CN102066322A - 具有npy y5受体拮抗作用的化合物 - Google Patents

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桥诘浩
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Abstract

提供式(I)[式中，R1为取代或未取代的烷基等，R2为氢、或者取代或未取代的烷基，环A为单环或双环的芳族杂环，R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的杂环基，R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基等，m为0～2的整数，n为0～5的整数，R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基等，p为0～2的整数]所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物作为具有NPY Y5受体拮抗作用的新型化合物。

Description

具有NPY Y5受体拮抗作用的化合物
技术领域
本发明涉及具有NPY Y5受体拮抗作用，作为药物、特别是抗肥胖药有用的新型化合物。
背景技术
神经肽Y(以下称为NPY)为由36个氨基酸残基构成的肽，1982年从猪脑中分离得到。NPY广泛分布于人和动物的中枢神经系统和末梢组织中。
迄今为止的报告中，判明NPY在中枢神经系统中，具有摄食促进作用、抗痉挛作用、学习促进作用、抗焦虑作用、抗应激作用等，进一步地，有可能与抑郁、阿尔茨海默型痴呆、帕金森病等中枢神经系统疾病紧密相关。此外，在末梢组织中，NPY引起血管等的平滑肌、心肌的收缩，因此认为与循环系统障碍相关。进一步地，已知与肥胖症、糖尿病、激素异常等代谢性疾病相关(参照非专利文献1)。因此，具有NPY受体拮抗作用的药物组合物有可能成为上述与NPY受体相关的各种疾病的预防或治疗药。
NPY受体迄今为止发现Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6的亚型(参照非专利文献2)。Y5受体至少与摄食机能相关，暗示其拮抗剂为抗肥胖药(参照非专利文献3～5)。
专利文献1中记载了具有NPY Y5受体拮抗作用的具有磺酰基的苯并咪唑衍生物和咪唑并吡啶衍生物。此外，专利文献2等中记载了具有NPY Y5受体拮抗作用的具有磺酰基的胺衍生物。此外，专利文献3～5等中记载了具有磺酰基的酰胺衍生物具有NPY Y5拮抗活性。这些化合物结构与本发明化合物不同。
此外，专利文献6等中公开了结构与本发明化合物不同，但是具有NPY Y5拮抗活性的化合物。
此外，专利文献7～14中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物，但是作用完全不同，并未暗示本发明。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开第2005/080348号小册子
[专利文献2]国际公开第2007/125952号小册子
[专利文献3]国际公开第01/037826号小册子
[专利文献4]国际公开第2006/001318号小册子
[专利文献5]国际公开第2003/104255号小册子
[专利文献6]国际公开第97/20823号小册子
[专利文献7]国际公开第99/40075号小册子
[专利文献8]国际公开第2000/31063号小册子
[专利文献9]国际公开第2001/054507号小册子
[专利文献10]国际公开第2003/087304号小册子
[专利文献11]国际公开第2004/072033号小册子
[专利文献12]国际公开第2004/043962号小册子
[专利文献13]国际公开第2006/076595号小册子
[专利文献14]国际公开第2004/079164号小册子
非专利文献
[非专利文献1]Trends in Pharmacological Sciences，Vol.15，153(1994)
[非专利文献2]Trends in Pharmacological Sciences，Vol.18，372(1997)
[非专利文献3]Peptides，Vol.18，445(1997)
[非专利文献4]Obesity，Vol.14，No.9，A235(2006)
[非专利文献5]Obesity，Vol.15，No.9，A57(2007)
发明内容
本发明的目的在于，提供具有优异的NPY Y5受体拮抗作用的新型化合物。
本发明人进行深入研究，结果成功合成具有优异的NPY Y5受体拮抗作用的新型化合物。此外发现该化合物表现出强的体重抑制效果。专利文献1中，作为具有NPY Y5受体拮抗作用的化合物，公知以下的式(I)中的环A部分为咪唑并吡啶环或苯并咪唑环的化合物。但是，本发明人发现式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物的血脑屏障通透性(脳移行性)不好。此外，对于式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物，对大鼠进行静脉内给药，对血浆中的药物动态进行评价，结果发现清除率大、半衰期短，短时间内从体内消失。进一步发现，使式(I)中的环A部分的咪唑并吡啶环或苯并咪唑环为咪唑并吡啶环或苯并咪唑环以外的单环或双环的芳族杂环的化合物，与式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物相比，血脑屏障通透性好。特别是发现优选式(I)中的环A部分为吲哚环、吡唑环或吡咯环。此外发现，若式(I)中的环A的部分为吲哚环、咪唑环、吡唑环、三唑环，则在血浆中药物动态方面，比式(I)中的环A部分为苯并咪唑环的化合物优选。此外，本发明人发现，本发明化合物对于药物代谢酶的抑制少，代谢稳定性和水溶性也好。此外，本发明化合物的毒性低，作为药物使用是十分安全的。
即，本发明涉及以下技术方案。
(1)式(I)
[化1]
Figure BPA00001278939500031
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
R2为氢、或者取代或未取代的烷基，
环A为单环或双环的芳族杂环，
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基，
m为0～2的整数(其中，环A为咪唑、吡唑或吡啶时，m为1)，
n为0～5的整数，
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
p为0～2的整数)
所示的化合物(但是，式
[化2]
Figure BPA00001278939500041
所示的基团为可以具有R3和/或R4的嘌呤基、可以具有R3和/或R4的咪唑并吡啶基、可以具有R3和/或R4的苯并咪唑基、
[化3]
Figure BPA00001278939500051
的化合物，以及式
[化4]
Figure BPA00001278939500052
所示的基团为可以具有R3和/或R4的
Figure BPA00001278939500053
二唑基且R1为被取代或未取代的苯基取代的甲基的化合物除外)、其可药用的盐或它们的溶剂合物。
(2)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、三唑或吡啶。
(3)(2)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡唑或吡咯。
(4)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，m为1。
(5)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为烷基。
(6)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的
Figure BPA00001278939500054
唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吗啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌啶子基、取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、取代或未取代的二氢苯并
Figure BPA00001278939500061
嗪基、或者取代或未取代的吲唑基。
(7)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为卤原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
(8)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，n为1。
(9)(1)记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为取代或未取代的烷基，
R2为氢，
环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、吡咯、三唑或吡啶，
R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的
Figure BPA00001278939500062
唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、或者取代或未取代的哌啶基、
R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
(10)式(I-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，
[化5]
Figure BPA00001278939500063
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
R2为氢、或者取代或未取代的烷基，
环A为咪唑，
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基，
n为0～2的整数，
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
p为0～2的整数。)
(11)式(I-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，
[化6]
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
R2为氢、或者取代或未取代的烷基，
环A为吡唑，
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基，
n为0～2的整数，
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
p为0～2的整数。)
(12)药物组合物，以(1)～(11)中任意一项记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
(13)(12)记载的药物组合物，其具有NPY Y5受体拮抗作用。
(14)与NPY Y5相关的疾病的治疗或预防方法，其特征在于，施与上述(1)～(11)中任意一项记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物。
(15)上述(1)～(11)中任意一项记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物在制备与NPY Y5相关的疾病的治疗或预防剂中的用途。
(16)上述(1)～(11)中任意一项记载的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其用于治疗或预防与NPY Y5受体相关的疾病。
(17)式
[化7]
Figure BPA00001278939500091
(式中，R1为取代或未取代的烷基)所示的化合物或溶剂合物。
(18)上述(17)记载的化合物或溶剂合物，其中，R1为乙基、异丙基或叔丁基。
本发明的化合物表现出NPY Y5受体拮抗作用，作为药物，特别是用于与NPY Y5相关的疾病，例如摄食障碍、肥胖、神经性食欲亢进症、性功能障碍、生殖障碍、抑郁症、癫痫发作、高血压、脑溢血、充血性心力衰竭或睡眠障碍等的治疗或预防的药物是非常有用的。进一步地，作为用于肥胖成为危险因子的疾病，例如糖尿病、高血压、高脂血症、动脉硬化、急性冠状动脉综合症等的治疗或预防的药物是非常有用的。
具体实施方式
以下对本说明书中使用的各用语进行说明。而且，本说明书中，各用语单独使用时或与其它的用语一起使用时，具有相同的意思。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。
“烷基”指的是碳原子数为1～10的直链或支链状的烷基。包含碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～3的烷基等。可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
R1中的“烷基”优选为碳原子数为2～10的烷基。进一步优选为碳原子数为2～6的烷基，最优选为乙基、异丙基或叔丁基。
其它情况下的“烷基”优选为碳原子数为1～6的烷基。进一步优选为碳原子数为1～4的烷基。
“烯基”指的是在任意位置具有1个以上双键的碳原子数为2～10的直链或支链状的烯基。包含碳原子数为2～8的烯基、碳原子数为3～6的烯基等。可以举出例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
“炔基”指的是碳原子数为2～10的直链状或支链状的炔基。包含碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为2～4的炔基等。可以举出例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。炔基在任意位置具有1个以上三键，进一步可以具有双键。
“环烷基”指的是碳原子数为3～8的环状饱和烃基。包含碳原子数为3～6的环烷基、碳原子数为5或6的环烷基等。可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“环烯基”指的是碳原子数为3～7的环状不饱和脂肪族烃基。可以举出例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基。环烯基也包括环中具有不饱和键的桥环烃基(橋かけ環式炭化水素基)和螺烃基。
“芳基”指的是单环或多环的芳族碳环基。可以举出例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。此外，也包含环烷烃(由上述“环烷基”衍生的环)稠合而成的稠合芳族烃环基。可以举出例如茚满基、茚基、联苯基、苊基(アセナフチル)、四氢萘基、芴基等。
“单环的芳族杂环”指的是环内具有1个以上任意选自O、S和N中的杂原子的4～8元的单环芳族杂环。可以举出例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、四唑、异
Figure BPA00001278939500101
唑、
Figure BPA00001278939500102
唑、二
Figure BPA00001278939500103
唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、呋喃、噻吩等。特别优选5元或6元的单环芳族杂环。
“双环的芳族杂环”指的是上述“单环的芳族杂环”与芳族碳环(由上述“芳基”衍生的芳族碳环)或芳族杂环(环内具有1个以上任意选自O、S和N中的杂原子的4～8元的芳族杂环)稠合而成的稠合芳族杂环。可以举出例如，吲哚、异吲哚、吲唑、中氮茚、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异
Figure BPA00001278939500111
唑、苯并
Figure BPA00001278939500112
唑、苯并
Figure BPA00001278939500113
二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、
Figure BPA00001278939500114
唑并吡啶、噻唑并吡啶等。
“杂环基”指的是环内具有1个以上任意选自O、S和N中的杂原子的单环或多环的芳族杂环基。例如含有由上述“单环的芳族杂环”衍生的基团、由上述“双环的芳族杂环”衍生的基团、三环以上的多环的杂芳基。作为由“单环的芳族杂环”衍生的基团，可以举出例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异
Figure BPA00001278939500115
唑基、唑基、
Figure BPA00001278939500117
二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。作为由上述“双环的芳族杂环”衍生的基团，可以举出例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并
Figure BPA00001278939500119
唑基、苯并
Figure BPA000012789395001110
二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、
Figure BPA000012789395001111
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作为三环以上的多环的杂芳基，可以举出例如，咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噻
Figure BPA000012789395001112
基、吩
Figure BPA000012789395001113
嗪基、二苯并呋喃基等。为“多环杂芳基”时，可以在任意一个环上具有键合键。
“杂环基”指的是环内具有1个以上任意选自O、S和N中的杂原子的4～8元的单环非芳族杂环基，或者“单环非芳族杂环基”与芳族碳环(由上述“芳基”衍生的环)、芳族杂环(由上述“杂芳基”衍生的环)、单环非芳族杂环(由“单环非芳族杂环基”衍生的环)、环烷烃(由上述“环烷基”衍生的环)稠合而成的稠合杂环基。作为单环杂环基，具体地说，可以举出二氧杂环己烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氮杂环丁烷基、硫杂环己基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基、吗啉代基、二嗪基、二氢吡啶基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基等。作为稠合杂环基，具体地说，可以举出二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。
“烷氧基”指的是上述“烷基”与氧原子键合而成的基团。具体地说，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、正庚氧基、异庚氧基、正辛氧基、异辛氧基等。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”指的是上述“卤原子”与上述“烷基”和“烷氧基”键合而成的基团。
“芳氧基”指的是上述“芳基”与氧原子键合而成的基团。具体地说，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基、茚满氧基、茚氧基、联苯氧基、苊氧基(アセナフチルオキシ)、四氢萘氧基、芴氧基等。
“烯氧基”、“环烷氧基”、“环烯氧基”、“杂芳氧基”和“杂环基氧基”指的是上述“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“杂芳基”和“杂环基”与氧原子键合而成的基团。
“烷硫基”、“烯硫基”、“环烷硫基”、“环烯硫基”、“芳硫基”、“杂芳硫基”和“杂环基硫基”指的是上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基”与硫原子键合而成的基团。
“烷氧基羰基”、“烯氧基羰基”、“环烷氧基羰基”、“环烯氧基羰基”、“芳氧基羰基”、“杂芳氧基羰基”和“杂环基氧基羰基”指的是上述“烷氧基”、“烯氧基”、“环烷氧基”、“环烯氧基”、“芳氧基”、“杂芳氧基”和“杂环基氧基”的氧原子与羰基键合而成的基团。
“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”和“杂环基羰基”指的是上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基”与羰基键合而成的基团。
“烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“环烷基磺酰基”、“环烯基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂环基磺酰基”指的是上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基”与磺酰基键合而成的基团。
作为“取代或未取代的烷基”、“取代或未取代的烯基”、“取代或未取代的炔基”、“取代或未取代的烷氧基”、“取代或未取代的烯氧基”、“取代或未取代的烷硫基”、“取代或未取代的烯硫基”、“取代或未取代的烷氧基羰基”、“取代或未取代的烯氧基羰基”、“取代或未取代的烷基羰基”、“取代或未取代的烯基羰基”、“取代或未取代的烷基磺酰基”或“取代或未取代的烯基磺酰基”的取代基，可以举出卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、亚氨基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、炔氧基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、巯基、烷硫基、烯硫基、环烷硫基、环烯硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、亚磺基、磺基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨磺酰基、氨基、氧代基等。可以在任意的位置具有选自它们中的1种以上取代基。
作为“取代或未取代的环烷基”、“取代或未取代的环烯基”、“取代或未取代的芳基”、“取代或未取代的杂芳基”、“取代或未取代的环烷氧基”、“取代或未取代的环烯氧基”、“取代或未取代的芳氧基”、“取代或未取代的杂芳氧基”、“取代或未取代的杂环基氧基”、“取代或未取代的环烷硫基”、“取代或未取代的环烯硫基”、“取代或未取代的芳硫基”、“取代或未取代的杂芳硫基”、“取代或未取代的杂环基硫基”、“取代或未取代的环烷氧基羰基”、“取代或未取代的环烯氧基羰基”、“取代或未取代的芳氧基羰基”、“取代或未取代的杂芳氧基羰基”、“取代或未取代的杂环基氧基羰基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”、“取代或未取代的环烷基羰基”、“取代或未取代的环烯基羰基”、“取代或未取代的芳基羰基”、“取代或未取代的杂芳基羰基”、“取代或未取代的杂环基羰基”、“取代或未取代的环烷基磺酰基”、“取代或未取代的环烯基磺酰基”、“取代或未取代的芳基磺酰基”、“取代或未取代的杂芳基磺酰基”、“取代或未取代的杂环基磺酰基”、“取代或未取代的氨磺酰基”或“取代或未取代的氨基”的取代基，可以举出烷基、卤代烷基、烯基、炔基、卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、酰氧基、亚氨基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、炔氧基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、巯基、烷硫基、烯硫基、环烷硫基、环烯硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、环烷氧基羰基、环烯氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、亚磺基、磺基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、氨磺酰基、氨基、氧代基、亚烷基、亚烷基二氧基、式：-N(R6)-(亚烷基)-O-所示的基团、式：-N(R6)-(亚烷基)-N(R6)-所示的基团(R6分别独立地为氢或烷基)等。被二价基团取代时，该二价基团的键合键可以与相同或不同的原子键合。不仅存在该二价基团的键合键与邻接的原子键合来取代的情况，还可以进行键合以形成双环、螺环。可以在任意的位置被选自它们中的1种以上基团取代。
例如，“取代或未取代的环烷基(例：环己基)”的取代基为亚烷基(例：-CH2-CH2-)时，可以如下进行取代。
[化8]
例如，“取代或未取代的芳基”的取代基为亚烷基二氧基时，可以举出以下的基团等。
[化9]
Figure BPA00001278939500151
例如，“取代或未取代的芳基”的取代基为-N(R6)-(亚烷基)-O-所示的基团时，可以举出以下的基团等。
[化10]
取代基为其它的二价基团时，可以与上述同样地进行取代。
“酰基”包含(1)碳原子数为1～10、进一步优选碳原子数为1～6、最优选碳原子数为1～4的直链或支链状的烷基羰基或烯基羰基，(2)碳原子数为4～9、优选碳原子数为4～7的环烷基羰基以及(3)碳原子数为7～11的芳基羰基。具体地说，包含甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基和苯甲酰基等。
“酰氧基”指的是上述“酰基”与氧原子键合而成的基团。
以下，对式(I)所示的化合物的优选方式进行说明。
R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基。优选为取代或未取代的烷基。进一步优选为碳原子数为1～10的未取代烷基。优选为乙基、异丙基或叔丁基，特别优选为异丙基或叔丁基。
R2为氢或取代或未取代的烷基。优选为碳原子数为1～3的烷基或氢。特别优选为氢。
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。
p为0～2的整数。
环A为单环或双环的芳香族杂环。优选为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、三唑或吡啶。特别优选为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡唑或吡咯。
作为环A的更具体的例子，可以举出例如选自以下当中的基团等。
[化11]
Figure BPA00001278939500171
(而且，来自环己烷、(R3)m和(R4)n的键合键可以与上述环上的任意一个原子键合)。
此外，作为环A，优选为位于与环己基键合的原子的邻接位的原子的一方为NH的单环或双环的芳香族杂环。
换而言之，优选式：
[化12]
Figure BPA00001278939500181
所示的基团为
[化13]
Figure BPA00001278939500182
(环A’为单环或双环的芳香族杂环)
所示的基团。
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的杂环基。特别优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的
Figure BPA00001278939500183
唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吗啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌啶子基、取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代或未取代的二氢苯并
Figure BPA00001278939500184
嗪基或取代或未取代的吲唑基。
R3具有取代基时，作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基、巯基、烷硫基、烯硫基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、亚磺基、磺基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、氨磺酰基、氨基亚烷基二氧基、吗啉代基和式：-N(R6)-(亚烷基)-O-所示的基团中的1种或2种以上的基团。
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基。
特别优选为卤原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
R4具有取代基时，作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烯氧基、巯基、烷硫基、烯硫基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、亚磺基、磺基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、氨磺酰基和氨基中的1种或2种以上的基团。
m为0～2的整数。特别优选为1。
n为0～5。特别优选为0或1。
环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡咯、三唑或吡啶时，R3、R4、m和n特别优选为以下的方式。
R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的
Figure BPA00001278939500191
唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吗啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、或者取代或未取代的哌啶子基。作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基中的1种或2种以上的基团。
作为R3，特别优选为取代或未取代的苯基(取代基为卤原子和/或氰基)、取代或未取代的吡啶基(取代基为卤原子)、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、
Figure BPA00001278939500201
唑基、取代或未取代的吗啉基(取代基为烷基)、取代或未取代的吗啉代基(取代基为烷基)、吡咯烷基、哌啶基或哌啶子基。
R4为卤原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基中的1种或2种以上的基团。
作为R4，特别优选为卤原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或芳氧基。
m为0～2的整数。特别优选为1。
n为0～5。特别优选为0或1。
环A为咪唑时，特别优选为以下的方式。
式(I-2)：
[化14]
(式中，环A为咪唑，其它各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)所示的化合物。
式(II-1)：
[化15]
(式中，各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同。而且，R4可以取代在咪唑环的NH上)所示的化合物。
此外，上式(I-2)中，R3、R4和n特别优选为以下的方式。
R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代或未取代的二氢苯并
Figure BPA00001278939500212
嗪基、或者取代或未取代的吲唑基。作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基二氧基、吗啉代基和式：-N(R6)-(亚烷基)-O-所示的基团中的1种或2种以上的基团。
作为R3，特别优选为取代或未取代的苯基(取代基为选自卤原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基二氧基、吗啉代基和式：-N(R6)-(亚烷基)-O-所示的基团中的1种或2种以上的基团)、取代或未取代的吡啶基(取代基为卤原子)、吗啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、取代或未取代的二氢苯并
Figure BPA00001278939500213
嗪基(取代基为烷基)、或者取代或未取代的吲唑基(取代基为烷基)。
R4为卤原子、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的环烷基。作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基中的1种或2种以上的基团。
作为R4，特别优选为卤原子、取代或未取代的烷基(取代基为羟基和/或卤原子)、或环烷基。
n为0～2的整数。特别优选为1。
环A为吡唑时，特别优选为以下的方式。
式(I-2)：
[化16]
Figure BPA00001278939500221
(式中，环A为吡唑，其它各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)所示的化合物。
式(II-2)：
[化17]
Figure BPA00001278939500222
(式中，各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同。而且，R4可以取代在吡唑环的NH上)所示的化合物。
此外，上式(I-2)中，R3、R4和n特别优选为以下的方式。
R3为取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的吡啶基。作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基中的1种或2种以上的基团。
作为R3，特别优选为取代或未取代的苯基(取代基为选自卤原子、氰基、烷氧基中的1种或2种以上的基团)、或吡啶基。
R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基。作为优选的取代基，为选自卤原子、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基中的1种或2种以上的基团。
作为R4，特别优选为卤原子、氰基、烷基。
n为0～2的整数。特别优选为1。
式(I)所示的化合物指的是式：
[化18]
Figure BPA00001278939500231
(式中，各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)所示的化合物或式：
[化19]
Figure BPA00001278939500232
(式中，各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)所示的化合物。特别优选为式：
[化20]
Figure BPA00001278939500233
(式中，各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)所示的化合物。
上述化合物可以如下记载。
[化21]
(式中，各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)。
本发明化合物可以生成各种化合物，包含可药用盐。作为“可药用盐”，可以举出例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐，对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸或柠檬酸等有机酸的盐，铵、三甲基铵或三乙基铵等有机碱的盐，钠或钾等碱金属的盐，以及钙或镁等碱土类金属的盐等。
本发明化合物包含其溶剂合物。优选为水合物，本发明化合物1分子可以与任意个数的水分子配位。
本发明化合物具有不对称碳原子时，含有外消旋物、两对映体和所有的立体异构体(几何异构体、差向异构体、镜像异构体等)。此外，本发明化合物具有双键时，可以存在E体和Z体时也含有其中的任意一种。
本发明化合物的前药在本发明的药物组合物中含有的化合物的范围内。本发明的前药为本发明化合物的功能性衍生物，在生物体内容易转换为本发明化合物。因此，本发明“化合物”为具体公开的化合物或根据情况未具体公开的化合物，但是含有在给予与NPY Y5相关的疾病的患者之后在生物体内转换为上述具体化合物的化合物。适当的前药衍生物的选择和用于制剂的通常步骤例如在Design of Prodrugs(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中有记载。
本发明涉及的式(I)所示的化合物例如可以用以下的方法合成。
[化22]
Figure BPA00001278939500251
使式(III-1)所示的化合物与式：R1SO2Hal(式中，R1意思与式(I)所示的化合物中的R1相同，Hal指的是卤原子)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物。此外，使式(III-2)所示的化合物与式：R2Hal(式中，R2意思与式(I)所示的化合物中的R2相同，Hal指的是卤原子)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物。
上述反应可以使用碱来进行。作为碱，可以使用吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。
上述反应在0℃～50℃下进行数分钟～数小时反应即可。作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500252
烷、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂等。
还可以保护环A上的R3、R4来进行上述反应，在反应后进行脱保护。
[化23]
Figure BPA00001278939500253
使式(III-1)所示的化合物与式：R1SOHal(式中，R1意思与式(I)所示的化合物中的R1相同。与式(I)的意思相同，Hal指的是卤原子)所示的化合物反应，得到式(III-3)所示的化合物。进一步地，将得到的式(III-3)所示的化合物氧化，得到式(I)所示的化合物。
使用式：R1SOHal所示的化合物的步骤可以在碱存在下进行。作为碱，可以使用吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。
上述反应在0℃～50℃下进行数分钟～数小时反应即可。作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500261
烷、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂等。
氧化步骤可以使用氧化剂进行。作为氧化剂，可以举出间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢、过三氟乙酸、高碘酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾、钨酸钠等。
还可以保护环A上的R3、R4来进行上述反应，在反应后进行脱保护。
而且，根据环A，可以通过以下所示的合成法合成式(I)所示的化合物。
[化24]
Figure BPA00001278939500262
(式中，Hal为卤原子，其它各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)。
步骤A
使具有对应于目的化合物的取代基R1、R2的式(IV-1)所示的化合物(合成法在WO2007/125952中有记载)与三卤代乙酰卤及其Na盐在适当的溶剂中，在0℃～50℃下反应数分钟～数小时，得到式(IV-2)所示的化合物。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500271
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为二甲基甲酰胺。
步骤B
使式(IV-2)所示的化合物与磺酰卤在适当的溶剂中，在碱存在下反应，得到式(IV-3)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为磺酰卤，可以使用对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等。
作为碱，可以使用三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为三乙胺。相对于式(IV-2)所示的化合物，优选使用1～5当量的碱。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500272
烷、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂等。优选为二氯甲烷。
作为催化剂，可以举出DABCO(1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷)、HCl、H2SO4、乙酸、CF3COOH、甲苯磺酸、对甲苯磺酸等。优选为DABCO。
步骤C
将式(IV-3)所示的化合物在适当的溶剂中用碱进行处理，得到式(IV-4)所示的化合物。在-50℃～50℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、肼、丙硫醇锂盐等。优选强碱，例如优选正丁基锂等。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500273
烷、丙酮等。优选为四氢呋喃和/或己烷。
环A为吲哚时，本发明化合物可以如下合成。
[化25]
Figure BPA00001278939500281
(式中，Hal为卤原子，其它各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)。
步骤D
向式(V-1)所示的化合物中在适当溶剂中加入N-溴代琥珀酰亚胺，得到式(V-2)所示的化合物。在-50℃～室温下反应数分钟～数小时即可。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500282
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为二氯甲烷和/或甲醇。
步骤E
向式(V-2)所示的化合物中在适当溶剂中加入卤代碳酸乙酯，得到式(V-3)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、吡啶、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等，但是无溶剂下也可以实施。优选为四氢呋喃和/或吡啶。
还可以在碱的存在下进行。作为碱，可以使用吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺等。
步骤F
使式(V-3)所示的化合物与式(IV-4)所示的化合物在适当的溶剂中，在碱存在下反应，得到式(V-4)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用三乙胺、DBU、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为三乙胺、碳酸钾等。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500291
烷、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为二甲基甲酰胺。
作为催化剂，可以举出Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化钯)、Pd(DBA)(双(二亚苄基丙酮)钯)、碘化铜、DABCO等。优选为双(三苯基膦)二氯化钯和/或碘化铜。
步骤G
对式(V-4)所示的化合物在适当的溶剂中，用碱进行处理，得到式(I-3)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用四丁基氟化铵、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、肼、丙硫醇锂盐等。优选为四丁基氟化铵。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500292
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为四氢呋喃。
环A为吡咯并嘧啶时，本发明化合物可以如下合成。
[化26]
Figure BPA00001278939500301
(式中，Hal为卤原子，其它各符号意思与式(I)所示化合物中的各符号相同)。
步骤H
使式(VI-1)所示的化合物在适当的溶剂中，在碱存在下，与氰基甲酸乙酯反应，由此得到式(VI-2)所示的化合物。在-100℃～0℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用二异丙基胺锂(リチウムジイソプロピルアミン)、四甲基哌啶锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲基锂等。优选为二异丙基胺锂。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500302
烷以及它们的混合溶剂等。优选为四氢呋喃。
步骤I
对式(VI-2)所示的化合物在适当的溶剂中，用碱进行处理，得到式(VI-3)所示的化合物。在0℃～50℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。优选为氢氧化钠。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500311
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为乙醇。
步骤J
对式(VI-3)所示的化合物在适当的溶剂中，用碱进行处理，并与叠氮磷酸二苯酯反应，由此得到式(VI-4)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用二异丙基胺、三乙胺、二甲基氨基吡啶等。优选为三乙胺。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、氯仿、二
Figure BPA00001278939500312
烷、丙酮、乙腈、丁醇以及它们的混合溶剂等。优选为叔丁醇。
步骤K
使式(VI-4)所示的化合物与式(IV-4)所示的化合物在适当的溶剂中，在碱的存在下进行反应，得到式(VI-5)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。反应条件与步骤F相同。
步骤L
对式(VI-5)所示的化合物在适当的溶剂中，用碱进行处理，得到式(I-4)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯、四丁基氟化铵、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、金属醇盐等。优选为1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、庚烷、二
Figure BPA00001278939500313
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为甲醇和/或水。
通过使用上述步骤H～L的式(VI-1)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)、(VI-5)所示的化合物中，氮原子的位置、数目不同的化合物，可以合成环A部分为各种双环的芳香族杂环的式(I)所示的化合物。
环A为吡咯时，本发明化合物可以如下合成。
[化27]
Figure BPA00001278939500321
(式中，Y表示式(I)的R3、R4或氢，其它各符号的意思与式(I)所示的化合物中的各符号相同。)
步骤M
对具有对应于目的化合物的取代基R1、R2的式(VII-1)所示的化合物(合成方法在WO2001/037826中有记载)在适当的溶剂中，用脱水剂进行处理，在0℃～50℃下反应数分钟～数小时，转换为酰卤后，进而加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，在适当的溶剂中，碱存在下在0℃～50℃下反应数分钟～数小时，得到式(VII-2)所示的化合物。
作为脱水剂，可以举出草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、乙酸酐、甲磺酰氯、氯碳酸乙酯等。优选为草酰氯。相对于式(VII-1)所示的化合物，优选使用1～5当量的脱水剂。此外，可以加入二甲基甲酰胺作为催化剂。
作为碱，可以使用三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为三乙胺。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺。
步骤N
对式(VII-2)所示的化合物，在适当的溶剂中，用甲基化试剂进行处理，得到式(VII-3)所示的化合物。在-80℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为甲基化试剂，可以使用甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、甲基锂。优选为甲基溴化镁、甲基氯化镁。相对于式(VII-2)所示的化合物，优选使用1～5当量的格氏试剂。
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、戊烷、庚烷、二烷以及它们的混合溶剂等。优选为四氢呋喃和/或二乙醚。
步骤O
对式(VII-3)所示的化合物与具有对应于目的化合物的取代基R3的醛在适当的溶剂中，用碱进行处理，得到式(VII-4)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、丁基锂、LDA、甲醇钠等。优选为氢氧化钠。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500333
烷、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为甲醇。
步骤P
对式(VII-4)所示的化合物与硝基甲烷在适当的溶剂中，用碱进行处理，得到式(VII-5)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用四丁基氟化铵、氟化钾、氟化铯、二乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为二乙胺。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500341
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为甲醇。
步骤Q
对式(VII-5)所示的化合物在适当的溶剂中，用碱在0℃～100℃下处理数分钟～数小时，进而用甲醇在0℃～65℃下处理数分钟～数小时后，用酸进行处理，由此得到式(VII-6)所示的化合物。
作为碱，可以使用二乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为氢氧化钾。
作为酸，可以使用浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸等。优选为浓硫酸。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500342
烷、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为甲醇和/或四氢呋喃。
步骤R
使式(VII-6)所示的化合物在适当的溶剂中与乙酸铵反应，得到式(I-5)所示的化合物。在室温～150℃下反应数分钟～数小时即可。
作为反应溶剂，可以使用乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、二异丙基醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500343
烷、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为乙酸。
环A为咪唑时，本发明化合物可以如下合成。
[化28]
Figure BPA00001278939500351
(式中，Hal为卤原子，Y和Z分别表示式(I)的R3、R4或氢。其中，Y或Z中的任意一方为R3。其它各符号的意思与式(I)所示的化合物中的各符号相同。
步骤S
使具有对应于目的化合物的R3的式(VIII-1)所示的化合物与四丁基卤化铵在适当的溶剂中，在100℃～200℃(根据需要使用微波反应装置)反应数分钟～数小时，得到式(VIII-2)所示的化合物。
作为反应溶剂，可以使用乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二烷、甲醇、乙醇、乙腈以及它们的混合溶剂等。优选为乙腈。
步骤T
使式(VIII-2)所示的化合物在适当的溶剂中，与六亚甲基四胺反应，由此得到式(VIII-3)所示的化合物。在室温～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为反应溶剂，可以使用乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500361
烷、丙酮、乙腈以及它们的混合溶剂等。优选为氯仿。
步骤U
使式(VIII-3)所示的化合物在适当的溶剂中，与酸反应，得到式(VIII-4)所示的化合物。在室温～100℃下反应数分钟～数小时反应即可。
作为酸，可以使用浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸等。优选为浓盐酸。
作为反应溶剂，可以使用乙酸、二氯甲烷、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、苯、庚烷、二
Figure BPA00001278939500362
烷、甲醇、乙醇、乙腈以及它们的混合溶剂等。优选为乙醇。
步骤V
使具有对应于目的化合物的取代基R1、R2的式(VII-1)所示的化合物与式(VIII-4)所示的化合物反应，由此得到式(VIII-5)所示的化合物。反应条件与上述步骤M相同。
步骤W
对式(VIII-5)所示的化合物实施与上述步骤R相同的方法，则可以得到式(I-6)所示的化合物，
环A为吡唑时，本发明化合物可以如下合成。
[化29]
Figure BPA00001278939500363
(式中，环A为吡唑，其它符号的意思与式(I)所示的化合物中的各符号相同。)
步骤a
对具有对应于目的化合物的取代基R1、R2的式(VII-1)所示的化合物在适当溶剂中，用含氯原子的脱水剂进行处理，在0℃～50℃下反应数分钟～数小时，得到酰卤。反应溶剂和脱水剂与上述步骤M相同。
使得到的酰卤与乙酸乙酯在适当的溶剂中，在路易斯酸和N-烷基咪唑存在下，在-100℃～0℃下反应数分钟～数小时后，加入碱，得到式(IX-1)所示的化合物。
作为路易斯酸，可以使用四氯化钛、四氯化锡、三氯化铝、三氟化硼醚络合物、三氯化硼、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、二氯化锌等。优选为四氯化钛。
作为N-烷基咪唑，可以使用N-甲基咪唑、N-乙基咪唑等。优选为N-甲基咪唑。
作为碱，可以使用N，N’-二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选为N，N’-二异丙基乙基胺。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500371
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
步骤b
使式(IX-1)所示的化合物在适当的溶剂中与肼(例如肼单水合物)反应，得到式(IX-2)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500372
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为甲醇。
也可以使用NH2NHR5(R5为R3、R4或可以衍生为R3或R4的基团)来替代肼。此时，可以向肼环中同时导入羟基和R5。
步骤c
通过常规方法，使用式(IX-2)所示的化合物，附加对应于目的化合物的取代基R3和R4，可以得到式(I-2)所示的化合物。
环A为三唑时，本发明化合物可以如下合成。
[化30]
Figure BPA00001278939500381
(式中，Y表示式(I)的R3、R4或氢。其它各符号的意思与式(I)所示的化合物中的各符号相同。)
步骤d
使具有对应于目的化合物的取代基R3、R4的式(X-1)所示的化合物在适当的溶剂中，与卤代甲基反应，得到式(X-2)所示的化合物。在0℃～100℃下反应数分钟～数小时即可。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500382
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为乙腈。
步骤e
对具有对应于目的化合物的取代基R1、R2的式(VII-1)所示的化合物在适当的溶剂中，用脱水剂进行处理，在0℃～50℃下反应数分钟～数小时，进而加入肼一水合物，在适当的溶剂中，在0℃～50℃下反应数分钟～数小时，得到式(X-3)所示的化合物。
作为脱水剂，可以举出羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、三氟苯硼酸、双(双三甲基甲硅烷基氨基)锡等。优选为羰基二咪唑。相对于式(VII-1)所示的化合物，优选使用1～5当量的脱水剂。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500391
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为四氢呋喃。
步骤f
对式(X-3)所示的化合物与式(X-2)所示的化合物在适当的溶剂中，用碱进行处理，由此得到式(VI-7)所示的化合物。在50℃～150℃下反应数分钟～数小时即可。
作为碱，可以使用二乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、肼、丙硫醇锂盐等。优选为三乙胺。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二
Figure BPA00001278939500392
烷、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、水以及它们的混合溶剂等。优选为乙醇。
上述步骤中，以下的中间体是有用的。
特别优选为以下的化合物。
式：
[化31]
Figure BPA00001278939500393
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，R2为氢、或者取代或未取代的烷基。优选R1为取代或未取代的烷基(特别优选R1为乙基、异丙基或叔丁基)，R2为氢。)所示的化合物。而且，在环己烷环上取代的基团为式：-NHSO2R1所示的基团和式：-C≡CH所示的基团。
式：
[化32]
Figure BPA00001278939500401
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，R2氢、或者取代或未取代的烷基，优选R1为乙基、异丙基或叔丁基，R2为氢。)所示的化合物。
式：
[化33]
Figure BPA00001278939500402
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，R2为氢、或者取代或未取代的烷基，R7为取代或未取代的烷基。优选R1为取代或未取代的烷基(特别优选R1为乙基、异丙基或叔丁基)，R2为氢，R7为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。)所示的化合物。
式：
[化34]
Figure BPA00001278939500411
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，R2为氢、或者取代或未取代的烷基。优选R1为取代或未取代的烷基(特别优选R1为乙基、异丙基或叔丁基)，R2为氢。)所示的化合物。
本发明化合物对于与NPY Y5相关的全部疾病，例如摄食障碍、肥胖、神经性食欲亢进症、性功能障碍、生殖障碍、抑郁症、癫痫发作、高血压、脑溢血、充血性心力衰竭或睡眠障碍有效地发挥作用，特别是对于肥胖的预防和/或治疗以及摄食抑制是有用的。此外对于肥胖成为危险因子的疾病，例如糖尿病、高血压、高脂血症、动脉硬化、急性冠状动脉综合症等的预防和/或治疗也是有效的。
进一步地，本发明化合物不仅具有NPY Y5受体拮抗作用，还具有作为药物的有用性，具有下述任意一种或全部的优异的特征。
a)对于CPY酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等)的抑制作用弱。
b)不易诱导药物代谢酶。
c)表现出高的生物利用度、适当的清除率等良好的药物动态。
d)贫血诱发作用等毒性低。
e)代谢稳定性高。
f)具有高的Y5受体选择性。
g)水溶性高
h)血脑屏障通透性高。
进一步地，本发明化合物对于NPY Y1和Y2受体的亲和性低，具有高的Y5受体选择性。NPY在末梢引起持续性的血管收缩作用，但是该作用主要通过Y1受体。Y5受体完全不参与该作用，因此认为诱发基于末梢血管收缩的副作用的可能性低，以本发明化合物作为有效成分的药物组合物可以合适地用作安全的药物。
以本发明化合物作为有效成分的药物组合物，抑制摄食表现出抗肥胖效果。因此，该药物组合物的特长之一为，不会表现出下述副作用：通过抑制消化吸收来表现出抗肥胖效果的药物中发现的消化不良等副作用、显示抗肥胖效果的五羟色胺转运体抑制剂的抗抑郁作用等中枢性副作用。
给予本发明的药物组合物时，可以用经口给药、非经口给药中的任意一种方法给药。经口给药可以通过常规方法制备成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、丸剂、液体剂、糖浆剂、口腔剂或舌下剂等通常使用的剂型来给药。非经口给药例如可以以肌肉内给药、静脉内给药等注射剂，栓剂、经皮吸收剂，吸入剂等通常使用的任意一种剂型合适地给药。本发明涉及的化合物由于经口吸收性高，可以用作经口剂。
可以在本发明化合物的有效量中根据需要混合适于其剂型的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种药物用添加剂形成药物组合物。注射剂的情况下可以与适当的载体一起进行灭菌处理来形成制剂。
作为赋形剂，可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙或结晶纤维素等。作为粘合剂，可以举出甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮等。作为崩解剂，可以举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、藻酸钠、琼脂粉末或月桂基硫酸钠等。作为润滑剂，可以举出滑石、硬脂酸镁或聚乙二醇等。作为栓剂的基剂，可以使用可可脂、聚乙二醇或甲基纤维素等。此外，作为液体剂或乳浊性、悬浮性的注射剂制备时可以适当添加通常使用的增溶剂、混悬剂、乳化剂、稳定化剂、保存剂、等张剂等。经口给药时，可以加入矫味剂、芳香剂等。
本发明的药物组合物的给药量优选考虑到患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、给药途径等来设定，但是成人经口给药时，通常为0.05～100mg/kg/天，优选为0.1～10mg/kg/天。非经口给药时，根据给药途径不同而大幅不同，但是通常为0.005～10mg/kg/天，优选为0.01～1mg/kg/天。可以将其分为1天1次～数次来给药。
本发明的药物组合物可以与其它公知的抗肥胖药物组合来使用。此外，本发明的药物组合物的给药疗法可以与已知的食物疗法、药物疗法、运动等组合来使用。
以下举出实施例对本发明进行更具体的说明，但是它们不限定本发明。
此外，本说明书中使用的缩写表示以下的意思。
Me：甲基
Et：乙基
Bu：丁基
Hex：己基
Ts：对甲苯磺酰基
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DABCO：1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
TBAF：四丁基氟化铵
LDA：二异丙基胺锂
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯
DCM：二氯甲烷
WSCD：水溶性碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
Boc：叔丁氧基羰基
Tf：三氟甲磺酸酯
NIS：N-碘琥珀酰亚胺
DMA：二甲基乙酰胺
CDI：羰基二咪唑
[实施例]
实施例1化合物(Ia-7)的合成
第1步骤
[化35]
Figure BPA00001278939500441
向原料醛1(合成法如WO2007/125952所记载)(21.35g、86mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中，在18℃下加入三氯乙酸(21.2g、129mmol)和三氯乙酸钠盐(24.0g、129mmol)，在23℃～26℃下搅拌1小时。向反应液中加入10％碳酸氢钠水溶液(240mL)，滤取析出的固体后，得到的固体用水、己烷洗涤，由此以微黄色固体形式得到化合物2(29.4g、收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.20-1.44(m，4H)，1.26(s，9H)，1.66-1.77(m，2H)，1.77-2.02(m，4H)，2.97(m，1H)，3.81(s，1H)，6.59(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.6Hz).
第2步骤
[化36]
Figure BPA00001278939500442
向化合物2(30.0g、82mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，在室温下依次加入三乙胺(34.0g、245mmol)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCOTM、2.75g、24.5mmol)、对甲苯磺酰氯(31.2g、164mmol)，在室温下搅拌7小时。将反应液倒入到2N盐酸中，用氯仿萃取后，水洗，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣由氯仿-己烷的混合溶剂进行重结晶，由此以无色固体形式得到化合物3(38.24g、收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95-1.11(m，2H)，1.17-1.33(m，2H)，1.25(s，9H)，1.75-1.93(m，4H)，2.00(m，1H)，2.43(s，3H)，2.73(m，1H)，4.89(s，1H)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz).
第3步骤
[化37]
Figure BPA00001278939500451
向化合物3(91.0g、175mmol)的四氢呋喃(750ml)溶液中，在-30℃下加入正丁基锂-正己烷溶液(1.6M溶液、600mL、960mmol)，在-22℃～-15℃下搅拌30分钟。向反应液中小心地加入5％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用己烷洗涤，由此以无色固体形式得到化合物4(34.5g、收率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.15-1.42(m，4H)，1.25(s，9H)，1.80-1.95(m，4H)，2.16(m，1H)，2.83(s，1H)，3.04(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8.8Hz).
第4步骤
[化38]
Figure BPA00001278939500461
使2-溴吡啶5(14.53g、92.0mmol)和4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(30.20g、138.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺200ml中，加入四(三苯基膦)钯(7.44g、6.4mmol)和2M碳酸钾水溶液(230ml、460mmol)，在100℃下搅拌2小时。将反应液倒入到水中，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，进而用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化。向得到的固体中加入乙酸乙酯和己烷，滤取析出的固体，由此以收率79％得到12.35g的目的物的取代苯胺6。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.42(s，2H)，6.63(m，2H)，7.14(m，1H)，7，69-7.75(m，2H)，7.79(m，2H)，8.51(m，1H).
第5步骤
[化39]
Figure BPA00001278939500462
将第4步骤中得到的化合物6(16.13g、95.0mmol)溶解在二氯甲烷120ml和甲醇120ml中，冰冷却下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.71g、100.0mmol)，在该状态下搅拌2小时。将反应液倒入到饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，以收率82％得到19.36g的目的物7。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.64(s，2H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(ddd，1H，J＝6.6，5.1，1.5Hz)，7.72-7.84(m，3H)，8.12(d，1H，J＝2.1Hz)，8.54(m，1H).
第6步骤
Figure BPA00001278939500471
将第5步骤中得到的化合物7(19.36g、78.0mmol)溶解在四氢呋喃150ml中，冰冷却下加入吡啶(12.54ml、155.0mmol)和氯碳酸乙酯(11.14ml、117.0mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯和己烷，滤取析出的固体，由此以收率81％得到20.21g的目的物8。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，7.36(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(ddd，1H，J＝8.1，7.5，1.8Hz)，8.00(ddd，1H，J＝8.1，1.2，0.9Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，8.35(d，1H，J＝1.8Hz)，8.65(ddd，1H，J＝4.8，1.8，0.9Hz)，8.97(s，1H).
第7步骤
[化41]
Figure BPA00001278939500481
使炔烃4(490mg、2.01mmol)和化合物8(468mg、1.45mmol)溶解在二甲基甲酰胺4.5ml中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(44mg、0.063mmol)和碘化铜(21mg、0.11mmol)、三乙胺(1.5ml、10.8mmol)，在80℃下搅拌8小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化。向得到的固体中加入乙酸乙酯和甲醇并加热溶解，放冷后，滤取析出的固体，由此以收率71％得到536mg的目的物9。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.24-1.56(m，16H)，1.89-2.09(m，4H)，2.53(m，1H)，3.13(m，1H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(ddd，1H，J＝7.5，4.8，0.9Hz)，7.79-7.89(m，2H)7.96(m，1H)，8.04(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，8.07(d，1H，J＝2.1Hz)，8.47(s，1H)，8.63(m，1H).
第8步骤
[化42]
Figure BPA00001278939500482
使第7步骤中得到的化合物9(535mg、1.1mmol)溶解在四氢呋喃5ml中，加入四丁基氟化铵(1M THF溶液、3.3ml、3.3mmol)，在80℃下搅拌4小时。将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化。向得到的固体中加入乙酸乙酯并加热溶解，放冷后，滤取析出的固体，由此以收率53％得到240mg的目的物10。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.35-1.63(m，4H)，1.97-2.14(m，4H)，2.64(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.23(m，1H)，6.20(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18-7.25(m，1H)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77-7.81(m，2H)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，8.15(s，1H)，8.57-8.62(m，1H)，10.99(s，1H).
实施例2化合物(Ib-14)的合成
第1步骤
[化43]
Figure BPA00001278939500491
使2，6-二氯吡啶11(8.88g、60.0mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(7.36g、20.0mmol)溶解在甲苯74ml中，加入四(三苯基膦)钯(2.31g、2.0mmol)后，加热回流下搅拌11小时。在减压下浓缩反应液，残渣用硅胶色谱纯化，定量地得到3.9g的目的物12。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7.50-7.53(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93-8.05(m，2H)，8.30(d，1H，J＝8.0Hz)，8.38(d，1H，J＝8.0Hz)，8.72(d，1H，J＝4.4Hz).
第2步骤
[化44]
使第1步骤中得到的化合物12(3.8g、19.9mmol)溶解在四氢呋喃120ml中，在-78℃下滴加二异丙基胺锂(四氢呋喃中2.0M、29.9mL、59.8mmol)，搅拌1小时。然后，向反应液中滴加氰基甲酸乙酯(7.90g、80.0mmol)的四氢呋喃320ml溶液，搅拌2小时。将反应液倒入到水中，分液后，水层用氯仿萃取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶色谱纯化，以收率10.4％得到544.4mg的目的物13。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.36(t，3H，J＝6.8HZ)，4.38(q，2H，J＝6.8Hz)，7.55-7.58(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝8.4Hz)，8.75(d，1H，J＝4.4Hz).
第3步骤
[化45]
Figure BPA00001278939500511
将第2步骤中得到的化合物13(0.54g、2.06mmol)加热溶解在乙醇10ml中，在室温下加入2M氢氧化钠水溶液(1.23mL、2.47mmol)，搅拌8小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入2M盐酸水溶液并调成pH 3～4后，在室温下搅拌1小时。滤取析出的固体，进行水洗，由此以收率95％得到0.46g的目的物的羧酸14。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7.54-7.57(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.34(d，1H，J＝8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.45(d，1H，J＝8.4Hz)，8.75(d，1H，J＝4.0Hz).
第4步骤
[化46]
Figure BPA00001278939500512
使第3步骤中得到的化合物14(460mg、1.96mmol)溶解在叔丁醇氯仿5ml中，加入三乙胺(0.326mL、2.35mmol)、接着加入叠氮磷酸二苯酯(0.465mL、2.16mmol)，加热回流下搅拌7.5小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱纯化，以收率70.4％得到421.7mg的目的物15。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.50(s，9H)，7.45-7.48(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.21-8.36(m，2H)，8.68(d，1H，J＝3.6Hz)，8.98(s，1H).
第5步骤
[化47]
Figure BPA00001278939500521
使炔烃4(143mg、0.586mmol)和化合物15(163mg、0.533mmol)溶解在二甲基甲酰胺1ml中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(18.7mg、0.027mmol)和碘化铜(5.1mg、0.027mmol)、三乙胺(5.0ml、36.1mmol)，在80℃下搅拌8小时。用硅藻土过滤反应液，减压下蒸馏除去滤液。得到的残渣用硅胶色谱纯化，以粗纯化物形式得到目的物16。
第6步骤
[化48]
Figure BPA00001278939500522
使第1步骤中得到的粗纯化物16悬浮在甲醇/水(3/1)4mL中，加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(0.402mL、2.67mmol)，在85℃下搅拌3小时。将反应液中和，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化。得到的固体由正己烷和乙酸乙酯进行重结晶，滤取析出的固体，由此以收率17％得到38mg的目的物17。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.44-1.60(m，4H)，2.06-2.10(m，4H)，2.67-2.69(m，1H)，3.18-3.20(m，1H)，6.36(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31-7.38(m，1H)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85-7.89(m，1H)，8.15(d，1H，J＝8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.60-8.63(m，1H)，11.25(s，1H).
实施例3化合物(IIa-1)的合成
第1步骤
[化49]
向原料羧酸18(合成法如WO2001/037826所记载)(21.07g、80mmol)中加入二氯甲烷(120ml)后，在4℃下加入N，N’-二甲基甲酰胺(311μL、4.0mmol)和草酰氯(7.70mL、88.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.80g)、四氢呋喃(45ml)、三乙胺(44.4mL、320mmol)，进而在室温下搅拌1小时。将反应液倒入到2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯和己烷，滤取析出的固体，由此以无色固体形式得到化合物19(15.8g、收率64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.23(s，9H)，1.26-1.44(m，4H)，1.66-1.78(m，2H)，2.54(m，1H)，3.03(m，1H)，3.08(s，3H)，3.67(s，3H)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz).
第2步骤
[化50]
Figure BPA00001278939500541
向化合物19(15.56g、50.8mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液中，在5℃下加入甲基溴化镁-二乙醚溶液(3M溶液、43mL、127mmol)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入5％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯-己烷的混合溶剂，滤取析出的固体，由此以无色固体形式得到化合物20(10.1g、收率76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.15-1.37(m，4H)，1.26(s，9H)，1.80-1.96(m，4H)，2.09(s，3H)，2.24(m，1H)，2.99(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz).
第3步骤
[化51]
向化合物20(262mg、1.00mmol)的甲醇(3ml)溶液中，在0℃下依次加入3-氯苯甲醛(141mg、1.00mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.50mL、1.50mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液倒入到2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣由乙酸乙酯-己烷的混合溶剂进行重结晶，由此以无色固体形式得到化合物21(246mg、收率64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.27(s，9H)，1.29-1.46(m，4H)，1.83-2.02(m，4H)，2.63(m，1H)，3.06(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42-7.50(m，2H)，7.55(d，1H，J＝16.2Hz)，7.69(d，1H，J＝7.0Hz)，7.88(s，1H).
第4步骤
[化52]
Figure BPA00001278939500552
向化合物21(240mg、0.625mmol)的甲醇(3ml)溶液中，在室温下依次加入二乙胺(327μL、3.13mmol)、硝基甲烷(169μL、3.13mmol)，在60℃下搅拌9小时。将反应液倒入到2N盐酸中，用氯仿萃取后，对有机层进行水洗，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣通过使用硅胶(12g)的柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶8→4∶6)纯化，由此以无色粉末形式得到化合物22(173mg、收率62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.35(m，4H)，1.24(s，9H)，1.66-1.83(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，2.25(m，1H)，2.90-3.06(m，3H)，3.83(m，1H)，4.79(dd，1H，J＝13.1，9.2Hz)，4.85(dd，1H，J＝13.1，6.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.24-7.35(m，3H)，7.43(s，1H).
第5步骤
[化53]
Figure BPA00001278939500561
向化合物22(163mg、0.366mmol)的甲醇(2ml)溶液中，在室温下依次加入四氢呋喃(4ml)、氢氧化钾(103mg、1.83mmol)，在室温下搅拌1小时后，在0℃下将该反应液加入到浓硫酸(780μL)的甲醇溶液中，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入到2N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到化合物23(161mg、收率96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.12(m，2H)，1.15-1.33(m，2H)，1.24(s，9H)，1.64-1.79(m，2H)，1.79-2.02(m，4H)，2.21(m，1H)，2.89(m，1H)，2.97(m，1H)，3.16(s，3H)，3.25(s，3H)，4.43(d，1H，J＝6.3Hz)，6.76(d，1H，J＝9.2Hz)，7.19-7.25(m，2H)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(s，1H).
第6步骤
[化54]
Figure BPA00001278939500571
向化合物23(163mg、0.348mmol)的乙酸(2ml)溶液中，在室温下加入乙酸铵(134mg、1.74mmol)，在100℃下搅拌5小时。将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，接着用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣通过使用硅胶(12g)的柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶2→5∶5)纯化，由此以黄色粉末形式得到化合物24(21mg、收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.37-1.47(m，4H)，1.91-2.01(m，4H)，2.42(m，1H)，3.09(m，1H)，6.16(s，1H)，6.80(d，1H，J＝9.2Hz)，7.14(s，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.4，7.6Hz)，7.42(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(s，1H)，10.7(s，1H).
实施例4化合物(IIIa-2)的合成
第1步骤
[化55]
Figure BPA00001278939500572
使1-(3-氯苯基)乙酮25(750mg、4.85mmol)溶解在乙腈11.5ml中，加入四丁基溴化铵(2.34g、4.85mmol)，封管后，使用微波反应装置，在150℃下搅拌2分钟。将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，由此以收率90％得到1.02g的目的物26。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.01(s，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.96-8.06(m，2H).
第2步骤
[化56]
Figure BPA00001278939500581
使第1步骤中得到的化合物26(4.78g、20.47mmol)溶解在氯仿25ml中，加入六亚甲基四胺(2.87g、20.47mmol)，在50℃下搅拌1.5小时。在0℃下搅拌30分钟后析出固体，滤取该析出的固体，用氯仿洗涤，由此以收率95％得到7.30g的目的物27。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.61-4.75(m，8H)，5.40(s，6H)，7.66-7.72(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.05-8.06(m，1H).
第3步骤
[化57]
Figure BPA00001278939500591
使第2步骤中得到的化合物27(7.30g、19.54mmol)悬浮在乙醇43ml中，加入浓盐酸9.8ml，在50℃下搅拌2.5小时。在0℃下搅拌30分钟后滤取析出的固体。向得到的固体中加入水并使其加热溶解，放冷至室温，析出固体。滤取析出的固体，由此以收率21％得到850mg的目的物28。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.11(br，3H)，4.67(s，2H)，7.65-7.71(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，8.09-8.11(m，1H).
第4步骤
[化58]
Figure BPA00001278939500592
使原料羧酸18(合成法如WO2001/037826所记载)(422mg、1.608mmol)悬浮在二氯甲烷4ml中，加入草酰氯(0.17ml、1.92mmol)后，小心地加入2滴N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1小时。
在另外的反应容器中，使第3步骤中得到的化合物28(451mg、1.60mmol)悬浮在四氢呋喃4ml中，在0℃下滴加上面得到的二氯甲烷溶液、三乙胺(0.81ml、5.82mmol)，在室温下搅拌一夜。将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，则以收率99％得到598mg的目的物29。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.33-1.42(m，4H)，1.77-1.97(m，4H)，2.11-2.21(m，1H)，2.98-3.07(m，1H)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.57-7.64(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，7.92-7.99(m，2H)，8.18(d，1H，J＝6.0Hz).
第5步骤
[化59]
Figure BPA00001278939500601
使第4步骤中得到的化合物29(598mg、1.44mmol)溶解在乙酸10ml中，加入乙酸铵(3.33g、43.2mmol)，回流条件下搅拌8小时。
反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化。减压下蒸馏除去溶剂时，析出固体，因此加入二异丙基醚并在室温下搅拌后，滤取析出的固体，以收率71％得到402mg的目的物30。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.37-1.63(m，4H)，2.00-2.03(m，4H)，2.57-2.65(m，1H)，3.07-3.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38-7.18(m，2H)，7.61-7.79(m，3H)，11.85(s，1H).
实施例5化合物(IIIb-3)的合成
第1步骤
[化60]
Figure BPA00001278939500611
使原料羧酸31(2.00g、7.96mmol)、WSCD的盐酸盐(1.98g、10.4mmol)、HOBt(0.13g、0.96mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中后，加入N，O-二甲基羟基氯化铵(0.85g、8.76mmol)、三乙胺(1.43ml、10.4mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，则以收率52％得到1.21g的目的物32。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(s，9H)，3.11(s，3H)，3.55(s，3H)，5.60(d，1H，J＝6.0Hz)，7.31-7.42(m，6H).
第2步骤
[化61]
Figure BPA00001278939500612
使第1步骤中得到的化合物32(494mg、1.68mmol)溶解在四氢呋喃5ml中，在0℃下小心地加入环丙基溴化镁(1M、10ml、10.0mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，则以收率95％得到438mg的目的物33。
第3步骤
[化62]
Figure BPA00001278939500621
使第2步骤中得到的化合物33(295mg、1.06mmol)溶解在甲醇5ml中，在0℃下加入盐酸的二
Figure BPA00001278939500622
烷溶液(4M、1.1ml、4.25mmol)，在室温下搅拌一夜。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯和二异丙基醚，滤取析出的固体，由此以收率90％得到337mg的目的的胺盐酸盐34。
第4步骤
[化63]
Figure BPA00001278939500623
使原料羧酸18(合成法如WO2001/037826所记载)(416mg、1.58mmol)悬浮在二氯甲烷4ml中，加入草酰氯(0.17ml、1.89mmol)后，小心地滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1小时。
在另外的反应容器中，使第3步骤中得到的化合物34(304mg、1.44mmol)悬浮在四氢呋喃4ml中，在0℃下滴加先前得到的二氯甲烷溶液、三乙胺(0.80ml、5.74mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到的残渣不进行纯化而直接用于接下来的反应中。
第5步骤
[化64]
Figure BPA00001278939500631
使第4步骤中得到的化合物35的残渣溶解在乙酸10ml中，加入乙酸铵(3.31g、43.1mmol)，回流条件下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，向得到的残渣中加入乙酸乙酯、乙醇和己烷，滤取析出的固体，由此以收率15％(2步骤)得到88.4mg的目的物36。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.65(m，8H)，1.30(s，9H)，1.90-2.00(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)，2.99-3.17(m，2H)，6.60-7.71(m，6H)，12.09(s，1H).
实施例6化合物(IVa-7)的合成
第1步骤
[化65]
向原料羧酸18(合成法如WO2001037826所记载)(79g、300mmol)中加入二氯甲烷(400ml)后，在4℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(700μL、9.0mmol)和草酰氯(27.0mL、309mmol)。在室温下搅拌1小时后，减压下浓缩反应液，得到酰氯。
向N-甲基咪唑(28.7mL、309mmol)的二氯甲烷(400ml)-乙酸乙酯(28.7mL、309mmol)溶液中，在-60℃下加入酰氯(300mmol)的二氯甲烷(400ml)，进而在同温度下滴加四氯化钛(99mL、900mmol)，搅拌30分钟。向反应液中加入N，N’-二异丙基乙胺(172mL、990mmol)，在-40℃下搅拌40分钟后，加入水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到的残渣由乙酸乙酯-己烷的混合溶剂进行重结晶，由此以无色固体形式得到化合物37(78.6g、收率79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.18(t，3H，J＝7.0Hz)，1.18-1.35(m，4H)，1.25(s，9H)，1.81-1.97(m，4H)，2.37(m，1H)，3.00(m，1H)，3.63(s，2H)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz)，6.79(d，1H，J＝8.6Hz).
第2步骤
[化66]
Figure BPA00001278939500651
将二酮酯物37(15.00g、45.0mmol)悬浮在甲醇105ml中，加入肼单水合物(6.55ml、135mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液倒入到水400ml中，室温下搅拌。滤取析出的固体，并进行水洗、加热减压干燥，以收率90％得到12.22g的目的物的3-羟基吡唑38。
1H-NMR(d6-DMSO)δppm：1.26(s，9H)，1.30-1.50(m，4H)，1.80-2.02(m，4H)，2.36(m，1H)，3.05(m，1H)，5.21(s，1H)，6.81(d，1H，J＝8.7Hz)，9.40(brs，1H)，11.20(brs，1H).
第3步骤
[化67]
Figure BPA00001278939500652
将3-羟基吡唑物38(12.22g、40.5mmol)悬浮在四氢呋喃250ml中，加入N，N-二异丙基乙胺(21.2ml、122mmol)、N-苯基三氟甲磺酰胺(17.38g、48.7mmol)，加热回流3小时。将反应液倒入到稀盐酸水中，形成酸性，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，进而用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱纯化，用乙酸乙酯和正己烷进行重结晶，以收率69％得到12.19g的目的物的三氟甲磺酸酯39。
1H-NMR(d6-DMSO)δppm：1.27(s，9H)，1.34-1.54(m，4H)，1.86-2.05(m，4H)，2.55(m，1H)，3.10(m，1H)，6.15(s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，12.86(brs，1H).
第4步骤
[化68]
Figure BPA00001278939500661
使第3步骤中得到的化合物39(350mg、0.81mmol)、3-氟苯基硼酸(339mg、2.42mmol)、磷酸钾(514mg、2.42mmol)、溴化钾(106mg、0.89mmol)、四(三苯基膦)钯络合物(28.0mg、24.0μmol)悬浮在1，4-二
Figure BPA00001278939500662
烷6.5ml中，密封管后，使用微波反应装置，在160℃下搅拌30分钟。将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶色谱纯化，向得到的残渣中加入乙酸乙酯、己烷，滤取析出的固体，由此以收率69％得到210.9mg的目的物40。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.52(m，4H)，1.99-2.03(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)，3.07-3.19(m，1H)，6.55(s，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.40-7.64(m，3H)，12.69(s，1H).
实施例7化合物(IVb-26)的合成
第1步骤
[化69]
Figure BPA00001278939500671
使化合物40(200mg、0.527mmol)溶解在二
Figure BPA00001278939500672
烷4ml中，加入N-碘琥珀酰亚胺(142mg、0.632mmol)，在80℃下搅拌30分钟。将反应液倒入到硫代硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，析出的固体用己烷/乙酸乙酯的混合溶剂(5/1)洗涤，滤取，由此以收率83％得到221mg的目的物的取代吡唑41。其中，该化合物为平衡混合物，其比率为3∶1。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(s，9H)，1.39-1.67(m，4H)，1.85-2.03(m，4H)，2.65(t，1H，J＝12.0Hz)，3.13(d，1H，J＝7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz，minor)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz，major)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz，major)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz，minor)，7.42-7.56(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.6Hz，major)，13.2(s，1H，major)，13.3(s，1H，minor).
第2步骤
[化70]
Figure BPA00001278939500673
使第1步骤中得到的化合物41(221mg、0.437mmol)、锌粉末(5.7mg、0.087mmol)、氢氰酸锌(30mg、0.254mmol)溶解在二甲基乙酰胺4ml中，氮气气流下，加入Pd(PtBu3)2(22mg、0.044mmol)，在95℃下搅拌3小时。将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩滤液，残渣用硅胶色谱纯化，则以收率41％得到72mg的目的物的腈42。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.52(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，1.94-2.08(m，4H)，2.72-2.90(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.99(d，1H，J＝6.0Hz)，7.24-7.38(m，1H)，7.52-7.72(m，3H)，13.68(s，1H×4/5)，13.88(s，1H×1/5).
实施例8化合物(Va-5)的合成
第1步骤
[化71]
Figure BPA00001278939500681
将3-氯硫代酰胺43(3g、17.48mmol)溶解在乙腈(52mL)中，在室温下搅拌的同时加入MeI(5.44mL、87.00mmol)。然后，在油浴温度80℃下搅拌2小时。若返回至室温则析出固体，因此将其滤取，用乙腈洗涤，得到目的物44(5g、91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.81(s，3H)，7.68(t，1H，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(s，1H).
第2步骤
[化72]
Figure BPA00001278939500691
将羧酸18(20g、76mmol)溶解在THF(150mL)中，在室温下搅拌的同时加入羰基二咪唑(13.55g、84mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将得到的白色悬浮液在0℃下滴加到肼一水合物(18.42mL、380mmol)的THF(150mL)溶液中。返回至室温，继续搅拌50分钟后，滤取，用THF洗涤，由此得到目的的酰肼45(16.25g、77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.32(m，2H)，1.25(s，9H)，1.32-1.46(m，2H)，1.60-1.73(m，2H)，1.84-2.00(m，3H)，2.93-3.06(m，1H)，4.15(brs，2H)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，8.87(s，1H).
第3步骤
[化73]
将酰肼45(1.50g、5.41mmol)和化合物44(4.24g、13.52mmol)溶解在乙醇(20mL)中，在室温下搅拌的同时加入三乙胺(1.88mL、13.52mmol)。在油浴温度80℃下搅拌12小时。减压除去乙醇后，用硅胶柱色谱纯化。最后由乙酸乙酯∶己烷(1∶1)进行重结晶，得到目的物46(1245mg、58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.45(m，2H)，1.46-1.64(m，2H)，1.94-2.12(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34-7.53(m，2H)，13.83(brs，1H).
同样地合成的以下的化合物也包含在本发明中。
化合物Ia-1
[化74]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，1.36-1.66(m，4H)，1.96-2.14(m，4H)，2.67(t，1H，J＝11.4Hz)，3.13-3.36(m，2H)，6.64(s，1H)，7.05(d，1H，J＝7.2Hz)，7.12(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28-7.40(m，2H)，7.46(d，1H，J＝7.2Hz)，7.87(d，1H，J＝5.4Hz)，8.69(s，1H)，11.08(s，1H).
化合物Ia-2
[化75]
Figure BPA00001278939500702
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.36-1.66(m，4H)，1.96-2.14(m，4H)，2.67(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.26(m，1H)，6.64(s，1H)，6.86(d，1H，J＝7.2Hz)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28-7.40(m，2H)，7.45(d，1H，J＝7.2Hz)，7.87(d，2H，J＝3.9Hz)，8.69(d，1H，J＝4.5Hz)，11.07(s，1H).
化合物Ia-3
[化76]
Figure BPA00001278939500711
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.60(m，4H)，1.96-2.10(m，4H)，2.62(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.20(m，2H)，6.30(s，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28-7.40(m，2H)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.89(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.74(d，1H，J＝4.8Hz)，11.10(s，1H).
化合物Ia-4
[化77]
Figure BPA00001278939500712
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.66(m，4H)，1.96-2.10(m，4H)，2.66(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.20(m，1H)，6.29(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16-7.05(m，2H)，7.35(d，1H，J＝7.2Hz)，7.69(t，1H，J＝7.5Hz)，7.83(d，1H，J＝7.8Hz)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(s，1H)，11.16(s，1H).
化合物Ia-5
[化78]
Figure BPA00001278939500721
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.36-1.64(m，4H)，1.96-2.10(m，4H)，2.65(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.22(m，1H)，6.16(s，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，6.95-7.03(m，2H)，7.21-7.29(m，1H)，11.25(s，1H).
化合物Ia-6
[化79]
Figure BPA00001278939500722
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，1.35-1.63(m，4H)，1.96-2.15(m，4H)，2.64(t，1H，J＝11.4Hz)，3.07-3.22(m，2H)，6.21(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20-7.27(m，1H)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76-7.83(m，2H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，8.16(s，1H)，8.57-8.62(m，1H)，11.00(s，1H).
化合物Ia-7
[化80]
Figure BPA00001278939500731
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.35-1.63(m，4H)，1.97-2.14(m，4H)，2.64(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.23(m，1H)，6.20(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18-7.25(m，1H)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77-7.81(m，2H)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，8.15(s，1H)，8.57-8.62(m，1H)，10.99(s，1H).
化合物Ia-8
[化81]
Figure BPA00001278939500732
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.38-1.64(m，4H)，1.97-2.16(m，4H)，2.64(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.24(m，1H)，6.24(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(t，1H，J＝4.8Hz)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，8.53(s，1H)，8.80(d，2H，J＝4.8Hz)，11.09(s，1H).
化合物Ia-9
[化82]
Figure BPA00001278939500733
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.37-1.63(m，4H)，1.96-2.12(m，4H)，2.65(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.23(m，1H)，6.23(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，8.23(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2.7Hz)，8.60-8.64(m，1H)，9.19(d，1H，J＝1.5Hz)，11.10(s，1H).
化合物Ia-10
[化83]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.37-1.63(m，4H)，1.96-2.12(m，4H)，2.64(t，1H，J＝11.4Hz)，3.07-3.23(m，1H)，6.24(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61-7.67(m，2H)，7.82(d，1H，J＝3.3Hz)，8.02(s，1H)，11.15(s，1H).
化合物Ia-11
[化84]
Figure BPA00001278939500742
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.37-1.63(m，4H)，1.96-2.12(m，4H)，2.65(t，1H，J＝11.4Hz)，3.07-3.22(m，1H)，6.26(s，1H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，8.06-8.12(m，2H)，11.20(s，1H).
化合物Ia-12
[化85]
Figure BPA00001278939500751
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.37-1.64(m，4H)，1.98-2.12(m，4H)，2.67(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.24(m，1H)，6.30(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(s，1H)，11.35(s，1H).
化合物Ia-13
[化86]
Figure BPA00001278939500752
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.38-1.60(m，4H)，1.98-2.08(m，4H)，2.62(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.20(m，1H)，6.14(s，1H)，6.80-6.87(m，2H)，7.03(s，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.27(d，1H，J＝6.3Hz)，10.99(s，1H).
化合物Ia-14
[化87]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.60(m，4H)，1.92-2.08(m，4H)，2.59(t，1H，J＝11.4Hz)，2.88-2.96(m，4H)，3.05-3.20(m，2H)，3.70-3.76(m，4H)，6.09(s，1H)，6.81(t，1H，J＝8.7Hz)，6.88-7.08(m，2H)，10.96(s，1H).
化合物Ia-15
[化88]
Figure BPA00001278939500761
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.60(m，4H)，1.95-2.08(m，4H)，2.59(t，1H，J＝11.4Hz)，2.88-2.95(m，4H)，3.05-3.20(m，1H)，3.70-3.76(m，4H)，6.09(s，1H)，6.77-6.87(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，10.95(s，1H).
化合物Ia-16
[化89]
Figure BPA00001278939500762
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(d，6H，J＝6.3Hz)，1.28(s，9H)，1.34-1.60(m，4H)，1.94-2.08(m，4H)，2.37(t，2H，J＝10.8Hz)，2.59(t，1H，J＝11.4Hz)，3.02-3.20(m，3H)，3.68-3.82(m，2H)，6.08(s，1H)，6.77-6.88(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，10.94(s，1H).
化合物Ia-17
[化90]
Figure BPA00001278939500771
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.38-1.60(m，4H)，1.94-2.08(m，4H)，2.56(t，1H，J＝11.4Hz)，3.00-3.06(m，4H)，3.06-3.20(m，1H)，3.70-3.80(m，4H)，6.01(s，1H)，6.47-6.58(m，2H)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，10.85(s，1H).
化合物Ia-18
[化91]
Figure BPA00001278939500772
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.38-1.65(m，4H)，1.96-2.14(m，4H)，2.66(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.26(m，1H)，6.16(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.28(m，1H)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.91(d，1H，J＝7.5Hz)，8.03(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.8Hz)，11.04(s，1H).
化合物Ia-19
[化92]
Figure BPA00001278939500773
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.36-1.63(m，4H)，1.96-2.14(m，4H)，2.66(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.26(m，1H)，6.17(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(d，1H，J＝12.6Hz)，7.29-7.36(m，1H)，7.74-7.88(m，3H)，8.69(d，1H，J＝4.5Hz)，11.11(s，1H).
化合物Ia-20
[化93]
Figure BPA00001278939500781
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.40-1.64(m，4H)，1.96-2.16(m，4H)，2.82(t，1H，J＝11.4Hz)，3.12-3.28(m，1H)，6.23(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.92(t，1H，J＝7.8Hz)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝3.9Hz)，11.23(s，1H).
化合物Ib-1
[化94]
Figure BPA00001278939500782
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.28-1.61(m，4H)，1.99-2.03(m，4H)，2.63-2.70(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，6.19(s，1H)，6.68(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，6.86(d，1H，J＝8.5Hz)，7.73-7.78(m，1H)，11.31(s，1H).
化合物Ib-2
[化95]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.40-1.60(m，4H)，1.99-2.08(m，4H)，2.63-2.71(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，6.26(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，11.38(s，1H).
化合物Ib-3
[化96]
Figure BPA00001278939500792
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，1.37-1.59(m，4H)，1.96-2.05(m，4H)，2.45(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，6.12(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.2Hz)，10.92(s，1H).
化合物Ib-4
[化97]
Figure BPA00001278939500793
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，1.36-1.66(m，4H)，1.96-2.16(m，4H)，2.73(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.24(m，2H)，6.44(s，1H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，11.63(s，1H).
化合物Ib-5
[化98]
Figure BPA00001278939500801
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.38-1.68(m，4H)，1.98-2.14(m，4H)，2.73(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.24(m，2H)，6.45(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，11.63(s，1H).
化合物Ib-6
[化99]
Figure BPA00001278939500802
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(d，6H，J＝6.1Hz)，1.28(s，9H)，1.37-1.58(m，4H)，1.99-2.02(m，4H)，2.56-2.63(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，5.24(m，1H)，6.08(m，1H)，6.35(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝0.6，8.5Hz)，10.89(s，1H).
化合物Ib-7
[化100]
Figure BPA00001278939500811
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.37(m，2H)，1.42(s，9H)，1.55-1.69(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.68(tt，1H，J＝3.3，11.7Hz)，3.29-3.42(m，1H)，3.73(d，1H，J＝9.6Hz)，4.79(q，2H，J＝8.7Hz)，6.26-6.28(m，1H)，6.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(dd，1H，J＝0.8，8.7Hz)，7.97(s，1H).
化合物Ib-8
[化101]
Figure BPA00001278939500812
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.32(m，10H)，1.35-1.60(m，4H)，1.90-2.10(m，4H)，2.63(t，1H)，3.12(m，1H)，6.10(s，1H)，6.68(d，1H，J＝6.0Hz)，6.86(d，1H，J＝6.0Hz)，6.98-7.04(m，2H)，7.11(t，1H，J＝6.0Hz)，7.30-7.39(m，2H)，7.71(d，1H，J＝9.0Hz)，11.16(s，1H).
化合物Ib-9
[化102]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.35-1.57(m，4H)，1.89-1.94(m，4H)，1.97-2.03(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.32-3.37(m，4H)，5.95(m，1H)，6.19(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝0.6，8.8Hz)，10.51(s，1H).
化合物Ib-10
[化103]
Figure BPA00001278939500821
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.44(m，2H)，1.41(s，9H)，1.52-1.72(m，8H)，2.09-2.17(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.63(tt，1H，J＝3.3，11.9Hz)，3.26-3.40(m，1H)，3.45-3.48(m，4H)，3.69(d，1H，J＝9.5Hz)，6.22-6.25(m，1H)，6.58(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝0.9，8.8Hz)，7.76(s，1H).
化合物Ib-11
[化104]
Figure BPA00001278939500822
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.58(m，4H)，1.98-2.02(m，4H)，2.54-2.62(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.29-3.33(m，4H)，3.69-3.72(m，4H)，6.01(m，1H)，6.58(d，1H，J＝8.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，10.71(s，1H).
化合物Ib-12
[化105]
Figure BPA00001278939500831
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(d，6H，J＝6.3Hz)，1.28(s，9H)，1.36-1.58(m，4H)，1.97-2.04(m，4H)，2.27(dd，2H，J＝10.5，12.5Hz)，2.55-2.61(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.64(ddq，2H，J＝2.3，10.5，6.3Hz)，3.98(dd，2H，J＝2.3，12.5Hz)，6.00-6.01(m，1H)，6.58(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.44(dd，1H，J＝0.6，8.7Hz)，10.69(m，1H).
化合物Ib-13
[化106]
Figure BPA00001278939500832
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.43-1.63(m，4H)，1.90-2.09(m，4H)，2.68-2.73(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，6.35(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26-7.32(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.93(m，1H)，11.26(s，1H).
化合物Ib-14
[化107]
Figure BPA00001278939500833
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.44-1.60(m，4H)，2.06-2.10(m，4H)，2.67-2.69(m，1H)，3.18-3.20(m，1H)，6.36(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31-7.38(m，1H)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85-7.89(m，1H)，8.15(d，1H，J＝8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.60-8.63(m，1H)，11.25(s，1H).
化合物Ib-15
[化108]
Figure BPA00001278939500841
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.43-1.62(m，4H)，1.99-2.09(m，4H)，2.67-2.72(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，6.36(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝7.6Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz)，8.58-8.63(m，1H)，8.87(s，1H)，11.26(s，1H).
化合物Ib-16
[化109]
Figure BPA00001278939500842
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.38-1.68(m，4H)，1.98-2.14(m，4H)，2.70(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.24(m，1H)，6.37(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8.4Hz)，8.49(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz)，11.30(s，1H).
化合物Ib-17
[化110]
Figure BPA00001278939500851
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.46-1.64(m，4H)，2.02-2.15(m，4H)，2.68-2.74(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，6.39(s，1H)，6.86(d，1H，J＝9.2Hz)，7.76(s，2H)，8.04-8.06(m，2H)，8.59-8.64(m，2H)，11.31(s，1H).
化合物Ib-18
[化111]
Figure BPA00001278939500852
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.40-1.68(m，4H)，1.98-2.14(m，4H)，2.71(t，1H，J＝11.4Hz)，3.08-3.24(m，1H)，6.41(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(dd，1H，J＝5.4，1.5Hz)，8.15(s，1H)，8.45(d，1H，J＝5.4Hz)，11.40(s，1H).
化合物Ib-19
[化112]
Figure BPA00001278939500861
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.46-1.62(m，4H)，2.00-2.11(m，4H)，2.68-2.71(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，6.39(s，1H)，6.84-6.87(m，1H)，7.37(s，1H)，7.76-7.84(m，2H)，8.20(s，1H)，11.44(s，1H).
化合物Ib-20
[化113]
Figure BPA00001278939500862
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，1.43-1.54(m，4H)，2.00-2.11(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.10-3.30(m，1H)，6.35(s，1H)，6.85-6.87(m，2H)，7.68-7.74(m，1H)，7.84-7.86(m，2H)，11.39(s，1H).
化合物Ib-21
[化114]
Figure BPA00001278939500863
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.42-1.51(m，2H)，1.67-87(m，4H)，2.02-2.05(m，2H)，2.82-2.84(m，1H)，3.16-3.20(m，1H)，6.88-6.93(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，11.86(s，1H).
化合物Ib-22
[化115]
Figure BPA00001278939500871
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(d，6H，J＝6.3Hz)，1.29(s，9H)，1.40-1.50(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.32(dd，2H，J＝10.5，12.5Hz)，2.78-2.86(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，3.60-3.70(m，2H)，4.04-4.10(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，11.02(s，1H).
化合物Ib-23
[化116]
Figure BPA00001278939500872
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.38-1.62(m，4H)，1.99-2.07(m，4H)，2.63-2.73(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，6.23(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(d，1H，J＝5.5Hz)，7.87(d，1H，J＝5.5Hz)，11.74(s，1H).
化合物Ib-24
[化117]
Figure BPA00001278939500873
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.47(m，2H)，1.42(s，9H)，1.55-1.69(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，2.25-2.32(m，2H)，2.67(tt，1H，J＝3.2，12.0Hz)，3.28-3.42(m，1H)，3.45-3.48(m，4H)，3.69(d，1H，J＝9.5Hz)，4.89(q，2H，J＝8.7Hz)，6.34-6.37(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝0.8，5.8Hz)，7.74(d，1H，J＝5.8Hz)，8.19(s，1H).
化合物Ib-25
[化118]
Figure BPA00001278939500881
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15(d，6H，J＝6.3Hz)，1.28(s，9H)，1.36-1.61(m，4H)，1.97-2.04(m，4H)，2.55-2.64(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，3.65-3.76(m，2H)，4.02-4.09(m，2H)，6.23(m，1H)，6.76(dd，1H，J＝0.6，5.5Hz)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝5.5Hz)，11.15(m，1H).
化合物Ib-26
[化119]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.41-1.62(m，4H)，1.98-2.12(m，4H)，2.70-2.75(m，1H)，3.14-3.15(m，1H)，6.34(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(brs，1H)，8.57(brs，1H)，11.81(s，1H).
化合物Ib-27
[化120]
Figure BPA00001278939500891
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，1.43-1.58(m，4H)，1.95-2.08(m，4H)，2.65-2.73(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，6.20(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(s，1H)，8.39(s，1H)，11.62(s，1H).
化合物Ib-28
[化121]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.45-1.66(m，4H)，2.01-2.09(m，4H)，2.67-2.78(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，6.76(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.36-7.39(m，1H)，7.89-7.97(m，2H)，8.57(s，1H)，8.66(s，1H)，8.73-8.74(m，1H)，11.66(s，1H).
化合物Ib-29
[化122]
Figure BPA00001278939500901
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.43-1.63(m，4H)，2.02-2.09(m，4H)，2.69-2.75(m，1H)，3.10-3.22(m，1H)，6.30(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22-7.25(m，1H)，8.06(s，1H)，8.57-8.61(m，1H)，8.72(s，1H)，8.88(s，1H)，11.54(s，1H).
化合物Ib-30
[化123]
Figure BPA00001278939500902
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.64(m，4H)，1.96-2.08(m，4H)，2.57(t，1H，J＝11.4Hz)，3.05-3.20(m，1H)，3.24-3.36(m，4H)，3.76-3.84(m，4H)，6.17(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.4Hz)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝5.1Hz)，11.25(s，1H).
化合物Ib-31
[化124]
Figure BPA00001278939500903
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.36-1.64(m，4H)，1.96-2.12(m，4H)，2.69(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.24(m，1H)，6.32(s，1H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，8.21(d，1H，J＝2.1Hz)，8.44(d，1H，J＝2.1Hz)，11.98(s，1H).
化合物Ib-32
[化125]
Figure BPA00001278939500911
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.38-1.68(m，4H)，1.96-2.14(m，4H)，2.66(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.24(m，1H)，6.23(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.85(t，1H，J＝8.4Hz)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，8.65(d，1H，J＝4.5Hz)，8.85(d，1H，J＝1.8Hz)，11.59(s，1H).
化合物Ib-33
[化126]
Figure BPA00001278939500912
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.41-1.64(m，4H)，1.99-2.09(m，4H)，2.67-2.79(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，6.37(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.65(s，1H)，11.94(s，1H).
化合物Ib-34
[化127]
Figure BPA00001278939500921
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(d，6H，J＝6.4Hz)，1.37-1.51(m，2H)，1.52-1.68(m，2H)，1.97-2.12(m，4H)，2.75(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，6.40(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(t，2H，J＝8.4Hz)，8.40-8.49(m，2H)，8.83(s，1H)，11.7(s，1H).
化合物Ib-35
[化128]
Figure BPA00001278939500922
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.47-1.66(m，4H)，2.00-2.10(m，4H)，2.73-2.79(m，1H)，3.17-3.18(m，1H)，6.42(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27-7.31(m，2H)，8.44-8.50(m，2H)，8.84(s，1H)，11.72(s，1H).
化合物Ib-36
[化129]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.44-1.64(m，4H)，2.00-2.10(m，4H)，2.69-2.75(m，1H)，3.14-3.16(m，1H)，6.37(s，1H)，6.82-6.86(m，1H)，8.22(s，1H)，12.14(s，1H).
化合物Ib-37
[化130]
Figure BPA00001278939500931
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.43-1.67(m，4H)，2.02-2.10(m，4H)，2.71-2.77(m，1H)，3.10-3.22(m，1H)，6.43(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32-7.40(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，8.51(d，1H，J＝2.4Hz)，11.97(s，1H).
化合物Ib-38
[化131]
Figure BPA00001278939500932
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.46-1.68(m，4H)，2.03-2.10(m，4H)，2.68-2.73(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，6.44(s，1H)，6.86-6.88(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.65-8.70(m，1H)，9.14(s，1H)，11.97(s，1H).
化合物IIa-1
[化132]
Figure BPA00001278939500941
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.37-1.47(m，4H)，1.91-2.01(m，4H)，2.42(m，1H)，3.09(m，1H)，6.16(s，1H)，6.80(d，1H，J＝9.2Hz)，7.14(s，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.4，7.6Hz)，7.42(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(s，1H)，10.7(s，1H).
化合物IIa-2
[化133]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.37-1.49(m，4H)，1.93-2.04(m，4H)，2.45(m，1H)，3.10(m，1H)，6.29(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(m，1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.4，7.2Hz)，8.39(d，1H，J＝4.0Hz)，10.8(s，1H).
化合物IIa-3
[化134]
Figure BPA00001278939500943
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.37-1.52(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.71(m，1H)，3.12(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.60(d，2H，J＝7.6Hz)，11.7(s，1H).
化合物IIa-4
[化135]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.33-1.54(m，4H)，1.92-2.02(m，4H)，2.51(m，1H)，3.12(m，1H)，6.34(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.63(d，2H，J＝7.6Hz)，12.1(s，1H).
化合物IIa-5
[化136]
Figure BPA00001278939500952
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.37-1.49(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.47(m，1H)，3.14(m，1H)，6.65(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(t，1H，J＝7.6Hz)，7.42(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.69(d，2H，J＝7.6Hz)，12.3(s，1H).
化合物IIa-6
[化137]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.49(m，4H)，1.93-2.04(m，4H)，2.58(m，1H)，3.15(m，1H)，6.18(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11-7.26(m，2H)，7.43(m，1H)，7.51(m，1H)，7.62(m，1H)，7.72(m，1H)，8.48-8.58(m，2H)，11.2(s，1H).
化合物IIa-7
[化138]
化合物IIIa-1
[化139]
Figure BPA00001278939500963
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.35-1.61(m，4H)，1.97-2.00(m，4H)，2.54-2.62(m，1H)，3.09-3.12(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(t，1H，J＝8.4Hz)，7.32(t，1H，J＝8.4Hz)，7.44(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.8Hz)，11.71(s，1H).
化合物IIIa-2
[化140]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.37-1.63(m，4H)，2.00-2.03(m，4H)，2.57-2.65(m，1H)，3.07-3.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38-7.18(m，2H)，7.61-7.79(m，3H)，11.85(s，1H).
化合物IIIa-3
[化141]
Figure BPA00001278939500972
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.60(m，4H)，1.99-2.03(m，4H)，2.56-2.64(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37-7.77(m，5H)，11.81(s，1H).
化合物IIIa-4
[化142]
Figure BPA00001278939500973
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，1.30-1.62(m，4H)，1.90-2.04(m，4H)，2.57(t，1H，J＝11.4Hz)，3.03-3.18(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60-7.72(m，2H)，7.91(s，1H)，11.87(s，1H).
化合物IIIa-5
[化143]
Figure BPA00001278939500981
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.64(m，4H)，1.99-2.03(m，4H)，2.56-2.65(m，1H)，3.09-3.20(m，1H)，3.80(s，3H)，6.72-6.88(m，2H)，7.20-7.33(m，3H)，7.50(d，1H，J＝1.9Hz)，11.76(1H，s).
化合物IIIa-6
[化144]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(s，9H)，1.41-1.63(m，4H)，1.98-2.03(m，4H)，2.57-2.63(m，1H)，3.11-3.16(m，1H)，3.77(s，3H)，6.85-7.05(m，3H)，7.34(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64-7.67(m，2H)，11.64(s，1H).
化合物IIIa-7
[化145]
Figure BPA00001278939500983
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.62(m，4H)，1.99-2.03(m，4H)，2.52-2.63(m，1H)，3.12-3.15(m，1H)，3.85(s，3H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.10-7.16(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，11.73(s，1H).
化合物IIIa-8
[化146]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.35-1.62(m，4H)，1.97-1.99(m，4H)，2.51-2.62(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，6.83-7.86(m，5H)，11.65(s，1H).
化合物IIIa-9
[化147]
Figure BPA00001278939500992
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.35-1.61(m，4H)，1.97-1.99(m，4H)，2.50-2.61(m，1H)，3.10-3.13(m，1H)，5.99(s，2H)，6.83-6.88(m，2H)，7.25-7.66(m，3H)，11.66(s，1H).
化合物IIIa-10
[化148]
Figure BPA00001278939500993
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(s，9H)，1.58-1.78(m，4H)，2.15-2.32(m，4H)，2.70-2.84(m，1H)，3.28-3.45(m，1H)，3.80(d，1H，J＝9.3Hz)，7.42-7.50(m，2H)，7.84-7.98(m，2H)，9.18(brs，1H).
化合物IIIa-11
[化149]
Figure BPA00001278939501001
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.35-1.67(m，4H)，1.92-2.05(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，6.83-6.89(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.49-7.80(m，4H)，11.66(s，1H).
化合物IIIa-12
[化150]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.37-1.60(m，10H)，2.00-2.03(m，4H)，2.57-2.64(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，4.58-4.72(m，1H)，6.58-7.65(m，6H)，11.74(s，1H).
化合物IIIa-13
[化151]
Figure BPA00001278939501003
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.38-1.65(m，4H)，2.02-2.04(m，4H)，2.59-2.67(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.53-7.70(m，3H)，8.06-8.15(m，2H)，11.95(s，1H).
化合物IIIa-14
[化152]
Figure BPA00001278939501011
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.37-1.64(m，4H)，1.94-2.01(m，4H)，2.54-2.76(m，1H)，3.10-3.13(m，5H)，3.74-3.77(m，5H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，6.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.0Hz)，11.64(s，1H).
化合物IIIa-15
[化153]
Figure BPA00001278939501012
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.37-1.50(m，2H)，1.65-1.81(m，2H)，2.02-2.09(m，4H)，2.52-2.53(m，1H)，2.91(s，3H)，3.09-3.18(m，1H)，3.31-3.35(m，2H)，4.26-4.30(m，2H)，6.81(d，1H，J＝9.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz)，7.84(s，1H)，14.09(s，1H).
化合物IIIa-16
[化154]
Figure BPA00001278939501021
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.38-1.670(m，10H)，2.01-2.06(m，4H)，2.59-2.67(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，4.93-5.02(m，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.46-7.81(m，3H)，7.98-8.08(m，2H)，11.70(s，1H).
化合物IIIa-17
[化155]
Figure BPA00001278939501022
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.39-1.68(m，10H)，2.01-2.06(m，4H)，2.59-2.67(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，4.77-4.85(m，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.39-7.65(m，3H)，7.99(s，1H)，8.35(s，1H)，11.71(s，1H).
化合物IIIa-18
[化156]
Figure BPA00001278939501031
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.64(m，4H)，2.01-2.05(m，4H)，2.59-2.67(m，1H)，3.08-3.19(m，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.33-7.37(m，1H)，7.64-7.65(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)，8.95-8.96(m，1H)，11.90(s，1H).
化合物IIIa-19
[化157]
Figure BPA00001278939501032
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.63(m，4H)，2.00-2.03(m，4H)，2.59-2.66(m，1H)，3.12-3.15(m，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14-7.18(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，8.22-8.29(m，1H)，8.57-8.58(m，1H)，11.91(s，1H).
化合物IIIb-1
[化158]
Figure BPA00001278939501033
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.64(m，4H)，1.90-2.04(m，4H)，2.57(t，1H，J＝11.4Hz)，3.05-3.18(m，1H)，6.82(d，1H，J＝6.6Hz)，7.27-7.35(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.68(d，2H，J＝5.7Hz)，12.25(s，1H).
化合物IIIb-2
[化159]
Figure BPA00001278939501041
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.67(m，10H)，1.31(s，9H)，1.93-2.02(m，4H)，2.53-2.61(m，1H)，3.05-3.36(m，2H)，6.85(d，1H，J＝9.0Hz)，7.20-7.53(m，5H)，11.38(s，1H×7/10)，11.50(s，1H×3/10).
化合物IIIb-3
[化160]
Figure BPA00001278939501042
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.65(m，8H)，1.30(s，9H)，1.90-2.00(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)，2.99-3.17(m，2H)，6.60-7.71(m，6H)，12.09(s，1H).
化合物IIIb-4
[化161]
Figure BPA00001278939501051
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.64(m，4H)，1.92-2.04(m，4H)，2.57(t，1H，J＝11.4Hz)，3.05-3.18(m，1H)，4.50(s，2H)，5.16(brs，1H)，6.82(d，1H，J＝6.3Hz)，7.16-7.26(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.60-7.68(m，2H)，11.75(s，1H).
化合物IIIb-5
[化162]
Figure BPA00001278939501052
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.68(m，4H)，1.94-2.06(m，4H)，2.62(t，1H，J＝11.4Hz)，3.05-3.20(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38-7.58(m，5H)，12.53(s，1H).
化合物IIIb-6
[化163]
Figure BPA00001278939501053
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.48(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)，1.95-2.05(m，4H)，2.60(m，1H)，3.13(m，1H)，3.75(s，3H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.4，7.2Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(dd，1H，J＝7.6，7.2Hz)，12.3(s，1H).
化合物IIIb-7
[化164]
Figure BPA00001278939501061
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.48(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.95-2.06(m，4H)，2.62(m，1H)，3.13(m，1H)，3.80(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98-7.08(m，3H)，7.40(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，12.5(s，1H).
化合物IIIb-8
[化165]
Figure BPA00001278939501062
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.48(m，2H)，1.51-1.65(m，2H)，1.96-2.03(m，4H)，2.60(m，1H)，3.13(m，1H)，3.80(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，12.4(s，1H).
化合物IIIb-9
[化166]
Figure BPA00001278939501063
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.47(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，1.94-2.04(m，4H)，2.59(m，1H)，3.12(m，1H)，3.77(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86(ddd，1H，J＝8.4，8.4，2.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝11.2，2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)，12.3(s，1H).
化合物IIIb-10
[化167]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.33-1.48(m，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.96-2.05(m，4H)，2.62(m，1H)，3.13(m，1H)，3.88(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(m，1H)，7.23(d，1H，J＝6.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝9.2，8.4Hz)，12.5(s，1H).
化合物IIIb-11
[化168]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.37-1.48(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)，1.94-2.06(m，4H)，2.61(m，1H)，3.12(m，1H)，3.82(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.90(d，1H，J＝6.8Hz)，6.98(d，1H，J＝12.4Hz)，7.34(dd，2H，J＝6.8，6.8Hz)，12.6(s，1H).
化合物IIIb-12
[化169]
Figure BPA00001278939501081
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.32-1.68(m，4H)，1.96-2.08(m，4H)，2.65(t，1H，J＝11.4Hz)，3.05-3.20(m，1H)，6.83(d，1H，J＝6.0Hz)，7.71(t，1H，J＝6.0Hz)，7.79(d，1H，J＝6.0Hz)，7.88-7.95(m，2H)，12.70(s，1H).
化合物IIIb-13
[化170]
Figure BPA00001278939501082
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.50(m，2H)，1.39(s，9H)，1.62-1.82(m，2H)，2.18-2.38(m，4H)，2.79(t，1H，J＝12.3Hz)，3.28-3.44(m，1H)，3.65-3.76(m，1H)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，9.48(brs，1H).
化合物IIIb-14
[化171]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.48(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.97-2.08(m，4H)，2.65(m，1H)，3.13(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(m，1H)，7.87(d，1H，J＝7.2Hz)，8.63(d，1H，J＝4.4Hz)，8.67(s，1H)，12.8(s，1H).
化合物IVa-1
[化172]
Figure BPA00001278939501091
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(t，3H，J＝6.0Hz)，1.34-1.57(m，4H)，1.99-2.01(m，4H)，2.56-2.65(m，1H)，3.03(q，2H，J＝6.0Hz)，3.08-3.18(m，1H)，6.47(s，1H)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.28-7.40(m，3H)，7.77-7.79(m，2H)，12.58(s，1H×4/5)，12.88(s，1H×1/5).
化合物IVa-2
[化173]
Figure BPA00001278939501092
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.6Hz)，1.30-1.58(m，4H)，1.90-2.10(m，4H)，2.48-2.60(m，1H)，3.03-3.20(m，2H)，6.45(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，7.33-7.42(m，2H)，7.73(d，2H，J＝7.5Hz)，12.61(brs，1H).
化合物IVa-3
[化174]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.56(m，4H)，1.93-2.03(m，4H)，2.48-2.64(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，6.44(s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.45(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，12.54(s，1H×3/4)，12.85(brs，1H×1/4).
化合物IVa-4
[化175]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.34-1.64(m，4H)，1.99-2.02(m，4H)，2.57-2.68(m，1H)，3.08-3.22(m，1H)，6.42(s，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.27-7.33(m，3H)，7.95-7.98(m，1H)，12.79(s，1H).
化合物IVa-5
[化176]
Figure BPA00001278939501103
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(t，3H，J＝6.0Hz)，1.34-1.57(m，4H)，1.99-2.01(m，4H)，2.56-2.64(m，1H)，3.03(q，2H，J＝6.0Hz)，3.10-3.16(m，1H)，6.54(s，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.40-7.64(m，3H)，12.70(s，1H).
化合物IVa-6
[化177]
Figure BPA00001278939501111
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.58(m，4H)，1.92-2.04(m，4H)，2.48-2.64(m，1H)，3.02-3.20(m，2H)，6.53(s，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.36-7.48(1H，m)，7.50-7.64(m，2H)，12.67(brs，1H).
化合物IVa-7
[化178]
Figure BPA00001278939501112
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.52(m，4H)，1.99-2.03(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)，3.07-3.19(m，1H)，6.55(s，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.40-7.64(m，3H)，12.69(s，1H).
化合物IVa-8
[化179]
Figure BPA00001278939501113
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(d，6H，J＝6.0Hz)，1.35-1.56(m，4H)，1.99-2.01(m，4H)，2.54-2.65(m，1H)，3.12-3.21(m，2H)，6.46(s，1H)，7.06(d，1H，J＝9.0Hz)，7.19-7.26(m，2H)，7.79-7.80(m，2H)，12.60(s，1H).
化合物IVa-9
[化180]
Figure BPA00001278939501121
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，1.32-1.56(m，4H)，1.93-2.03(m，4H)，2.48-2.60(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，6.44(s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15-7.25(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，12.58(brs，1H).
化合物IVa-10
[化181]
Figure BPA00001278939501122
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(t，3H，J＝6.0Hz)，1.34-1.56(m，4H)，1.99-2.02(m，4H)，2.56-2.64(m，1H)，3.03(q，2H，J＝6.0Hz)，3.07-3.16(m，1H)，6.63(s，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，12.81(s，1H).
化合物IVa-11
[化182]
Figure BPA00001278939501131
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(d，6H，J＝6.0Hz)，1.35-1.56(m，4H)，2.00-2.01(m，4H)，2.54-2.64(m，1H)，3.12-3.21(m，2H)，6.63(s，1H)，7.06(d，1H，J＝9.0Hz)，7.10-7.17(m，1H)，7.46-7.48(m，2H)，12.81(s，1H).
化合物IVa-12
[化183]
Figure BPA00001278939501132
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.58(m，4H)，2.00-2.03(m，4H)，2.56-2.66(m，1H)，3.08-3.21(m，1H)，6.52(s，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.34-7.81(m，4H)，12.78(s，1H).
化合物IVa-13
[化184]
Figure BPA00001278939501133
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(s，3H)，1.41(s，3H)，1.51-1.64(m，4H)，2.11-2.30(m，4H)，2.55-2.61(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，4.32-4.47(m，1H)，6.33(s，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.72(s，1H)，10.47(brs，1H).
化合物IVa-14
[化185]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.42-1.52(m，4H)，2.00-2.03(m，4H)，2.57-2.63(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，6.57(s，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.32-7.81(m，4H)，12.71(s，1H).
化合物IVa-15
[化186]
Figure BPA00001278939501142
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.37-1.52(m，4H)，1.99-2.02(m，4H)，2.53-2.65(m，1H)，3.09-3.20(m，1H)，6.51(s，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.44-7.81(m，4H)，12.66(s，1H).
化合物IVa-16
[化187]
Figure BPA00001278939501143
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.58(m，4H)，1.93-2.04(m，4H)，2.48-2.60(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，3.85(s，3H)，6.48(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90-7.14(m，2H)，7.20-7.34(m，1H)，7.60-7.90(m，1H)，12.49(s，1H).
化合物IVa-17
[化188]
Figure BPA00001278939501151
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.55(m，4H)，1.93-2.02(m，4H)，2.48-2.62(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，6.47(s，1H)，6.80-6.88(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，12.53(s，1H×3/4)，12.83(brs，1H×1/4).
化合物IVa-18
[化189]
Figure BPA00001278939501152
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.42-1.51(m，4H)，1.98-2.02(m，4H)，2.52-2.61(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，3.79(s，3H)，6.38(s，1H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，6.96-6.98(m，2H)，7.67-7.69(m，2H)，12.44(s，1H).
化合物IVa-19
[化190]
Figure BPA00001278939501161
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.60(m，4H)，1.90-2.06(m，4H)，2.55-2.68(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，6.62(s，1H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.83-7.93(m，2H)，12.99(s，1H).
化合物IVa-20
[化191]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.58(m，4H)，1.90-2.06(m，4H)，2.50-2.64(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.62(s，1H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.59(t，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，8.10(d，1H，J＝7.8Hz)，8.16(s，1H)，12.77(s，1H).
化合物IVa-21
[化192]
Figure BPA00001278939501163
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.58(m，4H)，1.90-2.06(m，4H)，2.53-2.66(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.63(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，12.85(s，1H).
化合物IVa-22
[化193]
Figure BPA00001278939501171
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(t，3H，J＝6.0Hz)，1.33-1.52(m，4H)，1.92-2.01(m，4H)，2.55-2.61(m，1H)，3.01(q，2H，J＝6.0Hz)，3.07-3.15(m，1H)，6.60(s，1H)，7.07(d，1H，J＝9.0Hz)，7.52-7.56(m，1H)，8.14-8.24(m，2H)，12.77(s，1H).
化合物IVa-23
[化194]
Figure BPA00001278939501172
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.0Hz)，1.35-1.52(m，4H)，1.96-2.01(m，4H)，2.55-2.61(m，1H)，3.08-3.17(m，2H)，6.59(s，1H)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51-7.56(m，1H)，8.14-8.23(m，2H)，12.76(s，1H).
化合物IVa-24
[化195]
Figure BPA00001278939501173
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.33-1.55(m，4H)，1.96-2.04(m，4H)，2.52-2.63(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，6.59(d，1H，J＝1.5Hz)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(t，1H，J＝9.0Hz)，8.10-8.18(m，1H)，8.21(dd，1H，J＝6.3，0.9Hz)，12.75(s，1H).
化合物IVa-25
[化196]
Figure BPA00001278939501181
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(d，6H，J＝6.0Hz)，1.35-1.56(m，4H)，1.96-2.04(m，4H)，2.53-2.65(m，1H)，3.12-3.21(m，2H)，6.72(s，1H)，7.06(d，1H，J＝9.0Hz)，7.74-7.76(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)，8.08(s，1H)，12.90(s，1H).
化合物IVa-26
[化197]
Figure BPA00001278939501182
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.54(m，4H)，1.95-2.03(m，4H)，2.52-2.63(m，1H)，3.06-3.18(m，1H)，6.69(s，1H)，6.82(d，1H，J＝6.6Hz)，7.71(d，1H，J＝5.7Hz)，7.91(d，1H，J＝7.5Hz)，8.05(s，1H)，12.86(s，1H).
化合物IVa-27
[化198]
Figure BPA00001278939501191
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(s，9H)，1.38-1.57(m，4H)，2.00-2.03(m，4H)，2.56-2.65(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，6.60(s，1H)，6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.44(br，1H)，8.13(br，1H)，8.52(br，1H)，9.00(br，1H)，12.76(s，1H).
化合物IVb-1
[化199]
Figure BPA00001278939501192
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.38-1.50(m，2H)，1.52-1.67(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.09(s，3H)，2.58(m，1H)，3.12(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(t，1H，J＝6.8Hz)，7.42(dd，2H，J＝7.2，7.2Hz)，7.57(d，2H，J＝7.2Hz)，12.4(s，1H).
化合物IVb-2
[化200]
Figure BPA00001278939501201
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.90-2.05(m，4H)，2.52-2.73(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.05(t，1H，J＝7.5Hz)，7.28-7.53(m，3H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，12.66(s，1H×2/3)，12.93(s，1H×1/3)
化合物IVb-3
[化201]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.32-1.68(m，4H)，1.90-2.05(m，4H)，2.55-2.75(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，6.87(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28-7.53(m，3H)，7.66(d，1H，J＝7.2Hz)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz)，12.65(s，1H×2/3)，12.94(s，1H×1/3).
化合物IVb-4
[化202]
Figure BPA00001278939501203
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.39-1.68(m，4H)，1.96-2.04(m，4H)，2.60-2.72(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，6.88-6.91(m，2H)，7.28-7.40(m，3H)，12.67(s，1H×2/3)，12.96(s，1H×1/3).
化合物IVb-5
[化203]
Figure BPA00001278939501211
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.90-2.02(m，4H)，2.54-2.74(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.02-7.10(m，1H)，7.23-7.52(m，3H)，7.54-7.63(m，1H)，12.83(s，1H).
化合物IVb-6
[化204]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.90-2.02(m，4H)，2.56-2.74(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10-7.24(m，1H)，7.43-7.61(m，3H)，12.80(s，1H×3/4)，13.03(s，1H×1/4).
化合物IVb-7
[化205]
Figure BPA00001278939501213
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.46(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.90-2.02(m，4H)，2.56-2.74(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.22-7.38(m，2H)，7.65-7.80(m，2H)，12.68(s，1H×3/4)，12.93(s，1H×1/4).
化合物IVb-8
[化206]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.6Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.90-2.02(m，4H)，2.56-2.74(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，3.87(s，3H×3/4)，3.88(s，3H×1/4)，7.02-7.08(m，1H)，7.20-7.34(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，12.65(s，1H×3/4)，12.86(s，1H×1/4).
化合物IVb-9
[化207]
Figure BPA00001278939501222
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.47(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.90-2.02(m，4H)，2.54-2.72(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，3.87(s，3H×2/3)，3.88(s，3H×1/3)，7.02-7.08(m，1H)，7.16-7.46(m，3H)，12.67(s，1H×2/3)，12.93(s，1H×1/3).
化合物IVb-10
[化208]
Figure BPA00001278939501231
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.30-1.47(m，2H)，1.48-1.68(m，2H)，1.90-2.02(m，4H)，2.54-2.72(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，3.80(s，3H×2/3)，3.81(s，3H×1/3)，6.77-6.89(m，1H)，7.02-7.12(m，3H)，12.79(s，1H×2/3)，13.02(s，1H×1/3).
化合物IVb-11
[化209]
Figure BPA00001278939501232
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.34-1.47(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)，1.94-2.03(m，4H)，2.65-2.75(m，1H)，3.06-3.20(m，2H)，7.05(d，1H，J＝6.0Hz)，7.57(t，1H，J＝5.7Hz)，7.72(d，1H，J＝5.4Hz)，7.78(t，1H，J＝4.8Hz)，7.92(d，1H，J＝5.4Hz)，13.07(s，1H).
化合物IVb-12
[化210]
Figure BPA00001278939501233
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.6Hz)，1.32-1.48(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.90-2.03(m，4H)，2.60-2.75(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62-7.75(m，1H)，7.76-7.86(m，1H)，7.93-8.07(m，2H)，12.91(s，1H×3/4)，13.10(s，1H×1/4).
化合物IVb-13
[化211]
Figure BPA00001278939501241
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(s，9H)，1.37-1.67(m，4H)，1.96-2.04(m，4H)，2.65-2.73(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz)，7.67-7.73(m，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.05-8.08(m，2H)，12.97(s，1H).
化合物IVb-14
[化212]
Figure BPA00001278939501242
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.6Hz)，1.32-1.48(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.90-2.03(m，4H)，2.60-2.75(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.78-8.00(m，4H)，12.98(s，1H×4/5)，13.23(s，1H×1/5).
化合物IVb-15
[化213]
Figure BPA00001278939501251
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.50(m，2H)，1.54-1.74(m，2H)，1.84-2.04(m，4H)，2.52-2.76(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，7.02-7.12(m，1H)，7.32-7.56(m，3H)，7.66-7.84(m，2H)，13.05(s，1H×1/2)，13.18(s，1H×1/2).
化合物IVb-16
[化214]
Figure BPA00001278939501252
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.35-1.54(m，2H)，1.56-1.74(m，2H)，1.84-2.06(m，4H)，256-2.76(m，1H)，3.04-3.20(m，1H)，6.83-6.92(m，1H)，7.32-7.56(m，3H)，7.68-7.84(m，2H)，13.02(s，1H×1/2)，13.18(s，1H×1/2).
化合物IVb-17
[化215]
Figure BPA00001278939501253
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.50(m，2H)，1.54-1.74(m，2H)，1.84-2.04(m，4H)，2.54-2.76(m，1H)，3.06-3.22(m，2H)，7.02-7.10(m，1H)，7.15-7.32(m，1H)，7.46-7.74(m，3H)，13.18(s，1H×3/4)，13.30(s，1H×1/4).
化合物IVb-18
[化216]
Figure BPA00001278939501261
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.32-1.52(m，2H)，1.54-1.74(m，2H)，1.84-2.06(m，4H)，2.54-2.76(m，1H)，3.06-3.22(m，1H)，6.85-6.92(m，1H)，7.18-7.30(m，1H)，7.46-7.74(m，3H)，13.15(s，1H×2/3)，13.31(brs，1H×1/3).
化合物IVb-19
[化217]
Figure BPA00001278939501262
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，1.32-1.50(m，2H)，1.52-1.70(m，2H)，1.82-2.04(m，4H)，2.54-2.76(m，1H)，3.06-3.22(m，1H)，6.85(d，6H，J＝8.4Hz)，7.25-7.35(m，2H)，7.76-7.84(m，2H)，13.06(brs，1H).
化合物IVb-20
[化218]
Figure BPA00001278939501263
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，1.32-1.50(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)，1.82-2.04(m，4H)，2.54-2.76(m，1H)，3.06-3.22(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.66-7.86(m，2H)，13.20(s，1H×2/3)，13.39(s，1H×1/3).
化合物IVb-21
[化219]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.24(m，3H)，1.32-1.48(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，1.86-2.05(m，4H)，2.65-2.88(m，1H)，2.97-3.07(m，2H)，3.08-3.20(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.35-7.60(m，3H)，7.68-7.90(m，2H)，13.59(brs，1H×2/3)，13.78(s，1H×1/3).
化合物IVb-22
[化220]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.8Hz)，1.41-1.47(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.81-1.96(m，4H)，2.77-2.86(m，1H)，3.13-3.20(m，2H)，7.06-7.08(m，2H)，7.38-7.53(m，2H)，7.73(brs，1H)，7.84(bs，1H)，13.14(brs，1H×1/3)，13.69(brs，1H×2/3).
化合物IVb-23
[化221]
Figure BPA00001278939501281
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(s，9H)，1.41-1.49(m，2H)，1.65-1.68(m，2H)，1.98-2.04(m，4H)，2.78(bs，1H)，3.13(bs，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(bs，3H)，7.83(brs，2H)，13.65(s，1H×2/3)，13.77(brs，1H×1/3).
化合物IVb-24
[化222]
Figure BPA00001278939501282
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.26(m，3H)，1.35-1.48(m，2H)，1.60-1.77(m，2H)，1.95-2.06(m，4H)，2.65-2.90(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，3.08-3.20(m，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.16-7.75(m，4H)，13.72(s，1H×3/4)，13.89(s，1H×1/4).
化合物IVb-25
[化223]
Figure BPA00001278939501283
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.52(m，2H)，1.58-1.78(m，2H)，1.94-2.08(m，4H)，2.72-2.90(m，1H)，3.06-3.24(m，2H)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26-7.38(m，1H)，7.46-7.74(m，3H)，13.72(s，1H).
化合物IVb-26
[化224]
Figure BPA00001278939501291
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.52(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，1.94-2.08(m，4H)，2.72-2.90(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.99(d，1H，J＝6.0Hz)，7.24-7.38(m，1H)，7.52-7.72(m，3H)，13.68(s，1H×4/5)，13.88(s，1H×1/5).
化合物IVb-27
[化225]
Figure BPA00001278939501292
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.35-1.52(m，2H)，1.58-1.75(m，2H)，1.94-2.08(m，4H)，2.72-2.88(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.88(d，1H，J＝6.0Hz)，7.16-7.42(m，2H)，7.72-7.92(m，2H)，13.59(s，1H).
化合物IVb-28
[化226]
Figure BPA00001278939501293
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，1.35-1.52(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，1.94-2.06(m，4H)，2.72-2.88(m，1H)，3.06-3.22(m，2H)，7.08(d，1H，J＝5.4Hz)，746-7.66(m，2H)，7.75-7.87(m，2H)，13.73(s，1H×4/5)，13.92(s，1H×1/5).
化合物Va-1
[化227]
Figure BPA00001278939501301
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.48(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.06-3.22(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36-7.50(m，3H)，7.96(d，2H，J＝6.9Hz)，13.69(brs，1H).
化合物Va-2
[化228]
Figure BPA00001278939501302
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.45(m，2H)，1.46-1.64(m，2H)，1.94-2.12(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.96(d，2H，J＝8.0Hz)，13.72(brs，1H).
化合物Va-3
[化229]
Figure BPA00001278939501311
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H，J＝6.9Hz)，1.32-1.49(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)，2.70(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.22(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.34(m，2H)，8.00(dd，2H，J＝9.0，5.7Hz)，13.71(brs，1H).
化合物Va-4
[化230]
Figure BPA00001278939501312
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.6Hz)，1.32-1.49(m，2H)，1.51-1.66(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)，2.72(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.22(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.44-7.53(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)，13.83(brs，1H).
化合物Va-5
[化231]
Figure BPA00001278939501313
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.45(m，2H)，1.46-1.64(m，2H)，1.94-2.12(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34-7.53(m，2H)，13.83(brs，1H).
化合物Va-6
[化232]
Figure BPA00001278939501321
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，6H，J＝6.6Hz)，1.32-1.49(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)，2.70(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.22(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，13.78(brs，1H).
化合物Va-7
[化233]
Figure BPA00001278939501322
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.45(m，2H)，1.46-1.64(m，2H)，1.94-2.12(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.51(d，2H，J＝8.0Hz)，7.99(d，2H，J＝8.0Hz)，13.75(brs，1H).
化合物Va-8
[化234]
Figure BPA00001278939501323
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.36-1.45(m，2H)，1.46-1.64(m，2H)，1.94-2.12(m，4H)，2.64-2.76(m，1H)，3.06-3.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46-7.56(m，1H)，7.76-7.93(m，2H)，13.82(brs，1H).
化合物Va-9
[化235]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.34-1.66(m，4H)，1.96-2.12(m，4H)，2.72(t，1H，J＝11.4Hz)，3.06-3.20(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(s，1H)，7.91(d，2H，J＝1.8Hz)，13.96(brs，1H).
化合物VI-1
[化236]
Figure BPA00001278939501332
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，1.31-1.45(m，2H)，1.56-1.70(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.42(m，1H)，3.14(m，1H)，6.35(s，1H)，6.40(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40-7.50(m，3H)，7.64-7.71(m，2H)，11.5(br.s，1H).
化合物VI-2
[化237]
Figure BPA00001278939501333
试验例1-1对于小鼠NPY Y5受体的亲和性
将编码小鼠NPY Y5受体的cDNA序列(参照Biochim.Biophys.Acta1328：83-89，1997)克隆到表达载体pME18S(Takebe et al.Mol.Cell.Biol.8，466-472)。将得到的表达载体，使用LipofectAMINE试剂(商标、インビトロジエン社)按照使用说明书转染到宿主细胞CHO，得到NPY Y5受体稳定表达细胞。
将由表达小鼠NPY Y5受体的CHO细胞制备的膜样品与本发明涉及的化合物和30000cpm的[125I]肽YY(终浓度60pM：GEヘルスケア社制)一起，在分析缓冲液(含有0.1％牛血清白蛋白的20mM HEPES-Hanks缓冲液、pH 7.4)中，25℃下培养2小时后，用经过1％聚乙烯亚胺处理了的玻璃过滤器GF/C过滤。用50mM Tris-HCl缓冲液、pH 7.4洗涤后，用γ计数器求得玻璃过滤器上的放射活性。在200nM肽YY存在下测定非特异性结合，求得被检化合物对于特异性肽YY结合的50％抑制浓度(IC50值)[参照Inui，A.et al.Endocrinology 131，2090-2096(1992)]。结果如表1所示。
本发明涉及的化合物抑制肽YY(与NPY同族物质)对于小鼠NPYY5受体的结合。即，本化合物对小鼠NPY Y5受体表现出亲和性。
[表1]
Figure BPA00001278939501341
试验例1-2对人NPY Y5受体的亲和性
将编码人NPY Y5受体的cDNA序列(参照WO96/16542)克隆到表达载体pME18S(Takebe et al.Mol.Cell.Biol.8，466-472)。将得到的表达载体，使用LipofectAMINE试剂(商标、インビトロジエン社)按照使用说明书转染到宿主细胞CHO，得到NPY Y5受体稳定表达细胞。
将由表达人NPY Y5受体的CHO细胞制备的膜样品与本发明涉及的化合物和30000cpm的[125I]肽YY(终浓度60pM：GEヘルスケア社制)一起，在分析缓冲液(含有0.1％牛血清白蛋白的20mM HEPES-Hanks缓冲液、pH 7.4)中，25℃下培养2小时后，用经过1％聚亚乙基亚胺处理了的玻璃过滤器GF/C过滤。用50mM Tris-HCl缓冲液、pH 7.4洗涤后，用γ计数器求得玻璃过滤器上的放射活性。在200nM肽YY存在下测定非特异性结合，求得被检化合物对于特异性肽YY结合的50％抑制浓度(IC50值)[参照Inui，A.et al.Endocrinology 131，2090-2096(1992)]。
本发明涉及的化合物抑制肽YY(与NPY同族物质)对于人NPY Y5受体的结合。即，本化合物对人NPY Y5受体表现出亲和性。
试验例2大鼠和小鼠血脑屏障通透性评价
使用盒式给药法(参照Drug.Metab.Dispos.(2001)；29，957-966)，由对大鼠(Crl；CD(SD)，♂，8weeks)静脉内给药(0.5mg/mL/kg)30分钟后，对小鼠(Jcl；C57BL/6J，♂，8weeks)口服给药(2mg/10mL/kg)3小时或5小时后的血浆和脑内浓度评价血脑屏障通透性(脑/血浆分配系数、Kp)。
结果本发明的吡唑衍生物表现出良好的血脑屏障通透性。例如，化合物Iva-3在大鼠盒式试验中脑Kp为3.69，小鼠盒式试验中脑Kp为1.78。对于本发明的其它化合物也同样地表现出良好的血脑屏障通透性。表2示出各化合物的血脑屏障通透性试验的结果。
[表2]
Figure BPA00001278939501351
试验例3大鼠中的药物动态评价
使用盒式给药法，由大鼠(Crl；CD(SD)，♂，8weeks)静脉内给药(0.5mg/mL/kg)后的血浆中浓度变化评价半衰期(t1/2)和全身清除率(CLtot)。结果如表3所示。
[表3]
试验例4CHO细胞的cAMP生成抑制作用
将表达人NPY Y5受体的CHO细胞在2.5mM异丁基甲基黄嘌呤(SIGMA公司)存在下，在37℃下培养20分钟后，添加本发明涉及的化合物，培养5分钟，然后加入50nM NPY和10μM毛喉素(Sigma公司)，并培养30分钟。添加1N HCl停止反应后，使用EIA kit(Amersham LIFESIENCE公司制)测定上清中的cAMP量。将由毛喉素刺激实现的NPY对cAMP生成的抑制作用设为100％，求得本发明涉及的化合物对该NPY作用的50％抑制浓度(IC50值)。
试验例5
使用Y1表达细胞(人成神经细胞瘤(human neuroblastoma)、SK-N-MC)膜样品和Y2表达细胞(人成神经细胞瘤、SMS-KAN)膜样品，通过与试验例1-2同样的方法进行试验，测定本发明涉及的化合物对于NPY Y1受体和NPY Y2受体的亲和性。由该结果确认，本发明涉及的化合物具有NPY Y5受体选择性。
试验例6
在醚麻醉下，从雄性C57BL/6J小鼠(12-14周龄、25-30g)的枕外嵴至鼻背部沿着正中切开皮肤，露出头盖骨上部。由露出部前卤(bregma)向着人字点(lambda)约1mm后方、从正中线在左侧约1mm位置使用电钻开直径约1mm的孔。对从麻醉唤醒后的小鼠强制口服给予0.5％羟丙甲基纤维素(信越化学株式会社制)水溶液或悬浮在该水溶液中的被检物质，给药1小时后，从预先设置的头部开口部使用插管注入NPY Y5受体特异性激动剂([cPP1-7，NPY19-23，Ala31，Aib32，Gln34]-hPancreaticPolypeptide：Tocris公司制)0.1nmol。在注入2小时后和4小时后测定小鼠的摄食量，调查0.5％羟丙甲基纤维素溶液给药组与被检物质给药组之间的摄食量的差异。结果以6mg/kg的用量给予本发明化合物时，与给予0.5％羟丙甲基纤维素时相比显著地抑制了摄食量。
例如以6mg/kg的用量给予化合物IVa-9的组(A组)的注入2小时后和4小时后的摄食量分别为0.24±0.05g、0.51±0.06g。另一方面，0.5％羟丙甲基纤维素溶液给药组(B组)的注入2小时后和4小时后的摄食量分别为0.58±0.07g、1.26±0.10g。此外，未注入NPY Y5受体特异性激动剂的0.5％羟丙甲基纤维素溶液给药组(C组)的摄食量为0.06±0.04g、0.14±0.05g，若从A、B组减去C组的值并进行换算，则A组中的注入2小时后和4小时后的相对于B组的摄食抑制率分别为65.4％、67.0％。
试验例7CYP2C9酶抑制试验
CYP2C9酶抑制试验使用人肝微粒体，以作为CYP2C9的典型性反应的甲苯磺丁脲4位氢氧化活性为指标来进行。
反应条件如下所述：基质、5μM甲苯磺丁脲(14C标记化合物)；反应时间、30分钟；反应温度、37℃；蛋白浓度、0.25mg/mL(人肝微粒体、15pol、Lot.210296、美国XenoTech公司)。
在HEPES缓冲液(pH 7.4)中以上述组成加入蛋白(人肝微粒体)、药物溶液、基质，添加作为反应的辅酶的NADPH开始反应。反应规定的时间后，通过加入2N盐酸溶液除蛋白来停止反应。用氯仿提取残留的基质药物和生成的代谢物，用甲醇将蒸馏除去溶剂而得到的物质再溶解。将其在TLC上点样，用氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1展开，与成像板接触约14～20小时后，用BAS2000分析。对于代谢物甲苯磺丁脲4位氢氧化物的生成活性，将向反应体系中添加溶解了药物的溶剂的情况作为对照(100％)，算出加入有被检药物溶液的情况的残留活性(％)，确认本发明化合物对于CYP2C9酶的抑制小。
试验例8
对于代谢稳定性
通过肝微粒体进行的代谢稳定性评价：向Tris盐酸缓冲液(pH 7.4)中添加NADPH(终浓度1mM、氧化性代谢的情况)、肝微粒体(终浓度0.5mg蛋白/ml)和各化合物(终浓度2μM)，在37℃下反应0分钟和30分钟。葡糖醛酸轭合的情况下，添加UDPGA(终浓度5mM)来替代NADPH。添加反应液的加倍量的乙腈/甲醇＝1/1(v/v)停止反应后，用HPLC测定其离心上清中的化合物。由0分钟和30分钟的值的比较算出代谢反应引起的消失量，确认本发明化合物的代谢稳定性。
试验例9
对于溶解性
将本发明化合物和测定溶剂(JP-2液、含20mM牛磺胆酸Na的JP-2液)在37℃下搅拌3小时后，用0.45μm的过滤器过滤，用HPLC法测定滤液的浓度，确认本发明化合物的溶解性。
制剂例
以下所示的制剂例仅为示例，并非有意地对发明范围进行任何限定。
制剂例1 片剂
化合物(I)    15mg
淀粉         15mg
乳糖         15mg
结晶性纤维素 19mg
聚乙烯醇     3mg
蒸馏水       30ml
硬脂酸钙     3mg
将硬脂酸钙以外的成分均一混合，破碎造粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙并压缩成型，制成片剂。
制剂例2 胶囊剂
化合物(I)    10mg
硬脂酸镁     10mg
乳糖         80mg
将上述物质均一混合形成粉末或细粒状，制成散剂。将其填充到胶囊容器中制成胶囊剂。
制剂例3 颗粒剂
化合物(I)    30g
乳糖         265g
硬脂酸镁     5g
将上述物质充分混合，压缩成型后，粉碎、整粒、过筛，制成适当尺寸的颗粒剂。
产业实用性
由以上试验例可知，本发明化合物表现出NPY Y5受体拮抗作用。因此，本发明化合物作为用于摄食障碍、肥胖、神经性食欲亢进症、性功能障碍、生殖障碍、抑郁症、癫痫发作、高血压、脑溢血、充血性心力衰竭、睡眠障碍等的预防或治疗的药物是非常有用的。

Claims (13)

1.式(I)
[化1]
Figure FPA00001278939400011
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
R2为氢、取代或未取代的烷基，
环A为单环或双环的芳族杂环，
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基，
m为0～2的整数(其中，环A为咪唑、吡唑或吡啶时，m为1)，
n为0～5的整数，
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
p为0～2的整数)
所示的化合物(但是，式
[化2]
Figure FPA00001278939400021
所示的基团为可以具有R3和/或R4的嘌呤基、可以具有R3和/或R4的咪唑并吡啶基、可以具有R3和/或R4的苯并咪唑基
[化3]
的化合物，以及式
[化4]
Figure FPA00001278939400031
所示的基团为可以具有R3和/或R4的
Figure FPA00001278939400032
二唑基，且R1为被取代或未取代的苯基取代的甲基的化合物除外)、其可药用的盐或它们的溶剂合物。
2.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、三唑或吡啶。
3.如权利要求2所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡唑或吡咯。
4.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，m为1。
5.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为烷基。
6.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的
Figure FPA00001278939400033
唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吗啉代基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌啶子基、取代或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代或未取代的二氢苯并
Figure FPA00001278939400034
嗪基、或者取代或未取代的吲唑基。
7.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为卤原子、氰基、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
8.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，n为1。
9.如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为取代或未取代的烷基，
R2为氢，
环A为吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、吡咯或三唑，
R3为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的
Figure FPA00001278939400041
唑基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、或者取代或未取代的哌啶基、
R4为卤原子、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的芳氧基。
10.式(I-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，
[化5]
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
R2为氢、取代或未取代的烷基，
环A为咪唑，
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基，
n为0～2的整数，
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
p为0～2的整数。)
11.式(I-2)所示的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物，
[化6]
Figure FPA00001278939400051
(式中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
R2为氢、或者取代或未取代的烷基，
环A为吡唑，
R3为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，
R4为卤原子、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、氧代基、
取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、
羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的杂环基氧基、
巯基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的杂环基硫基、
羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的杂环基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、
甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基、
亚磺基、磺基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、
或者取代或未取代的氨基，
n为0～2的整数，
R为卤原子、氧代基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的炔基，
p为0～2的整数。)
12.药物组合物，其以权利要求1～11中任意一项所述的化合物、其可药用的盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其具有NPY Y5受体拮抗作用。
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