DE60125429T2 - Zolpidem hemitartrat solvat - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue hydratisierte, wasserfreie und solvatisierte Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat und die Herstellung davon.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zolpidem als ein Hemitartratsalz wird derzeit für die kurzfristige Behandlung von Insomnie (Schlaflosigkeit) in den Vereinigten Staaten unter der Marke AMBIEN zugelassen. Zolpidem-Hemitartrat ist als ein Nicht-Benzodiazepin-Hypnotikum der Imidazopyridin-Klasse klassifiziert. Es hat wenig Wirkung auf die Stadien des Schlafes in normalen menschlichen Subjekten und ist in Patienten mit Insomnie bei der Verkürzung der Schlaflatenz und bei der Verlängerung der gesamten Schlafdauer so wirksam wie Benzodiazepine. Die Entwicklung von Toleranz und physischer Abhängigkeit bei Patienten, die AMBIEN verwenden, wurde nur sehr selten und unter unüblichen Umständen beobachtet (Goodman und Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 371 (Joel G. Hardman et al., Hrsg., 9. Aufl., 1996)).
  • Zolpidem-Hemitartrat (CAS-Registrierungsnummer 99294-93-6) hat die chemische Bezeichnung Imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-acetamid-N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat und wird durch die folgende Strukturformel wiedergegeben.
  • Figure 00010001
  • Zolpidem befindet sich unter den Verbindungen, die in den folgenden US-Patenten beschrieben sind, deren Inhalt durch Bezugnahme darauf hierin aufgenommen ist: 4,382,938; 4,794,185; 4,356,283; 4,460,592; 4,501,745; 4,675,323; 4,808,594 und 4,847,263. Die vorgenannten US-Patente offenbaren, daß Zolpidem unter anderem anxiolytische, schlafauslösende, hypnotische und antikonvulsive Eigenschaften besitzt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert Zolpidem Form F-Methanolat: In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form F, gekennzeichnet durch einen Methanolgehalt von etwa 5,5 Gew.-%.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form F ist gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 7,6 und 18,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verwendung von Zolpidem-Hemitartrat Form F-Methanolat bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insomnie.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat Form G-Solvat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form G ist gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 6,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verwendung von Zolpidem-Hemitartrat-Solvat Form G bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insomnie.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form F-Methanolat mit der Stufe, in der man eine feste Form von Zolpidem-Hemitartrat Methanoldämpfen aussetzt.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form G mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat Form A Ethylacetatdämpfen aussetzt.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form G mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von Zolpidem-Hemitartrat Form C in Ethanol herstellt.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form G mit der Stufe, in der man eine Aufschlämmung von Zolpidem-Hemitartrat Form C in Methanol herstellt.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form G mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat Form C in Ethanol granuliert.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form G mit der Stufe, in der man Zolpidem-Hemitartrat Form C in Methanol granuliert.
  • In einer alternativen Ausführungsform hat das Zolpidem-Hemitartrat Teilchen von bis zu etwa 200 Mikrometern Größe.
  • Die Teilchengröße kann mittels Laserdiffraktion gemessen werden.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform hat das Zolpidem-Hemitartrat Teilchen von bis zu etwa 50 Mikrometern Größe.
  • In einer alternativen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Zolpidem-Hemitartrat gemäß der vorliegenden Erfindung und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form A.
  • 2 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form A.
  • 3 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form C.
  • 4 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form C.
  • 5 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form D.
  • 6 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form D.
  • 7 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form E.
  • 8 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form E.
  • 9 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form F.
  • 10 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form G.
  • 11 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form G.
  • 12 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form H.
  • 13 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form H.
  • 14 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm von Zolpidem-Hemitartrat Form L.
  • 15 zeigt das DTG-Thermoprofil von Zolpidem-Hemitartrat Form L.
  • 16 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm für die mikronisierte Form A.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue hydratisierte, wasserfreie und solvatisierte Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat. Kristallformen einer Verbindung können in einem Labor durch Röntgenbeugungsspektroskopie oder durch andere Methoden, wie beispielsweise Infrarotspektrometrie, unter schieden werden. Es ist erwünscht, alle Festkörperformen eines Arzneimittels, einschließlich aller Kristall-/polymorphen Formen zu untersuchen und die Stabilität, Löslichkeit und Fließeigenschaften jeder Kristall-/polymorphen Form zu bestimmen. Für eine allgemeine Übersicht über Polymorphe und die pharmazeutischen Anwendungen von Polymorphen siehe G.M. Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J.K. Haleblian und W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969) und J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), die alle durch Bezugnahme darauf hierin aufgenommen sind.
  • Wie er hierin verwendet wird, umfaßt der Begriff "Zolpidem-Hemitartrat" Hydrate und Solvate von Zolpidem-Hemitartrat. Der Begriff "Wassergehalt" bezieht sich auf den Gehalt an Wasser auf der Grundlage des Trocknungsverlust-Verfahrens (des "LOD"-Verfahrens), wie es in Pharmacopeial Forum, Band 24, Nr. 1, S. 5438 (Jan.-Feb. 1998) beschrieben ist, dem Karl Fisher-Test zur Bestimmung des Wassergehalts oder der thermogravimetrischen Analyse (TGA). Der Begriff "Wasseräquivalente" bedeutet molare Wasseräquivalente. Alle Prozentangaben hierin beziehen sich auf das Gewicht, wenn es nicht anders angegeben ist. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird auch klar sein, daß der Begriff "wasserfrei", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, Zolpidem-Hemitartrat beschreibt, welches im wesentlichen frei von Wasser ist. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Monohydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 2,3% w/w beschreibt. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Dihydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 4,5% w/w beschreibt. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Trihydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 6,6% w/w beschreibt. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß der Begriff "Tetrahydrat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Wassergehalt von etwa 8,6% w/w beschreibt. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird auch klar sein, daß die Begriffe "Methanolat", "Ethanolat", "Solvate von Isopropanol", "Solvate von Butanol" oder "Solvate von Ethylacetat" auf Zolpidem-Hemitartrat bezogen sind, in welchem Lösungsmittel in dem Kristallgitter in Mengen über 1 % enthalten ist. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird auch klar sein, daß der Begriff "Hemiethanolat", wenn er in Bezug auf Zolpidem-Hemitartrat verwendet wird, ein kristallines Material mit einem Ethanolgehalt von etwa 2,9% w/w beschreibt.
  • Hydrat- und Solvatformen von Zolpidem-Hemitartrat sind neu und unterscheiden sich voneinander in ihren charakteristischen Pulverröntgenbeugungsdiagrammen und ihren Thermoprofilen.
  • Im Sinne dieser Beschreibung beträgt die Umgebungstemperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
  • Alle Pulverröntgenbeugungsdiagramme wurden nach Verfahren erhalten, die auf dem Gebiet bekannt sind, unter Verwendung eines Scintag X'TRA Röntgenpulverdiffraktometers, das mit einem thermoelektrisch gekühlten Festkörper-Si(Li)-Detektor ausgerüstet war, bei einer Abtastgeschwin digkeit von 3° × min–1 und einem Abtastbereich von 2-40 Grad Zwei-Theta. Es wurde Kupferstrahlung mit λ = 1,5418 Å verwendet.
  • Messungen der Thermoanalyse werden zu dem Zweck durchgeführt, die physikalischen und chemischen Veränderungen zu beurteilen, die in einer erhitzten Probe stattfinden können. Thermische Reaktionen können in ihrer Art endotherm sein (z.B. Schmelzen, Sieden, Sublimation, Verdampfen, Desolvatation, Fest-Fest-Phasenübergänge, chemischer Abbau etc.) oder exotherm sein (z.B. Kristallisation, oxidativer Abbau etc.). Diese Methodik hat weitverbreitete Anwendung in der pharmazeutischen Industrie bei der Charakterisierung von Polymorphismus erlangt. Die quantitativen Anwendungen von thermischen Anwendungen der Thermoanalyse haben sich als nützlich in der Charakterisierung von polymorphen Systemen erwiesen. Die am häufigsten angewendeten Techniken sind Thermogravimetrie (TGA), Differentialthermoanalyse (DTA) und Differentialscanningkalorimetrie (DSC).
  • Die hierin wiedergegebenen DTA- und TGA-Kurven wurden nach Verfahren erhalten, die auf dem Gebiet bekannt sind, unter Verwendung eines DTG Shimadzu Modell DTG-50 (kombinierte TGA und DTA). Das Gewicht der Proben betrug etwa 9 bis etwa 13 mg. Die Proben wurden bis etwa 300°C und darüber mit einer Rate von 10°C/min gescannt. Die Proben wurden mit Stickstoffgas mit einer Strömungsrate von 20 ml/min gespült. Standard-Aluminiumoxid-Tiegel, die mit Deckeln mit einem Loch bedeckt waren, wurden verwendet.
  • Die thermogravimetrische Analyse (TGA) liefert ein Maß für den thermisch induzierten Gewichtsverlust eines Materials als eine Funktion der angewendeten Temperatur. TGA ist auf Übergänge beschränkt, die entweder eine Zunahme oder einen Verlust an Masse umfassen, und sie wird am häufigsten zur Untersuchung von Desolvatationsprozessen und von Verbindungsabbau verwendet.
  • Karl Fisher-Analyse, welche auf dem Gebiet gut bekannt ist, wird ebenfalls zur Bestimmung der Menge an Wasser in einer Probe verwendet.
  • Wie es hierin verwendet wird, bezeichnet eine Aufschlämmung eine Suspension von unlöslichen Teilchen oder geringlöslichen Teilchen in einer wäßrigen oder organischen (nicht-wäßrigen) Flüssigkeit ohne vollständige Auflösung des Feststoffs.
  • SYNTHESE VON ZOLPIDEM-HEMITARTRAT
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zum Synthetisieren von Zolpidem-Hemitartrat. Zolpidem-Hemitartrat-Base kann synthetisiert werden, wie es in dem US-Patent Nr. 4,382,938 offenbart ist. Darin ist beschrieben, daß Zolpidem-Base aus Zolpidinsäure durch Umsetzung der Säure mit Dimethylamin in der Gegenwart von Carbonyldiimidazol gebildet werden kann. Dieses Verfahren hat mehrere Nachteile, wie beispielsweise geringe Ausbeute und Bildung von Verunreinigungen, die schwer zu entfernen sind. Das US-Patent Nr. 4,382,938 erwähnt auch die Möglichkeit, Zolpidinsäurechlorid mit Dimethylamin umzusetzen. Jedoch wird kein Verfahren für diese Herstellung von Zolpidem erwähnt. Das vorliegende Patent gibt ein Verfahren für die Herstellung von Zolpidem aus Zolpidinsäure an, welches die folgenden Vorteile hat:
    • – Hohe Umsetzungsausbeuten
    • – Verbessertes Reinheitsprofil des hergestellten Zolpidem
    • – Herstellung von Zolpidem aus Zolpidinsäure in einem "Eintopf"-Verfahren
  • Alternativ kann die Base durch Umsetzen des Zolpidinsäurechlorids mit Dimethylamin hergestellt werden. Das US-Patent Nr. 4,794,185 offenbart alternative Verfahren für das Synthetisieren von Zolpidem-Base.
  • Wenn Zolpidem-Base erst einmal gebildet ist, wird das Zolpidem-Hemitartrat hergestellt, indem man die Base in Methanol löst und in Methanol gelöste L(+)-Weinsäure hinzufügt. Das Hemitartrat wird dann aus Methanol kristallisiert.
  • Bildung des Säurechlorids
  • Vorzugsweise umfaßt die Bildung von Zolpidem-Base aus der Säure eine zweistufige Reaktion. In der ersten Stufe wird Zolpidinsäurechlorid (II) aus Zolpidinsäure (I) gebildet.
  • Figure 00060001
  • Die Chlorierungsreaktion kann unter Verwendung von SOCl2, PCl5 und POCl3 durchgeführt werden. Das bevorzugteste Chlorierungsmittel ist SOCl2, weil dessen Überschuß nach dem Reaktionsende durch Destillation von der Reaktionsmasse sanft entfernt werden kann.
  • Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Lösungsmittel und aprotische polare Lösungsmittel und Gemische davon. Das bevorzugteste Reaktionslösungsmittel ist Toluol, das Spuren von Dimethylformamid (DMF) enthält. Die Verwendung von Toluol als Reaktionslösungsmittel hat die folgenden Vorteile.
    • 1. Das Zwischenprodukt Zolpidinsäurechlorid (II) und das Endprodukt Zolpidem können auf Wunsch aus diesem Lösungsmittel in solch einer Art und Weise isoliert werden, daß das Verfahren als ein einstufiges oder ein zweistufiges Verfahren ausgelegt werden kann.
    • 2. In der Gegenwart von Toluol ist der Überschuß an SOCl2 als ein Azeotrop SOCl2-Toluol einfach zu entfernen.
    • 3. Zolpidinsäurechlorid (II) präzipitiert aus dem Reaktionsgemisch während der Chlorierungsreaktion. Eine Überchlorierung der Zolpidinsäure wird somit vermieden.
  • DMF kann als ein Phasentransferkatalysator der Chlorierungsreaktion angesehen werden, da es den Zugang von SOCl2 zu der Zolpidinsäure erleichtert. Auch der bei der Präzipitation von Zolpidem trägt die Gegenwart von DMF zu einer besseren Reinigungswirkung des Reaktionslösungsmittels bei.
  • Der bevorzugte Temperaturbereich für die Bildung des Säurechlorids ist von etwa 15 bis etwa 28°C. Besonders bevorzugt ist die Temperatur im Bereich von etwa 18 bis etwa 22°C.
  • Nach der Bildung des Säurechlorids wird Thionylchlorid von dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
  • Die bevorzugte Temperatur der Destillation ist im Bereich von etwa 30 bis etwa 40°C. Besonders bevorzugt ist die Temperatur der Destillation im Bereich von etwa 35 bis etwa 40°C.
  • Der Druck von Vakuumdestillation liegt im Bereich von etwa 30 bis etwa 100 mmHg. Besonders bevorzugt liegt der Druck im Bereich von etwa 30 bis etwa 50 mmHg.
  • Bildung von Zolpidem-Base
  • In der zweiten Stufe wird Zolpidinsäurechlorid (II) zur Bildung von Zolpidem-Base (der Verbindung der Formel III) in einer Reaktion mit Dimethylamin verwendet, wie es dargestellt ist.
  • Figure 00070001
  • Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Lösungsmittel und aprotische polare Lösungsmittel und Gemische davon. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Toluol. Die Verwendung von Toluol als ein Reaktionslösungsmittel hat die folgenden Vorteile.
    • 1. Zolpidinsäure und gefärbte Verunreinigungen, die während der Chlorierungsreaktion gebildet werden, werden effektiv entfernt.
    • 2. Das Kristallisationsverfahren in Toluol ist optimal.
    • 3. Es wird im wesentlichen reines Zolpidem erhalten (98 Flächen-% durch HPLC).
  • Dimethylamin wird vorzugsweise als ein Gas eingebracht, bis der pH-Wert von etwa 8,5 bis etwa 9,5 beträgt.
  • Der bevorzugte Temperaturbereich zur Bildung der Base ist von etwa –5 bis etwa +3°C. Besonders bevorzugt ist die Temperatur im Bereich von etwa –5 bis etwa 0°C.
  • Wenn das Dimethylamingas eingebracht ist, bildet die resultierende Zolpidem-Base ein Präzipitat. Nachdem die Lösung für 1 Stunde gemischt wurde, wird die Lösung auf etwa –10 bis etwa –12°C gekühlt. Typischerweise wird das Präzipitat dann durch Filtration gesammelt. Jedoch kann das Präzipitat auch auf jede andere auf dem Gebiet bekannte Art und Weise gesammelt werden.
  • Die Zolpidem-Base wird dann getrocknet und zur Bildung des Hemitartrats verwendet, indem man die Base in Methanol löst und in Methanol gelöste L(+)-Weinsäure hinzufügt. Das Hemitartrat wird dann aus Methanol kristallisiert.
  • NEUE HYDRATISIERTE, WASSERFREIE UND SOLVATISIERTE FORMEN VON ZOLPIDEM-HEMITARTRAT
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat, welche als Formen F und G bezeichnet werden. Diese Formen können von Formen von Zolpidem-Hemitartrat aus dem Stand der Technik und untereinander durch charakteristische Pulverröntgenbeugungsdiagramme und Thermoprofile unterschieden werden.
  • Die verschiedenen Kristallformen können auch durch ihre jeweiligen Solvatationszustände charakterisiert werden. Die am häufigsten angetroffenen Solvate unter Pharmazeutika sind solche mit 1:1-Stöchiometrie. Man trifft auch zufällig gemischte Solvatspezies an. Wenn Wasser oder Lösungsmittel in das Kristallgitter einer Verbindung in stöchiometrischen Anteilen aufgenommen wird, werden die molekularen Addukte oder gebildeten Addukte als Hydrate oder Solvate bezeichnet.
  • Zolaidem-Hemitartrat Form A
  • Zolpidem-Hemitartrat Form A ("Form A") ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 6,5, 9,0, 16,1, 16,6, 24,6 und 27,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 1 wiedergegeben. Das oben genannte Röntgenbeugungsdiagramm wurde in der EP-Standardprobe nach dem Stand der Technik gefunden. Wenn Proben der Form A, die im wesentlichen Teilchen enthielten, die kleiner als 200 Mikrometer waren, untersucht wurden, zeigte das Röntgenbeugungsdiagramm einen neuen Peak bei etwa 8,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Andere unerwartete Peaks wurden bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta beobachtet.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form A ist in 2 gezeigt. Das Thermoprofil zeigt eine Endotherme bei etwa 110°C, gefolgt von einer Exotherme, ein zusätzliches exothermes/endothermes Ereignis oberhalb von etwa 150°C, eine Schmelzendotherme bei etwa 188°C und ein endothermes Ereignis bei etwa 200°C, das mit einem Abbau einhergeht.
  • Die Hydratationszustände der Form A werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Zolpidem-Hemitartrat, das in der EP-Monographie (2001) beschrieben ist, welches hierin als Form A identifiziert wird, ist als ein hygroskopischer Feststoff beschrieben. Es wurde von uns herausgefunden, daß die Form A etwa 1,0 oder mehr Prozent Wasser enthalten kann und leicht bis zu 3,0% Wasser absorbieren kann, gemessen durch Karl Fisher-Analyse. Die 110°C-Endotherme der TGA wird einer teilweisen Desorption von Wasser mit einem Gesamtwassergehalt von etwa 3% zugeschrieben.
  • Zolaidem-Hemitartrat Form B
  • Zolpidem-Hemitartrat Form B ist durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm bei etwa 8,2, 17,3 und 18,4 ± 0,2 Grad Zwei-Theta gekennzeichnet.
  • Zolaidem-Hemitartrat Form C
  • Zolpidem-Hemitartrat Form C ("Form C") ist eine wasserfreie (d.h. nicht-solvatisierte) Form von kristallinem Zolpidem-Hemitartrat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form C ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 7,3, 9,5, 10,7, 12,4, 13,0, 13,8, 14,6, 16,2, 17,8, 18,9, 19,5, 20,3, 21,3, 23,5, 23,8, 25,0 und 27,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form C liegen bei etwa 7,3, 9,5, 17,8 und 23,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 3 wiedergegeben.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form C ist in 4 gezeigt. Das Thermoprofil zeigt eine Schmelzendotherme bei etwa 187°C und ein endothermes Ereignis oberhalb von 200°C, das mit Abbau einhergeht.
  • Die unsolvatisierten Zustände der Form C werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Der Gewichtsverlust bis etwa 150°C (vor dem Abbau) und die nach Karl Fisher gemessene Menge an Wasser sind insignifikant. Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse, daß die Form C eine wasserfreie Form von Zolpidem-Hemitartrat ist.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form D Zolpidem-Hemitartrat Form D ("Form D") ist eine Monohydrat- oder Hemiethanolat-Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form D ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 7,1, 8,4, 9,5, 10,2, 12,2, 12,9, 13,2, 14,1, 15,9, 16,3, 17,7, 18,8, 19,6, 21,0, 21,7, 23,0, 23,6, 24,5, 25,9, 26,5, 30,0 und 30,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form D liegen bei etwa 7,1, 9,5, 14,1, 19,6 und 24,5 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagrammist in 5 wiedergegeben.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form D ist in 6 gezeigt. Das DSC-Thermoprofil zeigt eine Endotherme bei etwa 80°C. Darüber hinaus treten eine Schmelzendotherme bei etwa 188°C und ein endothermes Ereignis bei etwa 200°C, das mit Abbau einhergeht, auf.
  • Die Solvatationszustände der Form D werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Die Form D weist in der TGA einen Gewichtsverlust von etwa 2,3 bis etwa 2,7% (theoretischer Wert von Monohydrat: 2,3%, von Hemiethanolat: 2,9%) bei etwa 80°C auf. Der Gewichtsverlust entspricht. einem stöchiometrischen Wert von 1 oder 1 1/4 Mol Wasser pro Mol Zolpidem-Hemitartrat oder dem stöchiometrischen Wert von Hemiethanolat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form E
  • Zolpidem-Hemitartrat Form E ("Form E") ist eine hydratisierte kristalline Form von Zolpidem-Hemitartrat, welche Dihydrat-, Trihydrat- oder Tetrahydrat-Polymorphe umfaßt.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form E ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 5,2, 6,8, 7,9, 10,4, 11,0, 13,7, 14,2, 15,8, 16,1, 17,2, 18,0, 18,8, 19,7, 20,1, 22,2, 24,4, 25,2, 25,9, 28,5, 31,0, 31,8 und 32,5 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form E liegen bei etwa 5,2, 7,9, 10,4, 17,2, 18,0 und 18,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagrammist in 7 wiedergegeben.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form E ist in 8 gezeigt. Das DTG-Thermoprofil der Form E enthält eine Desorptionsendotherme mit einem Peakmaximum bei etwa 100°C und eine Doppelendotherme des Schmelzens und des Abbaus bei etwa 187°C und etwa 200°C.
  • Die Solvatationszustände der Form E werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Die Form E besitzt in der TGA einen Gewichtsverlust von etwa 5,0 bis etwa 8,5%. Der Hauptgewichtsverlust tritt bei etwa 90°C auf. Der Gewichtsverlust entspricht einem stöchiometrischen Wert von 2, 3 oder 4 Molekülen Wasser pro Molekül Zolpidem-Hemitartrat. Die Stöchiometrie wird durch Karl Fisher-Analyse bestätigt. (Der theoretische Wert des Dihydrats beträgt 4,5%, des Trihydrats 6,6% und des Tetrahydrats 8,6%.)
  • Zolpidem-Hemitartrat Form F
  • Zolpidem-Hemitartrat Form F ("Form F") ist eine Methanolat-Kristallform von Zolpidem-Hemitartrat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form F ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 7,6, 9,0, 12,2, 12,7, 15,7, 16,7, 17,3, 18,0, 19,6, 21,6, 24,3, 24,7, 25,7 und 26,1 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form F liegen bei etwa 7,6 und 18,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 9 wiedergegeben.
  • Die Solvatationszustände der Form F werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Die Form F weist einen Gewichtsverlust von etwa 5,5% auf, was etwa 1 1/2 Ethanolmolekülen pro Molekül Zolpidem-Hemitartrat entspricht.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form G
  • Zolpidem-Hemitartrat Form G ("Form G") ist eine solvatisierte kristalline Form von Zolpidem-Hemitartrat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form G ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 6,8, 8,3, 8,7, 9,5, 12,2, 13,3, 15,0, 15,7, 17,5, 18,7, 19,5, 20,2, 21,4, 24,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Der charakteristischste Peak der Form G liegt bei etwa 6,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 10 wiedergegeben.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form G ist in 11 gezeigt. Das DSC-Thermoprofil der Form G enthält zwei Desorptionsendothermen mit Peakmaxima bei etwa 82 und 123°C, eine anschließende Rekristallisierungsexotherme um 134°C herum und eine doppelte Endotherme des Schmelzens und des Abbaus bei etwa 190°C und etwa 202°C.
  • Die Solvatationszustände der Form G werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. Die Form G weist einen Gewichtsverlust von etwa 8% auf, welcher in der TGA hauptsächlich bei etwa 80°C auftritt. Karl Fisher-Analyse der Form G offenbart minimale Mengen an Wasser (unter 1 %). Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse, daß die Form G eine Solvatform von Zolpidem-Hemitartrat ist.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form H
  • Zolpidem-Hemitartrat Form H ("Form H") ist eine gemischt solvatisierte und hydratisierte kristalline Form von Zolpidem-Hemitartrat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form H ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 6,7, 7,7, 9,0, 9,5, 12,2, 13,2, 13,9, 15,7, 16,8, 17,4, 18,0, 19,6, 21,7, 24,3, 24,7, 25,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form H liegen bei etwa 7,7, 17,4, 18,0 und 24,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsdiagramm ist in 12 wiedergegeben.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form H ist in 13 gezeigt. Das DSC-Thermoprofil der Form H enthält eine Endotherme der Desorption bei etwa 81 °C, gefolgt von einer Rekristallisierungsendotherme bei etwa 132°C. Das Thermoprofil zeigt weiterhin eine doppelte Endotherme des Schmelzens und des Abbaus bei etwa 189°C und 200°C.
  • Die Solvatationszustände der Form H werden durch TGA- und Karl Fisher-Analyse charakterisiert. TGA-Analyse zeigt, daß die Form H einen Gewichtsverlust von etwa 5,5% hauptsächlich bei etwa 80°C aufweist. Karl Fisher-Analyse der Form H offenbart etwa 0,7 bis etwa 3,2% Wasser. Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse, daß die Form H eine gemischt solvatisierte und hydratisierte Form von Zolpidem-Hemitartrat ist.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form L
  • Zolpidem-Hemitartrat Form L ("Form L") ist eine Dihydratkristallform von Zolpidem-Hemitartrat.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form L ist gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 6,8, 7,5, 9,7, 10,6, 13,2, 13,9, 16,4, 17,3, 17,7, 19,6, 21,1, 21,6, 23,2, 23,6, 26,3, 27,1 und 29,7 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die charakteristischsten Peaks der Form L liegen bei etwa 6,8, 9,7, 17,3, 19,6 und 21,1 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Das Beugungsmuster ist in 14 wiedergegeben.
  • Das DTG-Thermoprofil der Form L ist in 15 gezeigt. Das DSC-Thermoprofil der Form L enthält eine Endotherme der Desorption bei etwa 78°C. Das DSC-Thermoprofil zeigt weiterhin eine doppelte Endotherme des Schmelzens und des Abbaus bei 190°C und 201 °C.
  • Der Hydratationszustand der Form L wird durch TGA- und Karl Fisher-Analyse eindeutig charakterisiert. Die Form L weist einen Gewichtsverlust von etwa 4,4% hauptsächlich bei 80°C auf, was etwa 2 Wassermolekülen pro Molekül Zolpidem-Hemitartrat entspricht. Karl Fisher-Analyse der Form L offenbart etwa 4,3% Wasser. Somit zeigen die TGA- und die Karl Fisher-Analyse, daß die Form L ein Dihydrat von Zolpidem-Hemitartrat ist.
  • Verfahren zum Kristallisieren von Polymorphen von Zolpidem-Hemitartrat
  • Allgemeine Beschreibung
  • Die hierin offenbarten Formen von Zolpidem-Hemitartrat werden wahlweise hergestellt durch: (1) Aussetzen verschiedener fester Formen von Zolpidem-Hemitartrat an Wasserdampf oder Lösungsmitteldämpfe; (2) Suspendieren der Kristalle als eine Aufschlämmung von Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen in einem Lösungsmittel; (3) Granulierung; (4) Kristallisation; oder (5) Hitzebehandlung. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß auch andere Verfahren dazu verwendet werden können, die hierin offenbarten Polymorphe zu bilden.
  • Bildung von Polymorphen durch Aussetzen an Dampf
  • Beispiele für Verfahren zum Aussetzen von Pulver an Lösungsmitteldämpfe werden in den Beispielen 6 bis 16 angegeben. Wahlweise kann eine Dampfbehandlung durchgeführt werden, indem man etwa 0,1 g bis etwa 0,2 g einer festen Form von Zolpidem-Hemitartrat in einen kleinen offenen Behälter gibt. Der Behälter kann eine flache Schale mit 5 cm (oder weniger) Durchmesser sein. Der Behälter kann wahlweise eine Flasche mit einem Volumen von etwa 10 ml sein. Die offene Flasche wird wahlweise in eine Kammer mit einem Volumen von etwa 50 ml bis etwa 150 ml eingebracht. Die Kammer kann eine Flasche sein. Die Kammer enthält vorzugsweise etwa 5 bis etwa 30 ml eines Lösungsmittels. Die Kammer wird abgedichtet, wobei eine mit Lösungsmittel gesättigte Atmosphäre erzeugt wird. Vorzugsweise wird die Probe dann für einen Zeitraum im Bereich von etwa 5 bis etwa 10 Tagen gelagert. Besonders bevorzugt wird die Probe für etwa 7 Tage gelagert. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, kann der Grad an Kammerfeuchte unter Verwendung von Salzen oder Salzlösungen, wie beispielsweise Kaliumsulfat, Zinknitrat, Kaliumacetat, Ammoniumsulfat, reguliert werden, und die Kammer ist eine für diesen Zweck passende abgedichtete Kammer mit einer Größe von 20 × 20 × 10 cm (Hygroskopizitätskammer). Das feste Zolpidem-Hemitartrat wird dann analysiert.
  • Bildung von Polymorphen durch Aufschlämmung
  • Beispiele für Verfahren für eine Aufschlämmung sind in den Beispielen 17 bis 25 angegeben. Die Ausbildung der Suspension umfaßt wahlweise das Mischen von festem Zolpidem-Hemitartrat mit einem Lösungsmittel, in welchem eine vollständige Auflösung nicht stattfindet. Das Gemisch wird wahlweise für einen Zeitraum gerührt, der benötigt wird, um die gewünschte Umwandlung zu erreichen, und die feste Verbindung wird gesammelt und analysiert.
  • Bildung von Polymorphen durch Granulierung
  • Beispiele für ein Verfahren zum Granulieren sind in den Beispielen 26 bis 31 angegeben. Granulierung umfaßt wahlweise das Mischen von festem Zolpidem-Hemitartrat mit einer minimalen Menge an Lösungsmittel, die nicht ausreichend ist, das Material aufzulösen, und Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur für die Zeit, die benötigt wird, die gewünschte Umwandlung zu bewirken. Das Gemisch wird wahlweise für einen Zeitraum gerührt und die Verbindung gesammelt und analysiert.
  • Bildung von Polymorphen durch Erhitzen
  • Beispiele für Verfahren zum Durchführen von Kristallstrukturumwandlungen durch Erhitzen sind in den Beispielen 4 und 5 angegeben. Die zu erhitzende Probe kann in kleinen Mengen (etwa 0,1 bis etwa 0,2 g) oder größeren Mengen (Kilogramm oder mehr) vorliegen. Da die Menge an zu erhitzendem Material zunimmt, wird die Zeit, die benötigt wird, eine physikalische Umwandlung zu bewirken, von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden zunehmen, oder umgekehrt wird die Temperatur, die benötigt wird, die Transformation zu bewirken, zunehmen. Es sollte klar sein, daß hohe Temperaturen, die dazu verwendet werden, Phasenumwandlungen zu bewirken, unerwünschte chemische Reaktionen und Abbau verursachen können.
  • KLEINE TEILCHEN VON ZOLPIDEM-HEMITARTRAT
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Zolpidem-Hemitartrat mit einer relativ kleinen Teilchengröße und einer entsprechenden relativ großen Oberfläche.
  • Es ist seit langem anerkannt, daß, wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung ein Arzneimittel enthält, welches an Subjekte oral verabreicht wird, eine Auflösungsstufe dafür wesentlich ist, daß das Arzneimittel durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert wird. Ein Arzneimittel kann aufgrund der schlechten Löslichkeit in dem Gastrointestinaltrakt ungenügende Bioverfügbarkeit besitzen, so daß das Arzneimittel folglich durch die Absorptionsstelle hindurchtritt, bevor es in den Flüssigkeiten vollständig aufgelöst wird.
  • Bioverfügbarkeit, insbesondere von geringlöslichen aktiven Verbindungen, ist in hohem Maße abhängig von der Oberfläche der Teilchen, und die Oberfläche steht in umgekehrtem Verhältnis zu der Größe der Verbindung. Folglich haben Teilchen mit relativ kleiner Teilchengröße eine relativ größere Oberfläche und eine erhöhte Löslichkeitsgeschwindigkeit im Gastrointestinaltrakt.
  • Kleine Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen können unter Anwendung von Verfahren, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, erhalten werden (siehe US-Patente Nr. 4,151,273; 4,196,188; 4,302,446; 4,332,721; 4,840,799 und 5,271,944, welche durch Bezugnahme darauf hierin aufgenommen sind). Mikronisierung, wie sie in Beispiel ? angegeben ist, ist ein Verfahren zur Erzeugung kleiner Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen. Die Teilchengröße wurde mit einem Laserdiffraktionsinstrument (Malvem Mastersizer S) gemessen. Die Probe wurde nach geeigneter Dispersion in einer Lösung von Dioctylsulfosuccinat-Natriumsalz in Hexan (0,02% w/w) analysiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung Zolpidem-Hemitartrat, in welchem im wesentlichen alle Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen eine Teilchengröße von bis zu etwa 200 Mikrome tern haben. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß diese Ausführungsform pharmazeutische Zusammensetzungen umfaßt, die eine therapeutisch wirksame Menge an Zolpidem-Hemitartrat enthalten.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen, in welchen im wesentlichen alle Zolpidem-Hemitartrat-Teilchen eine Teilchengröße von bis zu etwa 50 Mikrometern haben. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß diese Ausführungsform pharmazeutische Zusammensetzungen umfaßt, die eine therapeutisch wirksame Menge an Zolpidem-Hemitartrat enthalten.
  • EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG, DIE ZOLPIDEM-HEMITARTRAT ENTHÄLT
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere der hierin offenbarten neuen Kristallformen von Zolpidem-Hemitartrat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger umfaßt. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können einem Säugerpatienten in einer Dosierungsform verabreicht werden.
  • Die Dosierungsformen können eine oder mehrere der neuen Formen von Zolpidem-Hemitartrat enthalten oder sie können alternativ eine oder mehrere der neuen Formen von Zolpidem-Hemitartrat als Teil einer Zusammensetzung enthalten. Unabhängig davon, ob sie in reiner Form oder in einer Zusammensetzung verabreicht wird/werden, kann/können die Zolpidem-Hemitartrat-Formen) in der Form eines Pulvers, von Körnern, von Aggregaten oder in jeder anderen festen Form vorliegen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Zusammensetzungen für das Tablettieren. Tablettierungszusammensetzungen können wenige oder viele Bestandteile aufweisen, abhängig von dem angewendeten Tablettierungsverfahren, der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit und anderen Faktoren. Zum Beispiel können Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Verdünnungsmittel enthalten, wie beispielsweise von Zellulose abgeleitete Materialien, wie gepulverte Zellulose, mikrokristalline Zellulose, mikrofeine Zellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulosesalze und andere substituierte und unsubstituierte Zellulosen, Stärke, vorgelatinierte Stärke, anorganische Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat und Calciumdiphosphat, und andere Verdünnungsmittel, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Weitere geeignete Verdünnungsmittel umfassen Wachse, Zucker (z.B. Lactose) und Zuckeralkohole, wie Mannitol und Sorbitol, Acrylatpolymere und Copolymere sowie Pektin, Dextrin und Gelatine.
  • Andere Arzneimittelträger, die von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, umfassen Bindemittel, wie Akaziengummi, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Glucose und andere Bindemittel, die bei der Naß- und Trockenkörnung und bei direkten Kompressionstablettierungsverfahren verwendet werden, Sprengmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, niedrigsubstituierte Hydroxypropylzellulose und andere, Gleitmittel, wie Magnesium- und Calciumstearat und Natriumstearylfumarat, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsmittel, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Gleitmittel, wie Siliciumdioxid.
  • Dosierungsformen können für eine Verabreichung an den Patienten über orale, bukkale, parenterale, ophthalmische, rektale und transdermale Wege angepaßt sein. Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen, Duftkissen, Suspensionen, Pulver, Lutschtabletten, Elixiere und ähnliche. Die neuen Formen des hierin offenbarten Zolpidem-Hemitartrats können auch verabreicht werden als Suppositorien, ophthalmische Salben und Suspensionen und parenterale Suspensionen, welche auf anderen Wegen verabreicht werden. Der bevorzugteste Verabreichungsweg von Zolpidem-Hemitartrat-Formen der vorliegenden Erfindung ist der orale.
  • Kapseldosierungen werden die feste Zusammensetzung in einer Kapsel enthalten, welche mit Gelatine beschichtet sein kann. Tabletten und Pulver können ebenfalls mit einer magensaftresistenten Beschichtung überzogen sein. Die Formen von magensaftresistent überzogenen Pulvern können Beschichtungen haben, die Phthalsäurezelluloseacetat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Carboxymethylethylzellulose, ein Copolymer aus Styrol und Maleinsäure, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat und ähnliche Materialien umfassen, und, wenn es erwünscht ist, können sie mit geeigneten Weichmachern und/oder Streckmitteln verwendet werden. Eine beschichtete Tablette kann einen Überzug auf der Oberfläche haben oder sie kann eine Tablette sein, die ein Pulver oder Körner mit einer magensaftresistenten Beschichtung umfaßt.
  • Die derzeit vermarkteten Formen von Zolpidem-Hemitartrat (AMBIEN) sind eine 5 und eine 10 mg Tablette, welche die folgenden inaktiven Bestandteile enthält: Hydroxypropylmethylzellulose, Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Polyethylenglycol, Natriumstärkeglycolat, Titandioxid; die 5 mg Tablette enthält auch FD&C Red Nr. 40, Eisenoxidfarbstoff und Polysorbat 80.
  • Die Funktion und der Vorteil dieser und anderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beispiele vollständiger verstanden werden. Die folgenden Beispiele sollen die Vorteile der vorliegenden Erfindung erläutern, aber sie stellen nicht den vollen Umfang der Erfindung dar.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1:
  • Synthese von Zolpidem-Base
  • 5 mg (17,7 mmol) Zolpidinsäure werden in 50 ml Toluol und 0,15 ml Dimethylformamid suspendiert. Dieses Gemisch wird auf 15-28°C gekühlt. 1,7 ml (23,3 mmol) Thionylchlorid werden dem Gemisch bei dieser Temperatur für 1 h hinzugefügt, dann wird es für 4 h bei 35-40°C gerührt.
  • Nach der Bildung von Säurechlorid wird der Überschuß an Thionylchlorid durch Destillation entfernt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wird auf 50 ml mit Toluol eingestellt, dann wird es auf –5 bis 0°C gekühlt, dann wird Dimethylamingas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, bis der pH-Wert 8,5-9,5 beträgt. Präzipitation von Zolpidem-Base setzt fast unmittelbar ein.
  • Die Suspension wird auf –10 bis –12°C gekühlt und für 1 h gemischt. Das Rohprodukt wird filtriert und aufeinanderfolgend mit Toluol, 5% gekühlter Wasserlösung von NH4CO3 und gekühltem Wasser gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet. Es werden 4,1 g Zolpidem-Base erhalten (Analyse: 97,6% durch HPLC, 80% Ausbeute).
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von Zolpidem-Base
  • 5 g (17,7 mmol) Zolpidinsäure werden in 50 ml Toluol und 0,3 ml getrocknetem Dimethylformamid suspendiert. Dieses Gemisch wird auf 15-28°C gekühlt. 1,4 ml (19,5 mmol) Thionylchlorid werden dem Gemisch bei dieser Temperatur für 1 h hinzugefügt, dann wird es für 4 h bei 20-25°C gerührt.
  • Nach der Bildung von Säurechlorid wird der Überschuß an Thionylchlorid durch Destillation entfernt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wird auf 50 ml mit Toluol eingestellt, dann wird es auf –5 bis 0°C gekühlt, dann wird Dimethylamingas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, bis der pH-Wert 8,5-9,5 beträgt. Präzipitation von Zolpidem-Base setzt fast unmittelbar ein.
  • Die Suspension wird auf 0-5°C gekühlt und für 1 h gemischt. Das Rohprodukt wird filtriert und aufeinanderfolgend mit Toluol, 5% gekühlter Wasserlösung von NH4CO3 und gekühltem Wasser gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet. Es werden 4,4 g Zolpidem-Base erhalten (Analyse: 94,6% durch HPLC, 70,7% Ausbeute).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form A durch Kristallisation (Literatur)
  • Rohes Zolpidem-Hemitartrat (6,1 g) wird in 90 ml Methanol suspendiert, und die Gemischlösung wird auf 44-46°C erhitzt. Die Lösung wird bei dieser Temperatur für 30 Minuten bewegt. Die 6,1 g rohes Salz werden nach 30 Minuten Bewegung bei dieser Temperatur aufgelöst. Die klare Gemischlösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und für 3 h gerührt. Der Methanol wird unter Vakuum verdampft bis zu einem Volumen der Gemischlösung von 12 ml. Die resultierende Gemischlösung wird gekühlt und für 12 h bei 0-5°C gehalten und dann filtriert. Das kristalline Produkt wird unter Vakuum (70-100 mbar) bei 38°C für 12 h getrocknet.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form C durch Erhitzen des Zolpidem-Hemitartrats (Literatur)
  • Eine feste Form von Zolpidem-Hemitartrat (100 mg) wurde bei 130°C für 1/2 h unter Erhalt von wasserfreier Form C erhitzt, indem man die Probe in einem offenen Behälter in einen Ofen stellte.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form C durch Erhitzen von Zolpidem-Hemitartrat (Literatur)
  • Eine feste Form von Zolpidem-Hemitartrat (100 mg) wurde bei 160°C für 1/4 h unter Erhalt von wasserfreier Form C erhitzt, indem man die Probe in einem offenen Behälter in einen Ofen stellte.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Wasserdampfabsorption der Form A (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer flachen Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100 ml Kammer mit 80% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war Zolpidem-Hemitartrat Form D.
  • BEISPIEL 7
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Wasserdampfabsorption der Form C (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer flachen Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100 ml Kammer mit 100% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war Zolpidem-Hemitartrat Form D.
  • BEISPIEL 8
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form E durch Wasserdampfabsorption der Form D (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form D (100 mg) wurde in einer flachen Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100 ml Kammer mit 100% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war Zolpidem-Hemitartrat Form E.
  • BEISPIEL 9
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form E durch Wasserdampfabsorption der Form A (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer flachen Schale mit 4 cm Durchmesser gelagert. Die Schale wurde in eine 100 ml Kammer mit 100% relativer Feuchte für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur eingebracht. Der resultierende Feststoff war Zolpidem-Hemitartrat Form E.
  • BEISPIEL 10
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form F durch Methanoldampfabsorption der Form A
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 30 ml Methanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Methanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form F erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Methanoldämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 11
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form F durch Methanoldampfabsorption der Form C
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 20 ml Methanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Methanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form F erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Methanoldämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 12
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Ethanoldampfabsorption der Form A (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 20 ml Ethanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Ethanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form D erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Ethanoldämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 13
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Ethanoldampfabsorption der Form C (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 20 ml Ethanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Ethanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form D erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Ethanoldämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 14
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form C durch Aussetzen der Form A an Isopropanoldämpfe (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 20 ml Isopropanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Isopropanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form C erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Isopropanoldämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 15
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form C durch Aussetzen der Form A an Butanoldämpfe (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 20 ml Butanol enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Butanoldampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form C erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Butanoldämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 16
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form G durch Aussetzen der Form A an Ethylacetatdämpfe
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (100 mg) wurde in einer 10 ml Flasche gelagert. Die Flasche wurde in eine 100 ml Kammer eingebracht, die 20 ml Ethylacetat enthielt. Die Kammer wurde abgedichtet, wobei eine Atmosphäre von gesättigtem Ethylacetatdampf erzeugt wurde. Es wurde Zolpidem-Hemitartrat Form G erhalten, nachdem die Probe für eine Dauer von 1 Woche bei Umgebungstemperatur an Ethylacetatdämpfe ausgesetzt worden war.
  • BEISPIEL 17
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form C durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Isopropanol (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 11,0 ml Isopropanol suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form C war.
  • BEISPIEL 18
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Aceton (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 11,0 ml Aceton suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
  • BEISPIEL 19
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Ethylacetat (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 5,0 ml Ethylacetat suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
  • BEISPIEL 20
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form E durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Wasser (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,5 g) wurde in 17,0 ml Wasser suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form E war.
  • BEISPIEL 21
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form E durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form C in Wasser (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,6 g) wurde in 17,0 ml Wasser suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form E war.
  • BEISPIEL 22
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form G durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form C in Methanol
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 4,35 ml Methanol suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
  • BEISPIEL 23
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form G durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form C in Ethanol
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 4,0 ml Ethanol suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
  • BEISPIEL 24
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form H durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Ethanol (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,5 g) wurde in 3,5 ml Ethanol suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
  • BEISPIEL 25
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form H durch Ausbildung einer Aufschlämmung der Form A in Methanol (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,5 g) wurde in 4,35 ml Methanol suspendiert. Die Aufschlämmung wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
  • BEISPIEL 26
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Granulieren der Form A in Isopropanol (Literatur
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (3,3 g) wurde in 2,6 ml Isopropanol suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
  • BEISPIEL 27
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form D durch Granulieren der Form A in Butanol (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (1,6 g) wurde in 1,1 ml Butanol suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form D war.
  • BEISPIEL 28
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form G durch Granulieren der Form C in Ethanol
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 1,2 ml Ethanol suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
  • BEISPIEL 29
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form G durch Granulieren der Form C in Methanol
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form C (2,5 g) wurde in 1,1 ml Methanol suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form G war.
  • BEISPIEL 30
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form H durch Granulieren der Form A in Ethanol (Literatur)
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (2,2 g) wurde in 1,1 ml Ethanol suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
  • BEISPIEL 31
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form H durch Granulieren der Form A in Methanol (Literatur
  • Eine Probe von Zolpidem-Hemitartrat Form A (3,0 g) wurde in 1,3 ml Methanol suspendiert. Das feuchte Pulver wurde für 24 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und durch XRD analysiert. Die XRD zeigte, daß das Produkt Zolpidem-Hemitartrat Form H war.
  • BEISPIEL 32
  • Bildung von Zolpidem-Hemitartrat Form L durch Kristallisation (Literatur)
  • Zolpidem-Hemitartrat (5 g) wurde in einem Gemisch aus 43,6 ml Methanol und 3,4 ml Wasser (Methanol:Wasser-Verhältnis beträgt 13:1) bei 60°C gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Erreichen von 30°C setzte Präzipitation von Zolpidem-Hemitartrat ein. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 3 h gemischt, dann wurde Methanol durch Vakuumdestillation verdampft. Die Suspension wurde für 12 h bei 0-5°C gelagert. Die Probe wurde filtriert und unter Vakuum (150 mbar) bei 40°C für 16 h getrocknet. Die XRD-Analyse zeigte, daß das Produkt ein neues Zolpidem-Hemitartrat war, das als Form L bezeichnet wurde.
  • BEISPIEL 33
  • Mikronisierung von Zolpidem-Hemitartrat
  • Reines, trockenes Zolpidem-Hemitartrat wurde in einem Luftstrahl-Mikronisierer (CHRISPRO Jetmill MC-200KX, BD) mikronisiert. Die Zuführgeschwindigkeit wurde auf 9,0 kg/h eingestellt. Der Luftzufuhrdruck wurde auf 6,0 bar eingestellt. Der Mahlluftdruck wurde auf 3,5 bar eingestellt. Mit einem Malvern-Laserdiffraktions-Mastersizer S wurde ermittelt, daß die Teilchengröße des mikronisierten Zolpidem-Hemitartrats geringer als 20 Mikrometer war.
  • BEISPIEL 34
  • Röntgenpulverbeugungsspektren der Mikronisierung von Zolpidem-Hemitartrat Form A (Literatur)
  • Zolpidem-Hemitartrat Form A wurde wie in Beispiel 33 auf eine Teilchengröße von bis zu 20 Mikrometern, was durch Laserdiffraktion bestimmt wurde, mikronisiert. Die Röntgenpulverbeugungsspektren zeigten einen unerwarteten Peak bei etwa 8,6 Grad Zwei-Theta. Andere unerwartete Peaks wurden bei 6,7, 11,2, 15,4 und 17,3 ± 0,2 Grad Zwei-Theta beobachtet. Ein Röntgenbeugungsdiagramm der mikronisierten Form A ist in 16 gezeigt.
  • BEISPIEL 35
  • Zolpidem-Hemitartrat Form B (Literatur)
  • Zolpidem-Hemitartrat Form B kann hergestellt werden, indem man irgendeine feste Form von Zolpidem-Hemitartrat in Methanol unter Ausbildung einer Lösung auflöst, die Lösung durch Verdampfen von Methanol in einem Vakuum konzentriert, das Zolpidem-Hemitartrat Form A aus der Lösung kristallisiert und Zolpidem-Hemitartrat Form A auf etwa 130°C für etwa 30 Minuten erhitzt.
  • Zolpidem-Hemitartrat Form B ist gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm bei etwa 8,2, 17,3 und 18,4 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.

Claims (12)

  1. Zolpidem-Hemitartrat-Methanolat, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 7,6 und 18,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  2. Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 1, weiterhin gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 9,0, 12,2, 12,7, 15,7, 16,7, 17,3, 19,6, 21,6, 24,3, 24,7, 25,7 und 26,1 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  3. Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Methanolgehalt etwa 5,5 Gew.-% beträgt.
  4. Zolpidem-Hemitartrat-Solvat, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 6,8 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  5. Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 4, weiter gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei etwa 8,3, 8,7, 9,5, 12,2, 13,3, 15,0, 15,7, 17,5, 18,7, 19,5, 20,2, 21,4, 24,7 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  6. Zolpidem-Hemitartrat nach einem der vorangegangenen Ansprüche mit Teilchen von bis zu etwa 200 Mikrometer Größe, gemessen durch Laserdiffraktion.
  7. Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 6, mit Teilchen von bis zu etwa 50 Mikrometer Größe.
  8. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches die Stufe umfaßt, bei der man Zolpidem-Hemitartrat Dämpfen von Methanol aussetzt.
  9. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, welches die Stufe umfaßt, bei der man Zolpidem-Hemitartrat Form A Dämpfen von Ethylacetat aussetzt.
  10. Verfahren zur Herstellung von Zolpidem-Hemitartrat nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, welches die Stufe umfaßt, bei der man Zolpidem-Hemitartrat Form A oder Zolpidem-Hemitartrat Form C in Methanol oder Ethanol aufschlämmt oder granuliert.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge von Zolpidem-Hemitartrat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Verwendung von Zolpidem-Hemitartrat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insomnie.
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