SK14822000A3

SK14822000A3 - Forma vi 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-l-ribofuranozyl)- 1h-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Info

Publication number: SK14822000A3
Application number: SK1482-2000A
Authority: SK
Inventors: Barry Howard Carter; Anne Hodgson; Lian-Feng Huang
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2001-07-10
Also published as: SI1070078T1; CA2327495C; HRP20000670B1; NO20005003D0; DE69905025T2; AU753527B2; EA200000909A1; NO20005003L; OA11534A; AP2000001946A0; IS5634A; HK1032060A1; PT1070078E; CN1304413A; DK1070078T3; GEP20022840B; EA002953B1; TR200002847T2; PL343712A1; HUP0101549A3

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka kryštalickej formy antivírusovej zlúčeniny 5,6dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1 H-benzimidazolu (tiež známej ako 1263W94; zlúčenina vzorca I), farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto kryštalickú formu antivírusovej zlúčeniny a jej použitia na liečenie.

Doterajší stav techniky

5,6-Dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(p-L-ribofuranozyl)-l H-benzimidazol je benzimidazolový derivát, ktorý sa používa na liečenie v medicíne. WO 96/01833 opisuje zlúčeninu vzorca I a jej použitie na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií, ako sú infekcie spôsobené herpes vírusmi. Zlúčenina, ako je opísaná vo WO 96/01833 je vo forme amorfného, nekryštalického materiálu.

Štruktúra 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(p-L-ribofuranozyl)-l H-benzimidazolu, zlúčeniny vzorca I je nasledujúca

ho oh

Zistilo sa, že zlúčenina vzorca I môže existovať v rôznych kryštalických formách a solvátoch. Teraz sa získala zvláštna kryštalická forma zlúčeniny vzorca I forma VI, ktorá je bezvodá a kryštalická a ktorá prekvapujúco vykazuje dobré ·· ·· • ··

-2farmaceutické vlastnosti. Forma VI je termodynamicky najstabilnejšia forma zlúčeniny vzorca I. Ľahko sa pripraví a môže sa vyrábať v komerčnom meradle. Je najmä stabilná a v podstate nehygroskopická. Dávky tejto kryštalickej formy sa môžu konzistentne pripraviť vo vysokej kryštalickej forme čistoty, t.j. kde sú pomery ostatných a kryštalických foriem zlúčeniny vzorca I obmedzené. Okrem toho táto bezvodá kryštalická forma má dobré vlastnosti pri skladovaní a môže byť ľahko formulovaná do farmaceutických prostriedkov, ako sú tablety a kapsuly. Tieto kryštalické formy a solváty zlúčeniny vzorca I môžu byť charakterizované ich rôntgenovými práškovými difrakčnými diagramami.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(3-L-ribofuranozyl)1/7-benzimidazol vzorca I v termodynamicky stabilnej kryštalickej forme, tu uvádzanej ako forma VI. Forma VI je definovaná rôntgenovým práškovým difrakčným diagramom znázorneným na obrázku 6, ktorý sa získa vhodne orientovaným difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov za použitia rôntgenového žiarenia Ka medi. Forma VI sa môže pripraviť pri určitých relatívnych vlhkostiach z etanolového solvátu zlúčeniny I. Forma VI sa tiež môže pripraviť z očkovanej kaše formy II alebo etanolového solvátu vo vode s formou VI. Ďalšie rozpúšťadlové systémy, ktoré môžu viesť k forme VI očkovaním zahrnujú etylacetát/toluén, izopropanol/toluén, 2-butanón/toluén.

Ďalej vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I ako zmes formy VI s ktoroukoľvek jednou alebo viacerými formami I, II, IV, V alebo solvátmi, alebo ako zmes formy VI a amorfného materiálu alebo ako zmes formy VI, amorfného materiálu a jednej alebo viacerých ďalších kryštalických foriem alebo solvátov.

Výraz „solvát, ako sa tu používa, je komplex variabilných stechiometrií tvorených rozpustenou látkou (zlúčenina vzorca I) a rozpúšťadlom. Ako rozpúšťadlo sa môže používať voda, metanol, etanol alebo kyselina octová. Ďalej uvádzaný odkaz na zlúčeninu vzorca I, pokiaľ nie je špecifikovaná iná forma alebo solvát, znamená amorfnú formu tejto zlúčeniny.

Ďalej uvádzaný výraz „bezvodá kryštalická forma podľa vynálezu znamená kryštalickú formu, ktorá má v podstate rovnaký rôntgenový práškový difrakčný diagram ako je ukázané na obrázku 6, ktorý sa získa vhodne orientovaným difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram bezvodej kryštalickej formy VI podľa vynálezu sa určí s použitím konvenčných techník a zariadenia, ktoré sú odborníkovi známe. Difrakčné diagramy obrázkov 1 až 6 sa získali s použitím difraktometra Philips X-Pert MPD, vybaveným difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi a automatickou divergentnou štrbinou. Ako detektor sa použil xenónový proporcionálny čítač. Vzorka prášku, použitá na generovanie dát rôntgenovej práškovej difrakcie sa pripraví konvenčnými technikami na plnenie vzoriek s použitím držiaka s priemerom 16 mm a hrúbkou 2,0 mm.

Na získanie rôntgenových práškových difrakčných diagramov uvedených na obrázkoch 1, 2,4, 5, 6 a 3 sa použila prášková vzorka každej formy I, II, IV, V a VI a etanolátu. Rôntgenové difrakčné diagramy sú pre každú z rôznych foriem a solvátov špecifické. Každá kryštalická bezvodá forma alebo solvát vykazuje difrakčný diagram so špecifickou sadou difrakčných vrcholov, ktoré môžu byť vyjadrené v 2 Θ uhloch (°), d-medzirovinných vzdialenostiach (Angstrôm) alebo relatívnych intenzitách vrcholov.

Difrakčné uhly 2 0a zodpovedajúce hodnoty d-medzirovinnej vzdialenosti vysvetľujú polohy rôznych vrcholov v rôntgenovom difrakčnom diagrame. Hodnoty d-medzirovinnej vzdialenosti sa počítajú z pozorovaných 2 Θ uhlov a vlnovej dĺžky Ka 1 za použitia Braggovej rovnice. Mierne odchýlky v nájdených 2 Θ uhloch a d-medzirovinných vzdialenostiach sú dôsledkom rôznych použitých difraktometrov a technik prípravy vzoriek na analýzu.

Väčšie odchýlky sa očakávajú v relatívnej intenzite vrcholov. Identifikácia presnej kryštalickej formy zlúčeniny bude založená primárne na nájdených 2 Θ uhloch alebo d-medzirovinných vzdialenostiach, menej na relatívnej intenzite vrcholov. Na identifikáciu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(3-L-ribofuranozyl)-1H··

-4• ·· • · · · · ···· ·· ·· benzimidazolu formy VI je najcharakteristickejší vrchol uhla 2 8 pri 8,53 stupňoch alebo d-medzirovinnej vzdialenosti 10,36 A.

Hoci odborník môže identifikovať formu VI z charakteristík vrcholov 2 Θ uhla 8,53 stupňov, v niektorých prípadoch môže byť žiadúce spoliehať sa na násobky 2 Θ uhla alebo násobky d-medzirovinnej vzdialenosti na identifikáciu formy VI. 5,6dichlór-2-izopropylamino)-1-(P-L-ribofuranozyl)-1H-benzimidazol formy VI môže tiež byť identifikovaný prítomnosťou násobku charakteristík vrcholov uhla 2 Θ, zahrnujúci dva, tri, štyri, päť, šesť, sedem, osem, deväť, desať alebo všetkých jedenásť 2 Θ uhlov, ktoré sú spoľahlivé charakteristiky tejto zvláštnej kryštalickej formy. Tieto vrcholy sa vyskytujú v nasledujúcich polohách, vyjadrených v uhloch 2 Θ: 8,53, 10,47, 13,51, 14,95, 15,98, 17,23, 21,41, 21,83, 22,35, 23,07 a 27,49 stupňov. V jednom uskutočnení sa použije aspoň päť hore uvedených 2 6 uhlov na identifikáciu formy VI. Kryštalická bezvodá forma VI typicky vykazuje popri vyššie uvedených vrcholoch ešte ďalšie vrcholy uhla 2 Θ. Napríklad forma VI môže vykazovať vrcholy uhla 2 θ v podstate v nasledujúcich polohách: 8,5, 10,5, 12,8, 13,5,14,2,15,0,16,0,17,2,17,8,19,2, 21,4, 21,8, 22,4, 23,1, 25,0, 25,4, 27,5, 29,2,

30,1, 31,1 a 32,6 stupňov.

Pri stanovení uhla 2 8a d-medzirovinného priestoru sa pripúšťa určitá tolerancia chýb. Chyba v stanovení vzdialeností d klesá so stúpajúcim difrakčným skenovacím uhlom alebo klesajúcou vzdialenosťou d. Chyba v hore uvedenom uhle 2 θ je približne ± 0,05 stupňov pre každý hore stanovený vrchol. Chyba v hodnotách vzdialenosti d je približne ± 0,5 A.

Pretože je povolená určitá tolerancia pri stanovení uhla 2 8a vzdialenosti d, výhodná metóda porovnania rôntgenového práškového difrakčného diagramu za účelom identifikácie zvláštnej kryštalickej formy je prekrytie rôntgenového práškového difrakčného diagramu neznámej formy cez rôntgenový práškový difrakčný diagram známej formy. Napríklad odborník môže prekryť rôntgenový práškový difrakčný diagram nedefinovanej kryštalickej formy 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1H-benzimidazolu získanej použitím metód tu opísaných podľa obrázku 6 a ľahko určí, či rôntgenový difrakčný diagram nedefinovanej formy je v podstate rovnaký s rôntgenovým práškovým difrakčným • e

-5·· ·· ···· • ·· ···· ·· · diagramom formy 6. Ak je räntgenový práškový difrakčný diagram v podstate rovnaký ako na obrázku 6, potom predtým neznáma kryštalická forma môže byť ľahko a presne určená ako forma VI. Rovnaká technika sa môže použiť na stanovenie nedefinovaných kryštalických foriem I, II, IV, V alebo etanolátu, prekrytím rôntgenového práškového difrakčného diagramu cez obrázky 1,2,4,5 alebo 3.

Hoci sú uhly 2 Θ alebo vzdialenosti d primárnou metódou identifikácie konkrétnej kryštalickej formy, môže byť žiadúce tiež porovnať relatívne intenzity vrcholov. Ako bolo uvedené vyššie, relatívna intenzita sa môže líšiť v závislosti na konkrétnom použitom difŕaktometri a technike prípravy vzorky. Intenzity vrcholov sa uvádzajú ako intenzity viazané k vrcholu s najsilnejšou intenzitou. Jednotky intenzity na osi rôntgenovej difrakcie sú impulzy/s. Absolútny počet impulzov = impulzy/čas x doba čítania = impulzy/s x 10 s. Vzhľadom na uhol 2 Θ, vzdialenosti d (A) a relatívne intenzity vrcholov (I), forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(P-L-ribofuranozyl)1H-benzimidazolu, vykazuje nasledujúce charakteristiky rôntgenového difrakčného diagramu:

Forma VI
uhol 2 Θ (°)¹	A^z	I
8,53	10,36	14,5
10,47	8,45	25,6
12,80	6,91	16,8
14,16	6,25	16,4
13,51	6,55	21,4
14,95	5,92	60,4
15,98	5,54	26,2
17,23	5,14	100,0
19,25	4,61	19,3
21,41	4,15	26,5
21,83	4,07	60,4
22,35	3,97	38,3
23,07	3,85	48,7
27,49	3,24	30,9
30,11	2,97	18,5

¹ Tolerancia chýb = približne ±

0,05 stupňov

Tolerancia chýb = približne ± 0,05 Angstrôm

S ohľadom na hore uvedené charakteristické rysy rôntgenového práškového difrakčného diagramu formy VI, môže odborník ľahko identifikovať formu VI 5,6-6·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1/-/-benzimidazolu. Odborník si je vedomý toho, že rôntgenový práškový difrakčný diagram vzorky formy VI, získaný metódami opísanými v tejto prihláške môže vykazovať ďalšie vrcholy. Vyššie uvedená tabuľka a nasledujúce tabuľky poskytujú pätnásť najintenzívnejších vrcholov, ktoré sú charakteristické pre konkrétnu kryštalickú formu alebo solvát. Tieto tabuľky by nemali byť chápané ako vyčerpávajúci zoznam vrcholov vykazovaných konkrétnou formou alebo solvátom.

Na rozdiel od hore uvedených charakteristík rôntgenovej práškovej difrakcie formy VI, formy I, II, IV, V a enolát vždy vykazujú odlišné 2 Θ uhly, vzdialenosti d a relatívne intenzity, ktoré môžu byť použité na rozlíšenie každej z týchto foriem od formy VI a navzájom. Formy I, II, IV, V a enolát sú definované rôntgenovým práškovým difrakčným diagramom, ktorý sa získal vhodne orientovaným difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi; diagramy sú uvedené na obrázkoch 1,2,4,5 a 3.

Forma I 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(p-L-ribofuranozyl)-l H-benzimidazolu je ďalej charakterizovaná nasledujúcimi 2 Θ uhlami, d-medzirovinnými vzdialenosťami a relatívnymi intenzitami vrcholov, získanými podľa postupu z príkladu 22 nižšie.

¹ Tolerancia

Forma I
uhol 2 Θ (°)¹	A¹	I
7,90	11,19	58,8
10,39	8,51	49,7
14,63	6,05	33,3
15,79	5,61	46,1
16,95	5,23	16,4
19,24	4,61	14,4
20,75	4,28	29,4
21,99	4,04	21,0
22,77	3,90	100,0
24,14	3,68	35,2
24,71	3,60	20,5
25,72	3,46	13,9
25,97	3,43	43,2
29,44	3,03	13,9
31,09	2,87	14,7
b = približne ± 0,	05

-7·· ·· ·· ·· ·· • ·· e · t · ·

Forma II 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1 /7-benzimidazolu je ďalej charakterizovaná nasledujúcimi 2 Θ uhlami, d-medzirovinnými vzdialenosťami a relatívnymi intenzitami vrcholov, získanými podľa postupu z príkladu 22 nižšie.

¹Tolerancia chýb = približne ± 0,09

Forma II
uhol 2 Θ (⁰)¹	A¹	I
7, 91	11,17	100,0
10,86	8,14	10,1
12,69	6,97	5,2
13,65	6,48	4,7
14,94	5,93	8,4
16,11	5,50	12,8
17,33	5,11	17,5
18,23	4,86	18,2
19,60	4,53	19,6
21,88	4,06	18,8
23,24	3,82	19,0
23,92	3,72	26,7
25,27	3,52	24,5
27,70	3,22	34,9
29,21	3,06	14,2

Forma II môže tiež vykazovať vrcholy v podstate v nasledujúcich 2 Θ uhloch:

7,9,10,9,16,1,17,3,18,2,19,6, 21,9, 23,9 stupňov.

Etanolát 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(3-L-ribofuranozyl)-1 H-benzimidazolu je ďalej charakterizovaný nasledujúcimi 2 Θ uhlami, d-medzirovinnými vzdialenosťami a relatívnymi intenzitami vrcholov, získanými podľa postupu z príkladu 22 nižšie.

Etanolát
uhol 2 Θ (°)¹	A¹	I
9,07	9,74	45,2
10,38	8,52	22,7
15,95	5,55	40,4
17,72	5,00	100,0
18, 96	4,68	17,2
19,79	4,48	18,4
20,75	4,28	30,4
21,37	4,16	27,7

·· ·· ·· • ···· · · · • · e · ·

-8·· ···· • ·· • · · · · · ·· ···· · ·

21,89	4,06	19,0
22,08	4,02	17,5
22,96	3,87	40,6
23,93	3,72	41,3
25,40	3,50	26,7
27,65	3,22	19,8
29,05	3,07	25,4

¹Tolerancia chýb = približne ± 0,05

Etanolát môže tiež vykazovať vrcholy v podstate v nasledujúcich 2 Θ uhloch:

6,6, 9,1, 9,4, 10,4, 11,0, 14,7, 16,0, 17,2, 17,7, 18,3, 20,8, 21,4, 23,0, 23,9, 25,4,

29,1 stupňov.

Forma IV 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(p-L-ribofuranozyl)-l W-benzimidazolu je ďalej charakterizovaná nasledujúcimi 2 Θ uhlami, d-medzirovinnými vzdialenosťami a relatívnymi intenzitami vrcholov, získanými podľa postupu z príkladu 22 nižšie.

¹ Tolerancia chýb = približne ± 0,05

Forma IV
uhol 2 Θ (°)¹	A¹	I
9,29	9,51	15,6
11,78	7,51	12,5
16,04	5,52	20,1
18,67	4,75	25,1
19,54	4,54	11,5
22,06	4,03	100,0
22,39	3,97	11,6
22,68	3,92	17,9
23,34	3,81	15,5
23,68	3,75	10,0
24,40	3,65	28,7
28,72	3,11	11,1
29,64	3,01	13,0
30,92	2,89	26,5
31,62	2,83	13,9

7,5, 9,3, 11,8,16,0,18,7,19,4,19,5, 22,1, 22,7, 24,4, 29,6, 30,9 stupňov.

Forma IV môže tiež vykazovať vrcholy v podstate v nasledujúcich 2 θ uhloch:

·· ·Β ·· ·· ···· ···· • ·· · · ·

-9Forma V 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(p-L-ribofuranozyl)-l H-benzimidazolu je ďalej charakterizovaná nasledujúcimi 2 Θ uhlami, d-medzirovinnými vzdialenosťami a relatívnymi intenzitami vrcholov, získanými podľa postupu z príkladu 22 nižšie.

Forma V
uhol 2 Θ (°)¹	A¹	I
9,07	9,75	19,1
9,35	9,46	14,3
10,74	8,23	14,0
13,30	6,65	26,1
17,04	5,20	18,5
18,13	4,89	39,2
18,78	4,72	57,0
20,41	4,35	39,5
21,75	4,08	100,0
22,71	3,91	15,8
23,02	3,86	20,3
26,87	3,32	23,4
28,34	3,15	24,7
28,55	3,12	51,1
30,22	2,95	39,0

¹ Tolerancia chýb = približne ± C ,05

Forma V môže tiež vykazovať vrcholy v podstate v nasledujúcich 2 Θ uhloch: 9,1,9,3,10,7,13,3,17,0,18,1, 20,4, 21,8, 26,9, 28,6, 30,2 stupňov.

Na identifikáciu bezvodej kryštalickej formy VI podľa vynálezu sa môžu použiť tiež ďalšie metódy fyzikálnej charakterizácie. Príklady vhodných techník, ktoré sú odborníkovi známe, ktoré sa použijú na fyzikálnu charakterizáciu alebo identifikáciu kryštalickej formy alebo solvátu zahrnujú, nie však s obmedzením, teplotu topenia, diferenciálnu skenovaciu kalorimetriu a infračervené absorpčné spektrum. Tieto techniky môžu byť použité samotné alebo v kombinácii na charakterizáciu danej bezvodej kryštalickej formy alebo solvátu.

Vynález sa týka bezvodej kryštalickej formy VI, tak v čistej forme, ako aj v zmesi s ostatnými formami zlúčeniny vzorca I. Napríklad forma VI môže byť v zmesi s ktoroukoľvek alebo viacerými formami I, II, IV, V alebo etanolátom.

Alternatívne, forma VI môže byť v zmesi s amorfnou zlúčeninou vzorca I. V ďalšom

-10·· ·· II ·· ·· • · · · ΒΒΒΒ ··· • ΒΒ B B · · B • B B B·· B B

BBBB BB B· ···· BB · uskutočnení môže byť forma VI v zmesi ako s amorfnou zlúčeninou vzorca I, tak s jednou alebo viacerými inými kryštalickými formami alebo solvátmi, ktoré zahrnujú formy I, II, IV, V a etanolát.

Predkladaný vynález špecificky predpokladá vyššie uvedené zmesi formy VI s jednou alebo viacerými amorfnými zlúčeninami vzorca I alebo inými kryštalickými bezvodými formami a solvátmi. Bolo by treba vziať do úvahy, že zmesi formy VI s amorfnou zlúčeninou vzorca I alebo inými kryštalickými formami môžu viesť k maskovaniu alebo absencii jedného alebo viacerých vyššie uvedených róntgenových práškových difrakčných vrcholov opísaných vyššie pre formu VI. Metódy na analyzovanie takých zmesí kryštalických foriem na presnú identifikáciu prítomnosti alebo neprítomnosti konkrétnych kryštalických foriem sú známe.

Ďalej, popri vyššie uvedených formách môže byť forma VI tiež v zmesi s hydratovanými kryštalickými formami. Napríklad v ktorejkoľvek dávke obsahujúcej bezvodú kryštalickú zlúčeninu vzorca I formy VI, môže tiež byť hydratovaná kryštalická forma VI. Pretože bezvodá kryštalická forma zlúčeniny vzorca I formy VI je v podstate bez hydratačnej vody, podiel hydratovaných foriem zlúčeniny vzorca I formy VI v ktorejkoľvek dávke zlúčeniny môže byť meraný stanovením obsahu celkovej hydratačnej vody každej dávky.

Podľa druhého uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I formy VI, ktorá nemá celkový obsah prchavých látok väčší než 0,3 % hmotnostných, ako sa stanovilo termogravimetrickým analyzátorom TA Instruments Hi-Res TGA 2950 (obrázok 7). Gravimetrické meranie sorpcie vodnej pary ukázalo, že forma VI absorbovala pri rovnováhe do 95 % relatívnej vlhkosti pri teplote miestnosti len 0,3 % vody (obrázok 8).

Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I v bezvodej kryštalickej forme VI, ktorý zahrnuje spracovanie zlúčeniny vzorca I so solubilizačným činidlom, ktoré slúži na premenu množstva zlúčeniny vzorca I na bezvodú kryštalickú formu VI.

Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I formy VI, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:

a) vytvorenie roztoku zlúčeniny vzorca I vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej soli;

-11·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

b) izoláciu zlúčeniny vzorca I z roztoku a prípadne odstránenie nenaviazaného (vlhkého, nesolvatovaného) rozpúšťadla, čím sa získa zlúčenina vzorca I v podstate v suchej forme;

c) spracovanie zlúčeniny vzorca I so solubilizačným činidlom, ktoré slúži na premenu prípadne suchej zlúčeniny vzorca I zo stupňa b) na bezvodú kryštalickú formu VI; a

d) izoláciu bezvodej kryštalickej formy VI.

V jednom uskutočnení podľa vynálezu sa zlúčenina I formy VI pripraví rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/toluén. Podľa tohto spôsobu sa zlúčenina vzorca I spracuje so solubilizačným činidlom, ktoré zahrnuje etylacetát a toluén na premenu zlúčeniny vzorca I na bezvodú kryštalickú formu VI a bezvodá kryštalická forma VI sa izoluje z roztoku odstránením solubilizačného rozpúšťadla, napríklad odparením alebo sušením. Zlúčenina vzorca I môže byť buď vo forme voľnej bázy alebo vo forme soli.

Zlúčenina vzorca I sa môže pripraviť akoukoľvek metódou známou v stave techniky, ale výhodne metódami opísanými vo WO 96/01833, uvádzané tu ako odkaz.

Syntéza zlúčeniny vzorca I vo všeobecnosti vedie k vytvoreniu zlúčeniny v roztoku v reakčnej zmesi, z ktorej sa separáciou a čistením získa ako tuhá látka. Zlúčenina vzorca I môže byť prípadne sušená. Kryštalickú formu tuhého produktu ovplyvňuje rad faktorov a podľa predkladaného vynálezu sú zvolené podmienky separácie alebo následného spracovania tak, aby vznikla zlúčenina vzorca I ako bezvodá kryštalická forma VI alebo ako zmes formy VI s jedným alebo viacerými bezvodými kryštalickými formami alebo solvátmi alebo amorfným materiálom. Napríklad hydrátová forma zlúčeniny vzorca I sa môže premeniť na bezvodú kryštalickú formu s použitím vhodného rozpúšťadla a za vhodných podmienok.

Takéto vhodné rozpúšťadlo, ktorým je výhodne vo vode rozpustné organické rozpúšťadlo, malo by mať dostatočnú rozpúšťaciu schopnosť a malo by sa použiť v dostatočnom množstve, aby sa dosiahlo čiastočné rozpustenie na dosiahnutie premeny a zrážania, napríklad z jednej bezvodej kryštalickej formy na žiadanú bezvodú kryštalickú formu zlúčeniny vzorca I. Výhodne môže byť rozpúšťadlo eventuálne odstránené sušením vo vákuu.

• · ·· ·· ·· ···· ···· • ·· · · · ···· ·· ·· ····

-12Vlhká zlúčenina vzorca I sa po prvej izolácii (ako je uvedené vo vyššie uvedenom kroku b) výhodne suší napríklad pri teplote od približne 30 °C do približne 70 °C za poskytnutia v podstate suchej zlúčeniny vzorca I.

Predkladaný vynález tiež poskytuje zlúčeninu vzorca I v kryštalickej forme VI na použitie v medicíne, napríklad pri liečení a profylaxii vírusového ochorenia živočíchov, napríklad cicavca, ako je človek. Bezvodá kryštalická forma VI zlúčeniny vzorca I je použiteľná najmä na liečenie alebo profylaxiu, vrátane potlačenia recidívy vírusových chorôb, ako sú infekcie spôsobené herpes vírusom, napríklad CMV infekcia a rovnako choroby spôsobené vírusom hepatitídy B a hepatitídy C.

Ďalej na použitie v humánnej medicíne sa môže zlúčenina vzorca I formy VI podávať ostatným živočíchom, napríklad iným cicavcom na liečbu alebo profylaxiu vírusových ochorení.

Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie, vrátane potlačenia recidívy vírusových infekcií, najmä infekcií spôsobených herpes vírusom, CMV infekcie alebo choroby spôsobenej vírusom hepatitídy B a hepatitídy C u živočíchov napríklad cicavcov, ktorý zahrnuje podanie živočíchovi antivirusového účinného množstva zlúčeniny vzorca I formy VI.

Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie zlúčeniny vzorca I formy VI na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo profylaxiu vírusovej infekcie.

Zlúčenina vzorca I formy VI môže byť podávaná akoukoľvek cestou, ktorá je vhodná na liečenie ochorení, ale výhodným spôsobom podania je podanie perorálne. Je však zrejmé, že výhodný spôsob podávania sa môže odlišovať napríklad podľa stavu pacienta.

Pre každé z vyššie uvedených využití a indikácií budú požadované množstvá aktívnej zložky (ako je definované vyššie) závisieť na rade faktorov, vrátane vážnosti ochorenia a stavu pacienta a konečné rozhodnutie bude vždy závisieť na ošetrujúcom lekárovi alebo veterinárnom lekárovi. Všeobecne však bude na každé toto použitie a indikáciu vhodná účinná dávka v rozmedzí 0,01 až 250 mg na kg telesnej hmotnosti pacienta za deň, výhodne v rozmedzí 0,1 až 100 mg na kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie v rozmedzí 0,5 až 30 mg na kg telesnej hmotnosti za deň, najmä 1,0 až 30 mg na kg telesné hmotnosti za deň (pokiaľ nie je uvedené inak, všetky hmotnosti aktívnej zložky sa vzťahujú na voľnú bázu zlúčeniny ·· • 0 · • ·

-13<

·· • · · 0 • ·· • · 0000 ·· • · · ·· 0000 vzorca I). Požadované množstvo sa výhodne podáva v jednej, dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dávkach, podávaných vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto dávky môžu byť podávané v jednotkových dávkových formách, obsahujúcich približne 10 až 1200 mg alebo 50 až 500 mg, výhodne 20 až 500 mg a najvýhodnejšie 100 až 400 mg účinnej látky na dávkovú formu.

Aj keď je možné, aby sa aktívna zložka podávala samostatne, výhodne sa podáva vo forme farmaceutického prostriedku. Prostriedok obsahuje aktívnu zložku ako je definovaná vyššie spolu s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a prípadne inými účinnými zložkami. Pomocná látka (látky) musí byť „prijateľná v tom zmysle, že je kompatibilná s inými zložkami v prostriedku a nie je škodlivá pre príjemcu.

Farmaceutické prostriedky zahrnujú formy vhodné na perorálne podávanie a môžu byť výhodne v jednotkovej dávkovej forme, pripravenej niektorým zo spôsobov dobre známych v oblasti farmácie. Také spôsoby zahrnujú krok zmiešania aktívnej zložky s nosičom, ktorý obsahuje jednu alebo viac ďalších zložiek. Vo všeobecnosti sa prostriedky pripravujú rovnomerným a dôkladným zmiešaním aktívnej zložky s kvapalnými nosičmi alebo jemne práškovými tuhými nosičmi alebo obidvoma a potom v prípade nutnosti tvarovaním produktu.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu vhodné na perorálne podávanie môžu byť vo forme oddelených dávok, ako sú kapsuly, pastilky, sáčky s granulami alebo tablety (na prehítanie, na dispergovanie alebo žuvanie), kde každá dávka obsahuje stanovené množstvo aktívnej zložky; ako prášky alebo granuly; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej tekutine alebo nevodnej tekutine; alebo ako tekutá emulzia olej vo vode alebo voda v oleji. Aktívna zložka môže byť tiež vo forme sústa, lektváru alebo pasty.

Tablety je možné vyrábať stláčaním alebo tvarovaním, prípadne s jednou alebo viacerými pomocnými zložkami. Stlačované tablety je možné pripravovať stláčaním vo vhodnom stroji voľne sypkej aktívnej zložky, ako je prášok alebo granuly, prípadne zmiešané so spojivom, lubrikantom, inertným riedidlom, ochrannou látkou, povrchovo aktívnou látkou alebo dispergujúcim prostriedkom. Tvarované tablety je možno tvarovať vo vhodnom stroji s použitím práškovej zmesi navlhčenej inertným kvapalným riedidlom. Tablety môžu byť prípadne poťahované ···· ···· ··· • ·· · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· · ·

-14alebo ryhované a môžu mať také zloženie, aby došlo k pomalému alebo riadenému uvoľňovaniu prítomnej aktívnej zložky.

Popri orálnych dávkových formách opísaných vyššie môže byť kryštalická forma Vi podľa vynálezu tiež formulovaná pre topické, parenterálne a iné cesty podania s použitím nosičov a techník opísaných voWO 96/01833. Odborník si je vedomý toho, že príprava dávkových foriem, ako sú roztoky bezvodej kryštalickej formy VI v podstate úplne rozpustenej v rozpúšťadle na parenterálne podanie, bude znemožňovať identifikáciu konkrétnej kryštalickej formy použitej na prípravu roztoku.

Ale, bezvodá kryštalická forma VI sa môže konvenčné použiť na prípravu roztokov v podstate úplným rozpustením kryštalickej formy alebo solvátu vo vhodnom rozpúšťadle.

Výhodné jednotkové dávkové formy sú tie, ktoré obsahujú dennú dávku alebo rozdelenú dennú dávku (ako je uvedené vyššie) alebo jej primeranú časť, aktívnej zložky.

Je samozrejmé, že naviac k hore uvedeným zložkám prostriedkov podľa vynálezu môžu tieto prostriedky obsahovať ďalšie, v danej oblasti techniky bežne známe látky podľa typu uvažovaného prostriedku, napríklad prostriedky na orálne podanie môžu obsahovať aromatizačné prostriedky alebo látky maskujúce chuť.

Ďalej uvedené príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1. Rôntgenový práškový difrakčný diagram formy I zlúčeniny vzorca

I. Tento diagram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 2. Rôntgenový práškový difrakčný diagram formy II zlúčeniny vzorca I. Tento diagram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 3. Rôntgenový práškový difrakčný diagram etanolového solvátu zlúčeniny vzorca I (v ďalšom „etanolát). Tento diagram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 4. Rôntgenový práškový difrakčný diagram formy IV zlúčeniny vzorca I. Tento diagram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

-15·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · • ·· · · · · · • · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

Obrázok 5. Rôntgenový práškový difrakčný diagram formy V zlúčeniny vzorca I. Tento diagram sa zfska podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 6. Rôntgenový práškový difrakčný diagram formy VI zlúčeniny vzorca I. Tento diagram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 7. TGA termogram formy VI zlúčeniny vzorca I. Tento TGA termogram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 8. Izoterma sorpcie vlhkosti formy VI zlúčeniny vzorca I.

Obrázok 9. DSC termogram formy VI zlúčeniny vzorca I. Tento TGA termogram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Obrázok 10. Rôntgenový práškový difrakčný diagram monokryštálov formy VI zlúčeniny vzorca I. Tento diagram sa získa podľa postupov opísaných v príklade 22.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Forma 15,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (200 mg) sa umiestnila do monitora tepelnej aktivity (TAM) a pridalo sa niekoľko kvapiek vody, aby sa prášok zvlhčil. Skúmavka sa utesnila a vložila do komory TAM pri 50 °C. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a prefiltrovala sa. Vlhký zvyšok sa sušil vo vákuu pri 60 ’C cez noc za získania formy I zlúčeniny I.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 1 je uvedený na obrázku 1.

Príklad 2

Forma 15,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (1,5 g) sa rozpustí vo vode (30 ml) a zohrieva sa za miešania na 65 °C. Po približne 0,5 hodine sa miešanie stáva obtiažnym, pretože sa tvorí guma. Po ďalšom zohrievaní sa guma premení na tuhú látku, ktorá sa rozdrví špachtľou. Zmes sa zahrieva na 65 až 70 °C počas 9 hodín. Zmes sa ochladí na 20

··	··	··	··	··
• ·	• ·	• ·	• ·	• ·	• e
•	··	•	•	•	• e
•	• ·	•	•	•	• ·
····	··	··	····	··	··

°C a tuhá látka sa zoberie filtráciou a suší vo vákuu pri 40 °C počas 24 hodín za získania formy I zlúčeniny vzorca I.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 2 je uvedený na obrázku 1.

Príklad 3

Forma 15,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (5 g) a voda (1,5 ml) sa mieša a zohrieva v olejovom kúpeli na 80 ’C. Prášok sa zmení na gumu a miešanie sa ukončí. Zohrievanie pokračuje 8 hodín. Tuhá látka sa uvoľní špachtľou a príležitostne sa mieša. Po ochladení na 20 ’C sa tuhá látka zoberie a suší sa vo vákuu pri 40 ’C počas 4 hodín.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 3 je uvedený na obrázku 1.

Príklad 4

Forma I 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (2 g) v toluéne (15 ml) sa zohrieva pri spätnom toku 19 hodín. Pri zohrievaní sa suspenzia zmení na gumu, ktorá ďalším zohrievaním tuhne. Tuhá látka sa zoberie filtráciou a súši sa vo vákuu pri 40 °C a získa sa zlúčenina vzorca I.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 4 je uvedený na obrázku 1.

Príklad 5

Príprava formy I z formy II5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-lHbenzimidazolu

Forma II zlúčeniny I (2 g) v toluéne (10 ml, 5 obj.) sa zohrieva na 60 ’C, kedy sa tuhá látka začne usadzovať na stenách nádoby. Pokračujúcim zohrievaním na ·· • · · • ·

-17·» ·· • · · · • ·· ·· • · · • · ·· • · · ···· ·· • · ·· ···· ·· · °C sa vytvorí olej. Zohrievanie pokračuje na 105 °C, potom sa pridá toluén (2,5 obj.) a zohrievanie pokračuje. Zohrievanie pri spätnom toku pokračuje 3 hodiny za rýchleho miešania. Teplota olejového kúpeľa sa zníži na 80 °C (vnútorná teplota 73 °C) a zohrievanie pokračuje 3 hodiny za rýchleho miešania. Zmes sa zohrieva opäť pri spätnom toku 16 hodin a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Voľná tuhá látka sa zoberie filtráciou a premyje sa toluénom (2x5 ml), suší sa vo vákuu pri 20 °C a vo vákuu pri 40 °C za získania bielej tuhej látky. Zostatok tuhej látky sa odstráni z nádoby, zoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu pri 20 ’C. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku za získania žltej tuhej látky.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 5 je uvedený na obrázku 1.

Príklad 6

Príprava formy I z formy II 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-p-L-ribofuranozyl-1/7benzimidazolu

Forma II zlúčeniny I (5 g) sa mieša s vodou (1,5 ml) v olejovom kúpeli pri 80 ’C. Akonáhle teplota kúpeľa dosiahne približne 60 ’C, zmes sa mieša ťažšie. Zohrievanie pokračuje 8 hodin za príležitostného miešania a potom sa zmes ochladí ne teplotu miestnosti. Tento materiál sa suší vo vákuu pri 40 °C počas 4 hodín.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 6 je uvedený na obrázku 1.

Príklad 7

Forma 115,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (100 g) sa pridá k miešanej zmesi toluén/metanol (4:1, 440 ml) a zohrieva sa na 65 °C, pričom sa získa číry roztok. Roztok sa číri premývaním na filtri (toluén/metanol, 4:1, 110 ml, teplý roztok). Roztok sa zahreje opäť na 65 °C a pomaly sa pridá toluén (4,5 objem.), pričom sa vnútorná teplota udržuje nad 65 ’C. Po skončení pridávania toluénu sa roztok ochladí na 40 ’C počas 1 hodiny a nechá sa starnúť pri teplote 40 °C. Po 0,5 hodine sa zmes očkuje ·· ··

I · · · • · ·

-18formou II zlúčeniny I a nechá sa starnúť ďalšie 4,5 hodiny. Suspenzia sa ochladí v priebehu 1 hodiny na 20 °C a nechá sa starnúť pri 20 °C počas 12 hodín a potom sa ochladí v priebehu 1 hodiny na 5 °C a nechá sa starnúť 3 hodiny. Tuhá látka sa zoberie filtráciou, premyje sa toluénom (2 x 100 ml). Vlhký koláč sa prenesie do sušiarne a suší sa vo vákuu pri 20 °C.

Róntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 7 je uvedený na obrázku 2.

·· • ··

Príklad 8

Forma 115,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (1,0 hmotn. diel) sa rozpustí v etylacetáte (6 objemov) a podrobí sa záverečnej filtrácii. Filtráty sa koncentrujú na približne 3 objemy. Po úplnej výmene rozpúšťadiel, sa roztok rozriedi s 3,5 objemami metanolu. Pridá sa voda (0,5 objem.) a roztok sa ochladí na 0 až 5 °C. Kryštalizácia sa očkuje malým množstvom čistej zlúčeniny vzorca I a roztok sa uchová pri 0 až 5 °C počas 2 hodín. Produkt sa filtruje (bez premývania) a suší sa vo vákuu počas 24 až 48 hodín pri teplote okolia. Druhá časť sa získa odparením filtrátu na polovicu objemu a následným ochladením, očkovaním a kryštalizáciou podobným spôsobom ako je uvedené vyššie.

Róntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 8 je uvedený na obrázku 2.

Príklad 9

Forma II 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (10 g) sa rozpustí v metanole (20 ml) za zohrievania na 50 °C. Pridá sa voda (5 ml) a zmes sa ochladí pomaly na 5 °C a mieša sa pri 5 °C počas 1 hodiny. Tuhá látka sa zoberie filtráciou a suší vo vákuu pri 20 °C počas 15 hodin a pri 40 °C počas 4 hodín za získania zlúčeniny vzorca I.

Róntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 9 je uvedený na obrázku 2.

·· • · • ·

-19·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ·· e · · • · · · · · ···· ·· ·· ····

Príklad 10

Príprava zmesi foriem 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-p-L-ribofuranozyl-1/-/-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I sa môže rozpustiť v 2N kyseline chlorovodíkovej (60 ml) a mieša sa 0,5 hodinu a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zohrieva na 60 °C a pomaly sa pridá 2N hydroxid sodný (55 ml), pričom sa počas pridávania udržuje vnútorná teplota medzi 60 a 70 °C. Zmes sa mieša pri 65 až 70 °C 2 hodiny a potom sa ochladí v priebehu 2 hodín na 20 °C. Tuhá látka sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou (2 x 30 ml) a suší sa vo vákuu pri 40 °C počas 16 hodin za získania zlúčeniny vzorce I (8,8 g, 88 %).

Príklad 11

Etanolát 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l /7-benzimidazolu

Zlúčenina vzorce I (1,0 hmotn. diel) sa rozpusti v zmesi etanol/voda (10,0 objemov) pri 70 °C počas 2 hodín. Pomery etanol/voda (objem/objem) boli nasledujúce: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 a 30/70. Vzniknutý prášok sa filtruje a suší na vzduchu. Etanolový solvát sa získa podobným spôsobom z roztokov etanol/toluén (pomery 5/95,10/90,15/85,20/80,25/75 a 30/70).

Rekryštalizáciou zlúčeniny vzorce I zo zmesi etanol/voda sa získa etanolový solvát obsahujúci 0,5 molov etanolu na mol zlúčeniny vzorca I.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 11 je uvedený na obrázku 3.

Príklad 12

Etanolát 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (20 g) sa pridá k miešanej zmesi toluén/etanol (7:1, 200 ml) a zohrieva sa pri spätnom toku (81 °C) pokiaľ sa nezíska číry roztok. Roztok sa ochladí na 20 °C a ku kryštalizácií dochádza pri teplote približne 50 °C. Suspenzia

-20ΒΒ ΒΒ ·· ·· ΒΒ

ΒΒΒΒ · · · B B B • ι· · · β B B

Β··· ΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ β sa ochladí na 0 až 5 °C a nechá sa starnúť 2 hodiny. Tuhá látka sa zoberie filtráciou a premyje sa toluénom (2 x 20 ml). Mokrý koláč sa suší vo vákuu pri 40 °C.

Rekryštalizáciou zlúčeniny vzorce I zo zmesi etanol/voda alebo etanol/toluén sa získa etanolový solvát obsahujúci 0,5 molu etanolu na mol zlúčeniny vzorca I.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 12 je uvedený na obrázku 3.

Príklad 13

Forma IV 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Voda (300 ml) sa pridá k forme I (4 g), ako sa pripravila v príklade 1 a zmes sa mieša 20 minút. Zmes sa potom zohrieva na 50 °C počas 6 dní a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Tuhý, zrnitý kryštalický materiál sa filtruje a suší vo vákuu pri 60 ’C.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 13 je uvedený na obrázku 4.

Príklad 14

Forma V 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu

Zlúčenina vzorca I (2,0 g) sa pridá postupne počas 2 hodín k vode (40 ml) pri teplote 70 °C za intenzívneho miešania. Zmes sa zohrieva na 65 až 70 °C ďalších 7 hodín a potom sa miešanie a zahrievanie preruší. Zmes sa nechá stáť 2,5 dňa pri teplote okolia a potom sa prefiltruje. Zrnitý biely tuhý zbytok sa nechá sušiť na vzduchu cez noc a získa sa forma V zlúčeniny vzorca I.

Rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 14 je uvedený na obrázku 5.

Príklad 15

Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu ···· a · · · aaa a ·· · a a a aaa aaa a· aaaa aa a· aaaa aa a

-21 Etanolát zlúčeniny vzorce I (200 mg) sa naváži do malých skúmaviek. Do skúmaviek sa vložia hydrostaty s nasýtenými roztokmi NaCl a prebytkom tuhého NaCl. Skúmavky sa potom veľmi dobre utesnia a skladujú pri 80 °C. Vzorky sa zo skúmaviek vyberú a zohrejú na 170 °C v diferenciálnom skenovacom kalorimetri (DSC) a potom sa ochladia na teplotu miestnosti. Prášok sa zoberie z misiek DSC a analyzuje rôntgenovou difrakciou.

Charakteristika: rôntgenový práškový difrakčný diagram produktu príkladu 15 (forma VI) je ukázaný na obrázku 6. DSC termogram pre formu VI je zobrazený na obrázku 9. TGA termogram pre zlúčeninu VI je zobrazený na obrázku 7. Izoterma sorpcie vlhkosti pre formu VI je ukázaná na obrázku 8.

Príklad 16

Konverzia formy II 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyi)-1H-benzimidazolu na formu VI

Približne 200 mg formy II očkovanej 5 mg formy VI sa suspenduje v 1 ml destilovanej vody a zmes sa mieša vo vodnom kúpeli pri 45 °C. Po 28 hodinách miešania sa tuhá látka skúma rôntgenovou difrakciou. Výsledky rôntgenovej difrakcie ukazujú, že forma II bola úplne premenená na formu VI.

Charakteristika: ako v príklade 15.

Príklad 17

Konverzia etanolového solvátu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)1 H-benzimidazolu na formu VI

Približne 200 mg etanolátu očkovaného 5 mg formy VI sa suspenduje v 1 ml destilovanej vody a zmes sa mieša vo vodnom kúpeli pri 45 °C. Po 28 hodinách miešania sa tuhá látka skúma rôntgenovou difrakciou. Výsledky rôntgenovej difrakcie ukazujú, že etanolový solvát vzorca I bol úplne premenený na formu VI.

Charakteristika: ako v príklade 15.

• ·

-22·· ·· ·· ·· • ··

Príklad 18

Konverzia etanolového solvátu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(P-L-ribofuranozyl)1/7-benzimidazolu na formu VI g etanolátu očkovaného 100 mg formy VI pripravenej v hore uvedenej konverzii sa suspenduje v 50 ml destilované vody pri 45 °C. Po 5 hodinách sa všetok etanolát konvertuje na formu VI, ako bolo stanovené rôntgenovou difrakciou. Tuhá látka sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou (3x5 ml) a suší sa vo vákuovej sušiarni pri 100 °C počas 3 hodin.

Charakteristika: ako v príklade 15.

Príklad 19

Konverzia etanolového solvátu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1H-benzimidazolu na formu VI

Vzorky etanolátu skladované pri 80 °C/50% relatívnej vlhkosti RH, 60 °C/75 % RH, 60 °C/50% RH a 40 °C/75% RH pri uzatvorených podmienkach počas 2 mesiacov sa tiež čiastočne alebo úplne premenia na formu VI.

Charakteristika: ako v príklade 15.

Príklad 20

Príprava formy VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1A7-benzimidazolu očkovaním

Roztok 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(p-L-ribofuranozyl)-l H-benzimidazolu (10 g) v etylacetáte (25 ml) a toluéne (30 ml) sa očkuje formou VI 5,6-dichlór-2(izopropylamino)-1-(p-L-ribofuranozyl)-1H-benzimidazolu (100 mg). Zmes sa zohrieva na 50 °C počas 3 hodin za vzniku suspenzie. Potom sa pridá počas 30 minút toluén (70 ml). Suspenzia sa ochladí na 25 °C a nechá sa starnúť pri 25 °C 2 hodiny. Tuhá látka sa zoberie filtráciou, premyje sa zmesou etylacetát/toluén (1:4, 20 ml). Tuhá látka sa suší vo vákuu pri 40 °C a získa sa forma VI 5,6-dichlór-2(izopropylamino)-l -(p-L-ribofuranozyl)-l H-benzimidazolu.

·· ·· • · • e · · · • · · ···· ·· ·

-23Charakteristika: ako v príklade 15.

Príklad 21

Príprava formy VI 5_l6-dichlór-2-(izoropylamino)-1-(3-L-ribofuranozyl)-1H-benzimidazolu rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/toluén

Hydroxid sodný (2M, 1790 ml) sa pridá ku kaši 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(2,3_I5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranozyl)-1/-/-benzimidazolu (358 g) v TMBE (1790 ml) obsahujúcej metanol (179 ml). Zmes sa mieša pri 25 až 30 ’C pokiaľ nie je reakcia kompletná. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje s TBME (716 ml). Spojené organické roztoky sa premyjú 10% soľankou (2 x 1790 ml). Organický roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku na približne 2,5 objemu (895 ml). Pridá sa etylacetát (2864 ml) a roztok sa opäť koncentruje na 2,5 objemu. Roztok sa ochladí na 40 až 50 °C a vzniknutý roztok sa číri premytím s etylacetátom (716 ml). Číry roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku na 3,3 objemu (1180 ml).

Roztok sa zohrieva na 60 ’C. Toluén (3000 ml) sa zahreje na 60 °C a pridá sa počas 1 hodiny k etylacetátovému roztoku. Vzniknutá zmes sa nechá starnúť pri 60 ’C cez noc a potom sa ochladí na 0 až 5 °C počas 1 hodiny a nechá sa starnúť pri 0,5 ’C počas 2 hodín. Kaša sa prefiltruje, premyje sa zmesou etylacetát/toluén 1:4 (2 x 716 ml) a suší sa vo vákuu pri 40 °C počas 18 hodín za získania formy VI

5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(β-L-ríbofuranozyl )-1 H-benzimidazolu.

Charakteristika: ako v príklade 15.

Príklad 22

Experimentálne metódy na charakterizáciu formy VI

Diferenciálna skenovacia kalorímetria a termogravimetrický analyzátor

Diferenciálna skenovacia kalorímetria (DSC) sa uskutoční na diferenciálnom skenovacom kalorimetri TA Instruments DSC 2920 opatrenom automatizovaným vzorkovačom. Vzorky 1 až 3 mg sa vložia do štandardných hliníkových misiek s otvormi a zahrievajú sa na 25 °C až 250 °C pri rýchlosti 10 °C/minútu pri

• e	··	·· ··	·· ·
•	• · · • ··	• · · · • · »	• · ·· • · ·
•
···	• ··	·· ····	·· ···

preplachovaní dusíkom. Percentá celkovej straty hmotnosti liečivej látky sa stanovia na termogravimetrickom analyzátore (TGA) TA Instruments Hi-Res TGA 2950 pri preplachovaní dusíkom.

Rôntgenová prášková difrakcia

Rôntgenový práškový difrakčný diagram sa určí na difraktometri Philips X'Pert MPD, opatrenom grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi a automatickou divergentnou štrbinou. Difraktometer pracuje pri použití skenu 0,04° na krok a dobou 1 sekunda na krok. Ako detektor sa použije proporcionálny čítač s grafitovým monochromátorom. Vzorky sa plnia do držiaka s priemerom 16 mm a hrúbkou približne 2,0 mm. Rôntgenová práškové difrakčné diagramy foriem I, II, IV, V, VI a etanolátu sú uvedené na obrázkoch 1, 2, 4, 5, 6 a 3. Boli získané nasledujúce hodnoty uhlov 2 Θ, d-medzirovinných vzdialeností, relatívnych intenzít a Millerových indexov:

Tabuľka 1: Rôntgenová prášková difrakcia formy VI1263W94

2 Θ (°)¹	-Ä²	1	h³	i?	i³
8,53	10,36	14,5	0	0	4
10,47	8,45	25,6	1	0	2
12,80	6,91	16,8	0	0	6
14,16	6,25	16,4	1	1	2
13,51	6,55	21,4	1	1	0
14,95	5,92	60,4	1	1	3
15,98	5,54	26,2	1	1	4
17,23	5,14	100,0	1	1	5
19,25	4,61	19,3	2	0	1
21,41	4,15	26,5	2	1	0
21,83	4,07	60,4	2	1	2
22,35	3,97	38,3	2	1	3
23,07	3,85	48,7	2	1	4
27,49	3,24	30,9	2	1	8
30,11	2,97	18,5	2	2	6
¹ Tolerancia c	nyby je približne ± 0,05 stupňov.

² Tolerancia chyby je približne ± 0,05 A.

³ Millerove indexy h, k a 1 vyššie sú použité na jednoznačnú definíciu sád paralelných rovín v kryštále.

·· ·· ·· • ···· ··· • · · · · • ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

-25Sorpcia vlhkostí

Štúdie sorpcie/desorpcie vlhkostí sa uskutočnili na VTI vákuových váhach pri 25 °C po vysušení vzorky pri 60 °C vo vákuu. Sorpcia vlhkosti sa pozoruje vo vákuu od 0 do 95 % relatívnej vlhkosti a desorpcia sa pozoruje pri relatívnej vlhkosti od 95 % do 5 %. Kritéria pre rovnováhu pri danej relatívnej vlhkosti boli menšie než 3 pg zmeny hmotnosti počas 18 minút.

Monokryštálová rôntgenová difrakcia

Kryštalická štruktúra monokryštálu formy 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(pL-ribofuranozyl)-1/-/-benzimidazolu sa stanoví za použitia monokryštálovej rôntgenovej difrakcie. Dáta monokryštálovej rôntgenovej difrakcie sa určia na difraktometri Brucker AXS SMART opatrenom grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka molybdénu (λ= 0,71071 A) pri 160 K. Stanovením jednotkových bunkových parametrov a priestorovej skupiny sa zistilo, že ide o tetragonálny kryštálový systém, P4(3)2(1)2, sa = b = 9,1542, c = 41,687 (jednotky a, b, c v Angstrômoch) 8α = β = γ = 90 stupňov. Parametre základnej bunky za normálnych podmienok, a = b = 9,2794, c = 41,593 (jednotky a, b, c v Angstrômoch) a α = β = γ = 90,000 stupňov sa vypočítajú zaznamenaním rôntgenového žiarenia práškovej vzorky.

S použití dát atómových koordinát monokryštálu a parametrov základnej bunky zo zaznamenania experimentálnej práškovej vzorky sa vypočíta rôntgenová prášková difrakcia vzorky. Rôntgenová difrakcia vzorky pre monokryštál formy VI 1263W94 je uvedená na obrázku 10. 15 najintenzívnejších vrcholov od 2 do 35 dvoch Θ sú uvedené ďalej v hodnotách uhlov 2 Θ, d-medzirovinného priestoru, relatívnej intenzity a Millerových indexov.

aa aa • · a · aaa • a aa • · a a aa

-26Tabuľka 2: Vypočítaná prášková rôntgenová difrakcia vzorky založená na monokryštálovej rôntgenovej difrakcii formy VI1263W94

2 Θ (°)¹	Ä²	I	i?	k³	“i³”
17,21	5,15	100,0	1	1	5
21,82	4,07	57,4	2	1	2
23,06	3,85	53,2	2	1	4
14,93	5,93	51,4	1	1	3
22,34	3,98	39,9	2	1	3
10,43	8,47	29,2	1	0	2
12,78	6,92	22,2	1	0	4
8,50	10,40	21,3	0	0	4
15,96	5,55	19,2	1	1	4
30,11	2,97	17,8	2	2	6
32,61	2,74	17,7	3	0	7
19,23	4,61	17,6	2	0	1
21,39	4,15	17,1	2	1	0
17,71	5,0	15,5	1	0	7
13,48	6,56	15,5	1	1	0

¹ Tolerancia chyby je približne ± 0,05 stupňov.

² Tolerancia chyby je približne ± 0,05 Ä.

³ Millerove indexy h, k a I uvedené vyššie sú použité na jednoznačnú definíciu sád paralelných rovín kryštálu.

Hodnoty 2 θ odvodené od dát monokryštálov uvedené v grafe sa líšia od hodnôt zistenej experimentálnej práškovej difrakcie uvedenej vyššie zvlášť v dôsledku chýb pri príprave vzorky, ako je chyba pri premiestňovaní vzorky, malé chyby pri nastavení difraktometra a zmenami metód stanovenia vrcholu počítačom. Relatívna intenzita vrcholov vo vypočítanej vzorke je spôsobená nielen dátami vstupného monokryštálu, ale tiež profilom vrcholu (tvar a rozšírenie) používaných pri výpočte umelej práškovej vzorky.

Príklad 23

Tablety

Nasledujúce prípravky sa pripravili s použitím formy VI zlúčeniny vzorca I.

·· ·· • · · • ··	·· • · • ·	·· • · a	·· • · • ·	··
··· ··	··	····	··	··

Prípravok A

Tablety 1263W94 (forma VI)

Priamo lisovaná tableta

Obsah účinnej látky_100 mg_400 ma

Zložky jadra

1263W94 (účinná látka)	100,0²	400,0³
Mikrokryštalická celulóza, NF	93,5	374,0
Krospovidón, NF	4,0	16,0
Koloidný oxid kremičitý, NF	-	0,4
Stearan horečnatý, N F	2,5	10,0
Celkom (jadro)	200,0 mg	800,4 mg
Zložky povlaku
Opadry White YS-1-18034	6.0	24,0
Čistená voda USP¹	podľa potreby
Celkom (jadro)	206,0 mg	824,4 mg
Teoretická veľkosť dávky (jadra)
kg	15,0	33,0
tablety	75000	41254

¹0dstránené počas spracovania ² Ekvivalentné 100 mg 1263W94 na tabletu ³ Ekvivalentné 400 mg 1263W94 na tabletu

Výrobný postup pre priame lisovanie tabliet

Všetky zložky sa preosejú, okrem stearanu horečnatého s použitím sita 20 až mesh. Všetky zložky sa zmiešajú okrem síranu horečnatého, pokiaľ nie je zmes rovnorodá. Stearan horečnatý sa preoseje ako je uvedené vyššie a pridá sa k ostatným zložkám a premieša sa. Tablety sa lisujú s použitím rotačného lisu. Pripraví sa 10% povlaková suspenzia zmiešaním Opadry s vodou. Tablety sa potiahnu tak, že obsah povlaku činí 3 % hmotnosti.

·· ·· • · · · • ·	·· • · • ·	·· • · •	·· • · • ·	• • · •
··· ··	··	····	··	• ···

Prípravok B

Tablety 1263W94 (forma VI)

Tableta pripravená granuláciou za vlhka

Obsah účinnei zložkv	100 ma	400 ma
Zložky jadra
1263W94 (účinná látka)	102,0^{1 2}	408,0³
Bezvodá laktóza	60,0	240,0
Mikrokryštalická celulóza, NF	20,0	80,0
Krospovidón, NF	15,0	60,0
Povidón, USP, K30	7,5	30,0
Stearan horečnatý, NF	0,6	2,4
čistená voda USP¹	podľa potreby	podľa potreby
Celkom Gadro)	205,1 mg	816,0 mg
Zložky povlaku
Opadry White YS-1-18034	6,0	24,0
Čistená voda USP¹	podľa potreby	podľa potreby
Celkom Gadro)	211,1 mg	840,0 mg
Teoretická veľkosť dávky (jadra)
kg	0,718
tablety	3500

¹ Odstránené počas spracovania ² Ekvivalentné 100 mg 1263W94 na tabletu ³ Ekvivalentné 400 mg 1263W94 na tabletu

-29·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Prípravok B-1

Tablety 1263W94 (forma VI)

Granulácia za vlhka e*

Obsah účinnej zložky_400 mg

Zložky jadra 1263W94 (účinná látka)	400,0²
Mikrokryštalická celulóza	298,0
Laktóza, vodná	60,0
Krospovidón, NF	24,0
Povidón, USP	12,0
Stearan horečnatý, N F	2,0
Čistená voda USP¹	podľa potreby
Celkem (jadro)	816,0 mg
Zložky povlaku
Opadry White YS-1 -18034	24,0
Čistená voda USP¹	podľa potreby
Celkom jadro	820,0 mg

¹ Odstránené počas spracovania ² Ekvivalentné 400 mg 1263W94 na tabletu

Výrobný postup na granuláciu za vlhka

Zložky na granuláciu sa preosejú s použitím sita 20 až 30 mesh. Všetky zložky sa zmiešajú vo vysokostrihovom granulátore a potom sa granulujú vo vysokostrihovom granulátore s použitim čistenej vody. Granuly sa sušia na stratu sušením menej ako 2 %. Granuly sa preosejú ako je uvedené vyššie. Granuly sa zmiešajú s ostatnými zložkami. Tablety sa lisujú s použitím rotačného lisu. Pripravi sa 10% povlaková suspenzia zmiešaním Opadry s vodou. Tablety sa potiahnu tak, že obsah povlaku tvorí 3 % hmotnostné.

-30·· ·· 00 0· 00 • · · 0 · · · · · · ·

00 0 0 0 0 0

000 000 00 • 00· ·· ·· ···· ·· ·

Príklad 24 Kapsuly

Nasledujúci prípravok sa pripravil za použitia zlúčeniny vzorca I formy VI.

Kapsuly 1263W94 (forma VI)

Obsah účinnej zložky_100mg

Plniace zložky pre kapsulu 1263W94 (účinná látka) 101,0¹

Laktóza, bezvodá NF 232,0

Krospovidón, NF 17,0

Stearan horečnatý, NF 1,0

Celková plniaca hmotnosť 351,0 mg

Obal kapsuly

Želatína na nepriehľadnom tele a hrote 81,1

Celková hmotnosť 432,5 mg ¹ Ekvivalentné 100 mg 1263W94 na kapsulu

Výrobný postup pre kapsuly

Plniace zložky kapsuly sa zmiešajú s použitím trecej misky a tíčika geometrickým riedením. Kombinované plniace zložky pre kapsuly sa plnia ručne do želatínových kapsúl. Kapsuly sa uzatvoria ručne.

Príklad 25

Roztok na perorálne podanie

·· •	·· • · ·	·· • · • ·	·· • · •	·· • · • ·	• e
e	··
•		• ·	• ·	•	• ·
···	•	··	··	····	··	··

Zložky

1263W94

Kyselina citrónová, bezvodá Kyselina chlorovodíková 1N Propylénglykol USP Čistená voda USP Kyselina chlorovodíková 1N

Perorálny roztok 1263W94 (pripravený s použitím zlúčeniny VI)

Obsah účinnej zložky_30 mg/ml na 100 ml 3,0 g 0,3 g 6,9 ml 20,0 ml 20,0 ml podľa potreby

Roztok sorbitolu (60% hmotn./objem.) 50,0 ml Čistená voda USP podľa potreby

Celkový objem 100,0 ml

Výrobný postup pre perorálny roztok

Propylénglykol, voda a kyselina chlorovodíková (6,9 ml) sa dôkladne zmiešajú. Pridá sa kyselina citrónová a zmes sa mieša, pokiaľ sa kyselina citrónová nerozpustí. Pridá sa aktívna zložka a rozpustí sa miešaním. Pokiaľ je to nevyhnutné, upraví sa pH pridaním 1N kyseliny chlorovodíkové alebo 1N hydroxidu sodného na hodnotu medzi 2,0 a 2,5. Pridá sa sorbitol a dôkladne sa zmes premieša. Pridaním vody sa konečný objem upraví na 100 ml.

Príklad 26

Suspenzia na perorálne podanie

Nasledujúci prostriedok sa pripravil za použitia zlúčeniny vzorce I formy VI.

-32·· ·· ·· ·· ·· • ·· · ···· ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

Zložky

1263W94 (účinná látka) Sacharóza Propylénglykol Chlorid sodný Kyselina citrónová Citran sodný

Mikrokryštalická celulóza a karboxymetylcelulóza

Karboxymetylcelulóza sodná

Polysorbát 80

Benzoan sodný

Metylparabén

Príchuť

Farbivo

Čistená voda USP Celkový objem

Perorálna suspenzia 1263W94 (forma VI)

Obsah účinnej zložky_30 mg/ml na 100 ml 3,0 g 50,0 g 5,0 g 0,5 g podľa potreby podľa potreby

2,5 g 0,25 g 0,2 g 0,1 g 0,1 g 0,2 ml 0,005 g podľa potreby 100,0 ml

Výrobný postup pre perorálnu suspenziu

Sacharóza sa rozpustí v čistenej vode na približne 70 % objemu celkovej dávky. Počas kontinuálneho miešania sa pridá chlorid sodný, kyselina citrónová citran sodný a benzoan sodný a zložky sa rozpustia. Ak je to nevyhnutné, upraví sa pH pridaním dostatočného množstva kyseliny citrónovej alebo citranu sodného na hodnotu medzi 5,0 a 6,0. Počas miešania sa pridá mikrokryštalická celulóza a karboxymetylcelulóza sodná (Avicel RC 591) a miešanie pokračuje pokiaľ nie je zmes rovnorodá a nevznikne jemná disperzia. Počas miešania sa pridá polysorbát 80. V oddelenej nádobe sa rozpustí metylparabén v propylénglykole a disperguje sa karboxymetylcelulóza sodná (0,25 g) a táto kvapalina sa pridá počas miešania k objemovej suspenzii. Počas kontinuálneho miešania sa postupne disperguje aktívna ·· • · · • ·

-33·· ·· • · · · • ·· • · · ···· ·· ·· • · · • · ·· • · · ·· ···· • · ·· · zložka v objemovej kvapaline a získa sa rovnorodá disperzia. Pridá sa príchuť a farbivo a objem sa upraví pridaním vody na 100 ml. Suspenzia sa potom homogenizuje prechodom cez čerpadlo a koloidný mlyn.

Vyššie uvedené príklady majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Vynález je definovaný nasledujúcimi nárokmi, vrátane ich ekvivalentov.

Claims

1. Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l/7-benzimidazolu s rôntgenovým práškovým difrakčným diagramom vyjadreným v uhloch 2 Θ, získaným difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi, kde rôntgenový práškový difrakčný diagram zahrnuje 2 Θ uhol pri 8,53 ± 0,05 stupňoch.

2. Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l /7-benzimidazolu, s v podstate rovnakým rôntgenovým práškovým difrakčným diagramom ako je uvedené na obrázku 6, kde rôntgenový práškový difrakčný diagram sa získa difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka.

3. Kryštalická forma 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu, s rôntgenovým práškovým difrakčným diagramom vyjadreným v uhloch 2 Θ, získaným difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi, kde rôntgenový práškový difrakčný diagram zahrnuje 2 Θ uhly v polohách vybraných zo skupiny zahrnujúcej 8,53 ± 0,05, 10,47 ± 0,05, 13,51 ± 0,05, 14,95 ± 0,05, 15,98 ± 0,05, 17,23 ± 0,05, 21,41 ± 0,05, 21,83 ± 0,05, 22,35 ± 0,05, 23,07 ± 0,05 a 27,49 ± 0,05 stupňov.

4. Kryštalická forma 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu, s rôntgenovým práškovým difrakčným diagramom vyjadreným v uhloch 2 0a relatívnych intenzitách vrcholov I, získaných difraktometrom opatreným grafitovým monochromátorom s difrakciou lúčov s použitím rôntgenového žiarenia Ka medi uvedených v tabuľke:

-35·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · • · · ··· · · ···· · ·· ···· ·· ·

uhol 2 Θ (°)¹ I 8,53 ± 0,05 14,5 10,47 ±0,05 25,6 12,80 ±0,05 16,8 14,16 ±0,05 16,4 13,51 ±0,05 21,4 14,95 ±0,05 60,4 15,98 ±0,05 26,2 17,23 ±0,05 100,0 19,25 ±0,05 19,3 21,41 ±0,05 26,5 21,83 ±0,05 60,4 22,35 ±0,05 38,3 23,07 ± 0,05 48,7 27,49 ± 0,05 30,9 30,11 ±0,05 18,5

5. Spôsob prípravy 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje pridanie formy VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu k vodnej suspenzii formy II alebo k vodnej suspenzii etanolového solvátu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu.

6. Spôsob prípravy S.e-dichlór^-íizopropylaminoJ-l-β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu v bezvodej kryštalické forme VI, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:

a) prípravu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1^-L-L-ribofuranozyl-1H-benzimidazolu v roztoku vo forme volnej bázy alebo jej soli;

b) izoláciu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu z roztoku a prípadne odstránenie voľného rozpúšťadla, za získania 5,6-dichlór-2(ízopropylamino)-l-β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu v podstate v suchej forme;

c) rozpustenie 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu v rozpúšťadle, ktoré slúži na premenu prípadne suchého 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu na bezvodú kryštalickú formu VI 5,6dichlór-2-(izopropylamino)-1-p-L-ribofuranozyl-1H-benzimidazolu; a • · ·

9 ·

-36·· ·· • · · • ·· ·· ·· • · · · • · · ···· »· ·· ···

d) izoláciu bezvodej kryštalickej formy VI.

7. Spôsob prípravy 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazolu z roztoku etylacetátu a toluénu.

8. Zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje formu VI 5,6-dichlór2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a amorfný 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l Hbenzimidazol.

9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujíci satým, že obsahuje kryštalickú formu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je v práškovej forme.

11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety.

12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je vo forme kapsuly.

13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je vo forme suspenzie.

14. 5,6-Dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie chorôb.

·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • ·· · · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· e

-3715. Kryštalická forma 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-p-L-ribofuranozyl-1Hbenzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie alebo profylaxiu vírusovej infekcie u ľudí.

16. Použitie 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -β-L-ribofuranozyl-l H-benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu lieku na liečenie alebo profylaxiu vírusovej infekcie.