JP2022140559A - Rad1901-2hclの多形性形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年1月5日に出願された米国仮特許出願第62/442,921号の利益を主張し、図面を含むその内容はその全体において参照により本明細書に援用される。
RAD1901は、血液脳関門を通過して、転移性の乳癌の治療に特に有用である選択的エストロゲン受容体下方制御因子/分解因子、SERDである。RAD1901は、エストロゲン受容体(ER)に良好な選択性で結合すること、および異なる組織でエストロゲン様効果およびエストロゲンアンタゴニスト効果の両方を有することが示されている。多くの癌において、エストロゲンと同様のホルモンは、腫瘍成長を刺激するので、所望の治療目標は、癌細胞のアポトーシスを誘導しながら、このエストロゲン依存的成長を遮断することである。SERDは、ER分解を直接誘導し得る内分泌療法の新興の部類となり得る能力を有するので、リガンド非依存的な抵抗性を生じさせることなく、SERDがER依存的腫瘍におけるエストロゲン成長シグナルを除去することが潜在的に可能になる。
RAD1901-2HClの医薬組成物、その調製方法およびその使用に加えて、RAD1901-2HClの種々の多形性形態が本明細書に開示される。
[1]RAD1901-2HClの結晶形態。
[2]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[3]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θおよび/または14.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固形形態。
[4]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θおよび18.3°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[5]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θおよび12.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[6]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θおよび18.9°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[7]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θおよび11.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[8]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[9]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[10]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも8個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[11]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも9個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[12]相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[13]相対湿度約0%で実質的に図3Gに示されるようなX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[14]218.2℃で溶融開始および232.1℃で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[15]実質的に図7の下図に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、[14]記載の固形形態。
[16]実質的に図7の上グラフに示されるような熱重量分析(TGA)を有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[17]RAD1901の総量の少なくとも5%w/wが前記のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
[18]RAD1901の総量の少なくとも25%w/wが前記のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
[19]RAD1901の総量の少なくとも50%w/wが前記のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
[20]RAD1901の総量の少なくとも90%w/wが前記のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
[21]RAD1901の総量の少なくとも95%w/wが前記のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
[22]RAD1901の総量の少なくとも98%w/wが前記のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
[23]前記いずれか一項記載の固形形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
[24]RAD1901-2HClおよび溶媒を含む溶液から沈殿させる工程、または溶媒中でRAD1901-2HClをスラリー化する工程を含む、前記いずれか一項記載の固形形態を調製するためのプロセスであって、該溶媒が、メタノールを除く有機溶媒を含み、水分含量が5%v/v以下である、プロセス。
[25]該有機溶媒が、n-ヘプタン、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、1-プロパノール、エタノール、t-ブチルメチルエーテル(TBME)、1,4-ジオキサン、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、[24]記載のプロセス。
[26]乳癌の治療を必要とする被験体への[1]~[16]いずれか記載の固形形態の投与を含む、乳癌を治療する方法。
[27]該乳癌がER+である、[26]記載の方法。
[28]卵巣癌の治療を必要とする被験体への[1]~[16]いずれか記載のRAD1901-2HClの固形形態の投与を含む、卵巣癌を治療する方法。
[29]相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[30]相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θおよび/または12.5°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[31]相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θおよび15.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[32]相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θ、15.4°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θおよび13.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[33]相対湿度約0%で実質的に図4Hに示されるようなX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
[34][28]~[32]いずれか一項記載の固形形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
[35]水和物であるRAD1901-2HClの固形形態。
[36]二水和物である、[35]記載のRAD1901-2HClの固形形態。
[37]相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、[35]または[36]記載の固形形態。
[38]相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θおよび/または21.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、[35]~[37]いずれか一項記載の固形形態。
[39]相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θおよび24.8°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、[35]~[37]いずれか一項記載の固形形態。
[40]相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、[35]~[37]いずれか一項記載の固形形態。
[41]相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θ、12.1°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線回析パターンを有する、[35]~[37]いずれか記載の固形形態。
[42]不定形であるRAD1901-2HClの固形形態。
[43]分散マトリックス中の不定形材料としてのRAD1901-2HClの形態。
[44]マトリックス中に分散される400mgの不定形RAD1901-2HClを含む錠剤。
本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形性および/または不定形形態、ならびに生理学的に許容され得る担体(薬学的に許容され得る担体または液体または希釈剤とも称される)を含む医薬組成物が本明細書に提供される。かかる担体および溶液としては、本発明の方法に使用される化合物の薬学的に許容され得る塩および溶媒和物、ならびにかかる化合物の2つ以上、該化合物の薬学的に許容され得る塩および該化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物を含む混合物が挙げられる。かかる組成物は、参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences、17版、Alfonso R. Gennaro編、Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)に記載されるものなどの許容され得る医薬手順に従って調製される。
RAD1901の投与が有益であり得る被験体の1つ以上の状態を治療および/または予防するための方法が本明細書において提供され、該方法は、本明細書に開示されるRAD1901-2HClの1つ以上の多形性形態またはその医薬組成物の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。
本明細書に開示されるRAD1901-2HClの形態1、2および3を調製するための方法が本明細書に提供される。
器具および方法
A. X線粉末回析(XRPD)
以下に記載するようにX線回析パターンを回収するために2つのx線回析装置を使用した。
X線粉末回析パターンは、Cu Kα放射線(40kV、40mA)、自動化されたXYZステージ、自動試料配置のためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar二次元面積検出器を使用するBruker AXS C2 GADDS回析計で回収した。X線光学機器は、0.3mmのピンホールコリメーターと連結された単一のGoebel多層ミラーからなる。毎週の性能調査は、保証された標準的なNIST 1976 Corundum (平面プレート)を使用して行った。
周囲条件下で試行した試料は、粉砕することなく受容した場合の粉末を使用する平面プレート標本として調製した。スライドガラス上で試料を軽く押して平面を得た。
非周囲条件下で試行した試料を、熱伝導化合物と共にシリコンウェーファー上に載せた。次いで試料を、20℃/分で周囲温度から適切な温度まで加熱して、続いて1分間等温に保持し、その後データ回収を開始した。実験の間に試料が溶融することを観察し、連続してこの温度よりも高く加熱した際に再結晶化した。
X線粉末回析パターンは、Cu Kα放射線(40kV、40mA)、θ-2θゴニオメーター、ならびにV4の発散および受容スリット、GeモノクロメーターおよびLynxeye検出器を使用して、Bruker D8回析計で回収した。機器は、保証されたCorundum標準(NIST 1976)を使用して性能を調査した。データ回収に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用してデータを分析して表示した。
受容した場合の粉末を使用して平面プレート標本として試料を周囲条件下で試行した。試料を緩やかに空洞に充填して、研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウェーファーに切断した。分析の間に試料をそれ自体の面において回転させた。データを、2~42°2θの角範囲、0.05°2θのステップサイズおよび0.5秒/ステップの回収時間で回収した。
非周囲条件下で試行した試料を、空洞に緩やかに充填することにより調製し、シリコンウェーファーに切断して平面を得て、試料ホルダーに隣り合うように配置されたAnsyco制御器および湿度センサーを有する湿度ステージに載せた。35.0℃の水温で、3~31°2θの角範囲内、0.025°2θのステップサイズ、2.0秒/ステップの回収時間で、298.15Kでデータを回収し、各%RHでの回収時間は41分28秒であった。
NMRスペクトルは、自動サンプラーを備え、DRX400コンソールにより制御されるBruker 400MHz機器で回収した。自動化された実験は、標準Bruker装填実験を使用してTopspin v1.3で試行するICON-NMR v4.0.7を使用して、取得した。非常套的分光学について、データは、Topspinのみを使用することにより取得した。試料はDMSO-d6中で調製した。ACD Spectrus Processor 2014を使用してオフライン分析を行った。
DSCデータは、50位置自動サンプラーを備えたTA Instruments Q2000上で回収した。熱容量についての較正はサファイアを使用して行い、エネルギーおよび温度についての較正は保証されたインジウムを使用して行った。ピンホールアルミニウムパン中のそれぞれの試料(例えば1mg、2mg)を10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。試料上で50ml/分での乾燥窒素の排出を維持した。調節された温度DSCは、60秒(周期)ごとに基礎的加熱速度1または2℃/分および温度調節パラメーター±0.318または0.636℃(振幅)のそれぞれを使用して行った。
TGAデータは、16位置自動サンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAで回収した。機器は、保証されたアルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。それぞれの試料(例えば5mg)を、前もって裂いた(pre-tared)アルミニウムDSCパンに載せ、10℃/分で周囲温度から300℃まで加熱した。試料上で60ml/分の窒素排出を維持した。
試料は、画像捕捉のためのDSカメラ制御ユニットDS-L2に連結されたデジタルビデオカメラを備えたNikon SMZ1500偏光顕微鏡で試験した。少量のそれぞれの試料をスライドガラス上に置き、浸漬油中でマウントし、個々の粒子は可能な限り分離した。試料は、適切な倍率および部分的な偏光で、λ偽色(false-color)フィルターに連結して見た。
データはPhenom Pro Scanning Electron Microscopeで回収した。導電性両面接着テープを使用して少量の試料をアルミニウムスタブに載せた。スパッタコーターを使用して金の薄層を形成させた(20mA、120s)。
それぞれの試料の水分含有量は、Hydranal Coulomat AGオーブン試薬および窒素パージを使用した851 Titrano Coulometerを用いて、200℃でMetrohm 874 Oven Sample Processorで測定した。計量した固形試料を密封した試料バイアルに導入した。滴定当たり約10mgの試料を使用して、測定は2回行った。データ回収および分析はTiamo v2.2を使用した。
純度分析は、ChemStationソフトウェアvB.04.03を使用して、ダイオードアレイ検出器(90nM帯域幅を有して255nM)を備えたAgilent HP1100シリーズシステムで行った。試料は、アセトニトリル:水、1:1溶液中0.4~0.6mg/mLとして調製した。HPLC分析は、Supelco Ascentic Express C18逆相カラム(100x4.6mm、2.7μm)で、2mL/分の流速で表1に示される勾配溶出で行った。カラム温度は25℃であり、それぞれの試料注入は2または3μLであった。
DVS固有制御ソフトウェアv1.0.1.2(またはv1.0.1.3)により制御されるSMS DVS固有湿度吸着分析器を使用して吸着等温線を得た。試料温度は、機器制御により25℃に維持した。湿度は、総流速200ml/分で乾燥窒素および湿潤窒素の流れを混合することにより制御した。相対湿度は、試料の近位に配置された較正したRotronicプローブ(1.0~100%RHのダイナミックレンジ)により測定した。%RHの関数としての試料の重量変化(質量緩和)は、微量天秤(精度±0.005mg)により絶え間なくモニタリングした。
データは、858 Professional自動サンプラーおよび800 Dosino用量単位モニターを有するMetrohm 930 Compact IC Flexで、IC MagicNetソフトウェアv3.1を使用して回収した。正確に計量した試料は、適切な溶解液中にストック溶液として調製し、試験前に適切に希釈した。定量は、分析されるイオンの既知の濃度の標準液との比較により達成した。陰イオンクロマトグラフィーのためのIC法は、周囲温度および種々のμLの注入により0.7mL/分の流速でMetrosep A Supp 5-150 ICカラム(4.0X150mm)で行った。使用した溶離液は、5%アセトン水溶液中3.2mM炭酸ナトリウム、1.0mM炭酸水素ナトリウムであった。検出のために導電性検出器を使用した。
EtOH中のRAD1901をEtOAcに添加して、得られた混合物を溶解するまで加熱した。溶液を約20℃に冷却してEtOH中2.1当量のHClで処理した。溶液を濃縮して、得られた混合物を約20℃でEtOAcにより処理し、濾過して、本開示に示される形態変換の方法に従ったさらなる処理に適切な、そのビスHCl塩としてRAD1901を得た。
HPLCバイアル中24の溶媒系(試料ID:A1~A24)においてRAD1901-2HClの試料1(主にXRPDにより示される形態1)において溶解性評価を行った。RAD1901-2HCl(25mg)を、材料が完全に溶解するまでまたは60volの最大値を使用するまで、増加する体積の溶媒で処理した(表13)。
A) 不定形RAD1901-2HClの調製および特徴付け
RAD1901-2HClの試料1が水およびt-ブタノール/水(1:1)において高い溶解性を示したように、凍結乾燥によりこれらの溶媒のそれぞれから不定形RAD1901-2HClを調製した。RAD1901-2HCl(100mg)をシンチレーションバイアルに入れ、材料の溶解について適切な溶媒系を試験した。水またはt-ブタノール/水(1:1) (20~30vol、2~3mL)をRTで試料に添加し、溶解するまで混合物をボルテックスにかけ、濾過して任意の残存固形粒子を除去した。溶液をドライアイス/アセトン槽中で凍結させ、凍結乾燥により溶媒を除去した。得られた固体は、XRPDにより不定形含有量(図14A)、ICにより対イオン同一性、HPLCおよびNMRにより純度、ならびにTGAおよびDSCにより熱特性(表14)について分析した。
不定形RAD1901-2HClの大規模調製において、RAD1901-2HCl(600mg)を水に溶解して(20vol、12mL)、濾過して残存固形粒子を除去した。次いで溶液を24のHPLCバイアルに分け、ドライアイス/アセトン槽中で凍結させ、凍結乾燥により溶媒を除去した。凍結乾燥により生じた固体を、実施例4における溶解性評価および多形スクリーニングに直接使用した。
A) 不定形RAD1901-2HClの溶解性評価および多形スクリーニング
実施例3Bに記載されるように調製した不定形RAD1901-2HClを溶解性評価および多形スクリーニングに直接使用した(表15)。他の溶媒を使用して調製した不定形RAD1901-2HClについてXRPDパターンをさらに得た。
不定形RAD1901-2HClの試料を、異なる水の比率を含む水/有機溶媒混合物中で調製した。選択された有機溶媒は、無水エタノール、メタノールおよび酢酸エチルであった。水/有機溶媒混合物中の水のパーセンテージは、生成プロセスの間に存在し得る水のレベルに対して制限を設けるためおよび形態1の形成を保持するために0~10%(v/v)で変化させた。この水活性の制限を超えて、GVS実験により示されるように水和物化形態3が得られる(図5Gおよび19A参照)。酢酸エチル中で調製された試料は、無水酢酸エチル中または水飽和酢酸エチル中のいずれかでスラリー化されたことに注意すべきである。
RAD1901-2HClの結晶形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θおよび/または14.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θおよび18.3°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θおよび12.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θおよび18.9°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θおよび11.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも8個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも9個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で実質的に図3Gに示されるようなX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
218.2℃で溶融開始および232.1℃で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
実質的に図7の下図に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、実施例18の固形形態。
実質的に図7の上グラフに示されるような熱重量分析(TGA)を有する、RAD1901-2HClの固形形態。
RAD1901の総量の少なくとも5%w/wが前記実施例のいずれか1つの固形形態である、RAD1901を含む組成物。
RAD1901の総量の少なくとも25%w/wが前記実施例のいずれか1つの固形形態である、RAD1901を含む組成物。
RAD1901の総量の少なくとも50%w/wが前記実施例のいずれか1つの固形形態である、RAD1901を含む組成物。
RAD1901の総量の少なくとも90%w/wが前記実施例のいずれか1つの固形形態である、RAD1901を含む組成物。
RAD1901の総量の少なくとも95%w/wが前記実施例のいずれか1つの固形形態である、RAD1901を含む組成物。
RAD1901の総量の少なくとも98%w/wが前記実施例のいずれか1つの固形形態である、RAD1901を含む組成物。
実施例5~26いずれかの固形形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
RAD1901-2HClおよび溶媒を含む溶液から沈殿させる工程、または溶媒中でRAD1901-2HClをスラリー化する工程を含む、実施例5~27いずれかの固形形態を調製するためのプロセスであって、該溶媒が、実質的にメタノールを除く有機溶媒を含み、水分含量が5%v/v以下である、プロセス。
該溶媒が、n-ヘプタン、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、1-プロパノール、エタノール、t-ブチルメチルエーテル(TBME)、1,4-ジオキサン、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、実施例28のプロセス。
乳癌の治療を必要とする被験体への実施例5~26いずれかの固形形態の投与を含む、乳癌を治療する方法。
該乳癌がER+である、実施例30の方法。
卵巣癌の治療を必要とする被験体への実施例5~26いずれかのRAD1901-2HClの固形形態の投与を含む、卵巣癌を治療する方法。
相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θおよび/または12.5°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θおよび15.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θ、15.4°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θおよび13.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約0%で実質的に図4Hに示されるようなX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
実施例32~37いずれか1つの固形形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
水和物であるRAD1901-2HClの固形形態。
二水和物である、実施例39のRAD1901-2HClの固形形態。
相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、実施例39または40の固形形態。
相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θおよび/または21.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、実施例39~41いずれかの固形形態。
相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θおよび24.8°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、実施例39~41いずれかの固形形態。
相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、実施例39~41いずれかの固形形態。
相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θ、12.1°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線回析パターンを有する、実施例39~41いずれかの固形形態。
不定形であるRAD1901-2HClの固形形態。
分散マトリックス中の不定形材料としてのRAD1901-2HClの形態。
マトリックス中に分散される400mgの不定形RAD1901-2HClを含む錠剤。
Claims (44)
- RAD1901-2HClの結晶形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θおよび/または14.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有するRAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θおよび18.3°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θおよび12.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θおよび18.9°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θおよび11.0°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも5個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも7個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも8個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも9個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して7.1°2θ±0.2°2θ、14.3°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θ、13.8°2θ±0.2°2θ、12.0°2θ±0.2°2θ、25.1°2θ±0.2°2θ、18.9°2θ±0.2°2θ、27.2°2θ±0.2°2θ、11.0°2θ±0.2°2θおよび16.2°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で実質的に図3Gに示されるようなX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 218.2℃で溶融開始および232.1℃で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 実質的に図7の下図に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項14記載の固形形態。
- 実質的に図7の上グラフに示されるような熱重量分析(TGA)を有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- RAD1901の総量の少なくとも5%w/wが前記請求項のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
- RAD1901の総量の少なくとも25%w/wが前記請求項のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
- RAD1901の総量の少なくとも50%w/wが前記請求項のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
- RAD1901の総量の少なくとも90%w/wが前記請求項のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
- RAD1901の総量の少なくとも95%w/wが前記請求項のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
- RAD1901の総量の少なくとも98%w/wが前記請求項のいずれか一項記載の固形形態である、RAD1901を含む組成物。
- 前記請求項いずれか一項記載の固形形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- RAD1901-2HClおよび溶媒を含む溶液から沈殿させる工程、または溶媒中でRAD1901-2HClをスラリー化する工程を含む、前記請求項いずれか一項記載の固形形態を調製するためのプロセスであって、該溶媒が、メタノールを除く有機溶媒を含み、水分含量が5%v/v以下である、プロセス。
- 該有機溶媒が、n-ヘプタン、酢酸プロピル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、1-プロパノール、エタノール、t-ブチルメチルエーテル(TBME)、1,4-ジオキサン、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項24記載のプロセス。
- 乳癌の治療を必要とする被験体への請求項1~16いずれか記載の固形形態の投与を含む、乳癌を治療する方法。
- 該乳癌がER+である、請求項26記載の方法。
- 卵巣癌の治療を必要とする被験体への請求項1~16いずれか記載のRAD1901-2HClの固形形態の投与を含む、卵巣癌を治療する方法。
- 相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θおよび/または12.5°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θおよび15.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で、2θに関して6.3°2θ±0.2°2θ、12.5°2θ±0.2°2θ、15.4°2θ±0.2°2θ、18.3°2θ±0.2°2θおよび13.4°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約0%で実質的に図4Hに示されるようなX線粉末回析パターンを有する、RAD1901-2HClの固形形態。
- 請求項28~32いずれか一項記載の固形形態および1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 水和物であるRAD1901-2HClの固形形態。
- 二水和物である、請求項35記載のRAD1901-2HClの固形形態。
- 相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、請求項35または36記載の固形形態。
- 相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θおよび/または21.3°2θ±0.2°2θでピークを含むX線粉末回析パターンを有する、請求項35~37いずれか一項記載の固形形態。
- 相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θおよび24.8°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも2個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、請求項35~37いずれか一項記載の固形形態。
- 相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも3個のピークを含むX線粉末回析パターンを有する、請求項35~37いずれか一項記載の固形形態。
- 相対湿度約92%で、2θに関して5.8°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ、24.8°2θ±0.2°2θ、23.3°2θ±0.2°2θ、12.1°2θ±0.2°2θおよび9.5°2θ±0.2°2θからなる群より選択される少なくとも4個のピークを含むX線回析パターンを有する、請求項35~37いずれか記載の固形形態。
- 不定形であるRAD1901-2HClの固形形態。
- 分散マトリックス中の不定形材料としてのRAD1901-2HClの形態。
- マトリックス中に分散される400mgの不定形RAD1901-2HClを含む錠剤。
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