KR20200140821A - 아베마시클립의 고체-상태 형태, 그의 용도 및 제조 - Google Patents

아베마시클립의 고체-상태 형태, 그의 용도 및 제조 Download PDF

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KR20200140821A
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존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
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Abstract

본 발명은 ABC의 결정질 메탄올 용매화물 또는 수화물 형태, 및 가역적으로 ABC의 수화물을 형성하는, ABC의 무수 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 ABC의 전술된 용매화물 형태, 수화물 형태, 및 무수 고체-상태 형태의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 ABC의 전술된 결정질 형태 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명에 따른 ABC의 전술된 결정질 형태 중 적어도 하나의, 이를 필요로 하는 환자의 치료를 위한 약학적 용도에 관한 것이다.

Description

아베마시클립의 고체-상태 형태, 그의 용도 및 제조
본 발명은 아베마시클립(ABC)의 고체-상태 메탄올 용매화물 형태, 수화물 형태, 및 무수 형태, 전술한 형태들의 제조 및 그 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 I
Figure pct00001
의 ABC, 즉 N-[5-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-2-피리디닐]-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-피리미딘아민은, 진행성 또는 전이성 유방암의 치료에 유용한, CDK4 및 CDK6에 대해 선택적인 CDK 억제제이다.
미국 특허 제7855211호 및 미국 특허 출원 공개 제20170173013호는 ABC 및 2개의 다형체 형태 I 및 형태 III의 제조를 개시한다. 형태 I은 XRPD 피크 4.51, 5.89, 8.98, 11.2, 12.57, 13.09, 15.93, 16.31, 17.01,18.58, 18.82, 20.86, 21.9, 23.12, 23.53, 26.71 및 26.85 ± 0.2° 2θ를 갖는다. 형태 III은 XRPD 피크 7.44, 10.91, 11.54, 12.13, 13.89, 14.91, 15.63, 16.06, 18.59, 18.94, 20.43, 21.29, 21.91, 22.13, 22.45, 23.12, 23.42, 25.95, 및 29.42를 갖는다. 국제특허 공개 WO2017108781호는 6.0, 6.8, 7.5, 10.4, 12.0, 13.4, 13.9, 15.3, 15.6, 16.3, 18.2, 18.5, 19.2, 19.9, 21.0, 22.2, 22.7, 25.0, 26.1, 27.1, 28.2 및 31.7 ± 0.2° θ에서의 XRPD 피크(들)를 특징으로 할 수 있는 ABC의 형태 IV를 개시한다. ABC의 형태 IV는 123℃ (±5°)의 개시 온도 및 133℃ (±1°)의 피크 온도를 갖는 하나의 흡열, 각각 174℃ (+2°) 및 181℃ (+2°)의 개시 온도뿐만 아니라 176℃ (±1°) 및 182℃ (±1°)의 피크 온도를 갖는 다른 흡열, 및 137℃ (±5°)의 개시 온도 및 140℃ (±2°)의 피크 온도를 갖는 발열을 갖는 것으로 개시되어 있다.
참고 문헌들 중 어느 것도 ABC의 고체-상태 MeOH 용매화물 또는 수화물을 개시하지 않는다. 참고 문헌들 중 어느 것도 가역적으로 ABC의 수 용매화된 형태를 형성하는 ABC의 무수 다형체가 개시되어 있지 않다.
본 발명은 ABC의 결정질 메탄올 용매화물 또는 수화물 형태, 및 가역적으로 ABC의 수화물을 형성하는, ABC의 무수 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 ABC의 전술된 용매화물 형태, 수화물 형태, 및 무수 고체-상태 형태의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 ABC의 전술된 결정질 형태 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물, 및 본 발명에 따른 ABC의 전술된 결정질 형태 중 적어도 하나의, 이를 필요로 하는 환자의 치료를 위한 약학적 용도에 관한 것이다.
도 1은 ABC의 부분 탈용매화(desolvated) 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I의 XRPD 패턴(상부 점선 플롯) 및 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I에 대한 SCXRD 데이터로부터 계산된 패턴(하부 실선 플롯)이다.
도 2는 SCXRD로부터 식별되는 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 결정질 형태 I의 3차원 구조이다.
도 3은 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I의 결정의 편광 현미경법(PLM)이다.
도 4는 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I의 시차 주사 열량법(DSC) 플롯이다.
도 5는 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I의 XRPD 패턴(하부 플롯), 무수 ABC의 형태 II의 XRPD 패턴(중간 플롯) 및 ABC의 수화물의 형태 III(상부 플롯)의 XRPD 패턴의 비교이다.
도 6은 무수 ABC의 고체-상태 형태 II의 DSC 및 열 중량 분석(TGA) 플롯에 관한 것이다.
도 7은 무수 ABC의 형태 II의 고체-상태의 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption, DVS) 플롯이다.
도 8은 무수 ABC의 형태 II의 고체-상태의 수착 등온선(sorption isotherm) 플롯이다.
도 9는 ABC의 수화물의 고체-상태 형태 III의 DSC 플롯에 관한 것이다.
하기 설명은 당업자가 다양한 실시 형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시된다. 구체적인 장치, 기술, 및 응용의 설명은 단지 예로서 제공된다. 본 명세서에 기재된 예에 대한 다양한 수정이 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 명세서에 기재된 일반적인 원리는 다양한 실시 형태의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 다른 예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시 형태는 본 명세서에 기재 및 도시된 예로 제한되고자 하는 것이 아니며, 청구범위와 부합되는 범위와 일치되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, ABC의 "고체-상태 형태"라는 용어는 결정질 또는 다형체 형태, 비정질 상, 및 용매화물을 포함한다.
용어 "약" 또는 기호 "~"의 사용은 그 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하고 기술한다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 그 자체를 포함하고 기술한다. 용어 "약"은 측정과 관련하여 사용될 때 또는 값, 단위, 상수, 또는 값의 범위를 수식하는 데 사용될 때 +/-5%의 변동을 말한다.
고체-상태 형태와 관련하여 용어 "실질적으로" 또는 "실질적으로 없는/순수한"은 그 형태가 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 불순물을 함유함을 의미한다. 불순물은, 예를 들어, 결정질 고체-상태 형태의 것 이외에 다른 다형체 형태, 물 및 용매를 포함할 수 있다.
용어 "실온"은 15 내지 29℃; 바람직하게는 20 내지 23℃의 온도로서 정의된다.
본 특허 출원에 사용되는 바와 같이, 용어 "건조하기 위한/건조시키는/건조된"은 진공 하에 그리고 45℃에서 건조하기 위한/건조시키는/건조된 것을 의미한다.
본 명세서에 언급된 모든 범위는 종점(endpoint)을 포함한다. 용어 "약", "일반적으로", 및 "실질적으로"는 절대적이지 않도록 용어 또는 값을 수식하는 것으로 해석되어야 한다. 이는, 최소한, 값을 측정하는 데 사용되는 주어진 기술에 대해 예상되는 실험 오차, 기술 오차 및 기기 오차의 정도를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 무독성이며 생물학적으로 바람직한 약학적 조성물을 제조하는 데 유용함을 의미하며, 수의학적 용도 및/또는 인간 약학적 용도를 위해 허용가능한 것을 포함한다.
용어 "약학적 조성물"은 활성 성분(들), 담체를 구성하는 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 약물 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 약학적 조성물은 활성 성분, 활성 성분 분산물 또는 복합체, 추가적인 활성 성분(들), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
실시 형태
따라서, 본 발명의 목적은 ABC의 고체-상태 MeOH 용매화물 또는 수화물 형태, 및 가역적으로 ABC의 수화물 형태를 형성하는 ABC의 고체-상태 무수 다형체를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 ABC의 그러한 MeOH 용매화물 또는 수화물 형태, 및 가역적으로 ABC의 수화물 형태를 형성하며, 더 구체적으로 ABC의 MeOH 용매화물 형태로부터 제조되는 ABC의 무수 다형체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 ABC의 약학적 투여 형태를 제조하기 위해, ABC의 MeOH 용매화물 또는 수화물 형태, 또는 가역적으로 ABC의 수화물 형태를 형성하며, 더 구체적으로 ABC의 MeOH 용매화물 형태로부터 제조되는 ABC의 무수 다형체를 사용하는 것이다.
ABC를 따뜻한(약 50 내지 60℃ 범위, 바람직하게는 약 55℃의) 메탄올(약 200 mg/mL)에 용해시키고, 이어서 냉각시켜(-10℃ 내지 -5℃ 범위, 바람직하게는 -5℃로), ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I인 백색 분말을 침전시킨다.
ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I을 승온(40 내지 60℃ 범위, 바람직하게는 45℃)에서 8시간 이상 동안 진공 건조시켜 무수 ABC의 형태 II를 수득한다.
무수 ABC의 형태 II를 습한 환경(약 15 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 약 60% 초과의 RH, 바람직하게는 80% RH)에 두어서 ABC의 수화물의 형태 III을 수득한다.
다른 일반적인 태양은 약학적 조성물, 더 구체적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 성분을 함께 갖는 용액인 약학적 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 ABC의 고체-상태 형태의 용도이다. 본 발명에 따른 ABC의 고체-상태 형태를 포함하는 약학적 조성물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허 공개 W02017108781호에 따라 제조될 수 있으며; 더 구체적으로, 본 조성물은 미정질 셀룰로오스 102, 미정질 셀룰로오스 101, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 이산화규소를 포함할 수 있다. 약학적 조성물의 투여량은 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 투여되는 최적의 투여량 및 투여 요법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 투여 방식, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 성별, 연령, 체중, 식이, 신체 활동, 투여 시간 및 수반되는 질환을 비롯한 치료되는 환자와 관련된 요인으로 인해 투여량 및/또는 요법을 조정할 필요가 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 총 투여량은 50 mg, 100 mg, 150 mg 및 200 mg 정제의 투여량을 사용하여, 300 mg 또는 400 mg(1일 2회 150 mg 또는 200 mg)으로 이용가능할 것이다. 더욱이, 본 발명은 또한 (1) 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 폐경후 여성의 치료를 위한 초기 내분비-기반 요법으로서의 아로마타제 억제제와 병용되는 치료 방법; (2) 내분비 요법 후 질환 진행을 갖는 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 여성의 치료를 위한 풀베스트란트와 병용되는 치료 방법; 및 (3) 전이성 세팅(setting)에서의 이전의 화학요법 및 내분비 요법 후 질환 진행을 갖는 HR 양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 성인 환자의 치료를 위한 단일요법으로서의 치료 방법에 관한 것이다.
하기 설명은 당업자가 다양한 실시 형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시된다. 구체적인 장치, 기술, 및 응용의 설명은 단지 예로서 제공된다. 본 명세서에 기재된 예에 대한 다양한 수정이 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 명세서에 기재된 일반적인 원리는 다양한 실시 형태의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 다른 예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시 형태는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명은 본 명세서에 기재되고 도시된 예에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
분석 실험
분석 - XRPD(X-선 분말 회절법)
방사선 CuKα(X = 1.542 A), 및 링스아이(Lynxeye) 초고속 검출기를 사용하여, 실험실 회절계인 브루커(BRUKER) D-8 어드밴스(Advance) 회절계로 회절도(Diffractogram)를 얻는다.
피크 값에 대한 상대적인 강도는 샘플 제조, 장착, 및 분석 절차 그리고 스펙트럼을 얻기 위해 사용되는 기구의 설정을 포함하는 몇몇 요인에 따라 달라질 수 있다.
CuKα 인코텍 이무스 마이크로-포커스 소스(INCOATEC Imus micro-focus source)(λ = 1.54178 Å)가 구비된 브루커 D8 벤처(Venture) PHOTON 100 CMOS 회절계 또는 ChemMatCARS의 빔라인(Beamline) 15-ID-B에서의 PILATUS3 X CdTe 1M 검출기를 사용하여 SCXRD(단결정 X-선 회절)를 얻는다.
분석 - DSC(시차 주사 열량법)
DSC 측정은 열량계, 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 및 RSC40에서 수행한다.
샘플을 알루미늄 팬 내에 칭량한다. 50 mL/min 유량의 질소로 퍼징하여, 10℃/min의 가열 속도로 20 내지 400℃의 온도 범위에서 조사를 수행하였다.
분석 - TGA(열 중량 분석)
TA Q500 기기를 사용하여 TGA 측정치를 기록한다. 샘플을 알루미늄 팬 내에 칭량한다. 60 mL/min 유량의 질소로 퍼징하여, 30 내지 350℃의 온도 범위에 걸쳐 10.0℃/min의 가열 속도로 TGA 조사를 수행한다.
분석 - 1H NMR
DMSO-d6에서 브루커 300 ㎒ 어드밴스 NMR 분광계를 사용하여 1H NMR 측정치를 기록한다.
분석 - 편광 현미경법(PLM)
PAXcam 3 디지털 현미경 카메라가 구비된 올림푸스(Olympus) BX53 편광 현미경을 사용하여 샘플을 분석한다.
I. ABC의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I
ABC를 따뜻한(55℃의) 메탄올(약 200 mg/mL)에 용해시키고 이어서 냉각시켜(-5℃로) 백색 분말을 침전시킴으로써 ABC의 가변 메탄올 용매화물을 생성한다. 생성된 분말을 여전히 젖은 채로 XRPD에 의해 검사한다(도 1, 상부 패턴). 메탄올을 반용매(바람직하게는, 에틸 아세테이트) 중에 천천히 증발시킴으로써 또는 포화 용액을 수 시간에 걸쳐 50℃에서 0℃로 천천히 냉각시킴으로써 단결정을 성장시키고, 용매화물의 증발 및 결정질 격자의 붕괴를 배제하기 위해 공기에 노출시키지 않았다. 회절 품질을 개선할 뿐만 아니라 탈용매화를 방지하기 위해 100°K에서 단결정 X-선 회절(SCXRD) 데이터를 취한다. 단결정에 대한 계산된 XRPD 패턴(도 1, 하부 패턴)은 습윤 결정의 XRPD 패턴과 완벽하게 일치하지는 않았는데, 그 이유는 SCXRD가 수집되는 조건이 ABC의 가변 메탄올 용매화물에 대한 계산된 XRPD 피크의 이동을 초래하는 단위 셀의 작은 변화를 야기하기 때문이다. 단결정은 약 2.5 내지 3개의 메탄올 분자, 바람직하게는 약 2.75개의 메탄올 분자를 갖는 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I(도 2)인 것으로 결정된다. ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I은 불안정하다.
XRPD는 RDN의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I에 관한 것이며, 피크에 대한 2θ 및 상대적인 %강도 값이 표 I에 나타나 있다.
[표 I]
Figure pct00002
각도 측정치는 ±0.2° 2θ이다. ABC의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I에 대한 핵심 정의 피크는 10.0, 17.7, 21.8 및 26.1° 2θ를 포함한다.
SCXRD에 의해 결정할 때 가변 메탄올 용매화 ABC의 고체-상태 형태 I에 대한 단결정 파라미터는 다음과 같다:
a = 8.3338(4) Å
b = 10.5427(5) Å
c = 17.6133(10) Å
α = 100.953(2)°
β = 97.285(2)°
γ = 93.819(2)°
셀 부피 = 1500.51(13) Å3
ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I의 결정을 PLM으로 검사하는데(도 3), 이는 사방정계인 것으로 결정된다.
ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I에 대한 DSC 플롯(도 4)은 약 184℃의 용융물 및 용매와 관련된 불분명한 흡열을 나타낸다.
II. 무수 ABC의 고체-상태 형태 II
ABC의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I을 승온(45℃)에서 약 8시간 이상 동안 진공 건조시켜 무수 ABC의 고체-상태 형태 II를 제조한다.
XRPD는 ABC의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I(도 5, 하부 패턴)로부터 수득된 무수 ABC의 고체-상태 형태 II(도 5, 중간 패턴)를 나타내고, 피크에 대한 2θ 및 상대적인 %강도 값이 표 II에 나타나 있다.
[표 II]
Figure pct00003
각도 측정치는 ±0.2° 2θ이다. 무수 ABC의 고체-상태 형태 II에 대한 핵심 정의 피크는 5.1, 6.2 및 16.8° 2θ를 포함한다.
DSC 플롯(도 6)은 고체-상태 형태 II 무수 ABC가 180℃ 내지 182℃에서 용융됨을 나타내며, TGA 플롯(도 6)은 약 320℃에서 분해가 개시됨을 나타낸다. DVS 플롯(도 7)은 고체-상태 형태 II 무수 ABC가 0 내지 90% 상대 습도(RH)에서 약 8 중량%의 H2O를 흡수함을 나타낸다. 고체-상태 형태 II 무수 ABC의 수착 등온선 플롯은 물 흡착이 주로 선형인 반면, 탈착은 주로 30 내지 20% RH에서 일어나며, 여기서 4% H2O가 이러한 하나의 단계에서 손실됨을 나타낸다(도 8).
III. ABC의 수화물의 고체-상태 형태 III
1주 동안 40℃/75% RH 또는 25℃/97% RH에서 무수 ABC의 형태 II 수 백 mg을 저장함으로써 ABC의 수화물 용매화물의 고체-상태 형태 III을 생성한다. 도 7 및 도 8의 결과는 형태 II 무수 ABC로부터 ABC의 수화물의 형태 III으로의 변환이 가역적임을 나타내는데, 이때 20% RH에서의 탈착 동안의 큰 중량 강하는 약 4%이며, 이는 물 분자의 손실과 부합한다.
ABC의 수화물의 고체-상태 형태 III의 XRPD가 도 5(상부 패턴)에 나타나 있으며, 이는 무수 ABC의 고체-상태 형태 II(도 5, 중간 패턴)로부터 얻어진다. ABC의 수화물의 고체-상태 형태 III의 피크에 대한 2θ, 및 상대적인 %강도 값이 표 III에 나타나 있다.
[표 III]
Figure pct00004
각도 측정치는 ±0.2° 2θ이다. ABC의 수화물의 고체-상태 형태 III에 대한 핵심 정의 피크는 약 5.2°에서의 피크뿐만 아니라, 4.7° 2θ에서의 새로운 피크를 갖는다.
ABC의 수화물의 형태 III의 DSC 플롯(도 9)은 172℃에서의 용융 이전에 다수의 흡열(40.5, 84.1, 124.5 및 138.5℃)을 나타낸다.
상기 설명은 당업자가 다양한 실시 형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시된다. 구체적인 장치, 기술, 및 응용의 설명은 단지 예로서 제공된다. 이후에 기재된 예에 대한 다양한 수정이 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 명세서에서 이전 및 이후에 기재된 일반적인 원리는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 다른 예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시 형태는 이후에 기재된 예로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명이 그의 구체적인 실시 형태의 관점에서 기재되었지만, 소정의 수정 및 등가물이 당업자에게 명백할 것이며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 아베마시클립의 결정질 메탄올 용매화물 또는 수화물인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아베마시클립의 메탄올 용매화물인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아베마시클립의 메탄올 용매화물은 아베마시클립의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, CuKα 방사선에 의해 측정된 약 10.0, 17.7, 21.8 및 26.1° 2θ로부터 선택된 적어도 2개 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 사방정계인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 하기의 단결정 파라미터를 갖는 화합물:
    a = 8.3338(4) Å
    b = 10.5427(5) Å
    c = 17.6133(10) Å
    α = 100.953(2)°
    β = 97.285(2)°
    γ = 93.819(2)°.
  7. 제3항에 있어서, 셀 부피 = 1500.51(13) Å3인, 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 아베마시클립의 수화물은 아베마시클립의 수화물의 형태 III인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, CuKα 방사선에 의해 측정된 약 4.7 및 5.2° 2θ로부터 선택된 적어도 1개 또는 2개의 X-선 분말 회절 피크를 갖는, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 약 40.5, 84.1, 124.5, 138.5, 및 172℃로부터 선택되는 하나 이상의 열 이벤트(thermal event)를 갖는, 화합물.
  11. 무수 아베마시클립의 결정질 형태 II인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, CuKα 방사선에 의해 측정된 5.1, 6.2, 및 16.8° 2θ로부터 선택된 적어도 2개 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 약 320℃에서 분해의 개시를 나타내는 TGA 플롯을 갖는, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 약 180 내지 182℃에서 열 이벤트를 갖는, 화합물.
  15. 아베마시클립의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I의 제조 방법으로서,
    (a) 따뜻한 메탄올에 아베마시클립을 용해시켜 200 mg 아베마시클립/mL 메탄올의 메탄올 용액을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 아베마시클립의 메탄올 용액을 냉각시켜 상기 아베마시클립의 가변 메탄올 용매화물의 고체-상태 형태 I을 수득하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  16. 아베마시클립의 수화물의 고체-상태 형태 III의 제조 방법으로서,
    (a) 무수 아베마시클립의 형태 II를 습한 조건에 노출시켜 아베마시클립의 수화물의 형태 III을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 무수 아베마시클립의 고체-상태 형태 II의 제조 방법으로서,
    (a) 승온에서 약 8시간 이상 동안 아베마시클립의 가변 메탄올 용매화물의 형태 I을 진공 건조시켜 무수 아베마시클립의 고체-상태 형태 II를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
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