BRPI9909471B1

BRPI9909471B1 - processo para a produção de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-beta-l-ribofuranosil-1h-benzimidazol na forma vi cristalina anidra

Info

Publication number: BRPI9909471B1
Application number: BRPI9909471A
Authority: BR
Inventors: Hodgson Anne; Howard Carter Barry; Huang Lian-Feng
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2018-11-21
Also published as: PT1070078E; US6482939B1; ZA200005197B; IS5634A; AU753527B2; CO5011057A1; SI1070078T1; DE69905025T2; EP1070078A2; GEP20022840B; CA2327495A1; JP2002510702A; PL194752B1; CA2327495C; CN1304413A; DK1070078T3; WO1999051617A2; EP1070078B1; BR9909471A; HK1032060A1

Abstract

"formas vi e cristalina de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-beta-l-ribofuranosil-1h-benzimidazol, composição, composto, uso de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-beta-l-ribofuranosil-1h-benzimidazol, e, processos para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em ser humano e para a produção de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-beta-l-ribofuranosil-1h-benzimidazol" a invenção refere-se a forma vi de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(<225>-l-ribofuranosil)-1h-benzimidazol, a composições farmacêuticas e a seu uso em terapia medicinal.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE 5,6-DICLORO-2-(ISOPROPILAMINO)-l-BETA-LRIBOFURANOSIL-1H-BENZIMIDAZOL NA FORMA VI CRISTALINA ANIDRA (73) Titular: GLAXO GROUP LIMITED, Companhia Britânica. Endereço: Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, REINO UNIDO(GB) (72) Inventor: BARRY HOWARD CARTER; ANNE HODGSON; LIAN-FENG HUANG.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 21/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados “PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE 5,6-DICLORO-2(ISOPROPILAMINO)-1 -BETA-L-RIBOFURANOSIL-1H-BENZIMIDAZOL NA FORMA VI CRISTALINA ANIDRA”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma forma cristalina do composto antiviral 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1 -(β-L-ribofuranosil)-1Hbenzimidazol (também conhecida como 1263W94; o composto da fórmula (I)), a formulações farmacêuticas que incluem esta forma cristalina do composto antiviral, e a sua utilização em terapia.

O 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(3-L-ribofuranosil)-lHbenzimidazol é um derivado do benzimidazol utilizado em terapia médica. WO96/01833 patenteou o composto da fórmula (I) e sua utilização para o tratamento ou profilaxia de infecções virais como aquelas causadas por vírus de herpes. O composto como patenteado em WO96/01833 está na forma de um material amorfo, não cristalino.

A estrutura de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(β-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol, o composto da fórmula (I), é mostrada abaixo:

(D

A Requerente verificou agora que o composto da fórmula (I) pode existir em várias formas cristalinas e solvatos. Além disso, a Requerente , verificou uma forma cristalina particular do composto da fórmula (I), a

Forma VI, que é anidra e cristalina e que, surpreendentemente, tem

V propriedades farmacêuticas particularmente boas. A Forma VI é a forma mais estável termodinamicamente do composto da fórmula (I). Ela pode ser facilmente preparada e pode ser fabricada em uma escala comercial. E particularmente estável e essencialmente não-higroscópica. Bateladas desta forma cristalina podem ser feitos invariavelmente com uma alta pureza da forma cristalina i.e., onde a proporção de outras formas amorfas e cristalinas do composto da fórmula (I) seja limitada. Além disso esta forma anidro cristalina tem boas propriedades de armazenamento e pode ser formulada prontamente em composições farmacêuticas como tabletes e cápsulas. As formas cristalinas e solvatos do composto da fórmula (I) podem ser caracterizadas pelos seus padrões de difração em pó de raios-X.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Padrão de difração em pó de raios-X da Forma I do composto da fórmula (I). Este padrão foi obtido de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 2. Padrão de difração em pó de raios-X da Forma II do composto da fórmula (I). Este padrão foi obtido de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 3. Padrão de difração em pó de raios-X do solvato de etanol do composto da fórmula (I) (a seguir denominado “etanolato”). Este 25 padrão foi obtido de acordo os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 4. Padrão de difração em pó de raios-X da Forma IV do composto da fórmula (I). Este padrão foi obtido de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 5. Padrão de difração em pó de raios-X da Forma V do ·· «· * · » *

♦ ·· '· ♦ ·· • * « «♦

Α·: **« ¹ * * · ♦ ····« • * w · · » • ♦ * · ··· • ♦ ‘ » · • ·· · composto da fórmula (I). Este padrão foi obtido de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 6. Padrão de difração em pó de raios-X da Forma VI do composto da fórmula (I). Este padrão foi obtido de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 7. Termograma TGA para a Forma VI do composto da fórmula (I). Este termograma TGA foi obtido conforme os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 8. Isoterma de sorção de umidade para a Forma VI do composto da fórmula (I).

Figura 9. Termograma DSC para a Forma VI do composto da fórmula (I). Este termograma TGA foi obtido conforme os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

Figura 10. Padrão de Difração de Raios-X com Cristal

Simples para um único cristal da Forma VI do composto da fórmula (I). Este padrão foi obtido conforme os procedimentos apresentados no Exemplo 22.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto da invenção é fornecido o composto da fórmula (I) em uma forma cristalina termodinamicamente 20 estável (a seguir denominada Forma VI). A Forma VI é definida pelo padrão de difração em pó de raios-X, ilustrado na Figura 6, que é obtido por um difratômetro apropriadamente alinhado, equipado com um monocromador de grafita com feixe difratado de radiação-X de cobre Κα. A Forma VI pode ser preparada do solvato de etanol do composto da fórmula (I) em certas 25 umidades relativas. A Forma VI também pode ser preparada de massas semeadas da Forma II ou solvato de etanol em água com a Forma VI. Outros sistemas solventes que podem produzir a Forma VI em semeadura incluem acetato de etila /tolueno, isopropanol/tolueno, 2-butanona/tolueno.

Num aspecto adicional da invenção, é fornecido o composto da fórmula (I) como uma mistura da Forma VI com qualquer uma ou mais da

Formas I, II, IV, V ou solvatos ou como uma mistura da Forma VI e material amorfo, ou como uma mistura da Forma VI, material amorfo e uma ou mais formas cristalinas ou solvatos.

O termo “solvato”, conforme usado aqui, é um complexo de estequiometria variável constituído por um soluto, um composto da fórmula (I) e um solvente. Os solventes, como Exemplo, incluem água, metanol, etanol ou ácido acético. A seguir, referência a um composto da fórmula (I) corresponde à forma amorfa daquele composto, a menos que outra forma de 10 solvato seja especificada.

A seguir, por forma anidro cristalina de acordo com a invenção, a Requerente quer se referir a uma forma cristalina que tem substancialmente o mesmo padrão de difração em pó de raios-X, como mostrado na Figura 6, quando medido com um difratômetro apropriadamente 15 alinhado, equipado com um monocromador de grafita com feixe difratado de radiação-X de cobre Ka.

O padrão de difração em pó de raios-X da Forma VI anidro cristalina da presente invenção é determinado usando técnicas convencionais e equipamentos conhecidos para os qualificados na técnica de caracterização 20 física. Foram obtidos os padrões de difração das Figuras 1-6 com um sistema difratômetro Philips X-Pert MPD equipado com um monocromador de grafita com feixe difratado de radiação-X de cobre Ka e uma fenda divergente automatizada. Um contador proporcional de xenônio foi usado como detetor. A amostra de pó usada para gerar os dados da difração em pó de raios-X foi 25 preparada por técnicas convencionais de preparação de amostra preenchidas usando um fixador de 16 mm de diâmetro e aproximadamente 2,0 mm de espessura.

Uma amostra de pó de cada uma das Formas I, II, IV, V e VI, e o etanolato foram usados para produzir os padrões de difração em pó de

raios-X das Figuras 1, 2, 4, 5, 6 e 3, respectivamente. Os padrões de difração de raios-X para cada uma das várias formas e solvatos são únicos em relação à forma particular. Cada forma anidro cristalina ou solvato exibe um padrão de difração com um conjunto único de picos de difração que podem ser 5 expressos em ângulos 2 teta (°), espaçamentos d (Â) e/ou intensidades de pico relativas.

Os ângulos de difração 2 teta e os valores de espaçamento d correspondem a posições de vários picos no padrão de difração de raios-X. Os valores do espaçamento d são calculados com os ângulos 2 teta 10 observados e o comprimento de onda do cobre Καί usando a equação de

Bragg. Ligeiras variações nos ângulos 2 teta observados e nos espaçamentos d são esperados com base no difratômetro específico empregado e na técnica de preparação de amostra do analista.

Maior variação é esperada para as intensidades de pico relativas. A identificação da forma cristalina exata de um composto deve ser baseada principalmente nos ângulos 2 teta observados ou nos espaçamentos d dando menor importância para intensidades de pico relativas. Para identificar a Forma VI............ 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(p-L-ribofuranosil)-ÍHbenzimidazol, o único e mais característico pico do ângulo 2 teta acontece a 20 8,53 graus, ou no espaçamento d de 10,36 Â.

Embora alguém qualificado na técnica possa identificar a

Forma VI pelo pico de ângulo 2 teta característico a 8,53 graus, em algumas circunstâncias pode ser desejável contar com múltiplos ângulos 2 teta ou múltiplos espaçamentos d para a identificação da Forma VI. A Forma VI 5,625 dicloro-2-(isopropilamino)-1 -(β-L-ribofuranosil)-1 H-benzimidazol também pode ser identificada pela presença de múltiplos picos do ângulo característico 2 teta que incluem dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou todos os onze dos ângulos 2 teta que são razoavelmente característicos desta forma cristalina particular. Estes picos ocorrem nas

seguintes posições, expressas em ângulos 2 teta: 8,53, 10,47, 13,51, 14,95, 15,98, 17,23, 21,41, 21,83, 22,35, 23,07 e 27,49 graus. Em uma versão, pelo menos cinco dos ângulos 2 teta anteriores são empregados para identificar a Forma VI. O anidro cristalino da Forma VI exibe tipicamente picos do ângulo 2 teta além dos picos anteriores. Por exemplo, a Forma VI pode exibir picos do ângulo 2 teta essencialmente nas seguintes posições: 8,5, 10,5, 12,8, 13,5, 14,2, 15,0, 16,0, 17,2, 17,8, 19,2, 21,4, 21,8, 22,4, 23,1, 25,0, 25,4, 27,5,

29,2, 30,1, 31,1 e 32,6 graus.

Alguma margem de erro está presente em cada uma das indicações do ângulo 2 teta e dos espaçamentos d relatados acima. O erro na determinação de espaçamentos d diminui com ângulo de varredura de difração crescente ou espaçamento d decrescente. A margem de erro dos ângulos 2 teta anteriores é de aproximadamente ±0,05 graus para cada das indicações de pico anteriores. A margem de erro dos valores de espaçamento d é aproximadamente ±0,05 Ângstroms.

Uma vez que alguma margem de erro é possível na indicação dos ângulos 2 teta e dos espaçamentos d, o processo preferido de comparar padrões de difração em pó de raios-X para identificar uma forma cristalina particular é sobrepor o padrão de difração em pó de raios-X da forma desconhecida ao padrão de difração em pó de raios-X da forma conhecida. Por exemplo,.....alguém qualificado na técnica pode sobrepor o padrão de difração em pó de raios-X de uma forma cristalina não identificada do 5,6dicloro-2(isopropilamino)-1 (β-L-ribofuranosil)-IH-benzimidazol, obtido usando os processos descritos_s sobre Figura 6, e prontamente determinar se o padrão de difração de raios-X oa forma não identificada é substancialmente o mesmo do padrão de difração em pó defraios-X da Forma VI. Se o padrão de difração em pó de raios-X for substancialmente igual ao da Figura 6, a forma cristalina previamente desconhecida pode ser pronta e precisamente identificada como a Forma VI. A mesma técnica pode ser usada para

determinar se a forma cristalina não identificada é quaisquer das Formas I, II, IV, V ou o etanolato, cobrindo o padrão de difração em pó de raios-X nas

Figuras 1, 2, 4, 5 ou 3, respectivamente.

Embora ângulos 2 teta ou espaçamentos d sejam o processo 5 primário de identificar uma forma cristalina particular, pode ser desejável também comparar intensidades de pico relativas. Como indicado acima, as intensidades relativas podem variar dependendo do difratômetro específico utilizado e da técnica de preparação da amostra do analista. As intensidades de pico são relatadas como intensidades relativas à intensidade de pico do 10 pico mais elevado. As unidades de intensidade no registro da difração de raios-X são contagem/seg. As contagens absolutas = contagens/tempo x contagem tempo = contagens/s x 10 segundos. Considerando ângulos 2 teta, espaçamento d (Â) e intensidade relativa de pico (I), a Forma VI 5,6-dicloro2-(isopropilamino)-l-(3-L-ribofuranosil)-lH-benzimidazol exibe as seguintes 15 características de padrão de difração de raios-X:

Forma VI
Angulo 2 teta (⁰)¹	Â²	I
\ 8,53	10,36	14,5
_τ 10,47	8,45	25,6
12,80	6,91	16,8
14,16	6,25	16,4
' 13,51	6,55	21,4
( 14,95	5,92	60,4
: 15,98	5,54	26,2
< 17,23	5,14	100,0
5 19,25	4.61	19,3
υ 21,41	4,15	26,5
V 21,83	4,07	60,4
Vi 22,35	3,97	38,3
V 23,07	3,85	48,7
Va 27,49	3,24	30,9
C 30,11	2,97	18,5

’Margem de erro = aprox. ±0,05 graus ²Margem de erro = aprox. ±0,05 Ângstroms.

• ·

Com base nas características apresentadas anteriormente do padrão de difração em pó de raios-X da Forma VI, alguém qualificado na técnica pode identificar prontamente a Forma VI de 5,6-dicloro-2(isopropilamino)-l-(3-L-ribofuranosil)-ÍH-benzimidazol. Será visto por aqueles qualificados na técnica que o padrão de difração em pó de raios-X de uma amostra da Forma VI, obtido usando os processos aqui descritos, pode exibir picos adicionais. As tabelas anteriores e as seguintes fornecem os quinze picos mais intensos que são característicos daquela forma cristalina particular ou do solvato. As tabelas não devem ser interpretadas como uma lista exaustiva de picos exibidos pela forma particular ou pelo solvato.

Ao contrário das características de difração em pó de raios-X precedentes da Forma VI, as Formas I, II, IV e V e o etanolato exibem cada um ângulos 2 teta distintos, espaçamentos d e intensidades relativas que podem ser usadas para diferenciar cada uma destas formas da Forma VI e mutuamente. As Formas I, II, IV, V e o etanolato são definidas por seu padrão de difração em pó de raios-X, obtidos com um difratômetro alinhado apropriadamente equipado com um monocromador de grafita com feixe difratado usando-se radiação-X de cobre Ka; são fornecidos padrões nas Figuras 1, 2, 4, 5, e 3, respectivamente.

Forma I de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(P-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol é caracterizada adicionalmente pelos seguintes ângulos 2 teta, espaçamentos d e intensidades de pico relativas, obtidos pelo processo do Exemplo 22 abaixo.

Forma I
Ângulo 2 teta (°)¹	Â¹	I
7,90	11,19	58,8
10,39	8,51	49,7
14,63	6,05	33,3
15,79	5,61	46,1
16,95	5,23	16,4
19,24	4,61	14,4
20,75	4,28	29,4
21,99	4,04	21,0
22,77	3,90	100,0
24,14	3,68	35,2
24,71	3,60	20,5
25,72	3,46	13,9
25,97	3,43	43,2
29,44	3,03	13,9
31,09	2,87	14,7

'Margem de erro = aprox. ±0,05

Forma II de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(3-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol é caracterizada adicionalmente pelos 5 seguintes ângulos 2 teta, espaçamentos d e intensidades de pico relativas, obtidos pelo processo do Exemplo 22 abaixo.

Forma II
Ângulo 2 teta (°)¹	Â¹	I
7,91	11,17	100,0
10,86	8,14	10,1
12,69	6,97	5,2
13,65	6,48	4,7
14,94	5,93	8,4
16,11	5,50	12,8
17,33	5,11	17,5
18,23	4,86	18,2
19,60	4,53	19,6
21,88	4,06	18,8
23,24	3,82	19,0
23,92	3,72	26,7
25,27	3,52	24,5
27,70	3,22	34,9
29,21	3,06	14,2

'Margem de erro = aprox. ±0,09

A forma II também pode exibir picos essencialmente nos seguintes ângulos 2 teta: 7,9, 10,9, 16,1,17,3,18,2, 19,6, 21,9, 23,9 graus.

Etanolato de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(3-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol é caracterizado adicionalmente pelos 5 seguintes ângulos 2 teta, espaçamentos d e intensidades de pico relativas, obtidos pelo processo do Exemplo 22 abaixo.

Etalonato
Ângulo 2 teta (°)¹	Â¹	I
9,07	9,74	45,2
10,38	8,52	22,7
15,95	5,55	40,4
17,72	5,00	100,0
18,96	4,68	17,2
19,79	4,48	18,4
20,75	4,28	30,4
21,37	4,16	27,7
21,89	4,06	19,0
22,08	4,02	17,5
22,96	3,87	40,6
23,93	3,72	41,3
25,40	3,50	26,7
27,65	3,22	19,8
29,05	3,07	25,4

'Margem de erro = aprox. ±0,05

Etanolato também pode exibir picos essencialmente nos seguintes ângulos 2 teta: 6,6, 9,1, 9,4, 10,4, 11,0, 14,7, 16,0,17,2, 17,7, 18,3,

graus.

5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1 -(β-Lcaracterizada adicionalmente pelos seguintes ângulos 2 teta, espaçamentos d e intensidades de pico relativas, obtidos pelo processo do Exemplo 22 abaixo.

A forma IV de ribofuranosil)-lH-benzimidazofe é

Forma IV
Ângulo 2 teta (°)¹	Â¹	I
9,29	9,51	15,6
11,78	7,51	12,5
16,04	5,52	20,1
18,67	4,75	25,1
19,54	4,54	11,5
22,06	4,03	100,0
22,39	3,97	11,6
22,68	3,92	17,9
23,34	3,81	15,5
23,68	3,75	10,0
24,40	3,65	28,7
28,72	3,11	H,1
29,64	3,01	13,0
30,92	2,89
31,62	2,83	13,9

'Margem de erro = aprox. ±0,05

A forma IV também pode exibir picos essencialmente nos seguintes ângulos 2 teta: 7,5, 9,3, 11,8, 16,0, 18,7, 19,4, 19,5, 22,1, 22,7, 5 24,4, 29,6, 30,9 graus.

Forma V de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(P-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol é caracterizada adicionalmente pelos seguintes ângulos 2 teta, espaçamentos d e intensidades de pico relativas, obtidos pelo processo do Exemplo 22 abaixo.

• · • · ·♦

=.·; Ú f: Ú :· • · · · · · ·· ·· · ·· ·

Forma V
Ângulo 2 teta (°)¹	Â¹	I
9,07	9,75	19,1
9,35	9,46	14,3
10,74	8,23	14,0
13,30	6,65	26,1
17,04	5,20	18,5
18,13	4,89	39,2
18,78	4,72	57,0
20,41	4,35	39,5
21,75	4,08	100,0
22,71	3,91	15,8
23,02	3,86	20,3
26,87	3,32	23,4
28,34	3,15	24,7
28,55	3,12	51,1
30,22	2,95	39,0

'Margem de erro = aprox. ±0,05

A forma V também pode exibir picos essencialmente nos seguintes ângulos 2 teta: 9,1, 9,3, 10,7, 13,3, 17,0, 18,1, 18,8, 20,4, 21,8, 5 26,9, 28,6, 30,2 graus.

Outros processos de caracterização física também podem ser empregados para identificar o anidro cristalino da Forma VI da presente invenção. Exemplos de técnicas apropriadas, que são conhecidas por aqueles qualificados na técnica, utilizados para a caracterização física ou a 10 identificação de uma forma cristalina ou de um solvato incluem mas não são limitadas a ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial e espectros de absorção em infravermelho. Estas técnicas podem ser empregadas sozinhas ou em combinação para caracterizar uma determinada forma anidro cristalina ou solvato.

A invenção refere-se à forma VI cristalina anidra na forma pura e incorporada a outras formas do composto da fórmula (I). Por exemplo, a Forma VI pode estar incorporada a qualquer uma ou mais das Formas I, II,

IV, V, ou o etanolato. Altemativamente a Forma VI pode estar incorporada ao composto amorfo da fórmula (I). Em outra versão, a Forma VI está incorporada tanto aos compostos amorfos da fórmula (I) como a uma ou mais de outras formas cristalinas ou solvatos incluindo as Formas I, II, IV, V e o etanolato.

A presente invenção contempla expressamente as misturas anteriores da Forma VI com um ou mais dos compostos amorfos da fórmula (I), e/ou outras formas anidro cristalinas e solvatos. Deve ser entendido que incorporações da Forma VI a compostos amorfos da fórmula (I) e/ou outras 10 formas cristalinas ou solvatos podem resultar no mascaramento ou na ausência de um ou mais dos picos de diffação em pó de raios-X, descritos anteriormente, para a Forma VI. São conhecidos processos na técnica para analisar tais incorporações das formas cristalinas de modo a fornecer uma identificação precisa da presença ou ausência de formas cristalinas 15 particulares em mistura.

Além das formas precedentes, a Forma VI pode também estar incorporada a formas cristalinas hidratadas. Por exemplo em qualquer batelada que contenha o composto anidro cristalino da fórmula (I) da Forma VI, lá também pode estar a Forma cristalina VI hidratada. Desde que a forma 20 anidro cristalina do composto da fórmula (I) da Forma VI esteja essencialmente livre de água de hidratação, a proporção das formas hidratadas do composto da fórmula (I) da Forma VI, em qualquer batelada do composto, pode ser medida pela água total do conteúdo de hidratação de cada batelada.

Consequentemente, em um segundo aspecto da presente invenção é fornecido o composto da fórmula (I) da Forma VI, tendo um conteúdo volátil total de não mais do que 0,3% por peso (p/p) como determinado por um analisador termogravimétrico TA Instruments Hi-Res TGA 2950 (Figura 7).

A sorção de vapor d’água gravimétrico mostrou que somente a Forma VI absorveu 0,3% de água, quando estabilizada até 95% de umidade relativa a temperatura ambiente (Figura 8).

De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para a produção do composto da fórmula (I) na forma VI cristalina anidra que inclui o tratamento do composto da fórmula (I) com um solvente de solubilização que serve para converter uma quantidade do composto da fórmula (I) na forma VI cristalina anidra.

A invenção também fornece um processo para a produção do composto da fórmula (I) na Forma VI. O processo inclui as etapas de:

a) formação ou fornecimento do composto da fórmula (I) em solução básica livre ou na forma de sal;

b) isolamento do composto da fórmula (I) da solução e opcionalmente remoção do solvente liberado (úmido, não-solvatado), deixando o composto da fórmula (I) em forma substancialmente seca;

c) tratamento do composto da fórmula (I) com um solvente de solubilização que serve para converter uma quantidade do composto opcionalmente seco da fórmula (I) da etapa b) na forma VI cristalina anidra; e

d) isolamento da forma VI cristalina anidra.

Numa versão da presente invenção, o composto da fórmula (I) na Forma VI, é preparado por recristalização de acetato de etila/tolueno. De acordo com este processo, o composto da fórmula (I) é tratado com um solvente de solubilização que inclui acetato de etila e tolueno para converter o composto da fórmula (I) na forma VI cristalina anidra e a forma cristalina VI é isolada da solução, pela remoção do solvente de solubilização, por exemplo, por evaporação ou secagem. O composto da fórmula (I) pode estar numa base livre ou na forma de sal.

O composto da fórmula (I) pode ser preparado por qualquer

processo conhecido na técnica, mas preferencialmente pelos processos descritos em WO96/01833, incorporados aqui por referência em sua totalidade.

A síntese do composto da fórmula (I) geralmente conduz à formação do composto em solução na mistura de reação da qual pode ser separada e purificada como um produto sólido. O composto da fórmula (I) pode então opcionalmente ser seco. Vários fatores influenciam a forma cristalina do produto sólido e conforme a presente invenção as condições de separação e/ou do processo subseqüente são ajustadas para produzir o composto da fórmula (I) como a forma VI cristalina anidra ou como uma mistura da Forma VI com uma ou mais outras formas anidro cristalinas ou solvatos e/ou material amorfo. Por exemplo uma forma de hidrato do composto da fórmula (I) pode ser convertida numa forma anidro cristalina utilizando um solvente adequado sob condições apropriadas.

Tal solvente adequado, que é preferencialmente um solvente orgânico solúvel em água, deve ser suficientemente solúvel e deve ser utilizado numa quantidade que permita a solubilização parcial para efetuar a conversão e precipitação por exemplo de uma forma anidro cristalina para a forma anidro cristalina desejada do composto da fórmula (I). Vantajosamente, o solvente é removido eventualmente por secagem a vácuo.

O composto úmido da fórmula (I) seguindo o primeiro isolamento (como na etapa b acima) é seco preferencialmente por exemplo a aproximadamente 30°C até aproximadamente 70°C para fornecer o composto substancialmente seco da fórmula (I).

A presente invenção também fornece o composto da fórmula (I) na Forma VI para uso em terapia médica, por exemplo no tratamento ou profilaxia de uma doença viral em um animal, por exemplo um mamífero como um ser humano. O composto é especialmente útil para o tratamento ou profilaxia, inclusive supressão da repetição de doenças virais, como infecções

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de vírus de herpes, por exemplo, infecções de CMV, como também doença causada através de vírus de hepatite B e hepatite C.

Além de seu uso em terapia médica humana, o composto da fórmula (I) na Forma VI pode ser administrado a outros animais para tratamento ou profilaxia de doenças virais, por exemplo para outros mamíferos.

A presente invenção também fornece um processo para o tratamento ou profilaxia, inclusive supressão da repetição, de uma infecção viral, particularmente uma infecção de herpes, infecção de CMV, ou doença causada por vírus de hepatite B ou hepatite de C em um animal, por exemplo um mamífero como um ser humano, que inclui a administração ao animal de uma dosagem antiviral efetiva do composto da fórmula (I) da Forma VI.

A presente invenção também fornece o uso do composto da fórmula (I) na Forma VI na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral.

O composto da fórmula (I) na Forma VI pode ser administrado por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada, mas geralmente a via preferida de administração é oral. Será verificado porém, que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente.

Para cada uma das utilidades e indicações acima indicadas as quantidades requeridas do ingrediente ativo (como acima definido) dependerá de vários fatores incluindo a severidade da condição a ser tratada e a identidade do receptor e estará em última instância a critério do médico auxiliar ou veterinário. Geralmente, porém, para cada uma destas utilidades e indicações, uma dose efetiva satisfatória estará na faixa de 0,01 a 250 mg por quilograma de peso do corpo do receptor por dia, vantajosamente na faixa de 0,1 a 100 mg por quilograma de peso do corpo por dia, preferencialmente na faixa de 0,5 a 30 mg por quilograma de peso do corpo por dia, particularmente 1 a 30 mg por quilograma de peso de corpo por dia (a menos • · ········· ¹ ·········· · • · ···· ······ • · · · · · · • · ·· · ·· ·· ···

que indicado de outra forma, são calculados todos os pesos do ingrediente ativo com respeito à base livre do composto da fórmula (I)). A dose desejada é apresentada preferencialmente como uma, duas, três, quatro ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. Estas 5 subdoses podem ser administradas em formas de dosagem única, por exemplo, contendo aproximadamente 10 a 1200 mg, ou 50 a 500 mg, preferencialmente cerca de 20 a 500 mg, e preferencialmente 100 a 400 mg de ingrediente ativo por forma de dose única.

Apesar de ser possível o ingrediente ativo ser administrado 10 sozinho, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica. A formulação inclui o ingrediente ativo, como acima definido, junto com um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O(s) excipiente(s) deve(m) ser “aceitável(eis)” no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da formulação 15 e não danoso(s) ao receptor.

As formulações incluem aquelas satisfatórias para administração oral e podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem única preparada por quaisquer dos processos conhecidos na técnica farmacêutica. Tais processos incluem o a etapa de trazer em associação o 20 ingrediente ativo com o agente portador que constitui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas trazendo uniforme e intimamente para associação o ingrediente ativo com agentes portadores líquidos ou sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.

As formulações da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas, gélulas, sachês de grânulos ou tabletes (como um tablete deglutível, dispersível ou mastigável) cada qual contendo quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma

suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, um eletuário ou uma pasta.

Um tablete pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma livre como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um agente lubrificante, diluente inerte, preservativo, ativo superficialmente ou de dispersão. Tabletes moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada que mistura o composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser cobertos ou marcados e podem ser formulados para fornecer uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo.

Além das formas de dosagem orais descritas acima, a forma VI cristalina anidra da presente invenção também pode ser formulada para administração tópica, parenteral, e outra via de administração usando agentes portadores e técnicas descritas em WO96/01833. Será apreciado por aqueles qualificados na técnica que a preparação das formas de dosagem como soluções da forma VI cristalina anidra dissolvidas completamente em um solvente, por exemplo, para administração de parenteral, impedirá a identificação da forma cristalina particular utilizada na preparação da solução. Não obstante, a forma VI cristalina anidra pode ser usada convenientemente para a preparação de soluções solubilizando-se substancialmente por completo a forma cristalina ou solvato em um solvente adequado.

As formulações de dosagem única preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou uma subdose diária unitária (como acima citado) ou uma fração apropriada do ingrediente ativo.

Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, a formulação desta invenção pode incluir outros agentes convencionais na técnica levando em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes ou agentes que mascaram o sabor.

Os seguintes exemplos são somente ilustrativos e não pretendem limitar o escopo da invenção de modo algum.

Exemplo 1

Forma I de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-β-L-ribofuranosil-1Hbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (200 mg) foi colocado em um Monitor de Atividade Térmica (TAM) e foram adicionadas algumas gotas de água para tomar o pó úmido. O frasco estava fechado hermeticamente e foi colocado em uma câmara TAM a 50°C. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O resíduo úmido foi seco durante a noite a vácuo a 60°C para produzir o composto da fórmula (I)jna Forma l.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 1 é mostrado na Figura 1.

Exemplo 2

Forma I de 5.6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-β-L-ribofuranosil-1Hbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (1,5 g) foi suspenso em água (30 ml) e aquecido a 65°C com agitação. Depois de aproximadamente 0,5 h, ficou difícil agitar devido à goma formada. Depois de aquecimento adicional, a goma virou sólido e foi quebrada com uma espátula. A mistura foi aquecida a 65-70°C por 9h. A mistura foi resfriada a 20°C e o sólido coletado por filtração e seco a vácuo a 40°C por 24h para produzir o composto da fórmula (I) na Formal.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do

Exemplo 2 é mostrado na Figura 1.

Exemplo 3

Forma I de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-3-L-ribofuranosil-lHbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (5 g) e água (1,5 ml) foram agitados e aquecidos em um banho de óleo a 80°C. O pó virou uma goma e a agitação cessou. O aquecimento continuou por 8h. O sólido foi solto com uma espátula e agitado ocasionalmente. Depois de resfriar a 20°C, o sólido foi coletado e seco a vácuo a 40°C por 4h.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 3 é mostrado na Figura 1.

Exemplo 4

Forma I de 5.6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-P-L-ribofuranosil-lHbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (2 g) em tolueno (15 ml) foi aquecido em refluxo por 19h. Aquecendo, a suspensão virou uma goma que solidificou com aquecimento adicional. O sólido foi coletado através de filtração e seco a vácuo a 40°C para produzir o composto da fórmula (I).

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 4 é mostrado na Figura 1.

Exemplo 5

Preparação da Forma I de 5.6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-3-Lribofuranosil-lH-benzimidazol a partir da Forma II

O composto da fórmula (I) na Forma II (2 g) em tolueno (10 ml, 5 vol) foi aquecido a 60°C, e neste ponto o sólido começou a aderir às paredes do frasco. Com o aquecimento continuando até 95°C, formou-se um óleo. O aquecimento continuou até 105°C, então foi adicionado tolueno (2,5 vol) e o aquecimento continuou. O refluxo continuou por 3 h com agitação rápida. A temperatura de banho de óleo foi reduzida a 8°C (temperatura

interna 73°C) e o aquecimento continuou novamente por 3h com agitação rápida. A mistura foi aquecida novamente com refluxo por 16h e então foi deixada resffiar na temperatura ambiente. O sólido desprendido foi coletado por fíltração, lavado com tolueno (2x5 ml), seco a vácuo a 20°C e a 40°C para fornecer um sólido branco. O sólido residual foi removido do frasco, coletado por fíltração, e seco a vácuo a 20°C. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido.

O padrão de diffação em pó de raios-X do produto do Exemplo 5 é mostrado na Figura 1.

Exemplo 6

Preparação da Forma I de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-P-Lribofuranosil-1 H-benzimidazol a partir da Forma II

O composto da fórmula (I) na Forma II (5 g) foi agitado com água (1,5 ml) em um banho de óleo a 80°C. Quando a temperatura do banho de óleo alcançou aproximadamente 60°C, a mistura ficou difícil de agitar. O aquecimento continuou por 8h com agitações ocasionais e então resfriou a temperatura ambiente. O material foi seco a vácuo a 40°C por 4h.

O padrão de diffação em pó de raios-X do produto do Exemplo 6 é mostrado na Figura 1.

Exemplo 7

Forma II de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-P-L-ribofuranosil-lHbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (100 g) foi adicionado a tolueno/metanol, agitado (4:1, 440 ml) e aquecido a 65°C para fornecer uma solução clara. A solução foi clarificada por um filtro com uma boa lavagem (tolueno/metanol [4:1, 110 ml, momo]). A solução foi novamente aquecida a 65°C e foi adicionado tolueno (4,5 vol) lentamente e mantida a temperatura interna a 65°C. Quando a adição estava completa, a solução foi resfriada a 40°C durante lhe envelhecida a 40°C. Depois de 0,5 h, a mistura foi semeada

no composto da fórmula (I) na Forma II e então envelhecida por 4,5h adicionais. A suspensão foi resfriada a 20°C mais de Ih e foi envelhecida a 20°C por 12h e então foi resfriada durante Ih e envelhecida por 3h. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com tolueno (2 x 100 ml). O bolo 5 molhado foi transferido a um secador e foi seco a vácuo a 20°C.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 7 é mostrado na Figura 2.

Exemplo 8

Forma II de 5,6-dicloro-2-(ísopropilamino)-l-3-L-ribofuranosil-lH10 benzimidazol

O composto da fórmula (I) (10 g) foi dissolvido em acetato de etila (6,0 vol) e submetido a uma filtração final. Os filtrados se concentraram a aproximadamente 3 volumes. Realizando-se a troca completa de solvente, a solução foi reconstituída a 3,5 volumes com metanol. Foi adicionada água 15 (0,5 vol) e a solução foi resfriada a 0-5°C. A cristalização foi semeada com uma pequena quantidade do composto puro da fórmula (I) e a solução foi armazenada a 0-5°C por 2h. O produto foi filtrado (sem lavagem) e seco a vácuo por 24-48h a temperatura ambiente. Uma segunda colheita foi obtida por evaporação do filtrado a meio volume seguido por resfriamento, 20 semeadura e cristalização de uma maneira similar àquela acima.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 8 é mostrado na Figura 2.

Exemplo 9

Forma II de 5,6-dicloro-2-(isopropílamino)-l-P-L-riboftiranosil-lH25 benzimidazol

O composto da fórmula (I) (10 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) com aquecimento a 50°C. Foi adicionada água (5 ml) e a mistura resfriou lentamente a 5°C e foi agitada a 5°C por lh. O sólido foi coletado através de filtração e foi seco a vácuo a 20°C por 15h e a 40°C por 4h para

produzir o composto da fórmula (I).

O padrão de diffação em pó de raios-X do produto do Exemplo 9 é mostrado na Figura 2.

Exemplo 10

Preparação de Misturas de Formas de 5.6.-dicloro-2-(isopropilamino)-l-p-Lribofuranosil-1 H-benzimidazol

O composto da fórmula (I) pode ser dissolvido em ácido clorídrico 2N (60 ml) e agitado por 0,5 h e filtrado. O filtrado foi aquecido a 60°C e hidróxido de sódio 2N (55 ml) foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura interna entre 60-70°C durante a adição. A mistura foi agitada a 65-70°C por 2h e então foi resfriada a 20°C durante 2h. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com água (2 x 30 ml) e seco a vácuo a 40°C por 16h para produzir o composto da fórmula (I) (8,8g, 88%).

Exemplo 11

Etanolato de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l -β-L-riboftiranosil-lHbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (1,0 g) foi suspenso em etanol/água (10,0 vol) a 70°C por 2h. As razões de etanol/água (v/v) foram as seguintes: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 e 30/70. O sólido resultante de pó branco fluindo livre foi filtrado e seco a ar. Foi obtido solvato de etanol de maneira semelhante de soluções de etanol/tolueno (razões 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 e 30/70).

A recristalização do composto da fórmula (I) de etanol/água forneceu um solvato de etanol contendo 0,5 moles de etanol por mole do composto da fórmula (I).

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 1 é mostrado na Figura 3.

Exemplo 12

Etanolato de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-P-L-ribofuranosil-lH24

benzimidazol

O composto da fórmula (I) (20g) foi adicionado a tolueno/etanol (7:1, 200 ml), agitado e aquecido em refluxo (81°C) para fornecer uma solução clara. A solução foi resfriada a 20°C e a cristalização ocorreu a aproximadamente 50°C. A suspensão foi resfriada a 0-5°C e foi envelhecida por 2h. O sólido foi coletado através de filtração, e lavado com tolueno (2 x 20 ml). O bolo molhado foi seco a vácuo a 40°C.

A recristalização do composto da fórmula (I) de etanol/tolueno forneceu um solvato de etanol contendo 0,5 moles de etanol por mole do composto da fórmula (I).

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 12 é mostrado na Figura 3.

Exemplo 13

Forma IV de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-3-L-ribofuranosil-lHbenzimidazol

Foi adicionada água (300 ml) a Forma I (4 g) como preparado no Exemplo 1 acima e agitada por 20 min. A mistura foi então aquecida a 50°C durante 6 dias, e então resfriada a temperatura ambiente. O sólido, material cristalino granulado, foi filtrado e seco a vácuo a 60°C.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 13 é mostrado na Figura 4.

Exemplo 14

Forma V de 5,6-didoro-2-(isopropilamino)-l-3-L-riboftiranosil-lHbenzimidazol

O composto da fórmula (I) (2,0g) foi adicionado gradualmente a água (40 ml) a 70°C agitando rápido durante 2h. Depois de aquecer a 6570°C agitando por 7h adicionais, o aquecimento e a agitação foram descontinuados. Depois de repousar durante 2,5 dias a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, o resíduo sólido branco granoso foi deixado no ar seco

durante a noite produzindo o composto da fórmula (I) na Forma V.

O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 14 é mostrado na Figura 5.

Exemplo 15

Forma VI de 5.6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-P-L-ribofuranosil-lHbenzimidazol

O composto da fórmula (I) etanolato (200 mg) foi pesado em pequenos frascos. Hidrostatos com soluções saturadas de NaCl e um excedente de NaCl sólido foram inseridos nos frascos. Os frascos foram então muito bem fechados e armazenados a 80°C. As amostras foram removidas dos frascos e aquecidas a 170°C em um calorímetro exploratório diferencial e subseqüentemente foram resfriadas a temperatura ambiente. O pó foi coletado de panelas de DSC e analisado através de difração de raios-X.

Caracterização: O padrão de difração em pó de raios-X do produto do Exemplo 15 (Forma VI) é mostrado na Figura 6. O termograma de DSC para a Forma VI é ilustrado na Figura 9. O termograma de TGA para a Forma VI é ilustrado na Figura 7. A isoterma de sorção de umidade para a Forma VI é mostrada na Figura 8.

Exemplo 16

Conversão da Forma II de 5.6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-P-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol na Forma VI

Aproximadamente 200 mg da Forma II semeados com 5 mg da Forma VI foram suspensos em 1 ml de água destilada e agitados em um banho de água a 45°C. Depois de 28 horas agitando, o sólido foi examinado com difração de raios-X. Os resultados de difração de raios-X sugerem que a Forma II foi convertida completamente para a Forma VI.

Caracterização: conforme o Exemplo 15.

Exemplo 17

Conversão de Solvato de Etanol de 5.6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(P-L-

ribofuranosil)-! H-benzimidazol para a Forma VI

Aproximadamente 200 mg de etanolato semeados com 5 mg

·. da Forma VI foram suspensos em 1 ml de água destilada e agitados em um banho de água a 45°C. Depois de 28 horas agitando, o sólido foi examinado tif com difração de raios-X. Os resultados de difração de raios-X sugerem que o composto da fórmula (I) solvato de etanol foi convertido completamente para a Forma VI.

Caracterização: conforme o Exemplo 15.

Exemplo 18

Conversão de Solvato de Etanol de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(3-Lribofuranosil)-! H-benzimidazol para a Forma VI

Foram suspensos dez gramas de etanolato semeados com 100 mg da Forma VI feita no estudo de conversão acima em 50 ml de água destilada a 45°C. Depois de 5 horas, todo o etanolato converteu-se para a

Forma VI, conforme determinado através de exame de difração de raios-X. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com água (3x5 ml) e seco em um forno a vácuo a 100°C durante 3 horas.

Caracterização: conforme o Exemplo 15.

Exemplo 19

Τ I 20 Conversão de Solvato de Etanol de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(P-Lribofuranosil)-1 H-benzimidazol para a Forma VI

As amostras estabilizadas de etanolato, armazenadas a 80°C/50% de umidade relativa (RH), 60°C/75% RH, 60°C/50% RH e 40°C/75% RH, hermeticamente fechadas durante 2 meses, também se 25 converteram parcial ou completamente na Forma VI.

Caracterização: conforme o Exemplo 15.

Exemplo 20

Preparação da Forma VI de 5.6-dicloro-2-íisopropilamino)-l-(B-Lribofuranosil)-! H-benzimidazol por Semeadura

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Uma solução de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(beta-Lribofuranosil)-! H-benzimidazol (10 g) em acetato de etila (25 ml) e tolueno (30 ml) foi semeada com a Forma VI de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l(beta-L-ribofuranosil)-lH-benzimidazol (100 mg). A mistura foi aquecida a 50°C por 3h formando uma suspensão. Além disso, foi adicionado tolueno (70 ml) durante 30 minutos. A suspensão foi resfriada a 25°C e envelhecida a 25°C por 2h. O sólido foi coletado através de filtração e lavado com acetato de etila /tolueno (1:4, 20 ml). O sólido foi seco em vácuo a 40°C para produzir a Forma VI de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-(beta-Lribofuranosil)-l H-benzimidazol.

Caracterização: conforme o Exemplo 15.

Exemplo 21

Preparação da Forma VI de 5,6-dicloro-2-(isopropílamino)-l-(P-Lribofuranosil)-1 H-benzimidazol por Recristalização de Acetato de Etila/Tolueno

Foi adicionado hidróxido de sódio (2M, 1790 ml) a uma massa de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-(2,3,5-tri-O-acetil-beta-Lribofuranosil)-lH-benzimidazol (358g) em TMBE (1790 ml) contendo metanol (179 ml). A mistura foi agitada a 25-30°C até a reação ser completa. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída posteriormente com TBME (716 ml) As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de salmoura (2 x 1790 ml). A solução orgânica foi concentrada a pressão atmosférica para aproximadamente 2,5 vol (895 ml). Foi adicionado acetato de etila (2864 ml) e a solução foi concentrada novamente para aproximadamente 2,5 vol. A solução foi resfriada a 40-50°C, e a solução resultante foi clarificada e enxaguada com acetato de etila (716 ml) lavada em linha. A solução clarificada foi concentrada a pressão atmosférica para aproximadamente 3,3 vol (1180 ml).

A solução foi aquecida a 60°C. Tolueno (3000 ml) foi ·«·

aquecido a 60°C e adicionado durante lh na solução de acetato de etila. A mistura resultante foi envelhecida durante a noite a 60°C antes de resfriar a 05°C durante lh e, então, envelhecida a 0,5°C por aproximadamente 2h. A massa foi filtrada, lavada com acetato de etila/tolueno 1:4 (2 x 716 ml) e seca a vácuo a 40°C por 18h para produzir a Forma VI de 5,6-dicloro-2(isopropilamino)-1 -(beta-L-ribofuranosil)-1 H-benzimidazol.

Caracterização: conforme o Exemplo 15.

Exemplo 22

Processos Experimentais para Caracterização da Forma VI Analisador Calorimétrico Exploratório Diferencial e Termogravimétrico

Foi realizada calorimetria exploratória diferencial (DSC) em um Calorimetro Exploratório Diferencial TA Instruments DSC 2920 equipado com um auto-amostrador DSC. Amostras de 1 a 3 mg foram conformadas em panelas padrão de alumínio com buracos e foram aquecidas de 25°C a 250°C a uma taxa de 10°C/minuto sob purga de nitrogênio. A porcentagem de perda de peso total da substância foi determinada em um analisador termogravimétrico (TGA) TA Instruments Hi-Res TGA 2950 com uma purga de nitrogênio. Difração em pó de raios-X

Os padrões de difração em pó de raios-X foram determinados em um difratômetro Philips X’Pert MPD equipado com um monocromador de grafita com feixe difratado de radiação-X de cobre Ka e uma fenda divergente automatizada. O difratômetro foi empregado no modo de varredura por etapa a 0,04° por etapa e numa contagem de 1 segundo por etapa. Um contador proporcional de xenônio com um monocromador de grafita foi usado como detetor. As amostras foram reenchidas em um suporte de 16 mm de diâmetro com uma espessura de cerca de 2,0 mm. Os padrões de difração em pó de raios-X das Formas I, II, IV, V, VI e o etanolato são fornecidos nas Figuras 1, 2, 4, 5, 6, e 3, respectivamente. Foram obtidos os

dados a seguir, medidos cm ângulos 2 teta, espaçamentos d, intensidades relativas e índices de Miller:

Tabela 1: Difração de Raios-X do Pó da Forma VI de 1263W94

2Θ(°)’	----------ΰ-η---------- A	I	h³	k³	I³
8,53	10,36	14,5	0	0	4
10,47	8,45	25,6	1	0	2
12,80	6,91	16,8	0	0	6
14,16	6,25	16,4	1	1	2
13,51	6,55	21,4	1	1	0
14,95	5,92	60,4	1	1	3
15,98	5,54	26,2	1	1	4
17,23	5,14	100,0	1	1	5
19,25	4,61	19,3	2	0	1
21,41	4,15	26,5	2	1	0
21,83	4,07	60,4	2	1	2
22,35	3,97	38,3	2	1	3
23,07	3,85	48,7	2	1	4
27,49	3,24	30,9	2	1	8
30,11	2,97	18,5	2	2	6

A margem de erro é aprox. ±0,05 graus.

² A margem de erro é aprox. ±0.05 Â.

o

Os índices de Miller, h, k, e 1 acima são usados para definir um conjunto único de planos paralelos no cristal.

Sorção de Umidade

Foram conduzidos estudos de adsorção/dessorção de umidade em uma microbalança a vácuo VTI a 25°C depois de secar a amostra a 60°C sob vácuo. A adsorção de umidade foi monitorada sob vácuo de 0 a 95% de umidade relativa e a dessorção foi monitorada de 95% a 5% de umidade relativa. O critério para equilíbrio a uma determinada umidade relativa foi de menos de 3 qg de alteração em peso em 18 minutos.

Difração de Raios-X de Cristal Simples

A estrutura cristalina de um cristal simples da Forma VI de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1 (β-L-ribofuranosil)-1 H-benzimidazol foi determinada usando-se difração de raios-X de cristal simples. Os dados da difração de raios-X de cristal simples foram determinados em um difratômetro Bruker AXS SMART equipado com um monocromador de grafita com feixe difratado empregando-se radiação X Ka de molibdênio

(lambda = 0,7107IA) a 160K. Os parâmetros da célula unitária e o grupo espacial foram determinados ser sistema cristalino tetragonal, P4(3)2(l)2, com a = b = 9,1542, c = 41,687 (unidades de a, b, c em ângstroms), e alfa = beta = gama = 90 graus. Os parâmetros da célula unitária nas condições 5 ambientes, a = b =9,2794, c = 41,593 (unidades de a, b, c em ângstroms), e alfa = beta = gama = 90.000 graus, foram calculados indexando-se o padrão experimental em pó de raios-X.

Usando-se as coordenadas atômicas dos dados do cristal simples e parâmetros da célula unitária do padrão experimental em pó 10 indexado, foi calculado um padrão teórico de diffação em pó de raios-X. O padrão de diffação de raios-X para um cristal simples da Forma VI de 1263W94 é fornecido na Figura 10. Os 15 picos mais intensos de 2 a 35 dois teta são apresentados abaixo em termos de ângulos 2 teta e espaçamentos d, intensidade relativa e índices de Miller.

Tabela 2: Padrao de Diffaçao de Raios-X do Po Calculado com

Base em Diffação de Raios-X de Cristal Simples da Forma VI de 1263W94

20(⁰)¹	----------3-7--------- A^z	I	h³	k³	I³
17,21	5,15	100,0	1	1	5
21,82	4,07	57,4	2	1	2
23,06	3,85	53,2	2	1	4
14,93	5,93	51,4	1	1	3
22,34	3,98	39,9	2	1	3
10,43	8,47	29,2	1	0	2
12,78	6,92	22,2	1	0	4
8,50	10,40	21,3	0	0	4
15,96	5,55	19,2	1	1	4
30,11	2,97	17,8	2	2	6
32,61	2,74	17,7	3	0	7
19,23	4,61	17,6	2	0	1
21,39	4,15	17,1	2	1	0
17,71	5,00	15,5	1	0	7
13,48	6,56	15,5	1	1	0

¹ A margem de erro é graus de ±0,05.

² A margem de erro é ±0,05 Â.

³ Os índices de Miller, h, k, e 1 acima são usados para definir um conjunto único de planos paralelos no cristal.

Os valores 2 teta derivados de dados de cristal simples mostrados no gráfico diferem dos valores de diffação experimentais em pó _ relatados acima principalmente devido a erros de preparação de amostra, como erro de deslocamento de amostra, erros secundários no alinhamento do ' 5 difratômetro e variação no processo de determinação do pico através de computador. A intensidade relativa dos picos no padrão calculado não só é afetada pelo dados de entrada do cristal simples como também pelo perfil do pico (forma e dispersão) usado no cálculo do padrão de pó simulado. Exemplo 23: Formulação de Tablete

As seguintes formulações foram preparadas como segue usando o composto da fórmula (I) da Forma VI.

Formulação A

Tabletes 1263W94 (forma VI)

Potência de compressão direta Ingredientes do núcleo	lOOme	400mg
1263W94 (ativo)	100,0²	400,0³
Celulose microcristalina, NF	93,5	374,0
Crospovidona, NF	4,0	16,0
Dióxido de silicone coloidal, NF	-	0,4
Estearato de magnésio, NF	2,5	10,0
Total (núcleo)	200,0 mg	800,4 mg
Ingredientes de cobertura
Branco de Opadry YS-1-18034	6,0	24,0
Agua purificada USP¹	QS	QS
Total (núcleo)	206,0 mg	824,4 mg
Tamanho do batelada teórico
(núcleos)
kg	15,0	33,0
tabletes	75000	41254

'Removido durante o processamento ²Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tablete

Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tablete

Procedimento de Fabricação por Compressão Direta

Todos os ingredientes foram peneirados, exceto o estearato de magnésio, usando malha 20 ou 30. Todos os ingredientes foram misturados,

com exceção do estearato de magnésio, até uniformizar. O estearato de magnésio foi peneirado conforme acima. O estearato de magnésio foi adicionado aos outros ingredientes e misturado. Os tabletes foram comprimidos usando uma prensa rotativa. Uma suspensão cobrindo 10% foi 5 preparada misturando Opadry com água. Os tabletes foram cobertos com um ganho de peso de aproximadamente 3%.

Formulação B

Tabletes 1263W94 (forma VI)

Potência de granulação úmida Ingredientes do núcleo	lOOmg	400mg
1263W94 (ativo)	100,0²	408,0³
Lactose, anidro, NF,	60,0	240,0
Celulose microcristalina, NF	20,0	80,0
Crospovidona, NF	15,0	60,0
Povidone, USP, K30	7,5	30,0
Estearato de magnésio, NF	0,6	2,4
Água purificada USP¹	QS	QS
Total (núcleo)	205,1 mg	816,0 mg
Ingredientes de cobertura
Branco de Opadry YS-1-18034	6,0	24,0
Água purificada USP¹	QS	QS
Total (núcleo)	211,1 mg	840,0 mg
Tamanho do batelada teórico
(núcleos)
kg	0,718
tabletes	3500

'Removido durante o processamento ²Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tablete ³Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tablete

Formulação B-l

Tabletes 1263W94 (forma VI)

Potência de granulação úmida	400 mg
Ingredientes do núcleo
1263W94 (ativo)	400²
Celulose microcristalina	298,0
Lactose, hidro	60,0
Crospovidone, NF	24,0
Povidone, USP	12,0
Estearato de magnésio, NF	2,0
Água purificada USP¹	QS
Total (núcleo)	816,0 mg
Ingredientes de cobertura
Branco de Opadry YS-1-18034	24,0
Água purificada USP¹	QS
Total (núcleo)	820,0 mg

'Removido durante o processamento ²Equivalente a 400 mg de 1263W94 por tablete r _t

Procedimento de Fabricação por Granulação Umida

Os ingredientes granulares foram peneirados usando uma malha 20 ou 30. Os ingredientes granulares foram secos misturados em um granulador de cisalhamento alto até uniformizar e então granulados em um granulador de cisalhamento alto usando água purificada. O grânulo foi seco 10 com uma perda na secagem de menos que 2%. O grânulo foi peneirado conforme acima. Os ingredientes restantes foram peneirados conforme acima. O grânulo foi misturado com os ingredientes restantes. Os tabletes foram comprimidos usando uma prensa rotativa. Uma suspensão de cobertura a 10% foi preparada misturando Opadry com água. Os tabletes foram cobertos 15 com um ganho de peso de aproximadamente 3%.

Exemplo 24: Formulação de Cápsula

A formulação seguinte pode ser preparada como segue usando o composto da fórmula (I) da Forma VI.

Cáosulas 1263W94 ÍForma VI)
Potência Ingredientes de Preenchimento da cápsula	100........mg
1263W94 (ativo)	101,0¹
Lactose, Anidro NF	232,0
Crospovidona, NF	17,0
Estearato de Magnésio, NF	1,0
Peso de Preenchimento Total	351,0 mg
Carcaça da cápsula
Gelatina, enquanto cobertura opaca e	81,1
corpo
Peso total	432,5 mg

' Equivalente a 100 mg de 1263W94 por tablete.

Procedimento para Fabricação de Cápsulas

Os ingredientes de preenchimento de cápsula são misturados usando um vaso e um pistão por diluição geométrica. Os ingredientes de preenchimento da cápsula combinados são colocados nas cápsulas de gelatina manualmente. As cápsulas são fechadas manualmente.

Exemplo 25: Formulação de Solução Oral

A seguinte formulação foi preparada como segue usando o composto da fórmula (I) na Forma VI.

Solução Oral 1263W94 (Preparada usando a Forma VI)

Potência 30 mg/ml

Ingredientes por 100 ml

1263W943,0 g

Ácido cítrico, Anidro0,3 g

IN ácido clorídrico 6,9 ml

Propileno Glicol USP 20,0 ml

Água purificada USP 20,0 ml

IN ácido clorídricoQS

Solução de Sorbitol (60% p/v) 50,0 ml Água purificada USPQS

Volume total 100 ml

Procedimento de Fabricação da Solução Oral

Propileno Glicol, água e ácido clorídrico (6,9 ml) foram combinados e misturados até uniformizar. Foi adicionado ácido cítrico e a

mistura foi agitada até o ácido cítrico ser dissolvido. O ativo foi adicionado e dissolvido misturando-se. Se necessário, o pH pode ser ajustado entre 2,0 e

2,5 adicionando solução de ácido clorídrico IN ou solução de hidróxido de sódio IN. Depois disso, a solução de sorbitol foi adicionada e misturada até 5 uniformizar. O volume final foi ajustado a 100 ml por adição de água purificada.

Exemplo 26: Formulação de Suspensão Oral

A formulação seguinte pode ser preparada como segue usando

o composto da fórmula (I) da Forma VI. Susnensão Oral L263W94 (Forma VI)
Potência	30 mg/ml
Ingredientes	por 100 ml
1263W94 (ativo)	3,0 g
Sacarose	50,0 g
Propileno Glicol	5,0 g
Cloreto de sódio	0,5 g
Ácido cítrico	QS
Citrato de sódio	QS
Celulose microcristalina e Celulose	2,5 g
Carboximetila de sódio
Celulose Carboximetila de sódio	0,25 g
Polisorbato 80	0,2 g
Benzoato de sódio	0,1 g
Metilparaben	0,1 g
Aromatizante	0,2 ml
Corante	0,005 g
Água purificada USP	QS
Volume total	100,0ml

Procedimento de Fabricação de Solução Oral r

E dissolvida sacarose em água purificada para aproximadamente 70% de volume da batelada total. Enquanto misturando continuamente, são adicionados e dissolvidos cloreto de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio e benzoato de sódio. Se necessário, o pH é ajustado entre 5,0 e 6,0, adicionando-se ácido cítrico suficiente ou citrato de sódio como necessário. Celulose Microcristalina e Carboximetilcelulose de Sódio (Avicel ·· ·

RC 591), são adicionadas e misturadas, e a mistura continua até uniformizar, sendo formada uma suave dispersão. Polisorbato 80 é adicionado e misturado simultaneamente. Em uma vasilha separada, metilparabeno é dissolvido em propileno glicol e carboxilmetilcelulose de sódio (0,25 g) é dispersada e este 5 líquido é adicionado e misturado simultaneamente à dispersão da massa. O ingrediente ativo é dispersado gradualmente no líquido volumoso enquanto mistura-se continuamente, para produzir uma dispersão uniforme. São adicionados aromatizante e corante e o volume é ajustado a 100 ml por adição de água purificada. A suspensão é então homogeneizada passando 10 através de uma bomba e de um moinho coloidal.

Os Exemplos precedentes são ilustrativos da presente invenção e não são para serem interpretados como sua limitação. A invenção é definida pelas seguintes reivindicações incluindo seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÃO

1. Processo para a produção de 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)Ι-β-L-ribofuranosil-lH-benzimidazol na forma VI cristalina anidra, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:

a) fornecimento de 5,6,-dicloro-2-(isopropilamino)-l-e-Lribofuranosil-1H-benzimidazol em solução orgânica compreendendo TMBE tanto na forma de base livre ou de sal;

b) isolamento de 5,6,-dichloro-2-(isopropilamino)-l-e-Lribofuranosil-1H-benzimidazol da solução e opcionalmente remoção do solvente liberado, deixando o 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-l-e-Lribofuranosil-1H-benzimidazol em forma substancialmente seca;

c) tratamento do 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-e-Lribofuranosil-1H-benzimidazol com um solvente de solubilização aquecido a 60°C, compreendendo acetato de etila e tolueno,

d) envelhecimento da mistura a 60°C durante a noite, resfriamento a 0-5°C durante 1 hora, e envelhecimento a 0,5°C por aproximadamente 2 horas,

e) filtração da massa, e lavagem da mesma com acetato de etila : tolueno (1:4), servindo para converter uma quantidade do citado 5,6dicloro-2-(isopropilamino)-1-e-L-ribofuranosil-1H-benzimidazol opcionalmente seco na citada forma VI cristalina anidra de 5,6-dicloro-2(isopropilamino)-l-e-L-ribofuranosil-1H-benzimidazol; e

f) secagem a vácuo a 40°C por 18 horas, e isolamento da citada forma VI cristalina anidra.

Petição 870160018182, de 06/05/2016, pág. 8/8

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CONTAGEM Ί

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