KR101293935B1 - 안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법 - Google Patents

안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는, 안드로겐 수용체에 결합하고/결합하거나 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용방법을 제공한다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 및 사용방법을 제공한다.
안드로겐 수용체 조절 화합물, 작용제, 부분 작용제, 길항제

Description

안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법{Androgen receptor modulator compounds and methods}
관련 출원
본 출원은, 2005년 6월 17일자로 출원된 "안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법"이라는 명칭의 미국 가출원 제60/691,891호에 대하여 35 U.S.C. §119(e)하에 우선권을 주장한다. 상기 참조된 가출원 명세서는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명에서는 안드로겐 수용체에 결합하고/결합하거나 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용방법을 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 및 사용방법을 제공한다.
특정 세포내 수용체 (IR)는 특정 유전자의 전사를 조절하는 것으로 밝혀져 있다[참조: R. M. Evans, Science, 240, 889 (1998)]. 이러한 IR 중에는 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 미네랄로코르티코이드 수용체, 및 프로게스테론 수용체와 같은 스테로이드 수용체가 있다. 이러한 수용체에 의한 유전자 조절은 전형적으로 리간드가 IR에 결합하는 것을 포함한다.
어떤 경우에는, 리간드가 IR에 결합하여 수용체/리간드 복합체를 형성한다. 이러한 수용체/리간드 복합체는 이어서 세포의 핵으로 이동하여, 하나 이상의 유전자 조절 영역의 DNA에 결합할 수 있다. 일단 특정 유전자 조절 영역의 DNA에 결합하면, 수용체/리간드 복합체는 그 특정 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 생산을 조절할 수 있다. 어떤 경우에는, 안드로겐 수용체/리간드 복합체가 특정 단백질의 발현을 조절한다. 어떤 경우에는, 안드로겐 수용체/리간드 복합체가 특정 유전자 조절 영역의 DNA와 직접적으로 상호작용할 수 있다. 어떤 경우에는, 안드로겐 수용체/리간드 복합체가 활성화 단백질-1 (AP-1) 또는 핵인자 κB (NFκB)와 같은 다른 전사인자와 상호작용할 수 있다. 어떤 경우에는, 이러한 상호작용으로 인해서 전사적 활성화의 조절이 일어난다.
요약
안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 작용제이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 길항제이다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 화학식 I 및 화학식 II로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물 (prodrug)을 제공한다:
Figure 112007063804002-pct00001
Figure 112007063804002-pct00002
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택되거나;
R1 및 R3은 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2 및 R4는 각각 수소이거나;
R2 및 R4는 함께 결합을 형성하고;
R5는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소 또는 F이고;
R7은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, F 및 하이드록실로부터 선택되고;
R10은 하이드록실, Cl, Br, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 헤테로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다:
화학식 II
Figure 112007063804002-pct00003
상기 화학식 II에서,
삭제
삭제
R2 및 R4는 각각 수소이거나;
R2 및 R4는 함께 결합을 형성하고;
삭제
삭제
R7은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, F 및 하이드록실로부터 선택되고;
R10은 하이드록실, Cl, Br, C1-C3 플루오로알킬, 치환될 수 있는 C1-C5 헤테로알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되고, 이때 R10이 C2-C4 알키닐이면, R8 및 R9는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 전구약물을 제공한다:
Figure 112007063804002-pct00004
상기 화학식 III에서,
R11은 C1-C4 알킬이고;
R12는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시메틸, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택되거나;
R11 및 R12는 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하고; 이때, R11 및 R12가 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하면, R16은 Cl 또는 F가 아니고;
R14는 수소, F, 하이드록실 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R15는 수소, F, 하이드록실 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R13은 수소이거나;
R13 및 R16은 함께 결합을 형성하고; 이때, R13 및 R16이 함께 결합을 형성하 면, R14 및 R15는 각각 C1-C4 알킬이고;
R16은 하이드록실, Cl, F, Br, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 헤테로알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되고; 이때, R13이 F이면, R12는 하이드록시메틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
n은 0 또는 1이고; 이때, n이 0이면, R16은 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이다.
특정 양태에서, R11은 메틸이다.
특정 양태에서, R11 및 R12는 함께 사이클로펜텐을 형성한다.
특정 양태에서, R12는 메틸, 하이드록시메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R14는 수소, F, 하이드록실 또는 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R15는 수소, F, 하이드록실 또는 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R16은 F, 비닐, 1-메틸비닐, 에티닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 다음에서 선택되는 화합물 및 이의 약제학적 으로 허용되는 염과 전구약물을 제공한다:
9-클로로-1,2-디메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 105);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 106);
9-클로로-1,2-트리메틸렌-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 107);
9-클로로-1-메틸-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 108);
9-클로로-2-메틸-1-에틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 109);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 110);
9-클로로-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 111);
9-클로로-2-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 112);
9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 113);
9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 114);
9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 115);
9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 116);
9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 117);
9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 118);
9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 119);
9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 120);
2-아세틸-9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 121);
(9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-일)-아세트산 (화합물 122);
9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 123);
9-클로로-2-메틸-1-프로필-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 124);
9-클로로-1-에틸-2-페닐-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 125);
(±)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 126);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 127);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 128);
(±)-9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 129);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 130);
(±)-9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 131);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 132);
(±)-9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 133);
(±)-9-클로로-3-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 134);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 135);
(±)-9-클로로-1,2,3-트리메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 136);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 137);
(±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 138);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 139);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 140);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 141);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 142);
(±)-9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 143);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-페닐메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 144);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 145);
(±)-9-클로로-2-(3-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 146);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 147);
(±)-9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 148);
(±)-9-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 149);
(±)-9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 150);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 151);
(±)-9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 152);
(±)-2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 153);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 154);
(±)-9-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 155);
(±)-9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 156);
(±)-9-클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 157);
(±)-9-클로로-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 158);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 159);
(±)-9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 160);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 161);
(+)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 162);
(-)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 163);
(±)-9-클로로-1-에틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 164);
(±)-9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 165);
(±)-9-클로로-2,3-디에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 166);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 167);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 168);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 169);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 170);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 171);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 172);
(±)-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 173);
(±)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 174);
(±)-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 175);
(±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 176);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 177);
(±)-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 178);
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 179);
(±)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 180);
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 181);
(±)-1,2-디메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 182);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 183);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 184);
9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 185);
9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 186);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 187);
3-벤질-9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드 (화합물 188);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 189);
9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 190);
9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 191);
9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드 (화합물 192);
9-클로로-3-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 193);
9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 194);
9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 195);
9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 196);
9-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 197);
2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 198);
9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 199);
9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 200);
9-클로로-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 201);
9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 202);
9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 203);
9-클로로-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 204);
9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 205);
9-클로로-2(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 206);
9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 207);
9-클로로-1,2,3-트리메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 208);
9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 209);
9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 210);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 211);
9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 212);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 213);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 214);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 215);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 216);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 217);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 218);
1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 219);
1,2-디메틸-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 220);
1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 221);
9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 222);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 223);
3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 224);
2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 225);
2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 226);
1,2-디메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 227);
2-에틸-1-메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 228);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 229);
9-클로로-2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 230);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 231);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 232);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 233);
1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,9-비스-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 234);
2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 235);
3-알릴-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 236);
1,2-디메틸-3-(2-메틸-알릴)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 237);
1,2-디메틸-3-(2-메틸프로프-1-에닐)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 238);
3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 239);
1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 240);
3-(2-아세톡시에틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 241);
1,2-디메틸-3-(프로프-2-이닐)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 242);
(±)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 243);
(+)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 244);
(-)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 245);
(±)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2-트리메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 246);
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 247);
1,2-디메틸-3-(3-플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 248);
1,2-디메틸-3-(3-하이드록시프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 249); 및
3-(3-아세톡시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 250).
이들 화합물은 안드로겐 수용체의 활성을 조절한다. 이들 화합물 중에서는 9번 위치에 염소를 갖는 화합물이 있다 (예를 들면, 화학식 I). 이들 화합물 중에서 시험된 화합물은 9번 위치에 수소 또는 트리플루오로메틸 그룹을 갖는 상응하는 화합물과 비교하여 증가된 활성을 나타낸다.
본 발명에서는 안드로겐 수용체를 본 발명에서 제공된 적어도 하나의 화합물과 접촉시킴으로써 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 특정 양태에서, 안드로겐 수용체가 세포 내에 존재한다.
본 발명에서는 안드로겐 수용체를 발현하는 세포를 본 발명에서 제공된 화합물과 접촉시키고 화합물이 세포에 미치는 영향을 모니터링함으로써, 안드로겐 수용체의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 동정하는 방법을 제공한다.
본 발명에서는 환자에게 본 발명에서 제공된 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 방법은, 근력 및 근기능의 향상 또는 유지 (예: 노인의 경우); 노인의 쇠약 또는 나이관련기능저하 ("ARFD") (예: 근육감소증)의 호전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 이화 부작용의 치료; 뼈의 질량, 밀도 또는 성장 감소 (예: 골다공증 및 골감소증)의 예방 및/또는 치료; 만성 피로 증후군 (CFS), 만성 근육통의 치료; 대기수술 후의 급성 피로 증후군 및 근육 감소의 치료 (예: 수술 후 재활); 상처 치유의 촉진; 골절 회복 촉진 (고관절 골절 환자의 회복 촉진과 같은); 복합 골절 (예: 당김뼈발생 (distraction osteogenesis))의 치유 촉진; 관절 대체; 수술 후 유착 형성의 예방; 치아의 회복 또는 성장의 촉진; 감각 기능 (예: 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주질환의 치료; 골절 후의 소모성 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 간질환, AIDS, 무중력상태, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태 (예: 혼수상태), 섭식장애 (예: 식욕부진) 및 화학요법과 관련된 소모성 질환의 치료; 심근병증의 치료; 저혈소판증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 단장증후군의 치료; 과민성 장증후군의 치료; 염증성 장질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적 저신장 및 만성질환과 관련된 저신장의 치료; 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료; 식욕부진 (예: 악액질 또는 노화와 관련된)의 치료; 고코르티솔혈증 및 쿠싱 증후군, 파제트병의 치료; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 분비의 유도; 골연골-이형성증의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 정신력 저하 및 낮은 자존심의 치료 (예: 동기부여/적극성); 인지능력의 개선 (예: 알츠하이머병 및 단기 기억 상실을 포함한 치매의 치료); 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심장 기능장애 (예: 판막질환, 심근경색증, 심장비대증 또는 울혈성 심부전증과 관련된)의 치료; 혈압 강하; 심실기능장애에 대한 보호 또는 재관류 발생의 예방; 만성 투석중인 성인의 치료; 노화 이화상태의 호전 또는 지연; 외상 후 단백질 이화반응의 약화 또는 호전 (예: 수술, 울혈성 심부전증, 심근병증, 화상, 암, COPD 등과 관련된 이화상태의 호전); 암 또는 AIDS와 같은 만성질환으로 인한 악액질 및 단백질 감소의 저하; 췌도세포증을 포함한 고인슐린혈증의 치료; 면역억제 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 다른 신경퇴행성 질환과 관련된 소모성 질환의 치료; 신경수초 복구의 촉진; 피부 두께의 유지; 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료 (예: 쇠약한 노인의 경우); 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 촉진; 음식 섭취의 조절; 포유류 (예: 사람)에서 NIDDM을 포함한 인슐린 저항성의 치료; 심장에서의 인슐린 저항성의 치료; 수면의 질 개선 및 REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로핀증의 교정; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전증의 치료; 지방이영양증의 치료 (예: 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 치료제를 복용하는 환자의 경우); 근위축증 (예: 신체 비활동, 침상안정 또는 체중부하가 감소한 건강상태로 인한)의 치료; 근골격 손상의 치료 (예: 노인의 경우); 전체 폐기능의 개선; 수면장애의 치료; 및 장기간의 중대 질병의 이화상태의 치료; 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 다모성, 양성 전립선 비대증, 선종 및 전립선 종양형성 (예: 진행성 전이성 전립선암) 및 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 포함하는 악성 종양 세포의 치료; 피부암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암 및 결장암; 골육종; 악성종양의 고칼슘혈증; 전이성 골 질환; 정자 발생, 자궁내막증 및 다낭난소 증후군의 치료; 전자간증, 임신 자간증 및 조기분만의 저지; 월경전 증후군의 치료; 질건조증의 치료; 남성의 나이와 관련된 테스토스테론 수준의 감소, 남성 갱년기, 생식선기능저하증, 남성 호르몬 대체, 남녀의 성기능장애 (예: 발기부전, 성충동, 성적 웰빙의 감소, 성욕감소), 남녀의 피임, 탈모, 리븐 증후군 및 뼈와 근육의 능력/세기의 향상을 위한 것이다.
이러한 몇몇 양태에서, 환자는 여드름, 남성형 탈모증, 소모성 질환, 다모증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전 및 암으로부터 선택되는 상태를 갖는다.
본 발명에서는 조혈작용을 촉진하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 방법은 피임을 위한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 방법은 운동 능력을 향상시키기 위한 것이다.
본 발명에서는 선택적 안드로겐 수용체 조절인자인 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 작용제이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 길항제이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 안드로겐 수용체 부분 작용제이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 결합 화합물이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 조직 특이적 선택된 안드로겐 조절인자이다.
본 발명에서는 안드로겐 수용체의 적어도 하나의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 몇몇 방법은 안드로겐 수용체를 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물과 접촉시킴으로써 달성된다.
본 발명에서는 환자에게 본 발명에서 제공된 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 여드름, 남성형 대머리, 소모성 질환, 다모증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전 및 암을 포함하는 상태를 치료하기 위한 것이다.
안드로겐 수용체 활성에 의해 조절되거나 영향을 받는, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 유효량을 전달하는, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물의 유효 농도를 포함하는 적당한 경로 및 수단으로 투여하기 위해 제형화된 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 또한 제공된다. 유효량 및 유효 농도는 임의의 질병 또는 장애의 임의의 증상을 개선시키는데 효과적이다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 i) 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제 및 ii) 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
포장재; 포장재 내의, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 효과적인 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 및 당해 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제품이 제공된다.
A. 정의
본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 달리 정의되지 않으면, 청구된 주제가 속하는 기술분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 참조된 모든 특허문헌, 특허원, 공개된 자료는, 달리 특별하게 언급되지 않으면, 그 전문이 참조로서 인용된다. 본원에서 용어에 대해 여러 정의가 있는 경우에는, 이 부분에 있는 정의가 우선시된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 어드레스가 참조된 경우에는, 이러한 식별자가 변경될 수 있고 인터넷상의 특정 정보가 바뀔 수 있지만 인터넷을 검색하여 동등한 정보를 찾아낼 수 있음은 물론이다. 이에 대한 참조는 이러한 정보의 유용성 및 대중적 보급을 증명한다.
앞의 일반적 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 단지 대표적이고 설명을 위한 것이며 청구된 주제를 제한하지 않음은 물론이다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 명확히 제시되지 않으면 복수를 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않으면 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태 뿐만 아니라 "포함하는"이라는 용어의 사용은 한정하는 것은 아니다.
본원에서 사용된 표제는 단지 체계화를 위한 목적으로만 사용한 것이고 기술된 주제를 한정하는 것처럼 해석되기 위한 것이 아니다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 특허문헌, 특허원, 기사, 책, 설명서, 및 논문을 포함하는, 본원에서 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부는 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 명백히 인용된다.
구체적인 정의가 제공되어 있지 않으면, 본원에서 기술된 분석화학, 합성 유기화학, 및 의약화학 및 제약화학과 관련되어 사용된 명명법, 및 이의 실험 절차 및 기술은 당해 기술분야에 공지된 것이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제제, 제형화, 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준기술이 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예: 전기천공, 리포펙션 (lipofection))을 위해 표준기술이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들면, 제조업자의 설명서에 따라 키트를 사용하여 또는 당해 기술분야에서 일반적으로 수행되는 바와 같이 또는 본원에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 앞의 기술 및 절차는 당해 기술분야에서 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 그리고 본 명세서에서 인용되고 논의된 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참조문헌에서 기술된 바와 같이 일반적으로 수행될 수 있다 (예: 임의의 목적을 위해 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]).
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 결합 화합물"이라는 용어는 하나 이상의 표적 수용체의 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 안드로겐 수용체 결합 화합물"이라는 용어는 안드로겐 수용체의 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적으로 결합한다"는 용어는 선택적 결합 화합물이 비-표적 수용체에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 표적 수용체에 결합하는 능력을 의미한다. 특정 양태에서, 특이적 결합은 비-표적에 대한 친화도보다 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 1000배 이상 더 큰 친화도로 표적에 결합하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적 수용체"라는 용어는 선택적 결합 화합물에 결합될 수 있는 수용체 분자 또는 수용체의 일부를 의미한다. 특정 양태에서, 표적 수용체는 안드로겐 수용체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료법"이라는 용어는 반응적 및 예방적 조치, 예를 들어, 질병 또는 장애 증상의 개시를 억제, 지체 또는 지연시키고, 증상 또는 질병 상태를 완전히 또는 부분적으로 저하시키고/저하시키거나 질병 또는 장애 및/또는 이의 증상을 완화, 개선, 경감 또는 치유하기 위한 반응적 조치 및 예방적 조치 중 하나 또는 둘다를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애 증상의 개선은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는, 영구적인 또는 임시적인, 지속적인 또는 일시적인, 중증의 임의의 경감, 발병의 지연, 진행의 지체 또는 지속기간의 단축을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조절인자"라는 용어는 분자의 활성을 변화시키는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 조절인자는 조절인자가 없을 때의 활성의 크기와 비교하여 분자의 특정 활성의 크기를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 조절인자는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 차단한다. 특정 양태에서, 조절인자는 분자의 적어도 하나의 활성의 크기를 증가시키는 활성화제이다. 특정 양태에서, 조절인자가 존재하면 조절인자가 없을 때는 발생하지 않는 활성이 나타난다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 조절인자"라는 용어는 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 안드로겐 수용체 조절인자"라는 용어는 안드로겐 수용체와 관련된 적어도 하나의 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적으로 조절한다"는 용어는 선택적 조절인자가 비-표적 활성을 조절하는 것보다 더 큰 정도로 표적 활성을 조절하는 능력을 의미한다. 특정 양태에서, 표적 활성은, 예를 들면 약 2배 내지 약 500배 이상, 몇몇 양태에서는 약 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500배 이상으로 선택적으로 조절된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적 활성"이라는 용어는 선택적 조절인자에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 의미한다. 특정한 대표적인 표적 활성에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 결합 친화도, 신호전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련 과정, 및 질병 또는 건강상태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수용체 매개 활성"이라는 용어는 리간드가 수용체에 결합하여 직접적 또는 간접적으로 나타나는 임의의 생물학적 활성을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "작용제"라는 용어는, 존재하면 수용체에 대한 천연 리간드가 존재할 때 나타나는 생물학적 활성과 동일한 수용체의 생물학적 활성을 나타내는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부분적 작용제"라는 용어는, 존재하면 수용체에 대한 천연 리간드가 존재할 때 나타나는 것과 같은 종류이지만 더 낮은 크기의 수용체의 생물학적 활성을 나타내는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "길항제"라는 용어는, 존재하면 수용체의 생물학적 활성의 크기를 감소시키는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, 길항제가 존재하면 수용체의 생물학적 활성이 완전히 억제된다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 안드로겐 수용체 활성의 조절과 같은, 최대 반응을 측정하는 분석에서, 최대 반응을 50% 억제하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적 반응을 유도하는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 쇄를 의미한다. 알킬 그룹은 "포화 알킬"일 수 있고, 이는 임의의 알켄 또는 알킨 그룹도 포함하지 않는 것을 의미한다. 알킬 그룹은 "불포화 알킬"일 수 있고, 이는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 알킬은 치환될 수 있다.
특정 양태에서, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다 (본원에서 나올 때마다, "1 내지 20"과 같은 수의 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 의미한다; 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 그룹이 단지 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등등, 20개의 탄소 원자까지 포함할 수 있음을 의미하지만, "알킬"이라는 용어는 탄소 원자 수의 범위가 명시되지 않는 경우도 포함한다). 알킬은 "C1-C4 알킬" 또는 이와 유사하게 명시될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 즉, 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 따라서, C1-C4는 C1-C2 및 C1-C3 알킬을 포함한다. 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하고, 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 알킬 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 알케닐은 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 알킬 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 알키닐은 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비-사이클릭 알킬"이라는 용어는 사이클릭이 아닌 (즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄) 알킬을 의미한다. 비-사이클릭 알킬은 완전히 포화되거나 비-사이클릭 알켄 및/또는 알킨을 포함할 수 있다. 비-사이클릭 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 몇몇 양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 이러한 몇몇 양태에서, 할로겐 원자가 모두 서로 동일하지는 않다. 특정 할로알킬은 어떤 탄소-탄소 이중결합 또는 어떤 탄소-탄소 삼중결합도 포함하지 않는 포화 할로알킬이다. 특정 할로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 할로알켄이다. 특정 할로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 할로알킨이다. 특정 양태에서, 할로알킬은 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "헤테로알킬"이라는 용어는 알킬 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 그룹을 의미한다. 특정 헤테로알킬은 어떤 탄소-탄소 이중결합 또는 어떤 탄소-탄소 삼중결합도 포함하지 않는 포화 헤테로알킬이다. 특정 헤테로알킬은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 헤테로알켄이다. 특정 헤테로알킬은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 헤테로알킨이다. 특정 헤테로알킬은 알킬 쇄 내에 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 아실알킬이다. 헤테로알킬의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CH3C(=O)CH2-, CH3C(=O)CH2CH2-, CH3CH2C(=O)CH2CH2-, CH3C(=O)CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC(=O)CH2-, CH3NHCH2- 등이 포함된다. 특정 양태에서, 헤테로알킬은 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "헤테로할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 헤테로알킬을 의미한다. 특정 양태에서, 헤테로알킬은 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "환"이라는 용어는 임의의 공유적으로 폐쇄된 구조를 의미한다. 환은, 예를 들면, 카보사이클 (예: 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클 (예: 헤테로아릴 및 비-방향족 헤테로사이클), 방향족 (예: 아릴 및 헤테로아릴) 및 비-방향족 (예: 사이클로알킬 및 비-방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 환은 선택적으로 치환될 수 있다. 환은 환 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "환 시스템"이라는 용어는 융합된 2개 이상의 환을 의미한다. "융합된"이라는 용어는 2개 이상의 환이 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카보사이클"이라는 용어는 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 환을 의미한다. 카보사이클릭 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 카보사이클은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클"이라는 용어는 환을 형성하는 적어도 하나의 원자가 탄소 원자이고 환을 형성하는 적어도 하나의 원자가 헤테로원자인 환을 의미한다. 헤테로사이클릭 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 이들 원자 중에 몇 개의 원자는 헤테로원자일 수 있다 (즉, 헤테로사이클릭 환은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 단 환 중의 적어도 하나의 원자는 탄소 원자이다. 본원에서, 헤테로사이클에 있는 탄소 원자의 수를 나타낼 때마다 (예: C1-C6 헤테로사이클), 적어도 하나의 다른 원자 (즉, 헤테로원자)가 환에 존재해야 한다. "C1-C6 헤테로사이클"과 같은 명시는 단지 환 중의 탄소 원자의 수를 의미하는 것이고 환 중의 전체 원자의 수를 의미하지 않는다. 헤테로사이클릭 환이 환에 추가의 헤테로원자를 가질 것임은 물론이다. "4 내지 6원 헤테로사이클"과 같은 명시는 환에 존재하는 전체 원자의 수를 의미한다 (즉, 적어도 하나의 원자가 탄소 원자인 4, 5 또는 6원 환에서, 적어도 하나의 원자는 헤테로원자이고, 나머지 2개 내지 4개의 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자이다). 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클에서, 이들 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로원자에서 또는 탄소 원자를 통해서 헤테로사이클에 결합될 수 있다. 헤테로사이클의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음이 포함된다:
Figure 112007063804002-pct00005
이때, D, E, F 및 G는 독립적으로 헤테로원자를 나타낸다. 각각의 D, E, F 및 G는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 헤테로원자는 전형적으로, 이들 원자에 제한되는 것은 아니지만, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 양태에서, 2개 이상의 헤테로원자가 모두 서로 동일하거나, 2개 이상의 헤테로원자 중 몇몇 또는 모두가 각각 서로 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "방향족"이라는 용어는 4n+2 π 전자 (n은 정수)를 포함하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 환을 의미한다. 방향족 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 방향족물은 선택적으로 치환될 수 있다. 방향족 그룹의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루오레닐, 인데닐 및 인다닐이 포함된다. 방향족이라는 용어는, 예를 들면, 환을 형성하는 탄소 원자 중의 하나를 통해 연결되고, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 비-방향족 헤테로사이클, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬설페닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 선택적으로 보유하는 벤제노이드 그룹을 포함한다. 특정 양태에서, 방향족 그룹은 하나 이상의 파라, 메타 및/또는 오르토 위치에서 치환된다. 치환된 방향족 그룹의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, (트리플루오로메틸)페닐, 알콕시페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-피라졸릴페닐, 4-트리아졸릴페닐 및 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 환을 의미한다. 아릴 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 아릴 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 환을 형성하는 적어도 하나의 원자가 헤테로원자인 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 및 9개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나의 산소 또는 황 원자 또는 4개 이하의 질소 원자, 또는 하나의 산소 또는 황 원자 및 2개 이하의 질소 원자의 조합을 포함하는 방향족 C3-C8 헤테로사이클릭 그룹, 및, 예를 들면, 환 형성 탄소 원자 중의 하나를 통해 연결된 이의 벤조- 및 피리도-융합된 유도체 뿐만 아니라 치환된 유도체가 포함된다. 특정 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1 -C6-알콕시, C1 -C6-알킬, 하이드록시-C1 -C6-알킬, 아미노-C1 -C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, C1 -C6 알킬설페닐, C1 -C6 알킬설피닐, C1 -C6 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린 및 피라진, 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 페녹사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린의 비치환되고 일- 또는 이치환된 유도체가 포함된다. 몇몇 양태에서, 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1 -C6-알킬, C1 -C6-알킬, 하이드록시-C1 -C6-알킬 및 아미노-C1 -C6-알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비-방향족 환"이라는 용어는 비편재화된 4n+2 π-전자 시스템을 갖지 않는 환을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"이라는 용어는 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 비-방향족 환을 포함하는 그룹을 의미한다. 사이클로알킬은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 불포화 결합을 포함한다. 사이클로알킬의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄 및 사이클로헵텐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비-방향족 헤테로사이클"이라는 용어는 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비-방향족 환을 의미한다. 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클은 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클은, 예를 들면, 옥소- 및 티오- 함유 그룹과 같은, 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "아릴알킬"이라는 용어는 선택적으로 치환될 수 있는 아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 숫자 명시없이 제시되는 치환기 "R"은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (환 탄소를 통해 결합된) 및 비-방향족 헤테로사이클 (환 탄소를 통해 결합된)로부터 선택되는 치환기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-카복시"라는 용어는 화학식 RC(=O)O-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C-카복시"라는 용어는 화학식 -C(=O)OR의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아세틸"이라는 용어는 화학식 -C(=O)CH3의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "트리할로메탄설포닐"이라는 용어는 X가 할로겐인 화학식 X3CS(=O)2-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시아노"라는 용어는 화학식 -CN의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이소시아네이토"라는 용어는 화학식 -NCO의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "티오시아네이토"라는 용어는 화학식 -CNS의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이소티오시아네이토"라는 용어는 화학식 -NCS의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설피닐"이라는 용어는 화학식 -S(=O)-R의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "S-설폰아미도"라는 용어는 화학식 -S(=O)2-NR2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-설폰아미도"라는 용어는 화학식 RS(=O)2NH-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "트리할로메탄설폰아미도"라는 용어는 화학식 X3CS(=O)2NR-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-카바밀"이라는 용어는 화학식 -OC(=O)-NR2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-카바밀"이라는 용어는 화학식 ROC(=O)NH-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-티오카바밀"이라는 용어는 화학식 -OC(=S)-NR2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-티오카바밀"이라는 용어는 화학식 ROC(=S)NH-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C-아미도"라는 용어는 화학식 -C(=O)-NR2의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-아미도"라는 용어는 화학식 RC(=O)NH-의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에스테르"라는 용어는 화학식 -(R)n-COOR'의 화학적 잔기를 의미하고, 이때 R 및 R'은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (환 탄소를 통해 결합된) 및 비-방향족 헤테로사이클 (환 탄소를 통해 결합된)로부터 독립적으로 선택되며 n은 0 또는 1이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미드"라는 용어는 화학식 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R'의 화학적 잔기를 의미하고, 이때 R 및 R'은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (환 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로지환족 (환 탄소를 통해 결합된)으로부터 독립적으로 선택되며 n은 0 또는 1이다. 특정 양태에서, 아미드는 아미노산 또는 펩티드일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아민", "하이드록시" 및 "카복실"이라는 용어는 에스테르화되거나 아미드화된 이러한 그룹을 포함한다. 에스테르화 및 아미드화를 위해 사용되는 절차 및 특정한 그룹은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고 그 전문이 본원에 인용된 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]과 같은 참조 자료에서 쉽게 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "연결되어 환을 형성한다"는 용어는, 단일 원자에 또는 그 자체가 결국은 결합된 원자에 결합된 2개의 원자가 각각 연결 그룹에 결합되어 생성되는 구조가 환을 형성하는 경우를 의미한다. 생성되는 환은 연결되어 환을 형성하는 2개의 원자, 이전에 이들 원자에 연결된 원자 (또는 원자들), 및 링커 (linker)를 포함한다. 예를 들면, 다음의 A와 B가 "연결되어 환을 형성"하면
Figure 112013017743448-pct00006
, 생성되는 환은 A, B, C 및 연결 그룹을 포함한다. 달리 나타내지 않으면, 그 연결 그룹은 임의의 길이일 수 있고 선택적으로 치환될 수 있다. 위의 예에 대한 참조로서, 생성되는 구조물에는, 이에 제한되는 것은 아니지만,
Figure 112013017743448-pct00007
등이 포함된다.
특정 양태에서, 함께 환을 형성하는 2개의 치환기는 동일한 원자에 직접 결합되지 않는다. 예를 들면, 다음의 A와 B가 연결되어 환을 형성하면:
Figure 112007063804002-pct00008
, 생성되는 환은 A, B, 이미 A와 B를 연결하는 2개의 원자 및 연결 그룹을 포함한다. 생성되는 구조물의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만,
Figure 112007063804002-pct00009
등이 포함된다.
특정 양태에서, 함께 환을 형성하는 원자가 3개 이상의 원자에 의해서 분리된다. 예를 들면, 다음의 A와 B가 연결되어 환을 형성하면:
Figure 112007063804002-pct00010
, 생성되는 환은 A, B, 이미 A와 B를 연결하는 3개의 원자, 및 연결 그룹을 포함한다. 생성되는 구조물의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만,
Figure 112007063804002-pct00011
등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "함께 결합을 형성한다"는 용어는 이웃한 원자에 2개의 치환기가 존재하지 않고 이웃한 원자 사이의 결합이 이중결합이 되는 경우를 의미한다. 예를 들면, 다음의 A와 B가 "함께 결합을 형성"하면
Figure 112007063804002-pct00012
생성되는 구조는
Figure 112007063804002-pct00013
이다.
달리 나타내지 않으면, "치환될 수 있는"이라는 용어는 0개, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 비-방향족 헤테로사이클, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일- 및 이치환된 아미노 그룹을 포함하는 아미노, 및 아미노 그룹의 보호된 유도체로부터 개별적으로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환된 그룹을 의미한다. 이러한 보호성 유도체 (및 이러한 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호 그룹)는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 상기 문헌[참조: Greene and Wuts]과 같은 참조 자료에서 찾을 수 있다. 2개 이상의 수소 원자가 치환된 양태에서, 치환기 그룹이 함께 환을 형성할 수 있다.
본 명세서 전반에서, 그룹 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하기 위해서 당해 분야의 숙련가가 선택할 수 있다.
피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온은 다음의 구조로 번호를 매긴다:
Figure 112007063804002-pct00014
본원에서 사용된 바와 같이, "담체"라는 용어는 다른 화합물이 세포 또는 조직 내로 유입되는 것을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 특정한 유기 화합물이 세포 또는 조직 내로 유입되는 것을 향상시키기 위해서 일반적으로 사용되는 담체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"이라는 용어는 원하는 치료 효과를 환자에서 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 의미한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 원하는 치료 효과를 유도하는 약제인 활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 전구약물 (prodrug)을 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 담체, 부형제 등과 같은 불활성 성분을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량"이라는 용어는 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 약제학적 조성물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "전구약물"은 생체내에서 활성이 낮은 형태로부터 이에 상응하는 활성이 더 높은 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, 생체내 투여시 전구약물은 화학적으로 전환되어 생물학적, 약제학적 또는 치료학적으로 활성이 더 높은 형태의 화합물이 된다. 특정 양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정으로 효소적으로 대사되어 생물학적, 약제학적 또는 치료학적으로 활성인 형태의 화합물이 된다. 전구약물을 제조하기 위해서, 생체내 투여시 활성 화합물이 다시 생성되도록 약제학적 활성 화합물을 변형시킨다. 전구약물은, 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변화시키고, 부작용 또는 독성을 차폐시키고, 약물의 향미를 개선시키거나 또는 약물의 다른 특성 또는 성질을 변화시키도록 고안될 수 있다. 생체내에서의 약역학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식에 의하여, 당해 기술분야의 숙련가는 약제학적 활성 화합물이 공지되면, 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다[참조: Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392].
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 제형화된 화합물을 환자에게 투여하는 경우에, 화합물의 생물학적 활성, 약리학적 활성 및/또는 다른 성질을 상당히 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 제형은 환자에게 현저한 자극을 유발하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 화합물의 유도체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염, 에스테르, 엔올 에테르, 엔올 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 이의 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체화를 위한 공지된 방법을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 유도체를 쉽게 제조할 수 있다. 제조된 화합물은 실질적인 독성효과 없이 동물 또는 사람에게 투여될 수 있고, 약리학적 활성 화합물 또는 전구약물이다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아민염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아연; 및 다른 금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인산수소나트륨 및 인산이나트륨을 포함하고; 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 무기산의 염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산염 및 황산염; 및 유기산의 염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 부티르산염, 발레르산염 및 푸마르산염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 보론산을 포함하는 산성 그룹의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 에스테르를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 엔올 에테르는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화학식 C=C(OR)의 유도체를 포함하고, 이때 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 약제학적으로 허용되는 엔올 에스테르는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화학식 C=C(OC(O)R)의 유도체를 포함하고, 이때 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물은, 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100개, 또는 1 내지 약 10개, 또는 1 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자와 화합물의 복합체이다.
본 발명에서 제공된 화합물이 키랄 중심을 포함할 수 있음은 물론이다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배위이거나, 이의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본 발명에서 제공된 화합물은 순수한 거울상이성체이거나, 입체이성체 또는 부분입체이성체 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이라는 용어는 충분히 균일하여 박막 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량분석법 (MS)과 같이 순도를 평가하기 위해서 당해 기술분야의 숙련가가 사용하는 표준 분석법으로 측정시 쉽게 검출할 수 있는 불순물이 없는 것으로 나타나거나, 또는 충분히 순수하여 추가의 정제로 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물질의 물리 화학적 성질을 검출가능할 정도로 변화시키지 않음을 의미한다. 따라서, 실질적으로 순수한 물질 종류 (예: 화합물)는 존재하는 주된 종류이다 (즉, 몰 기준으로, 조성물 중의 다른 어떤 개별적인 종류보다도 더 풍부하다). 특정 양태에서, 실질적으로 정제된 분획은 물질 종류가 존재하는 모든 종류의 적어도 약 50% (몰 기준)를 차지하는 조성물이다. 특정 양태에서, 실질적으로 순수한 조성물이 조성물에 존재하는 모든 종류의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상을 차지할 것이다. 특정 양태에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 종류의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상을 차지할 것이다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 화합물의 정제방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에는, 추가적인 정제로 화합물의 특성 활성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서는 모든 이러한 가능한 이성체뿐만 아니라 이의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 합성 단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 역상 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 본원에서 기술된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우에 및 달리 명시되지 않으면, 당해 화합물이 E 및 Z 기하이성체 둘 다를 포함함을 의미한다. 마찬가지로, 모든 호변이성체 형태도 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "병합투여한다"는 용어는 환자에게 하나 이상의 약제를 투여하는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 병합투여되는 약제는 단위 투여 단위로 함께 투여된다. 특정 양태에서, 병합투여되는 약제는 개별적으로 투여된다. 특정 양태에서, 병합투여되는 약제는 동시에 투여된다. 특정 양태에서, 병합투여되는 약제는 다른 시간에 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "피험자"라는 용어는 동물, 전형적으로는 사람을 포함한 포유류를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "환자"라는 용어는 사람 및 동물 피험자를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조직-선택적"이라는 용어는 어느 한 조직에서 생물학적 활성을 다른 조직에서 생물학적 활성을 조절하는 것보다 더 크거나 더 작은 정도로 조절하는 화합물의 능력을 의미한다. 상이한 조직에서의 생물학적 활성은 동일하거나 상이할 수 있다. 상이한 조직에서의 생물학적 활성은 같은 종류의 표적 수용체에 의해 매개될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 조직-선택적 화합물이 어느 한 조직에서는 안드로겐 수용체 매개된 생물학적 활성을 조절하고, 다른 조직 형태에서는 안드로겐 수용체 매개된 생물학적 활성을 조절하는데 실패하거나 더 작은 정도로 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "모니터링"이라는 용어는 효과 또는 아무 효과가 없음을 관찰하는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 이들 세포를 본 발명에서 제공된 화합물과 접촉시킨 후에 이들 세포를 모니터링한다. 모니터링할 수 있는 효과의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 표현형의 변화, 세포 증식, 안드로겐 수용체 활성, 또는 안드로겐 수용체와 천연 결합 파트너 사이의 상호작용이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세포 표현형"이라는 용어는 물리적 또는 생물학적 특성을 의미한다. 표현형을 구성하는 특성의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 크기, 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존, 아폽토시스 (apoptosis) (세포사) 또는 대사 영양분의 이용 (예: 글루코스 섭취)이 포함된다. 세포 표현형의 특정한 변화 또는 변화없음은 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 쉽게 모니터링할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "접촉시킨다"는 용어는 2개 이상의 물질이 상호작용할 수 있도록 충분히 근접한 거리에 위치시키는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 시험관, 페트리 디쉬 등과 같은 용기에서 접촉시킬 수 있다. 특정 양태에서, 추가 물질의 존재하에서 접촉시킬 수 있다. 특정 양태에서, 세포의 존재하에서 접촉시킬 수 있다. 이러한 몇몇 양태에서, 접촉되는 하나 이상의 물질은 세포 내부에 존재할 수 있다. 세포는 살아있는 세포 또는 죽은 세포일 수 있다. 세포는 완전하거나 완전하지 않을 수 있다.
B. 화합물
안드로겐 수용체에 결합하고/결합하거나 이러한 수용체의 활성을 조절하는 특정 화합물은 건강 (예: 정상적인 성장, 발달, 및/또는 질병없음)에 역할을 한다. 특정 양태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절인자 및/또는 결합 화합물은 임의의 다양한 질병 또는 상태를 치료하는데 유용하다.
특정 화합물이 수용체 조절인자로서 또는 가능한 수용체 조절인자로서 이미 기술되었다 (참조: 전문이 참조로 인용된 미국 특허 제6,462,038호; 제5,693,646호; 제6,380,207호; 제6,506,766호; 제5,688,810호; 제5,696,133호; 제6,569,896호; 제6,673,799호; 제4,636,505호; 제4,097,578호; 제3,847,988호; 미국 출원번호 제10/209,461호 (공개번호 제US 2003/0055094호); 국제공개공보 제WO 01/27086호; 제WO 02/22585호; 문헌: Zhi, et.al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415-418; Pooley, et. al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3461; Hamann, et al. J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623; 및 Yin, et al., Molecular Pharmacology, 2003, 63 (1), 211-223).
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 조절인자이다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 결합제이다. 특정 양태에서, 본 발명에서는 본 발명에서 제공된 안드로겐 수용체 조절인자 및/또는 안드로겐 결합제의 제조방법 및 사용방법을 제공한다. 특정 양태에서, 선택적 안드로겐 조절인자는 안드로겐 수용체에 대한 작용제, 부분적 작용제 및/또는 길항제이다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II로부터 선택되는 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure 112007063804002-pct00015
화학식 II
Figure 112007063804002-pct00016
특정 양태에서, R1은 수소, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 수소, 완전 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬, 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 수소, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 할로알케닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 수소, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, C2-C4 할로알키닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 치환될 수 있는 C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬, 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 할로알케닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, C2-C4 할로알키닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 수소, 치환될 수 있는 C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 수소, 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬, 및 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 수소, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐 및 C2-C4 할로알케닐로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 수소, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐 및 C2-C4 할로알키닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 치환될 수 있는 C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬 및 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐 및 C2-C4 할로알케닐로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐 및 C2-C4 할로알키닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아세트산 및 포르밀로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아세트산 및 포르밀로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R3은 수소, 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬, 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R3은 수소, C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 할로알케닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R3은 수소, C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, C2-C4 할로알키닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R3은 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬, 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R3은 C2-C4 알케닐, C2-C4 헤테로알케닐, C2-C4 할로알케닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R3은 C2-C4 알키닐, C2-C4 헤테로알키닐, C2-C4 할로알키닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 에틸카복실레이트, 아세틸, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-니트로페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-비스트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 티엔-2-일, 4-트리플루오로메틸페닐 및 4-메틸페닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 에틸카복실레이트, 아세틸, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-니트로페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-비스트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 티엔-2-일, 4-트리플루오로메틸페닐 및 4-메틸페닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성한다. 특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 C3-C8 아릴 환을 형성한다. 특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 C3-C8 사이클로알킬을 형성한다.
특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 또는 사이클로헥센을 형성한다. 특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 사이클로펜탄을 형성한다. 특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 사이클로펜텐을 형성한다. 특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 사이클로헥산을 형성한다. 특정 양태에서, R1 및 R3은 함께 사이클로헥센을 형성한다.
특정 양태에서, R2 및 R4는 각각 수소이다. 특정 양태에서, R2 및 R4는 함께 결합을 형성한다.
특정 양태에서, R5는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 수소, 완전히 포화된 C1-C8 알킬, 완전히 포화된 C1-C8 할로알킬, 완전히 포화된 C1-C8 헤테로알킬, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 수소, C1-C8 알케닐, C1-C8 할로알케닐, C1-C8 헤테로알케닐, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 수소, C1-C8 알키닐, C1-C8 할로알키닐, C1-C8 헤테로알키닐, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 완전히 포화된 C1-C8 알킬, 완전히 포화된 C1-C8 할로알킬, 완전히 포화된 C1-C8 헤테로알킬, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 C2-C8 알케닐, C2-C8 할로알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 C2-C8 알키닐, C2-C8 할로알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C7-C10 아릴알킬 및 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디메틸프로필, 2-티오펜-2-일-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 페닐메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 메틸페닐, 2-티엔-2-일에틸, 2-하이드록시-에틸 및 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디메틸프로필, 2-티오펜-2-일-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 페닐메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 메틸페닐, 2-티엔-2-일에틸, 2-하이드록시-에틸 및 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필로부터 선택된다.
특정 양태에서, R6은 수소이다. 특정 양태에서, R6은 F이다.
특정 양태에서, R7은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7은 수소, 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴, 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7은 수소, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7은 수소, C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7은 완전히 포화된 C1-C4 알킬, 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7은 C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다. 특정 양태에서, R7은 C2-C4 알키닐, C2-C4 할로알키닐, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, R7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R7은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R8은 수소, F 및 하이드록실로부터 선택된다.
특정 양태에서, R8은 F 및 하이드록실로부터 선택된다.
특정 양태에서, R9는 수소, F 및 하이드록실로부터 선택된다.
특정 양태에서, R9는 F 및 하이드록실로부터 선택된다.
특정 양태에서, R10은 하이드록실, Cl, Br, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 헤테로알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 선택된다. 특정 양태에서, R10은 하이드록실, Cl, Br, C1-C3 플루오로알킬, 완전히 포화된 C1-C3 헤테로알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, R10은 하이드록실, Cl, Br, C1-C3 플루오로알킬, 치환될 수 있는 C1-C5 헤테로알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되고, 이때 R10이 C2-C4 알키닐이면 R8 및 R9는 존재하지 않는다. 특정 양태에서, R10은 치환된 C1-C5 헤테로알킬이다. 특정 양태에서, R10은 하이드록시 그룹으로 치환된 C1-C5 헤테로알킬이다.
특정 양태에서, R10은 하이드록실, Cl, C1-C3 플루오로알킬 및 C1-C3 헤테로알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R10은 하이드록시, 클로로, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-하이드록시-프로프-2-일, 아세톡시, 플루오로메틸, 하이드록시메틸 및 아세톡시메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 조절인자이다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 작용제이다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 길항제이다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 부분 작용제이다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 조직-특이적 선택적 안드로겐 조절인자이다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 유전자-특이적 선택적 안드로겐 조절인자이다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 결합 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 전구약물을 제공한다:
화학식 III
Figure 112007063804002-pct00017
상기 화학식 III에서,
R11은 C1-C4 알킬이고;
R12는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시메틸, 치환될 수 있는 헤테로아릴 및 치환될 수 있는 아릴로부터 선택되거나;
R11 및 R12는 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하고; 이때, R11 및 R12가 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하면, R16은 Cl 또는 F가 아니고;
R14는 수소, F, 하이드록실 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R15는 수소, F, 하이드록실 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R13은 수소이거나;
R13 및 R16은 함께 결합을 형성하고; 이때, R13 및 R16이 함께 결합을 형성하면, R14 및 R15는 각각 C1-C4 알킬이고;
R16은 하이드록실, Cl, F, Br, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 헤테로알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 선택되고; 이때, R13이 F이면, R12는 하이드록시메틸 또는 C1-C4 할로알킬이고;
n은 0 또는 1이고; 이때, n이 0이면, R16은 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이다.
특정 양태에서, R11은 메틸이다.
특정 양태에서, R11 및 R12는 함께 사이클로펜텐을 형성한다.
특정 양태에서, R12는 메틸, 하이드록시메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R14는 수소, F, 하이드록실 또는 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R15는 수소, F, 하이드록실 또는 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R16은 F, 비닐, 1-메틸비닐, 에티닐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 다음에서 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 전구약물을 제공한다:
9-클로로-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 105);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 106);
9-클로로-1,2-트리메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 107);
9-클로로-1-메틸-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 108);
9-클로로-2-메틸-1-에틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 109);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 110);
9-클로로-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 111);
9-클로로-2-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 112);
9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 113);
9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 114);
9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 115);
9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 116);
9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 117);
9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 118);
9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 119);
9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 120);
2-아세틸-9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 121);
(9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-일)-아세트산 (화합물 122);
9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 123);
9-클로로-2-메틸-1-프로필-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 124);
9-클로로-1-에틸-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 125);
(±)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 126);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 127);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 128);
(±)-9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 129);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 130);
(±)-9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 131);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 132);
(±)-9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 133);
(±)-9-클로로-3-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 134);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 135);
(±)-9-클로로-1,2,3-트리메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 136);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 137);
(±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로-에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 138);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 139);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 140);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 141);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 142);
(±)-9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 143);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-페닐메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 144);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 145);
(±)-9-클로로-2-(3-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 146);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 147);
(±)-9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 148);
(±)-9-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 149);
(±)-9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 150);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 151);
(±)-9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 152);
(±)-2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 153);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 154);
(±)-9-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 155);
(±)-9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 156);
(±)-9-클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 157);
(±)-9-클로로-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 158);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 159);
(±)-9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 160);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 161);
(+)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 162);
(-)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 163);
(±)-9-클로로-1-에틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 164);
(±)-9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 165);
(±)-9-클로로-2,3-디에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 166);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 167);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 168);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 169);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 170);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 171);
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 172);
(±)-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 173);
(±)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 174);
(±)-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 175);
(±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 176);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 177);
(±)-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 178);
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 179);
(±)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 180);
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 181);
(±)-1,2-디메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 182);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 183);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 184);
9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 185);
9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 186);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 187);
3-벤질-9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드 (화합물 188);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 189);
9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 190);
9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 191);
9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드 (화합물 192);
9-클로로-3-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 193);
9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 194);
9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 195);
9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 196);
9-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 197);
2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 198);
9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 199);
9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 200);
9-클로로-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 201);
9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 202);
9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 203);
9-클로로-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 204);
9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 205);
9-클로로-2(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 206);
9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 207);
9-클로로-1,2,3-트리메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 208);
9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 209);
9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 210);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 211);
9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 212);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 213);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 214);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 215);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 216);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 217);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 218);
1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 219);
1,2-디메틸-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 220);
1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 221);
9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 222);
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 223);
3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 224);
2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 225);
2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 226);
1,2-디메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 227);
2-에틸-1-메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 228);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 229);
9-클로로-2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 230);
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 231);
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 232);
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 233);
1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,9-비스-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 234);
2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 235);
3-알릴-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 236);
1,2-디메틸-3-(2-메틸-알릴)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 237);
1,2-디메틸-3-(2-메틸프로프-1-에닐)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 238);
3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 239);
1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 240);
3-(2-아세톡시에틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 241);
1,2-디메틸-3-(프로프-2-이닐)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 242);
(±)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 243);
(+)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 244);
(-)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 245);
(±)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2-트리메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 246);
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 247);
1,2-디메틸-3-(3-플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 248);
1,2-디메틸-3-(3-하이드록시프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 249);
3-(3-아세톡시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 250)
특정 양태에서, 본 발명에서는 다음에서 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 전구약물을 제공한다:
9-클로로-2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 251);
9-클로로-1-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 252);
9-클로로-1-메틸-2-(3-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 253);
9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 254);
9-클로로-1-메틸-2-(펜타플루오로에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 255);
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 256);
9-클로로-1-메틸-2-(2-옥사졸릴)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 257);
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸-2-티오페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 258);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-티오펜-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 259);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 260);
9-클로로-1-메틸-2-(2-푸릴)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 261);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 262);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(4-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 263);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(3-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 264);
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(2-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 265);
9-클로로-1-메틸-2-(옥사졸-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 266);
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 267);
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 268);
9-클로로-1-(3-클로로프로필)-2-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 269);
9-클로로-1-(3-요오도프로필)-2-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 270);
(S)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 271);
(S)-9-클로로-1-메틸-2-티오펜-2-일-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 272);
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 273);
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(3-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 274);
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(2-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 275);
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 276);
(S)-9-클로로-2-(2-푸릴)-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 277);
(R)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 278);
rac-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 279);
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 280);
(R)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 281);
(R)-9-클로로-1-메틸-2-티오펜-2-일-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 282);
(R)-9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 283);
(R)-9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 284);
(R)-9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 285);
2-에틸-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 286);
9-클로로-1,2-디메틸-3-(3-하이드록시프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 287);
3-(3-브로모프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 288);
1,2-디메틸-3-[3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로필]-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 289);
9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 290);
(S)-9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 291);
(R)-9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 292);
3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 293);
3-(3-클로로-2-하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 294);
(S)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 295);
(R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 296);
9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 297); 및
3-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸}-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 298).
본 발명에서 제공된 특정한 화합물은 광학이성체를 포함한 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 명세서는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 분리할 수 있는 개별적인 거울상이성체 뿐만 아니라 모든 입체이성체 및 이러한 입체이성체의 라세미 혼합물을 포함하도록 의도된다.
C. 화합물의 제조
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 다음의 합성 반응식을 사용하여 합성할 수 있다. 각각의 반응식에서 R 그룹은 상기한 정의에 상응한다.
Figure 112007063804002-pct00018
반응식 I은 구조식 6의 각 및 선형 인돌/인돌린 유사체의 합성을 기술한다. 진한 HCl과 같은 강산성 조건에서 구조식 1의 6-아미노-2-퀴놀리논에 NaNO2를 처리하고 디아조늄염으로 환원시키면 구조식 2의 하이드라진이 생성된다. 산성 조건에서 구조식 2의 화합물과 구조식 3과 같은 케톤을 반응시키면 구조식 4의 피롤로퀴놀리논이 수득된다. NaBH4와 같은 환원제의 존재하에서 구조식 4의 인돌 질소 원자를 산으로 환원성 알킬화시키면 구조식 5의 환원된 알킬화된 생성물이 형성된다. 구조식 5의 화합물을 산화시키면 구조식 6의 유사체가 수득된다.
Figure 112007063804002-pct00019
반응식 II는 구조식 12의 각 및 선형 인돌/인돌린 유사체의 합성을 기술한다. 구조식 7의 보호된 6-아미노-2-퀴놀리논에 알킬화제를 처리하면 구조식 8의 알킬화된 아민이 생성된다. 산성 조건하에서 구조식 8의 화합물과 NaNO2를 반응시키면 구조식 9의 N-니트로소 화합물이 수득된다. N-니트로소 화합물을 LiAlH4로 환 원시키면 구조식 10의 하이드라진이 생성된다. 산성 조건에서 구조식 11과 같은 케톤으로 처리하면 구조식 12의 피롤로퀴놀리논이 수득된다.
Figure 112007063804002-pct00020
반응식 III은 구조식 12의 화합물의 또다른 대안적인 합성 경로를 기술한다. 구조식 4의 곡선형 피롤로퀴놀론을 POCl3로 처리하면 구조식 13의 클로로퀴놀린이 수득된다. 중간체 13을 알킬화시켜 R5를 도입하면 구조식 14의 생성물이 얻어진다. 클로로퀴놀린 14를 가수분해시키면 구조식 12의 최종 화합물이 생성된다.
특정 양태에서, 본 발명에서는 본 발명에서 제공된 임의의 화합물에 상응하는 염을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명에서는 선택적 안드로겐 수용체 조절인자 또는 선택적 안드로겐 결합제에 상응하는 염을 제공한다. 특정 양태에서, 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산과 반응시킴으로써 염이 수득된다. 특정 양태에서, 염을 형성하기 위해 화합물을 염기와 반응시킴으로써, 암모늄염과 같은 염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)-메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염이 수득된다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 화합물의 하나 이상의 탄소 원자가 규소로 치환된다 (참조: 국제공개공보 제WO 03/037905A1호; 문헌: Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); Bains and Tacke, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. Jul:6(4):526-43(2003)). 특정 양태에서, 하나 이상의 규소 원자를 포함하는 본 발명에서 제공된 화합물은 어느 탄소 원자도 규소 원자로 치환되지 않은 동일한 화합물과 비교할 때, 이에 제한되는 것은 아니지만, 환자에서의 더 큰 안정성 및/또는 더 긴 반감기를 포함하는 특정의 목적하는 성질을 갖는다.
D. 약제학적 조성물의 제형화
본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 안드로겐 수용체 활성과 관련된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 개선시키는데 유용한, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 안드로겐 수용체 활성 조절인자의 치료학적 유효량을 포함한다. 질병 또는 장애의 이러한 예방, 치료 또는 개선에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 근력 및 근기능의 유지 (예: 노인의 경우); 노인의 쇠약 또는 나이관련기능저하 ("ARFD") (예: 근육감소증)의 호전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 이화 부작용의 치료; 뼈의 질량, 밀도 또는 성장 감소 (예: 골다공증 및 골감소증)의 예방 및/또는 치료; 만성 피로 증후군 (CFS), 만성 근육통의 치료; 대기수술 후의 급성 피로 증후군 및 근육감소의 치료 (예: 수술 후 재활); 상처 치유의 촉진; 골절 회복 촉진 (고관절 골절 환자의 회복 촉진과 같은); 복합 골절 (예: 당김뼈 발생)의 치유 촉진; 관절 대체; 수술 후 유착 형성의 예방; 치아의 회복 또는 성장의 촉진; 감각 기능 (예: 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주질환의 치료; 골절 후의 소모성 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 간질환, AIDS, 무중력상태, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태 (예: 혼수상태), 섭식장애 (예: 식욕부진) 및 화학요법과 관련된 소모성 질환의 치료; 심근병증의 치료; 저혈소판증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 단장증후군의 치료; 과민성 장증후군의 치료; 염증성 장질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적 저신장 및 만성질환과 관련된 저신장의 치료; 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료; 식욕부진 (예: 악액질 또는 노화와 관련된)의 치료; 고코르티솔혈증 및 쿠싱 증후군, 파제트병의 치료; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 분비의 유도; 골연골-이형성증의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 정신력 저하 및 낮은 자존심의 치료 (예: 동기부여/적극성); 인지능력의 개선 (예: 알츠하이머병 및 단기 기억 상실을 포함한 치매의 치료); 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심장 기능장애 (예: 판막질환, 심근경색증, 심장비대증 또는 울혈성 심부전증과 관련된)의 치료; 혈압 강하; 심실기능장애에 대한 보호 또는 재관류 발생의 예방; 만성 투석중인 성인의 치료; 노화 이화상태의 호전 또는 지연; 외상 후 단백질 이화반응의 약화 또는 호전 (예: 수술, 울혈성 심부전증, 심근병증, 화상, 암, COPD 등과 관련된 이화상태의 호전); 암 또는 AIDS와 같은 만성질환으로 인한 악액질 및 단백질 감소의 저하; 췌도세포증을 포함한 고인슐린혈증의 치료; 면역억제 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 다른 신경퇴행성 질환과 관련된 소모성 질환의 치료; 신경수초 복구의 촉진; 피부 두께의 유지; 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료 (예: 쇠약한 노인의 경우); 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 촉진; 음식 섭취의 조절; 포유류 (예: 사람)에서 NIDDM을 포함한 인슐린 저항성의 치료; 심장에서의 인슐린 저항성의 치료; 수면의 질 개선 및 REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로핀증의 교정; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전증의 치료; 지방이영양증의 치료 (예: 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 치료제를 복용하는 환자의 경우); 근위축증 (예: 신체 비활동, 침상안정 또는 체중부하가 감소한 건강상태로 인한)의 치료; 근골격 손상의 치료 (예: 노인의 경우); 전체 폐기능의 개선; 수면장애의 치료; 및 장기간의 중대 질병의 이화상태의 치료; 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 다모성, 양성 전립선 비대증, 선종 및 전립선 종양형성 (예: 진행성 전이성 전립선암) 및 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 포함하는 악성 종양 세포의 치료; 피부암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암 및 결장암; 골육종; 악성종양의 고칼슘혈증; 전이성 골 질환; 정자 발생, 자궁내막증 및 다낭 난소 증후군의 치료; 전자간증, 임신 자간증 및 조기분만의 저지; 월경전 증후군의 치료; 질건조증의 치료; 남성의 나이와 관련된 테스토스테론 수준의 감소, 남성 갱년기, 생식선기능저하증, 남성 호르몬 대체, 남녀의 성기능장애 (예: 발기부전, 성충동, 성적 웰빙의 감소, 성욕감소), 남녀의 피임, 탈모, 리븐 증후군 및 뼈와 근육의 능력/세기의 향상이 포함된다.
당해 조성물은 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 화합물은, 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기 뿐만 아니라, 경구 투여용 용액, 현탁액, 정제, 분산정제, 환제, 캡슐제, 분말, 서방성 제형 또는 엘릭서제와 같은 적당한 약제학적 제제 또는 비경구 투여용 멸균 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 전형적으로, 상기한 화합물은 당해 기술분야에서 잘 알려진 기술 및 절차를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화된다 (참조: Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126).
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혼합, 용해, 과립화, 당의정 (dragee)화, 현탁분리법 (levigating), 유화, 캡슐화, 포착 또는 정제화 공정을 포함하는 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
당해 조성물에서, 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효농도를 적당한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 상기한 바와 같이, 제형화에 앞서 화합물은 상응하는 염, 에스테르, 엔올 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 유도체화 될 수 있다. 당해 조성물에서의 화합물의 농도는, 투여시, 안드로겐 활성과 관련된 또는 안드로겐 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 양의 전달에 효과적이다. 이러한 예방, 치료 또는 개선 질병 또는 장애에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 근력 및 근기능의 유지 (예: 노인의 경우); 노인의 쇠약 또는 나이관련기능저하 ("ARFD") (예: 근육감소증)의 호전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 이화 부작용의 치료; 뼈의 질량, 밀도 또는 성장 감소 (예: 골다공증 및 골감소증)의 예방 및/또는 치료; 만성 피로 증후군 (CFS), 만성 근육통의 치료; 대기수술 후의 급성 피로 증후군 및 근육 감소의 치료 (예: 수술 후 재활); 상처 치유의 촉진; 골절 회복 촉진 (고관절 골절 환자의 회복 촉진과 같은); 복합 골절 (예: 당김뼈 발생)의 치유 촉진; 관절 대체; 수술 후 유착 형성의 예방; 치아의 회복 또는 성장의 촉진; 감각 기능 (예: 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주질환의 치료; 골절 후의 소모성 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 간질환, AIDS, 무중력상태, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태 (예: 혼수상태), 섭식장애 (예: 식욕부진) 및 화학요법과 관련된 소모성 질환의 치료; 심근병증의 치료; 저혈소판증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 단장증후군의 치료; 과민성 장증후군의 치료; 염증성 장질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적 저신장 및 만성질환과 관련된 저신장의 치료; 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료; 식욕부진 (예: 악액질 또는 노화와 관련된)의 치료; 고코르티솔혈증 및 쿠싱 증후군, 파제트병의 치료; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 분비의 유도; 골연골-이형성증의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 정신력 저하 및 낮은 자존심의 치료 (예: 동기부여/적극성); 인지능력의 개선 (예: 알츠하이머병 및 단기 기억 상실을 포함한 치매의 치료); 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심장 기능장애 (예: 판막질환, 심근경색증, 심장비대증 또는 울혈성 심부전증과 관련된)의 치료; 혈압 강하; 심실기능장애에 대한 보호 또는 재관류 발생의 예방; 만성 투석중인 성인의 치료; 노화 이화상태의 호전 또는 지연; 외상 후 단백질 이화반응의 약화 또는 호전 (예: 수술, 울혈성 심부전증, 심근병증, 화상, 암, COPD 등과 관련된 이화상태의 호전); 암 또는 AIDS와 같은 만성질환으로 인한 악액질 및 단백질 감소의 저하; 췌도세포증을 포함한 고인슐린혈증의 치료; 면역억제 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 다른 신경퇴행성 질환과 관련된 소모성 질환의 치료; 신경수초 복구의 촉진; 피부 두께의 유지; 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료 (예: 쇠약한 노인의 경우); 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 촉진; 음식 섭취의 조절; 포유류 (예: 사람)에서 NIDDM을 포함한 인슐린 저항성의 치료; 심장에서의 인슐린 저항성의 치료; 수면의 질 개선 및 REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로핀증의 교정; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전증의 치료; 지방이영양증의 치료 (예: 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 치료제를 복용하는 환자의 경우); 근위축증 (예: 신체 비활동, 침상안정 또는 체중부하가 감소한 건강상태로 인한)의 치료; 근골격 손상의 치료 (예: 노인의 경우); 전체 폐기능의 개선; 수면장애의 치료; 및 장기간의 중대 질병의 이화상태의 치료; 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 다모성, 양성 전립선 비대증, 선종 및 전립선 종양형성 (예: 진행성 전이성 전립선암) 및 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 포함하는 악성 종양 세포의 치료; 피부암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암 및 결장암; 골육종; 악성종양의 고칼슘혈증; 전이성 골질환; 정자발생, 자궁내막증 및 다낭 난소 증후군의 치료; 전자간증, 임신 자간증 및 조기분만의 저지; 월경전 증후군의 치료; 질건조증의 치료; 남성의 나이와 관련된 테스토스테론 수준의 감소, 남성 갱년기, 생식선기능저하증, 남성 호르몬 대체, 남녀의 성기능장애 (예: 발기부전, 성충동, 성적 웰빙의 감소, 성욕감소), 남녀의 피임, 탈모, 리븐 증후군 및 뼈와 근육의 능력/세기의 향상이 포함된다.
전형적으로, 당해 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화된다. 당해 조성물을 제형화하기 위해서, 치료되는 상태가 경감 또는 개선되도록 화합물의 중량 분획을 용해, 현탁, 분산시키거나 또는 선택된 비히클에서 유효 농도로 혼합시킨다. 본 발명에서 제공된 화합물의 투여용으로 적당한 약제학적 담체 또는 비히클에는, 당해 기술분야의 숙련가에게 특정한 투여 방식에 적당하다고 공지된 임의의 담체가 포함된다.
게다가, 당해 화합물은 조성물내의 단일 약제학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 또는 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 종양-표적화 리포솜과 같은 조직-표적화 리포솜을 포함하는 리포솜 현탁액도 약제학적으로 허용되는 담체로서 적당할 수 있다. 이들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 리포솜 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 간단하게 설명하면, 다층소포 (MLV)와 같은 리포솜은, 계란의 포스파티딜 콜린 및 뇌의 포스파티딜 세린 (7:3 몰 비)을 플라스크 안에서 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결핍된 인산염 완충 식염수 (PBS) 중의 본 발명에서 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지질 막이 분산될 때까지 플라스크를 진탕시킨다. 생성되는 소포를 세척하여, 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 다음 PBS에 다시 현탁시킨다.
활성 화합물은, 약제학적으로 허용되는 담체내에 치료받는 환자에서의 원하지 않는 부작용 없이 치료학적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 포함된다.
약제학적 조성물 중의 활성 화합물의 농도는, 활성 화합물의 흡수, 불활성 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 계획 및 투여량, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 전달되는 양은, 본원에서 기술된 바와 같이, 안드로겐 활성과 관련된 또는 안드로겐 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키는데 충분하다.
본 발명에서 제공된 화합물의 유효량은 당해 기술분야의 숙련가가 결정할 수 있고, 포유류에 대해 1일 약 0.05 내지 100mg/kg 체중의 활성 화합물의 대표적인 투여량을 포함하며, 이는 1회 투여 또는 1일 1회 내지 4회와 같이 개별적인 분할 투여 형태로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 피험자에 대한 특정한 투여량 수준 및 투여 빈도는 변할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 피험자의 종, 나이, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 특정 상태의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것임은 물론이다.
활성 성분은 한번에 투여되거나, 더 작은 여러 투여량으로 나누어 시간 간격으로 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료하는 질병과 상관이 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 자료로부터 외삽법에 의해서 경험적으로 결정될 수 있음은 물론이다. 농도 및 투여량 값은 완화시킬 상태의 중증도에 의하여 달라질 수도 있음을 주의해야 한다. 또한, 임의의 특정한 피험자에 대해 특정 투여 섭생은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조절되어야 하고, 본원에서 설명한 농도 범위는 단지 대표적인 것이고 본 발명에서 제공된 화합물, 조성물, 방법 및 다른 주제의 범위 또는 실시를 제한하도록 의도되지 않음은 물론이다.
약제학적으로 허용되는 유도체는 산, 염기, 엔올 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태를 포함한다. 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 약물동력학적 특성이 더 우수하도록 선택된다.
따라서, 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효 농도 또는 유효량은 전신, 국소 또는 국부 투여에 적당한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합되어 약제학적 조성물을 형성한다. 당해 화합물은 본원에서 기술된 바와 같이, 안드로겐 수용체 활성과 관련된 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 이의 하나 이상의 증상을 개선시키는데 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 중의 활성 화합물의 농도는, 활성 화합물의 흡수, 불활성, 배설 속도, 투여 계획, 투여량, 특정한 제형 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
당해 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 분말 또는 시럽을 포함하는 액체 제형의 형태로 경구적으로; 내부 주사 또는 주입 기술로 (멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서) 피하, 정맥내, 근육내와 같이 비경구적으로; 흡입 스프레이에 의해서와 같이 비강으로; 크림 또는 연고의 형태로와 같이 국소적으로; 좌약의 형태로와 같이 직장으로; 리포솜으로; 및 국부를 포함하는 적당한 경로로 투여되도록 의도되었다. 당해 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태일 수 있고, 각각의 투여 경로에 적당한 방법으로 제형화된다. 특정 양태에서, 제형의 투여는 비경구 및 경구 투여 방식을 포함한다. 한 양태에서, 당해 조성물은 경구적으로 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 고체 (예: 분말, 정제 및/또는 캡슐제)이다. 이러한 몇몇 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 고체 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 당해 기술분야에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 데포 (depot) 제제로서 제형화된다. 이러한 몇몇 데포 제제는 전형적으로 비-데포 제제보다 오래 작용한다. 특정 양태에서, 이러한 제제는 체내이식에 의해 (예를 들면, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내주사에 의해 투여된다. 특정 양태에서, 데포 제제는 적당한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용되는 오일중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 이용하여, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제조된다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리포솜 또는 에멀젼이 포함된다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 특정한 약제학적 조성물의 제조에 유용하다. 특정 양태에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물을 특정 조직 또는 세포 유형으로 전달하도록 고안된 하나 이상의 조직-특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들면, 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 이러한 몇몇 공용매 시스템에는, 예를 들면, 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상이 포함된다. 특정 양태에서, 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물용으로 사용된다. 이러한 공용매 시스템의 비제한적 예는 VPD 공용매 시스템이고, 이는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80TM 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올 용액이다. 이러한 공용매 시스템의 비율은, 이의 용해도 및 독성 특성을 현저하게 변화시키지 않으면서 상당히 변화될 수 있다. 게다가, 공용매 성분의 동일성이 변화될 수 있다: 예를 들면, 폴리소르베이트 80 대신에 다른 계면활성제가 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획크기가 달라질 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜을 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈으로 대체할 수 있고; 덱스트로스를 다른 당류 또는 다당류로 대체할 수 있다.
특정 양태에서, 비경구용, 피내용, 피하용 또는 국소용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분 중의 임의의 성분을 포함할 수 있다: 주입용수, 식염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 및 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염 및 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 삼투 조절인자. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적당한 재료로 제조된 단일 또는 다수 용량 바이알에 포함될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화하는 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 방법, 트윈 (TWEENR)과 같은 계면활성제를 사용하는 방법, 또는 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 방법을 포함한다. 화합물의 전구약물과 같은 화합물의 유도체는 또한 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 서방형 시스템을 포함한다. 이러한 서방형 시스템의 비제한적 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 양태에서, 서방형 시스템은 이들의 화학적 성질에 따라, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다.
특정 양태에서, 화합물(들)을 혼합 또는 추가시, 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는, 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 화합물의 용해도를 포함하는 몇몇 요인에 따라 달라진다. 유효농도는, 치료되는 질병, 장애 또는 상태의 증상을 개선시키는데 충분하고, 실험적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물은, 적당한 양의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 수중유 에멀젼과 같은 단위 투여형으로 사람 및 동물에 투여하기 위해 제공된다. 약제학적 활성 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위-투여형 또는 수회-투여형으로 제형화되어 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같은 단위-투여형은 사람 및 동물 피험자에 적당하고 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 각각의 단위-투여형은 필요한 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 관련되어, 원하는 치료학적 효과를 나타내기에 충분한 소정량의 치료학적 활성 화합물을 포함한다. 단위-투여형의 예에는 앰플 및 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐제가 포함된다. 단위-투여형은 분획으로 또는 복합체로 투여될 수 있다. 수회-투여형은 다수의 동일한 단위-투여형이 격리된 단위-투여형으로 투여되도록 하나의 용기에 포장된 것이다. 수회-투여형의 예에는 바이알, 정제 병 또는 캡슐 병 또는 파인트 병 또는 갤런 병이 포함된다. 따라서, 수회 투여형은 다수의 단위-투여형이 포장으로 분리되지 않은 것이다.
당해 조성물은 활성 성분과 함께, 락토스, 슈크로스, 인산이칼슘 또는 카복시메틸셀룰로스와 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제; 전분, 아라비아 고무와 같은 천연 고목, 젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 결합제 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 이러한 결합제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 조성물은 상기 정의와 같은 활성 화합물과 임의의 약제학적 보조제를, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에서, 예를 들면, 용해시키고, 분산시키거나, 또는 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조할 수 있다. 원하는 경우에, 투여될 약제학적 조성물은 또한, 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등과 같은 미량의 무독성 보조 물질, 예를 들어, 아세트산염, 시트르산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 다른 이러한 제제를 포함할 수 있다. 이러한 투여 제형의 실질적인 제조방법은 공지되어 있거나 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975]. 투여될 조성물 또는 제형은, 여하튼 간에, 치료받는 피험자의 증상을 개선시키기에 충분한 양의 활성 화합물을 포함할 것이다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분 및 나머지를 보충하는 무독성 담체를 포함하는 투여 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구투여 목적으로, 예를 들면, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탤컴 (talcum), 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 슈크로스, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린과 같이, 일반적으로 사용되는 임의의 부형제를 혼합시킴으로써 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물이 형성된다. 이러한 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이식 및 마이크로캡슐화 전달 시스템 및 생분해성, 생체적합성 중합체 예를 들어, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등과 같은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방형 제형을 포함한다. 이들 조성물의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예상되는 조성물은 0.001% 내지 100%의 활성 성분을, 한 양태에서는 0.1 내지 85%의 활성 성분을, 또다른 양태에서는 75 내지 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화합물은 즉시 방출 또는 지속 방출에 적당한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 지속 방출은 적당한 약제학적 조성물로 또는, 특히 지속 방출의 경우에는, 피하 이식 또는 삼투 펌프와 같은 장치로 달성될 수 있다. 국소투여를 위한 대표적인 조성물에는 플라스티베이스 (PLASTIBASER) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소 담체가 포함된다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물에 사용되는 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온 (counter ion)과 함께 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하는 많은 산을 이용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명에서 제공된 화합물을 치료학적 유효량으로 포함한다. 특정 양태에서, 치료학적 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 치료받는 피험자의 생존을 연장시키기에 충분하다. 치료학적 유효량의 결정은 당해 기술분야의 숙련가의 능력 범위내에 있다.
당해 조성물은 원하는 성질의 조합을 얻기 위해서 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공된 화합물, 또는 본원에서 기술된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 안드로겐 수용체 활성과 관련되거나 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애와 같은, 앞서 언급한 하나 이상의 질병 또는 의학적 상태를 치료하는데 유용하다고 당해 일반 기술분야에 공지된 다른 약물제제와 함께 치료 또는 예방 목적으로 유리하게 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료법이 본 발명에서 제공된 조성물 및 치료법의 추가의 양상을 구성함은 물론이다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전구약물로서 제형화된다. 특정 양태에서, 전구약물은 상응하는 활성형보다 투여하기 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들면, 어떤 경우에, 전구약물은 상응하는 활성형보다 생체이용률이 더 높을 수 있다 (예: 경구투여를 통해). 어떤 경우에, 전구약물은 상응하는 활성형과 비교하여 용해도가 더 향상될 수 있다. 특정 양태에서, 전구약물은 에스테르이다. 특정 양태에서, 이러한 전구약물은 상응하는 활성형보다 물에 대한 용해도가 낮다. 어떤 경우에, 이러한 전구약물은, 물에 대한 용해도가 이동에 불리한 세포막을 통과하는 우수한 전달률을 지닌다. 특정 양태에서, 이러한 전구약물의 에스테르는 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 어떤 경우에, 카복실산을 포함하는 화합물은 상응하는 활성형이다. 특정 양태에서, 전구약물은 산 그룹에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)를 포함한다. 이러한 몇몇 양태에서, 펩티드가 대사되어 상응하는 활성형을 형성한다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 포유류, 특히 사람 환자의 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 적당한 투여 경로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 직장, 점막투과, 장관, 소장, 국소, 좌약, 흡입, 경막내, 심실내, 복강내, 비강내, 안내 및 비경구 (예: 정맥내, 근육내, 척수내 및 피하)를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 전신 노출보다는 국부 노출이 되도록 투여된다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 효과를 원하는 부위에 (예: 신장 또는 심장 부위에) 직접 주사할 수 있다. 약제학적 조성물을 국부적으로 투여하는 특정 양태에서, 투여 섭생을 조절하여 본 발명에서 제공된 화합물의 원하는 국부 농도를 달성한다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 투여 단위의 형태 (예: 정제, 캡슐제, 거환 (bolus) 등)로 투여된다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는, 약 1㎍/kg 체중 내지 약 50mg/kg 체중의 투여량으로 선택적 안드로겐 수용체 조절인자를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 약 2㎍/kg 체중 내지 약 25mg/kg 체중의 투여량으로 선택적 안드로겐 수용체 조절인자를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 약 10㎍/kg 체중 내지 약 5mg/kg 체중의 투여량으로 선택적 안드로겐 수용체 조절인자를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 필요에 따라, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 이상 투여된다. 특정 투여량, 투여 빈도 및 투여 지속기간은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 원하는 생물학적 활성, 환자의 상태 및 약제학적 조성물에 대한 내성을 포함하는 몇몇 요인에 따라 달라짐은 당해 기술분야의 숙련가가 인식하고 있다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 연속 치료기간 동안 투여된다. 예를 들면, 본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
투여량, 투여 간격 및 치료 지속기간은 원하는 효과를 달성하도록 조절될 수 있다. 특정 양태에서, 투여량 및 투여 간격은 환자에게서 원하는 화합물 농도가 유지되도록 조절된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 투여량 및 투여 간격은, 원하는 효과를 달성하는데 충분한 양에서 본 발명에서 제공된 화합물의 혈장 농도를 제공하도록 조절된다. 이러한 몇몇 양태에서, 혈장 농도는 최소 유효 농도 (MEC) 이상으로 유지된다. 특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 10 내지 90%의 시간 동안, 30 내지 90%의 시간 사이에, 또는 50 내지 90%의 시간 사이에 MEC 이상으로 농도를 유지하도록 고안된 투여 섭생에 따라 투여된다.
1. 경구투여용 조성물
특정 양태에서, 약제학적 경구 투여형은 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 제형은 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 종류에는 압축된 저작성 로젠지 (lozenge) 및 장용피 (enteric-coated), 당의 (sugar-coated) 또는 필름코팅될 수 있는 정제가 포함된다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있지만, 과립제 및 분말은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 성분과 조합하여 비발포형 또는 발포형으로 제공될 수 있다.
특정 양태에서, 제형은 고체 투여 제형, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 구내정 (troche) 등은 다음 성분 중의 임의의 성분 또는 비슷한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활탁제; 감미제; 및 향미제.
특정 양태에서, 경구투여용 약제학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 끼워맞춤식 (push fit) 캡슐제이다. 이러한 몇몇 끼워맞춤식 캡슐제는 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물을 락토스와 같은 충전재, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정제 하나 이상과의 혼합물로 포함한다. 특정 양태에서, 경구투여용 약제학적 조성물은 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐이다. 특정한 연질 캡슐에서, 제공된 하나 이상의 화합물을 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해시키거나 현탁시킨다. 게다가, 안정제를 첨가할 수 있다.
특정 양태에서, 구강투여용 약제학적 조성물을 제조한다. 이러한 몇몇 약제 학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지제이다.
본 발명에서 제공된 조성물에서 사용하기 위한 결합제의 예에는, 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트 고무, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 슈크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속 (lycopodium) 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 전분, 고령토, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함한다. 활탁제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 알긴산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는, 예를 들면 임의의 승인된 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁시킨 비수용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 슈크로스, 락토스, 만니톨, 및 사카린과 같은 인공 감미제, 및 많은 분무건조 향미료를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출한 천연 향미료 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 박하 및 메틸 살리실레이트와 같은, 쾌감이 생기게 하는 화합물의 합성 혼합물을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 최토성-코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구투여를 원하는 경우에는, 화합물은 위장의 산성환경으로부터 화합물을 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 위장에서는 완전한 상태를 유지하고 장에서는 활성 화합물을 방출하는 장용피로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 다른 이러한 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우에는, 상기 종류의 물질 외에도, 지방유와 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 게다가, 투여 단위 형태는, 투여 단위의 물리적인 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면 당의 및 다른 장용제를 포함할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 성분 외에도, 감미제로서의 슈크로스 및 특정한 보존제, 염료 및 착색제 및 향미료를 포함할 수 있다.
활성 물질은 또한, 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질과 혼합되거나, 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같은, 원하는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본원에서 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 약 98중량% 이하의 고농도의 활성 성분이 포함될 수 있다.
정제에 포함된 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용피 정제는 장용피 때문에 위산의 작용을 견뎌내고 중성 또는 알칼리성의 장에서 용해되거나 붕해된다. 당의 정제는 상이한 약제학적으로 허용되는 물질의 층이 도포된 압축정제이다. 필름코팅 정제는 중합체 또는 다른 적당한 피막으로 코팅된 압축정제이다. 다중압축 정제는 이미 언급 된 약제학적으로 허용되는 물질을 이용하여 1회 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축정제이다. 착색제는 또한 상기 투여 제형에서 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축정제, 당의 정제, 다중압축 정제 및 저작성 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 저작성 정제 및 로젠지제의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 제형은 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들면, 엘릭서 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유형 또는 유중수형이다.
엘릭서는 투명한 감미된 하이드로알콜성 제제이다. 엘릭서에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은, 당, 예를 들어, 슈크로스의 농축된 수용액이고, 보존제를 포함할 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 작은 방울의 형태로 다른 한 액체에 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀젼에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 제형으로 재구성될, 비발포성 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 제형으로 재구성될, 발포성 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 상기한 모든 투여 제형에서 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예에는, 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜이 포함된다. 에멀젼에 이용되는 비수성 액체의 예에는 광유 및 면실유가 포함된다. 유화제의 예에는, 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 계면활성제가 포함된다. 현탁화제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 크산탄 고무, 트라가칸트, 비검 (Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 슈크로스를 포함한다. 감미제는 슈크로스, 시럽, 글리세린, 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기 부가물은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 임의의 승인된 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이의 혼합물를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출한 천연 향미료 및, 쾌미감이 생기게 하는 화합물의 합성 혼합물을 포함한다.
고체 투여 제형을 위해서, 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 기름 또는 트리글리세라이드 바람직하게는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화시킨다. 이러한 용액, 및 이의 제조 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액체 투여 제형을 위해서, 용액, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은, 투여를 위해 쉽게 측정할 수 있도록, 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
또는, 활성 화합물 또는 염을 식물성 기름, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예: 프로필렌 카보네이트) 및 다른 이러한 담체에 용해시키거나 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 캡슐화함으로써, 액체 또는 반고체 경구제형을 제조할 수 있다. 다른 유용한 제형은 미국 특허 제RE28,819호 및 제4,358,603호에 설명된 제형을 포함한다. 간단하게 설명하면, 이러한 제형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명에서 제공된 화합물 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜 (이때, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다), 및 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트와 같은 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 제형을 포함한다.
다른 제형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 아세탈을 포함하는 알콜 수용액을 포함한다. 이들 제형에 사용되는 알콜은 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 임의의 약제학적으로 허용되는 수혼화성 용매이다. 아세탈은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트알데히드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬)아세탈을 포함한다.
모든 양태에서, 정제 및 캡슐 제형은, 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유 지시키기 위해서 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 코팅할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 이들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 장에서 소화되는 통상적인 피막으로 코팅될 수 있다.
대표적인 조성물은 만니톨, 락토스, 슈크로스 및/또는 사이클로덱스트린과 같이 빨리 용해되는 희석제를 포함한다. 이러한 제형에는 또한, 셀룰로스 (아비셀 (AVICELR)), 크산탄 고무 (켈트롤 (KELTROLR) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제; 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예: 간트레즈 (GANTREZR)와 같은 점막 부착을 돕는 부형제; 폴리아크릴산 공중합체 (예: 카보폴 (CARBOPOL) 934R)와 같은 방출을 조절하는 약제가 포함될 수 있다. 윤활제, 활탁제, 향미료, 착색제 및 안정화제는 또한 제조 및 사용을 용이하게 하기 위해서 첨가될 수 있다.
이러한 몇몇 양태에서, 경구투여용 약제학적 조성물은 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 조합시킴으로써 제형화된다. 이러한 몇몇 담체는 환자가 경구섭취할 수 있도록, 본 발명에서 제공된 화합물이 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 특정 양태에서, 경구용 약제학적 조성물은 본 발명에서 제공된 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함으로써 수득된다. 적당한 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전재; 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰로스 제제를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 혼합물은 임의로 분쇄하고, 보조물을 임의로 첨가한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물을 형성하여 정제 또는 당의정 코어 (dragee core)를 수득한다. 특정 양태에서, 붕해제 (예: 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염)가 첨가된다.
특정 양태에서, 당의정 코어는 코팅과 함께 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적당한 유기용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있다. 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
특정 양태에서, 환자에 대한 1일 투여 섭생은 본 발명에서 제공된 화합물의 0.1 내지 2000mg의 경구투여량을 포함한다. 특정 양태에서, 1일 투여 섭생은 1회 단일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 1일 투여 섭생은 2회, 3회, 4회, 또는 4회 이상 투여량으로 투여된다.
2. 주사제, 용액 및 에멀젼
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 경점막 (transmucosal) 투여용으로 제조된다. 이러한 몇몇 양태에서, 투과할 장벽 (barrier)에 적당한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당해 기술분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내주사가 일반적인 특징인 비경구 투여 또한 본 발명에서 고려된다. 주사제는, 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 용액 또는 현탁액에 적당한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서의 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적당한 부형제는, 예를 들면 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 1,3-부탄디올, 환거액, 등장성 염화나트륨 용액 또는 에탄올이다. 게다가, 원하는 경우에, 투여될 약제학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증강제, 및 다른 이러한 약제, 예를 들면, 모노- 또는 디글리세라이드, 올레산과 같은 지방산, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 미량의 무독성 보조 물질을 포함할 수도 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 지속형 또는 서방형 시스템의 이식 (참조: 미국 특허 제3,710,795호) 또한 본 발명에서 고려된다. 간단하게 설명하면, 본 발명에서 제공된 화합물은 체액에 불용성인 외부 중합체성 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소성 또는 비가소성 폴리비닐클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산된다. 화합물은 방출속도 조절 단계에서 외부 중합체성 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 포함된 활성 화합물의 비율은 화합물의 활성 및 피험자의 필요 뿐만 아니라 화합물의 특정한 성질에 따라 크게 좌우된다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구투여용 제제는, 바로 주사할 수 있는 멸균용액, 피하 정제를 포함하는, 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 동결건조 분말과 같은 멸균건조된 가용성 제품, 바로 주사할 수 있는 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균건조된 불용성 제품 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 당해 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여하는 경우에는, 적당한 담체는 생리식염수 또는 인산염 완충 식염수 (PBS), 및 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 증점제 및 가용화제를 포함하는 용액 및 이의 혼합물을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산 제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트제 및 다른 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예에는, 염화나트륨 주사액, 환거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액이 포함된다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 비휘발성 기름, 면실유, 옥수수 기름, 참기름 및 땅콩 기름을 포함한다. 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 수회-투여 용기에 포장된 비경구 제제에는, 정균 또는 정진균 농도로 항균제가 첨가되어야 한다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 산화방지제는 중아황산나트륨을 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크산탄 고무, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80 (트윈 80)을 포함한다. 금속이온 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한, 수혼화성 비히클용 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조절용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
약제학적 활성 화합물의 농도는, 주사를 통해서 원하는 약리학적 효과를 나타내는 유효량이 제공되도록 조절된다. 정확한 투여량은 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 나이, 체중 및 상태에 따라 달라진다.
단위-투여 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기에 포장된다. 당해 기술분야에서 공지되고 실시된 바와 같이, 비경구 투여용 모든 제제는 멸균상태여야 한다.
예를 들어 설명하면, 활성 화합물을 포함하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여방식이다. 또다른 양태는 원하는 약리학적 효과를 나타내기 위해 필요한 만큼 주사되는 활성 물질을 포함하는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여용으로 고안된다. 전형적으로 치료학적 유효량은, 치료되는 조직에 적어도 약 0.1 내지 약 90% w/w 이상, 바람직하게는 1% w/w 이상의 농도의 활성 화합물이 포함되도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여하거나, 더 작은 여러 투여량으로 나누어 시간 간격으로 투여할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료하는 질병과 상관이 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 생체외 시험 자료로부터 외삽법에 의해 경험적으로 결정될 수 있음은 물론이다. 농도 및 투여량 값은 치료받는 개인의 나이에 따라 달라질 수도 있음을 주의해야 한다. 또한, 임의의 특정한 피험자를 위해 특정한 투여 섭생은 개인의 필요 및 제형의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조절되어야 하고, 본원에서 설명한 농도범위는 단지 대표적인 것이고 본 발명에서 제공된 제형의 범위 또는 실시를 제한하도록 의도되지 않음은 물론이다.
화합물은 임의의 적당한 비히클 또는 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 더 가용성인 활성 제품을 제조하거나 전구약물을 제조하거나 다른 목적을 위해, 미분된 형태 또는 다른 적당한 형태로 존재할 수 있고/존재할 수 있거나 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는, 예를 들면, 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 화합물의 용해도를 포함하는 몇몇 요인에 따라 달라진다. 유효 농도는 상태의 증상을 개선시키는데 충분하고 경험적으로 결정될 수 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 주사에 의한 투여용으로 제조되고, 이때 약제학적 조성물은 담체를 포함하며 물 또는 생리학적으로 적합한 완충제, 예를 들어, 행크액, 링거액 또는 생리식염수 완충제와 같은 수용액으로 제형화된다. 특정 양태에서, 다른 성분 (예: 용해도를 원조하거나 보존제 역할을 하는 성분)이 포함된다. 특정 양태에서, 주사 현탁액은 적당한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조한다. 주사용 특정 약제학적 조성물은 단위 투여형으로 (예: 앰플) 또는 다회 투여 용기에 제공된다. 주사용 특정 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에 사용하기에 적당한 특정한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 친유성 용매 및 참기름과 같은 지방유, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 및 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이러한 현탁액은, 적당한 안정화제 또는, 고농축 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 포함할 수도 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 흡입 투여용으로 제조된다. 이러한 흡입용 약제학적 조성물 중 몇몇은 압축 팩 또는 분무기 내의 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 추진제 (예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스)를 포함한다. 압축 에어로졸을 사용하는 특정 양태에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 몇몇 제형은 본 발명에서 제공된 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제를 포함한다.
특정 양태에서, 제공된 약제학적 조성물은 연속 정맥내 주입으로 투여된다. 이러한 몇몇 양태에서, 1일 0.1 내지 500mg의 조성물이 투여된다.
3. 동결건조 분말
본 발명의 관심대상은 또한 동결건조 분말이며, 이는 투여를 위해 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로 재구성될 수 있다. 또한, 이는 고체 또는 겔로 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균된 동결건조 분말은 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 적당한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성 용액의 안정성 또는 다른 약리학적 성분을 개선시키는 부형제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 덱스트로스, 소르비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 슈크로스 또는 다른 적당한 약제를 포함한다. 용매는 또한, 시트르산염, 인산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 완충제 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된, 전형적으로 대략 중성 pH인, 다른 이러한 완충제를 포함할 수 있다. 이후에 용액을 멸균 여과하고 이어서 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에서 동결건조시킴으로써 원하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조용 바이알에 배분될 것이다. 각각의 바이알은 단일 용량 10 내지 1000mg을, 한 양태에서는, 100 내지 500mg 또는 다수 용량의 화합물을 포함할 것이다. 동결건조 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적당한 조건하에서 저장될 수 있다.
주사용 물로 이 동결건조 분말을 재구성하면 비경구 투여용 제형 제공된다. 재구성을 위해서, 멸균수 또는 다른 적당한 담체 1ml당, 약 1 내지 50mg, 바람직하게는 5 내지 35mg, 보다 바람직하게는 약 9 내지 30mg의 동결건조 분말이 첨가된다. 정확한 양은 선택되는 화합물에 따라 달라진다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소투여
국소 혼합물은 국부 및 전신투여에 대해 기술된 바와 같이 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소투여에 적당한 다른 어떤 제형으로 제형화된다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 흡입과 같은 국소투여용 에어로졸로 제형화될 수 있다 (참조: 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드 전달용 에어로졸을 기술하고 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호). 기도로의 투여하기 위한 이들 제형은 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와의 조합으로, 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 흡입용 초미립 분말일 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는 전형적으로 50㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만의 지름을 가질 것이다.
특정 양태에서, 흡입용 약제학적 조성물은 압축 팩 또는 분무기 내의 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 추진제 (예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스)를 포함한다. 압축 에어로졸을 사용하는 특정 양태에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 몇몇 제형은 본 발명에서 제공된 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제를 포함한다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여용의 대표적인 조성물은, 예를 들면 벤질 알콜 또는 다른 적당한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 높이는 흡수촉진제 및/또는 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 용해화제 또는 분산제를 포함할 수 있는 용액을 포함한다.
화합물은, 겔, 크림 및 로션 형태로 피부 및 점막 (안구점막과 같은)으로의 국소투여와 같은 국부 또는 국소투여용으로, 안구투여용으로 또는 수조내 (intracisternal) 또는 척수내 투여용으로 제형화될 수 있다. 국소투여는 경피 전달 및 안구 투여 또는 점막 투여, 또는 흡입 치료를 위해 고려된다. 활성 화합물 단독의 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된 비강액도 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과용으로 의도된 용액은 적당한 염과 함께 pH 약 5 내지 7의 0.01% 내지 10% 등장액으로 제형화될 수 있다. 조성물이 국부적으로 투여되는 특정 양태에서, 투여 섭생을 조절하여 본 발명에서 제공된 화합물의 원하는 국부 농도를 달성한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 국소투여용으로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 연고 또는 크림과 같은 무자극성 보습 기제를 포함한다. 대표적인 적당한 연고 기제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바셀린, 휘발성 실리콘을 함유한 바셀린, 라놀린 및, 유세린 (EucerinR)[판매원: 바이어스도르프 (Beiersdorf), 오하이오주 신시내티 소재]과 같은 유중수형 에멀젼을 포함한다. 대표적인 적당한 크림 기제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 니베아 (NiveaR) 크림[판매원: 바이어스도르프, 오하이오주 신시내티 소재], 콜드 크림 (USP), 퍼포즈 크림 (Purpose CreamR)[판매원: 존슨 앤드 존슨 (Johnson & Johnson), 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재], 친수성 연고 (USP) 및 루브리덤 (LubridermR)[판매원: 화이져 (Pfizer), 뉴저지주 모리스 플레인스 소재]을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명에서 제공된 약제학적 조성물의 제형, 투여경로 및 투여량은 특정 환자의 상태를 고려하여 선택될 수 있다 (예: 문헌[참조: Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1]. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 단일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 1일 이상에 걸쳐 2회 이상으로 연속 투여된다.
5. 다른 투여경로용 조성물
국소투여, 경피 패치 및 직장 투여와 같은 다른 투여경로 또한 본 발명에서 고려된다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 직장 투여와 같은 국소투여용으로 제조된다. 직장투여용 약제학적 투여 제형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전신적 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제를 포함한다. 특정 양태에서, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여용 약제가 제조된다. 이러한 몇몇 약제는 코코아 버터 및/또는 다른 글리세라이드와 같은 공지된 성분을 포함한다. 본 발명에서 사용된 직장 좌약은 체온에서 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출하면서 용융되거나 연화되는 직장으로 삽입하기 위한 고체를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 기제 또는 비히클 및 융점을 높이는 제제이다. 기제의 예에는, 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적당한 혼합물이 포함된다. 다양한 기제의 조합이 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 연고 또는 크림과 같은 무자극 보습성 기제를 포함한다. 대표적인 적당한 연고 기제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바셀린, 휘발성 실리콘을 함유한 바셀린, 라놀린 및, 유세린[판매원: 바이어스도르프, 오하이오주 신시내티 소재]과 같은 유중수형 에멀젼을 포함한다. 대표적인 적당한 크림 기제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 니베아 크림[판매원: 바이어스도르프; 오하이오주 신시내티 소재], 콜드 크림 (USP), 퍼포즈 크림[판매원: 존슨 앤드 존슨; 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재], 친수성 연고 (USP) 및 루브리덤[판매원: 화이져; 뉴저지주 모리스 플레인스 소재]을 포함한다. 좌약의 융점을 높이는 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축법 또는 주형법에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 3g이다.
직장투여용 정제 및 캡슐은 동일한 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 경구투여용 제형과 동일한 방법으로 제조된다.
6. 제품
화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체는, 포장재; 포장재 내의, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 효과적인 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제품으로 포장될 수 있다.
본 발명에서 제공된 제품은 포장재를 포함한다. 의약품을 포장하는데 사용하기 위한 포장재는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다 (참조: 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호). 약제학적 포장재의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여방식 및 치료에 적당한 임의의 포장재가 포함된다. 안드로겐 수용체 활성이 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자로서 관계된 임의의 질병 또는 장애에 대한 다양한 치료법이 있듯이, 본 발명에서 제공된 화합물 및 조성물의 넓은 범위의 제형이 고려된다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명에서 제공된 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여형을 포함할 수 있는 팩 또는 분배기 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들면, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여 설명서를 수반할 수 있다. 팩 또는 분배기는, 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관이 규정한 형태로 용기에 관련된 주의사항을 수반할 수도 있으며, 주의사항은 사람 또는 동물 투여를 위한 약물 형태의 정부기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 주의사항은, 예를 들면, 처방약에 대한 미국식품의약국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품설명서일 수 있다. 적합한 약제학적 담체에 제형화된, 본 발명에서 제공된 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하고, 적당한 용기에 담고, 지시된 상태의 치료를 위한 라벨을 붙일 수 있다.
E. 화합물의 활성의 평가
표준의 생리학적, 약리학적 및 생화학적 과정은 본원에서 제공되는 화합물이 안드로겐 수용체 조절인자로서의 활성을 가지는가를 동정하기 위해 검사하는 것이 가능하다. 당해 기술분야에서 공지된 시험관내 및 생체내 검정이 안드로겐 수용체 조절인자로서 본원에서 제공되는 화합물의 활성을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 전형적인 검정은, 이에 제한되지는 않지만, 형광 편광 검정, 루시퍼라제 검정, 동시-형질감염 검정을 포함한다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물은 "동시-형질감염 (co-transfection)" 검정에서 ("시스-트랜스" 검정이라고 또한 불림) 안드로겐 수용체의 활성을 조절할 수 있고, 이는 당해 기술 분야에 공지되어 있다[참조: Evans et al, Science, 240:889-95 (1988); 미국 특허 제4,981,784호 및 제5,071,773호; Pathirana et al, "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata," Mol. Pharm. 47:630-35 (1995)]. 동시-형질 감염 검정에서 활성을 조절하는 것은 생체 내 조절 활성과 상호 관련이 있는 것으로 보여졌다. 따라서, 특정 양태에서는, 이러한 검정은 생체 내 활성의 전조가 된다[참조: Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:773 (1992)].
특정 동시-형질감염 검정에서, 두 개의 서로 다른 동시-형질감염 플라스미드가 준비되었다. 첫 번째 동시-형질감염 플라스미드에서, 세포내 수용체 (예: 안드로겐 수용체)를 암호화하는 클론화 cDNA는 구성적 프로모터 (예: SV 40 프로모터)에 효과적으로 결합되었다. 두 번째 동시-형질감염 플라스미드에서, 반딧불이 루시퍼라제 (LUC)와 같은 수용체 유전자를 암호화하는 cDNA는 수용체-의존 활성화 요소에 의해 활성화되는 프로모터에 효과적으로 결합되었다. 두 가지 동시-감염 플라스미드는 동일한 세포에 동시-감염되었다. 첫 번째 동시-형질 감염 플라스미드는 세포내 수용체 단백질을 생산한다. 세포내 수용체 단백질의 활성화 (예: 작용제의 결합에 의한)는 두 번째 동시-형질감염 플라스미드의 프로모터에 대한 수용체-의존 활성 인자의 생산을 유도한다. 그러한 수용체-의존 활성화 인자는 또한 두 번째 동시-형질감염 플라스미드에서 암호화되는 수용체 단백질의 발현을 유도한다. 따라서, 수용체 단백질의 발현은 수용체의 활성화와 연관된다. 전형적으로, 수용체 활성이 편리하게 측정될 수 있다 (예: 증가된 루시퍼라제 생성으로서).
특정 동시-형질감염 검정은 세포내 수용체의 작용제, 부분 작용제 및/또는 길항제를 동정하는데 이용될 수 있다. 특정 양태에서는, 작용제를 동정하기 위해, 동시-형질감염된 세포를 시험 화합물에 노출시킨다. 시험 화합물이 작용제 또는 부분 작용제이면, 수용체 활성이 시험 화합물이 없는 동시-형질감염된 세포에 비해 증가할 것으로 예상된다. 특정 양태에서는, 길항제를 동정하기 위해, 세포는 시험 화합물의 존재 및 부재하에 공지된 작용제 (예: 안드로겐 수용체용 안드로겐)에 노출된다. 만약 시험 화합물이 길항제이면, 수용체의 활성이 공지된 작용제에만 노출된 세포에 비해 감소할 것으로 기대된다.
특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물은 시료내의 수용체의 존재, 양 및/또는 상태를 탐지하는데 이용된다. 이러한 양태의 일부에서는, 시료는 환자로부터 수득된다. 특정 양태에서는, 화합물은 방사성 표지되거나 동위원소로 표지된 다. 예를 들어, 선택적으로 안드로겐 수용체와 결합하는 본원에서 제공되는 화합물은 시료, 예를 들어 세포 균질물 및 용해물에서 이러한 수용체의 존재를 측정하는데 이용될 수 있다.
F. 화합물 및 조성물의 사용법
본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 사용방법이 또한 제공된다. 당해 방법은 안드로겐 수용체의 활성을 변경하거나, 안드로겐 수용체의 활성에 의해 조절되는 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관련되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 화합물 및 조성물의 시험관내 및 생체내 용도를 포함한다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 양태에서는, 이러한 환자는 안드로겐 수용체 매개된 상태의 증상 또는 신호를 보인다. 특정 양태에서는, 환자는 상태의 발병을 줄이거나 막기 위해 예방적으로 치료된다.
본원에서 제공되는 화합물은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함하는 다양한 조건의 치료에 이용될 수 있다: 근력 및 근기능의 향상 또는 유지 (예: 노인의 경우); 노인의 쇠약 또는 나이관련기능저하 ("ARFD") (예: 근육감소증)의 호전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 이화 부작용의 치료; 뼈의 질량, 밀도 또는 성장 감소 (예: 골다공증 및 골감소증)의 예방 및/또는 치료; 만성 피로 증후군 (CFS), 만성 근육통의 치료; 대기수술 후의 급성 피로 증후군 및 근육 감소의 치료 (예: 수술 후 재활); 상처 치유의 촉진; 골절 회복 촉진 (고관절 골절 환자의 회복 촉진과 같은); 복합 골절 (예: 당김뼈발생 (distraction osteogenesis))의 치유 촉진; 관절 대체; 수술 후 유착 형성의 예방; 치아의 회복 또는 성장의 촉진; 감각 기능 (예: 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주질환의 치료; 골절 후의 소모성 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 간질환, AIDS, 무중력상태, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태 (예: 혼수상태), 섭식장애 (예: 식욕부진) 및 화학요법과 관련된 소모성 질환의 치료; 심근병증의 치료; 저혈소판증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 단장증후군의 치료; 과민성 장증후군의 치료; 염증성 장질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적 저신장 및 만성질환과 관련된 저신장의 치료; 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료; 식욕부진 (예: 악액질 또는 노화와 관련된)의 치료; 고코르티솔혈증 및 쿠싱 증후군, 파제트병의 치료; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 분비의 유도; 골연골-이형성증의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 정신력 저하 및 낮은 자존심의 치료 (예: 동기부여/적극성); 인지능력의 개선 (예: 알츠하이머병 및 단기 기억 상실을 포함한 치매의 치료); 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심장 기능장애 (예: 판막질환, 심근경색증, 심장비대증 또는 울혈성 심부전증과 관련된)의 치료; 혈압 강하; 심실기능장애에 대한 보호 또는 재관류 발생의 예방; 만성 투석중인 성인의 치료; 노화 이화상태의 호전 또는 지연; 외상 후 단백질 이화반응의 약화 또는 호전 (예: 수술, 울혈성 심부전증, 심근병증, 화상, 암, COPD 등과 관련된 이화상태의 호전); 암 또는 AIDS와 같은 만성질환으로 인한 악액질 및 단백질 감소의 저하; 췌도세포증을 포함한 고인슐린혈증의 치료; 면역억제 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 다른 신경퇴행성 질환과 관련된 소모성 질환의 치료; 신경수초 복구의 촉진; 피부 두께의 유지; 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료 (예: 쇠약한 노인의 경우); 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 촉진; 음식 섭취의 조절; 포유류 (예: 사람)에서 NIDDM을 포함한 인슐린 저항성의 치료; 심장에서의 인슐린 저항성의 치료; 수면의 질 개선 및 REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로핀증의 교정; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전증의 치료; 지방이영양증의 치료 (예: 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 치료제를 복용하는 환자의 경우); 근위축증 (예: 신체 비활동, 침상안정 또는 체중부하가 감소한 건강상태로 인한)의 치료; 근골격 손상의 치료 (예: 노인의 경우); 전체 폐기능의 개선; 수면장애의 치료; 및 장기간의 중대 질병의 이화상태의 치료; 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 다모성, 양성 전립선 비대증, 선종 및 전립선 종양형성 (예: 진행성 전이성 전립선암) 및 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 포함하는 악성 종양 세포의 치료; 피부암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암 및 결장암; 골육종; 악성종양의 고칼슘혈증; 전이성 골 질환; 정자 발생, 자궁내막증 및 다낭난소 증후군의 치료; 전자간증, 임신 자간증 및 조기분만의 저지; 월경전 증후군의 치료; 질건조증의 치료; 남성의 나이와 관련된 테스토스테론 수준의 감소, 남성 갱년기, 생식선기능저하증, 남성 호르몬 대체, 남녀의 성기능장애 (예: 발기부전, 성충동, 성적 웰빙의 감소, 성욕감소), 남녀의 피임, 탈모, 리븐 증후군 및 뼈와 근육의 능력/세기의 향상. 용어 치료는 또한 예방적 치료를 포함하는 것을 의도한다.
특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물은 여드름, 남성형 대머리, 소모성 질환, 다모증, 성선 기능 저하증, 골다공증, 불임, 발기부전, 비만 및 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 조혈을 자극하는데 이용된다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물은 피임법으로 이용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 암의 치료에 이용된다. 특정의 전형적 암은, 이에 제한되지는 않지만, 유방암, 직장암, 위암, 신경교종, 머리와 목의 평편 상피 세포암, 신장성 유두암종, 백혈병, 림프종, 리-프라우메니 증후군, 악성 흉막 종피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비 소세포 폐암, 활액 육종, 갑상선암, 방광의 전이 세포암, 및, 이에 제한되지는 않지만, 전립선 과형증을 포함하는 전립선암을 포함한다.
특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 운동 능력의 개선을 위해 사용된다. 이러한 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물이, 예를 들어, 물리적 노력으로부터 회복되는데 정상적으로 필요한 시간을 줄여주거나 근력을 강화시키는데 이용된다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을, 이에 제한되지는 않지만, 말, 개 및 사람을 포함하는 운동선수에게 투여할 수 있다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이, 이에 제한되지는 않지만, 역도, 보디 빌딩, 육상경기, 및 야외 행사 및 다양한 종류의 단체경기를 포함하는 직업적인 또는 오락적 경기에 참여하는 운동선수에게 투여될 수 있다.
특정 양태에서는, 하나 이상의 선택적 안드로겐 수용체 작용제 및/ 또는 부 분 작용제를 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 선택적 안드로겐 수용체 작용제 및/또는 부분 작용제로 처리할 수 있는 전형적인 상태는, 이에 제한되지는 않지만, 성선 기능저하, 소모성 질환, 암 악액질, 허약, 불임, 및 골다공증을 포함한다. 특정 양태에서, 선택적인 안드로겐 수용체 작용제 또는 부분 작용제가 남성 호르몬 대체 치료에 이용된다. 특정 양태에서는, 하나 이상의 선택적 안드로겐 수용체 작용제 및/또는 부분 작용제가 조혈작용을 자극하는데 사용된다. 특정 양태에서는, 선택적 안드로겐 수용체 작용제 또는 부분 작용제가 동화작용 제제로서 사용된다. 특정 양태에서는, 선택적 안드로겐 수용체 작용제 및/또는 부분 작용제가 운동 능력을 개선시키는데 이용된다.
특정 양태에서는, 본원에서 하나 이상의 선택적 안드로겐 수용체 길항제 및/또는 부분 작용제를 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 이에 제한되지는 않지만, 하나 이상의 선택적 안드로겐 수용체 길항제 및/또는 부분 작용제로 치료될 수 있는 전형적인 상태는 다모증, 여드름, 남성형 대머리, 전립선 비대증, 및 이에 제한되지는 않지만, 전립선 암 및 유방암을 포함하는 다양한 호르몬 의존 암을 포함하는 암을 포함한다.
G. 배합 치료
특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 약제학적 제제와 동시-투여될 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 기타 약제학적 제제가 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적 조성물과 동일 질병 또는 상태를 치료하도록 고안되었다. 특정 양태에서는, 이러 한 하나 이상의 다른 약제학적 제제가 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물과는 다른 질병 또는 상태를 치료하도록 고안되었다. 특정 양태에서는, 이러한 하나 이상의 다른 약제학적 제제가 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 바람직하지 않은 효과를 치료하도록 고안되었다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 다른 약제학적 제제의 바람직하지 않은 효과를 치료하기 위해 다른 약제학적 제제와 함께 동시-투여된다.
특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제가 동시에 투여된다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제가 서로 다른 시간에 투여된다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제가 단일 제형으로 함께 제조될 수 있다. 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제가 개별적으로 분리된다.
본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 동시-투여될 수 있는 약제학적 제제의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 진통제 (예: 아세트아미노펜); 이에 제한되지는 않지만, 비스테로이드성 소염제를 포함하는 소염제 (예: 이부프로펜, COX-1 억제제 및 COX2 억제제); 살리실산염; 항생제; 항바이러스제; 항진균 제제; 항당뇨병 제제 (예: 비구아니드, 글루코시다아제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아 및 티아졸리덴디온); 아드레날린성 개질제; 이뇨제; 호르몬 (예: 동화 작용 스테로이드, 안드로겐, 에스트로겐, 칼시토닌, 프로게스틴, 소마토스탄 및 갑상선 호르몬); 면역 조절인자; 근육 이완제; 항히스타민제; 골다공증 제제 (예: 비포스포네이트, 칼시토닌 및 에스트로겐); 프로스타글란딘, 항종양성 제제; 정신질환치료제; 안정제; 떡갈나무의 독 또는 옻나무 독 생산물; 항체; 및 백신을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 동시-투여될 수 있는 약제학적 제제는, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함하는 앞에서 언급한 장애의 치료에 유용한 핵 호르몬 수용체의 다른 조절인자 또는 다른 적절한 치료제를 포함한다: 항-당뇨병제; 항-골다공증제; 항-비만제; 소염제; 항-불안제; 항우울증제; 항고혈압제; 항혈소판제; 항혈전증제 및 혈전 용해제; 강심 배당체; 콜레스테롤/지방 강하제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제; 포스포디에스테르라제 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제; 갑상선 모방체 (갑상선 수용체 작용제 포함); 동화작용 제제; HIV 또는 AIDS 치료제; 알츠하이머병 및 다른 인지 장애의 치료에 이용되는 치료제; 수면 장애의 치료에 이용되는 치료제; 항증식제; 및 항종양제.
실시예
실험 및 달성된 결과를 포함하는 다음의 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 제공되고, 청구된 주제를 제한하는 것으로서 추론되어서는 안된다.
실시예 1
Figure 112007063804002-pct00021
4-클로로-6-하이드라지노-퀴놀린-2(1H)-온(화합물 104, 반응식 I의 구조 2, RA=클로로)
250mL의 환저 플라스크에 10mL의 농축 HCl 중의 6-아미노-4-클로로퀴놀린-2(1H)-온(반응식 I의 구조 1, RA=클로로)(1.94g, 10nmol) 현탁액을 -1℃까지 냉각시켰고, 물(5mL) 중의 NaNO2(0.40g, 12mmol)를 20분 이상 적가했다. 생성되는 어두운 노란색의 현탁액을 -1℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축된 HCl(10mL) 중의 SnCl2·2H2O(5.2g,15mmol)을 10분 이상 적가했다. 하이드라진의 생성되는 밝은 노란색의 현탁액은 -1℃에서 2시간 동안 교반한 후 즉시 사용되거나 사용될 때까지 -1℃의 냉장고에 저장되었다(조 화합물은 최소 한달 이상 분해없이 저장할 수 있다).
실시예 2
Figure 112007063804002-pct00022
9-클로로-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 105, 반응식 I의 구조 4, R3 = R1 =메틸, RA=클로로)
수성의 HCl 중의 화합물 104(실시예 1)(약 0.4M)의 조 현탁액에 동일 부피의 EtOH 중의 케톤 용액(반응식 I의 구조 3)(2 내지 5당량)을 추가하였고 혼합물은 2시간 동안 환류시켰다. 여전히 뜨거운 상태에서 혼합물은 동일 부피의 물로 희석하였고 실온에서 냉각하였다. 그 혼합물에서부터 생성되는 침전물은 여과시키고 물로 세척하여 레지오이성체의 혼합물로서 인돌을 제공하였다. 각 및 선형의 이성체의 비율은 1H NMR에 의해 측정된다. 레지오이성체의 혼합물은 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다(실리카 겔, hex/EtOAc 1:1 내지 0:1 구배). 화합물 105에 대한 스펙트럼 데이타: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.74 (q, J= 7.6Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 3
Figure 112007063804002-pct00023
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 106, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸)
이 화합물은 화합물 104 및 2-부타논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 106에 대한 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.5Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 4
Figure 112007063804002-pct00024
9-클로로-1,2-트리메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 107, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1, R3= -CH2CH2CH2-)
이 화합물은 화합물 104 및 사이클로펜타논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 107에 대한 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.15 (t, J= 12Hz, 2H), 2.88 (t, J= 7.2Hz, 2H), 2.40 (qn, J= 7.2Hz, 2H).
실시예 5
Figure 112007063804002-pct00025
9-클로로-1-메틸-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 108, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3= 트리플루오로메틸)
이 화합물은 화합물 104 및 1,1,1-트리플루오로부탄-2-온으로부터 실시예 2 에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 108의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.9Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.61 (q, J= 1.6Hz, 3H).
실시예 6
Figure 112007063804002-pct00026
9-클로로-2-메틸-1-에틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 109, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=에틸, R3=메틸)
이 화합물은 화합물 104 및 2-펜타논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 109의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.5Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.99 (q, J= 7.3Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.08 (t, J= 7.3Hz, 3H).
실시예 7
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 110, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐)
이 화합물은 화합물 104 및 프로피오페논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 110의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.56 (t, J= 7.8Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.3Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
실시예 8
Figure 112007063804002-pct00028
9-클로로-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 111, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸카르복실레이트)
이 화합물은 화합물 104 및 2-옥소부티르산으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 111의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.40 (q, J= 7.2Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1Hz, 3H).
실시예 9
Figure 112007063804002-pct00029
9-클로로-2-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 112, 반응식 I의 구조 4, RA= 클로로, R1= H, R3= 메틸)
이 화합물은 화합물 104 및 메틸티오아세톤으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 112의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 10
Figure 112007063804002-pct00030
9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 113, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1, R3=-CH2CH2CH2CH2-)
이 화합물은 화합물 104 및 사이클로헥산온으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 113의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.03 (t, J= 5.8Hz, 2H), 2.82 (t, J= 5.8Hz, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 3H).
실시예 11
Figure 112007063804002-pct00031
9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 114, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3= H)
이 화합물은 화합물 104 및 1,1,1-트리플루오로부탄-2-온으로부터 실시예 2 에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 114의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 7.76 (d, J= 9.3Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.3Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 12
Figure 112007063804002-pct00032
9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 115, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1= 메틸, R3= 4-메톡시페닐)
이 화합물은 화합물 104 및 4-메톡시프로피오페논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 115의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
실시예 13
Figure 112007063804002-pct00033
9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 116, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-플루오로페닐)
이 화합물은 화합물 104 및 4-플루오로프로피오페논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 116의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.8Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
실시예 14
Figure 112007063804002-pct00034
9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 117, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=2,4-디플루오로페 닐)
이 화합물은 화합물 104 및 2,4-디플루오로프로피오페논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 117의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 7.72 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.66 (td, J=8.5, 6.6Hz, 1H), 7.50 (td, J=9.9, 2.5Hz, 1H), 7.31 (td, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.44(d, J=1.5Hz, 3Hz
실시예 15
Figure 112007063804002-pct00035
9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 118, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-클로로페닐)
이 화합물은 화합물 104 및 4-클로로프로피오페논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 118의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 16
Figure 112007063804002-pct00036
9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 119, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=2-플루오로페닐)
이 화합물은 화합물 104 및 2-플루오로프로피오페논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 119의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 12.08 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.46 (d, J=2.0Hz, 3H).
실시예 17
Figure 112007063804002-pct00037
9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 120, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=2-티에닐)
이 화합물은 화합물 104 및 2-프로피오닐티오펜으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 120의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.73 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.49 (dd, J=3.5, 1.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.0, 3.5Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.67 (s, 3H).
실시예 18
Figure 112007063804002-pct00038
2-아세틸-9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 121, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=메틸, R3=아세틸)
이 화합물은 화합물 104 및 2,3-펜탄디온으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 121의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 2H), 7.77 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
실시예 19
Figure 112007063804002-pct00039
(9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-일)-아세트산(화합물 122, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=아세트산, R3=메틸)
이 화합물은 화합물 104 및 4-옥소펜탄산으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 122의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 20
Figure 112007063804002-pct00040
9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 123, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=에틸, R3=2-티에닐)
이 화합물은 화합물 104 및 2-부티로일티오펜으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 123의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.19 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.41 (dd, J=3.7, 1.2Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (dd, J=5.1, 3.7Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.38 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 21
Figure 112007063804002-pct00041
9-클로로-2-메틸-1-프로필-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 124, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=프로필, R3=메틸)
이 화합물은 화합물 104 및 2-헥사논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 124의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.03 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예 22
Figure 112007063804002-pct00042
9-클로로-1-에틸-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 125, 반응식 I의 구조 4, RA=클로로, R1=에틸, R3=페닐)
이 화합물은 화합물 104 및 2-헥사논으로부터 실시예 2에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 125의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.19 (q, J=7.3Hz, 2H), 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 23
Figure 112007063804002-pct00043
(±)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화학식 126, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1, R3=-(CH2)3-, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
100mL의 환저 플라스크에 TFA(100mL) 중의 화합물 107(실시예 4; 0.26g, 1.0mmol)의 용액에 NaBH4의 침전물(약 0.75g, 22mmol)을 첨가하였다. NaBH4의 침전물을 30분 후 한번 더 첨가하고 혼합물은 출발 물질가 소모될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하였고(약 50mL), 생성되는 노란색의 침전물은 여과시키고 물로 세척하였다. 노란색의 고체로서 화합물 126(0.27g, 79%)을 제공하기 위해 노란색의 고체는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, hex:EtOH, 7:3)에 의해 정제시켰다: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.71 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.38 (td, J=8.9, 3.2Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (dq, J=16.4, 10.0Hz,1H), 3.94 (dq, J=16.4, 9.6Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.44 (in, 1H).
실시예 24
Figure 112007063804002-pct00044
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 127, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 105로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조 되었다. 화합물 127의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 25
Figure 112007063804002-pct00045
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 128, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 106으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 128의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.88- 3.78 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 26
Figure 112007063804002-pct00046
(±)-9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 129, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=에틸, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 109로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 129의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.88- 3.78 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예 27
Figure 112007063804002-pct00047
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라 하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 130, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 110으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 130의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.98 (d, J=7.80Hz, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 0.74 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 28
Figure 112007063804002-pct00048
(±)-9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 131, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=수소, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 112로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 131의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04 (dd, J=16.6Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.95 (dd, J= 9.8Hz, 1.5Hz, 1H), 3.16 (ddd, J=16.6Hz, 9.8Hz, 1.0Hz, 1H), 1.45 (d, J=5.9Hz, 3H).
실시예 29
Figure 112007063804002-pct00049
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 132, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=수소, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 114로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 132의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.86- 3.76 (m, 1H), 3.52 (t, J=8.3Hz, 1H), 3.41 (d, J=8.3Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 30
Figure 112007063804002-pct00050
(±)-9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 133, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1, R3=-CH2CH2CH2CH2-, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 113로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 133의 스펙트럼 데이터: H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ11.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.17 (q, J=9.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.00- 3.92(m, 1H), 3.15 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
실시예 31
Figure 112007063804002-pct00051
(±)-9-클로로-3-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 134, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=수소, R5=에틸)
이 화합물은 화합물 114 및 아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 134의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3Hz, 1H)5 6.67 (s, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.47 (dq, 7.3, 14.6Hz, 1H), 3.22 (dq, 7.3, 14.6Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 32
Figure 112007063804002-pct00052
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 135, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=에틸)
이 화합물은 화합물 105 및 아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 135의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04 (dq, J=14.2Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (dq,J=14.2Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.46 (dq, J=15.1Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.22 (dq, J=15.1Hz, 7.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.14 (d,J=6.4Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예 33
Figure 112007063804002-pct00053
(±)-9-클로로-1,2,3-트리메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 136, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=R5=메틸)
이 화합물은 화합물 105 및 포름산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 136의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.32 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 34
Figure 112007063804002-pct00054
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 137, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=프로필)
이 화합물은 화합물 105 및 프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 137의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.16 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.04 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.67 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.4Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예 35
Figure 112007063804002-pct00055
(±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로-에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 138, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 105 및 클로로디플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 138의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.72 (qn, J=6.7Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H).
실시예 36
Figure 112007063804002-pct00056
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피 롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 139, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-하이드록시에틸)
이 화합물은 화합물 105 및 2-하이드록시아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 139의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ12.40 (s,1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.38 (dt, J=5.9, 2.0Hz, 2H), 4.10-4.03 (dq, J=6.4, 6.8Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.76-3.70 (dq, J=6.4, 6.8Hz, 1H), 3.54-3.48 (dt, J=5.9, 15.6Hz, 1H), 3.44-3.38 (dt, J=5.9, 15.6Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37
Figure 112007063804002-pct00057
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 140, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=수소)
이 화합물은 화합물 105로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되고 및 부산물로서 분리되었다. 화합물 140의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.60 (s,1H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 1.37 (d, J=15.1Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 38
Figure 112007063804002-pct00058
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 141, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=2,2-디메틸프로필)
이 화합물은 화합물 105 및 2,2-디메틸프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 141의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (s, 1H), 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.0 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.86 (d,J=15.1Hz, 1H), 2.78 (d, J=15.1Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.3Hz, 1H), 1.22 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).
실시예 39
Figure 112007063804002-pct00059
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 142, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=2-티엔-2-일-에틸)
이 화합물은 화합물 105 및 2-티오페닐아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 142의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.38 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.9Hz, 1.0Hz, 1H), 6.98 (dd, J=4.9 Hz, 2.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.05 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.72 (dq, J=14.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.56-3.48 3(m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 40
Figure 112007063804002-pct00060
(±)-9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로- 피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 143, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 105 및 디플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 143의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ12.20 (s, 1H), 7.27 (d,J=8.8Hz, 1H), 6.98 (d,J=2.9Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.09-5.78 (m, 1H), 4.12 (dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.79 (dq, J=14.2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 1.41 (d,J=6.8Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 41
Figure 112007063804002-pct00061
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-페닐메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 144, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=R3=메틸, R5=페닐메틸)
이 화합물은 화합물 105 및 벤조산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 144의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ11.40 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12 (d,J=8.8Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=2.9Hz, 1H), 4.52(d, J=16.1Hz,1H), 4.(d, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 4.08(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.70(dq, J=14.2Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.8Hz, 1H), 1.24(d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 42
Figure 112007063804002-pct00062
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 145, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 105 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 145의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ11.23 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.53 (ddd, J=15.3, 10.0, 5.4Hz, 1H), 3.37 (ddd, J=15.3, 9.7, 5.6 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 43
Figure 112007063804002-pct00063
(±)-9-클로로-2-(3-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 146, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-클로로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 9-클로로-2-(3-클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 146의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.47 (dt, J=7.5, 2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.41 (m, J=7.2Hz, 1H), 4.20 (dq, J=16.5, 10.0Hz, 1H), 3.80 (dq, J=16.5, 9.3Hz, 1H), 0.91 (d,J=7.2 Hz, 3H).
실시예 44
Figure 112007063804002-pct00064
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 147, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-트리플루오로메틸-페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 9-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 147의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ10.75 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.03 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (dq, J=16.5, 10.1Hz, 1H), 3.74 (dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 45
Figure 112007063804002-pct00065
(±)-9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 148, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-메톡시-페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 148의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ7.48 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.01 (d, J=8.11Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (dq, J=16.3, 10.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (dq, J=16.3, 9.3Hz, 1H), 0.92 (d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 46
Figure 112007063804002-pct00066
(±)-9-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 149, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-플루오로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 149의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ10.84 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (dq, J=16.5, 10.1Hz, 1H), 3.76 (dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.91 (d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 47
Figure 112007063804002-pct00067
(±)-9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 150, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=2,4-디플루오로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 150의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.33 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (dq, J=16.5, 10.1Hz, 1H), 3.80 (dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 48
Figure 112007063804002-pct00068
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 151, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, R6=플루오로)
이 화합물은 8-플루오로-6-하이드라지노-4-클로로퀴놀린-2(1H)-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 151의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.36 (s, 1H), 7.06 (d, J=11.5Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.11 (qn, J=6.8Hz, 1H), 4.08 (dq, J=16.4, 9.9 Hz, 1H), 3.93 (dq, J=16.4, 9.2Hz, 1H), 3.86 (qn, J=6.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 49
Figure 112007063804002-pct00069
(±)-9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 152, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-클로로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2- f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 152의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.66 (dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.74 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 50
Figure 112007063804002-pct00070
(±)-2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 153, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-브로모페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 153의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H), 7.69 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.00 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (dq, J=16.4, 9.4Hz, 1H), 0.74 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 51
Figure 112007063804002-pct00071
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 154, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-니트로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 154의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.34 (t, J=1.8Hz, 1H), 8.27 (ddd, J=8.0, 1.8, 0.8Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.77 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.18 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (dq, J=16.5, 1Q.0Hz, 1H), 3.74 (dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.75 (d, J=7.1Hz, 3H).
실시예 52
Figure 112007063804002-pct00072
(±)-9-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 155, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-하이드록시페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(4-하이드로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 155의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.14 (dq, J=16.3, 10.0Hz, 1H), 3.73 (dq, J=16.3, 9.4 Hz, 1H), 0.92 (d, J=7.1Hz, 3H).
실시예 53
Figure 112007063804002-pct00073
(±)-9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 156, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-플루오로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 156의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.37 (dq, J=16.7, 10.2Hz, 1H), 4.29 (qn, J=6.8Hz, 1H), 3.68 (dq, J=16.7, 9.6Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 54
Figure 112007063804002-pct00074
(±)-9-클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 157, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3,4-디클로로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 157의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.02 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.30 (qn, J=7.0Hz, H), 4.25 (dq, J=16.5, 10.2Hz, 1H), 3.71 (dq, J=16.5, 9.2Hz, 1H), 0.76 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 55
Figure 112007063804002-pct00075
(±)-9-클로로-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 158, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3,5-비스트리플루오로메틸페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 158의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.21 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (dq, J=16.7, 10.1Hz, 1H), 3.77 (dq, J=16.7, 9.5Hz, 1H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 56
Figure 112007063804002-pct00076
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 159, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-트리플루오로메틸페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 159의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.11 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (dq, J=16.5, 9.9Hz, 1H), 3.70 (dq, J=16.5, 9.5Hz, 1H), 0.74 (d, J=7.3 Hz, 3H).
화합물 57
Figure 112007063804002-pct00077
(±)-9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 160, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=에틸, R3=페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-1-에틸-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 160의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.02 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.27 (dq, J=16.5, 10.2Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.65 (dq, J=16.5, 9.5Hz, 1H),1.63 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 0.14 (t,J=7.3Hz, 3H).
실시예 58
Figure 112007063804002-pct00078
(±)-9-클로로-1-메틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 161, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=티엔-2-일, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-1-에틸-2-(티엔-2-일)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 161의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H), 7.62 (dd, J: 5.1, 1.1Hz, 1H), 7.32 (d, J: 8.8Hz, 1H), 7.28 (d, J: 8.8Hz, 1H), 7.25 (dd, J: 3.5, 1.1Hz, 1H), 7.15 (dd, J: 5.1, 3.5Hz, 1H), 6.78 (d, J: 1.7Hz, 1H), 5.28 (d, J: 7.5 Hz, 1H), 4.32 (dq, J: 16.5, 9.9 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.72 (dq, J: 16.5, 9.4Hz, 1H), 0.93 (d, J: 7.2 Hz, 3H)
실시예 59
Figure 112007063804002-pct00079
(+)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 162, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1, R3=-(CH2)3-, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 라세미 화합물 126의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득되었다. 화합물 162의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ11.71 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.38 (td, J=8.9, 3.2Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 3.94 (dq, J=16.4, 9.6Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.44 (m, 1H).
실시예 60
Figure 112007063804002-pct00080
(-)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 163, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1, R3=-(CH2)3-, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 라세미 화합물 126의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득되었다. 화합물 163의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ11.71 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.38 (td, J=8.9, 3.2Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 3.94 (dq, J=16.4, 9.6Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.44 (m, 1H).
실시예 61
Figure 112007063804002-pct00081
(±)-9-클로로-1-에틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 164, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=에틸, R3=티엔-2-일, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-1-에틸-2-(티엔-2-일)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 164의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.96 (s, 1H)5 7.56 (dd, J=5.1, 1.0Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.33 (dt, J=3.4, 1.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.14 (dd, J=5.1, 3.4Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.18 (dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 4.14 (dd, J=9.5, 7.8Hz, 1H), 3.77 (dq, J=16.4, 9.3Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 0.40 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 62
Figure 112007063804002-pct00082
(±)-9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 165, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=프로필, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-메틸-1-프로필-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 트리플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 165의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.79 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.03 (d,J=8.9Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.02 (dq, J=16.3, 9.9Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (dq, J=16.3, 9.3Hz, 1H), 3.70 (qn, J=6.6Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 0.75 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 63
Figure 112007063804002-pct00083
(±)-9-클로로-2,3-디에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 166, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=에틸)
이 화합물은 9-클로로-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 166의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.98 (qn, J=6.9Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 64
Figure 112007063804002-pct00084
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트 라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 167, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 105 및 펜타플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 167의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.79 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.98 (qn, J=6.8Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (qn, J=6.8Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 65
Figure 112007063804002-pct00085
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 168, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)
이 화합물은 화합물 105 및 헵타플루오로부티르산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 168의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.80 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (qn, J=6.6Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.72 (qn, J=6.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 66
Figure 112007063804002-pct00086
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 169, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 110 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 169의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.84 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.36 (tt, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.83 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.17 (dq, J=7.6, 7.0Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=14.8, 10.7, 5.6Hz, 1H), 3.10 (ddd, J=14.8, 10.6, 4.8Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.37 (m,1H), 0.70 (d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 67
Figure 112007063804002-pct00087
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 170, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 106 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 170의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.76 (s,1H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (qn, J=6.9Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m,1H), 1.01 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9Hz, 3H).
실시예 68
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-1,2,3,6-테 트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 171, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 110 및 펜타플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 171의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ11.00 (s, 1H), 7.53 (d, J=I.6 Hz, 2H), 7.46 (td, J=7.6, 1.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.39 (tt, J=7.6, 1.4Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.11 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.32 (dq, J=7.7, 7.1Hz, 1H), 4.19 (ddd, J=30.0, 16.8, 6.4Hz, 1H), 3.75 (ddd, J=26.8 16.8, 7.0Hz, 1H), 0.86 (d,J=7.1Hz, 3H).
실시예 69
Figure 112007063804002-pct00089
(±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 172, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=수소)
이 화합물은 화합물 110 및 펜타플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 172의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ10.87 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.5Hz , 2H), 7.39 (td, /=7.5, 1.3Hz, 2H), 7.29 (tt, J=7.5, 1.3Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.42 (d, J=3.1Hz, 1H), 5.14 (dd, J=7.0, 3.1Hz, 1H), 4.29 (qn, J=7.0Hz, 1H), 0.76 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 70
Figure 112007063804002-pct00090
(±)-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 173, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 6-하이드라지노-4-트리플루오로메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 펜타플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 173의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H) 7.23 (d, J=8.6Hz, 1H) 7.19 (s, 1H) 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H) 3.75-3.62 (m, 3H) 3.56 (m, 1H) 1.37 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H)
실시예 71
Figure 112007063804002-pct00091
(±)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 174, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 6-하이드라지노-4-트리플루오로메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 174의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 7.25 (d,J= 8.5Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.5Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.3Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
실시예 72
Figure 112007063804002-pct00092
(±)-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 175, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 6-하이드라지노-4-트리플루오로메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 클로로디플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 175의 스펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ12.47 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H) 3.90-3.74 (m, 3H) 3.55 (qn, J=6.5Hz, 1H) 1.39 (d, J=6.6Hz, 3H) 0.98 (d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 73
Figure 112007063804002-pct00093
(±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 176, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 106 및 클로로디플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 176의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ10.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.18 (qn, J=6.8Hz, 1H), 4.10 (td, J=16.5 , 9.3Hz, 1H), 3.95 (td, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H).
실시예 74
Figure 112007063804002-pct00094
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 177, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 106 및 펜타플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 177의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ10.73 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.20 (qn, J=6.8Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=24.7, 16.5, 10.4Hz, 1H), 3.83 (ddd, J=22.5, 16.5, 9.0Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 75
Figure 112007063804002-pct00095
(±)-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 178, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 6-하이드라지노-4-트리플루오로메틸퀴놀린-2-(1H)-온 및 클로로디플루오로아세트산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 178의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ12.11 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.5Hz, 1H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.64 (qn, J= 6.4Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.06 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.4Hz, 3H).
실시예 76
Figure 112007063804002-pct00096
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 179, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 펜타플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 179의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 12.32 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.8Hz, 1H), 3.75-3.59 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 1.87-온.72 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.3Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6Hz, 3H).
실시예 77
Figure 112007063804002-pct00097
(±)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 180, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 180의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ11.22 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.5Hz, 1H), 3.60 (qn, J= 6.4Hz, 1H), 3.54 (ddd, J= 15.3, 9.9, 5.2Hz, 1H), 3.41 (ddd, J= 15.3, 9.8, 5.6Hz, 1H), 3.28 (ddd, J= 11.1, 6.4, 4.1Hz, 1H), 2.35- 2.18 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.07 (t, J= 7.4Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.4Hz, 3H).
실시예 78
Figure 112007063804002-pct00098
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 181, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=4,4,4-트리플루오로부틸)
이 화합물은 2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 4,4,4-트리플루오로부티르산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 181의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) 12.11 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.6Hz, 1H), 3.59 (qn, J= 6.4Hz, 1H), 3.32 (ddd, J= 11.2, 6.4, 4.0Hz, 1H), 3.25 (ddd, J= 15.2, 8.1, 7.2Hz, 1H), 3.17 (ddd, J= 15.2, 8.3, 6.5Hz, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.07 (t, J= 7.4Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
실시예 79
Figure 112007063804002-pct00099
(±)-1,2-디메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 182, 반응식 I의 구조 5, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=4,4,4-트리플루오로부틸)
이 화합물은 1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온 및 4,4,4-트리플루오로부티르산으로부터 실시예 23에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 182의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.5Hz, 1H), 3.60 (qn, J= 6.6Hz, 1H), 3.50 (qn, J= 6.6Hz, 1H), 3.26 (ddd, J= 14.8, 8.2, 7.0Hz, 1H), 3.17 (ddd, J= 14.8, 8.1, 6.6Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.6Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6Hz, 3H).
실시예 80
Figure 112007063804002-pct00100
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 183, 반응식 I의 구조 5, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
30mL의 EtOAc 중의 화합물 128(실시예 25)의 용액(0.34g, 1.0mmol)에 DDQ(0.35g, 1.5mmol, 1.5eq)를 소량씩 첨가하였다. 생성되는 녹색 혼합물을 TLC 상에서 출발 물질가 거의 보이지 않을 때까지 약 30분간 실온에서 교반하였다. 그 후 5%의 수성의 NaHCO3(30mL)를 첨가하고 혼합액은 EtOAc(3x 50mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 5% 수성의 NaHCO3(30mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 핵산:EtOAc 2:1 내지 0:1 구배)에 의한 정제는 약간 노란색의 고체로서 화합물 182(0.21g, 62%)를 제공한다. 화합물 183의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H) 7.90 (d, J=8.9Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.9Hz, 1H) 6.68 (s, 1H), 5.27 (q, J=9.1Hz, 2H), 2.85 (q, J=7.5Hz, 2H) 2.47 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 81
Figure 112007063804002-pct00101
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 184, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 127로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 184의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (q, J=9.1Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 82
Figure 112007063804002-pct00102
9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 185, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=에틸, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 129로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 185의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.28 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.04 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 83
Figure 112007063804002-pct00103
9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 186, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=수소, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 131로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 186의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.22 (q, J=9.1Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
실시예 84
Figure 112007063804002-pct00104
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 187, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 130으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 187의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ12.09 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.58 (td, J=7.5, 1.4Hz, 2H), 7.52 (tt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.5, 1.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.06 (q, J=8.7Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 85
Figure 112007063804002-pct00105
3-벤질-9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1- 카브알데히드(화합물 188, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=포르밀, R3=메틸, R5=페닐메틸)
이 화합물은 화합물 144로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 188의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ12.18 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.05 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 86
Figure 112007063804002-pct00106
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 189, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-티엔-2-일에틸)
이 화합물은 화합물 142로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 189의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ10.08 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.31 (dd, J=4.9Hz, 1.0Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (dd, J=4.9Hz, 2.9Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 87
Figure 112007063804002-pct00107
9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 190, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-하이드록시-에틸)
이 화합물은 화합물 139로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 190의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ11.96 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 88
Figure 112007063804002-pct00108
9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f] 퀴놀린-7-온(화합물 191, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 143으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 191의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.02 (tt, J=54.7 Hz, 3.4Hz, 1H), 4.56 (dt , J=13.7Hz, 3.9Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 89
Figure 112007063804002-pct00109
9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드(화합물 192, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=포르밀, R3=메틸, R5=2-하이드록실에틸)
이 화합물은 화합물 139로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 192의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ11.94 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.87 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.44- 4.39 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.519 (s, 3H).
실시예 90
Figure 112007063804002-pct00110
9-클로로-3-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 193, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=수소, R5=에틸)
이 화합물은 화합물 134로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 193의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, CD3OD) δ7.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.63 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 91
Figure 112007063804002-pct00111
9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 194, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1= 메틸, R3=4-플루오로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 149로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 194의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.09 (q, J=8.7Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 92
Figure 112007063804002-pct00112
9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 195, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, R6=플루오로)
이 화합물은 화합물 151로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 195의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.94 (d, J=11.OHz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.25 (q, J=8.9Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
실시예 93
Figure 112007063804002-pct00113
9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 196, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=에틸)
이 화합물은 화합물 135로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 196의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H).
실시예 94
Figure 112007063804002-pct00114
9-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 197, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-메톡시페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 148로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 197의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.11 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.06 (q, J=8.8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
실시예 95
Figure 112007063804002-pct00115
2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 198, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-브로모페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 153로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 198의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ8.11 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (t, J=1.5Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8Hz, 1H)5 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.10 (q, J=8.6Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 96
Figure 112007063804002-pct00116
9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 199, 화학식I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸. R3=2-플루오로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 156으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 199의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (td, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 7.44 (td, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 (dq, J=16.4, 8.5Hz, 1H), 4.81 (dq, J=16.4, 8.6Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 97
Figure 112007063804002-pct00117
9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 200, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=2,4-디플루오로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 150으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 200의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=8.9, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.15 (dq, J=16.4, 8.7 Hz, 1H), 5.01 (dq, J=16.4, 8.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
실시예 98
Figure 112007063804002-pct00118
9-클로로-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 201, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-트리플루오로메틸페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 159로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조 되었다. 화합물 201의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.14 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.12 (q, J=8.8Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 99
Figure 112007063804002-pct00119
9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 202, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-트리플루오로메틸페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 147로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 202의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.15 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.15 (q, J=8.7Hz, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 100
Figure 112007063804002-pct00120
9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 203, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=에틸 R3=페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 160으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 203의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.21 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.53 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.01 (q, J=8.8Hz, 2H), 3.04 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 101
Figure 112007063804002-pct00121
9-클로로-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드 로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 204, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-메틸페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 147로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 204의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.07 (q, J=8.7Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 102
Figure 112007063804002-pct00122
9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 205, 화학식 1의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=3-니트로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 154로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 205의 스펙트럼 데이터:1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 8.47 (m, 1H), 8.43 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.17 (q, J=8.6Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 103
Figure 112007063804002-pct00123
9-클로로-2(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 206, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=4-클로로페닐, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 152로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 206의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.11 (q, J=8.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
실시예 104
Figure 112007063804002-pct00124
9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 207, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=티엔-2-일, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 161로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 207의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.20 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.83 (dd, J=3.4, 3.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.4Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (q, J=8.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 105
Figure 112007063804002-pct00125
9-클로로-1,2,3-트리메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 208, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=메틸)
이 화합물은 화합물 136으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 208의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ10.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.26 (d,J=8.8Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 106
Figure 112007063804002-pct00126
9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 209, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=에틸, R3=티엔-2-일, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 164로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 209의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.24 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.3, 2.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.04 (q, J=8.8Hz, 2H), 3.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 107
Figure 112007063804002-pct00127
9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 210, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=프로필, R3=메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 165로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 210의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.27 (q, J=9.0Hz, 2H), 2,97 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (sext, J=7.3Hz, 2H), 0.81 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 108
Figure 112007063804002-pct00128
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 211, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=수소, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 132로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 211의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.27 (q, J=9.2Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 109
Figure 112007063804002-pct00129
9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 212, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-클로로-2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 138로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 212의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 110
Figure 112007063804002-pct00130
9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 213, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 145로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 213의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.59 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.78 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 111
Figure 112007063804002-pct00131
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 214, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)
이 화합물은 화합물 168로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 214의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H), 7.82(d, 7=9.0Hz, 1H), 7.18(d, J=9.0Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (t, J=17.2Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40(s, 3H)
실시예 112
Figure 112007063804002-pct00132
9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 215, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 167로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 215의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (t, J=16.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H),2.40 (s, 3H).
실시예 113
Figure 112007063804002-pct00133
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 216, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 170로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 216의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.48 (dd, J=7.7, 6.6Hz, 2H), 2.82 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 114
Figure 112007063804002-pct00134
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤 로-[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 217, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 169로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 217의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.58 (td, J=7.0, 1.6Hz, 2H), 7.54 (tt, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 2H), 7.29 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.37 (dd, J=7.9, 6.5Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 115
Figure 112007063804002-pct00135
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 218, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=페닐, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 171로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 218의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ13.11 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.68 (t, J=14.8Hz, 2H), 1.25 (s, 3H).
실시예 116
Figure 112007063804002-pct00136
1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 219, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 173으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 219의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.12 (s, 1H) 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 5.22 (t, J= 16.0Hz, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.32 (q, J= 1.9Hz, 3H).
실시예 117
Figure 112007063804002-pct00137
1,2-디메틸-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하 이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 220, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 175로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 220의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 11.13 (s, 1H) 7.91 (dt, J= 9.0 , 0.9Hz, 1H) 7.31 (d, J=9.0Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 5.28 (t, J=12.2Hz, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.3 l (q, J=1.9Hz, 3H).
실시예 118
Figure 112007063804002-pct00138
1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 221, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 174로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 221의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 11.29 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (q, J= 2.0Hz, 3H).
실시예 119
Figure 112007063804002-pct00139
9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 222, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 176으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 222의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 7.56 (dt, J=8.8 , 1.2Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.86 (t, J=11.6Hz, 2H), 2.89 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 120
Figure 112007063804002-pct00140
9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 223, 반응식 I의 구조 6, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 177로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 223의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ10.85 (s, 1H), 7.81 (dt, J=8.9, 1.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.23 (t, J=16.0Hz, 2H), 2.97 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 121
Figure 112007063804002-pct00141
3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물224, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=2-클로로-2,2-디플루오로에틸)
이 화합물은 화합물 178로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 224의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.43 (s, 1H), 7.93 (dt, J= 8.8, 1.1Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.30 (t, J= 12.2Hz, 2H), 2.96 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.34 (q, J= 2.0Hz,3H), 1,23 (t, J= 7.6Hz, 3H).
실시예 122
Figure 112007063804002-pct00142
2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 225, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 179로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 225의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.25 (s, 1H), 7.84 (dt, J= 8.8, 1.2Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.23 (t, J= 16.0Hz, 2H), 2.91 (q, J= 7.6Hz, 2H), 2.34 (q, J= 2.0Hz, 3H), 1,24 (t, J= 7.6Hz, 3H).
실시예 123
Figure 112007063804002-pct00143
2-에틸-1-메틸-9-트리플루오로메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하 이드로--피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 226, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 화합물 180으로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 226의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.26 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 2.91 (q, J= 7.6Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.32 (q, J= 2.0Hz, 3H), 1.25 (t, J= 7.6Hz, 3H).
실시예 124
Figure 112007063804002-pct00144
1,2-디메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로-[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 227, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=4,4,4-트리플루오로부틸)
이 화합물은 화합물 182로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 227의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.30 (q, J= 1.9Hz, 3H), 2.04 (m, 2H).
실시예 125
Figure 112007063804002-pct00145
2-에틸-1-메틸-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 228, 반응식 I의 구조 6, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5=4,4,4-트리플루오로부틸)
이 화합물은 화합물 181로부터 실시예 80에서 기술한 방법을 사용하여 제조되었다. 화합물 228의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500MHz, 아세톤-d6) δ11.22 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.44 (t, J= 7.7Hz, 2H), 2.91 (q, J= 7.6Hz, 2H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.32 (q, J= 2.0 Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 1,23 (t, J= 7.6Hz, 3H).
실시예 126
Figure 112007063804002-pct00146
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 229, 반응식 II의 구조 12, RA=클로로, R1=메틸, R3=트리플루오로메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
0℃에서 트리플루오로아세트산 중의 화합물 7(RA= 클로로, RB=2-프로필)의 혼합물에 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈을 첨가한 후 NaBH4를 첨가했다. 2.5시간 후에 반응 혼합물은 얼음/물에 부었다. 고체를 여과하여 물로 세척한 후 건조시켰다. 화합물 8(RA=클로로, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, RB=2-프로필)이 노란 고체로서 수득되었다. 0℃에서 DMF 중의 화합물 8 및 아질산나트륨의 혼합물에 2N HCl을 천천히 첨가하였다. 30분 후에, 물을 첨가하였다. 고체는 여과하였고 물로 세척하였다. 화합물 9(RA=클로로, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, RB=2-프로필)가 백색 고체로 수득되었다. 0℃에서 무수 THF 중의 화합물 9의 혼합물에 수소화리튬알루미늄(THF 중의 1.0M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매의 제거 후, 조 화합물 10(RA=클로로, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, RB=2-프로필)을 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 이용하였다.
화합물 10, 1,1,1-트리플루오로-2-부타논, EtOH 및 농축 HCl을 밀폐한 튜브에서 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 후 혼합물은 물에 부었다. 고체는 여과시켰고 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 229는 백색의 고체로 수득되었다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) 11.13 (s, 1H), 8.08 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.35 (q, J= 8.5Hz, 2H), 2.70 (q, J= 2.6Hz, 2H).
실시예 127
Figure 112007063804002-pct00147
9-클로로-2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 230, 반응식 II의 구조 12, RA=클로로, R3=하이드록시메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
화합물 10(RA=클로로, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, RB=2-프로필), 2-옥소-부탄산 에틸 에스테르, EtOH 및 농축 HCl을 18시간 동안 95℃에서 가열하였다. 혼합 물은 그 후 물에 부었다. 고체는 여과하였고 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 12(RA=클로로, R1=메틸, R3= 에틸카복실레이트, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, RB=2-프로필)가 백색의 고체로 수득되었다.
0℃에서 무수 THF 중의 화합물 12(RA=클로로, R1=메틸, R3= 에틸카복실레이트, R5=2,2,2-트리플루오로에틸, RB=2-프로필)의 혼합물에 수소화리튬알루미늄(THF 중의 1.0M)을 첨가하였다. 화합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매의 제거 후에, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 230은 백색의 고체로서 수득되었다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) 7.92 (d, J= 9.1Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.1Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (q, J = 9.0Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.61 (s. 3H).
실시예 128
Figure 112007063804002-pct00148
(±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 231, 반응식 II의 구조 12, RA=클 로로, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
화합물 7(RA=클로로, RB=2-프로필) 및 아세토니트릴 중의 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판에 Ca(OTf)2를 첨가하였고 반응 혼합물은 5일 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 제거 후, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층이 디클로로메탄으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 건조시켰다(Na2SO4). 용매의 제거 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(RA=클로로, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필, RB=2-프로필)을 오일로써 수득하였다.
0℃에서 화합물 8(RA=클로로, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필, RB=2-프로필), DMF 중의 NaNO2의 혼합물에 2N HCl을 천천히 첨가하였다. 그 후, 1시간 동안 0℃에 두었다. 그 후 물을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층은 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 용매의 제거 후, 조 생성물을 무수 THF에 용해시켰고, 0℃에서 천천히 수소화리튬알루미늄(THF 중의 1.0M 용액)을 첨가하였다. 실온에서 교반한 1시간 후, 0℃에서 EtOAc를 천천히 첨가한 후 MeOH를 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매의 제거 후, 조 생성물 10(RA=클로로, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필, RB=2-프로필)을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 이용하였다.
화합물 10(RA=클로로, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필, RB=2-프로필), 2-부타논, 에탄올 및 농축된 HCl의 혼합물을 30시간 동안 95℃에서 가열하였다. 그 후 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 고체는 여과하였고, 물로 세척하였다. 크로마토그래피하여 연한 초록색의 고체로서 화합물 231을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz.아세톤-d6) 10.81 (s, 1H)1 7.75 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.84 (d, J= 5.9Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.54- 4.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 129
Figure 112007063804002-pct00149
(±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 232, 반응식 II의 구조 12, RA=클로로, R1=메틸, R3=에틸, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 232의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.94 (d, J= 5.9Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.04 (dq, J= 15.1, 7.6Hz, 1H), 2.91 (dq, J= 15.1, 7.6Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.25 (t, J= 8.8Hz, 3H)
실시예 130
Figure 112007063804002-pct00150
(±)-9-클로로-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 233, 반응식 II의 구조 12, RA=클로로, R1=메틸, R3=트리플루오로메틸, R5=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 233의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ11.04 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.0Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.72 (dd, J= 15.6, 9.0Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 15.6, 3.0Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.68 (q, J= 2.7 Hz, 3H).
실시예 131
Figure 112007063804002-pct00151
1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,9-비스-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 234, 반응식 II의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=트리플루오로메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 실시예 126에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 234의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ11.1 (bs, 1H) 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.34 (q, J=8.5Hz, 2H), 2.49 (칠중선, J=2.2 Hz, 3H).
실시예 132
Figure 112007063804002-pct00152
2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 235, 반응식 II의 구조 12, RA= 트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=하이드록시메틸, R5=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 실시예 127에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 235의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ11.1 (bs, 1H) 7.94 (d, 7=8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.34 (q, J=9.0Hz, 2H), 4.92 (d, J=4.9Hz, 2H), 4.45 (t, J=4.9Hz, 1H), 2.38 (q, J=2.1Hz, 3H).
실시예 133
Figure 112007063804002-pct00153
3-알릴-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 236, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=알릴)
화합물 4(RA=트리플루오로메틸,R1=메틸, R3=메틸) 및 POCl3의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반했다. 어두운 푸른색의 혼합물을 교반하면서 천천히 200mL의 물에 첨가하였다. 수성층은 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층은 염수로 세척하였고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 조 생성물을 크로마토그래피 로 정제하여 노란색의 고체로서 화합물 13(RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3= 메틸)을 수득하였다.
DMSO 중의 화합물 13(RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3= 메틸)의 용액에 KOH에 이어 알릴브로마이드를 첨가하였다. 혼합물은 TLC에 의해 완전한 전환이 일어날 때까지 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 침전물을 여과시켰고 물로 세척하여 노란색의 고체로서의 화합물 14(RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=아릴)를 제공하였다. 이것은 10mL의 HOAc 에 용해시켰고 2mL의 농축 HCl을 첨가하였고, 혼합물은 24시간 동안 95℃에서 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 고체는 여과시켰고, 물로 세척하였다. MeOH/물로부터 결정화하여 노란색의 고체로서 화합물 236을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ 11.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H),7.28 (d, J=8.8Hz, 1H),6.97 (s, 1H), 6.06 (ddt, J=17.0, 10.3, 4.6Hz, 1H), 5.14 (ddt, J=10.3, 1.9, 1.6Hz, 1H), 4.96 (dt, J=4.6, 1.6Hz, 2H), 4.78 (ddt, J=17.0, 1.9, 1.6Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (q, J=1.9Hz, 3H).
실시예 134
Figure 112007063804002-pct00154
1,2-디메틸-3-(2-메틸-알릴)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 237, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1= 메틸, R3=메틸, R5=2-메틸알릴)
이 화합물은 실시예 133에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다.화합물 237의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.08 (d, J=8.7Hz, 1H) 4.84 (m, 1H) 4.65 (s, 2H) 4.24 (m, 1H) 2.36 (s, 3H) 2.33 (q, J=1.9Hz, 3H) 1.75 (s, 3H).
실시예 135
Figure 112007063804002-pct00155
1,2-디메틸-3-(2-메틸프로프-1-에닐)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 238, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-메틸프로프-1-에닐)
이 화합물은 화합물 237의 합성으로부터 부산물로서 분리되었다. 화합물 238의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H) 6.36 (m, 1H) 2.33 (q, J=1.9Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.01 (d, J=1.2Hz, 3H) 1.49 (d, J=1.0Hz, 3H).
실시예 136
Figure 112007063804002-pct00156
3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 239, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=3-하이드록시-3-메틸부틸)
이 화합물은 실시예 133에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 239의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.99 (s, 1H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.13 (s, 1H) 4.32 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.32 (q, J=1.9Hz, 3H) 1.84 (m, 2H) 1.36 (s, 6H).
실시예 137
Figure 112007063804002-pct00157
1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤 로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 240, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-하이드록시에틸)
이 화합물은 실시예 133에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 240의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ11.06 (s, 1H) 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 4.38 (t, J=5.7 Hz, 2H) 4.07 (t, J=5.7 Hz, 1H) 3.88 (q, J=5.7 Hz, 2H) 2.46 (s, 3H) 2.29 (q, J=1.9 Hz, 3H).
실시예 138
Figure 112007063804002-pct00158
3-(2-아세톡시에틸)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 241, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5=2-아세톡시에틸)
이 화합물은 화합물 240의 합성으로부터의 부산물로서 분리되었다. 화합물 241의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.07 (s, 1H) 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.92 (s, 1H) 4.55 (t, J=5.7Hz, 2H) 4.37 (t, J=5.7Hz, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.30 (q, J=2.0Hz, 3H) 1.93 (s, 3H).
실시예 139
Figure 112007063804002-pct00159
1,2-디메틸-3-(프로프-2-이닐)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 242, 반응식 III의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5= 프로프-2-이닐)
이 화합물은 실시예 133에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 242의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.13 (s, 1H) 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 5.13 (d, J=2.5Hz, 2H) 2.87 (t, J=2.5Hz, 1H) 2.50 (s, 3H), 2.30 (q, J=1.9Hz, 3H).
실시예 140
Figure 112007063804002-pct00160
(±)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 243, 반응식 II의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5= 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 실시예 127에 기술된 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 243의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.05 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 4.60 (d, J=12.4Hz, 1H) 4.50 (m, 1H) 4.49 (d, J=12.4Hz, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.30 (q, J=1.9Hz, 3H)
실시예 141
Figure 112007063804002-pct00161
(+)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 244, 반응식 II의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5= 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물 243의 분리에 의해 제조되었다. 화합물 244의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.05 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 4.60 (d, J=12.4Hz, 1H) 4.50 (m, 1H) 4.49 (d, J=12.4Hz, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.30 (q, J=1.9Hz, 3H).
실시예 142
Figure 112007063804002-pct00162
(-)-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 245, 반응식 II의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5= 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 키랄 HPLC에 의해 라세미 혼합물 243의 분리에 의해 제조되었다. 화합물 245의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.05 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 4.60 (d, J=12.4Hz, 1H) 4.50 (m, 1H) 4.49 (d, J=12.4Hz, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.30 (q, J=1.9Hz, 3H).
실시예 143
Figure 112007063804002-pct00163
(±)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-1,2- 트리메틸렌-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 246, 반응식 II의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=R3=-CH2CH2CH2-, R5= 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 246의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 7.82 (d, J=8.9 Hz , 1H) 7.32 (d, J=8.9Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 5.86 (d, J=6.3Hz, 1H) 4.59 (dd, J=14.9, 2.7Hz, 1H) 4.53 (m, 1H) 4.39 (dd, J=14.9, 9.2Hz, 1H) 3.00 (m, 4H) 2.44 (m, 2H).
실시예 144
Figure 112007063804002-pct00164
(±)-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 247, 반응식 II의 구조 12, RA=트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=에틸, R5= 2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 실시예 128에서 기술한 방법으로 제조되었다. 화합물 247의 스 펙트럼 데이터:1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.11 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.92 (s, 1H) 5.86 (d, J=6.1Hz, 1H) 4.62 (m, 1H) 4.53-4.44 (m, 2H) 3.02 (dq, J=15.1, 7.6Hz, 1H) 2.88 (dq, J=15.1, 7.6Hz, 1H) 2.32 (q, J=2.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 145
Figure 112007063804002-pct00165
1,2-디메틸-3-(3-플루오로프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 248, 반응식 III의 구조 12, RA= 트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5= 3-플루오로프로필)
이 화합물은 실시예 133에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 248의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.1 (bs, 1H) 7.77 (d, J=8.9Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.9Hz, 1H) 6.92 (s, 1H) 4.54 (t, =5.5Hz, 1H) 4.44 (t, J=5.6Hz, 1H) 4.41 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.30 (q, J=1.9Hz, 3H) 2.21-2.10 (m, 2H).
실시예 146
Figure 112007063804002-pct00166
1,2-디메틸-3-(3-하이드록시프로필)-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 249, 화학식III의 구조 12, RA= 트리플루오로메틸, R1=메틸, R3=메틸, R5= 3-하이드록시프로필)
이 화합물은 실시예 133에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 249의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 11.1 (bs, 1H) 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 4.37 (t, J=7.2 Hz, 2H) 3.85 (m, 1H) 3.58 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.29 (q, J=2.0 Hz, 3H) 1.94 (m, 2H).
실시예 147
Figure 112007063804002-pct00167
3-아세톡시프로필-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3.6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 250, 반응식 III의 구조 12, RA= 트리플루오로메틸, R1=메 틸, R3=메틸, R5=3-아세톡시프로필)
이 화합물은 화합물 249의 합성으로부터의 부산물로서 분리되었다. 화합물 250의 스펙트럼 데이터 : 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 7.79 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.92 (s, 1H) 4.39 (t, J=7.3Hz, 2H) 4.06 (t, J=6.1Hz, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.29 (q, J=1.9Hz, 3H) 2.13-2.06 (m, 2H) 2.01 (s, 3H).
실시예 148
Figure 112007063804002-pct00168
9-클로로-2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 251, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2= 메틸, R3=3-플루오로페닐, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 3-플루오로프로피오페논을 이용함으로써 화합물 10으로부터 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 251의 스펙트럼 데이터: 1H NMR(500 MHz, 아세톤) δ 11.13 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.9, 6.1Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.09 (q, J=8.8Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
실시예 149
Figure 112007063804002-pct00169
9-클로로-1-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 252, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=1,3-티아졸-2-일, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 2-프로피오닐티아졸을 이용함으로써 화합물 10으로부터 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 252의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.82 (q, J=8.9Hz, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 150
Figure 112007063804002-pct00170
9-클로로-1-메틸-2-(3-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 253, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2= 메틸, R3= 3-피리딜, R4= 2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 3-프로피오닐피리딘을 이용함으로써 화합물 10으로부터 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 253의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.15 (s, 1H), 8.80 (dd, J=5.0, 1.6Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.10 (dt, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.8, 5.0Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.14 (q, J=8.8Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 151
Figure 112007063804002-pct00171
9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 254, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 4-피리딜, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 4-프로피오닐피리딘을 이용함으로써 실시예 126 에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 254의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.18 (s, 1H), 8.87 (dd, J=4.9, 1.5Hz, 2H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.9Hz, 2H), 7.36 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.21 (q, J=8.5Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 152
Figure 112007063804002-pct00172
9-클로로-1-메틸-2-(펜타플루오로에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 255, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 펜타 플루오로에틸, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 펜타플루오로에틸 에틸 케톤을 이용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 255의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ 8.10 (dq, J=9.2, 0.7Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.33 (q, J=8.1Hz, 2H), 2.68 (t, J=3.2Hz, 3H).
실시예 153
Figure 112007063804002-pct00173
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 256, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 5-메틸-2-푸릴, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 (5-메틸-2-푸릴)에틸 케톤을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 256의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ 8.01 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.44 (d, J=9.0Hz, 1H) 6.72 (d, J=3.2Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 6.33 (dq, J=3.2, 1.0Hz, 1H) 5.32 (q, J=8.9Hz, 2H) 2.59 (s, 3H) 2.42 (d, J=1.0Hz, 3H).
실시예 154
Figure 112007063804002-pct00174
9-클로로-1-메틸-2-(2-옥사졸릴)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드 로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 257, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 2-옥사졸릴, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 2-옥사졸릴 에틸 케톤을 이용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 257의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.21 (s, 1H) 8.42 (d, J=0.8Hz, 1H) 8.12 (d, J=9.1Hz, 1H) 7.58 (d, J=0.8Hz, 1H) 7.40 (d, J=9.1Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 5.82 (q, J=8.9Hz, 2H) 2.70 (s, 3H).
실시예 155
Figure 112007063804002-pct00175
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸-2-티오페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 258, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 5-메닐-2-티오페닐, R4=2,2,2-트리플루오로에틸)
이 화합물은 출발 물질로서 5-메틸-2-티오페닐 에틸 케톤을 이용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 258의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (300 MHz, 아세톤) δ 8.00 (dq, J=9.0, 0.7Hz, 1H) 7.45 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.09 (d, J=3.5Hz, 1H) 6.98 (dq, J=3.5, 1.0Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 5.12 (q, J=8.8 Hz, 2H) 2.59 (d, J=1.0Hz, 3H) 2.52 (s, 3H).
실시예 156
Figure 112007063804002-pct00176
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-티오펜-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 259, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 티오펜-2-일, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 2-프로피오닐티오펜을 이용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 259의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.90 (dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.34 (dd, J=3.5, 1.2Hz, 1H), 7.30 (dd, J=5.1, 3.5Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19 (t, J=15.7Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 157
Figure 112007063804002-pct00177
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 260, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 트리플루오로메틸, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 사용함으로써 실시예에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 260의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (m, 2H), 2.62 (q, J=2.4Hz, 3H).
실시예 158
Figure 112007063804002-pct00178
9-클로로-1-메틸-2-(2-푸릴)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이 드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 261, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 2-푸릴, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 2-프로피오닐푸란을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 261의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (dd, J=3.4, 0.7Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.4, 1.9Hz, 1H), 5.29 (t, J=15.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 159
Figure 112007063804002-pct00179
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 262, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 1,3-티아졸-2-일, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 2-프로피오닐티아졸을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조 되었다. 화합물 262의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (300MHz, DMSO) δ12.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.80 (s, 1H)5 5.91 (d, J=15.7Hz, 2H), 2.69 (s, 3H).
실시예 160
Figure 112007063804002-pct00180
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(4-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 263, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 4-피리딜, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 4-프로피오닐피리딘을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 263의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (300 MHz, 아세톤) δ 8.82 (dd, J=4.5, 1.6Hz, 2H), 8.04 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J=4.5, 1.5Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.20 (t, J=15.5Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 161
Figure 112007063804002-pct00181
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(3-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 264, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 3-피리딜, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 3-프로피오닐피리딘을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 264의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ11.30 (s, 1H), 8.76 (dd, J=4.9, 1.9Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.03 (dt, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.97 (dt, J=7.8, 1.9Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=7.8, 4.9, 0.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (t, J=15.6Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 162
Figure 112007063804002-pct00182
9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(2-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 265, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 2-피리딜, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 2-프로피오닐피리딘을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 265의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ8.80 (ddd, J=4.9, 1.9, 1.0Hz, 1H), 8.05 (td, J=7.7, 1.9Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.83 (dt, J=7.7, 1.0Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (d, J=15.4Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
실시예 163
Figure 112007063804002-pct00183
9-클로로-1-메틸-2-(옥사졸-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 266, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 2-옥사졸릴, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 1-옥사졸-2-일-프로판-1-온을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 266의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (300 MHz, 아세톤) δ 8.26 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.04 (dt, J=9.0, 1.1Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=0.8Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.95 (t, J=15.8Hz, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 164
Figure 112007063804002-pct00184
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 267, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 5-메틸푸란-2-일, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 (5-메틸푸란-2-일)-프로판-1-온을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 267의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ7.98 (dt, J=9.0, 0.9Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.1Hz, 1H), 6.33 (dq, J=3.1, 1.0Hz, 1H), 5.41 (t, J=15.7Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (d, J=1.0Hz, 3H).
실시예 165
Figure 112007063804002-pct00185
9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 268, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 5-메틸티오펜-2-일, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 (5-메틸티오펜-2-일)-프로판-1-온을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 268의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ7.96 (dt, J=8.9, 1.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.4Hz, 1H), 6.98 (dq, J=3.4, 1.0Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (t, J=15.8Hz, 2H), 2.58 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 166
Figure 112007063804002-pct00186
9-클로로-1-(3-클로로프로필)-2-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 269, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=3-클로로프로필, R3= 메틸, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물 및 6-클로로헥산-2-온을 사용함으로써 실시예 126에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 269의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.34 (t, J=16.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.19 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.91 (m, 2H).
실시예 167
Figure 112007063804002-pct00187
9-클로로-1-(3-요오드프로필)-2-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 270, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=3-요오도프로필, R3= 메틸, R4=2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 아세톤 중의 NaI의 처리에 의한 실시예 166의 화합물로부터 제조되었다. 화합물 270의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.02 (s, 1H), 7.86 (d,I=8.9Hz, 1H), 7.19 (d,J=8.9Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.33 (t, I=16.5Hz, 2H), 3.16 (t, I=7.0Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.95 (qn, J=7.0Hz, 2H).
실시예 168
Figure 112007063804002-pct00188
(S)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)- 3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 271, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 페닐, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 프로피오페논을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 271의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (300MHz, 아세톤) δ 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.36 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.81 (d, J=6.1Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 169
Figure 112007063804002-pct00189
(S)-9-클로로-1-메틸-2-티오펜-2-일-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 272, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 티오펜-2-일, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 2-프로피오닐티오펜을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하 여 제조되었다. 화합물 272의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J=3.6, 1.1Hz, 1H), 7.30 (dd, J=5.1, 3.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 170
Figure 112007063804002-pct00190
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 273, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 4-피리딜, R4=2-하이드록시-3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 4-프로피오닐피리딘을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 273의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.73 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.83 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.45 (dd, J=15.2, 3.1Hz, 1H), 4.32 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 171
Figure 112007063804002-pct00191
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(3-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 274, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 3-피리딜, R4=2-하이드록시-3,3,3-펜타플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 3-프로피오닐피리딘을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 274 의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 10.98 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.73 (dd, J=4.9, 1.7Hz, 1H), 8.00 (dt, /=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (ddd, J=7.8, 4.9, 0.9Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.41- 4.34 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
실시예 172
Figure 112007063804002-pct00192
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(2-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 275, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 2-피리딜, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 2-프로피오닐피리딘을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 275 의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DP3OD) δ 8.74 (ddd, J=4.9, 1.8, 1.0Hz, 1H), 8.06 (td, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.80 (dt, J=7.7, 1.0Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.54-4.46 (m,2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 173
Figure 112007063804002-pct00193
(S)-9-클로로-1-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 276, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3= 2,3-티아졸-2-일, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 2-프로피오닐티아졸을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 276의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.09 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.80 (dd, J=14.9, 2.9Hz, 1H), 4.65 (dd, J=14.9, 9.3Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 174
Figure 112007063804002-pct00194
(S)-9-클로로-2-(2-푸릴)-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 277, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=2-푸릴, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (S)-(-)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 2-프로피오닐푸란을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 277의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 10.99 (s, 1H) 7.97 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.85 (dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H) 7.38 (d, J=9.0Hz, 1H) 6.86 (dd, J=3.4, 0.8Hz, 1H) 6.73 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 5.88 (s, 1H) 4.61-4.58 (m, 2H) 4.46 (m, 1H) 2.59 (s, 3H).
실시예 175
Figure 112007063804002-pct00195
(R)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 278, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=메틸, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-(+)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 2-부타논을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되 었다. 화합물 278의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 4.48 (dd, J=15.0, 2.8Hz, 1H), 4.33 (dd, J=15.0, 9.1Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 176
Figure 112007063804002-pct00196
rac-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 279, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=메틸, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 2-부타논을 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 279의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ11.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.48 (dd, J=15.1, 2.9Hz, 1H), 4.33 (dd, J=15.1, 9.2Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 177
Figure 112007063804002-pct00197
9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 280, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=페닐, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 프로피오페논을 이용함으로써 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 280의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ10.97 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.88 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.46 (dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 4.41 (dd, J=14.9, 8.6Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 178
Figure 112007063804002-pct00198
(R)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)- 3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 281, 반응식 II의 구조 12, , R1=클로로, R2=메틸, R3=에틸, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-(+)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 3-펜타논을 이용함으로써 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 281의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 11.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.61 (dd, J=14.5, 1.7Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.47 (dd, J=4.5, 9.5Hz, 1H), 3.04 (dq, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 2.91 (dq, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.25 (t, J7.6 Hz, 3H).
실시예 179
Figure 112007063804002-pct00199
(R)-9-클로로-1-메틸-2-티오펜-2-일-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 282, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=티오펜-2-일, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-(+)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 1-(티오펜-2-일)-프로판-1-온을 이용함으로써 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 282의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ11.21 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.4, 1.2Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.31 (dd, J=5.2, 3.4Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.11 (d, J=6.1Hz, 1H), 4.51 (dd, J=14.5, 3.7Hz, 1H), 4.45 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
실시예 180
Figure 112007063804002-pct00200
(R)-9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 283, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=4-피리딜, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-(+)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 1-(4-피리딜)-프로판-1-온을 이용함으로써 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 283의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J=5.7Hz, 2H), 7.93 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.33 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (dd, J=15.3, 3.1Hz, 1H), 4.36 (dd, J=15.3, 9.3Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 181
Figure 112007063804002-pct00201
(R)-9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 284, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=5-메틸푸란-2-일, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-(+)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 1-(5-메틸푸란-2-일)-프로판-1-온을 이용함으로써 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 284의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 7.97 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.32 (dq, J=3.2, 0.8Hz, 1H), 4.63 (dd, J=14.9, 4.0Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.9Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (d, J=0.8Hz, 3H).
실시예 182
Figure 112007063804002-pct00202
(R)-9-클로로-1-메틸-2-(메틸티오펜-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 285, 반응식 II의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=5-메틸티오펜-2-일, R4=2-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 (R)-(+)-1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판 및 1-(5-메틸티오펜-2-일)-프로판-1-온을 이용함으로써 실시예 128에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 285의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.4Hz, 1H), 6.96 (dq, J=3.4, 1.0Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=14.6, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=14.6, 8.6Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.58 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 183
Figure 112007063804002-pct00203
2-에틸-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 286, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=에틸, R4=3-하이드록시프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 3-브로모프로폭시-3급-부틸 디메틸실란을 이용함으로써 실시예 133에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 286의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz,MeOD) δ 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.36 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.90 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.32 (q, J=2.1Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 184
Figure 112007063804002-pct00204
9-클로로-1,2-디메틸-3-(3-하이드록시프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f] 퀴놀린-7-온(화합물 287, 반응식 III의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=메틸, R4=3-하이드록시프로필)
이 화합물은 출발 물질로서 각각 3-브로모프로폭시-3급-부틸 디메틸실란을 이용함으로써 실시예 133에 기술한 방법을 이용하여 제조되었다. 화합물 287의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, MeOD) δ8.60 (br s, 2H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.34 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
실시예 185
Figure 112007063804002-pct00205
3-(3-브로모프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 288, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=3-브로모프로필)
이 화합물은 90℃에서 18시간 동안 48% 브롬화수소산 중에서 화합물 249를 가열함으로써 제조되었다. 화합물 288의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 8.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.59 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.57 (s,3H), 2.44-2.37 (m, 5H).
실시예 186
Figure 112007063804002-pct00206
1,2-디메틸-3-[3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로필]-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 289, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=3-(2-하이드록시에틸아미노)프로필)
이 화합물은 실온에서 18시간 동안 화합물 288(실시예 185로부터)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 제조되었다. 화합물 289의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz,DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.69-3.44 (m, 4H), 2.76 (t, J=5.5Hz, 1H), 2.58 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.78 (m, 2H).
실시예 187
Figure 112007063804002-pct00207
9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 290, 반응식 III의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=메틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 알킬화제로서 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트를 이용함으로써 실시예 128에서 기술한 방법으로 제조되었다. 화합물 290의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz,DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.85 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.33 (dd, J=14.7, 3.7Hz, 1H), 4.07 (dd, J=14.7, 8.0Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 188
Figure 112007063804002-pct00208
(S)-9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 291, 반응식 III의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=메틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 키랄 HPLC에 의해 실시예 187의 거울상 이성체의 분리에 의해 제조되었다. 화합물 291의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz,DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.33 (dd, J=15.0, 3.7Hz, 1H), 4.07 (dd, J=15.0, 8.1Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 189
Figure 112007063804002-pct00209
(R)-9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 292, 반응식 III의 구조 12, R1=클로로, R2=메틸, R3=메틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 키랄 HPLC에 의해 실시예 187의 거울상 이성체의 분리에 의해 제조되었다. 화합물 292의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.86 (t, J=5.4Hz, 1H), 4.33 (dd, J=14.9, 3.7Hz, 1H), 4.07 (dd, J=14.9, 8.1Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 190
Figure 112007063804002-pct00210
2-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 293, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 알킬화제로서 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트를 사용함으로서 실시예 128에서 기술한 방법으로 제조되었다. 화합물 293의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (30OMHz, DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.87 (t, J=5.5Hz, 1H), 4.33 (dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 4.06 (dd, J=14.9, 8.0Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (q, J=1.8 Hz, 3H).
실시예 191
Figure 112007063804002-pct00211
3-(3-클로로-2-하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하 이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 294, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=3-클로로-2-하이드록시프로필)
이 화합물은 실시예 190으로부터의 화합물 293의 합성에서 부산물로서 분리되었다. 화합물 294의 스펙트럼데이터: 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=15.0, 3.3Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.0, 8.3Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (dd, J=11.2, 4.8Hz, 1H), 3.65 (dd, J=11.2, 5.5Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (q, J=1.8Hz, 3H).
실시예 192
Figure 112007063804002-pct00212
(S)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 295, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 키랄 HPLC에 의해 실시예 190의 거울상 이성체의 분리에 의해 제조되었다. 화합물 295의 스펙트럼데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 11.04 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.46 (dd, J=15.0, 4.0Hz, 1H), 4.23 (dd, J=15.0, 7.8Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (q, J=2.2Hz, 3H).
실시예 193
Figure 112007063804002-pct00213
(R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]-퀴놀린-7-온(화합물 296, 반응식 III의 구조 12, R1=트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 키랄 HPLC에 의해 실시예 190의 거울상 이성체의 분리에 의해 제조되었다. 화합물 296의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, 아세톤) δ 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.46 (dd, J=15.1, 4.1Hz, 1H), 4.23 (dd, J=15.1, 7.8Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (q, J=2.2Hz, 3H).
실시예 194
Figure 112007063804002-pct00214
9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 297, 반응식 III의 구조 12, R1= 클로로, R2=메틸, R3=에틸, R4=2,3-디하이드록시프로필)
이 화합물은 알킬화제로서 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트를 이용하여 실시예 128에서 기술한 방법으로 제조되었다. 화합물 297의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (5OOMHz, DMSO) δ 11.91 (br s, 1H), 7.75 (d, J=8.9Hz, lH), 7.10 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.35 (dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 4.06 (dd, J=14.9, 8.2Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.40 (dd, J=10.9, 4.9Hz, 1H), 3.35 (dd, J=10.9, 6.5Hz, 1H), 2.92 (dq, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 2.83 (dq, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 195
Figure 112007063804002-pct00215
3-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시-에틸}-1,2-디메틸-9-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로-[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 298, 반응식 III의 구조 12, R1= 트리플루오로메틸, R2=메틸, R3=메틸, R4=2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸)
이 화합물은 알킬화제로서 2-{2-[2-클로로-에톡시-에톡시]-에톡시}-테트라하이드로-2H-피란을 이용함으로써 실시예 133에서 기술한 방법으로 제조되었다. 화합물 298의 스펙트럼 데이터: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.35 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 6H), 2.80 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.27 (q, J=2.0Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 196
IR 결합 검정
전 세포 결합 검정을 위해, DMEM-10% FBS를 포함하는 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 COS-1 세포를 다음의 플라스미드 DNA로 상기한 것처럼 형질감염시켰다: pRShAR(2ng/웰), pRS-β-Gal(50ng/웰) 및 pGEM(48ng/웰). 형질 감염 6시간 후, 배지는 제거하였고, 세포는 PBS로 세척하였고, 새로운 배지를 첨가하였다. 다음날, 배지는 세포 내의 수용체와 착화될 수 있는 임의의 내재적 리간드를 제거하기 위해 DMEM-혈청 없는 배지로 교환하였다.
혈청-없는 배지에서 24시간 후, 인간 AR에 삼중 수소화 디하이드로테스토스테론(3H-DHT)에 대한 Kd를 측정하기 위한 포화 분석 또는 AR에 대한 3H-DHT와 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위한 경쟁적 결합 검정을 시행하였다. 포화 분석을 위해, 3H-DHT를 포함하는(12nM에서 0.24nM까지의 농도 범위 내에서) 배지 (DMEM-0.2% CA-FBS)를 표지하지 않은 DHT의 100배 몰 과량이 없는 상태(총 결합) 또는 있는 상태(비특이적 결합)에서 세포에 첨가하였다. 경쟁 결합 검정을 위해서는, 1nM의 3H-DHT 및 10-10에서 10-6M까지의 농도 범위의 시험 화합물을 포함하는 배지가 세포에 첨가되었다. 각 시료에 대해 3개의 복제물이 사용되었다. 37℃에서 3시간 후, 유리 3H-DHT의 양을 예측하기 위해, 3H-DHT의 각 농도에서 총 결합 배지의 분취액을 제거하였다. 남은 배지를 제거하고, 세포는 결합하지 않은 리간드를 제거하기 위해 PBS로 3번 세척하였고, 세포는 트리톤 X-100계 완충용액으로 용출시켰다. 용해물은 신틸레이션 계수기 또는 분광 광도계를 각각 이용하여 결합된 3H-DHT 양 및 β-Gal 활성을 위해 검정되었다.
포화 검정을 위해서, β-Gal 비율에 의해 표준화된 총 결합 및 비특이적 결합의 차이가 특이적 결합으로서 정의된다. 특이적 결합은 3H-DHT의 Kd를 측정하기 위한 스캐차드 분석(Scatchard analysis)에 의해 평가되었다[참조: D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assay: an illustrated guide" In: J. Langon and JJ. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99, (1981); 전문이 참조로 인용됨]. 경쟁 연구를 위해, 자료는 주어진 화합물의 농도-반응 곡선의 범위에 대해 남아있는 3H-DHT의 양(시험 화합물의 부재시의 대조군의 %)으로서 플롯팅되었다. 경쟁하는 리간드의 부재시 결합한 3H-DHT의 양의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도가 로그-로짓(log-logit) 변형 후 정량되었다(IC50). Ki 값은 다음 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 IC50 값에 적용하여 측정되었다.
Figure 112007063804002-pct00216
(3H-DHT의 경우)
비특이적 결합을 교정한 후, IC50의 값을 측정했다. IC50의 값이 특이적 결합을 50%까지 줄이기 위해 필요한 경쟁 리간드의 농도로서 정의되었다. IC50 값은 자료의 로그-로짓 플롯팅으로부터의 도표로 측정되었다. Ki 값은 쳉-프루소프 방정식을 IC50 값, 표지된 리간드 농도 및 표지된 리간드의 Kd에 적용하여 측정되었다[참조: Cheng, Y. C. and Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)의 예를 보라. 특정 AR 결합 화합물에 대한 Ki 값의 범위는 표 1a 내지 1f에 제시했다.
Figure 112007063804002-pct00217
Figure 112007063804002-pct00218
Figure 112007063804002-pct00219
Figure 112007063804002-pct00220
Figure 112007063804002-pct00221
Figure 112007063804002-pct00222
변형이 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이므로, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한되는 것이 의도되었다.

Claims (28)

  1. 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112013017743448-pct00223
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-C4 헤테로알킬; C1-C4 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 3 내지 9원 헤테로아릴; 및 비치환되거나 치환된 C3-C9 아릴로부터 선택되거나;
    R1 및 R3은 함께 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하고;
    R2 및 R4는 각각 수소이거나;
    R2 및 R4는 함께 결합을 형성하고;
    R5는 수소; C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-C8 헤테로알킬; C7-C10 아릴알킬; 및 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C2-C8 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소 또는 F이고;
    상기 치환된 C1-C4 알킬, 치환된 3 내지 9원 헤테로아릴 및 치환된 C3-C9 아릴은 C3-C9 사이클로알킬; C3-C9 아릴; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9원 헤테로아릴; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9원 비-방향족 헤테로사이클; 하이드록실; C1-C4 알콕시; C3-C9 아릴옥시; 머캅토; C1-C4 알킬티오; C3-C9 아릴티오; 시아노; 할로; 카보닐; 티오카보닐; O-카바밀; N-카바밀; O-티오카바밀; N-티오카바밀; C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; C-카복시; O-카복시; 이소시아네이토; 티오시아네이토; 이소티오시아네이토; 니트로; 실릴; 트리할로메탄설포닐; 및 아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R3이 각각 독립적으로 완전히 포화된 C1-C4 알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬; 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 3 내지 9원 헤테로아릴; 및 비치환되거나 치환된 C3-C9 아릴로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소; 완전히 포화된 C1-C4 알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬; 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 3 내지 9원 헤테로아릴; 및 비치환되거나 치환된 C3-C9 아릴로부터 선택되고;
    R3이 C1-C4 알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-C4 헤테로알킬; C1-C4 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9원 헤테로아릴; 및 비치환되거나 치환된 C3-C9 아릴로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소; C1-C4 알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-C4 헤테로알킬; C1-C4 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 3 내지 9원 헤테로아릴; 및 비치환되거나 치환된 C3-C9 아릴로부터 선택되고;
    R3이 수소; 완전히 포화된 C1-C4 알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 완전히 포화된 C1-C4 헤테로알킬; 완전히 포화된 C1-C4 할로알킬; 산소, 황, 질소 및 인 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 비치환되거나 치환된 3 내지 9원 헤테로아릴; 및 비치환되거나 치환된 C3-C9 아릴로부터 선택되는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    9-클로로-1,2-디메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 105);
    9-클로로-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 106);
    9-클로로-1,2-트리메틸렌-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 107);
    9-클로로-1-메틸-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 108);
    9-클로로-2-메틸-1-에틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 109);
    9-클로로-1-메틸-2-페닐-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 110);
    9-클로로-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 111);
    9-클로로-2-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 112);
    9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 113);
    9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 114);
    9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 115);
    9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 116);
    9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 117);
    9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 118);
    9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 119);
    9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 120);
    2-아세틸-9-클로로-1-메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 121);
    (9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-일)-아세트산 (화합물 122);
    9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 123);
    9-클로로-2-메틸-1-프로필-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 124);
    9-클로로-1-에틸-2-페닐-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 125);
    (±)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 126);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 127);
    (±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 128);
    (±)-9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 129);
    (±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 130);
    (±)-9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 131);
    (±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 132);
    (±)-9-클로로-1,2-테트라메틸렌-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 133);
    (±)-9-클로로-3-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 134);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 135);
    (±)-9-클로로-1,2,3-트리메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 136);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-프로필-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 137);
    (±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로-에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 138);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 139);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 140);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2-디메틸프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 141);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 142);
    (±)-9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 143);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-페닐메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 144);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 145);
    (±)-9-클로로-2-(3-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 146);
    (±)-9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 147);
    (±)-9-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 148);
    (±)-9-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 149);
    (±)-9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 150);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 151);
    (±)-9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 152);
    (±)-2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 153);
    (±)-9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 154);
    (±)-9-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 155);
    (±)-9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 156);
    (±)-9-클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 157);
    (±)-9-클로로-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 158);
    (±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 159);
    (±)-9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 160);
    (±)-9-클로로-1-메틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 161);
    (+)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 162);
    (-)-9-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-트리메틸렌-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 163);
    (±)-9-클로로-1-에틸-2-(티엔-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 164);
    (±)-9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 165);
    (±)-9-클로로-2,3-디에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 166);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 167);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 168);
    (±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 169);
    (±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 170);
    (±)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 171);
    (±)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 172);
    (±)-9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 176);
    (±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 177);
    9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 183);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 184);
    9-클로로-1-에틸-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 185);
    9-클로로-2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 186);
    9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 187);
    3-벤질-9-클로로-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드 (화합물 188);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-(2-티엔-2-일-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 189);
    9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 190);
    9-클로로-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 191);
    9-클로로-3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린-1-카브알데히드 (화합물 192);
    9-클로로-3-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 193);
    9-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 194);
    9-클로로-1,2-디메틸-5-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 195);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-에틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 196);
    9-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 197);
    2-(3-브로모페닐)-9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 198);
    9-클로로-2-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 199);
    9-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 200);
    9-클로로-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 201);
    9-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 202);
    9-클로로-1-에틸-2-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 203);
    9-클로로-1-메틸-2-(4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 204);
    9-클로로-1-메틸-2-(3-니트로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 205);
    9-클로로-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 206);
    9-클로로-1-메틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 207);
    9-클로로-1,2,3-트리메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 208);
    9-클로로-1-에틸-2-티엔-2-일-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 209);
    9-클로로-2-메틸-1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 210);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 211);
    9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 212);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 213);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 214);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 215);
    9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 216);
    9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 217);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-페닐-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 218);
    9-클로로-3-(2-클로로-2,2-디플루오로에틸)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 222);
    9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 223);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 229);
    9-클로로-2-하이드록시메틸-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 230);
    (±)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 231);
    (±)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 232); 및
    (±)-9-클로로-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 233).
  8. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    9-클로로-2-(3-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 251);
    9-클로로-1-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 252);
    9-클로로-1-메틸-2-(3-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 253);
    9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 254);
    9-클로로-1-메틸-2-(펜타플루오로에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 255);
    9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 256);
    9-클로로-1-메틸-2-(2-옥사졸릴)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 257);
    9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸-2-티오페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 258);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-티오펜-2-일-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 259);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 260);
    9-클로로-1-메틸-2-(2-푸릴)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 261);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(1,3-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 262);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(4-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 263);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(3-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 264);
    9-클로로-1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-2-(2-피리딜)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 265);
    9-클로로-1-메틸-2-(옥사졸-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 266);
    9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 267);
    9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 268);
    9-클로로-1-(3-클로로프로필)-2-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 269);
    9-클로로-1-(3-요오도프로필)-2-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 270);
    (S)-9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 271);
    (S)-9-클로로-1-메틸-2-티오펜-2-일-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 272);
    (S)-9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 273);
    (S)-9-클로로-1-메틸-2-(3-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 274);
    (S)-9-클로로-1-메틸-2-(2-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 275);
    (S)-9-클로로-1-메틸-2-(1,3-티아졸-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 276);
    (S)-9-클로로-2-(2-푸릴)-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 277);
    (R)-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 278);
    rac-9-클로로-1,2-디메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 279);
    9-클로로-1-메틸-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 280);
    (R)-9-클로로-2-에틸-1-메틸-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 281);
    (R)-9-클로로-1-메틸-2-티오펜-2-일-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 282);
    (R)-9-클로로-1-메틸-2-(4-피리딜)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 283);
    (R)-9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 284);
    (R)-9-클로로-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 285);
    9-클로로-1,2-디메틸-3-(3-하이드록시프로필)-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 287);
    9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 290);
    (S)-9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 291);
    (R)-9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-1,2-디메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 292); 및
    9-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2-에틸-1-메틸-3,6-디하이드로-피롤로[3,2-f]퀴놀린-7-온(화합물 297).
  9. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 선택적 안드로겐 수용체 조절인자인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절인자가 선택적 안드로겐 수용체 작용제인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절인자가 선택적 안드로겐 수용체 길항제인, 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절인자가 선택적 안드로겐 수용체 부분 작용제인, 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 조직-특이적 조절인자인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 선택적 안드로겐 수용체 결합 화합물인, 화합물.
  15. 안드로겐 수용체를 발현하는 세포를 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물과 시험관내 접촉시키는 단계, 및
    상기 화합물이 세포에 미치는 영향을 모니터링하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 동정방법.
  16. 삭제
  17. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 근력 및 근기능의 유지; 노인의 쇠약 또는 나이관련기능저하의 호전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 이화 부작용의 치료; 뼈의 질량, 밀도 또는 성장 감소의 치료; 만성 피로 증후군, 만성 근육통의 치료; 급성 피로 증후군 및 근육 감소의 치료; 상처 치유의 촉진; 골절 회복 촉진; 복합 골절의 치유 촉진; 관절 대체; 수술 후 유착 형성의 예방; 치아의 회복 또는 성장의 촉진; 감각 기능의 유지; 치주질환의 치료; 골절 후의 소모성 질환의 치료 및 만성 폐쇄성 폐질환과 관련된 소모성 질환의 치료, 만성 간질환과 관련된 소모성 질환의 치료, AIDS, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태, 섭식장애 및 화학요법과 관련된 소모성 질환의 치료; 심근병증의 치료; 저혈소판증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 단장증후군의 치료; 과민성 장증후군의 치료; 염증성 장질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적 저신장 및 만성질환과 관련된 저신장의 치료; 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료; 식욕부진의 치료; 고코르티솔혈증 및 쿠싱 증후군, 파제트병의 치료; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 분비의 유도; 골연골-이형성증의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 정신력 저하 및 낮은 자존심의 치료; 인지능력의 개선; 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화 작용의 치료; 심장 기능장애의 치료; 혈압 강하; 심실기능장애에 대한 보호 또는 재관류 발생의 예방; 만성 투석중인 성인의 치료; 노화 이화 상태의 호전 또는 지연; 외상 후 단백질 이화반응의 약화 또는 호전; 만성질환으로 인한 악액질 및 단백질 감소의 저하; 고인슐린혈증의 치료; 면역억제 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 다른 신경퇴행성 질환과 관련된 소모성 질환의 치료; 신경수초 복구의 촉진; 피부 두께의 유지; 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료; 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 촉진; 음식 섭취의 조절; 인슐린 저항성의 치료; 심장에서의 인슐린 저항성의 치료; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전증의 치료; 지방이영양증의 치료; 근위축증의 치료; 근골격 손상의 치료; 전체 폐기능의 개선; 수면장애의 치료; 및 장기간의 중대질병의 이화상태의 치료; 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 다모성, 양성 전립선 비대증, 선종 및 전립선 종양형성 및 안드로겐 수용체를 포함하는 악성 종양 세포의 치료; 골육종; 악성종양의 고칼슘혈증; 전이성 골 질환; 정자 발생, 자궁내막증 및 다낭 난소 증후군의 치료; 전자간증, 임신 자간증 및 조기분만의 저지; 월경전증후군의 치료; 질건조증의 치료; 남성의 나이와 관련된 테스토스테론 수준의 감소, 남성 갱년기, 생식선기능저하증, 남성 호르몬 대체, 남녀의 성기능장애, 남녀의 피임, 탈모, 리븐 증후군 및 뼈와 근육 세기의 향상 중에서 선택되는, 안드로겐 수용체 조절인자를 사용하는 치료에 민감한 상태를 치료하기 위한 조성물.
  18. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 여드름, 남성형 대머리, 소모성 질환, 다모증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전 및 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태를 치료하기 위한 조성물.
  19. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 환자의 조혈작용을 촉진시키기 위한 조성물.
  20. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 피임에 사용하기 위한 조성물.
  21. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 운동선수의 운동능력을 향상시키기 위한 조성물.
  22. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 여드름, 남성형 대머리, 소모성 질환, 다모증, 생식선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기부전 및 암으로부터 선택되는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 포장재;
    포장재 내의, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 효과적인, 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 조성물; 및
    상기 화합물 또는 조성물이, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개 질병 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제품.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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