CN102180867B - 一种n-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法，其结构式如图所示：
Description
技术领域
本发明涉及一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法。
背景技术
金刚烷是一个高度对称，笼状结构的烷烃，化学式为C10H16。无毒、无味、无臭，具有亲油性，较易生成衍生物。越来越多的含金刚烷基新药不断出现，国内外关于金刚烷类特效药物的合成和临床药理研究不断得到报道，金刚烷类药物也成为了药物合成研究的热点之一(Lamoureux. G; Artavia, G. J. Curr. Med. Chem. 2010,17,2967)。
传统的抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂，普遍存在起效慢的缺陷，研究发现嘧啶基哌嗪衍生物对5-羟色胺有较强的亲和性，能增加大脑神经间隙内5-羟色胺的浓度，发挥抗抑郁作用，起效快，克服了传统药物的滞后作用，是一种新型的抗抑郁药物(徐娟，王林，中国药物化学杂志，2003,6,367)。然而抗抑郁药直接作用于中枢神经，则必须能透过血脑屏障。金刚烷基的接入，能大大提高抗抑郁药的吸收度和药效，减小毒、副作用，这是新药合成研究的又一重要思路。含金刚烷的嘧啶基哌嗪衍生物中，N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺，它与5-羟色胺具有较强的亲和性，具有良好的抗抑郁效果。随着研究的深入和扩展，发现该类化合物还可用于治疗神经性疾病、慢性疼痛和其它与机能障碍性谷氨酸释放有关的疾病,或儿童注意力缺乏症(US 0281112)。因此，含金刚烷基的新型抗抑郁药的合成研究具有重要重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法，以2-氯嘧啶为起始原料，经过两次氮原子上的烷基化、盖布瑞尔肼解和酰胺化四步反应，合成了目标产物，反应路线如下：
。
所述的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法，具体步骤如下：
(1) 1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成：将无水哌嗪，无水碳酸钠加入2-氯嘧啶的水溶液中，于40～80℃搅拌反应2～4小时，过滤反应化合物，用溶剂萃取滤液，蒸干溶剂，得到黄色油状物质，将其溶于乙醚，通入干燥氯化氢，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体；
(2) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成：先除去第一步得到的1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐中的氯化氢，再与N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，无水碳酸钾和碘化钾在N,N-二甲基甲酰胺中反应4～10小时，温度70～110℃，加水，再用二氯甲烷萃取，旋蒸干溶剂得到白色固体，重结晶，干燥，得到白色晶体；
(3) 2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成：将第二步合成的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺，肼的水溶液加入乙醇中反应30～40小时，维持温度40～50℃，反应结束，过滤，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体；
(4) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成：将第三步合成的2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺，过量的缚酸剂加入二氯甲烷中，缓慢滴加溶解金刚烷甲酰氯的二氯甲烷，反应20～30小时，维持温度-10～10℃，过滤，蒸干溶剂至黄色固体，重结晶，得到黄色晶体。
所述步骤(1)中2-氯嘧啶，无水哌嗪，无水碳酸钠的摩尔比为1: 1～5:1.1；萃取溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
所述步骤(2)中1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，无水碳酸钾，碘化钾的摩尔比为1:1:1:0.1；重结晶的溶剂为异丙醇。
所述步骤(3)中肼在水中的质量分数为50～80%。
所述步骤(4)中2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺与金刚烷甲酰氯的摩尔比为1:1；N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的熔点为162～165℃；反应需要用氮气保护；缚酸剂为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；结晶的溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供了一种路线简单，操作易行，收率较高的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法；
(2) 本发明以二氯嘧啶和金刚烷甲酰氯为原料，原料来源充足。
附图说明
图1. N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的红外谱图。
图2. N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺氢谱核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明。
实施例一
1、1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中，加入3.01g 2-氯嘧啶和25mL水，搅拌加热至40℃，加入4.80g无水哌嗪和3.06g无水碳酸钠，恒温反应4h，冷却至室温，过滤除去析出物，滤液用20mL二氯甲烷萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至黄色油状液体，把黄色油状液体溶于40mL乙醚中，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤，干燥得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体4.85g，收率为92%，熔点为283～285℃。
2、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成
在100mL烧杯中，加入5.6g 1-(2-嘧啶)哌嗪一盐酸盐，2mol/L的氢氧化钠14.0mL，40mL水，搅拌溶解，反应10min，用20mL二氯甲烷萃取四次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，成为黄色溶液。
在100mL三口烧瓶中，加入上述操作得到的黄色溶液，7.11g化合物 ，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3.86g无水碳酸钾，0.46g碘化钾，35mL N,N-二甲基甲酰胺,于70℃条件下反应10h，用TCL检测至反应完全，把反应液倒入200mL饱和食盐水中，30mL的二氯甲烷萃取4次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到固体残留物，异丙醇重结晶得到白色粉末6.89g，收率为73%，熔点为125～126℃。
3、2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成
在100mL三口烧瓶中，加入2.00g N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺，2mL浓度为50%的水合肼，20mL无水乙醇，于40℃条件下反应40h，用TCL检测至反应完全，冷却后过滤反应物，把滤液浓缩至固体残留物，用10mL水和20mL氯仿溶解，水相用2mol/L的氢氧化钠调至碱性，保留有机相，再用20mL的氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干氯仿，得到2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的黄色油状液体产物0.88g，收率为71%。
4、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成
在100mL三口烧瓶中，通氮气保护，加入0.90g化合物2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺，20mL二氯甲烷，6mL三乙胺，缓慢滴加10mL溶有0.86g金刚烷甲酰氯的二氯甲烷，于-10℃条件下反应30h，用TCL检测至反应完全，用20mL的水洗3次，保留有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干至残留物，用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到黄色固体1.46g，收率为91%，熔点为162～163℃。
实施例二
1、1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中，加入3.01g 2-氯嘧啶和40mL水，搅拌加热至60℃，分批加入5.80g无水哌嗪和3.06g无水碳酸钠混合均匀物，恒温反应3h，冷却至室温，过滤除去析出物，滤液用20mL二氯甲烷萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至黄色油状液体，把黄色油状液体溶于40mL乙醚中，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤，干燥得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体4.58g，收率为87%，熔点为283～285℃。
2、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成
在100mL烧杯中，加入5.6g 1-(2-嘧啶)哌嗪一盐酸盐，2mol/L的氢氧化钠14.0mL，40mL水，搅拌溶解，反应10min，用20mL二氯甲烷萃取四次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，成为黄色溶液。
在100mL三口烧瓶中，加入上述操作得到的黄色溶液，7.11g化合物 ，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3.86g无水碳酸钾，0.46g碘化钾，35mL N,N-二甲基甲酰胺,100℃反应5h，用TCL检测至反应完全，把反应液倒入200mL饱和食盐水中，30mL的二氯甲烷萃取4次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到固体残留物，异丙醇重结晶得到白色粉末6.12g，收率为65%，熔点为125～126℃。
3、2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成
在100mL三口烧瓶中，加入2.00g N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺，2mL浓度为70%的水合肼，20mL无水乙醇，于45℃条件下反应35h，用TCL检测至反应完全，冷却后过滤反应物，把滤液浓缩至固体残留物，用10mL水和20mL氯仿溶解，水相用2mol/L的氢氧化钠调至碱性，保留有机相，再用20mL的氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干氯仿，得到2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的黄色油状液体产物0.79g，收率为64%。
4、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成
在100mL三口烧瓶中，通氮气保护，加入0.90g化合物2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺，20mL二氯甲烷，6mL N,N-二异丙基乙基胺，缓慢滴加10mL溶有0.86g金刚烷甲酰氯的二氯甲烷，于0℃条件下反应24h，用TCL检测至反应完全，用20mL的水洗3次，保留有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干至残留物，用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到黄色固体1.38g，收率为86%，熔点为162～163℃。
实施例三
1、1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中，加入3.01g 2-氯嘧啶和50mL水，搅拌加热至80℃，分批加入7.80g无水哌嗪和3.06g无水碳酸钠混合均匀物，恒温反应1h，冷却至室温，过滤除去析出物，滤液用20mL二氯甲烷萃取四次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至黄色油状液体，把黄色油状液体溶于40mL乙醚中，通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤，干燥得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体4.22g，收率为80.1%，熔点为283～285℃。
2、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成
在100mL烧杯中，加入5.6g 1-(2-嘧啶)哌嗪一盐酸盐，2mol/L的氢氧化钠14.0mL，40mL水，搅拌溶解，反应10min，用20mL二氯甲烷萃取四次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，成为黄色溶液。
在100mL三口烧瓶中，加入上述操作得到的黄色溶液，7.11g化合物 ，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3.86g无水碳酸钾，0.46g碘化钾，35mL N,N-二甲基甲酰胺,110℃反应4h，用TCL检测至反应完全，把反应液倒入200mL饱和食盐水中，30mL的二氯甲烷萃取4次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到固体残留物，异丙醇重结晶得到白色粉末7.06g，收率为75%，熔点为125～126℃。
3、2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成
在100mL三口烧瓶中，加入2.00g N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺，2mL浓度为80%的水合肼，20mL无水乙醇，于50℃条件下反应30h用TCL检测至反应完全，冷却后过滤反应物，把滤液浓缩至固体残留物，用10mL水和20mL氯仿溶解，水相用2mol/L的氢氧化钠调至碱性，保留有机相，再用20mL的氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干氯仿，得到2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的黄色油状液体产物0.93g，收率为76%。
4、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成
在100mL三口烧瓶中，通氮气保护，加入0.90g化合物2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺，20mL二氯甲烷，10mL 吡啶，缓慢滴加10mL溶有0.86g金刚烷甲酰氯的二氯甲烷，于10℃条件下反应20h，用TCL检测至反应完全，用20mL的水洗3次，保留有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干至残留物，用乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到黄色固体1.44g，收率为90%，熔点为162～163℃。
Claims (6)
1.一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法，其特征在于：以2-氯嘧啶为起始原料，经过两次氮原子上的烷基化、盖布瑞尔肼解和酰胺化四步反应，合成了目标产物，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法，其特征在于具体步骤如下：
(1) 1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成：将无水哌嗪，无水碳酸钠加入2-氯嘧啶的水溶液中，于40～80℃搅拌反应2～4小时，过滤反应化合物，用溶剂萃取滤液，蒸干溶剂，得到黄色油状物质，将其溶于乙醚，通入干燥氯化氢，析出固体，过滤，干燥，得到白色固体；
(2) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成：先除去第一步得到的1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐中的氯化氢，再与N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，无水碳酸钾和碘化钾在N,N-二甲基甲酰胺中反应4～10小时，温度70～110℃，加水，再用二氯甲烷萃取，旋蒸干溶剂得到白色固体，重结晶，干燥，得到白色晶体；
(3) 2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成：将第二步合成的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺，肼的水溶液加入乙醇中反应30～40小时，维持温度40～50℃，反应结束，过滤，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体；
(4) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成：将第三步合成的2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺，过量的缚酸剂加入二氯甲烷中，缓慢滴加溶解金刚烷甲酰氯的二氯甲烷，反应20～30小时，维持温度-10～10℃，过滤，蒸干溶剂至黄色固体，重结晶，得到黄色晶体。
3.根据权利2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中2-氯嘧啶，无水哌嗪，无水碳酸钠的摩尔比为1: 1～5:1.1；萃取溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，无水碳酸钾，碘化钾的摩尔比为1:1:1:0.1；重结晶的溶剂为异丙醇。
5.根据权利2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中肼在水中的质量分数为50～80%。
6.根据权利2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺与金刚烷甲酰氯的摩尔比为1:1；N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的熔点为162～165℃；反应需要用氮气保护；缚酸剂为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；结晶的溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
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