JP2004518617A - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法 - Google Patents
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004518617A JP2004518617A JP2002521186A JP2002521186A JP2004518617A JP 2004518617 A JP2004518617 A JP 2004518617A JP 2002521186 A JP2002521186 A JP 2002521186A JP 2002521186 A JP2002521186 A JP 2002521186A JP 2004518617 A JP2004518617 A JP 2004518617A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- androgen receptor
- compound
- receptor modulator
- selective androgen
- modulator compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 505
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 113
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 88
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 65
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 44
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 28
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940083324 Selective androgen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 130
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 be CF 3 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 abstract description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 28
- YVXVTLGIDOACBJ-SFHVURJKSA-N (2S)-3-(4-acetamidophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC[C@](C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YVXVTLGIDOACBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 24
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 22
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 22
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 15
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 15
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 12
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 10
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 9
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 7
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 7
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- HDCXQTPVTAIPNZ-UHFFFAOYSA-N n-({[4-(aminosulfonyl)phenyl]amino}carbonyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical group C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 HDCXQTPVTAIPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 5
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 4
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 3
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 3
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 2
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SJAYUJDJZUWFDO-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-(2-methylprop-2-enoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SJAYUJDJZUWFDO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HBJAYXGUOOININ-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-bromo-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC[C@@](O)(C)C(O)=O HBJAYXGUOOININ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YCJBMGQHPACRHJ-MUWHJKNJSA-N (3r,8ar)-3-(bromomethyl)-3-methyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4-dione Chemical compound O=C1[C@](C)(CBr)OC(=O)[C@H]2CCCN21 YCJBMGQHPACRHJ-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 1
- QDSWNDMHSBZXKX-JTQLQIEISA-N (r)-3-bromo-2-hydroxy-2-methyl-n-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound BrC[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 QDSWNDMHSBZXKX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-M 2-formylbenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 0 C[C@](C*c1ccc(*)cc1)(C(Nc1cc(*)c(C)cc1)=O)O Chemical compound C[C@](C*c1ccc(*)cc1)(C(Nc1cc(*)c(C)cc1)=O)O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000709520 Chlamydia trachomatis serovar L2 (strain 434/Bu / ATCC VR-902B) Atypical response regulator protein ChxR Proteins 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091005948 blue fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011208 chromatographic data Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000270 methylestrenolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008566 social perception Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
- G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
- G01N33/5438—Electrodes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドのアンドロゲン活性及び同化作用活性を証明する新規なクラスの組織選択的アンドロゲン受容体標的剤(ARTA)に関する。本薬剤は、男性のホルモン療法の例えば経口テストステロン置換療法、男性の避妊、女性の性欲の維持、前立腺癌の治療及び前立腺癌のイメージングのために有用な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)である新規なサブクラスの化合物を定義する。本薬剤をまた、サルコペニア、性欲の欠如、骨粗鬆症、赤血球生成、及び妊孕性の治療のために患者に投与する。本薬剤を、単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲンと組み合わせて使用してよい。
【0002】
発明の背景
アンドロゲン受容体(“AR”)は、その活性によって内因性アンドロゲンと共に男性の性発育及び性機能の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。アンドロゲンは一般に男性ホルモンとして周知である。しかしながら、アンドロゲンはまた、女性の生理現象及び生殖現象において中枢的な役割を果たしている。男性ホルモンは、体内で精巣及び副腎の皮質によって産生されるかまたは実験室で合成されるステロイドである。アンドロゲンステロイドは、男性の性徴の例えば筋肉及び骨塊、前立腺の成長、精子形成、及び男性の毛髪パターンの発現並びに維持を含む多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている(Matsumoto, Endocrinol, Met. Clin. N. Am. 23:857−75 (1994))。内因性ステロイド系アンドロゲンとしては、テストステロン及びジヒドロテストステロン(“DHT”)が挙げられる。テストステロンは、精巣によって分泌される主要なステロイドであり、男性の血漿中に見い出される主要な循環アンドロゲンである。テストステロンは、多くの末梢組織において酵素5α−レダクターゼによってDHTに転換される。従って、DHTは大部分のアンドロゲン作用のための細胞内メディエーターとして役立つと考えられている(Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208−18 (1995))。他のステロイド系アンドロゲンとしては、テストステロンのエステルの例えばシピオネート、プロピオナート、フェニルプロピオナート、シクロペンチルプロピオナート、イソカプロレート、エナント酸エステル、及びデカノエートエステル、並びに他の合成アンドロゲンの例えば7−メチル−ノルテストステロン(“MENT”)及びその酢酸エステル(Sundaram et al., ”7 Alpha−Methyl−Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception,” Ann, Med., 25:199−205 (1993) (”Sundaram”))が挙げられる。ARは男性の性発育及び性機能に関与しているので、恐らくARは、男性の避妊または他の形態のホルモン置換療法を達成するための標的である。ARはまた、女性の性機能(すなわち、性的衝動)、骨形成、及び赤血球生成を調節する。
【0003】
世界的な人口増加と家族計画に対する社会的認識とは、避妊における幾多の研究を刺激した。避妊はいかなる状況下でも困難な問題である。これは、文化的及び社会的な汚点、宗教との密接な関係、並びに間違いなくかなりの健康上の懸念を伴う。この状況は、この問題が男性の避妊に集中した場合には悪化するのみである。適切な避妊装置の入手しやすさにもかかわらず、歴史的に、社会は、女性が避妊の決定及びその結果に対して責任を負うものと期待してきた。性感染症に関する健康上の懸念から、男性は安全で信頼できる性習慣を開発する必要をより認識するようになったが、女性は依然としてしばしば避妊の選択の矢面に立たされている。女性は、スポンジ及び隔膜のような一時的な機械的装置から殺精子薬のような一時的な化学的装置に至るまで多数の選択を有する。女性はまた、本人の裁量で、IUD及び子宮頚キャップ等の物理的装置のようなより永久的な選択肢並びに経口避妊薬及び皮下植込み剤のようなより永久的な化学的処置も有する。しかしながら現在までのところ、男性が利用できる選択肢としては、コンドームまたは精管切断術の使用が挙げられるのみである。しかしながら、コンドームの使用は、性的感受性が低減すること、性行為が妨げられること、また破損または誤用によって引き起こされる妊娠の可能性がかなりあるという理由から、多くの男性に支持されない。精管切断術もまた支持されない。産児制限のより便利な方法、特に性行為の直前の準備行為を必要としない長期にわたる方法を男性が利用できれば、このような方法は、男性が避妊に対してより多くの責任を持つと思われる公算をかなり増大させる可能性がある。
【0004】
この点に関して、男性性ステロイド(例えば、テストステロン及びその誘導体)の投与は、こうした化合物のゴナドトロピン抑制特性及びアンドロゲン置換特性の組み合わせが理由となって特に有望であることを示した。(Steinberger et al., ”Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive”, Fertility and Sterility 28:1320− 28 (1977))。高い用量のテストステロンの慢性的な投与は、精子産生を完全に破壊する(無精子症)かまたは非常に低いレベルに低減する(精液過少症)。不妊を生じるのに必要な精子形成抑制の程度は、正確には知られていない。しかしながら、世界保健機関による最近の報告は、エナント酸テストステロンの毎週の筋肉内注射は、無精子症または重い精液過少症(すなわち、3百万個未満の精子/mL)及び治療を受ける男性の98%の不妊を引き起こすことを示した(World Health Organization Task force on Methods Ar Regulation of Male Fertility, ”Contraceptive Efficacy of Testosterone−Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men,” Fertility and Sterility 65:821−29 (1996))。
【0005】
筋肉内注射後によりゆっくりと吸収され、従ってより大きなアンドロゲン効果を引き起こす様々なテストステロンエステルが開発されてきた。エナント酸テストステロンは、こうしたエステルのうちで最も広く使用されている。エナント酸テストステロンは、男性の避妊のためのホルモン剤の実現可能性を確立するという点で役立ったが、これは、毎週の注射が必要であるということと筋肉内注射直後にテストステロンの超生理学的なピークレベルが存在するということとを含む、幾つかの欠点を有する(Wu, ”Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study,” Fertility and Sterility 65:626−36 (1996))。
【0006】
ARに結合し、アンドロゲン(例えばエナント酸テストステロン)としてまたは抗アンドロゲン(例えば酢酸シプロテロン)として働くステロイド系リガンドは、長年にわたって知られており、臨床的に使用されてきた(Wu 1988)。非ステロイド系抗アンドロゲンはホルモン依存性前立腺癌のために臨床的に使用されているが、非ステロイド系アンドロゲンは報告されていない。こうした理由で、男性の避妊薬に関する研究はもっぱらステロイド系化合物に集中してきた。
【0007】
発明の要約
本発明は、新規なクラスの組織選択的アンドロゲン受容体標的剤(ARTA)を提供する。本薬剤は、経口テストステロン置換療法、男性の避妊、女性の性欲の維持、骨粗鬆症、前立腺癌の治療及び前立腺癌のイメージングのために有用な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)である新規なサブクラスの化合物を定義する。本薬剤は、ARのための非ステロイド系リガンドのアンドロゲン活性及び同化作用活性のための予想外で組織選択的なインビボ活性を有する。本薬剤は、ある組織中では部分アゴニストとして選択的に働き、一方、他の組織中では完全アゴニストとして働いて、組織選択的なアンドロゲン効果または同化作用効果を引き出すための新規で予想外の手段を提供する。本薬剤は、単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲンと組み合わせて活性を有することができる。本発明はさらに、新規なクラスの非ステロイド系アゴニスト化合物を提供する。本発明はさらに、選択的アンドロゲンモジュレーター化合物または非ステロイド系アゴニスト化合物を含む組成物、並びに、ARに結合し、精子形成、骨形成及び/または骨吸収を調節し、前立腺癌を治療及びイメージングし、アンドロゲン依存性状態のためのホルモン治療を提供する方法を提供する。
【0008】
本発明は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式I:
【0009】
【化11】
【0010】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
Zは、NO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Qは、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、
ここで、Rは、アルキル、アリール、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルであり;
またはQはそれが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造A、BまたはC:
【0011】
【化12】
【0012】
で表される縮合環系であり、
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり;
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。]
の構造で表される。
【0013】
1実施例においては、Qはパラ位にある。別の実施例においては、XはOである。別の実施例においては、Qはパラ位にあり、XはOである。さらに別の実施例においては、Qは、パラアルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、アルキル、アリール、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。
【0014】
本発明は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドのインビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式II:
【0015】
【化13】
【0016】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、CONHRであり;
Yは、脂質可溶性基、I、CF3、Br、Cl、SnR3であり;
Rは、アルキル若しくはアリール基またはOHであり;
Qは、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン類、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。]
の構造で表される。
【0017】
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドのインビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式III:
【0018】
【化14】
【0019】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
Zは、NO2、CN、COR、またはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Rは、アルキル、若しくはアリール基またはOHであり;
Qは、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミドである。]
の構造で表される。
【0020】
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式IV:
【0021】
【化15】
【0022】
の構造で表される。
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式V:
【0023】
【化16】
【0024】
の構造で表される。
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式VI:
【0025】
【化17】
【0026】
の構造で表される。
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式VII:
【0027】
【化18】
【0028】
の構造で表される。
本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な条件下で、アンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0029】
本発明の別の態様は、患者における精子形成を調節する方法であって、精子産生を増大または減少させるのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0030】
本発明はまた、ホルモン療法の方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0031】
本発明はまた、ホルモン関連状態を有する患者を治療する方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、前記患者のアンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を経口投与する方法に関する。
【0032】
本発明はまた、慢性筋肉消耗疾患状態を有する患者を治療する方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、前記患者のアンドロゲン受容体を本明細書において説明する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を経口投与する方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0033】
本明細書において、“慢性筋肉消耗”の疾患状態は意味する
本発明はまた、前立腺癌を有する患者を治療する方法であって、有効な量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を患者に投与することを含む方法に関する。1実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0034】
本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲン及び適切なキャリア、希釈剤若しくは塩と組み合わせて含む組成物及び医薬組成物に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0035】
本発明は、非ステロイド系アゴニスト化合物に関し、該非ステロイド系アゴニスト化合物は式VIII:
【0036】
【化19】
【0037】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり;
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルであり;
Aは、構造:
【0038】
【化20】
【0039】
で表される5或いは6員の飽和、不飽和または芳香族炭素環式若しくは複素環式環であり、
Bは、構造:
【0040】
【化21】
【0041】
で表される5或いは6員の飽和、不飽和または芳香族炭素環式若しくは複素環式環であり、
ここで、A1〜A11は、各々C、O、SまたはNであり;
B1〜B11は、各々C、O、SまたはNであり;
Zは、NO2、CN、COOH COR、またはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Q1及びQ2は、互いから独立して、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。]
の構造で表される。
【0042】
本発明はまた、非ステロイド系アゴニスト化合物を単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲン及び適切なキャリア、希釈剤若しくは塩と組み合わせて含む組成物及び医薬組成物に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0043】
本発明はまた、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な条件下で、アンドロゲン受容体を非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0044】
本発明はまた、患者における精子形成を調節する方法であって、精子産生を増大または減少させるのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0045】
本発明はまた、ホルモン療法の方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を非ステロイド系アゴニストと接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0046】
本発明はまた、ホルモン関連状態を有する患者を治療する方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、前記患者のアンドロゲン受容体を非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、非ステロイド系アゴニスト化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。本発明はまた、非ステロイド系アゴニスト化合物を経口投与する方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0047】
本発明はまた、前立腺癌を有する患者を治療する方法であって、有効な量の非ステロイド系アゴニスト化合物を患者に投与することを含む方法に関する。1実施例においては、非ステロイド系アゴニスト化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0048】
本発明のさらに別の態様は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたは非ステロイド系ARアゴニスト化合物の製造方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0049】
本発明はさらに、試料中の本発明の選択的アンドロゲンモジュレーター化合物及び/または非ステロイド系アゴニスト化合物の存在を決定する方法に関する。この方法は、試料を得る工程と、試料中の本化合物を検出する工程とを含み、それによって試料中の本化合物の存在を決定する。1実施例においては、試料は、血清、血漿、尿、または唾液試料である。別の実施例においては、検出工程は、本化合物の吸光度を測定することを含む。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0050】
本発明の新規な選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び非ステロイド系アゴニスト化合物は、単独でまたは組成物として、様々なホルモン関連状態の例えば性腺機能低下症、サルコペニア、赤血球生成、勃起機能、性的衝動の欠如、骨粗鬆症及び妊孕性の治療のために男性及び女性において有用である。さらに、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び非ステロイド系アゴニスト化合物は、経口テストステロン置換療法、前立腺癌の治療、前立腺癌のイメージング及び女性の性欲の維持のために有用である。本薬剤を、単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲンと組み合わせて使用してよい。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0051】
本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び非ステロイド系アゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的アンドロゲン活性及び同化作用活性を有することをインビボで示したので、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び非ステロイド系アゴニスト化合物は、ステロイド系アンドロゲン治療に勝るかなりの進歩を提供する。その上、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び非ステロイド系アゴニスト化合物は、重大な副作用、酸化的代謝に対する不安定性、不便な投与様式、高いコストのいずれも伴わず、依然として、経口生物学的利用率、他のステロイド受容体との交差反応性が無いこと、及び長い生物学的半減期という利点を有する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0052】
本発明は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明からより十分に理解され、了解されよう。
発明の詳細な説明
本発明は、新規なクラスのアンドロゲン受容体標的剤(ARTA)を提供する。本薬剤は、経口テストステロン置換療法、男性の避妊、女性の性欲の維持、前立腺癌の治療及び前立腺癌のイメージングのために有用な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)である新規なサブクラスの化合物を定義する。本薬剤は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドのアンドロゲン活性及び同化作用活性のための予想外の組織選択的なインビボ活性を有する。本薬剤は、単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲンと組み合わせて活性を有することができる。本発明はさらに、新規なクラスの非ステロイド系アゴニスト化合物を提供する。本発明はさらに、選択的アンドロゲンモジュレーター化合物または非ステロイド系アゴニスト化合物を含む組成物、並びに、アンドロゲン受容体に結合し、精子形成を調節し、前立腺癌を治療及びイメージングし、アンドロゲン依存性状態のためのホルモン治療を提供する方法を提供する。
【0053】
本明細書において説明する化合物は、より低いアンドロゲン活性(例えば、前立腺の成長)と共に効力のある同化作用効果(例えば、筋肉の成長)を証明する新規なクラスの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARMS)を定義する。この新規なクラスの薬物は、非選択性アンドロゲンに勝る幾つかの利点を有し、これは、男性及び女性における妊孕性、赤血球生成、骨粗鬆症、性欲の調節のための潜在的治療用途並びに前立腺癌を有するかまたは前立腺癌を有する危険の高い男性における潜在的治療用途を含む。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0054】
さらに、1実施例においては、本化合物は、組織特異的薬理活性を有する。図7及び8において証明されるように、GTx−007は、肛門挙筋の成長の最大刺激を引き出すことができる用量でLHレベルを抑制せず、肛門挙筋の成長の最大刺激を引き出すことができる用量でFSHレベルを抑制しない。
【0055】
本発明は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式I:
【0056】
【化22】
【0057】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
Zは、NO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Qは、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、アリール、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルであり;またはQはそれが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造A、BまたはC:
【0058】
【化23】
【0059】
で表される縮合環系であり、
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり;
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。]
の構造で表される。
【0060】
1実施例においては、Qは、それが結合しているベンゼン環のパラ位にある。別の実施例においては、Qはパラ位にあり、XはOである。別の実施例においては、Qはパラ位にあり、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、アリール、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。
【0061】
本発明は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドのインビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式II:
【0062】
【化24】
【0063】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
Zは、水素結合受容体、NO2、CN、COR、CONHRであり;
Yは、脂質可溶性基、I、CF3、Br、Cl、SnR3であり;
Rは、アルキル若しくはアリール基またはOHであり;
Qは、アセトアミド−、トリフルオロアセトアミド−、アルキルアミン類、エーテル、アルキル、N−スルホニル、O−スルホニル、アルキルスルホニル、カルボニル、またはケトンである。]
の構造で表される。
【0064】
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドのインビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式III:
【0065】
【化25】
【0066】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
Zは、NO2、CN、COR、またはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Rは、アルキル若しくはアリール基またはOHであり;
Qは、アセトアミドまたはトリフルオロアセトアミドである。]
の構造で表される。
【0067】
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式IV:
【0068】
【化26】
【0069】
の構造で表される。
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式V:
【0070】
【化27】
【0071】
の構造で表される。
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式VI:
【0072】
【化28】
【0073】
の構造で表される。
本発明はまた、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関し、該選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は式VII:
【0074】
【化29】
【0075】
の構造で表される。
本発明は、式(化合物VIII):
【0076】
【化30】
【0077】
[式中、Xは、O、CH2、NH、Se、PR、またはNRであり;
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり;
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルであり;
Aは、構造:
【0078】
【化31】
【0079】
で表される5或いは6員の飽和、不飽和または芳香族炭素環式若しくは複素環式環であり、
Bは、構造:
【0080】
【化32】
【0081】
で表される5或いは6員の飽和、不飽和または芳香族炭素環式若しくは複素環式環であり、
ここで、A1〜A11は、各々C、O、SまたはNであり;
B1〜B11は、各々C、O、SまたはNであり;
Zは、NO2、CN、COR、COOH、またはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Q1及びQ2は、互いから独立して、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。]
を有する非ステロイド系アゴニスト化合物に関する。
【0082】
置換基Z及びYは、こうした置換基を担う5または6員環(下文で“A環”)の任意の位置にあることができる。同様に、置換基Qは、こうした置換基を担う5または6員環(下文で“B環”)の任意の位置にあることができる。環構成員A1〜A11またはB1〜B11の任意のものがOまたはSである場合、こうした環構成員が未置換であることは理解されよう。環構成員A1〜A11またはB1〜B11の任意のものがOまたはSである場合、該環構成員と他の環構成員との間の点線が単結合を表すことはさらに理解されよう。
【0083】
1実施例においては、A環は、任意のタイプの飽和または不飽和炭素環式環を含む。1実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい6員の飽和炭素環式環である。1実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい5員の飽和炭素環式環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む6員の炭素環式環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む5員の炭素環式環である。
【0084】
別の実施例においては、A環は、任意のタイプの飽和、不飽和または芳香族複素環式環を含む。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい6員の飽和複素環式環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい5員の飽和複素環式環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む6員の複素環式環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む5員の複素環式環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい6員の複素芳香環である。別の実施例においては、A環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい5員の複素芳香環である。
【0085】
同様に、B環は、任意のタイプの飽和または不飽和炭素環式環を含む。1実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい6員の飽和炭素環式環である。1実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい5員の飽和炭素環式環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む6員の炭素環式環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む5員の炭素環式環である。
【0086】
別の実施例においては、B環は、任意のタイプの飽和、不飽和または芳香族複素環式環を含む。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい6員の飽和複素環式環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい5員の飽和複素環式環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む6員の複素環式環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい、1つ以上の二重結合を含む5員の複素環式環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい6員の複素芳香環である。別の実施例においては、B環は、未置換か、上文で説明した置換基の任意のもので一置換されたか、または多置換されたものとしてよい5員の複素芳香環である。
【0087】
適切なA環及び/またはB環の非限定例は、炭素環式環の例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、及びシクロヘキセン環、並びに複素環式環の例えばピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピロール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピロール、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミドン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、及びその他同様なものである。
【0088】
本明細書において使用する、細胞外信号分子のための受容体を総称して、“細胞信号受容体”と呼ぶ。多くの細胞信号受容体は、細胞表面の膜貫通型タンパク質であり、こうしたものは、細胞外信号分子(すなわち、リガンド)に結合すると、活性化して、細胞の挙動を変更する細胞内信号のカスケードを生じる。それに反して、場合によっては、受容体は細胞内部にあり、信号リガンドは細胞に入ってこれを活性化しなければならない。従って、こうした信号分子は、細胞の形質膜を横切って拡散するのに十分に小さくかつ疎水性でなければならない。本明細書において使用するこうした受容体を総称して、“細胞内細胞信号受容体”と呼ぶ。
【0089】
ステロイドホルモンは、標的細胞の形質膜を横切って直接に拡散するかまたは横切って輸送され、細胞内細胞信号受容体に結合する小さな疎水性分子の1例である。こうした受容体は構造的に関連があり、細胞内受容体スーパーファミリー(またはステロイド−ホルモン受容体スーパーファミリー)を構成する。ステロイドホルモン受容体は、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、及びミネラルコルチコイド、並びに多数のオーファン受容体を含む。本発明は特に、アンドロゲン受容体及びその全てのアイソフォームに関する。
【0090】
受容体のリガンド結合の他に、受容体を遮断してリガンド結合を妨げることができる。物質が受容体に結合すると、物質の三次元構造は、受容体の三次元構造によって作り出された空間にぴったり合ってボール−ソケット形状を取る。
【0091】
ボールがソケットにぴったり合う程、これはより密着して保持される。この現象は親和性と呼ばれる。物質の親和性が十分に高い場合、これはホルモンと競合し、より高い頻度で結合部位に結合する。リガンドの結合はまた、信号を伝達するための他の重要なタンパク質の組織選択的補充を生じることがある。こうしたタンパク質はコアクチベータ及びコリプレッサーとして周知であり、情報伝達に関与し、リガンド結合によって選択的に誘導または阻害されることがある。一旦結合すると、信号は受容体を通して細胞中に送られ、ある方法で細胞の応答を生じる。これは活性化と呼ばれる。活性化すると、活性化した受容体は、特定の遺伝子の転写を直接に調節する。しかし、物質及び受容体は、親和性以外の細胞を活性化する特定の特性を有することがある。物質の原子と受容体の原子との間の化学結合が形成されることがある。場合によっては、これは、活性化プロセス(情報伝達と呼ばれる)を開始するのに十分な受容体形状の変化を生じる。このため、受容体に結合し、これを活性化する物質(受容体アゴニストと呼ばれる)またはこれを不活性化する物質(受容体アンタゴニストと呼ばれる)を製造することができる。
【0092】
本発明は、アゴニスト化合物であり、従って、ステロイド系ホルモン受容体に結合し、活性化する際に有用な選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物に関する。本化合物は非ステロイド系である。好ましくは、本発明のアゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に結合するアゴニストである。好ましくは、本化合物は、アンドロゲン受容体に対する高い親和性を有する。本化合物は、アンドロゲン受容体に可逆的または不可逆的に結合してよい。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のアルキル化(すなわち、共有結合形成)を可能にする官能基(親和性標識)を含んでよい。従って、この場合、本化合物は受容体に不可逆的に結合し、従って、内因性リガンドであるジヒドロテストステロン及びテストステロンのようなステロイドによって置換されることができない。しかしながら、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に可逆的に結合することが好ましい。
【0093】
本発明の1態様によれば、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な条件下で、受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることによって、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法が得られる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物とアンドロゲン受容体との結合は、本発明の化合物を、男性及び女性における多数のホルモン療法において有用にする。アゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、活性化する。アゴニスト化合物の結合は可逆的または不可逆的であり、好ましくは可逆的である。
【0094】
本発明の1態様によれば、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、精子産生を増大または減少させるのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることによって、精子形成を調節する方法が得られる。
【0095】
本発明の別の態様によれば、患者(すなわち、アンドロゲン依存性状態に苦しんでいる)におけるホルモン療法の方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法が得られる。本発明に従って治療できるアンドロゲン依存性状態としては、加齢に関連する状態の例えば性腺機能低下症、サルコペニア、赤血球生成、骨粗鬆症、及び低アンドロゲン(例えば、テストステロン)レベルに依存すると後に決定される任意の他の状態が挙げられる。1実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を単独で投与する。別の実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をプロゲスチンと組み合わせて投与する。さらに別の実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をエストロゲンと組み合わせて投与する。
【0096】
本発明の別の態様によれば、前立腺癌を有する患者を治療する方法が得られる。この方法は、有効な量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を患者に投与することを含む。1実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。
【0097】
本発明はまた、慢性筋肉消耗疾患状態を有する患者を治療する方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、前記患者のアンドロゲン受容体を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法に関する。1実施例においては、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。本発明はまた、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を経口投与する方法に関する。1実施例においては、本化合物は化合物Iである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物IVである。別の実施例においては、本化合物は化合物Vである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIである。別の実施例においては、本化合物は化合物VIIIである。
【0098】
本発明の1態様によれば、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な条件下で、受容体を非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることによって、本発明の非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法が得られる。非ステロイド系アゴニスト化合物とアンドロゲン受容体との結合は、本発明の化合物を、男性及び女性における多数のホルモン療法において有用にする。アゴニスト化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、活性化する。アゴニスト化合物の結合は可逆的または不可逆的であり、好ましくは可逆的である。
【0099】
本発明の1態様によれば、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、精子産生を増大または減少させるのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることによって、精子形成を調節する方法が得られる。
【0100】
本発明の別の態様によれば、患者(すなわち、アンドロゲン依存性状態に苦しんでいる人)におけるホルモン療法の方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法が得られる。本発明に従って治療できるアンドロゲン依存性状態としては、加齢に関連する状態の例えば性腺機能低下症、サルコペニア、赤血球生成、骨粗鬆症、性欲の欠如、及び低アンドロゲン(例えば、テストステロン)レベルに依存すると後に決定される任意の他の状態が挙げられる。1実施例においては、非ステロイド系アゴニスト化合物を単独で投与する。別の実施例においては、非ステロイド系アゴニスト化合物をプロゲスチンと組み合わせて投与する。さらに別の実施例においては、非ステロイド系アゴニスト化合物をエストロゲンと組み合わせて投与する。
【0101】
本発明の別の態様によれば、前立腺癌を有する患者を治療する方法が得られる。この方法は、有効な量の非ステロイド系アゴニスト化合物を患者に投与することを含む。1実施例においては、非ステロイド系アゴニスト化合物は、アンドロゲンまたはテストステロン受容体に対して選択的である。
【0102】
本発明の化合物は不斉中心を有し、R若しくはS異性体、または両者の混合物とすることができる。1実施例においては、本化合物はR及びSエナンチオマーのラセミ混合物である。別の実施例においては、本化合物は実質的に純粋なRエナンチオマーである。別の実施例においては、本化合物は実質的に純粋なSエナンチオマーである。“実質的に純粋な”は、1種の異性体が約95%を超えて優位なことであると本明細書において定義される。本発明において役立つ化合物の上記に説明した製造法が立体異性体の混合物を生じる場合、こうした異性体を分取クロマトグラフィーのような従来の手法によって分離してよい。本化合物をラセミ形態で製造してよく、または個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によって若しくは分割によって製造してよい。
【0103】
本明細書において使用する“医薬組成物”は、適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び/またはキャリアと一緒になった治療上有効な量の本発明のSARMまたは非ステロイド系アゴニスト化合物を意味する。本明細書において使用する“治療上有効な量”は、所定の状態及び投与計画のために治療効果を提供する量を指す。このような組成物は液体であるかまたは凍結乾燥若しくは別の方法で乾燥した製剤であり、様々な緩衝液含量(例えば、Tris−HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pH及びイオン強度を有する希釈剤、表面への吸収を防ぐための添加剤の例えばアルブミンまたはゼラチン、洗剤(例えば、トゥイーン 20(Tween 20)、トゥイーン 80、プルロニック F68(Pluronic F68)、胆汁酸塩)、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレグリセロール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン類)、充填物質または張度修正剤(例えば、ラクトース、マンニトール)、ポリエチレングリコールのようなポリマーとタンパク質との共有結合、金属イオンとの錯形成、或いはポリアクチン酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等のようなポリマー化合物の粒子状製剤中に若しくはこの上への、またはリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単膜若しくは多重膜リポソーム、赤血球ゴースト、若しくはスフェロプラスト上への材料の取り入れを含む。このような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出の速度、及びインビボクリアランスの速度に影響を与えよう。制御放出または持続放出組成物としては、親油性デポー(例えば、脂肪酸、ワックス、油)中の製剤が挙げられる。
【0104】
また本発明によって理解されるものは、ポリマー(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)でコーティングした粒子状組成物である。本発明の組成物の他の実施例は、非経口、肺、鼻及び経口を含む様々な投与経路のために粒子状形態、保護コーティング、プロテアーゼインヒビターまたは浸透増強剤を取り入れたものである。1実施例においては、本医薬組成物を、非経口、癌付近に、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、室内、頭蓋内及び腫瘍内投与する。
【0105】
さらに、本明細書において使用する“薬学的に許容可能なキャリア”は当業者には周知であり、0.01〜0.1Mの、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液または0.8%生理的食塩水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、このような薬学的に許容可能なキャリアは、水性または非水性の溶液、懸濁液、及びエマルションとしてよい。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油の例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステルの例えばオレイン酸エチルである。水性キャリアとしては、水、アルコール性/水溶液、エマルションまたは懸濁液が挙げられ、生理的食塩水及び緩衝化媒質が挙げられる。
【0106】
非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲルまたは不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体及び栄養素補充液、電解質補充液の例えばリンゲルデキストロースに基づくもの、並びにその他同様なものが挙げられる。保存剤及び他の添加剤の例えば抗菌物質、抗酸化剤、コレーティング剤、不活性ガス及びその他同様なものもまた存在してよい。
【0107】
制御放出または持続放出組成物としては、親油性デポー(例えば、脂肪酸、ワックス、油)中の製剤が挙げられる。また本発明によって理解されるものは、ポリマー(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)でコーティングした粒子状組成物、及び組織特異的受容体を指向する抗体、リガンド若しくは抗原に結合したかまたは組織特異的受容体のリガンドに結合した化合物である。
【0108】
本発明の組成物の他の実施例は、非経口、肺、鼻及び経口を含む様々な投与経路のために粒子状形態、保護コーティング、プロテアーゼインヒビターまたは浸透増強剤を取り入れたものである。
【0109】
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはポリプロリンのような水溶性ポリマーの共有結合によって修正した化合物は、対応する未修正の化合物よりも実質的に長い半減期を静脈内注射に続いて血液中で示すことが周知である(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1992; and Katre et al., 1987)。このような修正はまた、水溶液中の化合物の溶解度を増大させ、凝集を無くし、化合物の物理的及び化学的安定性を増強し、化合物の免疫原性及び反応性を大きく低減することができる。この結果、所望のインビボ生理活性は、このようなポリマー−化合物アブダクトを投与することで、未修正の化合物を用いるよりも低い頻度でまたはより低い用量で実現できる。
【0110】
さらに別の実施例においては、本医薬組成物を制御放出系中で送達できる。例えば、薬剤を、静脈内注入、植込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与してよい。1実施例においては、ポンプを使用してよい(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med, 321:574 (1989)を参照されたい)。別の実施例においては、ポリマー材料を使用できる。さらに別の実施例においては、制御放出系を、治療標的、すなわち脳に接近させて置くことができ、従って必要なのは全身用量の一部分のみである(例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115−139 (1984)を参照されたい)。好ましくは、制御放出装置を、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位に接近させて患者に導入する。他の制御放出系は、Langer(Science 249:1527−1533 (1990))による概説において検討されている。
【0111】
本医薬製剤は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを単独で含むことができ、または薬学的に許容可能なキャリアをさらに含むことができ、並びに、錠剤、散剤、カプセル、ペレット、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エマルション、ゲル、クリーム、若しくは肛門坐剤及び尿道坐剤を含む坐剤のような固体または液体形態とすることができる。薬学的に許容可能なキャリアとしては、ガム、デンプン、糖、セルロース系材料、及びこれらの混合物が挙げられる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを含む本医薬製剤を、例えばペレットの皮下植込みによって患者に投与することができ、さらなる実施例においては、ペレットは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのある期間にわたる制御放出に対処したものである。本製剤をまた、液体製剤の静脈内、動脈内、若しくは筋肉内注射、液体若しくは固体製剤の経口投与、または局所適用によって投与することができる。投与はまた、肛門坐剤または尿道坐剤を使用して成し遂げることができる。
【0112】
本発明の医薬製剤を、周知の溶解、混合、造粒、または錠剤形成プロセスによって製造することができる。経口投与の場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたはその生理学的に許容された誘導体の例えば塩、エステル、N−酸化物、及びその他同様なものを、この目的のために慣用の添加剤の例えばビヒクル、安定剤、または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法によって、投与に適した形態の例えば錠剤、コーティング錠、軟質または硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性液剤に転換する。適切な不活性ビヒクルの例は、従来の錠剤ベースの例えばラクトース、スクロース、またはコーンスターチを、結合剤の例えばアカシア、コーンスターチ、ゼラチンと、または崩壊剤の例えばコーンスターチ、じゃがいもデンプン、アルギン酸と、または滑沢剤の例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと組み合わせたものである。
【0113】
適切な油性ビヒクルまたは溶媒の例は、植物油または動物油の例えばヒマワリ油または魚肝油である。製剤は、乾燥及び湿潤顆粒の両方として実現することができる。非経口投与の場合(皮下、静脈内、動脈内、または筋肉内注射)、SARM剤若しくは非ステロイド系アゴニスト剤またはその生理学的に許容された誘導体の例えば塩、エステル、N−酸化物、及びその他同様なものを、希望するならこの目的のために慣用でありかつ適した物質の例えば可溶化剤または他の補助物と共に、液剤、懸濁液剤、またはエマルションへと転換する。例は、滅菌した液体の例えば水及び油であり、界面活性剤及び他の薬学的に許容可能なアジュバントは加えても加えなくてもよい。例示となる油は、石油、動物、植物、または合成由来のものであり、例えば落花生油、大豆油、または鉱油である。一般に、水、生理的食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、並びにグリコールの例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、特に注射可能な液剤にとって好ましい液体キャリアである。
【0114】
活性成分を含む医薬組成物の製造は、従来技術において十分に理解されている。典型的には、このような組成物は、鼻咽頭に送達するポリペプチドのエアロゾルとして、または注射可能物質として液体液剤若しくは懸濁液剤として製造されるが、注射の前に液体中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態も製造することができる。製剤はまた乳化することができる。活性治療成分はしばしば、薬学的に許容可能でありかつ活性成分と相溶性がある賦形剤と混合される。適切な賦形剤は、例えば水、生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、またはその他同様なもの及びこれらの組合せである。
【0115】
加えて、希望するなら、本組成物は、活性成分の有効性を高める少量の補助物質の例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤を含むことができる。
活性成分を製剤化して、中和された薬学的に許容可能な塩形態として組成物にすることができる。薬学的に許容可能な塩としては、無機酸の例えば塩酸若しくはリン酸、または有機酸の例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、及びその他同様なものを用いて形成される酸付加塩類(ポリペプチドの遊離アミノ基または抗体分子を用いて形成される)が挙げられる。遊離カルボキシル基から形成される塩はまた、無機塩基の例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄、及び有機塩基の例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン、並びにその他同様なものから誘導できる。
【0116】
例えば、クリーム、ゲル、滴剤、及びその他同様なものを使用した体表面への局所投与の場合、SARM剤若しくは非アゴニストステロイド系化合物またはその生理学的に許容された誘導体の例えば塩、エステル、N−酸化物、及びその他同様なものを、生理学的に許容可能な希釈剤中の液剤、懸濁液剤、またはエマルションとして製造し、適用し、この際、薬剤用キャリアは加えても加えなくてもよい。
【0117】
別の実施例においては、活性化合物を小胞、特にリポソーム中で送達できる(Langer, Science 249:1527−1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez− Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353−365 (1989), Lopez−Berestein, ibid., pp. 317−327;一般に同書を参照されたい)。
【0118】
薬剤中に使用するためには、SARMまたは非ステロイド系アゴニスト化合物の塩は薬学的に許容可能な塩となろう。しかしながら他の塩は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造において有用なことがある。本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液と薬学的に許容可能な酸の例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液とを混合することで形成できる酸付加塩が挙げられる。
【0119】
本発明はさらに、試料中の本発明の選択的アンドロゲンモジュレーター化合物及び/または非ステロイド系アゴニスト化合物の存在を決定する方法に関する。この方法は、試料を得る工程と、試料中の本化合物を検出する工程とを含み、それによって試料中の本化合物の存在を決定する。
【0120】
1実施例においては、試料は血清試料である。別の実施例においては、試料は血漿試料である。別の実施例においては、試料は尿試料である。別の実施例においては、試料は唾液試料である。別の実施例においては、試料は任意の他の組織試料である。
【0121】
1実施例においては、検出工程は、予め定められた波長で本化合物の吸光度を測定することを含む。例えば、本発明の化合物は、スペクトルの紫外領域において吸収があり、吸光度ピークは270nmである。従って、本発明の1実施例においては、本化合物は、試料のUV吸光度を270nmで測定することで検出される。本発明はUV吸収に限定されるものではなく、同定の任意の他の分光方法を利用可能であることに注意されたい。例えば、本化合物は、その赤外または可視部の吸光度を測定することで検出することができる。
【0122】
別の実施例においては、本発明はさらに、試料中の本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び/または非ステロイド系アゴニスト化合物の濃度を測定する方法を提供する。この方法は、試料を得る工程と、試料中の本化合物のレベルを決定する工程と、既知の濃度の本化合物を含む標準試料とレベルを比較することで、試料中の本化合物の濃度を計算する工程とを含む。試料中の既知の濃度の本化合物の検量線を得ることができ、試験試料中の本化合物の濃度をこれから計算する。“レベル”は、測定波長での本化合物の吸収レベルを意味する。
【0123】
別の実施例においては、試料中の本化合物は、本化合物に特異的に結合する結合タンパク質と試料を接触させ、本化合物に結合した結合タンパク質の量を決定することで検出される。本化合物の濃度は、本化合物に結合した結合タンパク質の量を測定し、この量を既知の濃度の化合物−結合タンパク質複合体を含む標準試料と比較することで決定することができる。
【0124】
タンパク質レベルは、Sambrook et al.において説明されている標準的な手法に従って決定することができる。簡潔に述べると、患者から得た試料を、本発明の特定の化合物に特異的に結合する結合タンパク質と接触させ、結合タンパク質と化合物との間に形成された複合体の量を決定する。1実施例においては、結合タンパク質は、本発明の1つ以上の化合物に特異的に結合する抗体である。別の実施例においては、結合タンパク質はこれに結合した検出可能な標識を有し、結合タンパク質−標識化合物間の複合体は、複合体を視覚化することで測定する。
【0125】
本明細書において定義する“接触させる”は、結合タンパク質を、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、キャピラリー、またはその他同様なものの中の試料中に導入し、標的を含む細胞若しくはその分画または血漿/血清若しくはその分画と結合成分とを結合させるのに十分な温度で十分な時間インキュベートすることを意味する。試料を結合タンパク質または他の特異的結合成分と接触させる方法は当業者には周知であり、実行するアッセイプロトコールのタイプによって選択してよい。インキュベーション方法もまた標準的であり、当業者には周知である。
【0126】
複合体を“視覚化する”ことは、従来技術において周知の任意の手段によって実行してよく、ELISA、ラジオイムノアッセイ、フローサイトメトリー、ドットブロット法、ゲル電気泳動法と組み合わせたウェスタンイムノブロッティング、光学レベル及び電子peレベルでの免疫組織化学、HPLC及び質量分析法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0127】
本発明の選択的アンドロゲンモジュレーター化合物または非ステロイド系アゴニスト化合物に対して特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体(並びに任意の組換え抗体)を、様々なイムノアッセイにおいて使用することができる。抗体を、従来技術には周知の従来の標識手法を利用して検出可能に標識してよい。本明細書において使用する“標識”という用語は、本明細書において定義する結合タンパク質に複合するかまたは別の方法で結合する(すなわち、共有結合でかまたは非共有結合で)ことができる分子を指す。標識は当業者には周知である。従って、抗体を、従来技術において周知の手法を使用して、放射性同位体、非放射性同位体標識、蛍光標識、酵素標識、化学発光標識、生物発光標識、フリーラジカル標識、またはバクテリオファージ標識を用いて標識してよい。放射性同位体標識の例は、3H、125I、131I、35S、14C等である。非放射性同位体標識の例は、55Mn、56Fe等である。蛍光標識の例は、好ましい蛍光標識を用いて直接に標識された蛍光標識であり、または、好ましい蛍光標識を用いて間接的に標識された蛍光標識である。最後の場合、好ましい蛍光標識は、抗種Ig抗体のような第1抗体を指向する第2抗体に複合する。典型的な蛍光標識としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない:フルオレセイン標識、イソチオシアナート標識、ローダミン標識、フィコエリトリン標識等の例えばフルオレセインイソチオシアネート(FITC、インターナショナル・バイオロジカル・サプライズ、メルボルン、FL(FITC, International Biological Supplies, Melbourne, FL))、ローダミン、フィコエリトリン(P.E.、コールターCorp.、ハイアーリア、FL(P.E., Coulter Corp., Hialeah, FL)、フィコシアニン、アロフィコシアニン、フィコエリトリン−シアニン染料5(PECy5、コールター)標識、フィコシアニン標識、アロフィコシアニン標識、O−フタルアルデヒド標識、フルオレサミン及びテキサスレッド。
【0128】
酵素標識の例としては、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、マレエートデヒドロゲナーゼ、及びペルオキシダーゼが挙げられる。2つの主要なタイプの酵素免疫測定法は、酵素免疫抗体法(ELISA)及び均質酵素免疫測定法(また酵素多重免疫測定法(EMIT、シヴァ・コーポレーション、パロアルト、CA(EMIT, Syva Corporation, Palo Alto, CA))として周知である)である。ELISA系においては、分離を、例えば固相に結合した抗体を使用することで実現してよい。EMIT系は、トレーサー−抗体複合体中の酵素の失活に依存し、従って分離工程の必要無しに活性を測定することができる。
【0129】
特に適切な標識としては、フローサイトメトリー、例えば、蛍光色素による分析を可能にするものが挙げられる。他の適切な検出可能な標識としては、比色酵素系において有用なもの、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)及びアルカリホスファターゼ(AP)が挙げられる。他の近接酵素系は当業者には周知であり、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼと併用されるヘキソキナーゼが挙げられる。
【0130】
加えて、化学発光化合物を標識として使用してよい。化学発光標識の例えばグリーン蛍光タンパク質、ブルー蛍光タンパク質、及びこれらの変形例は周知である。また生物発光または化学発光を、それぞれ、NADオキシドレダクターゼとルシフェラーゼ及び基質であるNADH及びFNINまたはペルオキシダーゼとルミノール及び基質である過酸化物を使用して検出できる。典型的な化学発光化合物としては、ルミノール、イソルミノール、芳香族アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、及びシュウ酸エステルが挙げられる。同様に、生物発光化合物を標識のために利用してよく、生物発光化合物としてはルシフェリン、ルシフェラーゼ、及びエクオリンが挙げられる。一旦標識したら、抗体を用い、従来技術には周知の手法を利用して免疫学的相対物(抗体または抗原性ポリペプチド)を同定及び定量化できる。
【0131】
以下の実施例を、本発明の好適な実施例をより十分に説明するために提出する。しかしながらこれを、いかなる点でも本発明の広い範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【0132】
実験の詳細の節
実施例1
アンドロゲン活性及び同化作用活性を有する非ステロイド系リガンド
本明細書において提供するSARM化合物を設計し、合成し、インビトロ及びインビボ薬理活性に関して評価した。去勢動物におけるインビトロアンドロゲン受容体結合親和性とアンドロゲン依存性組織成長を維持する能力とを研究した。アンドロゲン活性を、SARM化合物が前立腺及び精嚢の成長を維持及び/または刺激する能力として重量で測定して観察した。同化作用活性を、SARM化合物が肛門挙筋の成長を維持及び/または刺激する能力として重量で測定して観察した。
化合物I〜VIIIの合成手順:
(2R)−1−メタクリロイルピロリジン−2−カルボン酸(R−129)。D−プロリン(R−128、14.93g、0.13mol)を71mLの2NNaOH中に溶解させ、氷浴中で冷却し、得られたアルカリ溶液を、アセトン(71mL)を用いて希釈した。メタクリロイルクロリド127(13.56g、0.13mol)のアセトン溶液(71mL)と2NNaOH溶液(71mL)とを、氷浴中のD−プロリンの水溶液に40分間にわたって同時に加えた。メタクリロイルクロリドを加える間中、10〜11℃で混合物のpHを維持した。撹拌(3時間、室温)後、混合物を、35〜45℃の温度で真空中で蒸発させて、アセトンを除去した。得られた溶液を、エチルエーテルを用いて洗浄し、濃HClを用いてpH2に酸性化した。酸性混合物を、NaClを用いて飽和させ、EtOAc(100mL×3)を用いて抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、セライトを通してろ過し、真空中で蒸発させて、未精製の生成物を無色の油状物として与えた。油状物をエチルエーテル及びヘキサンから再結晶化して、16.2(68%)の所望の化合物を無色の結晶として与えた。mp 102−103℃ (lit. [214] mp 102.5−103.5℃);この化合物のNMRスペクトルは、標題化合物の2種の回転異性体の存在を証明した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 5.28(s)及び5.15(s):第1の回転異性体、5.15(S)及び5.03(s):第2の回転異性体(両方の回転異性体に関して全体で2H、ビニルCH2)、4.48−4.44:第1の回転異性体、4.24−4.20(m):第2の回転異性体(両方の回転異性体に関して全体で1H、CH、キラル中心にて)、
【0133】
【化33】
【0134】
(3R,8aR)−3−ブロモメチル−3−メチル−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−1,4−ジオン(R,R−130)。100mLのDMF中のNBS(23.5g、0.132mol)の溶液を、アルゴン下、室温で、70mLのDMF中の化合物R−129(16.1g、88mmol)の撹拌した溶液に滴下し、得られた混合物を3日間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を沈殿させた。固体を水中に懸濁させ、一晩室温で撹拌し、ろ過し、乾燥して、18.6(81%)(乾燥するとより少ない重量になった、〜34%)の標題化合物を黄色の固体として与えた。
【0135】
【化34】
【0136】
(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(R−131)。300mLの24%HBr中のブロモラクトンR−130(18.5g、71mmol)の混合物を、還流にて1時間加熱した。得られた溶液を、ブライン(200mL)を用いて希釈し、酢酸エチル(100mL×4)を用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3(100mL×4)を用いて洗浄した。水溶液を、濃HClを用いてpH=1に酸性化し、これを次に、酢酸エチル(100mL×4)を用いて抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、セライトを通してろ過し、真空中で蒸発させて乾燥した。トルエンから再結晶化して、10.2g(86%)の所望の化合物を無色の結晶として与えた。
【0137】
【化35】
【0138】
N−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(R−132)。塩化チオニル(8.6g、72mmol)を、アルゴン下、−5〜−10℃で、70mLのDMA中のブロモ酸R−131(11.0g、60mmol)の溶液に滴下した。得られた混合物を2時間、同じ条件下で撹拌した。80mLのDMA中の4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−アニリン(12.4g、60mmol)の溶液を、上記の溶液に滴下し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒をロータベーパ(Rotavapor)上で高真空オイルポンプを使用して除去した。残留分を、飽和NaHCO3溶液を用いて希釈し、エチルエーテル(100mL×3)を用いて抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、セライトを通してろ過し、塩化メチレンを溶離剤として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、18.0g(80%)の所望の化合物を与えた。
【0139】
【化36】
【0140】
N−[4−ニトロ−3−トリフルオロメチル)フェニル]−(2S)−3−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(S−147)。標題化合物を、20mLのメチルエチルケトン中の化合物R−132(0.37g、1.0mmol)、4−アセトアミドフェノール(0.23g、1.5mmol)、K2CO3(0.28g、2.0mmol)、及び相間移動触媒として10%のベンジルトリブチルアンモニウムクロリドから製造した。これらをアルゴン下で還流にて一晩加熱した。反応に続いてTLCを行い、得られた混合物を、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、3:1)によって精製して、0.38g(86%)(Rf=0.18、ヘキサン−酢酸エチル、3:1)の所望の化合物を淡黄色の粉末として与えた:mp 70−74℃;固体を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化できる。
【0141】
【化37】
【0142】
[デュエン挿入]
SARM化合物、特に化合物VIIのインビトロ活性は、高いアンドロゲン受容体結合親和性(Ki=7.5nM)を証明した。SARM化合物、特に化合物Vを用いた動物の研究は、これが効力のあるアンドロゲン及び同化作用非ステロイド系剤であることを証明した。4つの群のラットを、こうした研究のために使用した:(1)未去勢対照、(2)去勢対照、(3)プロピオン酸テストステロン(100μg/日)を用いて処理した去勢動物、及び(4)化合物V(1000μg/日)を用いて処理した去勢動物である。テストステロン及び化合物VIIを、皮下浸透圧ポンプによって一定の速度で14日間送達した。
【0143】
こうした研究の結果を図1に示す。去勢は、アンドロゲン(例えば、前立腺及び精嚢)組織及び同化作用(例えば、肛門挙筋)組織の重量を有意に低減したが、動物の体重(BW)にほとんど影響を及ぼさなかった。プロピオン酸テストステロンまたは化合物VIIを用いた去勢動物の処理は、アンドロゲン組織の重量を同程度に維持した。化合物VIIはプロピオン酸テストステロンと同様のアンドロゲン活性を有した(すなわち、前立腺及び精嚢の重量は同じだった)が、同化作用剤としてはるかに大きな効力を有した。化合物VIIは、試験した用量で、プロピオン酸テストステロンよりも大きな同化作用活性を示した(すなわち、肛門挙筋は未去勢対照動物と同じ重量を維持し、テストステロンに関して観察されたものを超えた)。本明細書において提出する実験は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的アンドロゲン活性及び同化作用活性を証明する最初のインビボの結果である(すなわち、様々に異なるアンドロゲン及び同化作用効力)。
実施例2
アンドロゲン活性及び同化作用活性を有する非ステロイド系リガンド
4種の新規な非ステロイド系アンドロゲン(化合物IV、V、VI及びVII)のラットにおけるインビボ効力及び急性毒性を調べた。インビトロアッセイは、こうした化合物は、非常に高い親和性を有してアンドロゲン受容体に結合することを立証した。4種の化合物の構造及び名称を下記に提示する。
【0144】
【化38】
【0145】
実験方法
材料。化合物GTx−014(化合物IV)、GTx−015(化合物V)、GTx−016(化合物VI)及びGTx−007(化合物VII、ここで、Rは、NHCOCH3である)のS異性体及びGTx−014のR異性体を、図9に説明するスキームに従って合成した。プロピオン酸テストステロン(TP)、ポリエチレングリコール300(PEG300、試薬用)及び中性の緩衝化したホルマリン(10%W/V)をシグマ・ケミカル・カンパニー(セントルイス、MO(Sigma Chemical Company (St Louis, MO)))から購入した。アルゼット浸透圧ポンプ(モデル2002)(Alzet osmotic pump (model 2002))をアルザCorp.(パロアルト、CA)(Alza Corp. (Palo Alto, CA))から購入した。
【0146】
動物。未成熟の雄性スプレーグ・ドーリーラット(体重90〜100g)をハーラン・バイオサイエンセス(インディアナポリス、IN)(Harlan Biosciences (Indianapolis, IN))から購入した。動物を12時間の明/暗サイクルに維持し、食餌及び水を自由に摂取させた。動物プロトコールは、動物実験委員会(the Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee)が検討し、承認した。
【0147】
研究設計。ラットを、各群当り動物5匹にて無作為に29の群に分配した。処理群を表1に説明する。薬物処理の開始の1日前に、群2〜29の動物を個別に檻から取り出し、体重を測定し、ケタミン/キシラジン(87/13mg/kg;約1mL/kg)の腹腔内投与によって麻酔をかけた。適切に麻酔がかかったら(すなわち、つま先をつねって応答がない)、動物の耳に識別のために印を付けた。次に動物を滅菌したパッド上に置き、その腹部及び陰嚢をベタジン及び70%アルコールを用いて洗浄した。精巣を正中線陰嚢切開によって除去し、その際、滅菌した縫合糸を使用して睾丸上組織を結紮し、その後各精巣を外科的に除去した。手術創部位を、滅菌したステンレス鋼創傷クリップで閉じ、部位をベタジンで清浄化した。動物を滅菌したパッド上で回復させ(立てるまで)、次に檻に戻した。
【0148】
24時間後、群2〜29の動物に、ケタミン/キシラジンによって再度麻酔をかけ、アルゼット浸透圧ポンプ(モデル2002)を皮下の肩の領域に入れた。この場合、肩の領域の毛を剃り、清浄化し(ベタジン及びアルコール)、滅菌したメスを使用して小さく切開した(1cm)。浸透圧ポンプを挿入し、創傷を、滅菌したステンレス鋼創傷クリップで閉じた。動物を回復させ、檻に戻した。浸透圧ポンプは、ポリエチレングリコール300(PEG300)中に溶解させた適切な治療薬(表1に示す)を含んだ。浸透圧ポンプには、植込みの1日前に適切な溶液を充填した。動物を、薬物処理に対する急性毒性の徴候に関して毎日観察した(例えば、嗜眠、きめの粗い毛皮)。
【0149】
14日間の薬物処理後、ラットに、ケタミン/キシラジンによって麻酔をかけた。次に動物を麻酔下で出血によって犠牲にし、血液試料を腹部大動脈の静脈穿刺によって集め、全血球分析のために提出した。血液の一部分を別個の管に入れ、12,000gで1分間遠心分離し、血漿層を除去し、−20℃で冷凍した。腹側前立腺、精嚢、肛門挙筋、肝臓、腎臓、脾臓、肺、及び心臓を除去し、異質組織を取り除き、重量を測定し、10%の中性の緩衝化したホルマリンを含むバイアル中に入れた。保存した組織を、組織病理学的分析のためにGTx、Inc.に送った。
【0150】
データ解析のために、全ての臓器の重量を体重に対して基準化し、単一因子ANOVAによって、任意の有意な差に関して解析した。前立腺及び精嚢の重量をアンドロゲン活性の評価の指標として使用し、肛門挙筋重量を使用して同化作用活性を評価した。
結果
化合物GTx−014、GTx−015、GTx−016及びGTx−007のS異性体、並びにGTx−014のR異性体のアンドロゲン活性及び同化作用活性を、14日間の投与後、去勢ラットモデルにおいて調べた。次第に増加する用量のプロピオン酸テストステロンを、同化作用効果及びアンドロゲン効果の陽性対照として使用した。
【0151】
図2及び3に示すように、去勢したビヒクル処理ラットにおける前立腺、精嚢、及び肛門挙筋の重量は、内因性アンドロゲン産生の消耗が原因で有意に減少した。アンドロゲンステロイドでありかつアナボリックステロイドであるプロピオン酸テストステロンの外因的投与は、去勢ラットにおける前立腺、精嚢、及び肛門挙筋の重量を用量依存性にて増大させた。GTx−014のR異性体、並びにGTx−015及びGTx−016のS異性体は、去勢動物における前立腺、精嚢、及び肛門挙筋の重量に影響を及ぼさなかった(データは示さない)。GTx−007のS異性体(図2:S−GTx−007)及びGTx−014のS異性体(図3:S−GTx−014)は、前立腺、精嚢、及び肛門挙筋の重量に用量依存性の増大をもたらした。プロピオン酸テストステロンと比較して、S−GTx−007は、前立腺及び精嚢の重量の増加においてより低い効力及び固有の活性を示したが、肛門挙筋の重量の増加においてより大きな効力及び固有の活性を示した。特に、S−GTx−007は、0.3mg/日もの低さの用量で、去勢動物の肛門挙筋重量を未去勢動物のものと同じレベルに維持することができた。従って、S−GTx−007は、プロピオン酸テストステロンよりも低いアンドロゲン活性とより高い同化作用活性とを有する、効力のある非ステロイド系同化作用剤である。このことは、本化合物が、筋肉の成長及び他の同化作用効果を選択的に刺激するが、同時に前立腺及び精嚢に及ぼす影響がより少ないという点で、先のクレームに勝る重要な改良である。これは、前立腺癌の発現または進行に関連した懸念を有する高齢化しつつある男性に特に関連がある。
【0152】
GTx−014は、GTx−007ほどの効力はなかったが、より大きな組織選択性を示した(図2及び3に、前立腺及び精嚢に及ぼす影響を比較する)。GTx−014は肛門挙筋重量を有意に増大させたが、前立腺及び精嚢の成長を刺激する能力がほとんどないから全くないことを示した(すなわち、前立腺及び精嚢の重量は、未去勢動物またはプロピオン酸テストステロンを用いて処理した動物に観察されるものの20%未満だった)。
【0153】
結果は、調べた化合物のいずれも、体重または他の臓器(すなわち、肝臓、腎臓、脾臓、肺及び心臓)の重量に及ぼす有意な影響を生じないことを示した。また、治療薬を受けている動物の診断用血液学試験及び目視検査によって測定して、どの化合物もいかなる急性毒性の徴候も生じなかった。重要なことには、GTx−007は、0.3mg/日の用量(すなわち、最大の同化作用効果を示す用量)で、黄体形成ホルモン(LH)の産生も卵胞刺激ホルモン(FSH)の産生も抑制しなかった。
【0154】
要約すると、S−GTx−007は、内因性アンドロゲンの除去後に肛門挙筋の重量を維持することで、動物において並外れた同化作用活性を示した。この発見は、治療上有用な非ステロイド系アンドロゲンの開発へ向けての大きな前進とこのクラスの従来の薬物に勝る大きな改良(すなわち、組織選択性及び効力)を表す。S−GTx−014及びS−GTx−07は、アンドロゲンステロイドでありかつアナボリックステロイドであるプロピオン酸テストステロンと比較して、選択的同化作用活性を示した。組織選択的活性は、同化作用関連用途という面から見て、実際に非ステロイド系アンドロゲンの利点のうちの1つである。
【0155】
構造及びインビトロ機能活性における類似性にもかかわらず、化合物GTx−014、GTx−015、GTx−016、及びGTx−007のS異性体はそのインビボ活性の点では大きな差を示した。GTx−007は、動物における最も有効なアンドロゲン活性及び同化作用活性を有し、同化作用活性はプロピオン酸テストステロンのものを超えた。GTx−014は、低いアンドロゲン活性を示したが、同化作用活性はプロピオン酸テストステロンに匹敵した。それに反して、GTx−015及びGTx−016は、インビボでいかなるアンドロゲン活性も同化作用活性も生じることができなかった。
【0156】
こうした研究は、より低いアンドロゲン活性(例えば、前立腺の成長)と共に効力のある同化作用効果(例えば、筋肉の成長)を証明する新規なクラスの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARMS)の2つの構成員(GTx−014及びGTx−007化合物、それぞれ化合物II及びV)を発見したことを示す。この新規なクラスの薬物は、非選択性アンドロゲンに勝る幾つかの利点を有し、これは、男性及び女性における妊孕性、赤血球生成、骨粗鬆症、性欲の調節のための潜在的治療用途並びに前立腺癌を有するかまたは前立腺癌を有する危険の高い男性における潜在的治療用途を含む。
【0157】
さらに、図7及び8は、ラットにおいてにGTx−014及びGTx−007がLHレベル及びFSHレベルに及ぼす影響を証明する。こうした結果は、こうした生殖ホルモンに及ぼす影響に差があることが理由となって、こうしたSARMの新規性をさらに証明し、従って組織特異的薬理活性を証明する。図7において、TP及びGTx−014を用いて処理した去勢動物におけるLHレベルは、0.3mg/日以上の用量で、未処理の動物(すなわち、去勢対照)のものよりも有意に低かった。しかしながら、LHレベルの有意な減少が観察されるまでに、GTx−007ではより高い用量(すなわち、0.5mg/日以上)が必要だった。従って、GTx−007は、肛門挙筋の成長の最大刺激を引き出すことができる用量でLHレベルを抑制しない。図8において、GTx−014を用いて処理した去勢動物におけるFSHレベルは、0.5mg/日以上の用量で、未処理の動物(すなわち、去勢対照)のものよりも有意に低かった。同様に、TPを用いて処理した動物においてはより低いFSHレベルが観察された。しかしながら、この差は0.75mg/日の用量でのみ有意だった。GTx−007を用いて処理した動物におけるFSHレベルは、試験したいかなる用量レベルでも未処理の動物のものと有意に異なった。従って、GTx−007は、肛門挙筋の成長の最大刺激を引き出すことができる用量でFSHレベルを抑制しない。
【0158】
【表1】
【0159】
【表2】
【0160】
実施例3
犬におけるGTx−007の薬動学
新規な選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)であるS−GTx−007の薬動学をビーグル犬において確認した。4処理4期間の交差法を研究において利用し、各性別につき3匹で合計6匹のビーグル犬を含んだ。各動物は、無作為に割り当てた順序で、液剤で3mg/kgのIV投与、10mg/kgのIV投与、10mg/kgのPO投与、及びカプセルで10mg/kgのPO投与を受けた。処理と処理との間に1週間のワッシュアウト期間を置いた。薬物投与後、72時間まで血漿試料を集めた。血漿中S−GTx−007濃度を実証済みのHPLC法によって分析した。クリアランス(CL)、分配の体積(Vss)、半減期(T1/2)、及び他の薬動学パラメータを非コンパートメント方法で測定した。結果は、IV投与後、S−GTx−007は犬の血漿から取り除かれ、終末T1/2は約4時間であり、CLは4.4mL/分/kgであることを示した。図4、5、及び6は、それぞれ静脈内液剤、経口液剤、及び経口カプセルの投与後のS−GTx−007の血漿中濃度−時間プロフィールを示す。薬動学は用量及び性別に依存しなかった。S−GTx−007の経口生物学的利用率は剤形によって変化し、液剤及びカプセルの場合、平均してそれぞれ38%及び19%だった。従って、S−GTx−007は、ビーグル犬における適度の半減期、ゆっくりとしたクリアランス及び適度の生物学的利用率を証明し、これが新規なクラスの経口で生物学的に利用可能な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの最初のものであることを確認する。
実施例4
HPLCによるGTx−007の分析
逆相高速液体クロマトグラフ(HPLC)アッセイを、犬の血漿中のGTx−007濃度を定量するために開発した。犬の血液試料を静脈穿刺によって得、1000gで15分間遠心分離した。試料を分析まで−20℃で冷凍保管した。個々の試料を急速に融解し、アリコート(0.5mL)に内標準(CM−II−87の200μg/mLの水溶液の20μl)を加えた。1mLのアセトニトリルのアリコートを試料に加え、血漿タンパク質を沈殿させた。試料を撹拌し、次に1000gで15分間遠心分離した。上澄みを傾瀉してガラス抽出管に入れ、7.5mLの酢酸エチルを加えた。抽出混合物を室温で20分間放置し、この間数回撹拌した。次に試料を1000gで10分間遠心分離し、有機相を除去し、コニカル型の底のガラス管中に入れた。有機相を窒素下で蒸発させた。試料を200μlの移動相(35:65のアセトニトリル:水)中で再構成し、HPLC注入用のオートサンプラー用バイアル(ウォーターズ 717 プラス・オートサンプラー、ウォーターズCorp.、ミルフォード、MA(Waters 717 plus autosampler, Waters Corp., Milford, MA))に移した。水中の35%(v/v)アセトニトリルのアイソクラチック移動相を流量1mL/分でポンプで送った(モデル510、ウォーターズCorp.)。固定相はC18逆相カラム(ノヴァパック C18(Novapak C18)、3.9×150mm)だった。被検体を、270nmでのUV検出を用いて測定した(モデル486吸光度検出器、ウォーターズCorp.)。GTx−007及びCM−II−87の保持時間は、それぞれ11.1及び16.9分だった。クロマトグラフィーデータを集め、ミレニアム・ソフトウェア(Millennium software)を使用して分析した。各試料中のGTx−007の血漿中濃度を、検量線と比較して決定した。検量線は、犬の血漿に既知量のGTx−007を加えることで作成した。検量線において使用した、犬の血漿試料中の最終GTx−007濃度は、0.08、0.2、0.4、2、4、10、及び20μg/mLだった。検量線はこの濃度範囲で直線であり、相関係数(r2)0.9935以上を示した。標準物質の1日内及び日毎の変動係数は、0.08μg/mLの場合の6.4%から20μg/mLの場合の7.9%の範囲にわたった。
【0161】
融点をトマス−フーバーキャピラリー融点測定装置(Thomas−Hoover capillary melting point apparatus)で測定し、補正はしていない。赤外スペクトルをパーキン・エルマー・システム 2000 FT−IR(Perkin Elmer System 2000 FT−IR)で記録した。旋光性をオートポル(登録商標)III自動偏光計(ルドルフ・リサーチ・モデルIII−589−10、フェアフィールド、ニュージャージー)(Autopol(登録商標) III Automatic Polarimeter (Rudolph Research Model III−589−10, Fairfield, New Jersey))で測定した。プロトン及びカーボン−13磁気共鳴スペクトルを、ブルーカー AX 300スペクトロメーター(Bruker AX 300 spoctrometer)(1H及び13Cに関してそれぞれ300及び75MHz)で得た。化学シフト値は、テトラメチルシラン(TMS)を基準としたppm(δ)として報告する。スペクトルデータは、与えられた構造と一致した。質量スペクトルを、ブルーカー−HPエスクワイアLCシステム(Bruker−HP Esquire LC System)で測定した。元素分析をアトランティック・マイクロラブInc.(ノークロス、GA)(Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA))によって実行し、実測値は理論値の0.4%以内だった。常用の薄層クロマトグラフィー(TLC)をアルミニウムプレート上のシリカゲル(シリカゲル 60F 254、20×20cm、オールドリッチ・ケミカル・カンパニーInc.、ミルウォーキー、WI(silica gel 60 F 254, 20 x 20 cm, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI))上で実行した。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(メルク(Merck)、等級60、230〜400メッシュ、60)上で実行した。テトラヒドロフラン(THF)をナトリウム金属上での蒸留によって乾燥した。アセトニトリル(MeCN)及び塩化メチレン(CH2Cl2)をP2O5からの蒸留によって乾燥した。
【図面の簡単な説明】
【図1】
ラットにおける(S)−GTx−007のアンドロゲン活性及び同化作用活性。ラットを未処理のままにするか(未去勢対照)、去勢するか(去勢対照)、プロピオン酸テストステロン(TP)を用いて処理するか、またはS−GTx−007を用いて処理し、体重増加並びにアンドロゲン応答性組織(前立腺、精嚢及び肛門挙筋)の重量を測定した。
【図2】
ラットにおけるS−GTx−007のアンドロゲン活性及び同化作用活性。ラットを未処理のままにするか(未去勢対照)、去勢するか(去勢対照)、0.1、0.3、0.5、0.75及び1.0mg/日のプロピオン酸テストステロン(TP)を用いて処理するか、または0.1、0.3、0.5、0.75及び1.0mg/日のS−GTx−007を用いて処理し、アンドロゲン応答性組織(前立腺、精嚢及び肛門挙筋)の重量を測定した。
【図3】
ラットにおけるS−GTx−014のアンドロゲン活性及び同化作用活性。ラットを未処理のままにするか(未去勢対照)、去勢するか(去勢対照)、0.1、0.3、0.5、0.75及び1.0mg/日のプロピオン酸テストステロン(TP)を用いて処理するか、または0.1、0.3、0.5、0.75及び1.0mg/日のS−GTx−014を用いて処理し、アンドロゲン応答性組織(前立腺、精嚢及び肛門挙筋)の重量を測定した。
【図4】
3及び10mg/kgでIV投与後のビーグル犬におけるS−GTx−007の平均血漿中濃度−時間プロフィール。
【図5】
10mg/kgで液剤としてPO投与後のビーグル犬におけるS−GTx−007の平均血漿中濃度−時間プロフィール。
【図6】
mg/kgでカプセルとしてIV投与後のビーグル犬におけるS−GTx−007の平均血漿中濃度−時間プロフィール。
【図7】
GTx−014及びGTx−007がLHレベルに及ぼす影響。
【図8】
GTx−014及びGTx−007がFSHレベルに及ぼす影響。
【図9】
GTx−007の合成スキーム。
Claims (54)
- 式I:
Zは、NO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Qは、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、アルキル、アリール、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルであり;またはQはそれが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造A、BまたはC:
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり;
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。]
の構造で表される、アンドロゲン受容体のための非ステロイド系リガンドの組織選択的インビボアンドロゲン活性及び同化作用活性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。 - Qはパラ位にある、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- Qは、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、アルキル、アリール、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである、請求項2に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- XはOである、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- Qはパラ位にある、請求項4に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- Qは、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである、請求項5に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- ZはパラNO2である、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- YはメタCF3である、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- TはOHである、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- R1はCH3である、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- QはパラFである、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- QはパラCOCH3である、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- QはパラCOCH2CH3である、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- QはパラNHCOCH3である、請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- 請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び適切なキャリア若しくは希釈剤を単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲンと組み合わせて含む組成物。
- 有効な量の請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲン及び薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤若しくは塩と組み合わせて含む医薬組成物。
- 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な条件下で、アンドロゲン受容体を請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- 患者における精子形成を調節する方法であって、精子産生を増大または減少させるのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- ホルモン療法の方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- ホルモン関連状態を有する患者を治療する方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- 前立腺癌を有する患者を治療する方法であって、有効な量の請求項1に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を前記患者に投与することを含む方法。
- XはOである、請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- ZはNO2である、請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- YはCF3である、請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- QはNHCOCH3である、請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- XはOであり、ZはNO2であり、YはCF3であり、QはNHCOCH3である、請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物。
- 請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び適切なキャリアまたは希釈剤を含む組成物。
- 有効な量の請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または塩を含む医薬組成物。
- 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法であって、アンドロゲン受容体を、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- 患者における精子形成を抑制する方法であって、患者のアンドロゲン受容体を、精子産生を抑制するのに有効な請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- ホルモン療法の方法であって、患者のアンドロゲン受容体を、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な請求項26記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- ホルモン関連状態を有する患者を治療する方法であって、患者のアンドロゲン受容体を、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な請求項26に記載の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と接触させることを含む方法。
- 式VIII:
R1は、CH3、CF3、CH2CH3、またはCF2CF3であり;
Tは、OH、OR、−NHCOCH3、またはNHCORであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルであり;
Aは、構造:
Bは、構造:
ここで、A1〜A11は、各々C、O、SまたはNであり;
B1〜B11は、各々C、O、SまたはNであり;
Zは、NO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
Yは、I、CF3、Br、Cl、またはSnR3であり;
Q1及びQ2は、互いから独立して、アルキル、ハロゲン、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり、ここで、Rは、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ハロ、アルケニルまたはヒドロキシルである。]
の構造で表される、非ステロイド系アゴニスト化合物。 - 請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物及び適切なキャリア若しくは希釈剤を単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲンと組み合わせて含む組成物。
- 有効な量の請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物を単独でまたはプロゲスチン若しくはエストロゲン及び薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤若しくは塩と組み合わせて含む医薬組成物。
- 化合物をアンドロゲン受容体に結合させる方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させるのに有効な条件下で、アンドロゲン受容体を請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法。
- 患者における精子形成を調節する方法であって、精子産生を増大または減少させるのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法。
- ホルモン療法の方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法。
- ホルモン関連状態を有する患者を治療する方法であって、非ステロイド系アゴニスト化合物をアンドロゲン受容体に結合させ、アンドロゲン依存性状態の変化をもたらすのに有効な条件下で、患者のアンドロゲン受容体を請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物と接触させることを含む方法。
- 前立腺癌を有する患者を治療する方法であって、有効な量の請求項38に記載の非ステロイド系アゴニスト化合物を前記患者に投与することを含む方法。
- 試料中の請求項1に記載の化合物の存在を決定する方法であって:
前記試料を得る工程と;
前記試料中の前記化合物を検出する工程と;を含み、
それによって前記試料中の前記化合物の存在を決定する、方法。 - 前記試料は、血清、血漿、尿、または唾液試料である、請求項46に記載の方法。
- 検出工程は、前記化合物の吸光度を測定することを含む、請求項46に記載の方法。
- 試料中の請求項26に記載の化合物の存在を決定する方法であって:
前記試料を得る工程と;
前記試料中の前記化合物を検出する工程と;を含み、
それによって前記試料中の前記化合物の存在を決定する、方法。 - 前記試料は、血清、血漿、尿、または唾液試料である、請求項49に記載の方法。
- 検出工程は、前記化合物の吸光度を測定することを含む、請求項49に記載の方法。
- 試料中の請求項38に記載の化合物の存在を決定する方法であって:
前記試料を得る工程と;
前記試料中の前記化合物を検出する工程と;を含み、
それによって前記試料中の前記化合物の存在を決定する、方法。 - 前記試料は、血清、血漿、尿、または唾液試料である、請求項52に記載の方法。
- 検出工程は、前記化合物の吸光度を測定することを含む、請求項52に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64497000A | 2000-08-24 | 2000-08-24 | |
US30008301P | 2001-06-25 | 2001-06-25 | |
PCT/US2001/026328 WO2002016310A1 (en) | 2000-08-24 | 2001-08-23 | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006147596A Division JP2006306880A (ja) | 2000-08-24 | 2006-05-29 | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004518617A true JP2004518617A (ja) | 2004-06-24 |
Family
ID=26971579
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002521186A Pending JP2004518617A (ja) | 2000-08-24 | 2001-08-23 | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法 |
JP2006147596A Pending JP2006306880A (ja) | 2000-08-24 | 2006-05-29 | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006147596A Pending JP2006306880A (ja) | 2000-08-24 | 2006-05-29 | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6569896B2 (ja) |
EP (4) | EP1705174A1 (ja) |
JP (2) | JP2004518617A (ja) |
KR (1) | KR20030061783A (ja) |
CN (2) | CN1736371B (ja) |
AT (2) | ATE423092T1 (ja) |
AU (2) | AU2001285230C1 (ja) |
BR (1) | BR0114801A (ja) |
CA (1) | CA2420279C (ja) |
CY (2) | CY1105956T1 (ja) |
DE (2) | DE60124322T2 (ja) |
DK (2) | DK1491524T3 (ja) |
EA (2) | EA014224B1 (ja) |
ES (2) | ES2275717T3 (ja) |
GE (1) | GEP20053586B (ja) |
HK (2) | HK1062011A1 (ja) |
HR (1) | HRP20030118B1 (ja) |
MX (1) | MXPA03001632A (ja) |
PT (2) | PT1401801E (ja) |
SI (1) | SI1401801T1 (ja) |
WO (1) | WO2002016310A1 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005516002A (ja) * | 2001-12-06 | 2005-06-02 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療 |
JP2005526741A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-08 | ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション | 複数置換の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子及びその使用方法 |
JP2006506369A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-02-23 | ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション | メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法 |
JP2006516033A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-06-15 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体の大規模合成 |
JP2008505880A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-02-28 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アンドロゲン調節剤 |
JP2009506119A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを用いる腎疾患、熱傷、創傷および脊髄損傷の処置 |
JP2010539181A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体調節因子の固体形態 |
JP2011519916A (ja) * | 2008-07-02 | 2011-07-14 | ファーマコステック カンパニー リミテッド | アミド誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (140)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7518013B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-04-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators |
US20050038110A1 (en) * | 2000-08-24 | 2005-02-17 | Steiner Mitchell S. | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7759520B2 (en) | 1996-11-27 | 2010-07-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
US6995284B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-02-07 | The University Of Tennessee Research Foundation | Synthesis of selective androgen receptor modulators |
US6071957A (en) | 1996-11-27 | 2000-06-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer |
US20040092602A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-05-13 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
US20040186185A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-23 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
SK8332002A3 (en) * | 1999-12-16 | 2003-04-01 | Teva Pharma | Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide |
US7855229B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
US8008348B2 (en) | 2001-12-06 | 2011-08-30 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators |
US7919647B2 (en) | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US8445534B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-05-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs |
US7026500B2 (en) * | 2000-08-24 | 2006-04-11 | University Of Tennessee Research Foundation | Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7645898B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US20040260108A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-12-23 | Dalton James T. | Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US6998500B2 (en) | 2000-08-24 | 2006-02-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US6838484B2 (en) | 2000-08-24 | 2005-01-04 | University Of Tennessee Research Foundation | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
US20070173546A1 (en) * | 2000-08-24 | 2007-07-26 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
US7026484B2 (en) * | 2001-02-23 | 2006-04-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods |
US20060004042A1 (en) * | 2001-08-23 | 2006-01-05 | Dalton James T | Formulations comprising selective androgen receptor modulators |
US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
US8853266B2 (en) * | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
US20070161608A1 (en) * | 2001-12-06 | 2007-07-12 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting |
KR20100112659A (ko) * | 2002-02-07 | 2010-10-19 | 지티엑스, 인코포레이티드 | 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선 과형성증의 치료 방법 |
US7803970B2 (en) * | 2002-02-28 | 2010-09-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7344700B2 (en) * | 2002-02-28 | 2008-03-18 | University Of Tennessee Research Corporation | Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy |
CA2476657A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-12 | The University Of Tennessee Research Corporation | Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof |
US7772433B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
EP2266577B8 (en) * | 2002-02-28 | 2015-01-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
GEP20074209B (en) * | 2002-02-28 | 2007-10-10 | , | Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
IL163742A0 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Univ Tennessee Res Foundation | Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US7741371B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-06-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
GEP20074191B (en) * | 2002-06-17 | 2007-09-10 | Univ Tennessee Res Foundation | N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
EP1562906A4 (en) * | 2002-10-15 | 2009-12-02 | Univ Tennessee Res Foundation | SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR HETEROCYCLIC MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20060276539A1 (en) * | 2002-10-16 | 2006-12-07 | Dalton James T | Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS |
AU2003287079A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Gtx, Inc. | Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms |
US20040087810A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Dalton James T. | Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
US8309603B2 (en) * | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
AU2004206909A1 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Gtx Inc. | Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with sarms |
US20040167103A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-08-26 | Dalton James T. | Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof |
CA2528764A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
DE602004026583D1 (de) * | 2003-06-27 | 2010-05-27 | Orion Corp | Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate |
FI20030958A0 (fi) * | 2003-06-27 | 2003-06-27 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
CN100462353C (zh) * | 2003-06-27 | 2009-02-18 | 奥赖恩公司 | 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物 |
AU2004266160A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds |
CA2535953C (en) * | 2003-10-14 | 2012-07-03 | Gtx, Inc. | Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators |
GB0324551D0 (en) * | 2003-10-21 | 2003-11-26 | Karobio Ab | Novel compounds |
EP1697389A4 (en) * | 2003-10-24 | 2008-12-24 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING ILLNESS AND SUFFERING TOLL-LIKE RECEPTOR 2 RELATED DISORDERS |
WO2005051298A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
EP1631540A4 (en) * | 2003-12-16 | 2006-10-04 | Gtx Inc | PRODRUGS OF SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF |
JP4805909B2 (ja) * | 2004-03-03 | 2011-11-02 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのアニリン誘導体 |
US8519158B2 (en) | 2004-03-12 | 2013-08-27 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
WO2005110985A2 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
CA2565544A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Pfizer Products Inc. | Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty |
US20110237664A1 (en) * | 2004-06-07 | 2011-09-29 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
PT1753417E (pt) * | 2004-06-07 | 2012-07-05 | Univ Tennessee Res Foundation | Um modulador selectivo de receptor de androgénio e as suas utilizações medicinais |
US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
EA011306B8 (ru) * | 2004-06-07 | 2012-10-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов и способы их применения |
US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
JP5203712B2 (ja) | 2005-01-10 | 2013-06-05 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 |
US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
KR101293935B1 (ko) * | 2005-06-17 | 2013-08-08 | 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법 |
US20090215731A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-08-27 | Chavah Pty Ltd. | Reduction of Side Effects From Aromatase Inhibitors Used for Treating Breast Cancer |
US7790745B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US20090175845A1 (en) * | 2005-10-25 | 2009-07-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying compounds that modulate phb domain protein activity and compositions thereof |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
WO2007070682A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
CA2648099C (en) | 2006-03-31 | 2012-05-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | System for targeted delivery of therapeutic agents |
US8367113B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
WO2007150030A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
US9730908B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-08-15 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
DK2054049T3 (en) | 2006-08-24 | 2016-08-01 | Univ Tennessee Res Found | SUBSTITUTED ACYLANILIDES AND PROCEDURES FOR USING THEREOF |
EA019849B1 (ru) * | 2006-08-28 | 2014-06-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием: гипогонадизма и непроизвольной потери веса |
CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
US9217129B2 (en) * | 2007-02-09 | 2015-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
WO2008124632A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
WO2008124634A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer-encapsulated reverse micelles |
CN101284795B (zh) * | 2007-04-09 | 2012-04-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类非甾体雄激素受体调节剂及其医学用途 |
US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
HUE035101T2 (hu) | 2007-09-28 | 2018-05-02 | Pfizer | Ráksejtek célzása nanorészecskék alkalmazásával |
MX350501B (es) | 2007-10-12 | 2017-09-07 | Massachusetts Inst Technology | Nanotecnologia de vacuna. |
PL2222636T3 (pl) | 2007-12-21 | 2014-04-30 | Ligand Pharm Inc | Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania |
US8268872B2 (en) | 2008-02-22 | 2012-09-18 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
MX2010009162A (es) | 2008-02-22 | 2010-12-21 | Radius Health Inc | Moduladores selectivos del receptor de androgeno. |
US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
US8987319B2 (en) | 2010-02-04 | 2015-03-24 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
EP2568806B1 (en) | 2010-05-12 | 2016-05-11 | Radius Health, Inc. | Therapeutic regimens |
US8642632B2 (en) | 2010-07-02 | 2014-02-04 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
AU2011312490B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-06-25 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
WO2012071340A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Metamagnetics Inc. | Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency |
EP2802608A4 (en) * | 2012-01-12 | 2015-08-05 | Univ Yale | COMPOUNDS AND METHODS FOR ENHANCED DEGRADATION OF TARGET PROTEINS AND OTHER POLYPEPTIDES BY E3 UBIQUITIN LIGASE |
EP2834216A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Catylix Inc. | Selective androgen receptor modulators |
US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
CN104754939A (zh) | 2012-07-13 | 2015-07-01 | Gtx公司 | 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法 |
US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
RU2510392C1 (ru) * | 2012-12-21 | 2014-03-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) | Сокристаллическая форма бикалутамида |
US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
PL3122426T3 (pl) | 2014-03-28 | 2023-05-15 | Duke University | Leczenie raka sutka z zastosowaniem selektywnych modulatorów receptora estrogenowego |
US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
RU2019117364A (ru) * | 2014-10-16 | 2019-08-05 | ДжиТиИкс, ИНК. | Способы лечения урологических нарушений с применением селективных модуляторов андрогеновых рецепторов |
JP2017531685A (ja) | 2014-10-22 | 2017-10-26 | ハバフ セラピューティクス ピーティーワイ エルティーディー | マンモグラフィ乳房密度及び/又は乳癌リスクを低下させる方法 |
WO2016079522A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | University College Cardiff Consultants Limited | Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents |
WO2016079521A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | University College Cardiff Consultants Limited | Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents |
US9834507B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-12-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10806720B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-10-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
WO2016172330A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
US10093613B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-10-09 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10017471B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10441570B2 (en) | 2015-04-21 | 2019-10-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof |
BR112017022860A2 (pt) | 2015-04-21 | 2018-07-17 | Gtx Inc | ligantes de decompostos receptores de andrógeno seletivos (sard) e métodos de utilização dos mesmos |
US10654809B2 (en) | 2016-06-10 | 2020-05-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10035763B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-07-31 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
US10865184B2 (en) | 2015-04-21 | 2020-12-15 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
SG11201803260PA (en) | 2015-10-22 | 2018-05-30 | Havah Therapeutics Pty Ltd | Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk |
US11230523B2 (en) | 2016-06-10 | 2022-01-25 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof |
EP3474841B1 (en) | 2016-06-22 | 2022-03-16 | Ellipses Pharma Ltd | Ar+ breast cancer treatment methods |
CN117417263A (zh) | 2017-01-05 | 2024-01-19 | 雷迪厄斯制药公司 | Rad1901-2hcl的多晶型形式 |
CA3098873A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Phosphorex, Inc. | Microparticles and nanoparticles having negative surface charges |
US11524014B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-12-13 | Havah Therapeutics Pty Ltd. | Pharmaceutical formulations and systems for delivery of an androgenic agent and an aromatase inhibitor with sustained multi-phasic release profiles and methods of use |
JP2023544201A (ja) | 2020-10-08 | 2023-10-20 | ターグイミューン セラピューティクス アクチエンゲゼルシャフト | がんを処置するための免疫療法 |
EP4001293A1 (de) * | 2020-11-23 | 2022-05-25 | Justus-Liebig-Universität Gießen | Tetrapeptid und dessen verwendung |
CN116801872A (zh) * | 2021-02-10 | 2023-09-22 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 调节雄激素受体凝聚物的方法 |
CA3237153A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Targimmune Therapeutics Ag | Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same |
WO2024100044A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Targimmune Therapeutics Ag | Polyplexes of nucleic acids and targeted conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol |
WO2024100046A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Targimmune Therapeutics Ag | Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same |
WO2024100040A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Targimmune Therapeutics Ag | Psma-targeting linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875229A (en) | 1972-11-24 | 1975-04-01 | Schering Corp | Substituted carboxanilides |
US4139638A (en) | 1976-09-23 | 1979-02-13 | Schering Corporation | Methods for the treatment of hirsutism |
DE2862100D1 (en) | 1977-10-12 | 1983-01-05 | Ici Plc | Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
US4191775A (en) | 1977-12-15 | 1980-03-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Amide derivatives |
NZ197008A (en) | 1980-05-22 | 1984-10-19 | Ici Ltd | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS57171904A (en) | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide |
ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
GB8617652D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
GB8617653D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
US5162504A (en) | 1988-06-03 | 1992-11-10 | Cytogen Corporation | Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients |
EP0748220A4 (en) | 1994-01-21 | 1997-09-10 | Sepracor Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX |
US5609849A (en) | 1994-03-11 | 1997-03-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents |
US5656651A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-12 | Biophysica Inc. | Androgenic directed compositions |
TW397821B (en) * | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
US6071957A (en) | 1996-11-27 | 2000-06-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer |
WO1998053826A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | The University Of Tennessee Research Corporation | Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy |
US6019957A (en) | 1997-06-04 | 2000-02-01 | The University Of Tennessee Research Corporation | Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging |
-
2001
- 2001-08-23 EA EA200501269A patent/EA014224B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 US US09/935,045 patent/US6569896B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 AT AT04019299T patent/ATE423092T1/de active
- 2001-08-23 SI SI200130685T patent/SI1401801T1/sl unknown
- 2001-08-23 JP JP2002521186A patent/JP2004518617A/ja active Pending
- 2001-08-23 DE DE60124322T patent/DE60124322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AU AU2001285230A patent/AU2001285230C1/en not_active Ceased
- 2001-08-23 EP EP06014580A patent/EP1705174A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-23 MX MXPA03001632A patent/MXPA03001632A/es active IP Right Grant
- 2001-08-23 ES ES01964368T patent/ES2275717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 CA CA2420279A patent/CA2420279C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 CN CN2005100674946A patent/CN1736371B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 PT PT01964368T patent/PT1401801E/pt unknown
- 2001-08-23 CN CNB018178898A patent/CN1230418C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 DK DK04019299T patent/DK1491524T3/da active
- 2001-08-23 DE DE60137728T patent/DE60137728D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 EP EP04019299A patent/EP1491524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 GE GE5108A patent/GEP20053586B/en unknown
- 2001-08-23 PT PT04019299T patent/PT1491524E/pt unknown
- 2001-08-23 EP EP10182881A patent/EP2284149A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-23 BR BR0114801-0A patent/BR0114801A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 DK DK01964368T patent/DK1401801T3/da active
- 2001-08-23 KR KR10-2003-7002652A patent/KR20030061783A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 AU AU8523001A patent/AU8523001A/xx active Pending
- 2001-08-23 WO PCT/US2001/026328 patent/WO2002016310A1/en active Application Filing
- 2001-08-23 EA EA200300283A patent/EA007101B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 EP EP01964368A patent/EP1401801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AT AT01964368T patent/ATE344233T1/de active
- 2001-08-23 ES ES04019299T patent/ES2321933T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 HR HR20030118A patent/HRP20030118B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-08 HK HK04104977A patent/HK1062011A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-12 HK HK05103982.9A patent/HK1072243A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-29 JP JP2006147596A patent/JP2006306880A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-26 CY CY20071100104T patent/CY1105956T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-08 CY CY20091100497T patent/CY1110459T1/el unknown
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005516002A (ja) * | 2001-12-06 | 2005-06-02 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療 |
JP2005526741A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-08 | ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション | 複数置換の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子及びその使用方法 |
JP2006506369A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-02-23 | ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション | メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法 |
JP2006516033A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-06-15 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体の大規模合成 |
JP2008505880A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-02-28 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アンドロゲン調節剤 |
JP4874965B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2012-02-15 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アンドロゲン調節剤 |
JP2009506119A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを用いる腎疾患、熱傷、創傷および脊髄損傷の処置 |
JP2010539181A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 選択的アンドロゲン受容体調節因子の固体形態 |
JP2012067118A (ja) * | 2007-09-11 | 2012-04-05 | Univ Of Tennessee Research Foundation | 選択的アンドロゲン受容体調節因子の固体形態 |
JP2014133744A (ja) * | 2007-09-11 | 2014-07-24 | Gtx Inc | 選択的アンドロゲン受容体調節因子の固体形態 |
JP2011519916A (ja) * | 2008-07-02 | 2011-07-14 | ファーマコステック カンパニー リミテッド | アミド誘導体の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6569896B2 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
US6492554B2 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
AU2001285230A1 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
US6998500B2 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
US7645898B2 (en) | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof | |
US7741371B2 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
JP4764719B2 (ja) | ハロゲン化選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法 | |
US20070173546A1 (en) | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof | |
US20030022868A1 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
US20020173495A1 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
US20060004042A1 (en) | Formulations comprising selective androgen receptor modulators | |
JP2005529952A (ja) | N架橋選択的アンドロゲン受容体修飾物質及びその使用方法 | |
AU2006201538B2 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
CA2541871A1 (en) | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof | |
CN1736981A (zh) | 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061011 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090316 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090414 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20091204 |