EA014224B1 - Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения - Google Patents

Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA014224B1
EA014224B1 EA200501269A EA200501269A EA014224B1 EA 014224 B1 EA014224 B1 EA 014224B1 EA 200501269 A EA200501269 A EA 200501269A EA 200501269 A EA200501269 A EA 200501269A EA 014224 B1 EA014224 B1 EA 014224B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
androgen receptor
selective
modulator
androgen
Prior art date
Application number
EA200501269A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501269A1 (ru
Inventor
Джеймс Долтон
Дуэйн Д. Миллер
Донгхуа Йин
Яли Хе
Original Assignee
Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн filed Critical Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Publication of EA200501269A1 publication Critical patent/EA200501269A1/ru
Publication of EA014224B1 publication Critical patent/EA014224B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
    • G01N33/5438—Electrodes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается нового класса тканеизбирательных агентов, направленных на андрогеновый рецептор (ARTA), которые являются тканеизбирательными модуляторами андрогенового рецептора (SARM) и являются полезными для терапии мужскими гормонами, такой как оральная заместительная тестостероновая терапия, мужская контрацепция, поддерживание полового влечения у женщин, лечение рака простаты и болезни, подобной раку простаты. Соединения SARM представлены общей формулой Iгде X представляет собой О; Z представляет собой NO, COR, COOH или CONHR; Y представляет собой I, CF, Br, Cl или Sn(R); Q представляет собой алкил, галоген, N(R), NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH, NHCSCF, NHCSR, NHSOCH, NHSOR, OR, COR, OCOR, OSOR, SOR или SR; Rпредставляет собой СН, CF, CHCHили CFCF; и Т представляет собой ОН, OR, -NHCOCHили NHCOR; где R представляет собой С-С-алкил, С-С-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил; где Q не является NHCOCHили NHCOCF. Указанные агенты имеют неожиданную активность in vivo для андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда андрогенового рецептора. Указанные агенты могут быть активными отдельно или в комбинации с прогестинами или эстрогенами. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает новый класс соединений, представляющих собой нестероидные агонисты. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает композиции, содержащие соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, или соединения, представляющие собой нестероидный агонист, и способы связывания андрогенового рецептора, модулирования сперматогенеза, лечения болезней, подобных раку простаты, и обеспечения гормональной терапии андрогензависимых заболеваний.

Description

014224 Β1
I где X представляет собой О; Ζ представляет собой ΝΟ2, СОК, СООН или ΟΟΝΗΚ; Υ представляет собой I, СЕ3, Вг, С1 или 8и(К)3; О представляет собой алкил, галоген, Ν(Κ)2, ΝΗί'ΌΚ. N1СО411К 4НСООК, ОСОК1НК, СОК1НК, К1НС8СН3, К1НС8СЕ3, К1НС8К, N15О-С11. ΝΗ8Ο2Κ, ОК, СОК, ОСОК, О5О2К, 5О2К или 5К; К1 представляет собой СН3, СЕ3, СН2СН3 или СЕ2СЕ3; и Т представляет собой ОН, ОК, -4НСОСН3 или 4НСОК; где К представляет собой С1-С4-алкил, С1С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил; где О не является 4НСОСН3 или ИНСОСЕ3. Указанные агенты имеют неожиданную активность ίη νίνο для андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда андрогенового рецептора. Указанные агенты могут быть активными отдельно или в комбинации с прогестинами или эстрогенами. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает новый класс соединений, представляющих собой нестероидные агонисты. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает композиции, содержащие соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, или соединения, представляющие собой нестероидный агонист, и способы связывания андрогенового рецептора, модулирования сперматогенеза, лечения болезней, подобных раку простаты, и обеспечения гормональной терапии андрогензависимых заболеваний.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается нового класса тканеизбирательных агентов, направленных на андрогеновый рецептор (АКТА), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидных лигандов андрогенового рецептора. Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются тканеизбирательньми модуляторами андрогенового рецептора (8АКМ) и которые являются полезными для терапии мужскими гормонами, такой как оральная заместительная тестостероновая терапия, мужская контрацепция, поддерживание полового влечения у женщин, лечение рака простаты и болезни, подобной раку простаты. Указанные агенты также вводят человеку для лечения саркопении, при отсутствии сексуального влечения, остеопороза, эритропоэза и способности к воспроизведению потомства. Агенты могут применяться отдельно или в комбинации с прогестином или эстрогеном.
Сведения о предшествующем уровне техники
Андрогеновый рецептор (АК) представляет собой активируемый лигандом регулирующий транскрипцию белок, который способствует усилению мужского полового развития и действует через свое взаимодействие с эндогенными андрогенами. Андрогены общеизвестны как мужские половые гормоны. Однако андрогены также играют стержневую роль в женской физиологии и в воспроизводстве. Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые вырабатываются в организме яичками и корой надпочечников, или их синтезируют в лаборатории. Андрогеновые стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик, таких как мышцы и масса кости, рост простаты, сперматогенез и мужская волосяная структура (Ма!§иιηοίο. Εηάοοπηοΐ. Ме!. С11п. N. Ат. 23:857-75 (1994)). Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ('ΌΗΤ). Тестостерон представляет собой основной стероид, секретируемый при испытаниях, и он является первичным циркулирующим андрогеном, находящимся в плазме крови у мужчин. Тестостерон превращается в ЭНТ с помощью фермента 5-альфа-редуктазы во многих периферических тканях человека. ЭНТ, как считают, служит внутриклеточным медиатором для большинства действий андрогена (Ζΐιοιι е! а1., ΜοΚο. Εηάοοπηοΐ. 9:208-18 (1995)). Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона, такие как ципионатные, пропионатные, фенилпропионатные, циклопентилпропионатные, изокапроатные, энантатные и деканоатные сложные эфиры и другие синтетические андрогены, такие как 7-метил-нортестостерон (ΜΕΝΤ) и его сложный ацетатный эфир (8ипйатат е! а1., 7 А1рйа-Μе!йу1-Nο^!е8!ο8!е^οпе (ΜΕΝΤ): ТЕе Ор!1та1 Апйгодеп Ροτ Ма1е Сοп!^асер!^οп, Апп. Мей., 25:199-205 (1993) (8ипйатат)). Поскольку АК включен в мужское половое развитие и функционирование, АК является привлекательной мишенью для эффективной мужской контрацепции или для других форм заместительной гормональной терапии. АК также регулирует женскую половую функцию (т.е. либидо), остеогенез и эритропоэз.
Мировой рост населения и социальное понимание планирования семьи стимулировали фундаментальные исследования в области контрацепции. Контрацепция является трудным объектом при любых обстоятельствах. Это чревато, поскольку связано с культурными и социальными неприятностями, религиозными волнениями и, более всего, конечно, со значительным беспокойством относительно состояния здоровья. Данная ситуация может только усилиться, когда субъект сосредотачивается на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих противозачаточных средств, исторически общество обратилось к женщинам, чтобы предложить им быть ответственным за противозачаточные решения и их последствия. Хотя беспокойство о здоровье, связанном с болезнями, передающимися половым путем, заставило мужчин больше заботиться о развитии средств предохранения и отвечать за половые привычки, женщины все еще часто несут ответственность за выбор противозачаточного средства. Женщины имеют большой выбор, начиная от временных механических средств, таких как губки и диафрагмы, до временных химических средств, таких как средства, разрушающие сперматозоиды. Женщины также имеют в своем распоряжении более постоянные варианты, такие как физические средства, подобные ΐυϋ и перешеечные колпачки, так же как и более постоянные химические воздействия, такие как противозачаточные пилюли и подкожные имплантаты. Однако до настоящего времени единственные варианты, доступные для мужчин, включают использование презервативов или вазэктомии. Использование презерватива, однако, не одобрено многими мужчинами из-за сниженной половой чувствительности, прерывания половой спонтанности и значительной вероятности наступления беременности из-за разрыва или неправильного употребления презервативов. Вазэктомия также не одобрена. Если бы более удобные методы ограничения рождаемости были доступны мужчинам, особенно методы, действующие на протяжении длительного срока, которые не требуют подготовительных действий непосредственно перед половым актом, такие методы могли бы значительно увеличить вероятность того, что мужчины будут нести большую ответственность за контрацепцию.
Введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) показало определенные перспективы в этом отношении, благодаря сочетанию гонадотропин-подавляющих и андрогензамещающих свойств этих соединений (8!етЬетдет е! а1., ЕГГес! οί Сйгошс Айт1Ш8!га!юп οί Τе8!ο8!е^οпе Епаи!йа!е οп 8ретта Ргойис!юп апй Р1а§та Τе5!ο5!е^οηе. Ρο11ί^ 8!1ти1а!тд Ηοηηοι·^ апй ЕШепи/тд Ηοτтοпе ЬеуеН: А Ртейттату Еуа1иа!юп οί а ΡοδδΦΚ Ма1е ^пО^ерИуе, РетШйу апй 8!етШ!у 28:1320-28 (1977)). Постоянное введение больших доз тестостерона полностью прекращает образование спермы
- 1 014224 (азооспермия) или снижает его до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенного подавления, необходимая для обеспечения бесплодия, точно не известна. Однако недавний отчет Всемирной Организации Здравоохранения показал, что еженедельные внутримышечные инъекции энантата тестостерона приводят к азооспермии или тяжелой олигоспермии (т.е. меньше чем 3 млн сперматозоидов в мл) и к бесплодию у 98% мужчин, получающих такую терапию (\Уог1б НеаИй Огдаш/аПоп Такк Еогсе оп МеИобк Аг Кеди1абоп оГ Ма1е ЕегШйу, Сопйасербуе ЕГПсасу оГ Тек1ок1егоп-1пбисеб А/оокрепша апб О11докрепша ίη Яогта1 Меп, ЕегЫйу апб 81ег1111у 65:821-29 (1996)).
Был разработан целый ряд сложных эфиров тестостерона для более медленного абсорбирования после внутримышечной инъекции, что, таким образом, приводит к большему андрогенному эффекту. Энантат тестостерона является наиболее широко используемым среди указанных сложных эфиров. В то время как энантат тестостерона является ценным в отношении создания функциональной выполнимости гормональных агентов для мужской контрацепции, он в то же время имеет несколько недостатков, включая необходимость еженедельных инъекций и наличие супрафизиологических пиковых уровней тестостерона немедленно после внутримышечной инъекции (\Уи. ЕЕГес1к оГ Тек1ок1егоп Епап1йа1е ш Яогта1 Меп: Ехрепепсе Егот а МиШсеШег Соп1гасер1|уе ЕГПсасу 81ибу, Еег11111у апб 81ег1111у 65:626-36 (1996)).
Стероидные лиганды, которые связывают АК и действуют как андрогены (например, энантат тестостерона) или как антиандрогены (например, ацетат ципротерона), были известны много лет и являются клинически применимыми (^и, 1988). Хотя нестероидные антиандрогены применяют в клинике для лечения гормонозависимого рака простаты, о нестероидных андрогенах не сообщалось. По этой причине исследование относительно мужских противозачаточных средств было сосредоточено исключительно на стероидных соединениях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу тканеизбирательных агентов, направленных на андрогеновый рецептор (АКТА). Указанные агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются тканеизбирательными модуляторами андрогенового рецептора (8АКМ), которые, в свою очередь, являются полезными для оральной заместительной тестостероновой терапии, мужской контрацепции, поддержания полового влечения у женщин, остеопороза, лечения рака простаты и болезней, схожих с раком простаты. Эти агенты имеют неожиданную и тканеизбирательную активность ш νί\Ό для андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда АК. В некоторых тканях указанные агенты селективно действуют как частичные агонисты, в то время как в других тканях они действуют как полные агонисты, обеспечивая новые и неожиданные свойства для того, чтобы произвести тканеизбирательное андрогенное или анаболическое действия. Указанные агенты могут быть активными отдельно или в комбинации с прогестинами или эстрогенами. Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает новый класс нестероидных соединений агонистов. Указанное изобретение в дальнейшем обеспечивает композиции, содержащие соединения, представляющие собой селективные андрогеновые модуляторы, или соединения, представляющие собой нестероидные агонисты, а также способы связывания АК, модулирование сперматогенеза, остеогенеза и/или резорбцию, лечение рака простаты или болезней, сходных с раком простаты, и обеспечение гормональной терапии для андрогензависимых заболеваний.
Настоящее изобретение касается селективного модулятора андрогенового рецептора, обладающего тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидных лигандов андрогенового рецептора ш у1уо, где соединение представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора имеет следующую структурную формулу I:
I где X представляет собой О;
Ζ представляет собой ΝΟ2, СОК, СООН или СОЯНК;
Υ представляет собой I, СЕ3, Вг, С1 или 8п(К)3;
О представляет собой алкил, галоген, Я(К)2, ЯН СОК ЯНСОЯНК, ЯНСООК, ОСОЯНК, СОЯНК ЯНС8СНз, ЯНС8СЕз, ЯНС8К, ЯН8О2СНз, Я18ОК, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К или 8К,
К1 представляет собой СН3, СЕ3, СН2СН3 или СЕ2СЕ3;
Т представляет собой ОН, ОК, -ЯНСОСН3 или ЯНСОК, где К представляет собой С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил;
К представляет собой алкил, арил, гидрокси, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил;
или О не является ЯНСОСН3 или ЯНСОСЕ3.
В одном из воплощений О находится в пара-положении. В еще другом воплощении О представляет собой параалкил, галоген, ЯК2, ЯНСОК, ЯНСОЯНК, ЯНСООК, ОСОЯНК, СОЯНК, ЯНС8СН3, ЯНС8СЕз, ЯНС8К, ЯН8О2СН3, ЯН8О2К, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К или 8К, где К представляет
- 2 014224 собой С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему ίη νίνο тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу IV
Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему ίη νίνο тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структурную формулу VII
Настоящее изобретение также относится к способу связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, который включает в себя взаимодействие андрогенового рецептора с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом из воплощений указанное соединение представляет собой соединение VII.
Другой аспект настоящего изобретения касается способа модулирования сперматогенеза человека, который включает в себя контактирование андрогенового рецептора субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для увеличения или уменьшения выработки спермы. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу гормональной терапии, включающей в себя контактирование андрогенового рецептора субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, и эффективных для изменения андрогензависимомого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с гормональным нарушением, который включает в себя контактирование андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, и эффективных для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения указанного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего хроническое мускульное истощение, которое включает в себя контактирование андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, как описано здесь, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, и эффективных для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения указанного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соедине
- 3 014224 ние представляет собой соединение VII.
Как определено здесь, болезненное состояние означает хроническое мышечное истощение.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего рак простаты, который включает в себя введение человеку эффективного количества соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к композициям и фармацевтическим композициям, которые включают в себя отдельный селективный модулятор андрогеновых рецепторов или в комбинации с прогестином или эстрогеном и пригодный носитель, разбавитель или соль. В одном из воплощений композиция включает соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к композиции и фармацевтической композиции, содержащей отдельное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, или в комбинации с прогестином или эстрогеном и пригодный носитель разбавитель или соль. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, включающему контактирование андрогенового рецептора с соединением, представляющим собой нестероидный агонист в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования сперматогенеза субъекта, который включает контактирование андрогенового рецептора субъекта с соединением, представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для увеличения или уменьшения выработки спермы. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу гормональной терапии, включающему контактирование андрогенового рецептора субъекта с нестероидным агонистом в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, и эффективных для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта с гормональными нарушениями, который включает контактирование андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением, представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, и эффективных для изменения андрогензависимого заболевания. В одном из воплощений соединение, представляющее собой нестероидный агонист, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения соединения, представляющего собой нестероидный агонист. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего рак простаты, которое включает введение субъекту эффективного количества соединения, представляющего собой нестероидный агонист. В одном из воплощений соединение, представляющее собой нестероидный агонист, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Еще другой аспект настоящего воплощения относится к способу получения селективного модулятора андрогенового рецептора или соединения нестероидного ЛК. агониста по настоящему изобретению. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу определения присутствия соединения, представляющего собой избирательный модулятор андрогенового рецептора, и/или соединения, пред- 4 014224 ставляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, в образце. Способ включает стадии получения образца, обнаружения соединения в образце и, таким образом, определения присутствия соединения в образце. В одном из воплощений образец представляет собой образцы сыворотки крови, плазмы, мочи или слюны. В другом воплощении стадии определения включают в себя измерение поглощения соединения. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Новые соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющие собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, как отдельно, так и в композиции являются полезными для мужчин и женщин при лечении различных гормонозависимых заболеваний, таких как гипогенитализм, саркопения, эритропоэз, эректильное функционирование, отсутствие полового влечения, остеопороз и способность к воспроизведению потомства. Кроме того, соединения селективного модулятора андрогенового рецептора и соединения, представляющие собой нестероидный агонист, являются полезными для оральной заместительной тестостероновой терапии, лечения рака простаты, заболеваний, подобных раку простаты, и поддерживания полового влечения у женщин. Агенты могут применяться отдельно или в комбинации с прогестином или эстрогеном. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющие собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, имеют значительное преимущество по сравнению с лечением стероидным андрогеном, так как соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющие собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, проявляют ίη νίνο тканеизбирательную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда андрогенового рецептора. Кроме того, соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и соединения, представляющее собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, не вызывают серьезных побочных эффектов, лабильны к окислительному метаболизму, не имеют неудобных способов введения или высоких затрат и, кроме того, имеют преимущества в оральной биодоступности, отсутствии перекрестной реактивности с другими стероидными рецепторами и длительном периоде биологического полураспада. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Перечень фигур
Настоящее изобретение будет понято и оценено более полно из следующего детального описания, связанного с прилагаемыми фигурами.
Фиг. 1: андрогенная и анаболическая активность (§)-СТх-007 у крыс. Крыс оставляют необработанными (интактный контроль), кастрируют (кастрированный контроль), лечат пропионатом тестостерона (ТР) или лечат §-СТх-007 и определяют увеличение веса тела, так же как и вес андроген-чувствительных тканей (простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса).
Фиг. 2: андрогенная и анаболическая активность §-СТх-007 у крыс. Крыс оставляют необработанными (интактный контроль), кастрируют (кастрированный контроль), лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день пропионатом тестостерона (ТР) или лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день §-СТх-007 и определяют вес андроген-чувствительных тканей (простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса).
Фиг. 3: андрогенная и анаболическая активность §-СТх-014 у крыс. Крыс оставляют необработанными (интактный контроль), кастрируют (кастрированный контроль), лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день пропионатом тестостерона (ТР) или лечат 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день §-СТх-014 и определяют вес андроген-чувствительных тканей (простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса).
Фиг. 4: средняя величина концентрации в плазме от времени для §-СТх-007 у гончих собак после IV введения 3 и 10 мг/кг.
Фиг. 5: средняя величина концентрации в плазме от времени для §-СТх-007 у гончих собак после введения РО в виде раствора 10 мг/кг.
Фиг. 6: средняя величина концентрации в плазме от времени для §-СТх-007 у гончих собак после IV введения в виде капсул мг/кг.
Фиг. 7: воздействие СТх-014 и СТх-007 на уровни ЬН.
Фиг. 8: воздействие СТх-014 и СТх-007 на уровни Р8Н.
Фиг. 9: схема синтеза СТХ-007.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу агентов, направленных на андрогеновый рецептор (АКТА). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются тканеизбирательными
- 5 014224 модуляторами андрогенового рецептора (8АЕМ), которые являются полезными для оральной заместительной тестостероновой терапии, мужской контрацепции, поддерживания полового влечения у женщин, лечения рака простаты и болезней, подобных раку простаты. Эти агенты имеют неожиданную тканеизбирательную ίη νίνο активность для андрогенной и анаболической активности нестероидных лиганд андрогенового рецептора. Эти агенты могут быть активными отдельно или в комбинации с прогестинами или эстрогенами. Настоящее изобретение дополнительно принадлежит к новому классу соединений, представляющих собой нестероидный агонист. Настоящее изобретение дополнительно принадлежит к композициям, содержащим соединения, представляющие собой селективный модулятор андрогеновых рецепторов, или соединения, представляющие собой нестероидный агонист, а также способам связывания андрогенового рецептора, модулирования сперматогенеза, лечения болезней, подобных раку простаты, и обеспечения гормональной терапии для андрогензависимых состояний.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, образуют новый класс селективных модуляторов андрогенового рецептора (8АКМ), которые демонстрируют сильную анаболическую активность (например, рост мышечной ткани) с меньшей андрогенной активностью (например, рост предстательной железы). Этот новый класс лекарственных препаратов имеет несколько преимуществ по сравнению с неизбирательными андрогенами, включая потенциальные возможности терапевтического применения для мужчин и женщин для модулирования способности к воспроизведению потомства, эритропоэза, остеопороза, полового влечения у человека, с высоким риском заболевания раком простаты. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
Кроме того, в одном из воплощений соединения имеют тканевую специфическую фармакологическую активность. Как было продемонстрировано на фиг. 7 и 8, СТх-007 не подавляет ЬН уровни в дозах, которые способны обеспечить максимальное стимулирование роста поднимающей мышцы ануса, и не подавляют уровни Е8Н в дозах, которые способны обеспечить максимальное стимулирование роста поднимающей мышцы ануса.
Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеющего ίη νίνο тканеизбирательную андрогенную и анаболическую активность нестероидных лигандов андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы I
где X представляет собой О;
Ζ представляет собой N0^ ΟΝ, СОВ, СООН или ί,ΌΝΗΡ;
Υ представляет собой I, СЕ3, Вг, С1 или 8п(В)3;
О представляет собой алкил, галоген, Ν(Β)2, ΝΗΟΌΡ. ΝΗί,ΌΝΗΒ ΝΗί.Ό0Ρ. Οί,ΌΝΗΒ ί,ΌΝΗΒ ННС8СНз, ΝΊΚ^ίΤΥ 14НС8В, ΝΗδΟζ^, ΝΙΙ80;Ι< ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В или 8В;
Βι представляет собой СН3, СЕ3, СН2СН3 или СЕ2СЕ3;
Т представляет собой ОН, ОВ, -NΗСОСΗ3 или NΗСОΒ, где В представляет собой С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил;
не является NΗСОСΗ3 или NΗСОСΕ3.
В одном из воплощений О находится в пара-положении бензольного кольца, к которому он присоединен. В другом воплощении О имеет пара-положение и представляет собой алкил, галоген, МВ)2, ΝΙΚΌΙ/, 1\1НСО]\1НВ, МИООК, ОСО14НВ, СО14НВ, ΝΙ1С8С11ΝΙΚ^Τ. ΝΊΚΥΙ/, ΝΙ 18О2С'113,
NΗ8О2Β, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В или 8В, где В представляет собой С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему ίη νίνο андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы IV
IV
Настоящее изобретение также относится к соединению, представляющему собой селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающему ίη νίνο андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, где соединение, представляющее собой селективный мо- 6 014224 дулятор андрогенового рецептора, имеет структуру формулы VII
Как описано в настоящем изобретении, рецепторы для внеклеточных молекул передачи сигналов вместе относятся к сигнальным рецепторам клетки. Многие клеточные рецепторы передачи сигналов представляют собой трансмембранные белки на поверхности клетки; когда они связывают внеклеточную молекулу передачи сигналов (т.е. лиганд), они становятся активизированными настолько, чтобы произвести каскад внутриклеточных сигналов, которые изменяют поведение клетки. Напротив, в некоторых случаях, рецепторы находятся внутри клетки и поэтому сигнальный лиганд должен войти в клетку, чтобы активизировать их; эти молекулы передачи сигналов поэтому должны быть достаточно малыми и гидрофобными, чтобы диффундировать через плазматическую мембрану клетки. Как описано в настоящем изобретении, эти рецепторы вместе относятся к внутриклеточным сигнальным рецепторам клетки.
Стероидные гормоны представляют собой пример небольших гидрофобных молекул, которые диффундируют непосредственно через или транспортируются через плазматическую мембрану клетокмишеней и связываются с внутриклеточными сигнальными рецепторами. Эти рецепторы структурно похожи и составляют надсемейство внутриклеточных рецепторов (или надсемейство рецепторов стероидных гормонов). Рецепторы стероидных гормонов включают прогестероновые рецепторы, эстрогеновые рецепторы, андрогеновые рецепторы, глюкокортикоидные и минералкортикоидные рецепторы и многочисленные неопределенные рецепторы. Настоящее изобретение особенно направлено на андрогеновые рецепторы и на все его изомеры.
В дополнение к связыванию лиганда с рецепторами рецепторы могут быть блокированы, чтобы предотвратить связывание с лигандом. Когда вещество связывается с рецептором, трехмерная пространственная структура вещества вписывается в пространство, созданное трехмерной структурой рецептора по конфигурации выпуклость-впадина.
Чем лучше выпуклость вписывается во впадину, тем сильнее она удерживается. Этот феномен называют сродством или аффинностью. Если сродство вещества достаточно высоко, оно конкурирует с гормоном и связывает связывающий участок более часто. Связывание лиганда может также привести к тканеизбирательному усилению других важных белков, участвующих в преобразовании сигнала. Эти белки, известные как коактиваторы и корепрессоры, участвуют в трансдукции сигнала и могут селективно индуцироваться или ингибироваться связыванием лиганда. После связывания сигналы могут быть посланы через рецептор в клетки, призывая клетку ответить любым способом. Это называют активацией. При активации активированный рецептор затем непосредственно регулирует транскрипцию определенных генов. Но вещество и рецептор могут иметь некоторые свойства, отличные от сродства, которые активируют клетку. Могут быть образованы химические связи между атомами вещества и атомами рецепторов. В некоторых случаях это приводит к изменению в конфигурации рецептора, которой вполне достаточно, чтобы начать процесс активации (так называемую трансдукцию сигнала). В результате могут быть получены вещества, которые связывают рецепторы и активизируют их (так называемые агонисты рецептора) или инактивируют их (так называемые антагонисты рецептора).
Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, которые являются соединениями-агонистами и поэтому полезны для связывания и активирования рецепторов стероидных гормонов. Соединения являются нестероидными. Предпочтительно соединение-агонист по настоящему изобретению представляет собой агонист, который связывает андрогеновый рецептор. Предпочтительно соединение имеет высокое сродство к андрогеновому рецептору. Соединение может связываться как обратимо, так и необратимо, или безвозвратно с андрогеновым рецептором. Соединение настоящего изобретения может содержать функциональную группу (метка сродства), которая дает возможность алкилировать андрогеновый рецептор (т. е. происходит образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае, соединение связывается необратимо с рецептором и, соответственно, не может быть замещено с помощью стероидов, таких как эндогенные лиганды дигидротестостерон и тестостерон. Предпочтительно, однако, для соединений по настоящему изобретению обратимо связывать андрогеновый рецептор.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ обеспечивает связывание соединений, представляющих собой селективный модулятор андрогенового рецептора по настоящему изобретению, с андрогеновым рецептором путем взаимодействия рецептора с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания ука занного соединения селективного модулятора андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором. Связывание соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, позволяет использовать соединения по настоящему изобретению для мужчин и женщин для ряда гормональных терапий. Соединения-агонисты связывают и активируют андрогено
- 7 014224 вый рецептор. Связывание соединения агониста является либо обратимым, либо необратимым, предпочтительно - обратимым.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ предназначен для модулирования сперматогенеза путем взаимодействия андрогенового рецептора пациента с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора с андрогеновым рецептором, и увеличения или уменьшения выработки спермы.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для гормональной терапии пациента (т.е. пациентов, страдающих от андрогензависимого заболевания), включает контактирование андрогенового рецептора пациента с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, и вызывает появление изменений в андрогензависимом заболевании. Андрогензависимые заболеваниия, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают заболевания, связанные со старением, такие как гипогенитализм, саркопения, эритропоэз, остеопороз и любые другие заболевания, которые, как было определено, зависят от низких уровней андрогена (например, тестостерона). В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, вводят отдельно. В другом воплощении указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, вводят в комбинации с прогестином. В еще другом воплощении указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, вводят в комбинации с эстрогеном.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для лечения субъекта, имеющего рак простаты. Способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего хроническое мышечное истощение, который включает взаимодействие андрогенового рецептора указанного субъекта с соединением, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора, в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, и вызывает изменение в андрогензависимом заболевании. В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой селективный модулятор андрогенового рецептора, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к способу орального введения указанного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой соединение I. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение IV. В другом воплощении указанное соединение представляет собой соединение VII.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ предназначен для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, с андрогеновым рецептором путем взаимодействия рецептора с соединением, представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для того, чтобы вызвать связывание соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором. Связывание соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором позволяет использовать соединения по настоящему изобретению для мужчин и у женщин в ряде гормональных терапий. Соединения-агонисты связываются и активизируют андрогеновый рецептор. Связывание соединения агониста является как обратимым, так и необратимым, предпочтительно - обратимым.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения способ предназначен для модулирования сперматогенеза путем контактирования андрогенового рецептора пациента с соединением нестероидного агониста в условиях, эффективных для связывания данного соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, с андрогеновым рецептором, и увеличения или уменьшения выработки спермы.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для гормональной терапия пациента (т.е. пациента, страдающего от андрогензависимого заболевания), который включает контактирование андрогенового рецептора пациента с соединением, представляющим собой нестероидный агонист, в условиях, эффективных для связывания соединения, представляющего собой нестероидный агонист, с андрогеновым рецептором, и вызывает изменения андрогензависимого заболевания. Андрогензависимые заболевания, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают те же заболевания, которые связаны со старением, такие как гипогенитализм, саркопения, эритропоэз, остеопороз, отсутствие сексуального влечения и любые другие заболевания, которые, как было определено, зависят от низких уровней андрогена (например, тестостерона). В одном из воплощений указанное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, вводят отдельно. В другом воплоще
- 8 014224 нии указанное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, вводят в комбинации с прогестином. В еще другом воплощении указанное соединение, представляющее собой нестероидный агонист, вводят в комбинации с эстрогеном.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения способ предназначен для лечения субъекта, имеющего рак простаты. Способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения, представляющего собой нестероидный агонист. В одном из воплощений соединение, представляющее собой нестероидный агонист, является селективным по отношению к андрогеновому или тестостероновому рецептору.
Соединения настоящего изобретения имеют асимметрический центр и могут находиться в виде Кили 8-изомеров или смеси обоих. В одном из воплощений соединения представляют собой рацемическую смесь К- и 8-энантиомеров. В другом воплощении соединения представляют собой по существу чистые К-энантиомеры. В другом воплощении соединения представляют собой по существу чистые 8энантиомеры. По существу чистые, как определено в настоящем изобретении, обозначает более чем около 95% преобладание одного из изомеров. Поскольку вышеописанные способы получения соединений, используемых по изобретению, дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или в виде отдельных энантиомеров с помощью энантиоспецифического синтеза или путем разделения.
Принятое в настоящем изобретении понятие фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективное количество 8АКМ или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульгаторами, адъювантами и/или носителями. Понятие терапевтически эффективное количество, применяемое в настоящем изобретении, относится к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект в отношении данного заболевания и режима введения. Такие композиции представляют собой жидкости или лиофилизаты или иным способом высушенные составы и включают разбавители различных буферных составов (например, ТИ8-НС1, ацетат, фосфат), рН и ионой силы, добавки, такие как альбумин или желатин, для того чтобы предотвратить абсорбцию к поверхности, детергенты (например, Тетееи 20, Тетееи 80, Р1игошс Е68, соли желчной кислоты), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленгликоль), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парааминобензойные кислоты), объемувеличивающие вещества или модификаторы тоничности (например, лактоза, маннит), ковалентно связанные полимеры, такие как полиэтиленгликоль с белком, имеющие комплекс с ионами металлов, или внедрение вещества в или на особые составы полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или в липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, гемолизированные эритроциты или сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο и скорость клиренса ίη νίνο. В случае получения композиций с контролируемым или длительным высвобождением они включают в свой состав липофильные фрагменты (например, жирные кислоты, воски, масла).
Также подразумевается, что настоящее изобретение включает особые композиции, которые имеют полимерное покрытие (например, полоксамеры или полоксамины). Другие воплощения композиций настоящего изобретения включают особые формы, защитные покрытия, ингибиторы протеазы или усилители проникновения для различных путей введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят парентеральным, параканцеральным, через слизистую оболочку, через кожу, внутримышечным, внутривенным, внутрикожным, подкожным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным, внутричерепным и внутриопухолевым путями.
Кроме того, по принятому в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые носители являются известными для специалистов, и этот термин включает, но не ограничивается, 0,01-0,1М, и предпочтительно являются 0,05М фосфатным буфером или 0,8% солевым раствором. Кроме того, такие фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями и эмульсиями. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовой/водный растворы, эмульсии или суспензии, включая солевой раствор и буферную среду.
Парентеральные связующие включают раствор хлористого натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлористый натрий, раствор Рингера с лактатом или нелетучие масла. Внутривенные связующие включают жидкость и питательные добавки, электролитные добавки такие, как добавки, основанные на растворе Рингера с декстрозой, и им подобные. Консерванты и другие добавки могут также присутствовать, такие как, например, антибактериальные препараты, антиоксиданты, агенты слияния, инертные газы и им подобные.
Композиции, обеспечивающие контролируемое или замедленное высвобождение, содержат липофильные фрагменты (например, жирные кислоты, воски, масла). Также понимают, что настоящее изобретение включает композиции с полимерным покрытием (например, полоксамеры или полоксамины) и
- 9 014224 соединения, спаренные с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антигенов, или спаренные с лигандами тканеспецифических рецепторов.
Другие воплощения композиций настоящего изобретения включают особые формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проникновения при различных путях введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный.
Соединения, модифицированные ковалентным присоединением водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксилметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон или полипролин, как известно, демонстрируют существенно большее время полураспада в крови после внутривенной инъекции, по сравнению с соответствующими немодифицированными соединениями (ЛЬис1то\У8к| е! а1., 1981; Ке^шагк е! а1., 1982; апк Кайе е! а1., 1987). Такие модификации могут также повышать растворимость соединений в водном растворе, предотвратить слипание, усилить физическую и химическую стабильность соединения и значительно восстановить иммуногенность и реакционную способность соединения. Как результат, желательная ίη νίνο биологическая активность может быть достигнута при введении аддуктов такого полимерного соединения, менее часто или в более низких дозах, чем с немодифицированным соединением.
В еще одном воплощении фармацевтическая композиция может представлять собой контролируемую систему высвобождения. Например, агент может быть введен, используя внутривенное вливание, имплантируемый осмотический насос, трансдермальный пластырь, липосомы или другие способы введения. В одном воплощении может использоваться насос (см. Ьапдег, кирга; 8ейоп, СНС Сгй. Не!. Βίοтек. Епд. 14:201 (1987); Вис1ша1к е! а1., 8игдегу 88:507 (1980); 8аикек е! а1., N. Еп§1 Мек. 321:574 (1989)). В другом воплощении могут использоваться полимерные материалы. В еще одном воплощении контролируемая система высвобождения может помещаться непосредственно в терапевтической мишени, т. е. к мозгу, таким образом, требуя только часть системной дозы (см., например, Сооккоп, ш Мек1са1 ЛррНса1юп5 о! Соп1го11ек К.е1еа8е, кирга, νο1. 2, рр. 115-138 (1984)). Предпочтительно устройство для контролируемого высвобождения вводится в субъект в непосредственной близости к месту недостаточной иммунной активности или в опухоль. Другие контролируемые системы высвобождения описаны в обзоре Ьапдег (8аепсе 249:1527-1533 (1990)).
Фармацевтические препараты могут содержать селективный модулятор андрогенового рецептора отдельно или он может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и он может находиться как в твердом, так и в жидком виде, таком как таблетки, порошки, капсулы, гранулы, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы или свечи, включая ректальные и уретральные свечи. Фармацевтически приемлемые носители включают смолы, крахмалы, сахар, целлюлозные вещества и их смеси. Фармацевтическое лекарство, содержащее селективный модулятор андрогенового рецептора, может вводиться субъекту с помощью, например, подкожной имплантации гранул; в дальнейшем воплощении гранула обеспечивает контролируемое выделение селективного модулятора андрогенового рецептора в течение определенного периода времени. Лекарства могут также вводится внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидких составов, оральным приемом жидких или твердых составов или с помощью обычного применения. Введение может также осуществляться при помощи ректальной свечи или уретральной свечи.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут быть приготовлены известными способами растворения, смешивания, гранулирования или формирования таблеток. Для перорального приема селективный модулятор андрогенового рецептора или его физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-окиси и т.п., смешивают с добавками, общепринятыми для этой цели, такими как связующие носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и преобразовывают общепринятыми методами в подходящую форму для введения, такую как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые или мягкие капсулы желатина, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных связующих носителей представляют собой обычные основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими компонентами, подобными акации, кукурузному крахмалу, желатину, или с распадающимися агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота или со смазкой, подобной стеариновой кислоте или магния стеарату.
Примерами подходящих масляных связующих носителей или растворителей являются растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Лекарства могут быть приготовлены как в виде сухих, так и влажных гранул. Для парентерального введения (подкожная, внутривенная, внутриартериальная или внутримышечная инъекция), 8ЛКМ агенты, нестероидные агенты агониста или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-окиси и т.п., преобразовывают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например солюбилизирующие агенты или другие вспомогательные средства. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масло, с или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых адъювантов. Примерные масла представляют собой масла из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, напри
- 10 014224 мер арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло. В общем, вода, соляной раствор, водная декстроза и похожие сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоль, предпочтительны жидким носителям, особенно растворам для инъекций.
Получение фармацевтических композиций, которые содержат активную составляющую, хорошо известно из уровня техники. Обычно такие композиции приготавливают в виде аэрозолей впрыскивания полипептидов в носоглотку или в виде инъекций, или как жидкие растворы или суспензии, однако могут также быть приготовлены твердые формы, подходящие для суспендирования в жидкости до инъекции. Состав может также быть эмульгирован. Активный терапевтический ингредиент часто смешивается с инертными наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Подходящими инертными наполнителями являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этиловый спирт или им подобные и их комбинации.
Кроме того, при необходимости, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажнители или эмульгаторы, рН буферные агенты, которые усиливают эффективность активного ингредиента.
Активный компонент может вводиться в композицию в виде форм нейтральных фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (полученные со свободными аминогруппами полипептида или молекулы антитела), которые получают с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористо-водородной или фосфорной кислотами, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т.п. Соли, полученные за счет свободных карбоксильных групп, могут также быть получены с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или гидроокиси железа, и такими органическими основаниями, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.
Для местного нанесения на поверхности тела с использованием, например, кремов, гелей, капель и т.п., 8АКМ агенты или неагонистические стероидные соединения или их физиологически переносимые производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-окиси и т.п., приготавливают и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с или без фармацевтического носителя.
В другом воплощении активное соединение может выпускаться в пузырьке, в особенности в липосоме (см. Ьапдег, 8с1епсе 249:1527-1533 (1990); Тгеа! с1 а1., ίη Ырокотек ίη 1Пс Тйегару оГ [пГсеОощ Όίδеаке апб Сапсег, Ьорех-ВегеЧет апб Р1б1ег (еб§.), Ш§, №\ν Уогк, рр. 353-365 (1989); корех-ВегеЧет. 1Ыб., рр. 317-327; см. в целом в том же месте).
Для использования в медицине соли 8АКМ или нестероидных агонистических соединений будут являться фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли могут, однако, быть полезны для получения соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотные аддитивные соли, которые можно, например, получать смешиванием раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу определения присутствия соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и/или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению в образце. Способ включает в себя стадии получения образца, обнаружения соединения в образце и, таким образом, определения присутствия соединения в образце.
В одном из воплощений образец представляет собой образец сыворотки крови. В другом воплощении образец представляет собой образец плазмы крови. В другом воплощении образец представляет собой образец мочи. В другом воплощении образец представляет собой образец слюны. В другом воплощении образец представляет собой образец любой другой ткани.
В одном из воплощений этап обнаружения включает измерение поглощения света соединением при предопределенной длине волны. Например, соединения настоящего изобретения поглощают в ультрафиолетовой области спектра с пиком абсорбции при 270 нм. Таким образом, в одном воплощении настоящего изобретения соединение обнаруживается с помощью измерения УФ-поглощения образца при 270 нм. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено УФ-поглощением и что любые другие спектрометрические способы идентификации являются применимыми. Например, соединения могут быть определены с помощью измерения их поглощения в инфракрасной или видимой области спектра.
В другом воплощении настоящее изобретение дополнительно относится к способу определения концентрации соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора, и/или соединения, представляющего собой нестероидный агонист по настоящему изобретению в образце. Способ включает стадии получения образца; определения уровня соединения в образце и расчет концентрации соединения в образце с помощью сравнения уровня со стандартным образцом, содержащим
- 11 014224 известную концентрацию соединения. Калибровочные кривые известных концентраций соединения в образце могут быть получены и по ним рассчитывают концентрацию соединения в тестируемом образце. Под уровнем понимается уровень поглощения соединения при измеряемой длине волны.
В другом воплощении соединение определяют в образце путем контактирования образца со связанным белком, который особым образом связывается с соединением, и определения количества белка, связавшегося с соединением. Концентрация соединения может быть определена путем измерения количества белка, связавшегося с соединением, и сравнения этого количества с эталоном, содержащим известную концентрацию комплекса соединения со связанным белком.
Содержание белка может быть определено стандартными методами, как описано у 8атЬгоок и других. Кратко, образец, полученный от субъекта, взаимодействует со связанным белком, который специфично связывается с конкретным соединением по настоящему изобретению, после чего определяют количество комплекса, образованного между связанным белком и соединением. В одном воплощении связанный белок представляет собой антитело, которое специфично связывается с одним или более соединений по настоящему изобретению. В другом воплощении связанный белок имеет детектируемую меченную связь и комплекс между связанным белком и меченым соединением определяют визуально, т.е. обнаруживают.
Как определено здесь, контактирование означает, что связанный белок вводят в образец в пробирке, колбе, культуре тканей, крошке, множестве, плашке, микроплашке, капилляре или им подобным и инкубируют при температуре, в течение времени, достаточном для связывания связанного компонента с клеткой или его фракцией, или плазмой/сывороткой или ее фракцией, содержащей мишень. Способы для контактирования образцов со связанными белками или другими специфическими связанными компонентами известны квалифицированным специалистам и могут быть выбраны в зависимости от типа проводимых испытаний. Способы инкубации являются также стандартными и известны квалифицированным специалистам.
Обнаружение комплекса может быть проведено любым способом, известным из уровня техники, включая, но не ограничиваясь, ЕЫ8А, радиоиммуноанализ, проточный цитометрический анализ, дотблоты, вестерн-иммуноблоттинг, объединенный с гелевым электрофорезом, иммуногистохимия на световом уровне и на уровне пи-электронов, НРЬС (жидкостная хроматография высокого разрешения) и масс-спектрометрия.
И моноклональные, и поликлональные антитела (так же, как любые рекомбинантные антитела), специфичные к выбранным соединениям, представляющим собой селективный модулятор андрогенового рецептора соединений, представляющих собой нестероидный агонист по настоящему изобретению, могут использоваться в различных иммунологических анализах. Антитела могут быть различно помечены, используя обычные методы введения меченых атомов, известные из уровня техники. Как используется в настоящем изобретении, термин метка относится к молекуле, которая может быть конъюгирована или иначе присоединена (т. е. ковалентно или нековалентно) к связанному белку, как определено в настоящем изобретении. Метки известны квалифицированным специалистам. Таким образом, антитела могут быть помечены радиоактивными изотопами, нерадиоактивными изотопными метками, флуоресцентными метками, метками фермента, хемилюминесцентными метками, биолюминесцентными метками, метками свободных радикалов или метками бактериофага, используя методы, известные из уровня техники. Примерами радиоизотопных меток являются Н, I, I, 8, С и т.д. Примерами нерадиоактивных изотопных меток являются 55Мп, 56Ее и т.д. Примерами меток флуоресценции являются флуоресцентные метки, которые непосредственно помечаются предпочтительной меткой флуоресценции или флуоресцентными метками, которые косвенно помечены предпочтительной меткой флуоресценции. В последнем случае предпочтительная метка флуоресценции конъюгирована со вторичным антителом, которое направлено против первого антитела, такого как антитип 1д антитела. Типичные флуоресцентные метки включают, без ограничения, или метку флуоресцеина, метку изотиоцианата, метку родамина, метку фикоэритрина и т.д., например изотиоцианат флуоресцеина (МТС, 1п1етпа1юпа1 Вю1ощеа1 Биррйек, Ме1Ьоигпе, ЕЬ), родамин, фикоэритрин (Р.Е, Сои11ет Согр., Н1а1еай, ЕЬ), фикоцианиновый, аллофикоцианиновый, фикоэритринцианиновый краситель 5 (РЕСу5, Сои11ет), метку, фикоцианиновую метку, аллофикоцианиновую метку, метки О-фтальдегида, флурескамин и Техасский красный.
Примеры ферментных меток включают щелочную фосфатазу, бета-галактозидазу, глюкозо-6фосфатдегидрогеназу, малеатдегидрогеназу и пероксидазу. Два основных типа иммунологического анализа фермента представляют собой твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЫ8А) и гомогенный ферментный иммуноанализ, также известный как множественный ферментный иммуноанализ (ЕМ1Т, 8ууа Сотротайоп, Ра1о АИо, СА). В ЕЫ8А системе разделение может быть достигнуто, например, при помощи антител, присоединенных к твердой фазе. ЕМ1Т система зависит от инактивации фермента в комплексе антитело-меченый атом; активность может, таким образом, быть измерена без необходимости этапа разделения.
Особенно подходящие метки включают те, которые позволяют осуществить анализ с помощью проточной цитометрии, например флуорохромы. Другие подходящие детектируемые метки включают метки, полезные для колориметрических ферментативных систем, например пероксидаза хрена обыкно
- 12 014224 венного (НКР) и щелочная фосфатаза (АР). Другие непосредственные ферментативные системы известны квалифицированным специалистам в технологии, включая гексокиназу в сочетании с глюкозо-6фосфатдегидрогеназой.
Дополнительно, хемилюминесцентные соединения могут использоваться в качестве меток. Известны хемилюминесцентные метки, такие как зеленые флуоресцентные белки, синие флуоресцентные белки и их варианты. Биолюминесценция или хемилюминесценция может определяться при использовании соответственно ΝΑΌ-оксидоредуктазы с люциферазой и субстратов ΝΑΌΗ и ΡΜΝ или пероксидазы с люминолом и субстратом-пероксидом. Типичные хемилюминесцентные соединения включают люминол, изолюминол, ароматические акридиновые сложные эфиры, имидазолы, акридиновые соли и щавелевокислые сложные эфиры. Точно так же биолюминесцентные соединения могут использоваться для мечения, где биолюминесцентные соединения включают люциферин, люциферазу и экворин. Будучи помеченным, антитело может применяться для идентификации и количественного определения иммунологических составляющих (антитело или антигенный полипептид), используя методы, хорошо известные из уровня техники.
Следующие примеры представлены для более полного иллюстрирования предпочтительных воплощений изобретения. Однако они никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Экспериментальный раздел
Пример 1. Нестероидные лиганды с андрогенной и анаболической активностью.
8ΑΚΜ соединения, приведенные в настоящем изобретении, были разработаны, синтезированы и оценены на фармакологическую активность ίη νίίτο и ίη νίνο. Была изучена аффинность рецептора андрогена ίη νίίτο и способность обеспечить андрогензависимый рост ткани у кастрированных животных. Андрогенная активность была показана как способность 8ΑΒΜ соединения поддерживать и/или стимулировать рост простаты и зародышевых пузырьков, что измерялось по оценке веса. Анаболическая активность была показана как способность 8ΑΚΜ соединений поддерживать и/или стимулировать рост мускульного веса поднимающей мышцы ануса.
Синтез соединений формул I и VII.
(2К)-1-Метакрилоилпирролидин-2-карбоновая кислота (К-129).
Ό-Пролин (К-128, 14,93 г, 0,13 моль) растворяют в 71 мл 2Ν ΝαΟΗ и охлаждают в бане со льдом; полученный щелочной раствор разбавляют ацетоном (71 мл). Одновременно добавляют раствор метакрилоилхлорида 127 (13,56 г, 0,13 моль) в ацетоне (71 мл) и раствор 2Ν ΝαΟΗ (71 мл) в течение более 40 мин к водному раствору Ό-пролина в ледяной бане. рН смеси поддерживают при 10-11°С путем добавления метакрилоилхлорида. После перемешивания (3 ч, комнатная температура) смесь упаривают в вакууме при температуре 35-45°С для удаления ацетона. Полученный раствор промывают этиловым эфиром и подкисляют до рН 2 концентрированной НС1. Кислую смесь насыщают №1С1 и экстрагируют ΕίΟΛο (100 млх3). Объединенные экстракты высушивают над Να28Ο4. фильтруют через целит и упаривают в вакууме, что дает сырой продукт в виде бесцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексана дает 16,2 (68%) желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 102103°С (лит. [214] т.пл. 102,5-103,5°С); ЯМР спектр этого соединения показывает наличие двух ротамеров названного соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 5,28 (с) и 5, 15 (с) для первого ротамера, 5,15 (с) и 5,03 (с) для второго ротамера (общее значение 2Н для обоих ротамеров, винил СН2), 4,48-4,44 для первого ротамера, 4,24-4,20 (м) для второго ротамера (общее значение 1Н для обоих ротамеров, СН при хиральном центре), 3,57-3,38 (м, 2Н, СН2), 2,27-2,12 (1Н, СН), 1,97-1,72 (м, 6Н, СН2, СН, Ме);
13С ЯМР (75 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ для основного ротамера 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5; для второстепенного ротамера 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7;
ИК (КВг) 3437 (ОН), 1737 (С=О), 1647 (СО, СООН), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 см-1;
[а]с 26+80,8° (с=1, МеОН).
Анал. вычислено для С9Η1зNΟз: С 59,00, Н 7,15, Ν 7,65.
Найдено: С 59,13, Н 7,19, Ν 7,61.
(3К,8аК)-3-Бромметил-3-метилтерагидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,4-дион (К, К-130).
Раствор ΝΒ8 (23,5 г, 0,132 моль) в 100 мл ДМФА добавляют по каплям в перемешиваемый раствор соединения К-129 (16,1 г, 88 ммоль) в 70 мл ДМФА в атмосфере аргона при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме и осаждают твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество суспендируют в воде, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют и высушивают, что дает 18,6 (81%) (меньший вес после высушивания - 34%) названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 152-154°С (лит. [214] т.пл. 107-109°С для 8-изомера);
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 4,69 (дд, 1=9,6 Гц, 1=6,7 Гц, 1Н, СН при хиральном центре), 4,02 (д, 1=11,4 Гц, 1Н, СННа), 3,86 (д, 1=11,4 Гц, 1Н, СННЬ), 3,53-3,24 (м, 4Н, СН2), 2,30-2,20 (м, 1Н, СН), 2,041,72 (м, 3Н, СН2 и СН), 1,56 (с, 2Н, Ме);
- 13 014224 13С ЯМР (75 МГц, 1)\18О-с16) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6;
Щ. (КВг) 3474, 1745 (С=О), 1687 (С=О), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 см-1;
|α|ι,26+124.5° (с=1,3, хлороформ).
Анал. вычислено для С9Н12ВгЫО3: С 41,24, Н 4,61, N 5,34.
Найдено: С 41,46, Н 4,64, N 5,32.
(2К)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота (К-131).
Смесь бромлактона К-130 (18,5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% НВг нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляют солевым раствором (200 мл) и промывают этилацетатом (100 млх4). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором NаНСО3 (100 млх4). Водный раствор подкисляют концентрированным НС1 до рН 1, который повторно промывают этилацетатом (100 млх4). Объединенный органический раствор высушивают над №28О4, фильтруют через целит и упаривают в вакууме досуха. Перекристаллизация из толуола дает 10,2 г (86%) желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т.пл. 107-109 °С (лит. [214] т.пл. 109-113°С для 8изомера);
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 3,63 (д, 1=0,1 Гц, 1Н, СННа), 3,52 (д, 1=10,1 Гц, 1Н, СННЬ), 1,35 (с, 3Н, Ме);
I. (КВг) 3434 (ОН), 3300-2500 (СООН), 1730 (С=О), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 см-1;
[а]с 26+10,5° (с=2,6, МеОН).
Анал. вычислено для С4Н7ВгО3: С 26,25, Н 3,86.
Найдено: С 26,28, Н 3,75.
№[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-(2К)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропанамид (К-132).
Тионилхлорид (8,6 г, 72 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере аргона в раствор бромзамещенной кислоты К-131 (11,0 г, 60 ммоль) в 70 мл ДМФА при температуре от -5 до -10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч в тех же самых условиях. К указанному раствору добавляют по каплям раствор 4-нитро-3-трифторметиланилина (12,4 г, 60 ммоль) в 80 мл ΌΜΑ и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют на роторном испарителе, используя высоковакуумный масляный насос; остаток разбавляют насыщенным раствором NаНСΟ3 и экстрагируют этиловым эфиром (100 млх3). Объединенные экстракты высушивают над безводным №28О4, фильтруют через целит и очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя метиленхлорид в качестве элюента, что дает 18,0 г (80%) желаемого соединения: т.пл. 98-100°С (К(=0,2, силикагель, СН2С12);
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10,54 (с, 1Н, Ν^, 8,54 (д, 1=2,1 Гц, 1Н, АгН), 8,34 (дд, 1=9,0 Гц, 1=2,1 Гц, 1Н, АгН), 8,18 (д, 1=9,0 Гц, 1Н, АгН), 6,37 (с, 1Н, ОН), 3,82 (д, 1=10,4 Гц, 1Н, СННа), 3,58 (д, 1=10,4 Гц, 1Н, СННЬ), 1,48 (с, 3Н, Ме);
13С ЯМР (75 МГц, ЭМ8О-б6) δ 173,6 (С=О), 143,0, 127,2, 123,2, 122,6 (ф 1=33,0 Гц), 122,0 (ф 1=271,5 Гц), 118,3 (ф 1=6,0 Гц), 74,4, 41,4, 24,9;
Щ. (КВг) 3344 (ОН), 1680 (С=О), 1599, 1548 (ОС, Аг), 1427, 1363, 1161 см-1;
М8 (Ε8Σ): м/ζ 370,8 (М)+.
Анал. вычислено для СцН1оВ^2О4: С 35,60, Н 2,72, N 7,55.
Найдено: С 35,68, Н 2,72, N 7,49.
№[4-Нитро-3-(трифторметил)фенил]-(28)-3-4-(ацетиламино)фенокси-2-гидрокси-2метилпропанамид (8-147).
Названное соединение получают из соединения К-132 (0,37 г, 1,0 ммоль), 4-ацетамидофенола (0,23 г, 1,5 ммоль), К2СО3 (0,28 г, 2,0 ммоль) и 10% бензилтрибутиламмоний хлорида в качестве катализатора фазового переноса в 20 мл метилэтилкетона, нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь подвергают ТЬС, полученную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакумме досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, 3,1; выход 0,38 г (86%); К(=0,18 гексан-этилацетат, 3:1) дает желаемое соединение в виде порошка светло-желтого цвета: т.пл. 70-74°С. Твердое вещество может быть перекристаллизовано из этилацетата и гексана;
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 10,62 (с, 1Н, N4), 9,75 (с, 1Н, N4), 8,56 (д, 1=1,9 Гц, 1Н, АгН), 8,36 (дд, 1=9,1 Гц, 1=1,9 Гц, 1Н, АгН), 8,18 (д, 1=9,1 Гц, 1Н, АгН), 7,45-7,42 (м, 2Н, АгН), 6,85-6,82 (м, 2Н, АгН), 6,25 (с, 1Н, ОН), 4,17 (д, 1=9,5 Гц, 1Н, СННа), 3,94 (д, 1=9,5 Гц, 1Н, СННЬ), 1,98 (с, 3Н, Ме), 1,43 (с, 3Н, Ме);
13С ЯМР (75 МГц, ЭМ8О-б6) δ 174,6 (С=О), 167,7, 154,2, 143,3, 141,6, 132,8, 127,4, 123,0, 122,7 (ф 1=33,0 Гц), 122,1 (ф 1=271,5 Гц), 120,1, 118,3 (ф 1=6,0 Гц), 114,6, 74,9, 73,8, 23,8, 23,0;
Щ. (КВг) 3364 (ОН), 1668 (С=О), 1599, 1512 (ОС, Аг), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150, 1046 см-1;
М8 (ΕδΣ): т/ζ 464,1 (М+№)+.
Анал. вычислено для С19Н18Р^3О6: С 51,71, Н 4,11, N 9,52.
Найдено: С 52,33, Н 4,40, N 9,01.
Τη νίΐτο активность 8АКМ соединений, в особенности соединения VII, показывает высокое связыва
- 14 014224 ние андрогенового рецептора (Κί=7,5 нМ). Исследование животных с помощью 8АЯМ соединений, в особенности соединения V, показывает, что оно представляет собой сильнодействующий андрогенный и анаболический нестероидный агент. Для этого исследования использовали четыре группы крыс: (1) интактная контрольная группа, (2) кастрированная контрольная группа, (3) кастрированные животные, подвергшиеся лечению пропионатом тестостерона (100 мкг/день), и (4) кастрированные животные, подвергшиеся лечению соединением V (1000 мкг/день). Тестостерон и соединение VII вводились с постоянной скоростью в течение 14 дней подкожным осмотическим накачиванием.
Результаты этого исследования показаны на фиг. 1. Кастрация значительно уменьшила вес андрогенных (например, простату и зародышевые пузырьки) и анаболических (например, вес поднимающей мышцы ануса) тканей, но имела небольшой эффект на вес тела животного (В\У). Лечение кастрированных животных пропионатом тестостерона или соединением VII поддерживало вес андрогенных тканей на том же самом уровне. Соединение VII имело андрогенную активность, подобную пропионату тестостерона (т.е. вес простаты и зародышевого пузырька были те же самые), но установлена намного большая его эффективность в качестве анаболического агента. Соединение VII показало большую анаболическую активность, чем пропионат тестостерона в проверенных дозах (т.е. вес поднимающей мышцы ануса был тот же, что и у интактного животного контроля, и был больше, чем наблюдаемый вес для тестостерона). Представленные здесь эксперименты являются первыми результатами ίη νίνο, которые демонстрируют тканеизбирательную андрогенную и анаболическую активность (т.е. различная андрогенная и анаболическая активность) нестероидного лиганда для андрогенового рецептора.
Пример 2. Нестероидные лиганды с андрогеновой и анаболической активностью.
Эффективность и острая токсичность ίη νίνο нестероидных андрогенов (соединения IV и VII) были исследованы на крысах. Испытаниями ίη νίίτο установлено, что эти соединения связывают андрогеновый рецептор с очень высоким сродством. Структуры и названия четырех соединений представлены ниже
Экспериментальные способы
Материалы.
δ-изомеры соединений СТх-014 (соединение IV) и СТх-007 (соединение VII, где Я представляет собой ИНСОСН3) и Я-изомер СТх-014 синтезируют в соответствии со схемой, изображенной на фиг. 9. Пропионат тестостерона (ТР), полиэтиленгликоль 300 (РЕС300, марка реактива) и нейтральный буферный формалин (10% мас./об.) приобретены у 81§ша Сйеш1еа1 Сотрапу (δί Ьошк, МО). Л1хс1 осмотические насосы (тойе1 2002) приобретены у Α1ζα Согр. (Ра1о Α1ίο, СА).
Животные.
Недозрелые мужские особи крыс 8ргадие-Оает1еу весом от 90 до 100 г были куплены у Наг1ап Βίο8С1епсе8 ([пФапаройх. ΓΝ). Животные поддерживались на 12-часовом цикле светло-темно с обеспечением едой и водой, доступной ай НЬйит. Протокол обращения с животными был рассмотрен и одобрен институтской Комиссией по содержанию и использованию лабораторных животных (Iη8ί^ίиί^οηа1 ЬаЬогайту Ашта1 Саге апй Ике Соттй1ее).
Стадия изучения.
Крыс произвольно распределяют на двадцать девять (29) групп, по 5 животных в группе. Лечение групп описано в табл. 1. За один день до начала фармакотерапии животных в группах от 2 до 29 по одному удаляют из клетки, взвешивают и анестезируют внутрибрюшинно дозой кетамин/ксилазина (87/13 мг/кг; приблизительно 1 мл на кг). При соответствующем анестезировании (т.е. не реагируют на щипки пальцев ног) уши животных помечают для идентифицирования.
Затем животных помещают на стерильную прокладку, при этом их брюшинную полость и мошонку промывают бетадином и 70%-ым этиловым спиртом. Испытания проводят путем надрезания мошонки по средней линии со стерильным швом, используемым для перевязывания супратестикулярной ткани до хирургического удаления каждого яичка. Хирургическое место закрывают стерильными зажимами для ран из нержавеющей стали и указанное место очищают бетадином. Животным предоставляют возможность восстановиться на стерильной подушке (до тех пор, пока они будут способны стоять) и затем возвращают в клетку.
Двадцать четыре часа спустя животных в группах 2-29 повторно анестезируют кетамин/ксилазином и осмотический насос(ы) АПе1 (модель 2002) помещают подкожно в лопаточную область. В этом случае лопаточную область выбривают и очищают (бетадин и этиловый спирт) и делают малый надрез (1 см) с помощью стерильного скальпеля. Вставляют осмотический насос и рану зажимают стерильным зажимом
- 15 014224 из нержавеющей стали. Животных после восстановления возвращают в их клетки. Осмотические насосы содержат соответствующие лекарства (определяемые в табл. 1), растворенные в полиэтиленгликоле 300 (РЕС300). Осмотические насосы наполняют соответствующим раствором за день до имплантации. Животных проверяют ежедневно для установления симптомов острой токсичности к фармакотерапии (например, летаргия, взъерошенная шерсть).
Через 14 дней фармакотерапии крыс анестезируют кетамин/ксилазином. Животных умерщвляют обескровливанием под анестезией. Пробу крови собирают венепункцией из брюшной аорты и представляют для полного анализа клеток крови. Часть крови помещают в отдельную трубку, центрифугируют при 12,000 д в течение минуты и слой плазмы удаляют и замораживают при -20°С. Брюшную простату, зародышевые пузырьки, поднимающую мышцу ануса, печень, почки, селезенку, легкие и сердце удаляют, очищают от периферической ткани, взвешивают и помещают в пробирки, содержащие 10% нейтрального буферного формалина. Сохраненные ткани посылают в СТх, Шс на гистопатологический анализ.
Для анализа данных вес всех органов относят к весу тела и анализируют на любое статистическое значительное различие однофакторным ΑNΟVΑ. Вес простаты и зародышевого пузырька используют как индексы для оценки андрогенной активности, а вес поднимающей мышцы ануса используют для оценки анаболической активности.
Результаты
Андрогенную и анаболическую активности δ-изомеров соединений СТх-014 и СТх-007 и Кизомера СТх-014 исследуют у кастрированной крысы через 14 дней после введения. Пропионат тестостерона в повышенной дозе используют как надежный контроль анаболической и андрогенной активности.
Как показано на фиг. 2 и 3, вес простаты, зародышевого пузырька и вес поднимающей мышцы ануса у кастрированных, подвергшихся лечению связующим веществом крыс уменьшился значительно вследствие отсутствия выработки эндогенного андрогена. Экзогенное введение пропионата тестостерона, андрогенного и анаболического стероида, увеличивает вес простаты, зародышевого пузырька и веса поднимающей мышцы ануса у кастрированных крыс в зависимости от дозы. К-изомер СТх-014 не оказывает никакого действия на вес простаты, зародышевого пузырька и вес поднимающей мышцы ануса у кастрированных животных (данные не показаны). δ-изомеры СТх-007 (фиг. 2: 8-СТх-007) и СТх-014 (фиг. 3: δСТх-014) приводят к зависимым от дозы увеличениям простаты зародышевого пузырька и веса поднимающей мышцы ануса. По сравнению с пропионатом тестостерона δ-СТx-007 показал более низкую активность и свойственную активность в увеличении веса простаты и зародышевого пузырька, но большую активность и свойственную активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса. Особенно δСТх-007 в дозе ниже 0,3 мг/день способен поддержать вес поднимающей мышцы ануса кастрированных животных на том же самом уровне, что и вес интактных животных. Таким образом, δ-СТx-007 представляет собой мощный нестероидный анаболический агент с меньшей андрогенной активностью, но большей анаболической активностью по сравнению с пропионатом тестостерона. Это обеспечивает значительное улучшение по сравнению с предыдущими требованиям и это соединение селективно стимулирует рост мышцы и другие анаболические эффекты оказывают меньшее влияние на простату и зародышевые пузырьки. Это может быть особенно связано с лечением у мужчин преклонного возраста развития или прогрессирования рака простаты.
СТх-014 был менее эффективен, чем СТх-007, но показал большую тканевую селективность (сравнить влияние на простату и зародышевые пузырьки на фиг. 2 и 3). СТх-014 обеспечил значительное увеличение веса поднимающей мышцы ануса, но показал отсутствие способности стимулирования простаты и зародышевого роста пузырька (т.е. вес простаты и зародышевый вес пузырька был менее чем 20% от веса наблюдаемого у интактных животных или у животных, принимавших лечение пропионатом тестостерона).
Результаты показали, что ни одно из исследованных соединений не оказало значительного действия на вес тела или вес других органов (т.е. печени, почек, селезенки, легких и сердца). Никакое соединение не вызывает никаких симптомов острой токсичности, что измеряется диагностическими испытаниями гематологии и визуальным осмотром животных, получающих лечение. Важно то, что СТх-007 не подавляет выработку лютеинизирующего гормона (ЬН) или фолликуло-стимулирующего гормона (ΕδΗ) в дозе 0,3 мг/день (т.е. доза, которая вызывает максимальный анаболический эффект).
Суммируя вышесказанное, δ-СТx-007 проявляет исключительную анаболическую активность у животных, поддерживая вес поднимающей мышцы ануса после удаления эндогенного андрогена. Это открытие представляет главный прогресс в области терапевтически полезных нестероидных андрогенов и основные улучшения (т.е. тканевая селективность и активность) по сравнению с предыдущими препаратами этого класса. δ-СТx-014 и δ-СТx-007 показали селективную анаболическую активность по сравнению с пропионатом тестостерона, андрогеном и анаболическим стероидом. Тканеизбирательная активность представляет собой фактически одно из преимуществ нестероидных андрогенов в области анаболически связанных применений.
Несмотря на сходство в структуре и функциональной активности ίη νίΐτο, δ-изомеры соединений
- 16 014224
СТх-014 и СТх-007 показали сильные различия в отношении их активности ίη νίνο. СТх-007 имеет самую эффективную андрогенную и анаболическую активность у животных с анаболической активностью, большей, чем активность у пропионата тестостерона. СТх-014 показал малую степень андрогенной активности, но анаболическая активность сопоставима с пропионатом тестостерона.
Эти исследования раскрывают два соединения (соединений СТх-014 и СТх-007) нового класса селективных модуляторов андрогенового рецептора (8ЛКМ8), которые проявляют мощную анаболическую активность (например, рост мышцы) с меньшей андрогенной активностью (например, рост простаты). Этот новый класс препаратов имеет несколько преимуществ по сравнению с неизбирательными андрогенами, включая возможные терапевтические применения у мужчин и женщин для модуляции способности к воспроизведению потомства, эритропоэза, остеопороза, полового влечения у мужчин с раком простаты или с высокой степенью риска рака простаты.
Далее, на фиг. 7 и 8 показано действие СТх-014 и СТх-007 на уровни ЬН и Г8Н у крыс. Эти результаты в дальнейшем показывают новизну указанных 8ЛКМ-ов, вследствие их дифференциального действия на эти репродуктивные гормоны и, таким образом, демонстрируя тканеспецифичную фармакологическую активность. На фиг. 7 показано, что уровни ЬН у кастрированных животных, подвергшихся лечению с ТР и СТх-014, были значительно ниже, чем уровни ЬН у необработанных животных (т.е. кастрированные контрольные группы) в дозах, больших или равных 0,3 мг/день. Тем не менее наблюдаются более высокие дозы (т.е. 0,5 мг/день или выше) СТх-007 для значительного уменьшения уровней ЬН. Таким образом, СТх-007 не подавляет уровни ЬН в дозах, которые способны выявить максимальное стимулирование роста веса поднимающей мышцы ануса. На фиг. 8 Р8Н уровни у кастрированных животных, подвергшихся лечению СТх-014, были значительно ниже, чем уровни у необработанных животных (т.е. кастрированные контрольные группы) в дозах 0,5 мг/день или выше. Точно так же снижение Р8Н уровней наблюдалось у животных, подвергшихся лечению ТР. Однако эти различия были значительны только в дозе 0,75 мг/день. Р8Н уровни у животных, подвергшихся лечению СТх-007, незначительно различались по сравнению с уровнями у необработанных животных при любой дозе проверенного уровня. Таким образом, СТх-007 не подавляет Р8Н уровни в дозах, которые являются способными выявить максимальное стимулирование роста веса поднимающей мышцы ануса.
Таблица 1
Группы животных и экспериментальные данные
Группа # Кастрирован- ные Лекарственное средство Доза Количество животных
1 нет нет нет 5
2 Да нет связующее вещество (только) 5
3 да тестостерон 0,1 мг/день 5
4 да тестостерон 0,3 мг/день 5
5 да тестостерон 0,5 мг/день 5
6 да тестостерон 0,75 мг/день 5
7 да тестостерон 1,0 мг/день 5
8 да к-ОТх-014 1,0 мг/день 5
9 да З-ОТх-014 0,1 мг/день 5
10 да З-ОТх-014 0,3 мг/день 5
11 да 8-СТх-014 0,5 мг/день 5
12 да З-СТх-014 0,75 мг/день 5
13 да З-ОТх-014 1,0 мг/день 5
24 да 8-ОТх-007 0,1 мг/день 5
25 да 8-ОТх-007 0,3 мг/день 5
26 да З-СТх-007 0,5 мг/день 5
27 да З-СТх-007 0,75 мг/день 5
28 да 8-ОТх-007 1,0 мг/день 5
29 да нет связующее вещество (только) 5
- 17 014224
Пример 3. Фармакокинетика СТх-007 у собак.
Фармакокинетика 8-СТх-007 нового селективного модулятора андрогенового рецептора (8АВМ) описана на собаках гончей породы. Для изучения используют пересекающиеся испытания с четырьмя периодами и с четырьмя обработками, которые включают общее количество из шести собак гончей породы, по три каждого пола. Каждому животному вводят IV в дозе 3 мг/кг, IV в дозе 10 мг/кг, РО в дозе 10 мг/кг в растворе и РО в дозе 10 мг/кг в капсуле, в случайно заданном порядке. Оставляют однонедельный период промывания между обработками. Образцы плазмы собирают в течение 72 ч после введения лекарственного средства. Концентрации 8-СТх-007 в плазме исследуют обычным НРЬС методом. Клиренс (СЬ), распределение объема (νδδ), период полураспада (Т1/2) и другие фармакокинетические параметры определяют методами неразделения. Результаты показали, что 8-СТх-007 был выведен из плазмы собаки с окончанием Т1/2 приблизительно около 4 ч и СЬ 4,4 мл/мин/кг после введения IV. Фиг. 4-6 показывают профили концентрации плазмы от времени 8-СТх-007 после введения внутривенного раствора, орального раствора и оральной капсулы соответственно. Фармакокинетика является независимой от дозы и пола. Оральная доступность 8-СТх-007 зависит от формы дозировки и в среднем составляет 38% и 19% для раствора и капсул соответственно. Таким образом, 8-СТх-007 продемонстрировал умеренный период полураспада, замедленный клиренс и умеренную биодоступность у собак гончей породы, идентифицируя его как первый из нового класса перорально биодоступных селективных модуляторов андрогенового рецептора.
Пример 4. СТх-007 анализ с помощью НРЬС.
Анализ жидкостной хроматографии обращенной фазы высокого разрешения (НРЬС) используют для определения величины концентрации СТх-007 в плазме крови у собаки. Пробы крови собаки получают венепункцией и центрифугируют при 1000 д в течение 15 мин. Образцы сохраняют замороженными при температуре -20°С до анализа. Индивидуальные образцы быстро размораживают и вводят аликвоту (0,5 мл) в соответствии с внутренними нормами (20 мкл на 200 мкг/мл водного раствора СМ-11-87). Аликвоту 1 мл ацетонитрила добавляют к образцам, чтобы осадить белки плазмы. Образцы подвергают вихревому перемешиванию, а затем центрифугируют при 1000 д в течение 15 мин. Супернатант декантируют в стеклянные экстракционные трубки и добавляют 7,5 мл этилацетата. Экстракционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 20 мин и подвергают вихревому перемешиванию несколько раз в течение этого интервала. Затем образцы центрифугируют при 1000 д в течение 10 мин и органическую фазу удаляют и помещают в стеклянные трубки с коническим основанием. Органическую фазу упаривают в атмосфере азота. Образцы восстанавливают в 200 мкл мобильной фазы (35:65 ацетонитрил:вода) и переносят в автосемплерную пробирку для НРЬС инъекции (Аа1егз 717 р1из аи1О8ашр1ег, Аа1егз Согр., МПГогб. МА). Изократную мобильную фазу 35% (об./об.) ацетонитрила в воде накачивают при объемной скорости потока 1 мл/мин (Мобе1 510, Аа1егз Согр.). Стационарной фазой является С 18 обращенно-фазовая колонка (Ыоуарак С18, 3,9x150 мм). Анализ проводят УФ-обнаружением при 270 нм (Мобе1 486 аЬзогЬапсе бе!ее1ог, Аа1егз Согр.). Время удержания для СТх-007 и СМ-И-87 составляет 11,1 и 16,9 мин соответственно. Данные хроматографии собирают и анализируют с использованием МЕ программного обеспечения. Концентрации СТх-007 в плазме крови в каждом образце определяют путем сравнения с калибровочными кривыми. Калибровочные кривые получают, добавляя известные количества СТх-007 к плазме крови собаки. Окончательная концентрация СТх-007 в образцах плазмы крови собаки, используемая в калибровочных кривых, составляет 0,08, 0,2, 0,4, 2, 4, 10 и 20 мг/мл. Калибровочные кривые являются линейными в этом диапазоне концентрации и показывают коэффициенты корреляции (г2) 0,9935 или больше. Коэффициенты вариации в течение дня и между различными днями для стандартов составляют от 6,4% для 0,08 мкг/мл до 7,9% для 20 мкг/мл.
Температуру плавления определяют на капиллярном приборе Томаса-Хувера (Тйотаз-Нооуег) по точке плавления и не корректируют. Инфракрасные спектры записывают на Регкш Е1тег 8уз1ет 2000 ЕТ-ЕВ. Оптические вращения определяют на Аи1оро1® III Аи1отайс Ро1апте1ег (Ви6о1рй Везеагсй Мобе1 ΙΙΙ-589-10, Еа1гйе1б, №\ν 1егзеу). Спектры магнитного резонанса протона и углерода-13 получают на Вгикег АХ 300 спектрометре (300 и 75 МГц для Ή и 13С соответственно). Значения химического сдвига приведены в частях на миллион (δ) относительно тетраметилсилана (ТМ8). Спектральные данные были совместимы с обозначенными структурами. Масс-спектр был определен на Вгикег-НР Ездшге ЬС 8уз1ет. Элементные исследования были выполнены с помощью Айапйс М1сго 1аЬ Шс. (Ыогсгозв, СА) и найденные значения были в пределах 0,4% от теоретических значений. Обычная тонкослойная хроматография (ТЬС) была выполнена на силикагеле на алюминиевых пластинках (силикагель 60 Е 254, 20x20 см, А1йпсй С11е1шса1 Сотрапу Шс., Мй^аикее, АО. Флеш-хроматография была выполнена на силикагеле (Мегск, дгабе 60, 230-400 тезй, 60). Тетрагидрофуран (ТГФ) был высушен дистилляцией над металлическим натрием. Ацетонитрил (МеСЫ) и метиленхлорид (СН2С12) был высушен дистилляцией над Р2О5.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора, обладающее ίη νίνο тканеизбирательной андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда андрогенового рецептора, представленное структурной формулой I
    I где X представляет собой О;
    Ζ представляет собой NО2, СОВ, СООН или СОNΗΒ;
    Υ представляет собой I, СЕ3, Вг, С1 или 8п(В)3;
    О представляет собой алкил, галоген, '(В)2, NΗСОΒ, NΗСОNΗΒ, NΗСООΒ, ОСОNΗΒ, СОNΗΒ, 'НС8СН3, 'НС8СЕ3, NΗС8Β, NΗ8О2СΗз, NΗ8О2Β, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В или 8В;
    В1 представляет собой СН3, СЕ3, СН2СН3 или СЕ2СЕ3;
    Т представляет собой ОН, ОВ, -NΗСОСΗ3 или NΗСОΒ, где В представляет собой С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил;
    О не является NΗСОСΗ3 или NΗСОСΕ3.
  2. 2. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где О находится в параположении.
  3. 3. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.2, где О представляет собой алкил, галоген, '(В)2, NΗСОΒ, NΗСОNΗΒ, NΗСООΒ, ОСО'НВ, СО'НВ, NΗС8СΗ3, NΗС8СΕ3, NΗС8Β, 'Н8О2СН3, 'Н8О2В, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В или 8В, где В представляет собой С1-С4алкил, С1-С4-галогеналкил, фенил, галоген, алкенил или гидроксил и где О не является 'НСОСН3 или 'НСОСЕ3.
  4. 4. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где Ζ представляет собой пара-'О2.
  5. 5. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где Υ представляет собой мета-СЕ3.
  6. 6. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где Т представляет собой ОН.
  7. 7. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где В1 представляет собой СН3.
  8. 8. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где О представляет собой пара-Е.
  9. 9. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, представляющее собой соединение структурной формулы IV
    IV
  10. 10. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где О представляет собой пара-СОСН3.
  11. 11. Соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1, где О представляет собой пара-СОСН2СН3.
  12. 12. Композиция, содержащая соединение - селективный модулятор андрогенового рецептора - по п.1 отдельно или в комбинации с прогестином или эстрогеном и подходящий носитель или разбавитель.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - по п.1 отдельно или в комбинации с прогестином или эстрогеном и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или соль.
  14. 14. Способ связывания соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - с андрогеновым рецептором, включающий контактирование андрогенового рецептора с указанным соединением - селективным модулятором андрогенового рецептора - по п.1 в условиях, эффективных для связывания соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - с андрогеновым рецептором.
  15. 15. Применение соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - по п.1 в количестве, эффективном для подавления выработки спермы, для приготовления лекарственного средства для подавления сперматогенеза у субъекта.
  16. 16. Применение соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - по п.1 в количе
    - 19 014224 стве, эффективном для связывания указанного соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - с андрогеновым рецептором и для осуществления изменения андрогензависимого состояния, для приготовления лекарственного средства для гормональной терапии.
  17. 17. Применение соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - по п.1 в количестве, эффективном для связывания указанного соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - с андрогеновым рецептором и для осуществления изменения андрогензависимого состояния, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего связанное гормональное состояние.
  18. 18. Применение соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего рак простаты.
  19. 19. Применение соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - по любому из пп.1-11 в количестве, эффективном для связывания указанного соединения - селективного модулятора андрогенового рецептора - с андрогеновым рецептором и осуществления изменения в андрогензависимом состоянии, для получения лекарственного средства для лечения андрогензависимого состояния, свя занного со старением.
  20. 20. Применение селективного модулятора андрогенового рецептора формулы VII в количестве, эффективном для связывания указанного соединения - селективного модулятора андроге нового рецептора - с андрогеновым рецептором и осуществления изменения в андрогензависимом со стоянии, для получения лекарственного средства для лечения андрогензависимого состояния, связанного со старением.
  21. 21. Применение селективного модулятора андрогенового рецептора по любому из пп.19 или 20, где указанное андрогензависимое состояние, связанное со старением, представляет собой гипогонадизм, саркопению, эритропоэз, остеопороз или любое иное состояние, зависимое от низкого уровня андроге нов.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200501269A 2000-08-24 2001-08-23 Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения EA014224B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64497000A 2000-08-24 2000-08-24
US30008301P 2001-06-25 2001-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501269A1 EA200501269A1 (ru) 2006-02-24
EA014224B1 true EA014224B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=26971579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300283A EA007101B1 (ru) 2000-08-24 2001-08-23 Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения
EA200501269A EA014224B1 (ru) 2000-08-24 2001-08-23 Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300283A EA007101B1 (ru) 2000-08-24 2001-08-23 Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6569896B2 (ru)
EP (4) EP1401801B1 (ru)
JP (2) JP2004518617A (ru)
KR (1) KR20030061783A (ru)
CN (2) CN1230418C (ru)
AT (2) ATE423092T1 (ru)
AU (2) AU8523001A (ru)
BR (1) BR0114801A (ru)
CA (1) CA2420279C (ru)
CY (2) CY1105956T1 (ru)
DE (2) DE60124322T2 (ru)
DK (2) DK1401801T3 (ru)
EA (2) EA007101B1 (ru)
ES (2) ES2275717T3 (ru)
GE (1) GEP20053586B (ru)
HK (2) HK1062011A1 (ru)
HR (1) HRP20030118B1 (ru)
MX (1) MXPA03001632A (ru)
PT (2) PT1491524E (ru)
SI (1) SI1401801T1 (ru)
WO (1) WO2002016310A1 (ru)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7759520B2 (en) * 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US20040092602A1 (en) * 1998-05-07 2004-05-13 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001043742A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) * 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
EP2289503B1 (en) 2001-12-06 2016-06-29 University of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
BRPI0307699A2 (pt) * 2002-02-07 2015-06-16 Gtx Inc Tratamento de hiperplasia benigna da próstata com sarms.
EP2266577B8 (en) * 2002-02-28 2015-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7344700B2 (en) 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
IL163743A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Tennessee Res Foundation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
GEP20074209B (en) * 2002-02-28 2007-10-10 , Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN1646479A (zh) * 2002-02-28 2005-07-27 田纳西大学研究基金会 不可逆选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
US7705182B2 (en) 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
TW200407280A (en) * 2002-06-17 2004-05-16 Univ Tennessee Res Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) * 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003287077B2 (en) * 2002-10-15 2007-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
CN1726020A (zh) * 2002-10-16 2006-01-25 Gtx公司 用sarm治疗老年男性雄激素缺乏(adam)相关的疾病
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
CA2513242C (en) * 2003-01-13 2013-07-09 Gtx Inc. Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
EP1594490A4 (en) * 2003-01-22 2006-03-22 Gtx Inc TREATMENT OF WOMEN ANDROGEN DISEASE ASSOCIATED DISORDERS (ADIF) USING ANDROGENIC RECEPTOR MODULATORS (SARM)
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
AU2004249697B2 (en) * 2003-06-13 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
DE602004026583D1 (de) * 2003-06-27 2010-05-27 Orion Corp Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
BRPI0413820A (pt) 2003-08-22 2006-10-24 Ligand Pharm Inc derivados de 6-cicloamino-2-quinolinona como compostos moduladores de receptor de androgênio
EA013738B1 (ru) * 2003-10-14 2010-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение нарушений костной ткани с использованием селективных модуляторов адрогенных рецепторов
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
EP1697389A4 (en) * 2003-10-24 2008-12-24 Eisai R&D Man Co Ltd COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING ILLNESS AND SUFFERING TOLL-LIKE RECEPTOR 2 RELATED DISORDERS
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1631540A4 (en) * 2003-12-16 2006-10-04 Gtx Inc PRODRUGS OF SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
EP1725522B1 (en) * 2004-03-03 2014-09-10 GlaxoSmithKline LLC Aniline derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2005090282A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
CN102091068B (zh) * 2004-05-03 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
BRPI0510808A (pt) * 2004-05-11 2007-11-06 Pfizer Prod Inc derivados de benzonitrila para tratar fragilidade musculoesquelética
GEP20094851B (en) * 2004-06-07 2009-12-10 The Univ Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PT1753417E (pt) * 2004-06-07 2012-07-05 Univ Tennessee Res Foundation Um modulador selectivo de receptor de androgénio e as suas utilizações medicinais
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
KR20070112775A (ko) 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체
US20060270641A1 (en) * 2005-05-31 2006-11-30 Steiner Mitchell S Method for chemoprevention of prostate cancer
EP1891067B1 (en) * 2005-06-17 2016-01-13 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP2009506119A (ja) * 2005-08-31 2009-02-12 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを用いる腎疾患、熱傷、創傷および脊髄損傷の処置
JP5449775B2 (ja) 2005-10-19 2014-03-19 チャバフ ピーティーワイ エルティーディー 乳癌の治療に使用されるアロマターゼ阻害薬による副作用の低減
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US20090175845A1 (en) * 2005-10-25 2009-07-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying compounds that modulate phb domain protein activity and compositions thereof
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
EP2007435B1 (en) 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EA016853B1 (ru) 2006-08-24 2012-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Замещенные ациланилиды и их применение
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EA019849B1 (ru) * 2006-08-28 2014-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием: гипогонадизма и непроизвольной потери веса
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124632A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
CN101284795B (zh) * 2007-04-09 2012-04-25 中国科学院上海药物研究所 一类非甾体雄激素受体调节剂及其医学用途
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
KR20170001736A (ko) * 2007-09-11 2017-01-04 지티엑스, 인코포레이티드 고형의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터
PT2644594T (pt) 2007-09-28 2017-11-20 Pfizer Direcionamento a células cancerosas utilizando nanopartículas
JP2011500569A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
CA2709677C (en) * 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ES2488990T3 (es) 2008-02-22 2014-09-01 Radius Health, Inc. Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
JP2011519916A (ja) * 2008-07-02 2011-07-14 ファーマコステック カンパニー リミテッド アミド誘導体の製造方法
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EP2531029B1 (en) 2010-02-04 2016-10-19 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2011143469A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Radius Health,Inc Therapeutic regimens
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2012047617A1 (en) 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2012071340A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Metamagnetics Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
KR102204989B1 (ko) * 2012-01-12 2021-01-20 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
DK2872482T3 (da) 2012-07-13 2020-09-21 Oncternal Therapeutics Inc En fremgangsmåde til behandling af brystkræft med selektiv androgenreceptormodulator (sarm)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
CA2964371A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Gtx, Inc. Methods of treating urological disorders using sarms
AU2015336929B2 (en) 2014-10-22 2021-03-18 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9814698B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018513179A (ja) 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
AU2016343297A1 (en) 2015-10-22 2018-05-10 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
WO2017223115A1 (en) 2016-06-22 2017-12-28 Radius Health, Inc. Ar+ breast cancer treatment methods
JP7481115B2 (ja) 2017-01-05 2024-05-10 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形性形態
WO2019217780A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
EP3976048A4 (en) 2019-06-03 2023-07-12 Havah Therapeutics Pty Ltd PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND SYSTEMS FOR THE ADMINISTRATION OF AN ANDROGEN AGENT AND AN AROMATASE INHIBITOR, AND METHODS OF USE
IL301906A (en) 2020-10-08 2023-06-01 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for cancer treatment
EP4001293A1 (de) * 2020-11-23 2022-05-25 Justus-Liebig-Universität Gießen Tetrapeptid und dessen verwendung
US20240150301A1 (en) * 2021-02-10 2024-05-09 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Methods of modulating androgen receptor condensates
CA3237153A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636505A (en) * 1982-07-23 1987-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
EP0253503A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Substituted anilides having antiandrogenic properties

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3875229A (en) 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4139638A (en) 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS57171904A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
CA2181358A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
US5609849A (en) 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
WO1998055153A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636505A (en) * 1982-07-23 1987-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
EP0253503A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Substituted anilides having antiandrogenic properties

Also Published As

Publication number Publication date
DK1401801T3 (da) 2007-03-05
HRP20030118B1 (en) 2008-06-30
JP2004518617A (ja) 2004-06-24
CN1736371A (zh) 2006-02-22
CA2420279C (en) 2011-07-19
CN1736371B (zh) 2010-05-12
HRP20030118A2 (en) 2005-02-28
CY1110459T1 (el) 2015-04-29
DE60124322T2 (de) 2007-05-31
JP2006306880A (ja) 2006-11-09
EP1491524A2 (en) 2004-12-29
EA007101B1 (ru) 2006-06-30
WO2002016310A1 (en) 2002-02-28
SI1401801T1 (sl) 2007-04-30
PT1491524E (pt) 2009-04-16
EP1705174A1 (en) 2006-09-27
ES2321933T3 (es) 2009-06-15
KR20030061783A (ko) 2003-07-22
ATE344233T1 (de) 2006-11-15
US6569896B2 (en) 2003-05-27
PT1401801E (pt) 2007-02-28
EA200300283A1 (ru) 2003-08-28
EP2284149A1 (en) 2011-02-16
ES2275717T3 (es) 2007-06-16
EP1401801A4 (en) 2004-08-18
EA200501269A1 (ru) 2006-02-24
WO2002016310A9 (en) 2002-07-18
CA2420279A1 (en) 2002-02-28
DE60124322D1 (de) 2006-12-14
AU2001285230B2 (en) 2007-01-25
DK1491524T3 (da) 2009-05-04
DE60137728D1 (de) 2009-04-02
CN1230418C (zh) 2005-12-07
AU2001285230C1 (en) 2008-03-13
CN1471508A (zh) 2004-01-28
CY1105956T1 (el) 2011-04-06
EP1401801A1 (en) 2004-03-31
EP1491524B1 (en) 2009-02-18
BR0114801A (pt) 2003-10-14
MXPA03001632A (es) 2004-09-10
GEP20053586B (en) 2005-07-25
EP1401801B1 (en) 2006-11-02
ATE423092T1 (de) 2009-03-15
US20020099096A1 (en) 2002-07-25
HK1062011A1 (en) 2004-10-15
HK1072243A1 (en) 2005-08-19
EP1491524A3 (en) 2005-04-20
AU8523001A (en) 2002-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014224B1 (ru) Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения
US6492554B2 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP4764719B2 (ja) ハロゲン化選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
AU2001285230A1 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20070173546A1 (en) Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
EA009199B1 (ru) N-мостиковые селективные модуляторы андрогенных рецепторов и способы их применения
US20030022868A1 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2007513998A (ja) 選択的アンドロゲン受容体調節剤のプロドラッグ及びその使用方法
AU2006201538B2 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2541871A1 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2008202236A1 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN1736981A (zh) 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU