PL194752B1 - Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci - Google Patents

Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci

Info

Publication number
PL194752B1
PL194752B1 PL343712A PL34371299A PL194752B1 PL 194752 B1 PL194752 B1 PL 194752B1 PL 343712 A PL343712 A PL 343712A PL 34371299 A PL34371299 A PL 34371299A PL 194752 B1 PL194752 B1 PL 194752B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzimidazole
dichloro
isopropylamino
ribofuranosyl
compound
Prior art date
Application number
PL343712A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343712A1 (en
Inventor
Barry Howard Carter
Anne Hodgson
Lian-Feng Huang
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL343712A1 publication Critical patent/PL343712A1/xx
Publication of PL194752B1 publication Critical patent/PL194752B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Krystaliczna postac VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-ß-L-rybofuranozylo-1H-benzimi- dazolu, okreslona przez rentgenogram dyfrakcji proszkowej wyrazony w postaci katów 2-theta i uzy- skany przy pomocy dyfraktometru wyposazonego w monochromator grafitowy z ugieta wiazka, stosu- jac promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka, a wymieniony rentgenogram dyfrakcji proszkowej za- wiera kat 2-theta 8,53 ± 0,05 stopnia. PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy krystalicznej postaci VI przeciwwirusowego związku 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu (znanego także jako 1263W94; związek o wzorze (I)), sposobu jej wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających tę krystaliczną postać związku przeciwwirusowego i zastosowania w terapii medycznej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakażeń wirusowych a zwłaszcza zakażenia wirusem cytomegalii.
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazol jest pochodną benzimidazolową użyteczną w terapii medycznej. Opis WO96/01833 ujawnia związek o wzorze (I) i jego zastosowanie do leczenia lub profilaktyki zakażeń wirusowych, takich jak zakażenia spowodowane przez wirusy opryszczki. Związek ujawniony w opisie WO96/01833 występuje w postaci bezpostaciowej, niekrystalicznej substancji.
Budowę 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, związku o wzorze (I) przedstawiono poniżej:
Obecnie stwierdziliśmy, że związek o wzorze (I) może występować w różnych postaciach krystalicznych i w postaci solwatów. Ponadto odkryliśmy szczególną postać krystaliczną związku (I), Postać VI, która jest bezwodna i krystaliczna i która nieoczekiwanie ma szczególnie dobre właściwości farmaceutyczne. Postać VI jest najtrwalszą termodynamicznie postacią związku o wzorze (I). Można ją łatwo wytwarzać i produkować na skalę handlową. Jest szczególnie trwała i zasadniczo nie higroskopijna. Partie tej postaci krystalicznej można konsekwentnie doprowadzić do postaci o wysokiej czystości kryształów, tj. w której udział innych bezpostaciowych i krystalicznych postaci związku o wzorze (I) jest ograniczony. Ponadto ta bezwodna, krystaliczna postać posiada dobre właściwości przechowywania i można ją łatwo przekształcić w kompozycje farmaceutyczne, takie jak tabletki i kapsułki. Postacie krystaliczne i solwaty związku o wzorze (I) można scharakteryzować za pomocą ich rentgenogramów dyfrakcji proszkowej.
Krótki opis rysunków
Figura 1. Rentgenogram dyfrakcji proszkowej Postaci I związku o wzorze (I). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 2. Rentgenogram dyfrakcji proszkowej Postaci II związku o wzorze (I). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 3. Rentgenogram dyfrakcji proszkowej etanolowego solwatu związku o wzorze (I) (zwanego dalej „etanolanem”). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 4. Rentgenogram dyfrakcji proszkowej Postaci IV związku o wzorze (I). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 5. Rentgenogram dyfrakcji proszkowej Postaci V związku o wzorze (I). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 6. Rentgenogram dyfrakcji proszkowej Postaci VI związku o wzorze (I). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 7. Termogram TGA dla Postaci VI związku o wzorze (I). Ten termogram TGA otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 8. Izoterma sorpcji wilgoci dla Postaci VI związku o wzorze (I).
PL 194 752 B1
Figura 9. Termogram DSC dla Postaci VI związku o wzorze (I). Ten termogram TGA otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Figura 10. Rentgenogram dyfrakcji pojedynczego kryształu dla pojedynczego kryształu Postaci VI związku o wzorze (I). Ten rentgenogram otrzymano zgodnie z procedurami opisanymi w Przykładzie 22.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem, przedmiotem tego wynalazku jest związek o wzorze (I) w trwałej termodynamicznie postaci krystalicznej (określony dalej jako Postać VI). Postać VI określa rentgenogram dyfrakcji proszkowej przedstawiony na Figurze 6, otrzymany przy pomocy prawidłowo wyregulowanego dyfraktometru wyposażonego w monochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka. Postać VI można otrzymać z etanolowego solwatu związku o wzorze (I) przy określonych wilgotnościach względnych. Postać VI można też wytworzyć zaszczepiając zawiesiny Postaci II lub etanolowe solwaty w wodzie z Postacią VI. Inne układy rozpuszczalnikowe, z których można otrzymać Postać VI po zaszczepieniu obejmują octan etylu/toluen, izopropanol/toluen, 2-butanon/toluen.
W dalszym aspekcie wynalazku przedstawiono związek o wzorze (I) jako mieszaninę Postaci VI z którąkolwiek jedną lub więcej Postaciami I, II, IV, V lub solwatami lub jako mieszaninę Postaci VI i substancji bezpostaciowej lub jako mieszaninę Postaci VI, substancji bezpostaciowej i jednej lub więcej innych krystalicznych postaci lub solwatów.
Użyte tu określenie „solwat” dotyczy kompleksu o zmiennej stechiometrii, utworzonego przez substancję rozpuszczoną (związek o wzorze (I)) i rozpuszczalnik. Rozpuszczalniki przykładowo obejmują wodę, metanol, etanol lub kwas octowy. W dalszym opisie, jako związek o wzorze (I) rozumie się bezpostaciową postać związku, o ile nie określono jego innej postaci lub solwatu.
W dalszym opisie, jako „bezwodną postać krystaliczną”, według wynalazku, rozumiemy postać krystaliczną posiadającą zasadniczo taki sam rentgenogram dyfrakcji proszkowej jak przedstawiony na Figurze 6, zmierzony prawidłowo wyregulowanym dyfraktometrem wyposażonym w monochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej bezwodnej, krystalicznej Postaci VI, według niniejszego wynalazku, określono stosując typowe techniki i urządzenia znane specjalistom w dziedzinie określania właściwości fizycznych. Dyfraktogramy z Figur 1-6 otrzymano przy pomocy układu dyfraktometrycznego Philips X-Pert MPD wyposażonego w grafitowy monochromator z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka i automatyczną szczelinę rozpraszającą. Jako detektor zastosowano proporcjonalny licznik ksenonowy. Próbkę proszku użytą do uzyskania danych rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej wytworzono przy pomocy typowych technik wytwarzania zasypywanej próbki, stosując oprawkę o średnicy 16 mm, o grubości około 2,0 mm.
Proszkową próbkę każdej z Postaci I, II, IV, V, VI i etanolanu użyto do wytworzenia rentgenogramów dyfrakcji proszkowej, przedstawionych odpowiednio na Figurach 1, 2, 4, 5, 6 i 3. Rentgenogramy dyfrakcji każdej z różnych postaci i solwatów są niepowtarzalne dla poszczególnych postaci. Każdą krystaliczną bezwodną postać lub solwat określa dyfraktogram z niepowtarzalnym zbiorem pików dyfrakcji, które można wyrazić w postaci kątów 2 theta (°), d-odległości międzypłaszczyznowych (A) i/lub względnych natężeń pików.
Kąty dyfrakcji 2-theta i odpowiadające wartości d-odległości międzypłaszczyznowe określają położenie różnych pików w rentgenogramie dyfrakcji. Wartości d-odległości międzypłaszczyznowych obliczono na podstawie obserwowanych kątów 2-theta i długości fali promieniowania miedzi Ka, stosując równanie Bragga. Oczekuje się niewielkich odchyleń w obserwowanych kątach 2-theta i d-odległościach wynikających z użycia określonego dyfraktometru i techniki wytwarzania próbek stosowanej przez analityka.
Większych odchyleń oczekuje się dla względnych natężeń pików. Identyfikację dokładnej postaci krystalicznej związku należy oprzeć głównie na obserwowanych kątach 2-theta lub d-odległościach, w mniejszym stopniu uwzględniając względne intensywności pików. Przy identyfikacji Postaci VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu występuje pojedynczy najbardziej charakterystyczny pik kąta 2-theta przy 8,53 stopniach lub d-odległości równej 10,36 A.
Chociaż specjalista w tej dziedzinie techniki może zidentyfikować Postać VI na podstawie wartości piku kąta 2-theta przy 8,53° stopniach, to w pewnych okolicznościach pożądane jest poleganie na wielokrotnych kątach 2-theta lub wielokrotnych d-odległościach dla identyfikacji Postaci VI Postać VI
PL 194 752 B1
5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu można też zidentyfikować poprzez obecność wielokrotnych wartości pików kąta 2-theta obejmujących dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem, osiem, dziewięć, dziesięć lub wszystkie jedenaście kątów 2-theta, które są dostatecznie charakterystyczne dla tej szczególnej postaci krystalicznej. Piki te występują w następujących pozycjach, wyrażonych jako kąty 2-theta: 8,53, 10,47, 13,51, 14,95, 15,98, 17,23, 21,41,21,83, 22,35, 23,07 i 27,49 stopnia. W jednej realizacji stosuje się co najmniej pięć spośród uprzednich kątów 2-theta do identyfikacji Postaci VI.
Krystaliczna, bezwodna Postać VI wykazuje zwykle piki kąta 2-theta dodatkowo oprócz uprzednich pików. Na przykład, Postać VI może wykazywać piki kąta 2-theta zasadniczo w następujących pozycjach: 8,5, 10,5, 12,8, 13,5, 14,2, 15,0, 16,0, 17,2, 17,8, 19,2, 21,4, 21,8, 22,4, 23,1, 25,0, 25,4, 27,5, 29,2, 30,1,31,1 i 32,6 stopnia.
Pewna granica błędu występuje w każdej ocenie kąta 2-theta i d-odległości, określonych powyżej. Błąd w oznaczeniu d-odległości zmniejsza się wraz ze zwiększeniem kąta punktowania dyfrakcji lub zmniejszeniem d-odległości. Granica błędu w uprzednich kątach 2-theta wynosi w przybliżeniu ±0,05 stopnia dla każdej uprzedniej wartości piku. Granica błędu dla wartości d-odległości wynosi w przybliżeniu ±0,05 Angstremów. Skoro możliwa jest pewna granica błędu w wartościach kątów 2-theta i d-odległości, to korzystnym sposobem porównania rentgenogramów dyfrakcji proszkowej dla zidentyfikowania poszczególnej postaci krystalicznej jest nałożenie rentgenogramu dyfrakcji proszkowej nieznanej postaci na rentgenogram dyfrakcji proszkowej znanej postaci. Na przykład, specjalista w tej dziedzinie techniki może nałożyć rentgenogram dyfrakcji proszkowej niezidentyfikowanej krystalicznej postaci 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, otrzymany przy zastosowaniu opisanych tu sposobów, na Figurze 6 i łatwo określić, czy rentgenogram dyfrakcji niezidentyfikowanej postaci jest zasadniczo taki sam jak rentgenogram dyfrakcji proszkowej Postaci VI. Jeśli rentgenogram dyfrakcji proszkowej jest zasadniczo taki sam jak Figurze 6 to uprzednio nieznaną postać krystaliczną można łatwo i dokładnie zidentyfikować jako Postać VI. Tę samą technikę można zastosować do określenia czy niezidentyfikowana postać krystaliczna jest którąkolwiek z Postaci I, II, IV, V lub etanolanem, nakładając rentgenogram dyfrakcji proszkowej odpowiednio na Figury 1,2, 4, 5 lub 3.
Chociaż kąty 2-theta lub d-odległości międzypłaszczyznowe są głównym sposobem identyfikacji poszczególnych postaci krystalicznych, to może być pożądane także porównanie względnych intensywności pików. Jak wspomniano powyżej, względne intensywności pików mogą różnić się zależnie od właściwości użytego dyfraktometru i techniki przygotowania próbki stosowanej przez analityka. Intensywności pików określa się jako intensywności względne wobec intensywności największego piku. Jednostką intensywności na wykresie rentgenogramu dyfrakcji jest ilość impulsów/sek. Absolutne impulsy = impulsy/czas x czas zliczania = impulsy/sek. x 10 sek.
Biorąc pod uwagę kąty 2-theta, d-odległości (A) i względną intensywność pików (I), Postać VI
5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu odznacza się następującymi danymi rentgenogramu dyfrakcji:
Postać VI
Kąt 2-theta (°)1 A2 I
1 2 3
8,53 10,36 14,5
10,47 8,45 25,6
12,80 6,91 16,8
14,16 6,25 16,4
13,51 6,55 21,4
14,95 5,92 60,4
15,98 5,54 26,2
PL 194 752 B1 cd. tabeli
1 2 3
17,23 5,14 100,0
19,25 4,61 19,3
21,41 4,15 26,5
21,83 4,07 60,4
22,35 3,97 38,3
23,07 3,85 48,7
27,49 3,24 30,9
30,11 2,97 18,5
1 Granica błędu = około ± 0,05 stopnia 2 Granica błędu = około ±0,05 Angstremów
W oparciu o uprzednie dane rentgenogramu dyfrakcji proszkowej Postaci VI, specjalista w tej dziedzinie może łatwo zidentyfikować Postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu. Specjaliści w tej dziedzinie techniki uznają, że rentgenogram dyfrakcji proszkowej próbki Postaci VI, przy zastosowaniu opisanych tu sposobów, może wykazać dodatkowe piki. Tabele uprzednia i dalsze podają piętnaście najbardziej intensywnych pików, które charakteryzują tę szczególną postać krystaliczną lub solwat. Tabele nie należy interpretować jako wyczerpujących zestawień pików wykazywanych przez szczególną postać lub solwat.
W przeciwieństwie do danych uprzedniego rentgenogramu dyfrakcji proszkowej dla Postaci VI, każda z Postaci I, II, IV, V i etanolan wykazują wyraźne kąty 2-theta, d-odległości i względne intensywności, które można stosować do odróżniania tych postaci od Postaci VI, i między tymi postaciami. Postacie I, II, IV, V i etanolan są określone przez ich rentgenogram dyfrakcji otrzymany przy pomocy prawidłowo wyregulowanego dyfraktometru wyposażonego w grafitowy monochromator z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka; rentgenogramy przedstawiono odpowiednio na Figurach 1,2, 4, 5 i 3.
Postać I 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu określają dalej następujące kąty 2-theta, d-odległości i względne intensywności pików, otrzymane sposobem podanym w poniższym Przykładzie 22.
Postać I
Kąt 2-theta (°)1 A1 I
1 2 3
7,90 11,19 58,8
10,39 8,51 49,7
14,63 6,05 33,3
15,79 5,61 46,1
16,95 5,23 16,4
19,24 4,61 14,4
20,75 4,28 29,4
21,99 4,04 21,0
22,77 3,90 100,0
PL 194 752 B1 cd. tabeli
1 2 3
24,14 3,68 35,2
24,71 3,60 20,5
25,72 3,46 13,9
25,97 3,43 43,2
29,44 3,03 13,9
31,09 2,87 14,7
1 Granica błędu = około ±0,05
Postać II 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu określają dalej następujące kąty 2-theta, d-odległości i względne intensywności pików, otrzymane sposobem podanym w poniższym Przykładzie 22.
Postać II
Kąt 2-theta (°) 1 A1 I
1 2 3
7,91 11,17 100,0
10,86 8,14 10,1
12,69 6,97 5,2
13,65 6,48 4,7
14,94 5,93 8,4
16,11 5,50 12,8
17,33 5,11 17,5
18,23 4,86 18,2
19,60 4,53 19,6
21,88 4,06 18,8
23,24 3,82 19,0
23,92 3,72 26,7
25,27 3,52 24,5
27,70 3,22 34,9
29,21 3,06 14,2
1 Grarnca błędu = oiroto +0,09
Postać II może też wykazywać piki zasadniczo przy następujących kątach 2-theta: 7,9, 10,9, 16,1, 17,3, 18,2, 19.6, 21,9, 23,9 stopnia.
Etanolan 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu określają dalej następujące kąty 2-theta, d-odległości i względne intensywności pików, otrzymane sposobem podanym w poniższym Przykładzie 22.
PL 194 752 B1
Etanolan
Kąt 2-theta (°)1 A1 I
9,07 9,74 45,2
10,38 8,52 22,7
15,95 5,55 40,4
17,72 5,00 100,0
18,96 4,68 17,2
19,79 4,48 18,4
20,75 4,28 30,4
21,37 4,16 27,7
21,89 4,06 19,0
22,08 4,02 17,5
22,96 3,87 40,6
23,93 3,72 41,3
25,40 3,50 26,7
27,65 3,22 19,8
29,05 3,07 25,4
1 Granica błędu = około ±0,05
Etanolan może też wykazywać piki zasadniczo przy następujących kątach 2-theta: 6,6, 9,1, 9,4, 10,4, 11,0, 14,7, 16,0, 17,2, 17,7, 18,3, 20,8, 21,4, 23,0, 23,9, 25,4, 27,7, 29,1 stopnia.
Postać IV 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu określają dalej następujące kąty 2-theta, d-odległości i względne intensywności pików, otrzymane sposobem podanym w poniższym Przykładzie 22.
Postać IV
Kąt 2-theta (°)1 A1 I
1 2 3
9,29 9,51 15,6
11,78 7,51 12,5
16,04 5,52 20,1
18,67 4,75 25,1
19,54 4,54 11,5
22,06 4,03 100,0
22,39 3,97 11,6
22,68 3,92 17,9
23,34 3,81 15,5
23,68 3,75 10,0
PL 194 752 B1 cd. tabeli
1 2 3
24,40 3,65 28,7
28,72 3,11 11,1
29,64 3,01 13,0
30,92 2,89 26,5
31,62 2,83 13,9
1 Granica błędu = około ±0,05
Postać IV może też wykazywać piki zasadniczo przy następujących kątach 2-theta: 7,5, 9,3, 11,8, 16,0, 18,7, 19,4, 19,5, 22,1,22,7, 24,4, 29,6, 30,9 stopnia.
Postać V 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu określają dalej następujące kąty 2-theta, d-odległości i względne intensywności pików, otrzymane sposobem podanym w poniższym Przykładzie 22.
Postać V
Kąt 2-theta (°)1 A1 I
9,07 9,75 19,1
9,35 9,46 14,3
10,74 8,23 14,0
13,30 6,65 26,1
17,04 5,20 18,5
18,13 4,89 39,2
18,78 4,72 57,0
20,41 4,35 39,5
21,75 4,08 100,0
22,71 3,91 15,8
23,02 3,86 20,3
26,87 3,32 23,4
28,34 3,15 24,7
28,55 3,12 51,1
30,22 2,95 39,0
Granica błędu = około ±0,05
Postać V może też wykazywać piki zasadniczo przy następujących kątach 2-theta: 9,1, 9,3, 10,7, 13,3, 17,0, 18,1, 18,8, 20,4, 21,8, 26,9, 28,6, 30,2 stopnia.
Można też stosować inne sposoby fizycznego określania bezwodnej krystalicznej Postaci VI, według niniejszego wynalazku. Przykłady odpowiednich technik, znane specjalistom w tej dziedzinie techniki, jako użyteczne dla fizycznego określania lub identyfikacji postaci krystalicznej lub solwatu obejmują, ale bez ograniczenia, temperaturę topnienia, różnicową kalorymetrię skaningową i widmo pochłaniania w podczerwieni. Techniki te można stosować oddzielnie lub łącznie, aby określić podaną bezwodną postać krystaliczną lub solwat.
PL 194 752 B1
Wynalazek dotyczy bezwodnej, krystalicznej postaci VI, zarówno w czystej postaci jak i w mieszaninie z innymi postaciami związku o wzorze (I). Na przykład, Postać VI może występować w mieszaninie z którąkolwiek jedną lub więcej Postaciami I, II, IV, V lub etanolanem.
Alternatywnie, Postać VI może występować w mieszaninie ze związkiem bezpostaciowym o wzorze (I). Postać VI może występować też w mieszaninie zarówno ze związkiem bezpostaciowym o wzorze (I) jak i z jedną lub więcej innymi postaciami krystalicznymi lub solwatami obejmującymi Postacie I, II, IV, V i etanolan.
Opisano tutaj rozważane uprzednio mieszaniny Postaci VI z jednym lub więcej bezpostaciowymi związkami o wzorze (I) i/lub innymi postaciami krystalicznymi, bezwodnymi i solwatami. Należy rozumieć, że mieszaniny Postaci VI z bezpostaciowym związkiem o wzorze (I) i/lub innymi postaciami krystalicznymi lub solwatami mogą prowadzić do zamaskowania lub braku jednego lub więcej pików uprzedniej rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej, opisanych powyżej dla Postaci VI. Znane są w tej dziedzinie techniki sposoby analizowania takich mieszanin postaci krystalicznych, pozwalające uzyskać dokładne stwierdzenie obecności lub nieobecności szczególnych postaci krystalicznych w mieszaninie.
Oprócz uprzednich postaci, Postać VI może też występować w mieszaninie z uwodnionymi postaciami krystalicznymi. Na przykład, w dowolnej partii zawierającej bezwodny, krystaliczny związek o wzorze (I) w Postaci VI może też występować uwodniona, krystaliczna Postać VI. Ponieważ bezwodna, krystaliczna postać związku o wzorze (I) Postać VI jest zasadniczo pozbawiona wody hydratacyjnej, udział postaci uwodnionych związku o wzorze (I). Postać VI w dowolnej partii można zmierzyć na podstawie całkowitej zawartości wody hydratacyjnej w każdej partii.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), krystaliczna postać VI, mającą całkowitą zawartość części lotnych nie więcej niż 0,3% wagowego (W/W), oznaczonej przy pomocy termograwimetrycznego analizatora TA Instruments Hi-Res TGA 2950 (Figura 7).
Grawimetryczna sorpcja oparów wody wykazała, że tylko Postać VI absorbuje 0,3% wody, przy równoważnej wilgotności względnej 95% w temperaturze otoczenia (Figura 8).
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w bezwodnej, krystalicznej Postaci VI, obejmujący działanie na związek o wzorze (I) roztwarzającym rozpuszczalnikiem, aby przekształcić ilość związku o wzorze (I) w bezwodną, krystaliczną postać VI.
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), Postać VI według wynalazku obejmuje etapy:
a) utworzenie lub przeprowadzenie związku o wzorze (I) w roztwór, w postaci bądź wolnej zasady bądź też soli.
b) wydzielanie zi^i^^ł^u o wzorze (I) z roztworu i ewentualnie usuwanie niezwiązanego (wiigotnego, nie solwatowanego) rozpuszczalnika, pozostawiając związek o wzorze (I) w zasadniczo suchej postaci;
c) dzżałanie na związek o wzorze (0 rozzwarzającym rozpuszczalnikiem, w c^Iu przekształcenia ilości ewentualnie suchego związku o wzorze (I) z etapu b) w bezwodną, krystaliczną Postać VI; i
d) wydzielanie bezwodnej, krystalicznej postaci VI.
W jednej realizacji niniejszego wynalazku, związek o wzorze (I), Postać VI jest wytwarzana przez rekrystalizację z octanu etylu/toluenu. Zgodnie z tym sposobem, na związek o wzorze (I) działa się roztwarzającym rozpuszczalnikiem obejmującym octan etylu i toluen, przekształcając związek o wzorze (I) w bezwodną, krystaliczną Postać VI i wydziela się z roztworu bezwodną, krystaliczną Postać VI, przez usunięcie roztwarzającego rozpuszczalnika, na przykład przez odparowanie lub suszenie. Związek o wzorze (I) może występować bądź w postaci wolnej zasady bądź też soli.
Związek o wzorze (I) można wytwarzać dowolnym sposobem znanym w tej dziedzinie techniki, lecz korzystnie wytwarza się go sposobami opisanymi w WO 96/01833, włączonym tu w całości jako odnośnik.
Synteza związku o wzorze (I) prowadzi zwykle do powstania związku w roztworze w mieszaninie reakcyjnej, z której można go wydzielić i oczyszczać jako stały produkt. Związek o wzorze (I) można następnie ewentualnie suszyć. Szereg czynników wpływa na krystaliczną postać stałego produktu, i według niniejszego wynalazku warunki wydzielania i/lub następnego przetwarzania są tak dobrane, aby wytworzyć związek o wzorze (I) w bezwodnej, krystalicznej postaci VI lub jako mieszaninę Postaci VI z jedną lub więcej innymi bezwodnymi, krystalicznymi postaciami lub solwatami i/lub substancją bezpostaciową. Na przykład, uwodnioną postać związku o wzorze (I) można przekształcić w bezwodną krystaliczną postać stosując odpowiedni rozpuszczalnik we właściwych warunkach.
PL 194 752 B1
Taki odpowiedni rozpuszczalnik, który jest korzystnie rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem organicznym, powinien być wystarczająco roztwarzający i stosowany w ilości pozwalającej na częściowe roztwarzanie, aby zapewnić przekształcenie i wytrącenie na przykład z jakiejś bezwodnej krystalicznej postaci do pożądanej bezwodnej krystalicznej postaci związku o wzorze (I). Korzystnie usuwa się ewentualnie rozpuszczalnik przez suszenie pod próżnią.
Wilgotny związek o wzorze (I) po pierwszym wydzieleniu (jak w powyższym etapie b) suszy się korzystnie na przykład w temperaturze około 30°C do około 70°C, aby uzyskać zasadniczo suchy związek o wzorze (I).
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, związek o wzorze (I), krystaliczna Postać VI jest stosowany w terapii medycznej, np. do leczenia lub profilaktyki chorób wirusowych u zwierząt, np. ssaków takich jak ludzie. Związek jest szczególnie użyteczny w leczeniu lub profilaktyce, włącznie z powstrzymaniem nawrotów chorób wirusowych, takich jak na przykład zakażenie wirusem opryszczki, a zwłaszcza zakażenie CMV (wirusem cytomegalii) jak również choroby spowodowane wirusami zapalenia wątroby B i zapalenia wątroby C.
Obok zastosowania w terapii medycznej ludzi, związek o wzorze (I), Postać VI można podawać zwierzętom do leczenia lub profilaktyki chorób wirusowych, np. innym ssakom.
Krystaliczna Postać VI według wynalazku zastosowana do leczenia lub profilaktyki, włącznie z powstrzymaniem nawrotów zakażenia wirusowego, szczególnie zakażenia opryszczką, zakażenia CMV lub choroby spowodowanej przez wirusy zapalenia wątroby B lub zapalenia wątroby C u zwierząt, np. u ssaków, takich jak ludzie, jest podawana zwierzęciu w skutecznej przeciwwirusowej ilości związku o wzorze (I), krystalicznej Postaci VI.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem przedmiotem tego wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (I), krystaliczna Postać VI do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakażenia wirusowego a zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusem cytomegalii.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako związek aktywny związek o wzorze (I) krystaliczną Postać VI jest również przedmiotem tego wynalazku.
Związek o wzorze (I), krystaliczna Postać VI można podawać dowolną drogą właściwą dla leczonego stanu, ale zwykle korzystną drogą podawania jest droga doustna a więc w postaci proszku, tabletki, kapsułki lub zawiesiny. Należy jednakże brać pod uwagę to, że korzystna droga może się różnić na przykład z uwagi na stan biorcy.
W każdym ze wskazanych powyżej zastosowań i wskazań wymagane ilości składnika czynnego (określonego powyżej) będą zależały od szeregu czynników obejmującego ciężkość leczonego stanu i tożsamość biorcy i ostatecznie od uznania leczącego lekarza lub weterynarza. Jednakże, zwykle, dla każdego z tych zastosowań lub wskazań odpowiednio skuteczna dawka będzie się mieścić w zakresie 0,01 do 250 mg na kilogram wagi ciała biorcy dziennie, korzystnie w zakresie 0,1 do 100 mg na kilogram wagi ciała dziennie, korzystnie w zakresie 0,5 do 30 mg na kilogram wagi ciała dziennie, zwłaszcza 1,0 do 30 mg na kilogram wagi ciała dziennie (o ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie ciężary składnika czynnego obliczono w odniesieniu do wolnej zasady związku o wzorze (I)). Pożądaną dawkę przedstawia się korzystnie jako jedną, dwie, trzy, lub cztery lub więcej dawek podawanych we właściwych odstępach czasu w ciągu dnia. Te dawki można podawać w postaci jednostkowych dawek, na przykład zawierających około 10 do 1200 mg lub 50 do 500 mg, korzystnie około 20 do 500 mg, a najkorzystniej 100 do 400 mg składnika czynnego w postaci jednostkowej dawki.
Chociaż można podawać sam składnik czynny (krystaliczną Postać VI), to korzystnie podaje się go jako preparat farmaceutyczny. Preparat zawiera składnik czynny określony uprzednio, łącznie z jedną lub więcej akceptowalnymi farmaceutycznie zaróbkami i ewentualnie innymi składnikami leczniczymi. Zaróbka lub zaróbki muszą być „akceptowalne”, a więc zgodne z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla biorcy preparatu.
Preparaty zawierają postacie odpowiednie do podawania doustnego i mogą dogodnie występować w postaci dawki jednostkowej wytworzonej dowolnym sposobem dobrze znanym w dziedzinie farmacji. Takie sposoby obejmują etap połączenia składnika czynnego z nośnikiem, który składa się z jednego lub więcej składników pomocniczych. Zwykle, preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne połączenie składnika czynnego z ciekłymi nośnikami lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub z obu rodzajami nośników, a następnie, w miarę potrzeby, ukształtowanie produktu.
Preparaty według niniejszego wynalazku, odpowiednie dla podawania doustnego, mogą występować jako niewielkie jednostki, takie jak kapsułki, opłatki, saszetki z granulkami lub tabletki (takie jak tabletki do połykania, rozpraszalne jako zawiesina lub do żucia), każda zawierająca wstępnie określoPL 194 752 B1 ną ilość składnika czynnego; jako proszek lub granulki, jako roztwór lub zawiesina w cieczy wodnej lub nie wodnej; lub jako ciekła emulsja typu olej-w-wodzie lub ciekła emulsja typu woda-w-oleju. Składnik czynny może też występować jako duża pigułka, powidełko lub pasta.
Tabletkę można wytworzyć przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami pomocniczymi. Tabletki prasowane można wytworzyć prasując w odpowiedniej maszynie składnik czynny w postaci swobodnie płynącej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszane ze środkiem wiążącym, środkiem smarnym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki formowane można wytwarzać przez formowanie w odpowiedniej maszynie z mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub nacinać i preparować w taki sposób, aby zapewnić powolne lub regulowane uwalnianie z nich składnika czynnego.
Obok postaci dawkowania doustnego, opisanych powyżej, bezwodną, krystaliczną postać VI, według niniejszego wynalazku, można też preparować do podawania drogą miejscową, pozajelitową lub inną stosując nośniki i techniki opisane w WO96/01833. Specjaliści w tej dziedzinie techniki uznają, że wytwarzanie postaci dawek takich jak roztwory bezwodnej, krystalicznej postaci VI zasadniczo całkowicie rozpuszczonej w rozpuszczalniku, np. do podawania pozajelitowego, będą uniemożliwiały identyfikację poszczególnych postaci krystalicznych stosowanych do wytwarzania roztworu. Jednakże, bezwodną, krystaliczną postać VI można dogodnie stosować do wytwarzania roztworów przez zasadniczo całkowite rozpuszczenie postaci krystalicznej lub solwatu w odpowiednim rozpuszczalniku.
Korzystnymi preparatami dawek jednostkowych są takie, które zawierają ilość składnika czynnego równą dziennej dawce lub jednostce dziennej dawki (jak opisano powyżej) lub jej właściwej części.
Należy rozumieć, że oprócz składników poszczególnie wymienionych powyżej, preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne środki typowe w tej dziedzinie techniki z uwagi na rodzaj preparatu, na przykład te, które są odpowiednie dla podawania doustnego mogą obejmować środki aromatyzujące lub środki maskujące smak.
Następujące przykłady mają na celu jedynie objaśnienie i w żadnej mierze nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać I
Związek o wzorze (I) (200 mg) umieszczono w Monitorze Aktywności Cieplnej (TAM) i dodano parę kropli wody, aby zwilżyć proszek. Fiolkę zatopiono i umieszczono w komorze TAM w 50°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Wilgotną pozostałość suszono pod próżnią w 60°C przez noc otrzymując związek o wzorze (I) Postać I.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 1 przedstawiono na Figurze 1.
P r z y k ł a d 2
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać I
Związek o wzorze (I) (1,5 g) zawieszono w wodzie (30 ml) i ogrzano do 65°C, mieszając. Po około 0,5 godzinie mieszanie stało się utrudnione, gdyż powstała żywica. Po dalszym ogrzewaniu żywica zamieniła się w ciało stałe i została pokruszona łopatką. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65 - 70°C przez 9 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 20°C, ciało stałe zebrano po filtracji i suszono pod próżnią w 40°C przez 24 godziny otrzymując związek o wzorze (I) Postać I.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 2 przedstawiono na Figurze 1.
P r z y k ł a d 3
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać I
Związek o wzorze (I) (5 g) i wodę (1,5 ml) mieszano i ogrzewano na łaźni olejowej w 80°C. Proszek zmienił się w żywicę i mieszanie ustało. Ogrzewanie prowadzono dalej przez 8 godzin. Ciało stałe rozdrobniono łopatką i mieszano co pewien czas. Po ochłodzeniu do 20°C zebrano ciało stałe i suszono pod próżnią w 40°C przez 4 godziny.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 3 przedstawiono na Figurze 1.
P r z y k ł a d 4
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać I
Związek o wzorze (I) (2 g) w toluenie (15 ml) ogrzewano pod refluksem przez 19 godzin. Podczas ogrzewania zawiesina zmieniła się w żywicę, która zestaliła się podczas dalszego ogrzewania. Ciało stałe zebrano po filtracji i suszono pod próżnią w 40°C otrzymując związek o wzorze (I).
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 4 przedstawiono na Figurze 1.
PL 194 752 B1
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu Postać l z Postaci II
Związek o wzorze (I), Postać II (2 g) w toluenie (10 ml, 5 obj.) ogrzano do 60°C, a w tej temperaturze ciało stałe zaczęło przywierać do ścianek kolby. Podczas dalszego ogrzewania do 95°C powstał olej. Ogrzewanie prowadzono dalej do 105°C, następnie dodano toluen (2,5 obj.) i dalej ogrzewano. Ogrzewanie do refluksu prowadzono dalej przez 3 godziny przy energicznym mieszaniu. Temperaturę łaźni olejowej obniżono do 80°C (temperatura wewnętrzna 73°C) i ogrzewano dalej przez godziny znów energicznie mieszając. Mieszaninę ogrzano znów do refluksu przez 16 godzin, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Rzadkie ciało stałe zebrano po filtracji, przemyto toluenem (2x5 ml) i suszono pod próżnią w 20°C i w 40°C otrzymując białe ciało stałe. Pozostałe ciało stałe usunięto z kolby, zebrano po filtracji i suszono pod próżnią w 20°C. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciało stałe.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 5 przedstawiono na Figurze 1.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu Postać I z Postaci II
Związek o wzorze (I), Postać II (5 g) mieszano z wodą (1,5 ml) na łaźni olejowej w 80°C. Gdy temperatura łaźni olejowej osiągnęła około 60°C, mieszaniną dała się mieszać z trudnością. Ogrzewanie kontynuowano przez 8 godzin mieszając od czasu do czasu, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Substancję suszono pod próżnią w 40°C przez 4 godziny.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 6 przedstawiono na Figurze 1.
P r z y k ł a d 7
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać II
Związek o wzorze (I) (100 g) dodano do mieszanego układu toluen/metanol (4:1, 440 ml) i ogrzano do 65°C otrzymując klarowny roztwór. Roztwór klarowano przy pomocy filtra stosując liniowe przemywanie (toluen/metanol [4:1, 110 ml, ciepły]). Roztwór ogrzano ponownie do 65°C i dodano powoli toluen (4,5 obj.), utrzymując wewnętrzną temperaturę powyżej 65°C. Po zakończeniu dodawania roztwór ochłodzono do 40°C w ciągu 1 godziny i pozostawiono w 40°C. Po upływie 0,5 godziny mieszaninę zaszczepiono związkiem o wzorze (I), Postać II, a następnie pozostawiono na dalsze 4,5 godziny. Zawiesinę ochłodzono do 20°C w ciągu 1 godziny i pozostawiono w 20°C przez 12 godzin, a następnie ochłodzono do 5°C w ciągu 1 godziny i pozostawiono na 3 godziny. Ciało stałe zebrano po filtracji, przemyto toluenem (2 x 100 ml). Wilgotny placek filtracyjny przeniesiono do suszarki i suszono pod próżnią w 20°C.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 7 przedstawiono na Figurze 2.
P r z y k ł a d 8
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać II
Związek o wzorze (I) (1,0 wag.) rozpuszczono w octanie etylu (6,0 obj.) i poddano ostatecznej filtracji. Przesącze zatężono do około 3 objętości. Zakładając całkowitą wymianę rozpuszczalnika, odtworzono roztwór do 3,5 objętości przy pomocy metanolu. Dodano wodę (0,5 obj.) i ochłodzono roztwór do 0 - 5°C. Krystalizowano przez zaszczepienie małą ilością czystego związku o wzorze (I) i utrzymywano roztwór w 0 - 5°C przez 2 godziny. Produkt przesączono (bez przemywania) i suszono pod próżnią przez 24 - 48 godzin w temperaturze otoczenia. Drugi rzut otrzymano przez odparowanie przesączu do połowy objętości, następnie przez ochłodzenie, zaszczepienie i krystalizację w podobny sposób jak powyżej.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 8 przedstawiono na Figurze 2.
P r z y k ł a d 9
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać II
Związek o wzorze (I) (10 g) rozpuszczono w metanolu (20 ml), ogrzewając do 50°C. Dodano wodę (5 ml) i ochłodzono powoli mieszaninę do 5°C, mieszając następnie w 5°C przez 1 godzinę. Zebrano ciało stałe przez filtrację i suszono pod próżnią w 20°C przez 15 godzin i w 40°C przez godziny otrzymując związek o wzorze (I).
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 9 przedstawiono na Figurze 2.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie mieszanin postaci 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu
PL 194 752 B1
Związek o wzorze (I) można rozpuścić w 2N kwasie solnym (60 ml) i mieszać przez 0,5 godziny i przesączyć. Przesącz ogrzano do 60°C i dodano powoli 2N wodorotlenek sodu (55 ml), utrzymując wewnętrzną temperaturę podczas dodawania pomiędzy 60 - 70°C. Mieszaninę mieszano w 65 - 70°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono do 20°C w ciągu 2 godzin. Ciało stałe zebrano przez filtrację, przemyto wodą (2 x 30 ml) i suszono pod próżnią w 40°C przez 16 godzin otrzymując związek o wzorze (I) (8,8 g, 88%).
P r z y k ł a d 11
Etanolan 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu
Związek o wzorze (I) (1,0 wag.) zawieszono w układzie etanol/woda (10,0 obj.) w 70°C na 2 godziny. Stosunki etanol/woda (obj./obj.) były następujące: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 i 30/70. Otrzymany swobodnie płynący proszek białego ciała stałego przesączono i suszono powietrzem. Otrzymano solwat etanolowy w podobny sposób z roztworów etanol/toluen (stosunki 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 i 30/70).
Po rekrystalizacji związku o wzorze (I) z układu etanol/woda otrzymano solwat etanolowy zawierający 0,5 mola etanolu na mol związku o wzorze (I).
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 11 przedstawiono na Figurze 3.
P r z y k ł a d 12
Etanolan 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu
Związek o wzorze (I) (20 g) dodano z mieszaniem do układu toluen/etanol (7:1,200 ml) i ogrzewano do refluksu (81°C) uzyskując klarowny roztwór. Roztwór ochłodzono do 20°C, a krystalizacja nastąpiła w temperaturze około 50°C. Zawiesinę ochłodzono do 0 - 5°C i pozostawiono na 2 godziny. Ciało stałe zebrano przez filtrację i przemyto toluenem (2 x 20 ml). Wilgotny placek filtracyjny suszono pod próżnią w 40°C. Po rekrystalizacji związku o wzorze (I) z układu etanol/toluen otrzymano solwat etanolowy zawierający 0,5 mola etanolu na mol związku o wzorze (I).
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 12 przedstawiono na Figurze 3.
P r z y k ł a d 13
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać IV
Wodę (300 ml) dodano do Postaci I (4 g) wytworzonej jak w powyższym Przykładzie 1 i mieszano przez 20 minut. Następnie mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 6 dni, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej. Stałą, ziarnistą, krystaliczną substancję odsączono i suszono pod próżnią w 60°C.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 13 przedstawiono na Figurze 4.
P r z y k ł a d 14
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać V
Związek o wzorze (I) (2,0 g) dodano stopniowo do wody (40 ml) w 70°C przy energicznym mieszaniu przez 2 godziny. Po ogrzewaniu w 65 - 70°C, mieszając, przez dodatkowe 7 godzin, przestano ogrzewać i mieszać. Po odstawieniu na 2,5 dnia w temperaturze otoczenia, mieszaninę przesączono. Pozostałe ziarniste, białe ciało stałe pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu przez noc otrzymując związek o wzorze (I) Postać V.
Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 14 przedstawiono na Figurze 5.
P r z y k ł a d 15
5,6-Dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazol Postać VI
Etanolan związku o wzorze (I) (200 mg) rozważono do małych fiolek. Higrostaty z nasyconymi roztworami NaCl i nadmiarem stałego NaCl umieszczono wewnątrz fiolek. Następnie fiolki zatopiono bardzo dokładnie i przechowywano w 80°C. Próbki wyjęto z fiolek i ogrzewano do 170°C przy pomocy różnicowego skaningowego kalorymetru, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Zebrano proszek z miseczek DSC i analizowano przy pomocy dyfrakcji rentgenowskiej.
Charakterystyka: Rentgenogram dyfrakcji proszkowej produktu z Przykładu 15 (Postać VI) przedstawiono na Figurze 6. Termogram DSC dla Postaci VI przedstawiono na Figurze 9. Termogram TGA dla Postaci VI przedstawiono na Figurze 7. Izotermę sorpcji wilgoci dla Postaci VI przedstawiono na Figurze 8.
P r z y k ł a d 16
Przemiana 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu Postaci II w Postać VI
Około 200 mg Postaci II zaszczepionej przez 5 mg Postaci VI zawieszono w 1 ml wody destylowanej i mieszano na łaźni wodnej w 45°C. Po 28 godzinach mieszania, ciała stałe zbadano przy
PL 194 752 B1 pomocy dyfrakcji rentgenowskiej. Wyniki dyfrakcji rentgenowskiej wskazywały na całkowitą przemianę
Postaci II w Postać VI.
Charakterystyka: jak w Przykładzie 15.
P r z y k ł a d 17
Przemiana etanolowego solwatu 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu w Postać VI
Około 200 mg etanolanu zaszczepionego przez 5 mg Postaci VI zawieszono w 1 ml wody destylowanej i mieszano na łaźni wodnej w 45°C. Po 28 godzinach mieszania, ciało stałe zbadano przy pomocy dyfrakcji rentgenowskiej. Wyniki dyfrakcji rentgenowskiej wskazywały na całkowitą przemianę etanolowego solwatu związku o wzorze (I) w Postać VI.
Charakterystyka: jak w Przykładzie 15.
P r z y k ł a d 18
Przemiana etanolowego solwatu 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1 H-benzimidazolu w Postać VI
Dziesięć gramów etanolanu zaszczepionego przez 100 mg postaci VI, wytworzonej w wymienionej powyżej przemianie, zawieszono w 50 ml wody destylowanej w 45°C. Po upływie 5 godzin cały etanolan został przekształcony w Postać VI, zgodnie z badaniem dyfrakcji rentgenowskiej. Ciało stałe zebrano przez filtrację, przemyto wodą (3x5 ml) i suszono w piecu próżniowym w 100°C przez 3 godziny.
Charakterystyka: jak w Przykładzie 15.
P r z y k ł a d 19
Przemianą etanolowego solwatu 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1 H-benzimidazolu w Postać VI
Próbki trwałości etanolanu przechowywane w 80°C/50% wilgotności względnej (RH), 60°C/75% RH, 60°C/50% RH i 40°C/75% RH w warunkach szczelności przez 2 miesiące wszystkie przekształciły się częściowo lub całkowicie w Postać VI.
Charakterystyka: jak w Przykładzie 15.
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie 5.6-dichloro-2-(iopprpyylaamino)---(eeta-L-ryoofuranzyylo)-1 H-eenzimiazoolu,
Postaci VI przez zaszczepienie
Roztwór 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu (10 g) w octanie etylu (25 ml) i toluenie (30 ml) zaszczepiono przy pomocy 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu Postać VI (100 mg). Mieszaninę ogrzano do 50°C w ciągu 3 godzin tworząc zawiesinę. Dodano dalszą ilość toluenu (70 ml) w ciągu 30 minut. Zawiesinę ochłodzono do 25°C i pozostawiono w 25°C na 2 godziny. Ciało stałe zebrano przez filtrację, przemyto octanem etylu/toluenem (1:4, 20 ml). Ciało stałe suszono pod próżnią w 40°C otrzymując 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-iybofuranozylo)-1H-benzimidazol Postać VI.
Charakterystyka: jak w Przykładzie 15.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu Postaci VI przez rekrystalizację z octanu etylu/toluenu
Wodorotlenek sodu (2M, 1790 ml) dodano do zawiesiny 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(2,3,5-tri-O-acetylo-beta-L-iybofuranozylo)-1H-benzimidazolu (358 g) w TMBE (1790 ml) zawierającym metanol (179 ml). Mieszaninę mieszano w 25 - 30°C aż do zakończenia reakcji. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano następnie TBME (716 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto 10% solanką (2 x 1790 ml). Roztwór organiczny zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do około 2,5 obj. (895 ml). Dodano octan etylu (2864 ml) i roztwór znów zatężono do około 2,5 obj. Roztwór ochłodzono do 40 - 50°C, a otrzymany roztwór sklarowano, płucząc octanem etylu (716 ml), przemywanie liniowe. Sklarowany roztwór zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do około 3,3 obj. (1180 ml).
Roztwór ogrzano do 60°C. Toluen (3000 ml) ogrzano do 60°C i dodano w ciągu 1 godziny do roztworu w octanie etylu. Powstałą mieszaninę odstawiono w 60°C na noc, następnie ochłodzono do 0 - 5°C w ciągu 1 godziny, odstawiono w 0,5°C na około 2 godziny. Zawiesinę przesączono, przemyto octanem etylu:toluenem 1:4 (2 x 716 ml) i suszono pod próżnią w 40°C przez 18 godzin otrzymując
5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(beta-L-iybofuranozylo)-1H-benzimidazol Postać VI.
Charakterystyka: jak w Przykładzie 15.
PL 194 752 B1
P r z y k ł a d 22
Doświadczalne sposoby charakterystyki Postaci VI
Różnicowa Kalorymetria Skaningowa i Analizator Termograwimetryczny
Różnicową Kalorymetrię Skaningową (DSC) prowadzono na Różnicowym Kalorymetrze Skaningowym TA Instruments DSC 2920 przy użyciu automatu do pobierania próbek DSC. Próbki 1 do 3 mg zaciskano w typowych miseczkach aluminiowych z dziurkami i ogrzewano od 25°C do 250°C z prędkością 10°C/minutę, przy przedmuchiwaniu azotem. Procent straty całkowitego ciężaru substancji leczniczej oznaczono przy pomocy analizatora termograwimetrycznego (TGA) TA Instruments Hi-Res TGA 2950 z przedmuchiwaniem azotem.
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa
Rentgenogramy dyfrakcji proszkowej wykonano przy pomocy dyfraktometru Philips X'Pert MPD wyposażonego w monochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka i zautomatyzowaną szczelinę rozpraszającą. Dyfraktometr pracował w trybie skanowania stopniowego przy 0,04° na stopień i 1 sekundy impulsu na stopień. Jako detektor zastosowano proporcjonalny licznik ksenonowy z monochromatogrem grafitowym. Próbki zasypowano do oprawki o średnicy 16 mm i grubości około 2,0 mm. Rentgenogramy dyfrakcji proszkowej Postaci I, II, IV, V, VI i etanolanu przedstawiono odpowiednio na Figurach 1,2, 4, 5, 6 i 3. Uzyskano następujące dane mierzone jako kąty 2-theta, d-odległości między płaszczyznami, względne intensywności i wskaźniki Millera:
T ab e l a 1:
Rentgenowska dyfrakcja proszkowa Postaci VI 1263W94
2Θ (°)1 A1 2 I h3 k3 I3
8,53 10,36 14,5 0 0 4
10,47 8,45 25,6 1 0 2
12,80 6,91 16,8 0 0 6
14,16 6,25 16,4 1 1 2
13,51 6,55 21,4 1 1 0
14,95 5,92 60,4 1 1 3
15,98 5,54 26,2 1 1 4
17,23 5,14 100,0 1 1 5
19,25 4,61 19,3 2 0 1
21,41 4,15 26,5 2 1 0
21,83 4,07 60,4 2 1 2
22,35 3,97 38,3 2 1 3
23,07 3,85 48,7 2 1 4
27,49 3,24 30,9 2 1 8
30,11 2,97 18,5 2 2 6
1 Granica błędu wynosi około ±0,05 stopnia 2 Granica błędu wynosi około ±0,05 A 3 Wskaźniki Millera, h, k i l (powyżej) stosuje się do jednoznacznego określenia zbioru płaszczyzn równoległych w krysztale
Sorpcja wilgoci
Badania adsorpcji/desorpcji wilgoci prowadzono przy pomocy mikrowagi próżniowej VTI w 25°C, po wysuszeniu próbki w 60°C pod próżnią. Adsorpcję wilgoci kontrolowano pod próżnią przy wilgotności względnej od 0 do 95%, a desorpcję kontrolowano od 95% do 5% wilgotności względnej.
PL 194 752 B1
Kryteria równowagowe przy danej wilgotności względnej były mniejsze niż 3 mg zmiany ciężaru w ciągu 18 minut.
Rentgenowska dyfrakcja pojedynczego kryształu
Budowę krystaliczną pojedynczego kryształu Postaci VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(b-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu określono stosując rentgenowską dyfrakcję pojedynczego kryształu. Dane rentgenowskiej dyfrakcji pojedynczego kryształu oznaczono przy pomocy dyfraktometru Bruker AXS SMART wyposażonego w mochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie molibdenu Ka (lambda = 0,7107A) w 160K. Parametry jednostkowej komórki i grupę przestrzenną określono jako układ krystaliczny tetragonalny, P4(3)2(1)2, za = b = 9,1542, c = 41,687 (jednostki a, b, c w angstromach), i alfa = beta = gamma = 90 stopni. Parametry jednostkowej komórki w warunkach otoczenia a = b = 9,2794, c = 41,593 (jednostki a, b, c w angstromach), i alfa = beta = gamma = 90,000 stopni, obliczono indeksując doświadczalny rentgenogram proszkowy.
Stosując dane współrzędnych atomowych pojedynczego kryształu i parametry jednostkowej komórki z indeksowania doświadczalnego rentgenogramu proszkowego, obliczono teoretyczną rentgenowską dyfrakcję proszkową. Rentgenogram dyfrakcji dla pojedynczego kryształu Postaci VI związku 1263W94 przedstawiono na Figurze 10. 15 najintensywniejszych pików od 2 do 35 2-theta przedstawiono poniżej w postaci kątów 2-theta, d-odległości między płaszczyznami, względnej intensywności i wskaźników Millera.
T a b e l a 2:
Obliczony rentgenogram dyfrakcji proszkowej oparty na rentgenogramie dyfrakcji pojedynczego kryształu Postaci VI 1263W94
2Θ (°)1 A1 2 I h3 k3 l3
17,21 5,15 100,0 1 1 5
21,82 4,07 57,4 2 1 2
23,06 3,85 53,2 2 1 4
14,93 5,93 51,4 1 1 3
22,34 3,98 39,9 2 1 3
10,43 8,47 29,2 1 0 2
12,78 6,92 22,2 1 0 4
8,50 10,40 21,3 0 0 4
15,96 5,55 19,2 1 1 4
30,11 2,97 17,8 2 2 6
32,61 2,74 17,7 3 0 7
19,23 4,61 17,6 2 0 1
21,39 4,15 17,1 2 1 0
17,71 5,00 15,5 1 0 7
13,48 6,56 15,5 1 1 0
1 Granica błędu wynosi około ±0,05 stopnia 2 Granica błędu wynosi około ±0,05 A 3 Wskaźniki Millera, h, k i l (powyżej) stosuje się do jednoznacznego określenia zbioru płaszczyzn równoległych w krysztale
Wartości 2-theta pochodzące z danych pojedynczego kryształu, przedstawionych na wykresie, różnią się od uzyskanych wartości doświadczalnych dyfrakcji proszkowej, podanych powyżej, głównie z uwagi na błędy w przygotowaniu próbek, takie jak błąd przemieszczenia próbki, drobne błędy w regulacji dyfraktometru i różnice w sposobie określania pików przez komputer. Na względną intenPL 194 752 B1 sywność pików w obliczonym wzorcu wpływają nie tylko dane wejściowego sygnału pojedynczego kryształu lecz także profil piku (kształt i rozmycie), użyte do obliczenia symulowanego wzorca proszkowego.
P r z y k ł a d 23: Preparat tabletek
Przygotowano następujące preparaty w następujący sposób stosując związek o wzorze (I) Postać VI
Preparat A
1263W94 Tabletki (postać VI)
Bezpośrednie prasowanie
Dawka 100 mg 400 mg
Składniki rdzenia
1263W94 (czynny) 100,0(2) 400,0(3)
Celuloza mikrokrystaliczna NF 93,3 374,0
Crospovidone, NF 4,0 16,0
Koloidalny dwutlenek krzemu, NF- 0,4
Stearynian magnezu, NF 2,3 10,0
Razem (rdzeń) 200,0 mg 800,4 mg
Składniki powłoki
Opadry White YS-1-18034 6,0 24,0
Oczyszczona woda USP<n według potrzeb według potrzeb
Razem (rdzeń) 206,0 mg 824,4 mg
Teoretyczna wielkość partii (rdzenie)
kg 13,0 33,0
tabletek 73000 41234
(1) Usunięta podczas wytwarzania (2 Równoważne 100 mg 1263W94 w jednej tabletce (3) Równoważne 400 mg 1263W94 w je<tnej toNetoe Procedura wytwarzania przy bezpośrednim prasowaniu
Wszystkie składniki przesiano, oprócz stearynianu magnezu, stosując sita 20 lub 30 mesh.
Wszystkie składniki zmieszano razem, oprócz stearynianu magnezu, aż do uzyskania jednorodności.
Stearynian magnezu przesiano jak powyżej. Stearynian magnezu dodano do innych składników
i zmieszano. Tabletki prasowano stosując prasę obrotową. 10%-ową zawiesinę powlekającą przygo-
towano mieszając Opadry z wodą. Tabletki powlekano do przyrostu ich ciężaru w przybliżeniu o 3%. Preparat B Tabletki 1263W94 (postać VI) Granulacja na mokro
Dawka Składniki rdzenia 100 mg 400 mg
1263W94 (czynny) 102,0(2) 408,0(3)
Laktoza bezwodna, NF 60,0 240,0
Celuloza mikrokrystaliczna, NF 20,0 80,0
Crospovidone, NF 13,0 60,0
Povidone, USP, K30 7,3 30,0
Stearynian magnezu, NF 0,6 2,4
Oczyszczona woda, USP°) według potrzeby według potrzeby
Razem (rdzeń) Składniki powłoki 203,1 mg 816,0 mg
Opadry White YS-1-18034 6,0 24,0
Oczyszczona woda USP°) według potrzeby według potrzeby
Razem (rdzeń) 211,1 mg 840,0 mg
Teoretyczna wielkość partii (rdzenie) kg ^,718 tabletek 3000 (1) Usunięta podczas wytwarzania (2 Równoważne 100 mg 1263W94 w jednej tabletce (3) Równoważne 400 mg 1263W94 w je<tnej toNetoe
PL 194 752 B1
400 mg
400(2)
298,0
60,0
24,0
12,0
2,0 według potrzeby 816,0 mg
24,0 według potrzeby 820,0 mg
3(1)
Preparat B-1
Tabletki 1263W94 (postać VI)
Granulacja na mokro
Dawka
Składniki rdzenia
1263W94 (czynny)
Celuloza mikrokrystaliczna
Laktoza, uwodniona
Crospovidone, NF
Povidone, USP
Stearynian magnezu, NF
Woda oczyszczona USP(
Razem (rdzeń)
Składniki powłoki
Opadry White YS-1-18034
Woda oczyszczona, USP0)
Razem (rdzeń) (1) Usunięta podczas wytwarzania (2) Równoważne 400 mg 1263W94 w jednej tabletce
Procedura wywarzania dla granula^ na mokro
Składniki granulowane przesiano stosując sita 20 lub 30 mesh. Składniki granulowane zmieszano razem na sucho w granulatorze o dużej sile ścinania aż do uzyskania jednorodności, a następnie granulowano w granulatorze o dużej sile ścinania stosując oczyszczoną wodę. Granulat suszono do utraty ciężaru podczas suszenia mniejszej niż 2%. Granulat przesiano jak powyżej. Pozostałe składniki przesiano jak powyżej. Granulat zmieszano z pozostałymi składnikami. Tabletki prasowano stosując prasę obrotową. Przygotowano 10%-ową zawiesinę powlekającą przez zmieszanie Opadry z wodą. Tabletki powlekano do zwiększenia ciężaru w przybliżeniu o 3%.
P r z y k ł a d 24: Preparat kapsułek
Następujący preparat można wytworzyć w następujący sposób stosując związek o wzorze (I) Postać VI.
Kapsułki 1263W94 (postać VI)
Dawka 100 mg
Składniki wypełniające kapsułkę 1263W94 (czynny) W1,0(1)
Laktoza, bezwodna, NF
Crospovidone, NF 17,0
Stearynian magnezu, NF 1,0
Łączny ciężar wypełnienia 351,0 mg
Skorupa kapsułki
Żelatyna, biała, matowa, przykrywka i korpus 81,1
Łączny ciężar 432,5 mg (1) Równoważne 100 mg 1263W94 w jednej tabletce
Procedura wytwarzania kapsułek
Składniki wypełnienia kapsułki miesza się razem stosując moździerz z tłuczkiem, zgodnie z geometrycznym rozcieńczeniem. Połączone składniki wypełnienia kapsułki wsypuje się ręcznie do żelatynowych kapsułek. Kapsułki zamyka się ręcznie.
P r z y k ł a d 25: Preparat roztworu doustnego
Następujący preparat wytworzono w następujący sposób stosując związek o wzorze (I) Postać VI Roztwór doustny 1263W94 (wytworzony z użyciem Postaci VI)
Dawka 30 mg/ml
Składniki naWOml
1263W94 3,0 g
Kwas cytrynowy, bezwodny 0,3 g
Kwas solny 1N 6,9 ml
Glikol propylenowy USP 20,0 ml
PL 194 752 B1
Woda oczyszczona USP 20,0 ml
Kwas solny 1N według potrzeby
Roztwór sorbitu (60% wag./obj.) 50,0 ml
Woda oczyszczona USP według potrzeby
Łączna objętość 100,0 ml
Procedura wytwarzania roztworu doustnego
Glikol propylenowy, wodę i kwas solny (6,9 ml) połączono i zmieszano, aż do uzyskania jednorodności. Dodano kwas cytrynowy i mieszano mieszaninę aż do rozpuszczenia kwasu cytrynowego. Dodano składnik czynny i rozpuszczono go mieszając. W miarę potrzeby, można ustalić pH pomiędzy 2,0 i 2,5 dodając 1N roztwór kwasu solnego lub IN roztwór wodorotlenku sodu. Następnie dodano roztwór sorbitu i mieszano do uzyskania jednorodności. Końcową objętość doprowadzono do 100 ml dodając oczyszczoną wodę.
P r z y k ł a d 26. Preparat zawiesiny doustnej
Następujący preparat można wytworzyć w następujący sposób stosując związek o wzorze (I) Postać VI
Zawiesina doustna 1263W94 (Postać VI) 30 mg/ml na 100 ml 3,0 g 50,0 g 5,0 g 0,5 g według potrzeby według potrzeby
Dawka
Składniki
1263W94 (czynny)
Sacharoza
Glikol propylenowy
Chlorek sodu
Kwas cytrynowy
Cytrynian sodu
Celuloza mikrokrystaliczna i karboksymetyloceluloza sodowa
Karboksymetyloceluloza sodowa
Polysorbate 80
Benzoesan sodu
Metyloparaben
Środek aromatyzujący
Środek barwiący
Woda oczyszczona USP
Łączna objętość
2,5 g 0,25 g 0,2 g 0,1 g 0,1 g 0,2 ml 0,005 g według potrzeby
100,0 ml
Procedura wytwarzania roztworu doustnego
Sacharozę rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie do około 70% całkowitej objętości partii. Przy ciągłym mieszaniu dodaje się i rozpuszcza chlorek sodu, kwas cytrynowy, cytrynian sodu i benzoesan sodu. W razie potrzeby ustala się pH pomiędzy 5,0 i 6,0 dodając wystarczającą ilość kwasu cytrynowego lub cytrynianu sodu. Dodaje się, mieszając, celulozę mikrokrystaliczną i karboksymetylocelulozę sodową (Avicel RC 591) i miesza dalej aż do powstania jednorodnej, gładkiej dyspersji. Dodaje się, mieszając, Polysorbate 80. W oddzielnym naczyniu rozpuszcza się metyloparaben w glikolu propylenowym i rozprasza karboksymetylocelulozę sodową (0,25 g), i tę ciecz dodaje się, mieszając, do głównej dyspersji. Składnik czynny rozprasza się stopniowo w głównej cieczy, stale mieszając, do wytworzenia jednorodnej dyspersji. Dodaje się środek aromatyzujący i środek barwiący i doprowadza objętość do 100 ml przez dodanie oczyszczonej wody. Następnie zawiesinę homogenizuje się przepuszczając przez pompę i młynek koloidalny.

Claims (13)

1. Krystaiiczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu, określona przez rentgenogram dyfrakcji proszkowej wyrażony w postaci kątów 2-theta i uzyskany przy pomocy dyfraktometru wyposażonego w monochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka, a wymieniony rentgenogram dyfrakcji proszkowej zawiera kąt 2-theta 8,53 ± 0,05 stopnia.
PL 194 752 B1
2. Krystaliczna postać VI 5.6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu, określona przez rentgenogram dyfrakcji proszkowej wyrażony w postaci kątów 2-theta i uzyskany przy pomocy dyfraktometru wyposażonego w monochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka, gdzie wymieniony rentgenogram dyfrakcji proszkowej obejmuje kąty 2-theta w pięciu lub więcej pozycjach wybranych z grupy złożonej z 8,53 ± 0,05, 10,47 ± 0,05, 13,51 ± 0,05, 14,95 ± 0,05, 15,98 ± 0,05, 17,23 ± 0,05, 21,41 ± 0,05, 21,83 ± 0,05, 22,35 ± 0,05, 23,07 ± 0,05 i 27,49 ± 0,05 stopnia.
3. Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu określona przez rentgenogram dyfrakcji proszkowej wyrażony w postaci kątów 2-theta i względnych intensywności pików (I), i uzyskany przy pomocy dyfraktometru wyposażonego w monochromator grafitowy z ugiętą wiązką, stosując promieniowanie rentgenowskie miedzi Ka:
Kąt 2-^ζ (°) I 8,53 ± 0,05 14,5 10,47 ± 0,05 25,6 12,80 ± 0,05 16,8 14,16 ± 0,05 16,4 13,51 ± 0,05 21,4 14,95 ± 0,05 60,4 15,98 ± 0,05 26,2 17,23 ± 0,05 100,0 19,25 ± 0,05 19,3 21,41 ± 0,05 26,5 21,83 ± 0,05 60,4 22,35 ± 0,05 38,3 23,07 ± 0,05 48,7 27,49 ± 0,05 30,9 30,11 ± 0,05 18,5
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera krystaliczną postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
5. Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu do stosowania w terapii medycznej.
6. Zsstosowani e krystalizznej oostcci VI !^.E^-dicl^lc^r(^--(-(iopp^rpy,^lamT^ino)---|LL^-^ryoo furanozylo-1H-benzimidazolu do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakażenia wirusowego.
7. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu, znamienny tym, że obejmuje dodanie Postaci VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu do wodnej zawiesiny Postaci II lub do wodnej zawiesiny etanolowego solwatu 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu.
8. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu, znamienny tym, że krystalizację 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-b-L-rybofuranozylo-1H-benzimidazolu prowadzi się z roztworu octanu etylu i toluenu.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jest w postaci proszku.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jest w postaci kapsułki.
PL 194 752 B1
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jest w postaci zawiesiny.
13. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że zakażeniem wirusowym jest zakażenie wirusem cytomegalii.
PL343712A 1998-04-07 1999-04-01 Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci PL194752B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9807355.4A GB9807355D0 (en) 1998-04-07 1998-04-07 Antiviral compound
PCT/EP1999/002213 WO1999051617A2 (en) 1998-04-07 1999-04-01 FORM VI 5,6-DICHLORO-2-(ISOPROPYLAMINO)-1-(β-L-RIBOFURANOSYL)-1H-BENZIMIDAZOLE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343712A1 PL343712A1 (en) 2001-08-27
PL194752B1 true PL194752B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=10829933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343712A PL194752B1 (pl) 1998-04-07 1999-04-01 Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6482939B1 (pl)
EP (1) EP1070078B1 (pl)
JP (1) JP2002510702A (pl)
KR (1) KR100573635B1 (pl)
CN (1) CN1222534C (pl)
AP (1) AP2000001946A0 (pl)
AR (1) AR014973A1 (pl)
AT (1) ATE231517T1 (pl)
AU (1) AU753527B2 (pl)
BG (1) BG104909A (pl)
BR (2) BRPI9909471B8 (pl)
CA (1) CA2327495C (pl)
CO (1) CO5011057A1 (pl)
DE (1) DE69905025T2 (pl)
DK (1) DK1070078T3 (pl)
EA (1) EA002953B1 (pl)
EE (1) EE04121B1 (pl)
EG (1) EG24597A (pl)
ES (1) ES2191429T3 (pl)
GB (1) GB9807355D0 (pl)
GE (1) GEP20022840B (pl)
HK (1) HK1032060A1 (pl)
HR (1) HRP20000670B1 (pl)
HU (1) HUP0101549A3 (pl)
ID (1) ID26573A (pl)
IL (2) IL138559A0 (pl)
IS (1) IS5634A (pl)
MA (1) MA26617A1 (pl)
NO (1) NO316896B1 (pl)
NZ (1) NZ507012A (pl)
OA (1) OA11534A (pl)
PE (1) PE20000356A1 (pl)
PL (1) PL194752B1 (pl)
PT (1) PT1070078E (pl)
SI (1) SI1070078T1 (pl)
SK (1) SK283735B6 (pl)
TR (1) TR200002847T2 (pl)
WO (1) WO1999051617A2 (pl)
YU (1) YU58600A (pl)
ZA (1) ZA200005197B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
GB0008939D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
WO2009112470A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations of hydroxypyrion compounds and silver compounds
US8541391B2 (en) * 2010-10-28 2013-09-24 Viropharma Incorporated Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole
US8940707B2 (en) 2010-10-28 2015-01-27 Viropharma Incorporated Maribavir isomers, compositions, methods of making and methods of using
US8546344B2 (en) * 2010-10-28 2013-10-01 Viropharma Incorporated Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole
WO2023105483A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Assembly Biosciences, Inc. Crystalline forms of a 5-aminopyrazole compound useful for treating hbv
WO2024081308A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of preparing maribavir

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3399987A (en) 1965-08-02 1968-09-03 United States Borax Chem 2-alkylaminobenzimidazoles as herbicides
CH443777A (de) 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
US3655901A (en) 1970-07-30 1972-04-11 Merck & Co Inc Method of inhibiting the formation of phenylethanalamine-n-methyl transferase with 2-aminobenzimidazoles
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5248672A (en) 1990-11-01 1993-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents
AU5447094A (en) 1992-10-21 1994-05-09 Regents Of The University Of Michigan, The Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
GB2319961A (en) * 1996-12-07 1998-06-10 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition for treatment of restenosis
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound

Also Published As

Publication number Publication date
ES2191429T3 (es) 2003-09-01
BR9909471A (pt) 2000-12-19
BRPI9909471B1 (pt) 2018-11-21
CA2327495C (en) 2009-01-20
AP2000001946A0 (en) 2000-12-31
WO1999051617A2 (en) 1999-10-14
IS5634A (is) 2000-09-22
BG104909A (bg) 2001-06-29
IL138559A (en) 2006-12-31
NO316896B1 (no) 2004-06-14
CN1222534C (zh) 2005-10-12
ID26573A (id) 2001-01-18
CA2327495A1 (en) 1999-10-14
AR014973A1 (es) 2001-04-11
EP1070078B1 (en) 2003-01-22
HUP0101549A3 (en) 2003-07-28
KR20010074473A (ko) 2001-08-04
OA11534A (en) 2004-05-06
WO1999051617A3 (en) 1999-12-09
EG24597A (en) 2009-12-14
HUP0101549A2 (hu) 2001-10-28
HK1032060A1 (en) 2001-07-06
IL138559A0 (en) 2001-10-31
EP1070078A2 (en) 2001-01-24
PE20000356A1 (es) 2000-04-26
KR100573635B1 (ko) 2006-04-26
SK14822000A3 (sk) 2001-07-10
EE200000585A (et) 2002-04-15
ZA200005197B (en) 2001-09-27
BRPI9909471B8 (pt) 2021-05-25
DE69905025T2 (de) 2003-10-16
CO5011057A1 (es) 2001-02-28
SK283735B6 (sk) 2003-12-02
NZ507012A (en) 2003-06-30
HRP20000670B1 (en) 2004-04-30
DE69905025D1 (de) 2003-02-27
JP2002510702A (ja) 2002-04-09
GEP20022840B (en) 2002-11-25
NO20005003D0 (no) 2000-10-04
PL343712A1 (en) 2001-08-27
EE04121B1 (et) 2003-08-15
PT1070078E (pt) 2003-06-30
GB9807355D0 (en) 1998-06-03
HRP20000670A2 (en) 2000-12-31
NO20005003L (no) 2000-12-06
TR200002847T2 (tr) 2001-01-22
AU753527B2 (en) 2002-10-17
ATE231517T1 (de) 2003-02-15
AU3703899A (en) 1999-10-25
CN1304413A (zh) 2001-07-18
DK1070078T3 (da) 2003-05-19
EA002953B1 (ru) 2002-12-26
EA200000909A1 (ru) 2001-06-25
MA26617A1 (fr) 2004-12-20
SI1070078T1 (en) 2003-08-31
US6482939B1 (en) 2002-11-19
YU58600A (sh) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20180044366A1 (en) Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound
US6107302A (en) Guanine derivative
PL194752B1 (pl) Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci
CZ20003716A3 (cs) Forma VI 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-l-betaL-ribofuranosyl-lH-benzimidazolu
MXPA00009734A (en) Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound
MXPA00009703A (en) Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)- 1-(&amp;bgr;-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole
CZ20003709A3 (cs) Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny