KR20110022721A - 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20110022721A
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세르지오 세스코-캔시엔
제프리 에스. 그림
닐라칸다 에스. 마니
크리스토퍼 엠. 마페스
데이비드 씨. 팔머
다니엘 제이. 피펠
자오텅
디에고 브로기니
주잔네 로슈너
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은, 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용한 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체, 및 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 결정질 헤미-타르트레이트의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZOIMIDAZOL-2-YL PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은, 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용한 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 화학식 (V)의 화합물을 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계; 및 물 또는 유기용매내에서, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
,
(여기서,
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알켄일, C2 - 4알카인일, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1 - 4알킬, -SC1 - 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 및 -NRaRb로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 H, C1-4알킬 및 C3-7사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
X1은 C-RC이고; 여기서 Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며; X2는 N이고;
n은 1 또는 2이며;
Z는 N, CH 및 C(C1 - 4알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R6은 H, C1 - 6알킬 및 모노사이클릭 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R8은 H 및C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 H 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨).
Figure pct00002
Figure pct00003
한 구현예에서 본 발명은, 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 화학식 (V-S)의 화합물을 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI-S)의 화합물을 수득하는 단계; 및 물 또는 유기용매내에서, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-A)의 화합물([5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민으로서도 공지됨) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
(I-A),
Figure pct00005
Figure pct00006
다른 구현예에서 본 발명은, 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 화학식 (V-S)의 화합물을 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI-S)의 화합물을 수득하는 단계; 및 물 또는 유기용매내에서, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-B)의 화합물([5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민으로서도 공지됨) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
(I-B),
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명은 본 명세서에 기술된 임의의 방법에 따라 제조되는 산물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 재결정하는 방법에 관한 것이다.
추가의 일반적 태양에서 본 발명은, (a) 본 명세서에 기술된 방법에 따라 제조된, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약제학적 활성 대사산물로부터 선택된 적어도 하나의 유효량의 약제; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 각각 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 일반적 태양에서 본 발명은, 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병태로 진단을 받거나 앓고 있는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 대사산물은 본 명세서에 기술된 방법에 따라 제조된다. 본 발명의 방법의 소정 구현예에서, 질환, 장애 또는 의학적 병태는 염증이다. 본 명세서에서 염증은 히스타민 방출의 결과로서 발생하는 반응을 지칭하며, 이는 결국 적어도 하나의 자극에 의해 유발된다. 이러한 자극의 예는 면역학적 자극 및 비면역학적 자극이다.
다른 일반적 태양에서 본 발명은, 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것으로서, 히스타민 H4 수용체를 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 대사산물에 노출시키는 단계를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 대사산물은 본 명세서에 기술된 방법에 따라 제조된다.
하기의 상세한 설명으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통하여, 본 발명의 부가적 구현예, 특징 및 장점이 명백할 것이다.
<도 1>
도 1은 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트에 대한 분말 X-선 회절(XRD: X-ray diffraction) 패턴을 예시한다.
본 발명은, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00010
,
여기서 R1, R2, R3, R4, X1, X2, R6, R8, Z, n, R9, R10 및 R11은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물의 구현예는 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다.
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 화학식 (I-B)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
[화학식 (I-A)]
Figure pct00011
[화학식 (I-B)]
Figure pct00012
.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1-4는 독립적으로 H, 메틸, tert-부틸, 메톡시, -CF3, -CN, 플루오로, 클로로, 메톡시카보닐 또는 벤조일이다. 일부 구현예에서, X2는 N이다. 다른 구현예에서, X1은 N이다. 일부 구현예에서, Rc는 H, 메틸, 에틸, CF3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 추가의 구현예에서, Rc는 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, Z는 N 또는 CH이다. 추가의 구현예에서, Z는 CH이다. 일부 구현예에서, R6은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 추가의 구현예에서, R6은 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R8은 H이다. 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다. 추가의 구현예에서, R9 및 R10은 모두 H이다. 일부 구현예에서, R11은 H 또는 메틸이다. 추가의 구현예에서, R11은 메틸이다.
한 구현예에서 본 발명은, 물 또는 유기용매내에서, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00013
(여기서 R1, R2, R3, R4, X1, X2, R6, R8, R9, R10, R11 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음).
Figure pct00014
다른 구현예에서 본 발명은, 물 또는 유기용매내에서, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-A)의 화합물([5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민으로서도 공지됨) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00015
(I-A),
Figure pct00016
또 다른 구현예에서 본 발명은, 물 또는 유기용매내에서, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-B)의 화합물([5-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민으로서도 공지됨) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00017
(I-B)
Figure pct00018
본 발명은 하기의 용어 사전 및 결론적인 실시예를 비롯한, 하기의 설명을 참고하여 더 완전히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하고 있는"은 그들의 열린, 비-한정적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "알킬"은 사슬내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹의 예는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야의 통상적 기술 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 전술한 예 중의 어느 하나와 균등한 것으로 간주될 그룹을 포함한다.
용어 "알켄일"은 사슬내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 그룹을 지칭한다. (알켄일 그룹의 이중 결합은 2개의 sp2 혼성화 탄소 원자에 의해 형성된다.) 예시적인 알켄일 그룹은 프로프-2-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 2-메틸프로프-2-엔일, 헥스-2-엔일, 및 본 기술분야의 통상적 기술 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 전술한 예 중의 어느 하나와 균등한 것으로 간주될 그룹을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소사이클을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
특정 그룹이 "치환"되는 경우 (예를 들어 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등), 이 그룹은 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 또는 1개 내지 3개의 치환기, 또는 1개 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개 보다 많은 이러한 치환기들이 가능한 경우, 이러한 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 구조식에 의해 도시된 구조뿐 아니라 소정의 변형 또는 형태를 가진 화합물도 나타내고자 한다. 특히, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그의 혼합물은 화학식의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태, 및 그의 혼합물을 나타내고자 한다.
또한, 소정의 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 상호변이성체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 부가적으로, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 그의 혼합물을 나타내고자 한다.
본 명세서에서 화학 물질의 언급은, 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol)중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는 고체 화합물을 말하며, 이는 그것이, 예를 들어 정제 또는 어떠한 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제 형태로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH(sol)은 용매 내에서의 비해리된 형태의 화합물을 말하며, R-COO- (sol)은 용매 내에서의 해리된 형태의 화합물, 예를 들어 수성 환경 내에서의 해리된 형태의 화합물 - 그러한 해리된 형태가 R-COOH, 그의 염, 또는 고려되고 있는 매질 내에서 해리시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유도되든지 아니든지 간에 - 을 말한다. 다른 예에서, "물질의 화학식 R-COOH의 화합물에의 노출"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에의 그러한 물질의 노출을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 물질이, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 물질은 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미한다)와 같은 화학종들에 노출되고 있음이 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법 예에 선정되었지만, 이 선정은 한정으로서 의도되는 것이 아니라, 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 그룹이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 주지되어 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이러한 면에서, 명칭 쯔비터이온은 분자 물질의 생물학적 이너레스트(Biological Interest(ChEBI)) 사전(예를 들어, http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do에 그의 온라인 버전이 있다)의 화학적 물질에 의해 명칭 규명 CHEBI:27369로서 임명된다. 일반적으로 공지된 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "내부 염"으로 불린다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "이극성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 미스노머(misnomer)로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH을 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 구현예를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 본 명세서에 언급된 화합물이 쯔비터이온을 형성할 수 있는 경우에, 이들은 본 발명의 구현예의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않으며, 이는 주어진 매질에서의 이러한 상호작용과 변형이 당업자에게 공지되어 있기 때문이다.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 또한, 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내고자 한다. 동위원소로 표지된 화합물은, 선택된 원자량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체됨을 제외하고는, 본 명세서에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 가진다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 포함한다. 상기의 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(예를 들어 14C를 사용함), 반응 동역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H을 사용함), 약물 또는 기질 조직 분포 에세이를 포함하는 검출 또는 영상화 기술[예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET: positron emission tomography) 또는 단광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT: single-photon emission computed tomography)], 또는 환자의 방사선 치료에 있어서 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 있어서 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 용량(dosage requirement)에 기인하는 소정의 치료적 장점을 제공할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기의 제법 및 실시예 또는 반응식에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식을 언급할 경우, 명시된 가변부(variable)에 대해 특정 부분(moiety)을 가능한 화학종의 목록으로부터 선택하는 것이, 다른 곳에 나타나는 가변부에 대해 동일한 화학종의 선정을 정의하는 의도는 아니다. 다시 말해서, 다르게 언급되지 않는 한, 가변부가 1회를 초과하여 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종 선정은 화학식내의 다른 곳에서의 동일한 가변부에 대한 화학종 선정으로부터 독립적이다.
치환기 용어법의 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예 가 S1 및 S2 중의 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중의 하나라면, 이러한 배정은, S1 예가 S1이고 S2 예가 S3인 선정; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선정; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선정; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선정; 및 상기 각각의 선정의 균등물에 따라 제공되는 본 발명의 구현예를 지칭한다. 그러므로, 축약형 용어법 "S1 예 는 S1 및 S2 중의 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중의 하나임"은, 간략함을 위하여 본 명세서에 사용될 뿐이며, 한정하기 위한 것이 아니다. 일반 용어로서 언급된 전술한 치환기 용어법의 첫 번째 예는, 본 명세서에 기술된 다양한 치환기 배정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 제공된 전술한 관행은, 적용가능한 경우에, R1-11, X1, X2 및 n과 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나를 초과하는 배정이 주어진 경우, 본 발명의 구현예는 열거된 배정으로부터 독립적으로 취하여 이루어질 수 있는 다양한 그룹화, 및 그의 균등물을 포함한다. 치환기 용어법의 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중의 하나라고 본 명세서에 기술된 경우, 이 열거는 S예가 S1; S예가 S2; S예가 S3; S예가 S1 및 S2 중의 하나; S예가 S1 및 S3 중의 하나; S예가 S2 및 S3 중의 하나; S예가 S1, S2 및 S3 중의 하나; 및 S예가 상기 각각의 선정의 임의의 균등물인, 본 발명의 구현예를 지칭한다. 그러므로, 축약형 용어법 "S예는 S1, S2 및 S3 중의 하나임"은, 간략함을 위하여 본 명세서에 사용될 뿐이며, 한정하기 위한 것이 아니다. 일반 용어로서 언급된 전술한 치환기 용어법의 두 번째 예는, 본 명세서에 기술된 다양한 치환기 배정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 관하여 본 명세서에 제공된 전술한 관행은, 적용가능한 경우에, R1-11, X1, X2 및 n과 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호에까지 확장된다.
본 명세서에서 치환기의 부류에 적용될 경우, 명명법 "Ci-j"(여기서 j > i)는, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원수의 전부 및 각각이 독립적으로 실현되는 본 발명의 구현예를 지칭하기 위한 것이다. 예를 들어, 용어 C1-3은 1개 탄소 구성원(C1)을 가진 구현예, 2개 탄소 구성원(C2)을 가진 구현예, 및 3개 탄소 구성원(C3)을 가진 구현예를 독립적으로 지칭한다.
용어 Cn -m알킬은, 쇄내의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m(m > n)을 만족하는 직선형 또는 분지형의 지방족 쇄를 지칭한다.
본 명세서에 언급된 임의의 이중치환기(disubstituent)는, 하나를 초과하는 부착 가능성이 허용가능한 경우에 다양한 부착 가능성을 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 본 명세서에서 이중치환기 -A-B-(여기서 A ≠ B)의 언급은, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 가진 상기 이중치환기를 지칭하며, 이는 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 가진 상기 이중치환기 또한 지칭한다.
배정 및 명명법에 관하여 전술한 해설적 고찰에 따라, 본 명세서에서 하나의 세트를 분명히 언급하는 것은, 화학적으로 의미 있고 다르게 표시되지 않는 한, 그러한 세트의 구현예에 대한 독립적 언급, 및 분명하게 언급된 세트의 서브세트의 가능한 구현예 각각 및 전부에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
본 개시 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐C1-C6알킬아미노카보닐C1-C6알킬" 치환기는 하기 화학식의 그룹을 지칭한다:
Figure pct00022
.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure pct00023
다르게 표기되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "단리된 형태"는, 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물학적 환경을 동반하는 임의의 고체 혼합물로부터 분리된 형태로 화합물이 존재함을 의미할 것이다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 단리된 형태로서 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 단리된 형태로서 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-B)의 화합물은 단리된 형태로서 제조된다.
다르게 표기되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 단리된 화합물내의 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 예를 들어 약 2 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 한 구현예에서, 불순물의 몰 퍼센트는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 예를 들어 약 0.1 몰 퍼센트 미만이다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-B)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다.
다르게 표기되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "상응하는 염(들)이 실질적으로 없는 "은, 화학식 (I)의 화합물을 기술하기 위해 사용되는 경우에, 화학식 (I)의 단리된 염기내의 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 예를 들어 약 2 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 한 구현예에서, 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 예를 들어 약 0.1 몰 퍼센트 미만이다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 염이 실질적으로 없는 형태로 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 상응하는 염이 실질적으로 없는 형태로 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-B)의 화합물은 상응하는 염이 실질적으로 없는 형태로 제조된다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)로 나타내는 화합물, 예를 들어 앞서 기술한 것들 및 본 명세서에 예시된 구체적 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 무독성, 생물학적 용인성, 또는 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한, 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하고자 한다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 과도한 독성, 자극성 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직에 접촉시키기에 적합하며 약리학적으로 유효한 것들이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 그룹, 충분히 염기성인 그룹, 또는 양자 모두의 유형의 작용기를 가질 수 있으므로, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부타인-1,4-다이오에이트, 헥사인-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 포함할 경우, 본 기술 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등과 같은 무기산에 의하거나, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 젖산, 아스코르브산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리신산, 올레인산, 팔미트산, 라우린산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들어 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산과 같은 유기산, 본 명세서에 예시로서 제공된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 본 기술 분야의 통상적 기술 수준에 비추어 균등하거나 허용가능한 치환으로 간주되는 임의의 다른 산 및 그의 혼합물에 의한 유리 염기의 처리에 의해, 목적하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 카복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우, 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예시로서 제공된 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 본 기술 분야의 통상적 기술 수준에 비추어 균등하거나 허용가능한 치환으로 간주되는 임의의 다른 염기 및 그의 혼합물에 의한 유리 산의 처리에 의해, 목적하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예는, 글리신 및 알지닌과 같은 아미노산, 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유래된 유기염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기염을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 채용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매분해 또는 효소적 분해와 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 전구약물이 화학식(I)의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은, 독성, 생물학적 비용인성, 또는 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 부적합한 것이 아닌 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적 절차는, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술된다.
전구약물의 예는, 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유적으로 연결된 아미노산 잔기, 또는 2개 이상의(예를 들어 2개, 3개 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 가진 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는, 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산과 더불어 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다.
예를 들어, 화학식 (I)의 구조의 유리 카복실 그룹을 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화함으로써 부가적 유형의 전구약물을 생산할 수 있다. 아미드의 예는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민은 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분을 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 본 발명의 에스테르의 예는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 문헌[Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115]에 약술된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 유리 하이드록시 그룹을 유도체화함으로써 전구약물을 제조할 수도 있다. 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 유도체 또한 전구약물을 생성할 수 있다. 하이드록시 그룹의 설페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르 및 카보네이트 유도체 또한 전구약물을 제공할 수 있다. 하이드록시 그룹을 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르(여기서 아실 그룹은, 하나 이상의 에테르, 아민 또는 카복실산 기능기로 임의로 치환된 알킬 에스테르, 또는 앞서 기술한 바와 같은 아미노산 에스테르일 수 있음)로 유도체화하는 것도 전구약물의 생성에 있어서 유용하다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수도 있다. 이들 전구약물 부분은 모두, 에테르, 아민 및 카복실산 기능기를 포함하는 그룹을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에는 약제학적 활성 대사산물 또한 사용될 수 있다. "약제학적 활성 대사산물"은, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의, 약리학적으로 활성인 체내 대사 산물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 본 기술 분야에서 이용가능하거나 공지된 일상적 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약제학적 활성 대사산물(통칭하여, "약제")은, 본 발명의 방법에서 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다. 본 발명의 방법에서 약제는, 본 명세서에 기술된 것들과 같은 히스타민 H4 수용체의 조절을 통해 매개되는 의학적 병태, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 약제는 항염증제로서 사용될 수 있다. 증상 또는 질환 상태를 "의학적 병태, 장애 또는 질환"의 범주내에 포함시키고자 한다.
따라서 본 발명은, 염증과 같이 히스타민 H4 수용체 활성을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 병태로 진단을 받거나 앓고 있는 대상을 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 약제학적 약제의 사용 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제는 염증을 치료하기 위해 투여된다. 염증은, 하기에 주어지는 더욱 구체적인 병태 및 질환을 포함하여, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질환, 림프계 장애 및 면역결핍 장애와 같은 다양한 질환, 장애 또는 병태에 연계될 수 있다. 염증의 발병 및 진행에 관련하여, 염증성 질환 또는 염증-매개성 질환 또는 병태는, 급성 염증, 알레르기성 염증 및 만성 염증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 히스타민 H4 수용체-조절제로 치료할 수 있는 염증의 예시적 유형은, 알레르기, 천식, 안구건조증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructed pulmonary disease), 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환(예를 들어 대장염, 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 소양증, 피부 가려움증, 아토피성 피부염, 담마진(두드러기), 안염증(ocular inflammation), 결막염, 비폴립(nasal polyp), 알레르기성 비염, 코 가려움증(nasal itch), 피부경화증, 자가면역성 갑상선 질환, 면역 매개성(유형 1로도 공지됨) 당뇨병 및 루푸스와 같은 다수의 병태 중 어느 하나에 기인하거나 연계된 염증을 포함하며, 이들은 질환의 일부 단계에서 과도하거나 장기적인 염증을 특징으로 한다. 염증을 유발하는 다른 자가면역 질환은, 중증 근무력증, 자가면역성 신경병, 예를 들어 길랭-바레(
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), 자가면역성 포도막염, 자가면역성 용혈 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역성 혈소판감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 맥관염(vasculitides), 예를 들어 베게너 육아종증, 베체트병, 포진 피부염, 보통 천포창, 백반증(vitiligio), 원발성 담증성 간경변증, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병, 예를 들어 강직성 척추염 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체-조절제를 동반하는 소양증은, 알레르기성 피부 질환(예를 들어 아토피성 피부염 및 두드러기) 및 다른 대사 장애(예를 들어 만성 신부전, 간성 담즙정체 및 당뇨병)의 증상인 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제는 알레르기, 천식, 자가면역 질환 또는 소양증을 치료하기 위해 투여된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이익을 얻을 목적으로 본 발명의 조성물 또는 약제를 대상에게 투여함을 지칭하고자 한다. 치료는, 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 병태, 또는 그러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 복귀, 개선, 경감, 진행의 저해, 중증도의 감소, 또는 예방을 포함한다. 용어 "대상"은 상기의 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예를 들어 인간을 지칭한다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 양자 모두를 포함하며, 여기서 "저해제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 예방, 비활성화, 탈감작(desensitize) 또는 하향 조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화, 촉진, 감작(sensitize) 또는 상향 조절하는 화합물이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 상기의 질환, 장애 또는 병태를 가진것으로 진단 받거나 이를 앓는 대상에게 본 발명에 따른 적어도 하나의 약제학적 약제의 유효량을 투여한다. "유효량"은 지정된 질환, 장애 또는 병태에 대한 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 목적하는 치료적 또는 예방적 이익을 일반적으로 초래하기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 일상적 인자, 예를 들어 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 약제의 약물 동태학, 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여, 모델화, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 본 발명의 약제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여량 단위로(예를 들어, BID, TID, QID), 일당 대상의 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 200 ㎎의 약제의 범위, 또는 그 안의 임의 범위; 예를 들어 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의 범위; 또는 예를 들어 약 1 내지 35 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의 범위내이다. 70-㎏ 인간에 대해, 적합한 투여량의 예시적 범위는, 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 그 안의 임의 범위; 예를 들어 약 0.1 내지 약 2.5 g/일, 또는 그 안의 임의 범위; 예를 들어 0.2 내지 약 1.0 g/일, 또는 그 안의 임의 범위이다.
일단 환자의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 발생하면, 예방적 또는 유지 치료를 위해 용량을 조정할 수 있다. 예를 들어, 투여의 빈도 또는 투여량, 또는 양자 모두를, 목적하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소시킬 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준까지 경감되었다면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 장기간 기준으로 임의의 증상 재발에 대한 간헐적 치료를 요할 수 있다.
또한, 상기 병태의 치료에 있어서 본 발명의 약제를 부가적인 활성 화합물과 배합하여 사용할 수 있다. 부가적 화합물은 화학식 (I)의 약제와 별도로 병용투여되거나, 부가적 활성 성분으로서 상기 약제와 함께 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 구현예에서 부가적 활성 화합물은, 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 병태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 발견된 것들, 예를 들어 다른 히스타민 H4 수용체 조절제, 또는 특정 병태, 장애 또는 질환에 연계된 다른 표적에 대해 활성이 있는 화합물이다. 배합은 본 발명에 따른 약제의 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명에 따른 약제의 유효도 또는 역가를 강화하는 화합물을 배합물내에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 요구되는 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
표적 수용체의 조절에 관련되는 경우, "유효량"은 그러한 수용체의 활성에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 표적 수용체의 활성 측정은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 표적 수용체 조절은 에세이를 포함하여 다양한 환경에서 유용하다.
본 발명의 약제를 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과의 배합으로 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 적어도 하나의 약제학적 약제의 유효량을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 일부 구현예의 일부분이다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 독성, 생물학적 비용인성, 또는 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 부적합한 것이 아닌 물질, 예를 들어 불활성 물질을 지칭하며, 이는 약리학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체 또는 희석제로 사용되어 약제학적 약제의 투여를 용이하게 하며, 그들과 상용성이다. 부형제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 조제 기술 및 적합한 약제학적 부형제를 사용하여, 약제학적 약제의 하나 이상의 투여량 유닛을 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서 조성물은, 적합한 전달 경로, 예를 들어, 경구, 장관외, 직장, 국소, 또는 안 경로에 의하거나 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 향낭(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지, 용시조제(reconstitution)용 분말, 액상 제제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 유탁액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구용 조성물을 제조하기 위하여, 예를 들어 일일 약 0.01 내지 약 200 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의 범위; 예를 들어 일일 약 0.05 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의 범위; 또는 예를 들어 일일 약 0.05 내지 약 50 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의 범위; 또는 예를 들어 약 0.05 내지 약 25 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의 범위; 또는 예를 들어 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의 범위의 투여량이 산출되도록 약제를 제형화할 수 있다.
경구용 정제는, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제와 같이 약제학적으로 허용가능한 상용성 부형제와 혼합된 임의의 다른 활성 성분 및 약제를 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충진제는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 액상 경구용 부형제의 예는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP: polyvinyl-pyrrolidone), 전분 글리콜산 소듐, 미세결정 셀룰로오스 및 알긴산은 붕해제의 예이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 목적하는 경우에는, 위장관계 내에서의 흡수를 지연시키기 위하여 정제를 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 재료로 코팅하거나, 장용 코팅으로 코팅할 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액상 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 활성 성분을 혼합함으로써 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다.
경구 투여용 액제는 현탁액, 용액, 유탁액 또는 시럽의 형태이거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 용시조제하기 위하여 건조 산물로서 제공되거나 동결건조될 수 있다. 이러한 액제 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁화제(예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 분획화 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 목적하는 경우, 착향제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 약제는 비경구 경로에 의해 투여될 수도 있다. 예를 들어, 직장 투여를 위해 조성물을 좌제로서 제형화할 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 경로를 포함하는 장관외 사용을 위하여, 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액내에, 또는 장관외 허용가능한 오일내에, 본 발명의 약제를 제공할 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드를 포함한다. 앰플 또는 1회용 주사 장치와 같은 단위-용량형, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다중-용량형, 또는 주사용 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전-농축물로 상기 형태가 제공될 수 있다. 예시적 주입 용량은, 약제학적 담체와 혼합하여 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐, 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 약제의 범위이다.
국소 투여를 위하여, 약 0.1% 내지 약 10%의 약물 대 비히클 농도로 약제를 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 약제를 투여하는 다른 양식은, 경피 전달에 작용하는 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적합한 담체를 함께 포함하는 분무 제형내에 약제를 대안적으로 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약제의 예를, 그의 일반적 제조에 관한 하기의 예시적 합성 반응식 및 하기의 구체적 실시예에 의거하여 이하 기술하고자 한다. 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위하여, 적절한 보호의 존재 또는 부재하에 궁극적으로 목적하는 치환기가 반응 도식을 통해 전달되어 목적 산물이 수득되도록 시재료를 적합하게 선택할 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달되고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 그룹을 채용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 다르게 특정되지 않는 한, 가변부는 화학식 (I)에 관하여 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 상세한 설명에 더욱 광범위하게 제공되는 바와 같이, "반응시킴" 및 "반응시킨"과 같은 용어는 하기의 것 중 어느 하나인 화학 물질(chemical entity)에 관련하여 본 명세서에 사용된다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태.
달리 특정되지 않을 경우, 반응 단계(들)는 목적 산물을 제공하기 위하여 공지 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행됨을 당업자는 인식할 것이다. 본 원에 제공되는 명세서 및 특허청구범위에서, 시약 또는 시약 부류/유형(예를 들어, 염기, 용매 등)이 방법의 2개 이상의 단계에서 언급될 경우, 각 반응 단계에 있어서 개별적인 시약이 독립적으로 선택되며, 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 당업자는 또한 인식할 것이다. 예를 들어, 방법의 2개 단계에서 유기 또는 무기 염기가 시약으로서 언급될 경우, 제1 단계에서 선택된 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을 인식할 것이다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치 및 균등물을 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 제공될 경우에 그러한 수율은 항상, 특정 화학당량적 조건하에 얻어질 수 있는 당해 물질의 최대량에 대하여, 수율이 주어지는 물질의 질량을 지칭한다. 다르게 표시되지 않는 한, 백분율로 제공되는 농도는 질량비를 지칭한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서 정량적 표현의 일부는 대략적인 양 X 내지 대략적인 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 범위는 언급된 상한 및 하한에 한정되지 않으며, 오히려 대략적인 양 X로부터 대략적인 양 Y까지의 전 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함함이 이해된다.
적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 이러한 예의 열거는, 하기에 이어지는 특허청구범위에 설명된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안됨을 당업자는 인식할 것이다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "비양성자성 용매(aprotic solvent)"는 양성자를 생성하지 않는 임의의 용매를 의미할 것이다. 적합한 예에는 DMF, 1,4-다이옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, MTBE, 톨루엔 및 아세톤이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 이탈되는 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 그룹을 의미할 것이다. 적합한 예는 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트, 시아노 및 트라이플레이트(triflate)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호하기 위하여 질소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 그룹을 의미할 것이다. 적합한 예시적 질소 보호기는 카바메이트(-C(O)O-R 부분을 포함하는 그룹으로서, 여기서 R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 및 2,2,2-트라이클로로에틸임); 아미드(-C(O)-R' 부분을 포함하는 그룹으로서, 여기서 R'은 예를 들어 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 및 t-부틸(피발롤(pivalol))임); N-설포닐 유도체(-SO2-R" 부분을 포함하는 그룹으로서, 여기서 R"은 예를 들어 메틸, 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일- 및 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠임)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 질소 보호기는, 예를 들어 문헌[P.G.M. Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007, 및 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상 이성질체 특이적 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[P.G.M. Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007]에 기술된 것과 같은 종래의 보호기에 의해 이를 달성할 수 있다. 보호기는 당업계에서 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 1에 더욱 상세하게 약술한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
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Figure pct00026
반응식 1
반응식 1을 참조하면, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V)의 화합물을 적합하게 선택된 환원제 시스템, 예를 들어 DIBAL-H, 수소 공급원, 예를 들어 H2(g), 포름산, 및 이들 조건하에서 H2(g) 및 포름산과 같은 동태를 가진 임의의 다른 수소 공급원의 존재하의 라니(등록상표) 니켈, 레드-Al, 소듐 보로하이드라이드, 큐프릭 하이드라이드 또는 리튬 트라이에틸보로하이드라이드와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다. 일부 구현예에서는 DIBAL-H 또는 라니(등록상표) 니켈을 수소 공급원의 존재하에 사용한다. 환원제 시스템이 DIBAL-H와 같은 단일 약제인 경우, 환원제 시스템은 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량(화학식 (V)의 화합물의 몰에 대하여) 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서는 약 2.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서는 약 2.5 몰 당량으로 존재한다. 다른 예에서는, 환원제 시스템이 수소 공급원 존재하의 라니(등록상표) 니켈이며, 라니(등록상표) 니켈은 약 1.0 내지 약 10.0 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 200 중량%로 존재한다. 다른 예에서, 수소 공급원은 포름산이며, 포름산은 과량, 예를 들어 약 40 몰 당량으로 존재한다.
적합한 용매의 예는 하기의 것들을 포함한다. 환원제 시스템이 DIBAL-H인 경우, THF, 톨루엔, 2-Me-THF, DME 또는 MTBE와 같은 유기용매내에서 환원을 수행할 수 있다. 상기 유기용매는 무수 유기용매, 예를 들어 THF 또는 톨루엔일 수 있다. 다른 예에서 환원제 시스템은, 물 중의 포름산과 같은 수소 공급원 및 라니(등록상표) 니켈이다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위이다. 환원제 시스템이 DIBAL-H인 일부 구현예에서는 온도가 약 5℃ 내지 약 10℃이다. 환원제 시스템이 포름산과 같은 수소 공급원 및 라니(등록상표) 니켈인 다른 구현예에서는 온도가 대략적인 실온이다.
화학식 (VI)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하며, 화학식 (VII)의 상기 화합물은 유리 염기 또는 그의 상응하는 염 형태로 존재하는 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물이다. 화학식 (VII)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 1.01 몰 당량으로 존재한다. 이 반응은, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트와 배합된 템포(등록상표), 옥손(등록상표), DDQ, NaHSO3/공기, Na2S2O5/공기 또는 Na2SO3/공기, 예를 들어 Na2SO3/공기 또는 Na2S2O5/공기의 존재하에 수행된다. 용어 "산화제 시스템"은, 본 명세서에서 임의의 상기 산화제 또는 산화제 시스템을 통칭하기 위하여 사용된다. 상기의 산화제 또는 산화제 시스템은 약 0.90 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 0.95 내지 약 1.3 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 1.3 몰 당량의 양, 또 다른 예를 들어 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재한다. 이 반응의 매질은, 일부 구현예에서 물이거나, 다른 구현예에서 유기용매이다. 상기 유기용매의 예는 DMF, NMP, DMA, 아세토니트릴 및 에탄올을 포함한다. 일부 반응 매질은 DMF이고, 다른 예에서 이들은 물이다. 이 반응은, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도, 예를 들어 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 수행된다.
유기용매내에서 화학식 (VI)의 화합물을, 상응하는 염 형태로서의 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킬 경우에, 적합하게 선택된 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 NMM, TEA 또는 K2CO3, 예를 들어 K2CO3의 존재하에 반응이 실행됨을 당업자는 인식할 것이다. 화학식 (VII)의 화합물의 염 형태를 중화함으로써 화학식 (VII)의 다이아민 화합물을 유리시키기 위해 염기가 존재한다는 것을, 당업자는 또한 인식할 것이다. 적합하게 선택된 산, 예를 들어 HCl, H2SO4, 및 본 반응 조건에서 임의의 이들 산과 같은 동태를 가진 임의의 다른 산의 존재하에, 화학식 (VI)의 화합물을, 물 중에서 상응하는 염 형태로서의 화학식 (VII)의 화합물과 대안적으로 반응시킬 수 있음을, 당업자는 또한 인식할 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 반응식 2에 더욱 상세하게 약술한 바와 같이, 화학식 (I-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00027
Figure pct00028
반응식 2
반응식 2를 참조하면, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V-S)의 화합물을 적합하게 선택된 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI-S)의 화합물을 수득한다. 환원제 시스템의 예는, DIBAL-H, 수소 공급원, 예를 들어 H2(g), 포름산, 및 이들 조건하에서 수소 기체 및 포름산과 같은 동태를 가진 임의의 다른 수소 공급원의 존재하의 라니(등록상표) 니켈, 레드-Al, 소듐 보로하이드라이드, 큐프릭 하이드라이드 또는 리튬 트라이에틸보로하이드라이드를 포함한다. 일부 구현예에서 환원제 시스템은, 수소 공급원 존재하의 라니(등록상표) 니켈 또는 DIBAL-H이다.
환원제 시스템이 DIBAL-H와 같은 단일 약제인 경우, 환원제 시스템은 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량(화학식 (V-S)의 화합물의 몰에 대하여) 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서는 약 2.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서는 약 2.5 몰 당량으로 존재한다.
다른 구현예에서는, 환원제 시스템이 수소 공급원 존재하의 라니(등록상표) 니켈이며, 라니(등록상표) 니켈은 약 1.0 내지 약 10.0 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 200 중량%로 존재한다. 다른 구현예에서, 수소 공급원은 포름산이며, 포름산은 과량, 예를 들어 약 40 몰 당량으로 존재한다.
이 반응을 위한 용매의 예는 하기의 것들을 포함한다. 환원제 시스템 DIBAL-H는 THF, 톨루엔, 2-Me-THF, DME 및 MTBE와 같은 유기용매내에서 사용된다. 일부 구현예에서, 유기용매는 무수 유기용매, 예를 들어 THF 또는 톨루엔이다. 환원제 시스템 라니(등록상표) 니켈 및 포름산과 같은 수소 공급원에서 용매는 물이다. 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위이다. 환원제 시스템이 DIBAL-H인 경우에는, 온도가 약 5 내지 약 10℃이다. 환원제 시스템이 라니(등록상표) 니켈 및 포름산과 같은 수소 공급원인 다른 예에서는, 대략적인 실온에서 반응이 수행된다.
화학식 (VI-S)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (VII-A)의 화합물은 유리 염기 또는 그의 상응하는 염 형태로 존재하는 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물일 수 있다. 화학식 (VII-A)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 이는 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서는 약 1.01 몰 당량으로 존재한다. 이 반응은, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트와 배합된 템포(등록상표), 옥손(등록상표), NaHSO3/공기DDQ, Na2S2O5/공기 또는 Na2SO3/공기의 존재하에 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 산화제 시스템은 Na2SO3/공기 또는 Na2S2O5/공기이다. 산화제 또는 산화제 시스템은 약 0.90 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서는 약 0.95 내지 약 1.3 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서는 약 1.3 몰 당량의 양으로 존재하고, 또 다른 구현예에서는 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재한다. 이 반응의 매질은 물 또는 유기용매, 예를 들어 DMF, NMP, DMA, 아세토니트릴 및 에탄올이다. 일부 구현예에서는 매질이 DMF이고, 다른 예에서 그것은 물이다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 100℃의 범위이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃의 범위이다.
유기용매내에서 화학식 (VI-S)의 화합물을, 상응하는 염 형태로서의 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시킬 경우에, 적합하게 선택된 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 NMM, TEA 또는 K2CO3, 예를 들어 K2CO3의 존재하에 반응이 실행됨을 당업자는 인식할 것이다. 화학식 (VII-A)의 화합물의 염 형태를 중화함으로써 화학식 (VII-A)의 다이아민 화합물을 유리시키기 위해 염기가 존재한다는 것을, 당업자는 또한 인식할 것이다. 적합하게 선택된 산, 예를 들어 HCl, H2SO4, 및 이들 조건에서 염산 및 황산과 같은 동태를 가진 임의의 다른 산의 존재하에, 물 중에서 화학식 (VI-A)의 화합물을, 상응하는 염 형태로서의 화학식 (VII-A)의 화합물과 대안적으로 반응시킬 수 있음을, 당업자는 또한 인식할 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 더욱 상세하게 약술한 바와 같이, 화학식 (I-B)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00029
Figure pct00030
반응식 3
반응식 3을 참조하면, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V-S)의 화합물을 적합하게 선택된 환원제 시스템, 예를 들어 Dibal-H, 수소 공급원, 예를 들어 H2(g), 포름산, 및 이들 조건하에서 수소 기체 및 포름산과 같은 동태를 가진 임의의 다른 수소 공급원의 존재하의 라니(등록상표) 니켈, 레드-Al, 소듐 보로하이드라이드, 큐프릭 하이드라이드 또는 리튬 트라이에틸보로하이드라이드와 반응시켜 화학식 (VI-S)의 화합물을 수득한다. 일부 구현예에서 환원제 시스템은, 수소 공급원 존재하의 라니(등록상표) 니켈 또는 Dibal-H이다.한 구현예에서, 환원제 시스템이 DIBAL-H와 같은 단일 약제인 경우, 환원제 시스템은 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량(화학식 (V-S)의 화합물의 몰에 대하여) 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서는 약 2.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 또 다른 구현예에서는 약 2.5 몰 당량으로 존재한다.
환원제 시스템이 수소 공급원 존재하의 라니(등록상표) 니켈인 경우, 라니(등록상표) 니켈은 약 1.0 내지 약 10.0 몰 당량 범위의 양, 예를 들어 약 200 중량%로 존재한다. 수소 공급원이 포름산인 경우, 이는 과량, 예를 들어 약 40 몰 당량의 포름산으로 존재한다.
이 반응을 위한 용매의 예는 하기와 같다. 환원제 시스템이 DIBAL-H인 경우, 용매는 THF, 톨루엔, 2-Me-THF, DME 및 MTBE와 같은 유기용매이다. 일부 구현예에서, 상기의 유기용매는 무수 유기용매, 예를 들어 THF 또는 톨루엔이다. 환원제 시스템이 라니(등록상표) 니켈이고 수소 공급원이 포름산인 경우, 용매는 통상적으로 물이다.
반응 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위이다. 환원제 시스템이 DIBAL-H인 일부 구현예에서는 온도가 약 5℃ 내지 약 10℃이다. 환원제 시스템이 포름산과 같은 수소 공급원을 동반하는 라니(등록상표) 니켈인 다른 구현예에서는 온도가 대략적인 실온이다.
화학식 (VI-S)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (VII-B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (VII-B)의 화합물은 유리 염기 또는 그의 상응하는 염 형태로 존재하는 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물일 수 있다. 화학식 (VII-B)의 화합물은 약 1.0 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서는 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서는 약 1.01 몰 당량의 양으로 존재한다. 이 반응은, 적합하게 선택된 산화제 또는 산화제 시스템, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트와 배합된 템포(등록상표), 옥손(등록상표), NaHSO3/공기, DDQ, Na2S2O5/공기 또는 Na2SO3/공기의 존재하에 일어난다. 일부 구현예에서는, Na2SO3/공기 또는 Na2S2O5/공기가 사용된다. 산화제 또는 산화제 시스템은 약 0.90 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서는 약 0.95 내지 약 1.3 몰 당량 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서는 약 1.3 몰 당량의 양으로 존재하고, 또 다른 구현예에서는 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재한다. 이 반응은 물 또는 유기용매, 예를 들어 DMF, NMP, DMA, 아세토니트릴 또는 에탄올내에서 일어난다. 일부 구현예에서, 반응 매질은 DMF에 의해 제공된다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 100℃의 범위이다. 다른 구현예에서, 반응 온도는 약 55 내지 약 65℃의 범위이다.
유기용매내에서 화학식 (VI-S)의 화합물을, 화학식 (VII-B)의 화합물의 염 형태와 반응시킬 경우에, 적합하게 선택된 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 NMM, TEA 및 K2CO3의 존재하에 반응이 실행됨을 당업자는 인식할 것이다. 일부 구현예에서는, 이러한 염기로서 K2CO3을 사용한다. 화학식 (VII-B)의 화합물의 염 형태를 중화함으로써 화학식 (VII-B)의 다이아민 화합물을 유리시키기 위해 염기가 존재한다는 것을, 당업자는 또한 인식할 것이다. 적합하게 선택된 산, 예를 들어 HCl, H2SO4, 및 이들 조건에서 염산 및 황산과 같은 동태를 가진 다른 산의 존재하에, 화학식 (VI-B)의 화합물을, 물 중에서 상응하는 염 형태로서의 화학식 (VII-B)의 화합물과 대안적으로 반응시킬 수 있음을, 당업자는 또한 인식할 것이다.
본 명세서에 열거된 분말 X-선 회절 패턴은 엑스퍼트-프로(XPERT-PRO) 회절장치 시스템을 사용하여 측정하였다. 관용적인 X-선 홀더에 샘플을 백로드(backload)하고 25℃에서 시험하였다. 4.01°2θ에서 40.98°2θ까지 0.0170°2θ의 단계 크기 및 17.44 초의 단계당 시간으로 샘플을 스캔하였다. 기기 전압 및 전류 설정은 45 ㎸ 및 40 ㎃였다.
본 발명은 또한, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트에 관한 것이다. 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트는, 예를 들어 본 명세서의 도 1에 예시된 그의 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
한 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트는 하기 표 1에 열거된 피크들을 포함하는 그의 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
Figure pct00031
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트는 하기 표 2에 열거된 바와 같이 약 5% 이상의 상대 강도를 가진 피크들을 포함하는 그의 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
Figure pct00032
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트는 하기 표 3에 열거된 바와 같이 약 10% 이상의 상대 강도를 가진 피크들을 포함하는 그의 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
Figure pct00033
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트는 하기 표 4에 열거된 바와 같이 약 20% 이상의 상대 강도를 가진 피크들을 포함하는 그의 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
Figure pct00034
본 발명은 또한, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트는 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I-A)의 화합물을 유기용매, 예를 들어 변성 에탄올, 메탄올 또는 IPA에 용해시킨다. 일부 구현예에서는 변성 에탄올을 사용한다. 다른 구현예에서는 변성 에탄올 및 아이소프로판올의 혼합물을 사용한다.
화학식 (I-A)의 화합물 용액으로부터 물을 임의로 제거한다. 일부 구현예에서는 물을 공비적으로(azeotropically) 제거한다. 예를 들어, 적합하게 선택된 유기용매, 예를 들어 사이클로헥산을 화학식 (I-A)의 화합물 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 공비 증류함에 의한다.
그로부터 물을 제거하거나 제거하지 않고, 화학식 (I-A)의 화합물의 용액을 약 35℃ 내지 환류 부근의 범위의 온도, 예를 들어 약 50℃의 온도로 가열하고, 가열된 혼합물에 L-타르타르산을 첨가한다. L-타르타르산은 약 0.25 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양으로 첨가한다. 다른 구현예에서는 약 0.5 몰 당량의 양으로 첨가한다.
L-타르타르산이 첨가된 혼합물을 약 50℃ 내지 환류 부근의 범위의 온도로 가열한다. 일부 구현예에서는 약 50℃의 온도로 가열한다. 다른 구현예에서는 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열한다. 생성된 혼합물을 임의로 여과한다. 여과의 존재 또는 부재하에 타르트레이트 용액이 수득된다.
본 발명의 구현예들은 화학식 (I-A) 헤미-타르트레이트의 고체 화합물을 수득하기 위하여 하기의 부가적 단계들 중 1개 또는 2개를 임의로 포함한다.
타르트레이트 용액의 냉각. 일부 구현예에서는 실온 미만의 온도까지 이러한 냉각이 이루어진다. 다른 구현예에서는 약 0℃ 내지 약 -5℃의 온도까지 냉각이 이루어진다. 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트의 침전이 수득된다. 부가적으로, 이 침전을 추가로 단리할 수 있다. 침전을 차가운 유기용매로 세척하고, 추가로 공지 방법에 따라, 예를 들어 진공 및/또는 승온하에 침전을 임의로 건조시킴으로써, 상기의 단리가 달성된다.
본 발명은 또한, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 재결정하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 재결정은 하기와 같이 실행된다.
화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 물 및 유기용매, 예를 들어 변성 에탄올의 혼합물에 용해시키고, 생성된 혼합물을 임의로 여과하는 단계. 이러한 물/유기용매 혼합물의 설명적인 예는, 약 1%(vol/vol) 물:변성 에탄올 혼합물; 물이 약 1.0 중량% 내지 약 1.5 중량%로 존재하는, 물 및 변성 에탄올의 혼합물; 및 물이 약 1.4 중량%로 존재하는, 물 및 변성 에탄올의 혼합물에 의해 제공된다. 이렇게 제조된 혼합물로부터 물을 제거하여 약 70℃ 내지 약 80℃의 비등점을 가진 혼합물을 수득하는 단계. 일부 구현예에서, 상기의 비등점은 약 70℃ 및 약 75℃ 사이이다. 다른 구현예에서, 상기의 비등점은 약 78℃ 및 약 80℃ 사이이다. 일부 구현예에서 상기의 물의 제거는 공비 증류에 의해 이루어진다. 이어서, 생성된 혼합물을 임의로 여과한다.
본 발명의 구현예들은 화학식 (I-A) 헤미-타르트레이트의 재결정 화합물을 수득하기 위하여 하기의 부가적 단계들 중 1개 또는 2개를 임의로 포함한다. 혼합물을 냉각시켜 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트의 침전을 수득하는 단계. 예를 들어, 약 0℃의 온도로 냉각시키는 단계. 이어서 침전을 단리하는 단계. 예를 들어, 차가운 유기용매로 임의로 세척하는 여과에 의한다. 세척된 침전을 공지 방법에 따라, 예를 들어 진공 및/또는 승온하에 임의로 건조시킨다.
다른 태양에서 본 발명은, 하기와 같이 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 재결정하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 유기용매의 혼합물, 예를 들어 메탄올 및 변성 에탄올의 혼합물에 용해시키는 단계. 대략적인 실온을 초과하는 온도로 상기 혼합물을 임의로 가열하는 단계. 상기 온도의 예는, 대략적인 환류 온도, 및 약 50℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 포함한다. 이어서, 생성된 혼합물을 임의로 여과하는 단계.
이어서, 이렇게 제조된 혼합물을 냉각시켜 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트의 침전을 수득한다. 일부 구현예에서는 이를 약 0℃로 냉각시킨다. 일부 구현예에서는 이러한 냉각이 단계적 방식으로 이루어진다. 이어서, 이렇게 형성된 침전을 단리한다. 일부 구현예에서는, 여과에 의해 단리가 이루어지며, 단리된 침전을 차가운 유기용매로 임의로 세척한다. 침전을 공지 방법에 따라, 예를 들어 진공 및/또는 승온하에 임의로 건조시킨다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것으로서, 하기에 이어지는 특허청구범위에 개시된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안된다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 산물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 용어 "잔류물"이, 산물이 단리되는 물리적 상태를 한정하지 않으며, 예를 들어 고체, 오일, 포말(foam), 검 또는 시럽을 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
실시예 1, 단계 A-D는 표제 화합물의 합성을 위한 레시피 / 절차를 기술한다. 하기의 레시피 / 절차에 따라 몇개 회분의 상기 화합물을 제조하였다. 하기 합성 설명의 말단에 열거된 물성(예를 들어, MS+, 1H NMR 등)은 제조된 화합물의 대표 샘플에 대해 측정된 물성 목록이다.
실시예 1: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
Figure pct00035
단계 A:
100 L 유리 내장 반응기에 2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-벤조니트릴(5.41 ㎏, 19.8 mol) 및 톨루엔(47.13 ㎏)을 투입하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 약 0 내지 -5℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 내부 반응 온도를 <2℃로 유지하면서, 톨루엔(40.55 ㎏, 47.33 mol) 중의 1.0 M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 질소압에 의해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 반응 용액을 약 5-10℃로 가온하고, HPLC로 반응의 완결을 모니터하였다. 이어서, 차가운 에틸 아세테이트(4.89 ㎏)를 30 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 15-20 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물(2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-벤즈알데히드를 포함함)을 100 L 유리 수액기에 이전하고 톨루엔(1.00 ㎏)으로 세척하였다.
단계 B:
물/황산(27.05 ㎏/ 2.26 ㎏)의 차가운 용액을 100 L 하스텔로이(Hastelloy) 반응기 및 100 L 유리 내장 반응기에 각각 투입하였다. 생성된 산 수용액을 교반하고 약 2-5℃로 냉각시켰다. 온도를 항상 <30℃로 유지하면서, 상기 단계 A에서 제조된 혼합물의 50%(부피비)를 각각의 황산 수용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액의 pH를 확인하고(4-5의 목표 pH) 약 20-25℃에서 약 1.5-2 h 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 약 10-15℃로 냉각시키고, 20 분에 걸쳐 6 N 소듐 하이드록사이드(16.12 ㎏, 81.42 mol)를 첨가함으로써 현탁액의 pH를 pH~11-12로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 추가의15-20 분까지 교반한 후, 교반을 중단하고 상이 분리되도록 하였다.
각각의 반응기 상단으로부터 진공에 의해 유기상을 수거하여 합하였다. 이어서, 각 반응기의 바닥 밸브를 통해 수상 및 중간 오일상을 배출하여 폐기하였다. 합한 유기상을 ~40℃에서 농축하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 건조 트레이에 이전하고 밤새 건조시켜(8.0 ㎪(60 토르), 30-35℃) 고체 2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-벤즈알데히드를 수득하였다.
단계 C:
100 L 유리 내장 반응기내에서 소듐 메타바이설파이트(Na2S2O5)(1.96 ㎏, 9.79 mol)를 정제수(54.63 ㎏)에 용해시킨 후, 3,5-다이메틸-1,2-벤젠다이아민-2HCl(2.07 ㎏, 9.86 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 20-25℃에서 교반하여 용해시켰다. 이어서, 진한 염산(1.65 ㎏, 16.79 mol)을 첨가한 후, 상기 단계 B에서 제조된 2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-벤즈알데히드(2.74 ㎏, 9.79 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 23-27℃에서 교반하여 용해시켰다. 생성된 혼합물을 약 57-62℃로 가열하고 HPLC로 완결을 모니터하였다.
반응 혼합물을 약 20-25℃로 냉각시킨 후, 정제수(15 ㎏)에 용해된 포타슘 카보네이트(3.9 ㎏, 28.2 mol) 용액을 포함하는 교반중의 50 L 유리 반응기 시스템에 절반의 부피(~30 L)를 정량 펌프로 첨가하여 침전 형성을 유발시켰다. 침전된 산물을 ~1 h 동안 교반한 후에 정치시켰다. 50 L 반응기 시스템의 상단으로부터 맑은 상등액(~20 L)을 제거하고 정제수(~20 ㎏)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하여 물(13 ㎏)로 세척하고 35-40℃에서 진공하에 건조시켜 고체 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민을 수득하였다.
MS: [M=H]+ = 393
1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d6) δ pp, 1.38-1.43 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.53-1.61 (br, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (br, m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.78-2.86 (br, m, 2H), 3.15-3.36 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H) 4.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.44 (br, s, 1H)
단계 D: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로필]- 아민의 헤미 - 타르트레이트의 제조
100 L 하스텔로이 반응기내에서, 상기 단계 C에서와 같이 제조된 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민(6.58 ㎏, 15.56 mol)을 약 48-52℃에서 변성 에탄올(31.00 ㎏, 95/5 에탄올/2-프로판올)에 용해시켰다. 15 분 동안 교반한 후에, 생성된 약간 탁한 용액을 약 25-30℃로 냉각시켰다. 마그네슘 설페이트(0.60 ㎏)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 셀라이트(등록상표)(CELITE®)(0.30 ㎏)상에서 마그네슘 설페이트를 여과하고, 생성된 맑은 용액(KF = 0.22%)을 깨끗한 100 L 유리 내장 반응기에 이전하여 약 48-52℃로 가열하였다. 변성 에탄올(10.0 ㎏) 중의 L-타르타르산 (1.16 ㎏, 7.73 mol) 용액을 20 분에 걸쳐 반응기에 투입하였다. 생성된 혼합물을 약 70-75℃로 가열한 후에 1 h 동안 숙성시켰다. 생성된 황색의 슬러리를 2 h의 기간에 걸쳐 약 0-5℃로 냉각시킨 후에 20 분 동안 숙성시켰다. 산물(침전으로서)을 여과하고, 차가운 변성 에탄올(5.20 ㎏)로 세척한 후, 약 75-80℃에서 진공하에 건조시켜, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민을 그의 상응하는 헤미-타르트레이트 고체 염으로서 수득하였다.
단계 E: 재결정
100 L 하스텔로이 반응기내에서, 상기 단계 D에서와 같이 제조된 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미-타르트레이트(5.19 ㎏, 11.10 mol)를 변성 에탄올(32.40 ㎏, 95/5 에탄올/2-프로판올) 및 물(2.62 ㎏)의 혼합물에 약 75-78℃에서 용해시켰다. 생성된 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 깨끗한 100 L 유리 내장 반응기내로 폴리쉬 여과(polish filter)한 후에(임의의 외래 입자를 제거하기 위하여), 변성 에탄올(4.15 ㎏)로 세척하였다. 변성 에탄올(25.62 ㎏)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고 약 78-80℃로 가열하여 51 L의 용매를 상압 증류해내었다. 생성된 용액을 약 55-60℃로 냉각시키고, 추가의 변성 에탄올(27.63 ㎏)을 첨가한 후, 약 78-80℃로 가열하여 27 L의 용매를 상압하에 증류해내었다. 이어서, 생성된 용액을 약 50-55℃로 냉각시켜, 결정핵(2.0 g, 4.3 mmol)을 첨가(seeded)한 후에 추가로 약 18-22℃로 냉각시킨 후, 1 h 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 변성 에탄올(5.00 ㎏)로 세척하고, 약 75-80℃에서 진공하에 건조시켜, [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 고체 헤미-타르트레이트를 수득하였다.
m.p. 179℃
[5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미-타르트레이트 샘플의 1H NMR은 하기와 같다:
1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 1.34-1.75 (m, o, 7 H), 1.88-1.99 (br, m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.75 (s, 3H), 2.76-2.89 (o, m, 2 H), 3.35-3.48 (m, 4 H), 4.35 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 8.44 (br, s, 1 H)
실시예 2: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
Figure pct00036
4 mL 바이알에 3,5-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민 ·2HCl(69 ㎎, 0.33 mmol), 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드(92 ㎎, 0.33 mmol), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(75 ㎎, 0.33 mmol) 및 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.09 mL, 0.66 mmol)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1N NaOH(7.5 mL) 및 다이클로로메탄(7.5 mL)으로 희석하였다. 유기층을 농축하고 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: [M=H]+ = 393
1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d6) δ pp, 1.38-1.43 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.53-1.61 (br, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (br, m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.78-2.86 (br, m, 2H), 3.15-3.36 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H) 4.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.44 (br, s, 1H)
실시예 3: 4- 메틸 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-5- 카브알데히드
Figure pct00037
오버헤드 기계식 교반기, 질소 입구, 열전쌍 탐침 및 J-Kem 주사기 펌프가 장착되고 자켓이 있는 5-L 반응기에 THF(1.6 L) 중의 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(160.0 g, 585 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고, < 8℃의 내부 반응 온도를 유지하면서, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)(톨루엔 중의 1 M, 1.755 L, 1.755 mol)를 2.33 시간에 걸쳐 주사기 펌프로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 혼합물을 40 분에 걸쳐 20℃로 가온한 후, 추가의 3 시간 동안 실온에서 유지하였다. 이어서, 수성 H2SO4(물 중의 110 mL의 황산, 총부피 2 L)로 반응을 켄칭하였다. 0℃의 자켓 온도 및 20-30℃의 내부 온도로 1 시간에 걸쳐 켄칭이 실행되었으며, 이는 고도로 발열성인 것으로 관찰되었다(로셸 염(Rochelle's salt) 켄칭 또한 조사하였다. 이 접근방법은 성공적이었지만, 2개의 맑은 층을 수득하기 위해서 긴 교반 시간(켄칭 후에)이 필요하였다. HCl 켄칭 또한 채용되었으며, 황산 켄칭과 유사한 결과를 나타냈다.) 이어서, 생성된 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 수층 및 부유물을 배출하였다. 50% NaOH(336 mL)로 수층의 pH를 pH~10.6으로 조정하였다. 수층을 추출하고(2 x 2 L 다이클로로메탄), 합한 수층을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (전기분무): C15H23N5에 대해 계산된 정확한 질량, 276.20; m/z 실측치, 277.1 [M+H]+.
실시예 4: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
Figure pct00038
DMF(725 mL) 중의 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드(상기 실시예 3에서와 같이 제조)(72.5 g, 262.3 mmol)와 함께 3,5-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민 ·2HCl(54.85 g, 262.3 mmol) 및 Na2S2O5(64.82 g, 341.0 mmol)를 2 L 삼각 플라스크에 첨가하였다. 트라이에틸아민(73.1 mL, 524.6 mmol)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 교반하면서 가열판 위에서 90℃로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 거의 건조될 때까지 농축하고, 다이클로로메탄(0.7 L) 및 1 N NaOH(1 L) 사이에 분배시켰다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 여과하여, 형성된 부피가 큰 고체를 단리하였다. 고체를 건조시킨 후에 클로로포름(700 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(700 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 소듐 설페이트상에서 유기층을 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었다. 뜨거운 헵탄/에틸 아세테이트(1.8:1, 총부피 840 mL)에서, 초기 더운 여과(hot filtration)(~1 g의 오일성 잔류물 제거) 및 헵탄/에틸 아세테이트(3:1, 총부피 250 mL)에 의한 최종 여과 케이크 세척을 동반하여 잔류물을 재결정함으로써, 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
1H-NMR: (400 ㎒, CD3OD) δ, 8.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.42 (t, J = 7.0, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 5H).
MS (전기분무): C23H32N6에 대해 계산된 정확한 질량, 392.27; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+.
C23H32N6·0.25H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 69.58; H, 8.25; N, 21.17; 실측치: C, 69.45; H, 8.06; N, 21.30.
실시예 5: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]- 아민의 헤미 - 타르트레이트
오버헤드 기계식 교반기, 액체 첨가 깔때기, 환류 냉각기, 내부 온도 탐침 및 다이나믹(dynamic) 질소 입구가 장착된 50-mL 반응기에 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민(1.01 g, 2.58 mmol) 및 EtOH(15 mL, 200 프루프)를 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 50℃로 가열하였으며, 이 지점에서 혼합물은 균질한 용액이 되는 것으로 관찰되었다. EtOH(5.0 mL, 200 프루프)에 용해된 L-타르타르산(0.193 g, 1.29 mmol) 용액을 50℃에서 2.0 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 부위에서 경미한 침전이 관찰되었으나, 침전은 지속되지 않았다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 균질한 용액을 50℃에서 30 분 동안 숙성시켰다. 이어서, 생성된 용액을 약 20℃로 냉각시켰으며, 이 때 ~30 분 동안의 숙성 후에 결정핵 형성(nucleation)이 관찰되었다. 생성된 슬러리를 약 20℃에서 4.5 시간 동안 숙성시켰다. 흡입 여과에 의해 고체를 수집하고, 50℃에서 2.5 일 동안 진공 오븐(하우스 진공(house vacuum)하에)내에서 건조시켰다. 용매를 완전히 제거한 후에, 표제 화합물이 결정질 고체로서 수득되었다.
실시예 6: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]- 아민의 헤미 - 타르트레이트의 재결정
상기 실시예 5에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트의 대표 샘플을 하기와 같이 재결정하였다. 오버헤드 기계식 교반기, 환류 냉각기 및 내부 온도 탐침이 장착된 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민의 헤미-타르트레이트(8.03 g, 17.2 mmol) 및 EtOH(160 mL, 200 프루프)를 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 환류(77.3℃)로 가온하였다. 환류 상태에서, 주사기로 H2O를 적가하여(1.6 mL) 균질한 용액을 얻었다. 생성된 용액을 30 분 동안 환류 상태에서 숙성시킨 후, 90 분 기간에 걸쳐 약 21.3℃로 냉각시켰다. 일단 이 온도에 도달하면, ~30 분 후에 결정핵 형성이 관찰되었다. 생성된 슬러리를 이 온도에서 추가의 4 시간 동안 숙성시켰다. 흡입 여과에 의해 고체를 수집하고 실온에서 20 시간 동안 하우스 진공하에 건조시켰다. 진공 오븐내에서 20 시간 동안 50℃에서 케이크를 추가로 건조시켜, 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 8: [5-(5- 플루오로 -4- 메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
[화학식 (I-B)]
Figure pct00039
DMF(725 mL) 중의 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드(72.5 g, 262.3 mmol), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-다이아민 ·HCl(46.32 g, 262.3 mmol) 및 Na2S2O5(64.82 g, 341.0 mmol)를 2 L 삼각 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 트라이에틸아민(36.6 mL, 262.3 mmol)을 첨가하고, 반응을 교반하면서 가열판 위에서 90℃로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 거의 건조될 때까지 농축하고, 다이클로로메탄(1 L) 및 1 N NaOH(1 L) 사이에 분배시켰다. 층을 분리한 후에, 수층을 다이클로로메탄(1 L)으로 재차 추출하였다. 유기층을 합한 후에 포화 수성 NaHCO3(1.6 L)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 1 M 일염기성/이염기성 포스페이트 완충액(pH 5.62, 1.23 L)으로 추출하였다. 이어서, 50% NaOH(80 mL)로 수층을 pH 10.8로 염기화하였다. 이어서, 생성된 불균질층을 다이클로로메탄(1.5 L 및 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
뜨거운 헵탄/에틸 아세테이트(2:1, 총부피 1.15 L)로부터, 초기 더운 여과 및 헵탄/에틸 아세테이트(3:1, 총부피 250 mL)에 의한 최종 여과 케이크 세척을 동반하여 표제 화합물을 재결정함으로써, 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
1H-NMR: (400 ㎒, CD3OD) δ, 8.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.3, 8.8 1H), 3.42 (t, J = 7.0, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 5H).
MS (전기분무): C22H29FN6에 대해 계산된 정확한 질량, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+
C22H29FN6에 대한 원소분석: 계산치: C, 66.64; H, 7.37; N, 21.19. 실측치: C, 66.31; H, 7.61; N, 21.19.
실시예 9: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
Figure pct00040
단계 A:
질소 대기하에서 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴(10.0 g, 36.6 mmol)을 건조 톨루엔(80.7 g)내에 슬러리화하였다. 3-10℃에서, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)(톨루엔 중의 20%)(62.6 g, 88.0 mmol)를 80 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10-20℃에서 65 분 동안 유지한 후에, 에틸 아세테이트(9.0 g, 102.1 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 생성된 황색 용액을 물(70.0 g) 중의 37% 수성 염산(16.0 g, 162.4 mmol) 용액에 약 20℃에서 60 분에 걸쳐 적가하였다(발열 반응, 기체 형성). 생성된 2상 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 소듐 하이드록사이드(물 중의 30%)(34.1 g, 255.8 mmol)를 20 분에 걸쳐 첨가하여, 제3층(오렌지색 오일)을 형성시켰다. 혼합물을 35-40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 층이 분리되도록 하고 수층 및 오렌지색 중간층을 제거하였다. 이어서, 실온에서 37% 수성 염산(3.60 g, 36.5 mmol) 및 물(60.4 g)의 혼합물로 톨루엔층을 추출하였다. 수층(4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드를 포함)을 추가의 정제 또는 산물 단리 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
깨끗한 반응기내에서, 소듐 메타바이설파이트(4.87 g, 25.6 mmol) 및 3,5-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민 ·1.5HCl(4.87 g, 25.6 mmol)을 물(64.9 g)에 슬러리화하였다. 37% 수성 염산(3.61 g, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 상기 단계 A에서 제조된 수층 용액을 실온에서 9 분에 걸쳐 첨가하였다(미약한 발열성). 이어서, 생성된 혼합물을 55- 65℃로 가열하고, 이 온도에서 2-3 시간 동안 유지하였다(개방 반응기, 공기로부터의 O2). 반응이 완결되면(HPLC에 의해 결정되는 바와 같이), 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여, 침전된 임의의 불용성 염을 제거하였다.
단계 C:
실온에서 포타슘 카보네이트(25.3 g, 183.0 mmol)를 물(100.0 g)에 용해시키고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(9.0 g)을 첨가한 후, 단계 B에서 제조된 여과액을 60 분에 걸쳐 적가하여, 목적 산물의 침전을 유발하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과에 의해 침전을 단리하여 물(60.5 g)로 세척함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
Figure pct00041
단계 A:
4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드(4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 라니-니켈로 환원시킴으로써 제조)(20.0 g, 72.4 mmol)를 실온에서 물(60.0 g)에 현탁시켰다. 고체가 완전히 용해될 때까지 염산(물 중의 37%)을 적가하였다(10.0 g, 101.5 mmol).
단계 B:
이어서, 1L-반응기에 소듐 설파이트(9.15 g, 72.6 mmol) 및 3,5-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민 ·2HCl(15.2 g, 72.7 mmol)을 투입하였다. 실온에서 고체를 물(120.0 g)에 슬러리화하고 염산(물 중의 37%, 4.25 g, 43.1 mmol)을 첨가한 후에, 물(20.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대략 5 분 동안 교반한 후, 45-50℃로 가열하였다. 단계 A에서 제조된 용액을 40 분에 걸쳐 2 분량으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 20 분 동안 55-62℃에서 교반하였다(개방 반응기, 공기로부터의 O2). 이어서, 생성된 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 소듐 하이드록사이드(물 중의 30%)(11.5 g, 86.3 mmol)에 이어서 2-메틸테트라하이드로퓨란(200.0 g)을 첨가하였다. 소듐 하이드록사이드(물 중의 30%)(27.3 g, 204.8 mmol)로 pH를 조정한 후, 생성된 2상 혼합물을 45-52℃에서 25 분 동안 교반하였다. 생성된 상을 분리하고 수층을 제거하였다. 유기층에 물(100.0 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45-52℃에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 상을 다시 분리되도록 하고 수층을 제거하였다. 50℃에서 대략 60 분에 걸쳐 사이클로헥산(122.0 g)을 유기층에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시켰으며, 이 시간 동안에 결정화가 자발적으로 시작되었다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 유지하고, 여과에 의해 고체를 단리하여 사이클로헥산(61.0 g)으로 세척하고 진공하에 65℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
실시예 11: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민
Figure pct00042
단계 A:
4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드(4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴을 라니-니켈로 환원시킴으로써 제조)(22.5 g, 81.4 mmol)를 실온에서 물(67.7 g)에 현탁시켰다. 고체가 완전히 용해될 때까지 염산(물 중의 37%)을 적가하였다(9.67 g, 98.1 mmol).
단계 B:
500 mL-반응기에 소듐 설파이트(10.30 g, 81.8 mmol) 및 3,5-다이메틸-벤젠-1,2-다이아민 ·2HCl(17.10 g, 81.7 mmol)을 투입하였다. 실온에서 고체를 물(135.6 g)에 슬러리화하고 물(21.6 g) 중의 염산(물 중의 37%)(6.40 g, 64.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 분만에 45-50℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 단계 A에서 제조된 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃로 2.5 h 동안 가열하였다(개방 반응기, 공기로부터의 O2). 반응이 완결되면(HPLC에 의해 모니터되는 바와 같이), 생성된 혼합물을 여과하여, 침전된 임의의 불용성 염을 제거하였다.
단계 C:
깨끗한 500 mL-반응기내에 포타슘 카보네이트(56.27 g, 407.2 mmol)를 물(202.5 g)에 용해시킨 후, 실온에서 2-메틸테트라하이드로퓨란(20.3 g)을 첨가하였다. 이어서, 상기 단계 B에서와 같이 제조된 여과액을 2 h에 걸쳐 적가하였다. 생성된 연황색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 침전을 여과에 의해 단리하여 물로 세척하였다.
이어서, 반응기에 습윤 산물/침전(49.26 g) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(200.0 g)을 투입하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 물(각각, 40.0 g, 40.5 g) 중의 소듐 하이드록사이드 혼합물(물 중의 30%)(각각, 7.58 g, 60.6 mmol 및 7.56, 60.8 mmol) 로 45-55℃에서 2회 세척하고 물(40.1 g)로 1회 세척하였다. 수층을 제거한 후, 50℃에서 50 분에 걸쳐 사이클로헥산(135.0 g)을 적가하였으며, 이 시간 동안 결정화가 자발적으로 시작되는 것이 관찰되었다. 이어서, 생성된 혼합물을 서서히 냉각시킨 후, 0℃에서 1 h 동안 유지하였다. 여과에 의해 침전을 단리하여 사이클로헥산(60.0 g)으로 세척하고, 진공하에 65℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]- 아민의 헤미 - 타르트레이트
2 L-반응기에 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민(200.0 g, 486 mmol)을 질소 대기하에 투입하였다. 변성 에탄올(770.0 g)에 이어서 아이소프로판올(230 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 가열하여, 황색의 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액에 변성 에탄올(294.0 g) 중의 L-(+) 타르타르산(36.5 g, 243 mmol) 용액을 40-50℃에서 70 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 40-50℃로 75 분 동안 유지하였으며, 이 시간 동안 결정화가 일어나는 것이 관찰되었다. 생성된 현탁액을 15℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지한 후, 0℃로 추가로 냉각시켰다. 0℃에서 3 시간 15 분 후에, 침전으로서의 표제 화합물을 여과에 의해 단리하여, 차가운 변성 에탄올(400 g)로 세척하고 45℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 엷은 황색의 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 13: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]- 아민의 헤미 - 타르트레이트
[5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민(4.6 g, 10.8 mmol)을 40-50℃에서 변성 에탄올(24.3 g)에 용해시켰다. 사이클로헥산(15.6 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상압하에 환류 가열하여 용매를 증류해내었다. 환류 온도가 75℃에 도달할 때까지 공비 증류를 계속하였다. 증류 후에 변성 에탄올(12.5 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 40-50℃에서 교반하였다. 변성 에탄올(6.7 g) 중의 L-(+) 타르타르산(0.80 g, 5.4 mmol) 용액을 45 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 40-50℃에서 40 분 동안 유지한 후, 목적하는 헤미-타르트레이트 결정의 결정핵을 첨가하였다. 생성된 묽은 현탁액을 40-50℃에서 4 h 동안 유지한 후, 실온으로 서서히 냉각시켜 실온에서 밤새 유지하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 30 - 60 분 동안 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전을 여과에 의해 단리하여 2 분량의 변성 에탄올(10.0 g)로 세척하고 진공하에 40-50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 14: [5-(4,6- 다이메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)-4- 메틸 -피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]- 아민의 헤미 - 타르트레이트의 재결정
500 mL-반응기에 [5-(4,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아민 헤미-타르트레이트(24.0 g, 25.7 mmol) 및 메탄올(63.0 g)을 투입하였다. 모든 고체의 용해가 관찰될 때까지, 생성된 혼합물을 50℃로 15 분 동안 가온하였다. 이어서, 변성 에탄올(105.0 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 여과하여(50℃에서) 임의의 잔류 입자를 제거하였다. 여과액을 짧게 환류 가열한 후, 목적하는 헤미-타르트레이트의 결정으로 결정핵을 첨가하기 전에 대략 60℃로 냉각시켰다. 결정화를 위하여, 생성된 혼합물에 하기의 온도 프로파일을 적용하였다: 60℃에서 1 h, 2 h에 걸쳐 40℃로 냉각, 1 h에 걸쳐 50℃로 가열, 2 h에 걸쳐 30℃로 냉각, 1 h에 걸쳐 40℃로 가열, 2 h에 걸쳐 20℃로 냉각, 1 h에 걸쳐 30℃로 가열, 2 h에 걸쳐 10℃로 냉각, 1 h에 걸쳐 20℃로 가열, 이어서 2 h에 걸쳐 0℃로 냉각. 생성된 현탁액을 7 h 동안 0℃에서 유지한 후, 생성된 고체 침전을 흡입 여과에 의해 단리하여 변성 에탄올(3 x 30.0 g)로 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 15: 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카브알데히드
Figure pct00043
하기 절차는 표제 화합물의 제조를 위한 레시피를 나타낸다. 하기의 상세한 레시피에 따라 표제 화합물을 수회 제조하였다.
실온에서 포름산(800 mL) 및 4-메틸-2-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필아미노)피리미딘-5-카보니트릴(100 g)을 용기에 투입하고, 생성된 혼합물을 교반하여 맑은 용액을 얻은 후, 10-15℃로 냉각시켰다. 물(200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -2 내지 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 온도를 -2 내지 0℃로 유지하면서, 생성된 혼합물에 라니(등록상표) 니켈(160 g)을 첨가한 후, 이 온도에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하여 라니(등록상표) 니켈을 제거하고 여과 케이크를 물(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 0-5℃로 냉각시킨 후, 물(3.0 L) 중의 50% 소듐 카보네이트 용액으로 서서히 처리하여 용액의 pH를 pH~10으로 조정하였다. 톨루엔(400 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반한 후, 약 1 시간 동안 정치시켰다. 생성된 층을 분리하고 수층을 톨루엔(400 mL X 2)으로 세척하였다. 톨루엔층과 세척액을 합하고 55-60℃에서 증류하여 톨루엔을 제거함으로써, 표제 화합물을 오일성 잔류물로서 수득하였다.
잔류물에 헥산(100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 진공하에 증류하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 헥산(200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10-15℃로 냉각시킨 후에 이 온도에서 1 시간 동안 교반하여, 침전 형성을 유발하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 헥산(50 mL)으로 세척한 후, 먼저 진공하에 건조시킨 다음에 30-35℃에서 공기 오븐내에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 내지 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
실시예 16 - 경구용 제형
경구용 조성물의 구체적 구현예로서, 실시예 1에서와 같이 제조된 100 ㎎의 화합물을 충분히 미세하게 분할된 락토스로 제형화하여, 크기 O 경질 겔 캡슐(size O hard gel capsule)을 충진하기 위한 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하였다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (43)

  1. 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 화학식 (V)의 화합물을 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하는 단계; 및 용매내에서, 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00044
    ,
    (여기서,
    R1, R2, R3 및 R4는 H, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알카인일, 페닐, -CF3, -OCF3, -CN, 할로, -NO2, -OC1 - 4알킬, -SC1 - 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -SO2C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)페닐, -C(O)NRaRb, -CO2C1 - 4알킬, -CO2H, -C(O)NRaRb 및 -NRaRb로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 H, C1-4알킬 및 C3-7사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    X1은 C-RC이고; 여기서 Rc는 H, 메틸, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, -CF3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    X2는 N이고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 N, CH 및 C(C1 - 4알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, C1 - 6알킬 및 모노사이클릭 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R8은 H 및C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R9, R10 및 R11은 H 및 C1 - 4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨).
    Figure pct00045

    Figure pct00046
  2. 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 화학식 (V-S)의 화합물을 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI-S)의 화합물을 수득하는 단계; 용매내에서, 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법:
    Figure pct00047
    (I-A)
    Figure pct00048

    Figure pct00049
  3. 제2항에 있어서, 환원제 시스템이 Diabl-H, 및 라니(등록상표)(RANEY®) 니켈 및 수소 공급원으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 환원제 시스템이 DIBAL-H이고; 여기서 DIBAL-H가 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하며; 화학식 (V-S)의 화합물을 반응시키는 단계의 용매가 무수 톨루엔 및 무수 THF로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, DIBAL-H가 약 2.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 환원제 시스템이 라니(등록상표) 니켈 및 수소 공급원이고; 여기서 수소 공급원이 포름산이며; 화학식 (V-S)의 화합물을 반응시키는 단계의 용매가 물인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 라니(등록상표) 니켈이 약 200 중량%의 양으로 존재하고 포름산이 과량으로 존재하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 화학식 (V-S)의 화합물을 약 5 내지 약 25℃의 온도에서 환원제 시스템과 반응시키는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 화학식 (VII-A)의 화합물이 그의 상응하는 유리 염기로서 존재하는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 화학식 (VII-A)의 화합물이 약 1.0 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (VII-A)의 화합물이 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  12. 제2항에 있어서, 산화제 시스템이 Na2S2O5/공기 및 Na2SO3/공기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제2항에 있어서, 산화제 또는 산화제 시스템이 약 0.90 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 산화제 시스템이 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
  15. 제2항에 있어서, 물 중에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시키는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-A)의 화합물과 반응시키는 방법.
  17. 용매내에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 화학식 (V-S)의 화합물을 환원제 시스템과 반응시켜 화학식 (VI-S)의 화합물을 수득하는 단계; 및 용매내에서, 산화제 시스템의 존재하에, 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약제학적 활성 대사산물을 제조하는 방법:
    Figure pct00050
    (I-B)
    Figure pct00051

    Figure pct00052
  18. 제17항에 있어서, 환원제 시스템이 DIBAL-H, 및 라니(등록상표) 니켈 및 수소 공급원으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 환원제 시스템이 DIBAL-H이고; 여기서 DIBAL-H가 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하며; 화학식 (V-S)의 화합물을 반응시키는 단계의 용매가 무수 톨루엔 및 무수 THF로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, DIBAL-H가 약 2.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 환원제 시스템이 라니(등록상표) 니켈 및 수소 공급원이고; 여기서 수소 공급원이 포름산이며; 화학식 (V-S)의 화합물을 반응시키는 단계의 용매가 물인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 라니(등록상표) 니켈이 약 20 중량%의 양으로 존재하고 포름산이 과량으로 존재하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 화학식 (V-S)의 화합물을 약 5℃ 내지 약 25℃의 온도에서 환원제 시스템과 반응시키는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 화학식 (VII-B)의 화합물이 그의 상응하는 유리 염기로서 존재하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 화학식 (VII-B)의 화합물이 약 1.0 내지 약 1.25 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 (VII-B)의 화합물이 약 1.0 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  27. 제17항에 있어서, 산화제 시스템이 Na2S2O5/공기 및 Na2SO3/공기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  28. 제17항에 있어서, 산화제 시스템이 약 0.90 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 산화제 시스템이 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
  30. 제17항에 있어서, 물 중에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-B)의 화합물과 반응시키는 방법.
  31. 제17항에 있어서, 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 화학식 (VI-S)의 화합물을 화학식 (VII-B)의 화합물과 반응시키는 방법.
  32. 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트.
    [화학식 (I-A)]
    Figure pct00053
    .
  33. 분말 X-선 회절 스펙트럼이 하기의 분말 X-선 회절 피크를 포함하는, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 헤미-타르트레이트:
    [화합물 (I-A)]
    Figure pct00054

    Figure pct00055
  34. 화학식 (I-A)의 화합물을 유기용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계; 약 35℃ 내지 대략적인 환류 온도 범위의 제1 온도로 상기 용액을 가열하는 단계;
    L-타르타르산을 첨가하여 타르트레이트 용액을 형성시키는 단계; 및 약 50℃ 내지 대략적인 환류 온도 범위의 제2 온도로 상기 타르트레이트 용액을 가열하여 가열된 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 제조하는 방법:
    [화학식 (I-A)]
    Figure pct00056
    .
  35. 제34항에 있어서, 가열하는 제1 온도가 약 50℃인 방법.
  36. 제34항에 있어서, L-타르타르산이 약 0.5 몰 당량의 양으로 첨가되는 방법.
  37. 제34항에 있어서, 제2 온도가 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 가열된 혼합물을 약 0℃ 내지 약 -5℃ 범위의 온도로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 물 및 유기용매의 혼합물, 또는 유기용매의 혼합물에 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 용해시키는 단계; 및 충분한 양의 물을 제거하여 약 78℃ 내지 약 80℃의 비등점을 가진 혼합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 재결정하는 방법:
    [화학식 (I-A)]
    Figure pct00057
    .
  40. 제39항에 있어서, 물 및 변성 에탄올의 혼합물, 및 메탄올 및 변성 에탄올의 혼합물 중 하나의 혼합물에 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 용해시키는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 물 및 변성 에탄올의 혼합물에 용해시키며; 여기서 혼합물내의 물이 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 물이 약 1.4 중량%의 양으로 존재하는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 용해시키는 단계가 물 및 유기용매의 혼합물내에서 이루어지며, 화학식 (I-A)의 화합물의 헤미-타르트레이트를 물 및 유기용매의 혼합물내에서 가열하여 물을 공비적으로(azeotropically) 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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