CN105294651A - 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法 - Google Patents

一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法，具体化合物是指3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐，所述化合物的主要用途是用来制备抗凝血药物甲磺酸达比加群酯。本发明采用减少溶媒的方法，减少HCl/NH3气体的使用量，并在相对低温的条件下减压蒸馏HCl溶液，缩短蒸馏时间，降低对设备耐压性和耐腐蚀性的要求，并降低杂质含量。本发明还采用了新的纯化方法，降低溶媒损耗，提高产品纯度，降低产品成本。

Description

一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成制备以及纯化达比加群酯脒化中间体的方法，具体化合物是指3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐，所述化合物的主要用途是制备抗凝血药物甲磺酸达比加群酯。
背景技术
甲磺酸达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，主要用于全髋/膝关节置换术后DVT的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。目前，中国65岁以上的老龄人口超过1.5亿，而据统计，65岁以上人口中血栓病的患病率在20％左右。而中国每年新增ACS(急性冠脉综合症)患者超过100万，死于ACS的患者超过30万。因此本产品未来市场前景良好。
化合物3-达比加群酯脒化中间体，化学名称为3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐是制备抗凝血药物达比加群酯的关键中间体之一。目前制备甲磺酸达比加群酯的关键中间体-3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐的方法主要是来自最早专利US98802623.6和Hauel，NorbertH.在2002年JournalofMedicinalChemistry发表的，利用经典的pinner反应，首先在无水条件下进行酸解(通HCl气体)，再将酸除去，进行氨解(加入碳酸铵，通入氨气等方法)得到产品。
其制备路线如下式所示：
经过我方实验验证，上述报道的合成制备方法在具体操作过程中暴露了很多缺陷，如：
1)生产效率低，设备成本高
起始原料-3-(2-(4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯在乙醇中溶解度差，需要大量溶剂(＞20倍)，这就加大了HCl气体的用量，并使后续减压蒸馏HCl乙醇溶液过程延长，投料2kg的规模就需要该减压蒸馏过程长达6小时以上，严重制约了生产效率；并且已报道的方法经过高效液相和质谱对反应过程的验证，该过程极易导致产品醇解杂质增加，推测机理如下式所示：
2)设备要求高
在减压蒸馏HCl乙醇溶液过程，长期的酸性环境对设备(真空泵、反应釜)腐蚀加剧，对设备的真空度(＞-0.095MPa)、设备耐压能力、耐腐蚀性(耐酸)要求很高；另外，在反应操作过程中，紧接着需要减压蒸馏NH3乙醇溶液，长期的碱性环境操作转换真空系统，这样就需要两套高性能的真空设备在腐蚀环境中。
3)氨解杂质不易控制
对比已报道的氨解方法，通过试验对比研究发现，相对于直接通氨气进行氨解，加入碳酸铵进行氨解反应，属于两相反应，反应完毕后出现粘稠物，难以后处理，并易产生副产物-氨解杂质，经过高效液相和质谱对反应过程的验证，推测机理如下式所示：：
另外，在该产品的纯化分离方法上，很多技术也做了不同改进，如：
专利W02010/45900采用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1(体积比)进行重结晶操作，经实验验证，该方法缺陷有：1)只能除去醇解杂质；2)产品回收率低，只有65％；3)对氨解杂质无精制作用，造成后续步骤产品杂质超标；4)该法浪费大量溶剂(相对于产品需要30倍质量的溶剂)；
专利US6087380采用柱层析方法进行纯化，不适合大生产操作；
专利WO2012/77136采用乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1(体积比)进行重结晶操作，经实验验证，该方法缺陷有：1)有醇解杂质不能有效除去，造成后续步骤产品杂质超标；4)该法浪费大量溶剂(相对于产品需要100倍质量的溶剂)；
专利WO2012/152855分别采用乙醇/水/NaOH、水/丙酮、甲醇/乙酸乙酯、乙醇等溶媒体系对产品进行洗涤、过滤、重结晶等操作，步骤繁琐，经验证，也不能有效去除杂质。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明设计一种用于合成制备3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐的方法，早传统的pinner反应进行改进优化，针对本实例，通过实验验证，确定了合适的反应条件范围，包括具体的时间、温度、所需乙醇、HCl/NH3量和反应终点控制等。通过以上手段，在使本反应在保持收率的同时，合理控制杂质生成的量，使杂质在后处理过程中通过结晶容易除去，得到高纯度的产品，减少了后续实验中除去杂质的难度。
本发明的另外一个发明点是对该产品的分离纯化过程，运用以前从未报到的方法，缩减了繁琐的操作。针对本例反应液进行简洁的操作处理，通过两次结晶即可，产品纯度高于已知发明专利，最终产品中所有杂质含量均少于0.1％。
本发明的技术方案如下：
在专利US98802623.6和Hauel，NorbertH.在JournalofMedicinalChemistry发表文献的基础上，自主开发了一种用于合成制备3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐的方法。并通过小试及放大验证了此方法的稳定性。
实验表明：
(1)使用较少的溶剂乙醇可满足实验要求，并能分别减少HCl和NH3腐蚀性气体的用量，缩短危险操作时间，降低杂质含量；
(2)在相对低温的浓缩过程中浓缩HCl和NH3乙醇溶液，并不需要完全浓缩也可达到实验目的，可有效缩短蒸馏时间，反应进程与已报道的方法一致；
(3)使用新的溶剂体系进行重结晶，在保证产率的前提下，可有效去除杂质，缩减操作步骤；
(4)该方法能够缩减蒸馏时间，降低加热温度，降低对设备耐压能力、耐腐蚀性(耐酸)的要求，提高产品纯度，节约溶媒，降低产品成本，更适合工业化生产。
附图说明
图1：通过实施例1描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图2：通过实施例2描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图3：通过实施例3描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图4：通过实施例4描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图5：通过实施例5描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图6：通过实施例6描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图7：通过实施例7描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图8：通过实施例8描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
图9：通过实施例9描述的方式制备达比加群酯脒化中间体的HPLC谱图
具体实施方式
根据Pinner反应制备由3-(3-(2-(4-氰基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯制备3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯盐酸盐，具体改进的操作如下：
实施例1
在5L干燥的三颈圆底反应瓶中，加入3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯300g，加入2.4L无水乙醇，搅拌降温至-10℃。通入干燥氯化氢气体，控制溶液温度低于35℃，至溶液中氯化氢达到饱和。停止通入氯化氢气体，升温至35℃。3.0h后HPLC监控，剩余原料约为8.2％，升温至40℃，开始减压蒸馏过量的氯化氢气体。
向反应瓶中加入2.4L无水乙醇，继续降温至5℃，搅拌下通入氨气，控制溶液温度5-15℃。检测反应液pH＝9.5，停止通入氨气，升温至30℃。HPLC监控，原料剩余约5％时，减压蒸馏过量的氨气。搅拌下加入乙酸乙酯20L，析出大量固体，25℃搅拌12h，抽滤，滤饼用无水乙醇/乙酸乙酯＝1/4(体积比)的溶液2L来洗涤。真空干燥滤饼，得到产品266.9g。
产品用2.67L纯化水80℃溶解，溶解后慢慢搅拌冷却，5℃搅拌析晶8h，离心，滤饼用300mL纯化水洗涤，60℃真空干燥12h得3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯盐酸盐，共230.5g，HPLC检测全检，纯度＞99％。
实施例2-实施例7均采用如上工艺步骤，仅仅试验参数数值有别，故以列表方式呈现。
实施例8
在50L干燥的玻璃双层反应釜中，加入3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯1kg，加入6L无水乙醇，搅拌降温至-10℃。开始通入干燥氯化氢气体，控制溶液温度低于30℃，至溶液中氯化氢达到饱和。停止通入氯化氢气体，升温至30℃。3.0h后HPLC监控，剩余原料约为8.9％，升温至40℃，开始减压蒸馏过量的氯化氢气体。
向反应瓶中加入6L无水乙醇，继续降温至-5℃，搅拌下通入氨气，控制溶液温度25-30℃。检测反应液PH＝9.5，停止通入氨气，升温至30℃。HPLC监控，原料剩余约5％时，减压蒸馏过量的氨气。将反应混合液转移到200L反应釜中，搅拌下加入乙酸乙酯50L，析出大量固体，25℃搅拌12h，抽滤，滤饼用无水乙醇/乙酸乙酯＝1/4(体积比)的溶液20L来洗涤。真空干燥滤饼，得到产品0.89kg。
产品用5L纯化水80℃溶解，溶解后慢慢搅拌冷却，20℃搅拌析晶12h，离心，滤饼用1L纯化水洗涤，60℃真空干燥12h得3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯盐酸盐，共0.84kg，HPLC检测全检，纯度＞99％。
实施例9
在50L干燥的玻璃双层反应釜中，加入3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯3kg，加入18L无水乙醇，搅拌降温至-10℃。开始通入干燥氯化氢气体，控制溶液温度低于30℃，至溶液中氯化氢达到饱和。停止通入氯化氢气体，升温至30℃。3.0h后HPLC监控，剩余原料约为8.8％，升温至40℃，开始减压蒸馏过量的氯化氢气体。
向反应瓶中加入18L无水乙醇，继续降温至-5℃，搅拌下通入氨气，控制溶液温度25-30℃。检测反应液PH＝9.5，停止通入氨气，升温至30℃。HPLC监控，原料剩余约5％时，减压蒸馏过量的氨气。将反应混合液转移到200L反应釜中，搅拌下加入乙酸乙酯120L，析出大量固体，25℃搅拌12h，抽滤，滤饼用无水乙醇/乙酸乙酯＝1/4(体积比)的溶液20L来洗涤。真空干燥滤饼，得到产品2.85kg。
产品用15L纯化水80℃溶解，溶解后慢慢搅拌冷却，20℃搅拌析晶12h，离心，滤饼用2L纯化水洗涤，60℃真空干燥12h得3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯盐酸盐，共2.58kg，HPLC检测全检，纯度＞99％。
本专利方法与已报道方法对比：
本专利方法 US98802623.6 WO2009111997
蒸馏最高温度 40℃ 60℃ 60℃
蒸馏时间 1-2h 6-10h 6-10h
蒸馏真空度 -0.09MPa ＞-0.095MPa ＞-0.095MPa
氨解杂质含量 ＜0.05％ 0.42％ 0.54％
最大单杂含量 ＜1.0％ 1.82％ 2.58％
产品产率 78％ 78％ 82％
产品纯度 ＞99％ ＞96％ ＞97％

Claims (5)

1.一种用于合成制备以及纯化达比加群酯脒化中间体的方法，具体化合物是指3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐，其特征在于所用的合成方法是改良了以3-(2-(4-氰基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐作为起始原料进行的Pinner反应，并进行后处理、重结晶纯化而成。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中进行Pinner反应时，通HCl气体时所用溶剂乙醇的质量是3-(3-(2-(4-氰基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯质量的3-10倍。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中进行Pinner反应蒸馏时HCl反应液的内部蒸馏温度为35-45℃。
4.根据权利要求1所述的后处理方法，其中后处理所用纯化试剂乙酸乙酯的质量是3-(3-(2-(4-氰基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯质量的30-40倍，后处理加入乙酸乙酯后搅拌时间为8-20h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中纯化过程中所用的纯化试剂是水，其中所用水的质量是3-(3-(2-(4-氰基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯质量的3-10倍。
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