CN104650037A - 一种达比加群酯的合成方法 - Google Patents

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CN104650037A CN201410842469.XA CN201410842469A CN104650037A CN 104650037 A CN104650037 A CN 104650037A CN 201410842469 A CN201410842469 A CN 201410842469A CN 104650037 A CN104650037 A CN 104650037A
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刘志达
李常青
鲁大东
陈晓涛
王宝超
张姗
高永吉
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Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract

本发明涉及医药合成及纯化技术领域，具体涉及一种达比加群酯的制备合成方法。以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，经脱水缩合反应，而后将反应物在乙醇溶液中依次通入氯化氢和氨气，再加入氯甲酸正己酯，进行缩合反应，反应后进行重结晶，即得纯度99％的达比加群酯。本发明简单，安全，易操作，反应周期短，杂质易除，收率与纯度较高，且纯化无需进行柱层析分离，适于进行工业生产。

Description

一种达比加群酯的合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成及纯化技术领域，具体涉及一种达比加群酯的制备合成方法。
背景技术
达比加群脂(Pradaxa)是德国勃林格殷格翰公司研发生产的口服直接凝血酶抑制剂，它是达比加群(Dabigatran)的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的Dabigatran。Dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。Dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。此药于2008年4月首次在德国和英国上市。达比加群具有直接抗凝血活性，与其他药物作用少，可直接口服，无需进行凝血测试，也不用改变饮食习惯，是预防中风的推荐药物。2008年欧盟获准用于全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防，2010年FDA批准用于降低非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。甲磺酸达比加群酯是及华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓领域的一项重大突破。
因合成达比加群脂各中间体的工艺与纯化步骤繁琐，特别是是采用柱层析的方法进行纯化，在工业生产中不易操作，成本昂贵，难于产业化推广。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种达比加群酯的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种达比加群酯的合成方法，以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，经脱水缩合反应，而后将反应物在乙醇溶液中依次通入氯化氢和氨气，再加入氯甲酸正己酯，进行缩合反应，反应后进行重结晶，即得纯度99的达比加群酯。
具体反应式如下，
1)将3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)加入到二氯甲烷中，搅拌使其溶解，溶解后缓慢滴加至N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)中；30-35℃下搅拌过夜，过夜处理后将溶剂蒸干，蒸干后加入乙酸乙酯和水进行萃取，静止分层取乙酸乙酯层，将其干燥、过滤，过滤后，加入过量乙酸，加热80-85℃回流2-3小时，回流处理后调节反应体系至碱性，调节后再经乙酸乙酯和水进行萃取，取有机层干燥，过滤，蒸干溶剂；加入乙酸乙酯溶解，降温至0-5℃，待析出固体后搅拌1-2小时，得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)；
2)将上述所得3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)加入到过量的无水乙醇中，搅拌20min，降温至0-5℃，通入98％氯化氢气体至饱和，而后再持续通氯化氢气体1-2小时，室温搅拌反应12-14小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于无水乙醇溶液中，降温至0-5℃，再通入98％氨气至饱和，室温下搅拌12-14小时，过滤后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和乙醇按照体积比9-10：1的混合溶液，搅拌2-3小时，过滤后干燥，得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)；
3)将上述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)溶于三氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺，室温下搅拌30-40分钟，而后再滴加溶有质量分数10-15％的氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌过夜，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，将有机层干燥处理，再过滤后减压蒸去溶剂得粗品，粗品中加入乙酸乙酯，加热到60-70℃，搅拌溶解，过滤后，降温进行重结晶，过滤，即得到纯度99％的达比加群酯(6)。
所述步骤1)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)、二氯甲烷以及N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)之间的摩尔比为1：1.2-1.3：40-45。
所述步骤3)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、三氯甲烷和三乙胺之间的摩尔比为1：40-45：4-4.2。
所述步骤3)重结晶是将粗品与乙酸乙酯按质量体积比为1：10-15的比例混合，缓慢升温至加热到60-70℃，搅拌溶解，过滤后，以每20分钟降5-7℃的速度梯度降温进行重结晶，在0-5℃搅拌2小时而后过滤即得到纯度99％的达比加群酯。
所述N-(4-氰基苯基)甘氨酸的制备是对氰基苯甲醛加入到二氯甲烷中，搅拌10-15分钟后降温至0-5℃，加入N,N-羰基二咪唑，搅拌20-30分钟后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐，继续搅拌1-2小时，缓慢升至室温，即可。
本发明的有益效果是：
(1)本发明以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料合成达比加群酯，路线简单，原料易得，适于工业生产。
(2)本发明合成方法中确定了各中间体纯化方法，避免了柱层析分离，操作简单，适于进行工业生产。
(3)本发明利用三乙胺为碱，进行反应，产生的杂质较少，产率较高，且利用重结晶的方法进行提纯，避免了柱层析分离，适于工业生产。
具体实施方式
本发明的具体实施方式如下：
实施例1.中间体3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)的合成
将3.35g(18.98mmol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)加入到40ml二氯甲烷中，搅拌10分钟后降温至0-5℃，加入2.57g(18.98mmol)N,N-羰基二咪唑(简称HoBt)，搅拌20分钟后加入3.64g(18.98mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐(简称EDCl)，继续搅拌1小时，缓慢升至室温。
再将5g(14.6mmol)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)溶于30ml二氯甲烷中，15-20分钟滴加至上述溶液中，室温下搅拌过夜，而后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(分析纯)和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；蒸干溶剂后加入70ml乙酸，加热至80-85℃回流2小时，用TLC板监测反应完全后，蒸干乙酸，用氨水调pH至9，再用乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。得到红棕色固体6.15g，产率为88.0％。再向红棕色固体加入50ml的乙酸乙酯，搅拌2小时后过滤，干燥，HPLC检测纯度98.14％，即得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)。
2.中间体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)的合成
将5g(10.36mmol)(3)加入到50ml无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入氯化氢气体至饱和，持续通氯化氢气体1小时，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于52ml无水乙醇溶液中，降温至0摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜。过滤后蒸干溶剂，得到5.32g，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照体积比9：1混合的溶液，搅拌2小时，过滤后干燥，HPLC检测，纯度为90.31％，即得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)。
3.达比加群酯的合成
将5g(9.33mmol)(4)溶于40ml三氯甲烷中，缓慢滴加3.77g(37.32mmol)三乙胺，室温下搅拌30分钟，15-20分钟滴加完40ml溶有3.07g(18.66mmol)氯甲酸正己酯(5)的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌12小时，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得粗固体5.27g产率90.0％。加入60ml乙酸乙酯，加热到60摄氏度，搅拌溶解，过滤后，缓慢梯度降温，每20分钟降5℃，约在35-40℃时，出现白色晶体，随着时间延长和温度的降低，慢慢的产品越来越多，0-5℃，搅拌2小时，最后成为乳白色浑浊液，过滤得类白色固体即达比加群酯(1)(4.48g，收率48.8％)，HPLC检测纯度为99.02％，
,Mp＝126-128℃，1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:0.88(t,J＝9.0Hz,3H,CH3),1.12
(t,J＝8.5Hz,3H,CH3),1.27-1.33(m,6H,CH2CH2CH2),1.55-1.59(m,2H,CH2),2.68(t,J＝14.5Hz,2H,CH2CO),3.77(s,3H,CH3),3.95～3.99(m,4H,2CH2O),4.22(t,J＝14.0Hz,2H,CH2),4.59(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),6.76(d,J＝9.0Hz,2H,苯基),6.88(d,J＝7.5Hz,1H,苯基),6.97(t,1H,NH),7.10-7.13(m,1H,吡啶基),7.15(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H,吡啶基),7.40(d,J＝8.5Hz,1H,苯基),7.47(d,J＝1.5Hz,1H,苯基),7.54(td,J1＝10.5Hz,J2＝2.0Hz,1H,吡啶基),7.80(d,J＝8.5Hz,2H,苯基),8.39(dq,J1＝5.0Hz,J2＝1.7Hz,1H,吡啶基),8.90(brs,2H,NH2)
实施例2.中间体3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)的合成
将3.09g(17.52mmol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)加入到40ml二氯甲烷中，搅拌10分钟后降温至0℃，加入2.37g(17.52mmol)N,N-羰基二咪唑(简称HoBt)，搅拌22分钟后加入3.36g(17.52mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐(简称EDCl)，继续搅拌1小时，缓慢升至室温。
再将5g(14.6mmol)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)溶于30ml二氯甲烷中，15-20分钟滴加至上述溶液中，室温下搅拌过夜，而后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(分析纯)和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；蒸干溶剂后加入70ml乙酸，加热至80-85℃回流2小时，用TLC板监测反应完全后，蒸干乙酸，用氨水调pH至9，再用乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。得到红棕色固体6.02g，产率为85.8％。再向红棕色固体加入50ml的乙酸乙酯，搅拌2小时后过滤，干燥，HPLC检测纯度97.78％，即得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)。
2.中间体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)的合成
将5g(10.36mmol)(3)加入到50ml无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入氯化氢气体至饱和，持续通氯化氢气体1小时，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于50ml无水乙醇溶液中，降温至0摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜。过滤后蒸干溶剂，得到5.07g，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照体积比9：1混合的溶液，搅拌2小时，过滤后干燥，HPLC检测，纯度为90.32％，即得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)。
3.达比加群酯的合成
将5g(9.33mmol)(4)溶于40ml三氯甲烷中，缓慢滴加3.82g(37.81mmol)三乙胺，室温下搅拌30分钟，15-20分钟滴加完40ml溶有3.07g(18.66mmol)氯甲酸正己酯(5)的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌12小时，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得粗固体5.50g产率90.5％。加入65ml乙酸乙酯，加热到60摄氏度，搅拌溶解，过滤后，缓慢梯度降温，每20分钟降5℃，约在35-40℃时，出现白色晶体，随着时间延长和温度的降低，慢慢的产品越来越多，0-5℃搅拌2小时最后成为乳白色浑浊液，过滤得类白色固体，即得到达比加群酯(1)(4.62g，收率50.33％)，
HPLC检测纯度为99.62％，Mp＝127-128℃，1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:0.88(t,J＝9.0Hz,3H,CH3),1.12
(t,J＝8.5Hz,3H,CH3),1.27-1.33(m,6H,CH2CH2CH2),1.55-1.59(m,2H,CH2),2.68(t,J＝14.5Hz,2H,CH2CO),3.77(s,3H,CH3),3.95～3.99(m,4H,2CH2O),4.22(t,J＝14.0Hz,2H,CH2),4.59(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),6.76(d,J＝9.0Hz,2H,苯基),6.88(d,J＝7.5Hz,1H,苯基),6.97(t,1H,NH),7.10-7.13(m,1H,吡啶基),7.15(d d,J1＝8.5H z,J2＝1.5Hz,1H,吡啶基),7.40(d,J＝8.5Hz,1H,苯基),7.47(d,J＝1.5Hz,1H,苯基),7.54(t d,J1＝10.5Hz,J2＝2.0Hz,1H,吡啶基),7.80(d,J＝8.5Hz,2H,苯基),8.39(dq,J1＝5.0Hz,J2＝1.7Hz,1H,吡啶基),8.90(brs,2H,NH2)
实施例3.中间体3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)的合成
将3.09g(17.52mmol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)加入到40ml二氯甲烷中，搅拌10分钟后降温至-5-0℃，加入2.37g(17.52mmol)N,N-羰基二咪唑(简称HoBt)，搅拌20分钟后加入3.36g(17.52mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐(简称EDCl)，继续搅拌1小时，缓慢升至室温。
再将5g(14.6mmol)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)溶于30ml二氯甲烷中，15-20分钟滴加至上述溶液中，室温下搅拌过夜，而后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(分析纯)和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；蒸干溶剂后加入70ml乙酸，加热至80-85℃回流2小时，用TLC板监测反应完全后，蒸干乙酸，用氨水调pH至9，再用乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。得到红棕色固体5.62g，产率为80.1％。再向红棕色固体加入50ml的乙酸乙酯，搅拌2小时后过滤，干燥，HPLC检测纯度98.02％，即得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)。
2.中间体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)的合成
将5g(10.36mmol)(3)加入到50ml无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入氯化氢气体至饱和，不再继续通氯化氢气体，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于50ml无水乙醇溶液中，降温至0摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜。过滤后蒸干溶剂，得到4.72g油状物，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照体积比9：1混合的溶液，溶解，无固体析出。
实施例4.中间体3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)的合成
将3.09g(17.52mmol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)加入到40ml二氯甲烷中，搅拌10分钟后降温至0-5℃，加入2.37g(17.52mmol)N,N-羰基二咪唑(简称HoBt)，搅拌20分钟后加入3.36g(17.52mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐(简称EDCl)，继续搅拌1.5小时，缓慢升至室温。
再将5g(14.6mmol)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)溶于32ml二氯甲烷中，15-20分钟滴加至上述溶液中，室温下搅拌过夜，而后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯(分析纯)和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；蒸干溶剂后加入70ml乙酸，加热至80-85℃回流2小时，用TLC板监测反应完全后，蒸干乙酸，用氨水调pH至9，再用乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。得到红棕色固体5.97g，产率为85.1％。再向红棕色固体加入50ml的乙酸乙酯，搅拌2小时后过滤，干燥，HPLC检测纯度97.99％，即得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)。
2.中间体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)的合成
将5g(10.36mmol)(3)加入到50ml无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入氯化氢气体至饱和，持续通氯化氢气体1小时，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于50ml无水乙醇溶液中，降温至0-5摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜。过滤后蒸干溶剂，得到5.32g，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照体积比9：1混合的溶液，搅拌2小时，过滤后干燥，HPLC检测，纯度为89.97％，即得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)。
3.达比加群酯的合成
将5g(9.33mmol)(4)溶于40ml三氯甲烷中，15分钟滴加3.77g(37.32mmol)三乙胺，室温下搅拌30分钟，15-20分钟滴加完43ml溶有3.08g(18.66mmol)氯甲酸正己酯(5)的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌12小时，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得粗固体5.82g产率95.7％。加入110ml乙酸乙酯，加热到60℃，搅拌溶解，过滤后，缓慢梯度降温，每20分钟降5℃，10-15℃，出现白色晶体，随着时间延长和温度的降低，慢慢的产品越来越多，0-5℃搅拌2小时，过滤得类白色固体，即得到达比加群酯(1)(2.70g，收率29.4％)，
HPLC检测纯度为99.62％，Mp＝127-128℃，1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:0.88(t,J＝9.0Hz,3H,CH3),1.12
(t,J＝8.5Hz,3H,CH3),1.27-1.33(m,6H,CH2CH2CH2),1.55-1.59(m,2H,CH2),2.68(t,J＝14.5Hz,2H,CH2CO),3.77(s,3H,CH3),3.95～3.99(m,4H,2CH2O),4.22(t,J＝14.0Hz,2H,CH2),4.59(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),6.76(d,J＝9.0Hz,2H,苯基),6.88(d,J＝7.5Hz,1H,苯基),6.97(t,1H,NH),7.10-7.13(m,1H,吡啶基),7.15(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H,吡啶基),7.40(d,J＝8.5Hz,1H,苯基),7.47(d,J＝1.5Hz,1H,苯基),7.54(td,J1＝10.5Hz,J2＝2.0Hz,1H,吡啶基),7.80(d,J＝8.5Hz,2H,苯基),8.39(dq,J1＝5.0Hz,J2＝1.7Hz,1H,吡啶基),8.90(brs,2H,NH2)。

Claims (6)

1.一种达比加群酯的合成方法，其特征在于：以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，经脱水缩合反应，而后将反应物在乙醇溶液中依次通入氯化氢和氨气，再加入氯甲酸正己酯，进行缩合反应，反应后进行重结晶，即得纯度99的达比加群酯。
2.按权利要求1所述的达比加群酯的合成方法，其特征在于：反应式如下，
1)将3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)加入到二氯甲烷中，搅拌使其溶解，溶解后缓慢滴加至N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)中；30-35℃下搅拌过夜，过夜处理后将溶剂蒸干，蒸干后加入乙酸乙酯和水进行萃取，静止分层取乙酸乙酯层，将其干燥、过滤，过滤后，加入过量乙酸，加热80-85℃回流2-3小时，回流处理后调节反应体系至碱性，调节后再经乙酸乙酯和水进行萃取，取有机层干燥，过滤，蒸干溶剂；加入乙酸乙酯溶解，降温至0-5℃，待析出固体后搅拌1-2小时，得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)；
2)将上述所得3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)加入到过量的无水乙醇中，搅拌20min，降温至0-5℃，通入98％氯化氢气体至饱和，而后再持续通氯化氢气体1-2小时，室温搅拌反应12-14小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于无水乙醇溶液中，降温至0-5℃，再通入98％氨气至饱和，室温下搅拌12-14小时，过滤后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和乙醇按照体积比9-10：1的混合溶液，搅拌2-3小时，过滤后干燥，得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)；
3)将上述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)溶于三氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺，室温下搅拌30-40分钟，而后再滴加溶有质量分数10-15％的氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌过夜，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，将有机层干燥处理，再过滤后减压蒸去溶剂得粗品，粗品中加入乙酸乙酯，加热到60-70℃，搅拌溶解，过滤后，降温进行重结晶，过滤，即得到纯度99％的达比加群酯(6)。
3.按权利要求2所述的达比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)、二氯甲烷以及N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)之间的摩尔比为1：1.2-1.3：40-45。
4.按权利要求2所述的达比加群酯的合成方法，其特征在于：
所述步骤3)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、三氯甲烷和三乙胺之间的摩尔比为1：40-45：4-4.2。
5.按权利要求2所述的达比加群酯的合成方法，其特征在于：
所述步骤3)重结晶是将粗品与乙酸乙酯按质量体积比为1：10-15的比例混合，缓慢升温至加热到60-70℃，搅拌溶解，过滤后，梯度降温进行重结晶，在0-5℃搅拌2小时而后过滤即得到纯度99％的达比加群酯。
6.按权利要求2所述的达比加群酯的合成方法，其特征在于：
所述N-(4-氰基苯基)甘氨酸的制备是对氰基苯甲醛加入到二氯甲烷中，搅拌10-15分钟后降温至0-5℃，加入N,N-羰基二咪唑，搅拌20-30分钟后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐，继续搅拌1-2小时，缓慢升至室温，即可。
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