ｈ．一般式Ｉ（式中、Ｂはエチレン基を表す）のベンゾイミダゾリル化合物、ベ ンゾチアゾリル化合物またはベンゾオキサゾリル化合物を調製するために、一般 式の化合物 （式中、 Ra、Ａ及びＹは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである） を一般式の化合物 （式中、 Ar及びＥは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させ、また ｉ．一般式のキノキサリン-2-オン化合物を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ra、R1及びＡは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである） を一般式の化合物 （式中、 Ar及びＥは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりである） またはその反応性誘導体と反応させ、または ｊ．一般式Ｉの化合物（式中、R2はアルキルスルホニルアミノカルボニル基によ り置換されたC1-4-アルキル基を表す）を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 R3、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びHetは請求の範囲第１項〜第10項に定義されたとおりであ り、かつ R2’はカルボキシ基により置換されたC1-4-アルキル基を表す） またはその反応性誘導体を一般式 の化合物の塩と反応させ、 そして、必要により反応性基を保護するために反応中に使用された保護基を開裂 し、かつ／または 続いて、所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分 割し、かつ／または こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機または有機の酸または塩基とのその塩 、更に特別には医薬上の使用のためにその生理学上許される塩に変換することを 特徴とする請求の範囲第１項〜第11項のいずれか１項に記載の化合物の調製方法 。
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