KR102204804B1 - 디히드로피라졸 gpr40 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는, GPR40 G 단백질-커플링된 수용체 조절제이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 I>
상기 식에서, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2012년 11월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/727,262 및 2013년 3월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/777,294를 우선권 주장하며, 이들 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 GPR40 G 단백질-커플링된 수용체 조절제인 신규 카르복실산 치환된 디히드로피라졸 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방을 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
당뇨병은 다양한 미세혈관 및 대혈관 합병증 및 이환율을 야기하는 유행성 규모의 진행성 쇠약 장애이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병은, 대상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다. 유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되어 있다. β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 글루코스 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 공지되어 있는 GPR40은, 췌장섬에서 및 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되고 중쇄 내지 장쇄 지방산 유도 인슐린 분비를 매개하는 막-결합 FFA 수용체이다. GPR40은 또한 장내분비 세포에서도 발현되며, 여기서 활성화는 장 인크레틴 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, CCK 및 PYY의 분비를 촉진한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, GPR40 조절제 화합물은 인크레틴 효과를 발휘하여 GSIS를 촉진할 뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합물로서의 가능성을 갖는다.
본 발명은 GPR40을 조절하는 능력을 갖는 신규 치환된 디히드로피라졸 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 따라서 잠재적으로 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 GPR40 조절제로서 유용한 치환된 디히드로피라졸 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 비롯한 그의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 하나의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 화합물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 글루코스 대사의 장애, 비만 및 다른 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 하나 이상의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R, 4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (실시예 81, 이성질체 2)의 형태 N-1의 실험 (rt에서) 및 모의 (약 23℃의 온도 (T)에서) 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (CuKαλ=1.5418 Å)을 제시한다.
도 2는 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 3은 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 제시한다.
도 4는 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1의 수분-수착 등온선을 제시한다.
도 5는 실시예 81, 이성질체 2와 BMS DPP4i의 급성 조합 연구로부터의 래트에서의 글루코스 변동 곡선을 제시한다.
도 6은 실시예 81, 이성질체 2와 BMS DPP4i의 조합 연구로부터의 래트에게 투여 시 혈장 GLP-1 수준을 제시한다.
도 1은 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R, 4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (실시예 81, 이성질체 2)의 형태 N-1의 실험 (rt에서) 및 모의 (약 23℃의 온도 (T)에서) 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (CuKαλ=1.5418 Å)을 제시한다.
도 2는 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 제시한다.
도 3은 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 제시한다.
도 4는 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1의 수분-수착 등온선을 제시한다.
도 5는 실시예 81, 이성질체 2와 BMS DPP4i의 급성 조합 연구로부터의 래트에서의 글루코스 변동 곡선을 제시한다.
도 6은 실시예 81, 이성질체 2와 BMS DPP4i의 조합 연구로부터의 래트에게 투여 시 혈장 GLP-1 수준을 제시한다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 개시내용은 특히, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-3개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 독립적으로 CF3, 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph, 2-할로-4-CN-Ph, 및 피리미딘-2-일로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐이고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 제1 측면의 범위 내에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
제3 측면에서, 본 개시내용은 제1 또는 제2 측면의 범위 내에서,
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3이 독립적으로 CF3, 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph, 2-할로-4-CN-Ph, 및 피리미딘-2-일로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 및 제3 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 III>
제5 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서,
R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R4가 독립적으로 C1-4 알킬이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서,
R2가 독립적으로 C1-4 알킬이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서,
R2가 메틸이고;
R4가 메틸이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 Cl 및 메톡시로부터 선택된 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서, 화합물들의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물 또는 예시된 실시예로부터의 단일 화합물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 개시내용은
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제9 측면에서, 본 개시내용은
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제10 측면에서, 본 개시내용은
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다:
셀 치수:
a = 10.1890(3) Å
b = 13.4473(6) Å
c = 18.8524(7) Å
α = 90°
β = 90°
γ = 90°
공간군: P212121
분자/비대칭 단위: 1
밀도 (계산치) = 1.391 g/cm3
여기서 상기 결정은 약 23℃의 온도에서의 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 1에 제시된 것에 따른 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 실온에서 9.9 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 12.8 ± 0.1, 14.4 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.4 ± 0.1, 20.4 ± 0.1, 21.4 ± 0.1 및 22.2 ± 0.1로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 실온에서 9.9 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 12.8 ± 0.1, 14.4 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.4 ± 0.1, 20.4 ± 0.1, 21.4 ± 0.1 및 22.2 ± 0.1로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 실온에서 하기 2θ 값 9.9 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 12.8 ± 0.1, 14.4 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.4 ± 0.1, 20.4 ± 0.1, 21.4 ± 0.1 및 22.2 ± 0.1을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 약 186℃ 초과의 흡열 전이를 갖는, 실질적으로 도 2에 제시된 것에 따른 시차 주사 열량측정 온도기록도를 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 3에 제시된 것에 따른 열 중량 분석 온도기록도를 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 4에 제시된 것에 따른 수분-수착 등온선을 특징으로 하는, 실시예 81, 이성질체 2의 N-1 형태를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0-3개의 R6으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0-2개의 R6으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0-1개의 R6으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 0-1개의 R6으로 치환된 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로겐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 C1-4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph, 2-할로-4-CN-Ph 및 피리미딘-2-일로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 독립적으로 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph 및 2-할로-4-CN-Ph로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4는 C1-4 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 시클로프로필메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 10 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 5 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 1 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.5 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.2 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.1 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 추가의 치료제(들)의 예는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 예를 들어 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 및 "BMS DPP4i"로부터 선택된 구성원) 및/또는 나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 예를 들어 DPP4 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 "BMS DPP4i"로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 예를 들어 SGLT2 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조절 또는 치료될 수 있는 GPR40의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL), 높은 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 췌장염, 지질 장애, 신경변성 질환, 인지 장애, 치매, 및 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들어 DPP4 억제제 (예를 들어, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR40 수용체 조절제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 GPR40 수용체 조절제와 조합되어 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR40 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 DPP4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴 및 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르 및 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제, GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, 및 APD597), GPR120 수용체 조절제 (예를 들어, 문헌 [Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55(9):4511-4515 (2012)]에 기재된 바와 같음), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진), MGAT 억제제 (예를 들어, 문헌 [Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9):2721-2726 (2013)]; 또는 US 2013/0143843 A1에 기재된 바와 같음), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕저하제 및/또는 체중 감소제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제 등과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR40 수용체 조절제는 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 모든 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체를, 이러한 이성질체가 존재하는 경우에 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 입체이성질체 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 공정 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 공정 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필이 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환하는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, Lewis, R.J., ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된다면 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된다면 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된다면 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환하는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 칼슘 (Ca2 +), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고 m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기는 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형, 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가, 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 단서로, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구되는 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환되는 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L.V., Jr., ed., Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 확인되고, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서 작용하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (또한 중수소에 대해 'D'로 나타내어짐) 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C, 및 14C, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H, 및 탄소-14, 14C가 그의 혼입 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 15O, 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기인, 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에서 구체적 형태, 예를 들어 "N-1" 등을 특성화하기 위해 사용되는 명칭은 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 보유하는 임의의 다른 물질을 배제하도록 제한하고자 하는 것이 아니라, 오히려 이러한 명칭은 본원에 제공된 특성화 정보에 따라 해석될 단순한 식별자로서 사용된다.
단어 "약"이 앞에 기재된 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 나타내는 모든 수는 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 아래로 약간의 변동을 사용하여 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 단어 "약"이 앞에 기재된 수치 파라미터는 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수를 고려하고 통상적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
모든 측정치는 실험 오차가 적용되고 본 발명의 고려범위 내에 있다.
본 발명이 개시된 도면 또는 표 중 어느 것에 의해 기재되거나 특성화되는 경우에, 실험 및 기술의 제한 및/또는 오차 한계 내의 모든 변동이 고려됨을 이해한다.
본원에 사용된 "다형체"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대치를 갖는 확정적 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
결정질 형태의 샘플은 우세한 양의 단일 결정질 형태 및 임의로 소량의 하나 이상의 다른 결정질 형태의 존재를 나타내는 실질적으로 순수한 상 균질성으로 제공될 수 있다. 샘플 내 하나 초과의 결정질 형태의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광분석법 (SSNMR)과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴을 모의 PXRD 패턴과 비교할 경우에 여분의 피크의 존재는 샘플 내 하나 초과의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-ray Powder Diffraction Patterns", Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다.
바람직하게는, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서 모의 PXRD 패턴에 부재하는 여분의 피크가 전체 피크 면적의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만으로 발생하는 것으로 나타내어질 때, 결정질 형태는 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는다. 가장 바람직한 것은 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서 모의 PXRD 패턴에 부재하는 여분의 피크가 전체 피크 면적의 1% 미만으로 발생하는, 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는 결정질 형태이다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 결정질 형태와 관련하여 사용된 경우에, 화합물의 중량을 기준으로 화합물 Ia의 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과, 및 또한 약 100 중량%와 동등한 순도를 비롯하여, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 그의 제조시 생성되는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 I의 결정질 형태는 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의한 측정 시, 90 중량%를 초과하는 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 다른 형태(들)의 화합물 Ia 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는, 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법 및/또는 적외선 분광분석법과 같은 관련 기술분야에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 파라미터 "분자/비대칭 단위"는 비대칭 단위 내 결정질 화합물의 분자의 수를 지칭한다.
본원에 사용된 단위 셀 파라미터 "분자/단위 셀"은 단위 셀 내 결정질 화합물의 분자의 수를 지칭한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Me 메틸
Et 에틸
Pr 프로필
i-Pr 이소프로필
Bu 부틸
i-Bu 이소부틸
t-Bu tert-부틸
Ph 페닐
Bn 벤질
Hex 헥산
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
i-PrOH 또는 IPA 이소프로판올
AcOH 또는 HOAc 아세트산
Ag2CO3 탄산은
AgOAc 아세트산은
ADDP 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DBAD 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
PPh3 트리페닐포스핀
PBu3 트리부틸포스핀
CDCl3 듀테로-클로로포름
CHCl3 클로로포름
cDNA 상보적 DNA
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
AlCl3 염화알루미늄
Boc tert-부틸옥시카르보닐
DCM 디클로로메탄
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 또는 ACN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
HCl 염산
H2SO4 황산
K2CO3 탄산칼륨
KCN 시안화칼륨
mCPBA 또는 m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PhSO2Cl 벤젠술포닐 클로라이드
i-Pr2NEt 디이소프로필에틸아민
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Sphos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
Sphos 전촉매 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
BBr3 삼브로민화붕소
H2O2 과산화수소
DIEA 또는 휘니그 염기 N,N-디이소프로필에틸아민
PS 폴리스티렌
SiO2 실리카 산화물
SnCl2 염화주석 (II)
셀렉트플루오르(SELECTFLUOR)® 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
L-셀렉트리드 리튬 트리-sec-부틸(히드라이도)보레이트
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TMSCl 클로로트리메틸실란
TBSOTf tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TMSCHN2 트리메틸실릴디아조메탄
KOAc 아세트산칼륨
MgSO4 황산마그네슘
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
MsOH 또는 MSA 메틸술폰산
NaCl 염화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
LG 이탈기
PG 보호기
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이 선택되고, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되어야 함이 이해되어야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적 방법, 뿐만 아니라 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 하기 문헌: [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 확인된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한, 매우 다양한 치환된 디히드로피라졸 화합물의 합성 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 디히드로피라졸 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해서는 하기 참고문헌 및 그의 인용을 참조한다: [Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996); Sibi, M.P. et al., Organic Letters, 11(23):5366 (2009); Sibi, M.P. et al., J. Am. Chem. Soc., 127(23):8276 (2005); Manyem, S. et al., J. Comb. Chem., 9:20 (2007); Garanti, L. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 13:1285 (2002); Molteni, G., Tetrahedron: Asymmetry, 15:1077 (2004); Benassuti, L.D. et al., Tetrahedron, 60:4627 (2004); Shimizu, T. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57:787 (1984)].
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. LG, 예컨대 = F, Cl, Br 등을 함유하는 히드라진 A의, 트리플루오로아세트산 무수물에 의한 히드라지드 B로의 전환에 이어 페닐술포닐 클로라이드 처리는 히드라조노일 클로라이드 C를 형성한다. 히드라조노일 클로라이드 C는 반응식 1에 도시된 바와 같이 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (여기서 Y는 키랄 보조물, 예컨대 (4S)-페닐옥사졸리디논 등 또는 알콕시 기임)에 의해 [3+2] 고리화첨가를 거쳐 디히드로피라졸 D를 생성할 수 있다. 환원제, 예를 들어 NaBH4 또는 LiBH4를 통한 D 내 카르보닐 기의 환원은 히드록실 E를 생성한다. 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 통한 E의 히드록실 기의 활성화 및 시아나이드 시약, 예를 들어 시안화나트륨, 시안화칼륨 또는 트리메틸실릴시아나이드에 의한 대체는 니트릴 F를 생성한다. 니트릴 F는 산성 가메탄올분해에 의해 메틸 에스테르 G로 전환시킬 수 있다. 중간체 G는 금속 촉매된 보릴화에 의해, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2에 의해 촉매되어 보로네이트 H로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 H2O2에 의한 산화를 통한 H 내 보로네이트 기의 절단은 페놀 M을 생성한다. L (하기 참조에 제시된 합성) 내 히드록실 기의, 예를 들어 PBu3 및 ADDP, 또는 PPh3 및 DEAD, 또는 PPh3 및 DBAD를 통한 페놀 M에 의한 대체는 중간체 N을 생성한다. 중간체 N은 히드록시드 시약, 예를 들어 LiOH 또는 NaOH를 통한 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 중간체 L은 아민 J로부터 합성할 수 있다. 금속 촉매된 아미노화 또는 SNAr 반응, 예를 들어 Pd (0), Cu(I) 또는 가열 및 염기를 통해 아민 J를 중간체 K로 전환시킨다. 예를 들어 톨루엔술포닐 클로라이드를 통한 K 내 X 기의 활성화는 중간체 L을 생성한다.
<반응식 1>
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 아민 O로 출발하여 합성할 수 있고; O의 MeI로의 처리는 암모늄 염 P를 생성한다. R1NH2 및 염기에 의한 P의 Q로의 전환 (예를 들어 문헌 [Tortolani, D.R. et al., Organic Letters, 1(8):1261-1263 (1999)]에 기재된 바와 같음)에 이어 환원제, 예를 들어 L-셀렉트리드 처리는 반응식 2에 제시된 바와 같이 알콜 S를 형성한다. 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드를 통한 S 내 히드록실 기의 이탈기로의 변환은 중간체 L을 생성한다. 중간체 L은 반응식 1에 기재된 합성 단계에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 2>
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 중간체 C를 Ag 염의 존재 하에 치환된 아크릴레이트 AA와 반응시켜 디히드로피라졸 AB를 제공함으로써 합성할 수 있다. 메틸 에스테르 AB를 예를 들어 LiOH를 통해 가수분해하여 카르복실산 AC를 생성할 수 있다. 카르복실산 AC는 아른트-아이스테르트 동족체화를 통해 에스테르 AD로 전환시킬 수 있다. 중간체 AD는 반응식 1에 기재된 합성 단계에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 4>
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II 내의 키랄 탄소 원자는 하기 표시된 바와 같이 S 또는 R 배위로 존재한다.
따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 각각의 화합물의 입체이성질체 배위는 본 발명의 일부로 간주된다. 중간체 또는 최종 화합물의 입체화학이 표시되지 않은 구조에서, 이는 결정되지 않은 것이다.
IV. 생물학
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 이것은 혈액 글루코스를 상승시키는 비정상적 글루코스 항상성을 특징으로 하는 일군의 장애로서 진단된다. 당뇨병은 상호관련된 대사, 혈관 및 신경병증성 구성요소를 갖는 증후군이다. 대사 이상은 일반적으로 인슐린 분비의 부재 또는 감소 및/또는 효과없는 인슐린 분비에 의해 유발되는 고혈당증 및 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변경을 특징으로 한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상도 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 두드러지게, 당뇨병은 세계적으로 질환에 의한 사망의 제4 주요 원인이고, 선진국에서 신부전의 가장 큰 원인이고, 산업화 국가에서 시각 상실의 주요 원인이며, 개발도상국에서 최대 유병률 증가를 갖는다.
당뇨병 사례의 90%를 차지하는 제2형 당뇨병은 보상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다. β 세포 2차 실패의 원인은 완전히 이해되지 않고 있다. 후천적인 췌장섬 손상 또는 소진, 및/또는 섬 분비 부족에 대한 감수성을 유발하는 유전 인자가 가설로서 제기되어 왔다.
유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 글루코스가 β 세포로부터의 인슐린 분비의 주요 자극물질로 인식되어 있을지라도, 다른 자극, 예컨대 아미노산, 호르몬 및 FFA도 또한 인슐린 분비를 조절한다. 따라서, 정상 설정 하에, 음식물 섭취에 대한 반응으로 β 세포로부터의 인슐린 분비는 영양소, 예컨대 글루코스, 아미노산 및 FFA, 및 인크레틴 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 같은 호르몬의 집합적 자극에 의해 유발된다. 지방산은 또한 콜로시스토키닌 (CCK), GLP-1 및 펩티드 YY (PYY)를 비롯한 여러 장 포만감 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 공지되어 있다.
β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 글루코스 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 공지되어 있는 GPR40은, 췌장섬에서 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되는 막-결합 FFA 수용체이다. GPR40 (예를 들어, 인간 GPR40, RefSeq mRNA ID NM_005303; 예를 들어, 마우스 GPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057)은 염색체 19q13.12에 위치한 GPCR이다. GPR40은 중쇄 내지 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 그로 인해 β 세포에서의 [Ca2 +]i 수준의 증가 및 후속 인슐린 분비 자극을 일으키는 신호전달 캐스케이드를 촉발시킨다 (Itoh et al., Nature, 422:173-176 (2003)). GPR40의 선택적 소분자 효능제는 마우스에서 GSIS를 촉진하고 혈액 글루코스를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Tan et al., Diabetes, 57:2211-2219 (2008)). 간략하게, GPR40의 활성화제를 정상 마우스 또는 유전자 돌연변이로 인해 당뇨병에 걸리기 쉬운 마우스에 투여 후 글루코스 내성 검사했을 때, 글루코스 내성의 개선이 관찰되었다. 이들 처리된 마우스에서는 혈장 인슐린 수준의 단기 증가도 또한 관찰되었다. 또한, GPR40 효능제는 신생 STZ 래트로부터의 췌장 β-세포에서 GSIS를 회복시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 GPR40 효능제가 손상된 β-세포 기능 및 질량을 갖는 당뇨병에 효과적일 것임을 시사한다. 지방산은 콜로시스토키닌 (CCK), GLP-1 및 펩티드 YY (PYY)를 비롯한 여러 장 포만감 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 공지되어 있고, GPR40은 이러한 호르몬을 분비하는 세포와 공동국재화되는 것으로 밝혀졌다 (Edfalk et al., Diabetes, 57:2280-2287 (2008); Luo et al. PLOSone, 7:1-12 (2012)). 지방산은 또한 뉴런 발달 및 기능에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있고, GPR40은 뉴런에 대한 지방산 효과의 잠재적 조절제로서 보고되어 있다 (Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008)).
제2형 당뇨병을 앓는 환자 집단의 전세계적 증가를 고려하면, 최소의 유해 사례를 가지면서 효과적인 신규 요법에 대한 필요성이 존재한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, 본 발명의 GPR40 조절제 화합물은 GSIS를 촉진하는 그의 인크레틴 효과 뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합에 대해 본원에서 조사되었다.
용어 "조절제"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진시키는 능력 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 부분적으로 증진시키는 능력 (예를 들어, "부분 효능제" 활성) 또는 억제하는 능력 (예를 들어, "길항제" 활성 또는 "역 효능제" 활성)을 갖는 화학적 화합물을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 구체적 사건, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화, 수용체 내재화의 발생에 좌우될 수 있고/거나 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
예로서 주어지고 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 발견하는 것이 또한 필요하고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 약물 농도 최고점-최저점 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 선택성 대 다른 생물학적 표적을 비롯한, 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; 및 (h) 저혈당증에 대해 보다 낮은 경향을 갖는 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 GPR40 조절제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지질혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 환자는, 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 근거한 예방적 치료를 위해 선택되었다. "예방" 요법은 (a) 원발성 방지 및 (b) 속발성 방지로 나뉘어질 수 있다. 원발성 방지는 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 속발성 방지는 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 두번째 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 원발성 및 속발성 방지 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 GPR40을 조절하고/거나 본원에 열건된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여될 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합, 연속 또는 동시 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
시험관내 GPR40 검정
FDSS-기반 세포내 칼슘 검정
pDEST 3xFLAG® 유전자 발현 시스템을 사용하여 GPR40을 발현하는 세포주를 생성하고, 하기 성분을 포함하는 배양 배지 중에서 배양하였다: F12 (깁코(Gibco) #11765), 10% 지질 결여 태아 소 혈청, 250 μg/mL 제오신 및 500 μg/mL G418. 형광 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR)-기반 칼슘 플럭스 검정을 수행하여 세포내 Ca2+ 반응을 측정하기 위해, GPR40을 발현하는 세포를 페놀 레드 및 혈청-무함유 DMEM (깁코 #21063-029) 중 384 웰 플레이트 (BD 바이오코트(BD BIOCOAT)® #356697) 상에 웰당 20,000개 세포/20 μL 배지의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. BD 키트 # 80500-310 또는 -301을 사용하여, 세포를 1.7 mM 프로베네시드 및 플루오-3을 함유하는 웰당 20 μL의 행크 완충 염 용액과 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 검정 완충제로 목적하는 농도로 희석하고, 세포에 3x 용액으로서 첨가하였다 (웰당 20 μL). 형광/발광 판독기 FDSS (하마마츠(Hamamatsu))를 구동하여 세포내 Ca2 + 반응을 판독하였다.
하기 개시된 예시적인 실시예를 상기 기재된 인간 GRP40 시험관내 검정에서 시험하였고, hGPR40 EC50으로서 보고되는 hGRP40 조절 활성을 갖는 것으로 확인하였다.
HEK293/GPR40 유도성 세포주에서의 GPR40 IP-원 HTRF 검정
테트라시클린-유도성 인간, 마우스 또는 래트 GPR40 수용체로 안정적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장 HEK293 세포를 사용하여 인간, 마우스 및 래트 GPR40-매개된 세포내 IP-원 HTRF 검정을 확립하였다. 세포를 DMEM (깁코 Cat. #12430-047), 10% 적합화 FBS (시그마(Sigma), Cat. #F2442), 200 μg/ml 히그로마이신 (인비트로젠(Invitrogen), Cat. #16087-010) 및 1.5 μg/ml 블라스티시딘 (인비트로젠, Cat. #R210-01)을 함유하는 성장 배지 중에서 통상적으로 배양시켰다. 약 12-15백만개 세포를 성장 배지가 담긴 T175 조직 배양 플라스크 (BD 팔콘(BD FALCON)® 353112)로 옮기고, 16-18시간 동안 (밤새) 37℃에서 5% CO2 하에 인큐베이션하였다. 다음날, 검정 배지를 1000 ng/mL의 테트라시클린 (플루카 어낼리티칼(Fluka Analytical), Cat. #87128)을 함유하는 성장 배지로 교환하여 18-24시간 동안 5% CO2 하의 37℃ 인큐베이터에서 GPR40 발현을 유도하였다. 유도 후, 세포를 PBS (깁코, Cat. #14190-036)로 세척하고, 세포 스트리퍼 (셀그로(CELLGRO)®, Cat. #25-056-CL)로 탈착시켰다. 10-20 mL 성장 배지를 플라스크에 첨가하고, 세포를 50 mL 튜브 (팔콘®, Cat. #352098)에 수집하고, 1000 RPM에서 5분 동안 회전시켰다. 배양 배지를 흡인해내고, 세포를 시스바이오(Cisbio) IP-원 키트 (시스바이오, Cat. #62IPAPEJ)로부터의 1X IP-원 자극 완충제 10 mL 중에 재현탁시켰다. 세포를 자극 완충제 중에서 1.4 x 106개 세포/mL로 희석시켰다.
시험 화합물을 바이오셀(BIOCEL)® (애질런트(Agilent))에 의한 REMP 검정 플레이트 (매트릭스(Matrix) Cat. #4307)에서 DMSO 중에 3-배, 11-지점 연속 희석시켰다. 화합물을 에코(Echo) 플레이트 (랩사이트(LABCYTE), Cat. #LP-0200)로 옮기고, 희석된 화합물 20 nL를 에코 어쿠스틱 나노 분배기 (랩사이트, 모델 에코550)에 의해 검정 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)의 프록시-플레이트, Cat. #6008289)로 옮겼다. 희석된 세포 14 μL를 이어서 써모(Thermo) (SN 836 330) 콤비드롭(CombiDrop)에 의해 검정 플레이트에 첨가하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 시스바이오 IP-원 키트로부터의 염료 D2에 커플링된 IP1 3 μL를 검정 플레이트에 첨가한 후, 키트로부터의 루미4TM(Lumi4TM)-Tb 크립테이트 K 3 μL를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 추가로 인큐베이션한 후 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머 모델2101) 상에서 HTRF 프로토콜에 따라 판독하였다. 시험 화합물에 대한 농도 범위에 걸친 활성화 데이터를 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다 (100% = 최대 반응). 배경에 대해 보정한 후 [(샘플 판독치-낮은 대조군 평균)/ (높은 대조군 평균-낮은 대조군 평균)] (낮은 대조군은 어떠한 화합물도 존재하지 않는 DMSO임), EC50 값을 결정하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 생성하는 시험 화합물의 농도로서 정의되고, 4개의 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 적합시켰다. 관찰된 최대 Y 값 (% Ymax)은 BMS 표준 참조 화합물과 비교하여 0.625 μM의 최종 농도에서 계산하였다.
하기 개시된 예시적인 실시예 중 일부를 상기 기재된 인간 GRP40 시험관내 검정에서 시험하였고, hGPR40 IP1 EC50으로서 보고되는 hGRP40 조절 활성을 갖는 것으로 확인하였다.
생체내 GPR40 검정
급성 경구 글루코스 내성 검사
10주령 C57BL6 마우스를 개별적으로 수용하고, 연구 당일에 5시간 동안 금식시켰다. 베어낸 꼬리로부터 꼬리 정맥을 샘플링하여 혈장 샘플을 수득하였다. 기준선 혈장 샘플을 t = 0에 채취하였다. 마우스를 비히클 또는 화합물로, 글루코스 (2g/kg)와 공-투여하여 경구 처리하였다. 20, 40, 60, 120 및 180분에 처리된 마우스의 꼬리로부터의 이후 샘플링은 글루코스 변동 곡선을 생성하는데 사용되는 데이터를 제공하였고, 그로부터 0-180분 혈액 글루코스 변동 프로파일을 생성하였다. 곡선하 면적 (AUC)은 화합물 처리에 의한 글루코스 강하의 평가를 가능하게 하였다. 혈액 샘플을 EDTA-처리된 튜브 (마이크로벳(MICROVETTE)® CB300, 독일 눔브레트 사르쉬테드) 내에 수집하고, 빙상에서 저장하고, 6000 rpm에서 10분 동안 회전시켰다. 같은날 AU680 임상 화학 분석기 (베크만 쿨터(Beckman Coulter), 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 혈장 글루코스를 분석하였다. 통계적 분석은 일원 ANOVA 및 던넷 사후 검정, 또는 적절한 경우에 이원 스튜던트 t 검정이다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 글루코스 감소는 AUC (0-180분)에서의 비히클 처리군으로부터의 % 변화로 보고하였다. 예를 들어, "급성 경구 글루코스 내성: -50% @ 0.3 mg/kg"는 명시된 실시예의 0.3 mg/kg 투여가 비히클 처리된 동물과 비교하여 글루코스 AUC (0-180 분)에서 50% 감소를 유발한다는 상기 기재된 바와 같은 연구의 결과를 나타낸다.
래트에서의 급성 경구 글루코스 내성 검사
수컷 스프라그 돌리(SPRAGUE DAWLEY)® 래트 (CRL, 매사추세츠주 윌밍턴)를 사용하였다. 래트를 사육장으로 옮겨 1주 동안 순응시켰다. 래트를 연구 전날 밤 5 PM부터 금식시켰다. 밤새 금식시킨 래트는 연구시 180-200 그램이었다. 꼬리 정맥 샘플링을 수행하여 기준선 혈장 샘플을 수득하였다. 아큐-체크(Accu-Chek) 혈당측정기 (로슈(Roche), 인디애나폴리스주 인디애나폴리스)에 의해 결정된 공복 혈장 글루코스 판독치에 기초하여 래트를 치료군으로 무작위화하였다. 래트에 4mL/Kg 체중으로 40% PEG400 (시그마, 미주리주 세인트 루이스) 10% 크레모포르(CREMOPHOR)® (시그마, 미주리주 세인트 루이스) 및 50% 증류수를 화합물의 존재 또는 부재 하에 투여하였다. GPR40 효능제와 조합된 BMS DPP4i가 제공된 래트의 경우에, 화합물을 공-투여함으로써 투여를 수행하였다. 화합물 투여 후 1시간 째에 혈장 샘플을 수집하여 BMS DPP4i의 존재 및 부재 하에 글루코스 및 활성 GLP-1 수준에서의 기준선 변화를 결정하였다. 꼬리 정맥으로부터 이후 샘플링하여 시점 데이터를 제공하여, 2시간 글루코스 강하 효능의 마커로서 AUC0 -120' 글루코스를 계산하였다. 혈액 샘플을 EDTA-처리된 튜브 (마이크로벳® CB300, 독일 눔브레트 사르쉬테드) 내에 수집하고, 빙상에서 저장하고, 6000 rpm에서 10분 동안 회전시켰다. 같은날 AU680 임상 화학 분석기 (베크만 쿨터, 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 혈장 글루코스를 분석하였다. 통계적 분석은 일원 ANOVA 및 던넷 사후 검정, 또는 적절한 경우에 이원 스튜던트 t 검정이다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 글루코스 감소는 AUC (0-120분)에서의 비히클 처리군으로부터의 % 변화로 보고하였다. 공복 호르몬 반응은 투여 후 1시간 기저 수준으로부터의 차이이다. 활성 GLP-1 수준 (GLP-1 (7-36) 아미드 및 GLP-1 (7-37))은 ELISA (밀리포어(Millipore), 매사추세츠주 빌러리카)에 의해 측정하였다.
BMS DPP4i - 참조 화합물
BMS DPP4i는 문헌 [Simpkins, L. et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17(23):6476-6480 (2007) (화합물 48)] 및 WO 2005/012249 (실시예 3)에 개시되어 있다. BMS DPP4i는 하기 화학식을 갖는다:
BMS DPP4i를 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 래트에게 단독으로 그리고 본 발명의 실시예 81, 이성질체 2와 조합하여 10 mg/kg으로 투여하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 실시예 81, 이성질체 2와 BMS DPP4i의 조합물은 경구 글루코스 내성 검사 동안 실시예 81, 이성질체 2 또는 BMS DPP4i 단독보다 더 큰 혈장 글루코스에서의 감소를 입증하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, 실시예 81, 이성질체 2와 BMS DPP4i의 조합물은 경구 글루코스 내성 검사 동안 실시예 81, 이성질체 2 또는 BMS DPP4i 단독보다 더 큰 활성 GLP-1에서의 증가를 나타내었다.
본 발명의 화합물은 GPR40의 조절제로서의 활성을 보유하고, 따라서 GPR40 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. GPR40의 조절을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 장 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, PYY, CCK 및 아밀린의 생산/분비를 조절하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 예방 또는 그의 진행의 저지를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 혈관 재협착, 말초 동맥 질환, 지질 장애, 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증, 신경변성 질환, 인지 장애, 치매를 예방, 억제 또는 치료하고, 코르티코스테로이드 치료로부터의 당뇨병, 지방이영양증 및 골다공증과 관련된 부작용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) 및 Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
GPR40은 뉴런 세포에서 발현되고, 문헌 [Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008)]에 기재된 바와 같이 뇌 내 뉴런 건강의 발달 및 유지와 연관이 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉, 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 비롯한 매질을 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이는, 제한 없이: 제제화될 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 수많은 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 목적을 위해, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은, 예를 들어 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]와 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 속성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 표시된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (총괄하여, 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와의 혼합물로 전형적으로 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 1호 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg)를 바이알 내로 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범위 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항당뇨병제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 GPR40 조절제, 또는 하기를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다: 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 또는 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR40 수용체 조절제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR40 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 (DPP4i; 예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제 (문헌 [Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)]에 기재된 바와 같으며 본원에 참조로 포함됨), 다른 GPR40 수용체 조절제 (예를 들어, TAK-875), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, APD597), GPR120 수용체 조절제 (예를 들어, 문헌 [Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55 (9):4511-4515 (2012)]에 기재된 바와 같음), 나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 레마글리플로진), 11b-HSD-1 억제제 (예를 들어 MK-0736, BI35585, BMS-823778, 및 LY2523199), MGAT 억제제 (예를 들어, 문헌 [Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9):2721-2726 (2013)]; 또는 US 2013/0143843 A1에 기재된 바와 같음), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당뇨병의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), 및 Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008)]에서 확인할 수 있다.
화학식 I의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
화학식 I의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕저하제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제 등과 조합되어 사용되었다. 화학식 I의 화합물은 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GPR-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합되어 사용될 수 있다 (하베네르(Habener)의 미국 특허 번호 5,614,492에 개시된 바와 같으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨). 비만의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); 및 Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 상기 다른 치료제는, 예를 들어 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 기재된 특허에서와 같이, 또는 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나를 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여됨을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR40 수용체를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준 또는 참조 화합물, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 GPR40 또는 항당뇨병 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하도록 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜의 개발 시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR40을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (앞서 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 명시한 포장 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포장 삽입물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 제약 조성물이 제2 치료제와 (앞서 정의된 바와 같이) 조합되어 사용될 수 있음을 명시한다. 제조품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 품목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 저장소이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 포장 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 포장 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 포장 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 포장 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적 부착없이 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
포장 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 포장 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 목적하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)할 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은, 본 발명을 예시하기 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아닌 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 부분적 범위 및 특정한 실시양태로서 예시로서 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 통상적이고 관습적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특성화되었거나, 또는 이를 사용하여 제조될 수 있다.
실시예의 특성화 또는 정제에 이용되는 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법
분석 HPLC/MS는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈(Shimadzu) SCL-10A 액체 크로마토그래피 및 워터스 마이크로매스(Waters MICROMASS)® ZQ 질량 분광계 (탈용매화 기체: 질소; 탈용매화 온도 250℃; 이온 공급원 온도: 120℃; 양성 전기분무 상태) 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
2분에 걸쳐 용매 B 0% → 100%의 선형 구배, B 100%에서 1분 유지;
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18 (2) 30mm x 4.60mm; 5m 입자 (온도 40℃로 가열함);
유량: 5 mL/분;
용매 A: 10% ACN, 90% 물, 0.1% TFA; 또는, 10% MeOH, 90% 물, 0.1% TFA; 및
용매 B: 90% ACN, 10% 물, 0.1% TFA; 또는, 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA.
정제용 HPLC는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SCL-10A 액체 크로마토그래피 상에서 10 또는 30분에 걸쳐 용매 B 20-100%의 선형 구배, 용매 B 100%에서 (각각) 2 또는 5분 유지로 수행하였다.
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 페노메넥스® 루나 악시아(Luna Axia) 5μ C18 30x100 mm;
유량: 20 mL/분;
용매 A: 10% ACN, 90% 물, 0.1% 트리플루오로아세트산; 및
용매 B: 90% ACN, 10% 물, 0.1% 트리플루오로아세트산.
정제용 LC/MS는 (달리 나타내지 않는 한) 하기 조건에 의함:
구배: 25분에 걸쳐 B 25-100%, 이어서 B 100%에서 5분 유지;
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자;
가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자;
이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 물;
이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 물;
유량: 20 mL/분.
분석용 HPLC는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SIL-10A 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하여 화합물 순도를 결정하였다 (달리 언급되지 않는 한, 실시예에 열거된 체류 시간은 칼럼 1의 체류 시간을 지칭함):
직교 방법:
15분에 걸쳐 용매 B 10% → 100%의 선형 구배;
220 nm 및 254 nm에서 UV 가시화;
칼럼 1: 선파이어(SunFire) C18 3.5 μm, 4.6x150mm;
칼럼 2: 엑스브리지 페닐 3.5μm, 4.6x150 mm;
유량: 1 mL/분 (칼럼 둘 다에 대해);
용매 A: 5% MeCN- 95% H2O-0.05% TFA; 및
용매 B: 95% MeCN -5% H2O-0.05% TFA.
또는
조르박스 방법:
8분에 걸쳐 용매 B 언급된 출발 백분율 → 100%의 선형 구배;
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 조르박스(ZORBAX)® SB C18 3.5 μm, 4.6x75mm;
유량: 2.5 mL/분;
용매 A: 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; 및
용매 B: 90% MeOH-10% H2O-00.2% H3PO4.
또는
분석용 LC/MS 방법:
구배: 3분에 걸쳐 B 0-100%, 이어서 B 100%에서 0.75분 유지;
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;
이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 또는 5:95 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유하는 물;
이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 또는 95:5 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유하는 물;
온도: 50℃;
유량: 1.11 mL/분.
정제용 키랄 SFC 크로마토그래피는 (달리 나타내지 않는 한) 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC 크로마토그래프 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-H SFC, 250 x 21 mm ID, 5 μm;
유량: 60.0 mL/분, 150 바 배압; 및
이동상: 60/40, CO2/MeOH.
분석용 키랄 SFC 크로마토그래피는 (달리 나타내지 않는 한) 오로라(Aurora) 분석용 SFC 크로마토그래피 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 키랄팩® AD-H, 250 x 4.6 mm ID, 5 μm;
유량: 3 mL/분, 150 바 배압; 및
이동상: 60/40, CO2/MeOH.
실시예의 특성화에 이용되는 NMR
1H NMR 스펙트럼은 (달리 나타내지 않는 한) 제올(JEOL)® 또는 브루커 푸리에(Bruker FOURIER)® 변환 분광계를 400 MHz 또는 500 MHz에서 작동시켜 수득하였다. 일부 경우에는 위치화학 설명을 위해 400 MHz 브루커 푸리에® 변환 분광계로 1H-nOe 실험을 수행하였다.
스펙트럼 데이터는 화학적 이동 (다중도, 수소의 수, Hz 단위의 커플링 상수)으로서 보고하였고, 1H NMR 스펙트럼의 경우에는 내부 표준 (테트라메틸 실란 = 0 ppm)에 관하여 ppm (δ 단위)으로 보고하거나, 또는 잔류 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우에 2.49 ppm, CD2HOD의 경우에 3.30 ppm, CHD2CN의 경우에 1.94, CHCl3의 경우에 7.26 ppm, CDHCl2의 경우에 5.32 ppm)로 언급하였다.
실시예 1
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
1A. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올: THF (3.2 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (650 mg, 3.2 mmol), 피페리딘-4-올 (800 mg, 7.9 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (52 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (58 mg, 0.063 mmol)을 첨가한 다음, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 N, 15.2 mL, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤으로 수분 동안 퍼징한 다음, 70℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 생성물을 오일 (330 mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
1B. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트: 실온에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.7 g, 8.9 mmol)에, 피리딘 (3.5 g, 44 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 생성물 (담황색 고체, 1.5 g, 87% 수율)을 수득하였다.
1C. N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드. 실온에서 DCM (1500 mL) 중 (4-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 (100 g, 447 mmol)의 교반 현탁액에 DCM (150 mL) 중 TFAA (68.4 mL, 492 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, TFAA (45 mL, 324 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 5분 후, 더 이상 고체가 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 ~절반 부피로 농축시키고, 혼합물을 헥산 (~1L)으로 희석하였으며, 회백색 결정질 침전물이 생성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산으로 헹구었다. 생성된 고체를 고진공 하에 12시간 동안 50℃에서 건조시켜 N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드 (103 g, 364 mmol, 81% 수율)를 회백색 결정질 화합물로서 수득하였다. 모액을 농축시키고 DCM 중에 재용해시키고, N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드 3 g을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 헥산을 첨가하여 현탁액을 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켜 추가 6.3 g (+4.96% 수율)의 N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드를 회백색 결정질 화합물로서 수득하였다.
1D. (Z)-N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라조노일 클로라이드. 실온에서 EtOAc (1500 mL) 중 N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드 (111 g, 393 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (53.8 mL, 413 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 휘니그 염기 (72.8 mL, 413 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 (3 x 2L)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (Z)-N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라조노일 클로라이드 (119 g, 393 mmol, 100% 수율)를 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1E. (S,E)-3-부트-2-에노일-4-페닐옥사졸리딘-2-온. -5℃에서 5L 3구 플라스크에 들은 THF (1200 mL) 중 (S)-(+)-4-페닐-2-옥사졸리디논 (84.4 g, 517 mmol), 염화리튬 (22.81 g, 538 mmol) 및 트리에틸아민 (79 mL, 564 mmol)의 용액에 크로톤산 무수물 (76 mL, 512 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도는 첨가 동안 약간 증가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였으며, 백색 우윳빛 용액이 생성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0.2M 수성 HCl (600 mL)의 첨가를 통해 켄칭하여 pH~7의 수성 층을 수득하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 담갈색 오일 (200 mL)을 수득하였다. 오일에 MeOH (200 mL)를 첨가하였다. 결정은 처음에 천천히 형성되었으며, 15분에 걸쳐 계속 형성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 MeOH (200 mL)로 헹구어 백색 고체를 수득하였다. 더 많은 생성물을 MeOH 여과물로부터 수집하고, 이 물질을 합하고, 건조시켜 (S,E)-3-부트-2-에노일-4-페닐옥사졸리딘-2-온 101.6 g을 백색 결정으로서 수득하였다.
1F. (S)-3-((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온. N2 분위기 하에 1,4-디옥산 (782 mL) 중 (Z)-N'-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로아세토히드라조노일 클로라이드 (94.3 g, 313 mmol) 및 (S,E)-3-부트-2-에노일-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (65.1 g, 282 mmol)의 용액에 탄산은 (103 g, 375 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산-에테르 (7;3)로부터 결정화를 통해 정제하여 (S)-3-((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (72 g, 145 mmol, 46.4% 수율)을 백색 결정질 화합물로서 수득하였다.
1G. ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올. THF (1420 mL) 중 (S)-3-((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (93.8 g, 189 mmol)의 용액에 물 (56.8 mL) 중 NaBH4 (7.15 g, 189 mmol)의 용액을 두 번에 나누어 첨가하였다. 제1 부분을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 내부 온도를 20.5℃에서 28.9℃로 올리고, 제2 부분을 보다 급속하게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 10% KHSO4 (180 mL)를 내부 온도를 < 10℃로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (900 mL) 및 물 (900 mL)로 희석하였다. 층을 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용액을 여과하고, 증발시켜 백색 반고체 102 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올을 백색 고체 85 g으로서 수득하였다.
1H. ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트. THF (750 mL) 중 ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (85 g, 252 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 용액에 트리에틸아민 (70.3 mL, 504 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (22.59 mL, 290 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응물을 LCMS에 의한 모니터링 시 완결된 것으로 판단되었다. 혼합물을 EtOAc (250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 층을 추출하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용액을 여과하고, 증발시켜 ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (103 g, 248 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
1I. 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴. DMSO (700 mL) 중 KCN (9.89 g, 147 mmol)의 현탁액을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 40℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DMSO 50 mL 중 ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (51 g, 123 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 9시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (450 g), EtOAc (500 mL), 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (250 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (39 g, 113 mmol, 92% 수율)을 미적색빛 오일로서 수득하였다.
1J. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 메탄올 (1L) 및 디클로로메탄 (1.5L)의 냉각된 (0℃) 용액에 아세틸 클로라이드 (0.33L, 4.7 mol)를 45분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (90 g, 0.26 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 상기 생성된 바와 같은 HCl/메탄올/디클로로메탄의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올을 아세틸 클로라이드와 상기와 같이 별개로 혼합함으로써 (1L 메탄올을 아세틸 클로라이드 0.33L로 0℃에서 45분 동안 처리함) 형성된 HCl/메탄올 중에 잔류물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 1 L로 희석하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 2x 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO3 상에서 건조시키고, 혼합물을 여과하고, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트를 담황색 오일 80.5 g으로서 수득하였다.
1K. 메틸 2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: DMF (8 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1.517 g, 4.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.63 g, 6.4 mmol), 아세트산칼륨 (1.26 g, 12.8 mmol) 및 1,1'-(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드 (0.16 g, 0.20 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 생성물 (2.36 g)을 검으로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1L. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 에틸 아세테이트 (75 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트의 용액에 과산화수소 (물 중 30 중량%, 15 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 과산화수소 용액 (6.5 mL) 및 15 mL EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 반응물을 수성 아황산나트륨으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 오일 (1.1 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
1M. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: DMF (7 mL) 중 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (1.22 g, 2.96 mmol) 및 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (0.94 g, 3.0 mmol)에, 탄산세슘 (2.22 g, 6.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (698 mg, 4.92 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 검 (660 mg, 42% 수율)으로서 수득하였다.
실시예 1: THF (20 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (533 mg, 1.02 mmol)의 용액에 수산화리튬 (물 중 1 N, 1.43 mL, 1.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 수산화리튬 (1 N, 2.64 mL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 용액을 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 CH3CN 및 1N HCl로 처리하고, 혼합물을 동결건조시켜 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl을 담황색 고체 (480 mg, 84% 수율)로서 수득하였다.
급성 경구 글루코스 내성: -47% @ 0.3 mg/kg.
실시예 8
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 1 및 이성질체 2)
8A. 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘: DMSO (3 mL) 중 1,2,3-트리플루오로-5-메톡시벤젠 (530 mg, 3.3 mmol) 및 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘 (300 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 140℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘을 황색 오일 (230 mg, 47% 수율)로서 수득하였다.
8B. 1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: THF (1mL) 중 시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘 (230 mg, 0.61 mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3 mL, 3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올을 오일 (105 mg, 65% 수율)로서 수득하였다.
8C. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: DMF (4 mL) 중 트리페닐포스핀 (140 mg, 0.53 mmol)에 (E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.072 mL, 0.46 mmol) 및 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 120 mg, 0.38 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올 (98 mg, 0.38 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트를 오일 (40 mg, 19% 수율)로서 수득하였다.
실시예 8 (이성질체 1) 및 (이성질체 2): THF (1 mL) 및 H2O (0.10 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (55 mg, 0.099 mmol)의 교반 용액에 2M 수산화리튬 (0.074 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 6N HCl로 산성화시켰다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이들을 분리하여 4종의 이성질체를 수득하였다. 수득된 생성물을 키랄 정제용 SFC에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 황색 오일로서 수득하였다: 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (11 mg, 19% 수율, 이성질체 1):
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (16 mg, 26% 수율, 이성질체 2):
실시예 9
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
9A. 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피페리딘-4-올: 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시벤젠 (950 mg, 5.52 mmol) 및 피페리딘-4-올 (1.1 g, 11 mmol)에 DMSO (7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피페리딘-4-올을 황색 오일 (666 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
9B. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: DMF (0.5 mL) 중 트리페닐포스핀 (123 mg, 0.47 mmol) 및 (E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.064 mL, 0.40 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반하고, DMF (0.2 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 101 mg, 0.32 mmol)를 첨가한 다음, DMF (0.25 mL) 중 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피페리딘-4-올 (85 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트를 오일 (62 mg, 33% 수율)로서 수득하였다.
실시예 9 (백색 고체, 13 mg)를 실시예 8에 대해 동일한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 1 및 이성질체 2)
10A. 시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-3-메틸피페리딘: DMSO (2 mL) 중 5-에톡시-1,2,3-트리플루오로벤젠 (403 mg, 2.29 mmol) 및 시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘 (350 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-3-메틸피페리딘을 황색 오일 (340 mg, 58% 수율)로서 수득하였다.
실시예 10 (이성질체 1 및 이성질체 2): 이성질체 1 (백색 고체, 13mg) 및 이성질체 2 (백색 고체, 17 mg)를 실시예 8에 대해 동일한 절차에 따라 제조하였다. 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 1):
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 2):
실시예 12
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl.
12A. 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘: DMSO (1 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘 (250 mg, 1.09 mmol), 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시벤젠 (225 mg, 1.30 mmol) 및 중탄산나트륨 (92 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 140℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 오일 (50 mg, 12.0% 수율)로서 수득하였다.
12B. 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: THF (1 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 mL, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (25 mg, 45% 수율)로서 수득하였다.
12C. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: THF (0.8 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 30 mg, 0.09 mmol), 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올 (25 mg, 0.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (37 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 10분 동안 초음파처리한 후 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (32 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (26 mg, 49% 수율)로서 수득하였다.
실시예 12: THF (0.25 mL) 및 H2O (0.03 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (26 mg, 0.05 mmol)의 현탁액에 2M 수산화리튬 (0.04 mL, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 6N HCl로 산성화시켰다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 수득된 생성물을 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (오일, 6 mg, 21%)을 수득하였다.
실시예 16
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
16A. 1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올: 1,2,3-트리플루오로-5-메톡시벤젠 (1 g, 6.17 mmol)에 피페리딘-4-올 (1.87 g, 18.51 mmol) 및 DMSO (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 마개를 막고, 140℃ 오일 조에 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc 2 mL로 여과물에 헹구었다. 여과물을 물 50 mL 및 EtOAc 50 mL에 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하고, 침강되도록 한 다음, 하부 수성 층을 제거하였다. EtOAc 층을 추가로 3 x 물 50 mL로 세척하였다. EtOAc 층을 총 EtOAc 200 mL를 사용하여 30 mm id x 40 mm 실리카 겔 플러그를 통해 통과시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황갈색 고체 (1.02 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
16B. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 트리페닐포스핀 (107 mg, 0.407 mmol) 및 DMF (1 mL)의 용액에 (E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.055 mL, 0.349 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농후한 호박색 오일 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 92 mg, 0.291 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 호박색 용액에 1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올 (77 mg, 0.317 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 5 mL 및 EtOAc 20 mL로 켄칭하였다. 유기 층을 3 x 추가의 물 5 mL로 세척한 다음, 유기 층으로부터의 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 연호박색 오일 (39 mg, 24% 수율)로서 수득하였다.
실시예 16: 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (39 mg, 0.072 mmol) 및 THF (1 mL)에 물 (0.1 mL)에 이어서 수산화리튬 (2 M 수성) (0.090 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 10 mL에 첨가한 다음, 헥산 5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시킨 다음, 침강되도록 하였다. 유화액이 형성되었다. 상부 헥산 층 2-3 mL를 제거하여 혼합물의 상단에 유화액 2-3 mL가 남았다. 3 방울의 2 N 수성 HCl을 첨가함으로써 유화액이 파괴되고 이제 하부 수성 층에 백색 혼탁이 나타났다. 나머지 헥산 층을 제거하였다. 수성 층은 pH 2였다 (pH 시험지). 수성 층을 5 x CH2Cl2 3 mL로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (황갈색 발포체, 34 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
실시예 17
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2,3-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
17A. 5-에톡시-1,2,3-트리플루오로벤젠: 아세톤 (33 mL) 중 3,4,5-트리플루오로페놀 (5 g, 33.8 mmol) 및 탄산칼륨 (11.7 g, 84 mmol)에 브로모에탄 (3.8 mL, 50.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 환류하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 5 mL로 세척하여 약간 탁한 여과물을 수득하였으며, 이를 농축시켜 CH2Cl2를 제거한 다음, 여과하여 생성물 (4.5 g, 76% 수율)을 미황색 액체로서 수득하였다.
실시예 17 (연한 황갈색 발포체, 52 mg)을 실시예 16에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 18
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-디플루오로-5-이소부톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 18 (점착성, 회백색 발포체, 24 mg)을 실시예 16에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 21
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-시아노-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, TFA
21A. 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-메톡시벤조니트릴: K2CO3 (1.37 g, 9.92 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 (3.31 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (0.5g, 3.31 mmol) 및 피페리딘-4-올 (1.0 g, 9.92 mmol)의 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 0.77g 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.77g, 3.24mmol, 98% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 21 (호박색 오일, 71 mg)을 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 22
2-(1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(피리미딘-2-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, TFA 이성질체 1 및 이성질체 2
실시예 22 (적색 오일, 11 mg)를 키랄 정제용 SFC 분리를 사용하여 1E 대신에 메틸 부트-2-에노에이트를 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. 이성질체 1:
이성질체 2:
실시예 25
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 1 및 2)
25A. 에틸 1-벤질-3-에틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트: ACN (9.6 mL) 중 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 KOtBu (THF 중 1 N) (5.7 mL, 5.7 mmol) 및 아이오도에탄 (0.46 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일을 에틸 1-벤질-3-에틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (0.90 g, 3.11 mmol, 81% 수율)로서 조 물질로서 수득하였다.
25B. 1-벤질-3-에틸피페리딘-4-온: 에틸 1-벤질-3-에틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.8 mmol)가 들은 밀봉된 바이알에 6 N HCl (8 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 차가운 5 N NaOH를 부어 pH~8로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 (0.31g, 1.427 mmol, 51.6% 수율)을 수득하였다.
25C. 1-벤질-3-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염: 아세톤 (2.10 mL) 중 1-벤질-3-에틸피페리딘-4-온 (0.46 g, 2.10 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (0.16 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 담황색 발포체를 1-벤질-3-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염 (0.58g, 1.60 mmol, 76% 수율)으로서 수득하였다.
25D. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-온: EtOH (1.3 mL) / 물 (0.6 mL) 중 5-에톡시-2-플루오로아닐린 (100 mg, 0.64 mmol)의 용액에 1-벤질-3-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염 (301 mg, 0.84 mmol) 및 K2CO3 (13 mg, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-온 (155 mg, 0.58 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
25E. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-시스-3-에틸피페리딘-4-올: MeOH (7.7 mL) 중 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-온 (0.51 g, 1.92 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4 (0.084 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 1.5 M K2HPO4의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-시스-3-에틸피페리딘-4-올 (180 mg, 0.673 mmol, 35.0% 수율)을 수득하였다.
25F. 메틸 2-(1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 톨루엔 (0.88 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 56 mg, 0.18 mmol), PPh3 (70 mg, 0.27 mmol), 및 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (61 mg, 0.27 mmol)의 용액에 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-시스-3-에틸피페리딘-4-올 (57 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제를 위해 실리카 겔 칼럼에 이어서 RP-정제용 HPLC 상에 로딩하였다. 정제된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 메틸 2-(1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (42 mg, 0.074 mmol, 41.9% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
실시예 25 (이성질체 1 및 2): THF (1.4 mL) /물 (0.14 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (42 mg, 0.074 mmol)에, 수산화리튬 (물 중 1 N, 0.22 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 2종의 이성질체를 수득하였다. 실시예 25 (이성질체 1)를 무색 발포체 (17.5 mg, 39.0%)로서 수득하였다.
실시예 25 (이성질체 2)를 무색 발포체 (17.0 mg, 37.1%)로서 수득하였다.
급성 경구 글루코스 내성: -38% @ 0.3 mg/kg.
실시예 26
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl, (이성질체 1 및 2)
실시예 26 (이성질체 1) (베이지색 발포체, 20 mg)을 실시예 25에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 26 (이성질체 2) (베이지색 발포체, 21.0 mg)을 실시예 25에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 27
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-이소부틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 1 및 2)
실시예 27 (이성질체 1) (베이지색 발포체, 38 mg)을 실시예 25에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 27 (이성질체 2) (베이지색 발포체, 21 mg)을 실시예 25에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 29
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl 염
29A. 5-에톡시-2-플루오로아닐린: MeOH (220 mL) 중 (5-에톡시-2-플루오로페닐)보론산 (10.1 g, 55.0 mmol)의 용액에 14.8 M 수성 NH4OH (18.6 mL, 275 mmol)에 이어서 산화제1구리 (1.57 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/Hex (2:1) 중에 용해시켰다. 물질을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-에톡시-2-플루오로아닐린 (4.10 g, 26.4 mmol, 48% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
29B. 1-벤질-1,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염: 실온에서 아세톤 (68.9 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (14.0 g, 68.9 mmol)의 용액에 MeI (8.61 mL, 138 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 1-벤질-1,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염 (24 g, 69.5 mmol, 101% 수율)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
29C. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-온: EtOH (103 mL) 중 5-에톡시-2-플루오로아닐린 (7.87 g, 50.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.05 g, 7.61 mmol), 1-벤질-1,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰,아이오다이드 염 (26.3 g, 76.0 mmol), 및 물 (46.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-온 (10.12 g, 40.3 mmol, 79% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 밤새 응고시켰다.
29D. (시스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: -78℃에서 THF (98 mL) 중 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-온 (4.920 g, 19.58 mmol)의 용액에 THF 중 L-셀렉트리드의 1 M 용액 (23.49 mL, 23.49 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH (23.49 mL, 23.49 mmol)로 켄칭하고, 0℃로 가온하였다. 30% 수성 H2O2 (7.40 mL, 72.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (시스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올 (4.453 g, 17.58 mmol, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
29E. (3R,4S)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: (시스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올 (29.15 g, 115 mmol)을 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (3R,4S)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올 (13.54 g, 53.50 mmol, 47% 수율)을 농축 후에 무색 오일로서 수득하였다.
29F. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 톨루엔 (122 mL) 중 (3R,4S)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올 (2.48 g, 9.78 mmol), 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 3.09 g, 9.78 mmol), 및 Bu3P (3.86 mL, 15.6 mmol)의 용액에 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (3.95 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 헥산에 붓고, 여과하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (2.60 g, 4.70 mmol, 48% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 29: THF (85 mL) 및 물 (8.5 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (2.57 g, 4.66 mmol)의 용액에 LiOH의 1 M 수용액 (58.2 mL, 23.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 완결 시까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 헥산을 첨가하였다. 유화액이 형성되었다. 층을 가능한 한 많이 분리하였다. 염수를 유화액에 첨가하고, 층을 완전히 분리하였다. 합한 수성 층 및 염수 수성 층을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (2.4720 g, 4.60 mmol, 99% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (7.72 g, 14.4 mmol)의 용액에 3 N 수성 HCl (9.57 mL, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 농축시켰다. 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (8.08 g, 14.0 mmol, 97% 수율)을 회백색 고체로서 단리시켰다.
급성 경구 글루코스 내성: -52% @ 0.3 mg/kg (2회 실험의 평균).
실시예 30
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 30 (회백색 고체, 26.8 mg)을 실시예 25에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 32
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
32A. 2-브로모-4-에톡시-1-플루오로벤젠: 3-브로모-4-플루오로페놀 (2 g, 10.47 mmol), 탄산칼륨 (1.74 g, 12.57 mmol) 및 브로모에탄 (4 mL, 52.4 mmol) 및 아세토니트릴 (10.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-4-에톡시-1-플루오로벤젠 (투명한 오일, 1.9 g, 8.67 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
32B. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-올: THF (4.5 mL) 중 피페리딘-4-올 (460 mg, 4.5 mmol), 2-브로모-4-에톡시-1-플루오로벤젠 (495 mg, 2.26 mmol) 및 Sphos 전촉매 (15 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (9.0 mL, 9.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-올 (황색 오일, 254 mg, 1.051 mmol, 46.5% 수율)을 수득하였다.
실시예 32를 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 33 및 실시예 35 내지 실시예 56을 실시예 32에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 33
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 33 (1.2 mg):
실시예 35
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,5-디클로로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 35 (2.2 mg):
실시예 36
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 36 (5.9 mg):
실시예 37
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-클로로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 37 (3.3 mg):
실시예 38
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 38 (2.8 mg):
실시예 39
2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-((1-(o-톨릴)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 39 (8.6 mg):
실시예 40
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 40 (1.2 mg):
실시예 41
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 41 (5.6 mg):
실시예 42
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-6-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 42 (1.2 mg):
실시예 43
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,5-디메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 43 (8.3 mg):
실시예 44
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,6-디메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 44 (5.7 mg):
실시예 45
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 45 (4.2 mg):
실시예 46
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 46 (3.6 mg):
실시예 47
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 47 (4.8 mg):
실시예 48
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 48 (7.4 mg):
실시예 49
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 49 (1.8 mg):
실시예 50
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-클로로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 50 (7.4 mg):
실시예 51
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 51 (0.9 mg):
실시예 52
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 52 (4.4 mg):
실시예 54
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 54 (0.5 mg):
실시예 56
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
실시예 56 (9 mg).
실시예 57
2-((4S,5S)-1-(4-((3-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl (이성질체 1, 2, 3 및 4)
57A. 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트: DMF (4 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.27g, 5.44 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.83 mL, 6.53 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1.52 mL, 10.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 80℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.91 mmol, 90% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
57B. 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트: 실온에서 아세토니트릴 (31 mL) 중 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.52 g, 4.98 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르® (2.1 g, 6.0 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.78 mmol, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다.
57C. 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: MeOH (7 mL) 중 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (880 mg, 3.50 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (130 mg, 3.50 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 10% KHSO4 (10 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (870 mg, 3.44 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
57D. 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: DCM (1.62 mL) 및 트리에틸아민 (670 μl, 4.86 mmol) 중 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 1.62 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (390 μl, 1.70 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.22 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
57E. 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘: MeOH (12 mL) 중 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 1.20 mmol) 및 활성탄 상 Pd (127 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 H2로 30분 동안 퍼징하고, H2 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (30 mL) 및 MeOH (30 mL)로 세척하고, 농축시켜 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘 (270 mg, 1.16 mmol, 97% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
57F. 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: THF (1.7 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘 (194 mg, 0.83 mmol), 4-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘 (185 mg, 0.83 mmol) 및 Sphos 전촉매 (6 mg, 8 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (182 mg, 0.49 mmol, 58% 수율)을 수득하였다.
57G. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-올: THF (1.0 mL) 중 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (192 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 TBAF (0.6 mL, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-올 (110 mg, 0.42 mmol, 82% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
57H. 3-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트: DCM (600 μl) 중 3-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올 (74 mg, 0.30 mmol), 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (290 mg, 1.52 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4 mg, 0.03 mmol)의 용액에, 피리딘 (245 μl, 3.04 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (왁스상 고체, 74 mg, 0.19 mmol, 61% 수율)를 수득하였다.
57I. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((3-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: DMF (0.48 mL) 중 3-플루오로-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (96 mg, 0.24 mmol), 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 80 mg, 0.25 mmol) 및 탄산세슘 (160 mg, 0.48 mmol)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 (10 mL)로 3회 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 및 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 4종의 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1: LC-MS 분석 계산치, C26H28F5N3O4 541.20, 실측치 [M+H] 542.2.
이성질체 2: LC-MS 분석 계산치, C26H28F5N3O4 541.20, 실측치 [M+H] 542.2.
이성질체 3: LC-MS 분석 계산치, C26H28F5N3O4 541.20, 실측치 [M+H] 542.2.
이성질체 4: LC-MS 분석 계산치, C26H28F5N3O4 541.20, 실측치 [M+H] 542.2.
실시예 57의 4종의 이성질체를 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 57 (이성질체 1, 황색 고체, 0.9 mg):
실시예 57 (이성질체 2, 황색 고체, 1.2 mg):
실시예 57 (이성질체 3, 황색 고체, 0.9 mg):
실시예 57 (이성질체 4, 황색 고체, 1.2 mg):
실시예 58
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
58A. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 실온에서 THF (118 μl) 중 트리페닐포스핀 (43 mg, 0.16 mmol) 및 (E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (22 μl, 0.14 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (37 mg, 0.12 mmol)에 이어서 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (실시예 32의 절차에 따라 합성됨) (25 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (54 mg, 0.11 mmol, 90% 수율)를 수득하였다.
실시예 58 (황색 오일, 9.5 mg)을 실시예 32에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 59 내지 실시예 64를 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 59
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 59 (백색 발포체, 7 mg):
실시예 60
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-클로로-5-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 60 (투명한 오일, 6 mg):
실시예 61
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 61 (황색 고체, 35 mg):
실시예 62
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 62 (백색 발포체, 3 mg):
실시예 63
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 63 (백색 발포체, 15 mg):
실시예 64
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 64 (백색 발포체, 9 mg):
실시예 65
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에틸-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 65 (회색 고체, 26 mg)를 실시예 32에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 66
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-이소프로필페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 66 (회색 고체, 10 mg)을 실시예 32에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 71
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-에틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 71 (회색 고체, 29 mg)을 실시예 32에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 72
2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-((1-페닐피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 72 (미황색 발포체, 46 mg)를 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 73
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-이소프로필페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 73 (회색 고체, 29 mg)을 실시예 32에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 74
2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 74 (투명한 오일, 2.5 mg)를 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 75
2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-((1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 75 (투명한 오일, 2.2 mg)를 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 76
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 76 (황색 고체, 12 mg)을 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 77
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 77 (백색 고체, 4 mg)을 실시예 81 (이성질체 2)에 대한 절차에 따라 제조하였다.
급성 경구 글루코스 내성: -38% @ 0.3 mg/kg.
실시예 78
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 78 (백색 고체, 1 mg)을 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 79
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 79 (백색 발포체, 5 mg)를 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 80
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 80 (백색 고체, 9 mg)을 실시예 58에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 81
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
이성질체 1: 
이성질체 2: 
81A. 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민: -20℃에서 DMF (350 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (30 g, 173 mmol)의 교반 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (24 g, 182 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH의 차가운 용액 (300 mL)에 붓고, 혼합물을 Et2O (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로부터 재결정화하여 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민을 적색 고체 (22 g, 106 mmol, 61% 수율)로서 수득하였다.
81B. 4-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘: MeOH (390 mL)에 0℃에서 클로로트리메틸실란 (49 mL, 386 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (20 g, 96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아질산나트륨 (2.7 g, 40 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층의 pH를 1 N NaOH의 첨가를 통해 pH = ~12로 조정하고, 용액을 EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 및 H2O로부터의 재결정화에 의해 정제하여 4-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘을 백색 결정질 침상물 (18 g, 81 mmol, 84% 수율)로서 수득하였다.
81C. rac-1-벤질-3-시스-메틸피페리딘-4-올: -78℃에서 THF (102 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (24.8 g, 122 mmol)의 용액에 THF 중 L-셀렉트리드의 1 M 용액 (183 mL, 183 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 EtOH (22 mL), 물 (55 mL) 및 1 M NaOH (55 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30% 수성 H2O2 (55 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 불용성 백색 고체를 여과하였다. 여과물을 포화 NaHCO3, H2O/염수, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-(3R,4S)-1-벤질-3-시스-메틸피페리딘-4-올을 백색 고체 (22.2 g, 88% 수율)로서 수득하였다.
81D. rac-1-벤질-4-시스-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘: 0℃에서 CH2Cl2 (107 mL) 및 트리에틸아민 (45 mL, 320 mmol) 중 rac-1-벤질-3-시스-메틸피페리딘-4-올 (21.9 g, 107 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (29 mL, 130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (180 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 용액을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, 생성된 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-1-벤질-4-시스-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘을 오일 (32 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
81E. rac-시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘: MeOH (500 mL) 중 rac-1-벤질-4-시스-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘 (16 g, 49 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (3.2 g)의 혼합물을 수소 분위기 (1 atm, 풍선) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 rac-4-시스-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘을 오일 (11.3 g, 100% 수율)로서 수득하였다.
81F. rac-4-(시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: DMSO (15 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘 (9.7 g, 44 mmol), rac-4-시스-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘 (10 g, 44 mmol), 및 K2CO3 (12 g, 87 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, 생성된 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-4-(시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘을 오일 (14.3 g, 77% 수율)로서 수득하였다.
81G. rac-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-시스-메틸피페리딘-4-올: THF (27 mL) 중 rac-4-(시스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (10 g, 27 mmol))의 혼합물에 TBAF (81 mL, 81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-시스-메틸피페리딘-4-올을 백색 발포체 (7g, 99% 수율)로서 수득하였다.
81H. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-트랜스-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: THF (130 μl) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 111 mg, 0.35 mmol) 및 rac-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-시스-메틸피페리딘-4-올 (100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (143 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 초음파처리 조에 내리고, 수분 동안 초음파처리하여 투명한 고점성 용액을 수득하였다. 초음파처리하면서, (E)-디에틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (74 μL, 0.47 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 초음파처리를 120분 동안 계속하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-트랜스-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (65 mg, 0.12 mmol, 30% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 81 (이성질체 1 및 2): 실온에서 THF (0.53 mL) 및 물 (53 μL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (65 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 1N LiOH 용액 (350 μL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl의 용액 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시키고, 여과하였다. RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 3N HCl (3 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 실시예 81, 이성질체 1 및 이성질체 2를 단일 입체이성질체로서 수득하였다. 실시예 81, 이성질체 1 (백색 발포체, 20 mg):
실시예 81, 이성질체 2 (백색 발포체, 20 mg):
81I. (3R,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올: rac-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-시스-메틸피페리딘-4-올 (81G, 9.6 g, 37.5 mmol) 이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 (3R,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올 (백색 발포체, 4 g, 15.6 mmol)을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
81J. 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 톨루엔 (166 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (1J, 4.6 g, 15 mmol) 및 (3R,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올 (3.4 g, 13 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀 (5.5 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 교반하면서, (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (5.4 g, 21 mmol)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 120분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 150 mL를 혼합물에 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (4.7 g, 8.5 mmol, 64% 수율)를 수득하였다.
실시예 81, 이성질체 2 (중성 형태): 실온에서 THF (90 mL) 및 물 (9 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (5.5 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 2N LiOH 용액 (12 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1N HCl (25 mL, 25 mmol)을 pH = 4-5로 0℃에서 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 3x 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고; 용액을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 실시예 81, 이성질체 2 (중성 형태)를 백색 고체 (4.3 g, 7.7 mmol, 78% 수율)로서 수득하였다.
급성 경구 글루코스 내성: -54% @ 0.3 mg/kg.
실시예 81, 이성질체 2의 형태 N-1
실시예 81, 이성질체 2 (중성 형태) 3 mg을 에틸 아세테이트 0.7 mL에 첨가하여 X선 회절 분석에 적합한 결정을 성장시켰다. 실온에서 용액을 천천히 증발시키고 1일 후 무색 각기둥 형상의 결정을 수득하였다. X선 분석을 위해 단결정을 용액으로부터 단리시켰다.
단결정 데이터를 브루커(Bruker)-AXS APEX2 CCD 시스템 상에서 Cu Kα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 수집하였다. 측정된 강도 데이터의 색인화 및 프로세싱은 APEX2 소프트웨어 패키지/프로그램 스위트 (APEX2 데이터 수집 및 프로세싱 사용자 인터페이스: APEX2 사용자 매뉴얼, v1.27; 브루커 AXS, 인크.(BRUKER AXS, Inc.), 미국 53711 위스콘신주 이스트 체릴 파크웨이 매디슨 5465)로 수행하였다.
지시되는 경우에, 데이터 수집 동안 옥스포드(Oxford) 크리오 시스템 (옥스포드 크리오시스템즈 크리오스트림 냉각기: 문헌 [Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105 (1986)])의 냉각 스트림 중에서 결정을 냉각시켰다.
구조를 직접 방법으로 해석하고, 결정학적 패키지 SHELXTL (APEX2 데이터 수집 및 프로세싱 사용자 인터페이스: APEX2 사용자 매뉴얼, v1.27; 브루커 AXS, 인크, 미국 53711 위스콘신주 이스트 체릴 파크웨이 매디슨 5465)을 사용하여 관찰된 반사에 기초하여 정밀화하였다.
유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)를 전체 행렬 최소 제곱법을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 ∑w(|Fo| - |Fc|)2이다. R은 ∑ ||Fo| - |Fc||/∑|Fo|로 정의되며, Rw = [∑w(|Fo| - |Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2로, 여기서 w는 관찰된 강도의 오차에 기초한 적절한 가중 함수이다. 모든 정밀화 단계에서 차등 맵을 검사하였다. 수소를 등방성 온도 인자를 갖는 이상적인 위치에 도입하였지만, 수소 파라미터는 달라지지 않았다.
실시예 81, 이성질체 2의 형태 N1의 결정 구조 데이터
단위 셀 치수:
a = 10.1890(3) Å
b = 13.4473(6) Å
c = 18.8524(7) Å
α = 90°
β = 90°
γ = 90°
부피 = 2583.05(17) Å3
결정계: 사방정계
공간군: P212121
분자/비대칭 단위: 1
밀도 (계산치) = 1.391 g/cm3
결정질 형태의 측정은 약 23℃의 온도에서 실시된다.
단위 셀 파라미터는 앞서 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Stout et al., X-ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillian (1968)]에 기재된 절차에 따라 단결정 X선 결정학적 분석으로부터 수득하였다.
<표 1> 실온에서 실시예 81, 이성질체 2의 형태 N1에 대한 분율 원자 좌표
분말 X선 회절 (PXRD) 데이터를 브루커 C2 GADDS를 사용하여 수득하였다. 방사선은 Cu Kα (40 KV, 40mA)였다. 샘플-검출기 거리는 15 cm였다. 분말 샘플을 직경 1mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣고; 데이터 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 대략 2≤2θ≤35°에 대해 데이터를 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크를 적분하여 2 내지 35 도 2θ의 대략적인 범위에서 단계 크기가 0.05 도 2θ인 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다.
실온에서의 특징적 회절 피크 위치 (도 2θ±0.1)는 NIST 또는 다른 적합한 표준물로 보정한 2θ를 사용하여 회전 모세관을 갖는 회절계 (CuKα)로 수집한 고품질 패턴을 기초로 하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠(TA INSTRUMENTS)® 모델 Q2000, Q1000 또는 2920에서 수행하였다. 샘플 (약 1-10 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 1/100까지 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 질소 기체로 50mL/분으로 퍼징하였다. 10 ℃/분의 가열 속도로 실온과 300℃ 사이에서 데이터를 수집하였다. 흡열 피크가 아래를 향하는 플롯이 만들어졌다.
열중량 분석 (TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠® 모델 Q5000, Q500 또는 2950에서 수행하였다. 샘플 (약 4-30 mg)을 미리 칭량한 백금 팬에 놓았다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하고, 기기에 의해 밀리그램의 1/1000까지 기록하였다. 가열로를 질소 기체로 100 mL/분으로 퍼징하였다. 10℃/분의 가열 속도로 실온과 300℃ 사이에서 데이터를 수집하였다.
수분 수착 등온선을 대략 10 mg의 샘플을 사용하여 VTI SGA-100 대칭 증기 분석기에서 수집하였다. 샘플을 10분 동안 손실률 0.0005 중량%/분이 수득될 때까지 60℃에서 건조시켰다. 샘플을 25℃ 및 3 또는 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, 및 95% RH에서 시험하였다. 각각의 RH에서의 평형은 35분 동안 0.0003 중량%/분의 비율이 달성되었을 때 또는 최대 600분에 도달하였다.
실시예 82
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-1-(5-클로로-2-에톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 82 (백색 발포체, 15 mg)를 실시예 81에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 83
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-에톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 83 (백색 발포체, 15 mg)을 실시예 81에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 84
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 84 (백색 발포체, 20 mg)를 실시예 81에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 85
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 85 (백색 발포체, 20 mg)를 실시예 81에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 86
2-(1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (이성질체 1, 2 및 3)
86A. 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라지드: 0℃에서 THF (150 mL) 중 (4-메톡시페닐)히드라진 (6 g, 43.4 mmol)의 교반 현탁액에 TFAA (6.0 mL, 43.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색 고체로서 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라지드 (9 g, 38.4 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
86B. (Z)-2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일 클로라이드: 0℃에서 EtOAc (100 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라지드 (5 g, 21.4 mmol)의 교반 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (3.4 mL, 25.6 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (5.6 mL, 32.0 mmol)을 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Z)-2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일 클로라이드 (3 g, 11.9 mmol, 56% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다.
86C. 메틸 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (27 mL) 중 (Z)-2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일 클로라이드 (3.4 g, 13.46 mmol) 및 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.5 g, 13.5 mmol)의 혼합물에 탄산은 (3.7 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.1 g, 6.4 mmol, 47% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
86D. 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올: 메틸 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.3 g, 6.96 mmol)를 EtOH (23.2 mL) 및 THF (11.61 mL) 중에 용해시키고, 23℃에서 NaBH4 (0.53 g, 13.93 mmol)를 용액에 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 10% KHSO4 (10 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (1.8 g, 5.95 mmol, 86% 수율)을 오일로서 수득하였다.
86E. 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트: 디클로로메탄 (14.5 mL) 중 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (2.2 g, 7.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.0 mL, 36.4 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.7 mL, 21.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. TLC (1:2 EtOAc:헥산)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 포화 NaHCO3 (200 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (2.4 g, 6.31 mmol, 87% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
86F. 2-(4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: DMSO (6.5 mL) 중 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (1.24 g, 3.26 mmol)의 용액을 시아노포타슘 (0.32 g, 4.89 mmol)으로 처리하고, 40℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 반응물을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 16시간 후, LCMS는 완결을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 NaHCO3 (~200 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 층의 분리 후, 이어서 수성 층을 EtOAc (3x200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3x), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴을 오일로서 수득하였다.
86G. 2-(4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: -78℃에서 DCM (14 mL) 중 2-(4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (900 mg, 2.89 mmol)의 교반 용액에 트리브로모보란 (547 μl, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 2시간 기간에 걸쳐 0℃로 가온되도록 하였다. LCMS는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 건조 MeOH (10 mL)로 켄칭시킨 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 0.1M HCl (20 mL)과 CH2Cl2 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (600 mg, 2.02 mmol, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
86H. 2-(1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: THF (195 μl) 중 2-(4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (174 mg, 0.58 mmol) 및 (3R,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올 (150 mg, 0.58 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (215 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 초음파처리 조에 내리고, 수분 동안 초음파처리하여 (혼합되도록) 투명한 고점성 용액을 수득하였다. 초음파처리하면서, (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (161 mg, 0.70 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 120분 동안 초음파처리하였다. LCMS는 생성물의 목적 질량을 나타내었다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (80 mg, 0.15 mmol, 26% 수율)을 오일로서 수득하였다.
실시예 86 (이성질체 1, 2 및 3): MeOH/MeOAc 중 3.6 M HCl의 용액 (326 μL, 1.174 mmol)에 2-(1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (37 mg, 0.069 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 증발시켜 메탄올 및 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 100 mL), 물, 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (124 μl) 중에 용해시키고, 물 (13 μl)을 실온에서 2M LiOH (345 μl, 0.69 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 이어서, 3N HCl (0.4 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시키고, 여과하였다. RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 실시예 81에 대한 절차에 따라 제조된 실시예 86, 이성질체 1, 2 및 3을 단일 입체이성질체로서 수득하였다. 실시예 86, 이성질체 1 (회백색 고체, 5 mg):
실시예 86, 이성질체 2 (회백색 고체, 5 mg):
실시예 86, 이성질체 3 (회백색 고체, 5 mg):
실시예 87
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-d3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
실시예 87 (백색 발포체, 60 mg)을 실시예 81에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 88
2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (이성질체 1 및 2)
88A. 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라지드: 0℃에서 THF (150 mL) 중 (4-메톡시페닐)히드라진 (6.0 g, 42.1 mmol)의 교반 현탁액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (6.44 mL, 46.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 추가량의 트리플루오로아세트산 무수물 (2.38 mL, 16.9 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 추가로 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (6.48 g, 65.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+Na] 257.
88B. 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일 클로라이드: EtOAc (120 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라지드 (6.48 g, 22.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 벤젠술포닐 클로라이드 (3.44 mL, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.80 mL, 33.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.22 g, 75% 수율)을 적색빛 액체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 253, 255.
88C. (4S,5R)- 및 (4R,5S)-메틸 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트: 디옥산 (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일 클로라이드 (1.20 g, 4.51 mmol), (E)-메틸 펜트-2-에노에이트 (1.593 g, 13.54 mmol) 및 탄산은 (2.489 g, 9.03 mmol)의 교반 혼합물을 진공 하에 초음파처리하고, 아르곤으로 3회 재충전하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (910 mg, 61.1% 수율)을 적색빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 331.
88D. ((4S,5R) 및 (4R,5S)-4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올: THF (5.0 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 (4S,5R) 및 (4R,5S)-메틸 4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (910 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (208 mg, 5.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1M HCl로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (705 mg, 85% 수율)을 적색빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 303.
88E. ((4S,5R)- 및 (4R,5S)-4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (10.0 mL) 중 ((4S,5R)- 및 (4R,5S)-4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (705 mg, 2.146 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.251 mL, 3.22 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.748 mL, 5.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 온도를 실온에 이르도록 유지하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (678 mg, 83% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 381.
88F. 2-((4S,5S) 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: ((4S,5R)- 및 (4R,5S)-4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (678 mg, 1.782 mmol)의 교반 용액에 시안화칼륨 (239 mg, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (512 mg, 91% 수율)을 오렌지빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 312.
88G. 2-((4S,5S)- 및 (4R,4S)-4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: 아르곤 하에 -78℃에서 CH2Cl2 (4.0 mL) 중 2-((4S,5S) 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (512 mg, 1.628 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (0.308 mL, 3.26 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (427 mg, 82% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 298.
88H. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트: 실온에서 CH2Cl2 (25 mL) 중 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올 (1.25 g, 5.55 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.270 g, 6.66 mmol)에 이어서 피리딘 (2.244 mL, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.38 g, 65.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 380.
88I. 2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: DMF (10 mL) 중 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (390 mg, 1.0 mmol) 및 2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (430 mg, 1.4 mmol)의 교반 혼합물에 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (206 mg, 36.5% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 505.
88J. 메틸 2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴을 ~3M HCl/MeOH, MeOAc 용액 [6.85 mL, AcCl (1.45 mL)를 MeOH (5.4 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반함으로써 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 3.5일 동안 정치한 다음, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (102 mg, 46.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 538.
실시예 88 (이성질체 1 2): THF (3.0 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-에틸-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (102 mg, 0.190 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 (9.1 mg, 0.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물의 pH를 묽은 1M HCl의 적가에 의해 1로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축시켜 라세미 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 하기를 수득하였다: 실시예 88, 이성질체 1 (백색 고체, 42 mg, 41% 수율):
실시예 88, 이성질체 2 (백색 고체, 44 mg, 44% 수율):
실시예 89
2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-이소부틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (이성질체 1 및 2)
실시예 89, 이성질체 1 (백색 고체, 15 mg) 및 이성질체 2 (백색 고체, 16 mg)를 실시예 88에 대한 절차에 따라 (E)-메틸 5-메틸헥스-2-에노에이트로부터 제조하였다. 실시예 89, 이성질체 1:
실시예 89, 이성질체 2:
실시예 90
2-((4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-(시클로프로필메틸)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (이성질체 1 및 2)
90A. (E)-벤질 4-시클로프로필부트-2-에노에이트: 아르곤 하에 0℃에서 THF (20 mL) 중 수소화나트륨 (0.7 g, 18 mmol)의 교반 용액에 THF (5.0 mL) 중 벤질 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (3.8 g, 14 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 이것이 투명한 용액으로 변할 때까지 교반한 다음, THF (5.0 mL) 중 2-시클로프로필아세트알데히드 (1.0 g, 12 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.3 g, 44% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+Na] 239.
실시예 90, 이성질체 1 (백색 고체, 39 mg) 및 이성질체 2 (백색 고체, 45 mg)를 실시예 88에 대한 절차에 따라 (E)-벤질 4-시클로프로필부트-2-에노에이트로부터 제조하였다. 실시예 90, 이성질체 1:
실시예 90, 이성질체 2:
실시예 91
2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, TFA
91A. 4-((2-(4-메톡시페닐)히드라조노)메틸)벤조니트릴: DMF (3.5 mL) 중 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (626 mg, 3.51 mmol) 및 4-시아노벤즈알데히드 (421 mg, 3.21 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 47시간 동안 교반하고, 물 (6.8 mL)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (6 mL)로 헹구고, CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시켰다. CH2Cl2 용액을 건조 (Na2SO4, 밤새)시키고, 농축시켜 목적 생성물 (857 mg, 97% 수율)을 갈색빛 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 252.
91B. 4-시아노-N'-(4-메톡시페닐)벤조히드라조노일 브로마이드: N-브로모숙신이미드 (612 mg, 3.41 mmol)를 THF (5.1 mL) 중 4-((2-(4-메톡시페닐)히드라조노)메틸)벤조니트릴 (855 mg, 3.10 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (650 mg, 56.6% 수율)을 갈색빛 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 330, 332.
91C. 4-((4S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-5-((S)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 및 4-((4R,5S)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-5-((S)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴: 디옥산 (16 mL) 중 4-시아노-N'-(4-메톡시페닐)벤조히드라조노일 브로마이드 (416 mg, 1.121 mmol) 및 (S,E)-3-(부트-2-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (300 mg, 1.271 mmol)의 용액이 들은 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다. 탄산은 (877 mg, 3.15 mmol)을 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하고, 50℃로 가열하였다. 이 온도에서 14.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (120 mL)로 헹구고, 합한 여과물 및 헹군 액을 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피하여 4-((4S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-5-((S)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (152 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 481. 실리카 칼럼의 추가 용리에 의해 부분입체이성질체의 혼합물 (270 mg, 50% 수율)에 이어서 4-((4R,5S)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-5-((S)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (18 mg, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 481.
91D. 4-((4S,5R)-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴: 실온에서 THF (6.0 mL) 중 4-((4S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-5-((S)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (171 mg, 0.356 mmol)의 용액에 물 (1.2 mL) 중 수소화붕소나트륨 (83 mg, 2.172 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4.4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% KHSO4 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 수성 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 대부분 증발시키고, 나머지 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질의 크로마토그래피에 의해 목적 생성물 (138 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 322.
91E. ((4S,5R)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (3.1 mL) 중 4-((4S,5R)-5-(히드록시메틸)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (138 mg, 0.35 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.030 mL, 0.386 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.078 mL, 0.557 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온으로 가온하면서 3.2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x30 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (154 mg, 91% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 400.
91F. 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴: DMSO (1.4 mL) 중 ((4S,5R)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (154 mg, 0.320 mmol)의 용액에 시안화칼륨 (25 mg, 0.372 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4/1 EtOAc/Hex (60 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x30 mL), 물 (2 x 30 mL) 및 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (94 mg, 87% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 331.
91G. 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴: 0℃에서 CH2Cl2 (0.8 mL) 중 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (93 mg, 0.28 mmol)의 용액에 삼플루오린화붕소-메틸 술피드 복합체 (0.18 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응을 MeOH (6.0 mL)에 이어서 AcCl (0.2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 5% NaHCO3 (2x25 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (87 mg, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS [M+H] 317.
91H. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 메탄술포네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (6.2 mL) 중 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올 (146 mg, 0.62 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.067 mL, 0.86 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온으로 가온하면서 5.0시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x30 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (180 mg, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: LC MS [M+H] 304.
91I. 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴: DMF (0.25 mL) 중 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (41 mg, 0.128 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (분말, 30 mg, 0.215 mmol) 및 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (61 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1/1 EtOAc/Hex (60 mL)로 희석하고, 5% NaHCO3 (2x30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 2회 연속 크로마토그래피 (SiO2, 먼저 95/5 CH2Cl2/에테르에 이어서 7/3 Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (23 mg, 32.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS [M+H] 524.
91J. 메틸 2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 및 메틸 4-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트: 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (22 mg, 0.040 mmol)을 ~3M HCl/MeOH, MeOAc, CH2Cl2 용액 [6.3 mL, AcCl (1.3 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH (5.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 12.0시간 동안 교반한 다음, MeCN (6 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 5% NaHCO3 (2x30 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 조 물질을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 보다 느리게 이동하는 성분을 함유하는 분획을 합하고, 고체 NaHCO3으로 염기성화시키고, 부분적으로 실온에서 증발시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 진공 하에 건조시켜 메틸 2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (6 mg, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 557. 보다 빠르게 이동하는 성분을 함유하는 분획을 합하고, 고체 NaHCO3으로 염기성화시키고, 부분적으로 실온에서 증발시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 농축물을 1/1 CH2Cl2/MeOH (4.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 7일 동안 정치하여 보다 느리게 이동하는 유도체로의 전환을 가능하게 하였다. 용액을 농축시켜 메틸 4-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트 (10 mg, 0.015 mmol, 36.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 590.
실시예 91: 실온에서 THF (0.4 mL) 및 물 (0.04 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (6.0 mg, 10 μmol)의 교반 용액에 1.0M 수성 수산화리튬 (0.03 mL, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5.0시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 나머지 용액을 물 (30 mL)과 Hex (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 1M HCl의 적가에 의해 pH 2로 산성화시키고, CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질 (5.5 mg)을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 산을 함유하는 분획을 합하고 부분적으로 실온에서 증발시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (3.5 mg, 51.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 92
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, TFA
실온에서 THF (0.5 mL) 및 물 (0.04 mL) 중 메틸 4-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트 (10 mg, 0.015 mmol)의 교반 용액에 1.0M 수성 수산화리튬 (0.03 mL, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl (0.04 mL)로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층 pH를 1M HCl의 적가에 의해 2로 조정하고, 2상 혼합물을 진탕시켰다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질 (8 mg)을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 산을 함유하는 분획을 합하고 부분적으로 실온에서 증발시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 진공 하에 건조시켜 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, TFA (5.0 mg, 49.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
실시예 93
2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
93A. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-올: 피페리딘-4-올 (607 mg, 5.88 mmol), 4-에톡시-1,2-디플루오로벤젠 (0.4 mL, 2.83 mmol), 피리딘 (0.6 mL) 및 DMSO (1.2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 160℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 1/4 Hex/EtOAc (50 mL)와 2% NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 2% NaHCO3 (2x20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (3/2 Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (222 mg, 32.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LCMS [M+H] 240.
93B. 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴: 실온에서 THF (5.8 mL) 중 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (310 mg, 0.970 mmol), 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-올 (368 mg, 1.492 mmol) 및 트리페닐포스핀 (420 mg, 1.585 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (375 mg, 1.596 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 25시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 2회 연속 크로마토그래피 (SiO2, 먼저 95/5 CHCl3/에테르에 이어서 4/1에서 3/2 Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 (390 mg, 74.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 538.
93C. 메틸 2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (389 mg, 0.716 mmol)을 ~2.5M HCl/MeOH, MeOAc, CH2Cl2 용액 [36.6 mL, AcCl (6.6 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH (30.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 6.5시간 동안 교반한 다음, 약 5 mL의 부피로 증발시켰다. 유성 잔유물을 MeOH (2x20 mL)로부터 스트리핑하고, EtOAc (100 mL)에 녹이고, 5% NaHCO3 (2x50 mL) 및 포화 NaCl (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물 (75 mg, 18% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 571.
실시예 93: 실온에서 THF (0.9 mL) 및 물 (0.09 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (17 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 1.0M 수성 수산화리튬 (0.09 mL, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 나머지 혼합물을 물 (50 mL)과 Hex (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 1M HCl의 적가에 의해 pH 2로 산성화시킨 다음, CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (16.7 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
급성 경구 글루코스 내성: -56% @ 0.3 mg/kg.
실시예 94
2-((4S,5S)-3-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
94A. 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로벤조니트릴을 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (91G)의 제조에 대한 절차에 따라 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴로부터 제조하였다: LC-MS [M+H] 335.
실시예 94 (황색 고체, 11.7 mg)를 실시예 93에 대한 절차에 따라 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로벤조니트릴로부터 제조하였으나, 최종 산의 정제는 반응 혼합물의 산성화, CH2Cl2로의 추출 및 크로마토그래피 (SiO2, 95/5 CHCl3/MeOH)에 의해 달성하였다.
실시예 95
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
95A. 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴을 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (실시예 91G)의 제조에 대한 절차에 따라 4-플루오로벤즈알데히드 및 (4-브로모페닐)히드라진으로부터 제조하였다. LC-MS [M+H] 372, 374.
95B. 2-((4S,5S)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: DMF (15 mL) 중 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (511 mg, 1.373 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (558 mg, 2.196 mmol), 아세트산칼륨 (404 mg, 4.12 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (56.5 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 3회로 퍼징한 다음, 80℃로 가열하였다. 이 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (447 mg, 72.2% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 420.
95C. 2-((4S,5S)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: 실온에서 에틸 아세테이트 (10.0 mL) 중 2-((4S,5S)-3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (447 mg, 0.991 mmol)의 교반 용액에 30% 과산화수소 (3.04 mL, 29.7 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 아황산나트륨 용액의 느린 첨가로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 60% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 (226 mg, 73.7% 수율)을 암색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 310.
실시예 95 (황색빛 고체, 10 mg)를 실시예 93에 대한 절차에 따라 2-((4S,5S)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴로부터 제조하였다. 생성된 TFA 염을 등량의 LiOH로 처리하고, 물로 희석하고, 수성 혼합물의 pH를 1M HCl을 적가하여 2로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다.
실시예 99
2-((4S,5S)-3-(4-시아노페닐)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
99A. (E)-펜트-2-엔산 무수물: CH2Cl2 (50 mL) 중 (E)-펜트-2-엔산 (5 g, 48.9 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (6.82 mL, 48.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 퍼징한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 (2.90 g, 9.79 mmol)을 여러 번에 나누어 천천히 첨가하고, 첨가 완결 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 질소를 반응 혼합물 상에 취입하여 용매를 제거하고, 잔류 백색 고체를 EtOAc (20 mL)에 녹였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 Et2O로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켜 목적 생성물 (5.10 g, 정량적 수율)을 오렌지색 액체로서 수득하였다: LC-MS [M+Na] 205.
99B. (S,E)-3-(펜트-2-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온: -20℃에서 THF (50 mL) 중 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (3.8 g, 23 mmol), 염화리튬 (1.017 g, 24 mmol) 및 트리에틸아민 (4.32 mL, 31 mmol)의 희박한 현탁액에 (E)-펜트-2-엔산 무수물 (5.09 g, 27.9 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하고, 생성된 농후한 현탁액을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 0.2M HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 오렌지색 액체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.37 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 246.
99C. 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴을 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 (91G)의 제조에 대한 절차에 따라 (S,E)-3-(펜트-2-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다: LC-MS [M+H] 331.
실시예 99 (황색 고체, 5.0 mg)를 실시예 93에 대한 절차에 따라 4-((4S,5S)-5-(시아노메틸)-4-에틸-1-(4-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 및 (3R,4S)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였으나, 정제용 RP-HPLC에 의한 정제는 필요하지 않았다:
실시예 102
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-히드록시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
102A. 에틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-히드록시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: EtOH의 용액 (0.86 mL)에 아세틸 클로라이드 (0.18 mL, 2.6 mmol)를 첨가하여 무수 HCl을 수득하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (실시예 1, 0.044 g, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (0.6 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, BBr3 (0.8 mL, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, -40℃로 밤새 가온하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 30분 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일 85 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 25 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 102: 아세토니트릴 (0.3 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-히드록시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (0.01 g, 0.019 mmol)의 용액에 수산화리튬 (3 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 및 1N HCl로 희석하고, 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 층을 경사분리하였다. 용액을 증발시켜 백색 발포체 8 mg을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 및 3M HCl (수성) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 증발시키고, 펌프에 밤새 위치시켜 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-히드록시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 8 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 A1 (이성질체 1) 및 (이성질체 2)
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산, HCl
A1A. 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트: DMF (4 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 5.4 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.8 mL, 6.53 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 80℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척한다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.91 mmol, 90% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
A1B. 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트: 실온에서 아세토니트릴 (31 mL) 중 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.98 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르® (2.1 g, 5.97 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.78 mmol, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다.
A1C. 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: MeOH (7 mL) 중 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (880 mg, 3.50 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (130 mg, 3.50 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 10% KHSO4 (10 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (870 mg, 3.44 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
A1D. 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: DCM (1.6 mL) 및 트리에틸아민 (670 μL, 4.86 mmol) 중 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 1.62 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (390 μL, 1.70 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.224 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
A1E. 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘: MeOH (12 mL) 중 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 1.20 mmol) 및 활성탄 상 Pd (127 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 H2로 30분 동안 퍼징하고, 분위기 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (30 mL) 및 MeOH (30 mL)로 세척하고, 농축시켜 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘 (270 mg, 1.157 mmol, 97% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
A1F. 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: THF (1.7 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘 (194 mg, 0.83 mmol), 4-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘 (185 mg, 0.83 mmol) 및 Sphos 전촉매 (6 mg, 8.3 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M 용액, 1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (182 mg, 0.49 mmol, 58% 수율)을 수득하였다.
A1G. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-올: THF (1.0 mL) 중 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (192 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 TBAF (0.6 mL, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-올 (110 mg, 0.42 mmol, 82% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
A1H. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 톨루엔 (2.2 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (86 mg, 0.27 mmol) 및 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-올 (47 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀 (75 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 교반하면서, (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (73 mg, 0.29 mmol)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 120분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 mL 헥산을 혼합물에 첨가하고, 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (20 mg, 0.036 mmol, 20% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 A1 (이성질체 1) 및 (이성질체 2): 실온에서 THF (0.3 mL) 및 물 (30 μL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (18 mg, 0.032 mmol)의 교반 용액에 2N LiOH 용액 (40 μL, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N HCl (80 μL, 0.081 mmol)을 0℃에서 pH = 4-5로 첨가한 다음, 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 3x 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 부분입체이성질체를 키랄 정제용 SFC에 의해 분리하여 실시예 A1, 이성질체 1 및 이성질체 2를 단일 입체이성질체로서 수득하였다. 실시예 A1, 이성질체 1: (백색 고체, 5 mg).
실시예 A1, 이성질체 2: (백색 고체, 5 mg).
실시예 A2
2-((4S,5S)-1-(4-(1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
A2A. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-온. 둥근 바닥 플라스크에 5-메톡시-2-메틸아닐린 (265 mg, 1.93 mmol), K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol) 및 에탄올 (2.5 mL)을 첨가하였다. 100℃에서 이 혼합물에 물 (1 mL) 중 1-벤질-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염 (960 mg, 2.9 mmol)의 슬러리를 20분에 걸쳐 첨가하고, 교반 및 가열을 1시간 동안 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 이것을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-온 (120 mg, 0.55 mmol, 28% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
A2B. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-올. 둥근 바닥 플라스크에 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-온 (110 mg, 0.49 mmol), THF (2 mL) 및 NaBH4 (19 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-올 (95 mg, 0.43 mmol, 87% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
A2C. 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-(1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트. 둥근 바닥 플라스크에 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-올 (35 mg, 0.16 mmol), 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (50 mg, 0.16 mmol), 톨루엔 (1 mL), Bu3P (0.062 mL, 0.25 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (63.8 mg, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 헵탄으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (45 mg, 0.087 mmol, 55% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 A2: 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (45 mg, 0.087 mmol), 2M LiOH (0.26 mL, 0.52 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH <4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 이것을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((4S,5S)-1-(4-(1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (31 mg, 0.062 mmol, 71% 수율)을 수득하였다.
실시예 A3
2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
A3A. (4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸: 실온에서 디클로로메탄 (2.7 mL) 중 ((4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (1G, 285 mg, 0.845 mmol) 및 이미다졸 (151 mg, 2.198 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.4 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (171 mg, 1.10 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x30 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질의 크로마토그래피 (SiO2, 9/1Hex/에테르)에 의해 (4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸 (351 mg, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 451, 453.
A3B. (4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸: DMF (1.4 mL) 중 (4S,5R)-1-(4-브로모페닐)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸 (351 mg, 0.778 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (230 mg, 0.897 mmol) 및 아세트산칼륨 (232 mg, 2.340 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다. 디클로로메탄과의 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 착물 (32 mg, 0.039 mmol)을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 아르곤 하에 초음파 조사에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 6.0시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (80 mL)로 헹구었다. 합한 여과물 및 헹군 액을 10% Na2CO3 (2x40 mL), 물 (40 mL) 및 포화 NaCl (40 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 실온에서 CH2Cl2 (2.1 mL) 중 잔류물 및 이미다졸 (116 mg, 1.69 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.1 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (132 mg, 0.85 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc (80 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x40 mL) 및 포화 NaCl (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2, 95/5에서 9/1 Hex/에테르)하여 (4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸 (318 mg, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 499.
A3C. 4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페놀: 실온에서 EtOAc (2.0 mL) 중 (4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸 (227 mg, 0.455 mmol)의 교반 용액에 30% 과산화수소 (0.7 mL, 6.85 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% Na2S2O3 (11 mL)으로 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2, 7/3 Hex/EtOAc)에 의해 4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페놀 (156 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 389.
A3D. 3-브로모-4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페놀: 0℃에서 CH2Cl2 (2.3 mL) 중 4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페놀 (44.5 mg, 0.115 mmol)의 교반 용액에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (41 mg, 0.115 mmol)를 세 번에 나누어 첨가하였다. 용액은 부분 첨가 후에 자주색으로 변화하였고, 이것이 다음 부분의 첨가 전에 다시 투명하게 변화할 때까지 교반하였다. 마지막 부분을 첨가한 후, 반응 혼합물을 탈색까지 교반한 다음, 10% Na2S2O3 (4.0 mL)으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 5% NaHCO3 (2x30 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 실온에서 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 잔류물의 용액에 CH2Cl2 (0.25 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (32 mg, 0.206 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7.3시간 동안 교반하였다. 이 때, 추가의 이미다졸 (28 mg, 0.407 mmol) 및 디클로로메탄 (0.25 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (32 mg, 0.206 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서의 교반을 추가로 11시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. DMF 중 생성된 잔류물의 용액 (0.45 mL)에 물 (0.05 mL)에 이어서 탄산세슘 (30 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2, 4/1Hex/EtOAc)하여 이성질체 아릴 브로민화물 (30 mg)의 혼합물을 수득하였다. 이 이성질체 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2, 96/4 CHCl3/에테르)에 의해 분리하여 3-브로모-4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페놀 (11 mg, 14.21% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 467, 469.
A3E. 4-((3R,4R)-4-(3-브로모-4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: 실온에서 THF (0.2 mL) 중 3-브로모-4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페놀 (10.2 mg, 0.022 mmol), (3R,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올 (81I, 11 mg, 0.042 mmol) 및 트리페닐포스핀 (13 mg, 0.049 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (11 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 59시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 96/4 CHCl3/에테르)하여 4-((3R,4R)-4-(3-브로모-4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘 (14 mg, 66% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 705, 707, 709.
A3F. ((4S,5R)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올: 4-((3R,4R)-4-(3-브로모-4-((4S,5R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘을 ~1.1M HCl/MeOH, MeOAc 용액 [3.25 mL, AcCl (0.25 mL)을 MeOH (3.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 정치하였다. 그 후, 용액을 MeCN (4 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 녹이고, 5% NaHCO3 (2x20 mL) 및 포화 NaCl (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질의 크로마토그래피 (SiO2, 4/1에서 7/3 Hex/EtOAc)에 의해 ((4S,5R)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (9 mg, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: : LC-MS [M+H] 591, 593.
A3G. ((4S,5R)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 ((4S,5R)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (9 mg, 0.016 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2 μL, 0.026 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5 μl, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온으로 가온하면서 3.0시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x15 mL) 및 포화 NaCl (15 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 진공 하에 건조시켜 ((4S,5R)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (10 mg, 97% 수율)를 황색빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 669, 671.
A3H. 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: DMSO (0.2 mL) 중 ((4S,5R)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸 메탄술포네이트 (10 mg, 0.015 mmol)의 용액에 시안화칼륨 (2.0 mg, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 아르곤 하에 이 온도에서 8.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x15 mL), 물 (2x15 mL) 및 포화 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2, 7/3 Hex/EtOAc)하여 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (7 mg, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 600, 602.
A3I. 메틸 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (7 mg, 0.012 mmol)을 ~3M HCl/MeOH, CH2Cl2, MeOAc 용액 [3.8 mL, AcCl (0.8 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH 용액 (3.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 29시간 동안 정치하였다. 그 후, 용액을 증발시키고, 나머지 유성 물질을 MeOH (2x4 mL)로부터 스트리핑하였다. 잔류물을 ~3M HCl/MeOH, MeOAc 용액 [3.8 mL, AcCl (0.8 mL)을 MeOH (3.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 23.0시간 동안 정치하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, MeCN (4 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (2x35 mL) 및 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2, 4/1 Hex/EtOAc)하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (7 mg, 89% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 633, 635.
실시예 A3: 실온에서 THF (0.5 mL) 및 물 (0.04 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (6.5 mg, 10.25 μmol)의 교반 용액에 1.0M 수성 수산화리튬 (0.04 mL, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13.5시간 동안 교반한 다음 부분적으로 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 나머지 용액을 물 (40 mL)과 Hex (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 1M HCl의 적가에 의해 pH 2로 산성화시킨 다음, CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 2-((4S,5S)-1-(2-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (6 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
실시예 A4
2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산
A4A. 2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: DMF (3.4 mL) 중 2-((4S,5S)-1-(4-브로모페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (1I, 645 mg, 1.863 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (560 mg, 2.183 mmol) 및 아세트산칼륨 (573 mg, 5.78 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다. 디클로로메탄과의 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 착물 (76 mg, 0.093 mmol)을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 아르곤 하에 초음파 조사에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 78℃로 가열하고, 이 온도에서 10.8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (130 mL)로 헹구었다. 합한 여과물 및 헹군 액을 10% Na2CO3 (50 mL), 포화 NaHCO3 (70 mL), 물 (70 mL) 및 포화 NaCl (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2, 4/1에서 7/3 Hex/EtOAc)하여 2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (642 mg, 88% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 394.
A4B. 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: 실온에서 EtOAc (6.4 mL) 중 2-((4S,5S)-4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (572 mg, 1.455 mmol)의 교반 용액에 30% 과산화수소 (2.3 mL, 22.52 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% Na2S2O3 (35 mL)으로 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl (40 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질의 크로마토그래피 (SiO2, 3/2 Hex/EtOAc)에 의해 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (391 mg, 94% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 284.
A4C. 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴: 실온에서 THF (2.9 mL) 중 2-((4S,5S)-1-(4-히드록시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (179 mg, 0.489 mmol), (3R,4S)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올 (81I, 228 mg, 0.881 mmol) 및 트리페닐포스핀 (262 mg, 0.988 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (231 mg, 0.984 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2 230-400 메쉬, 96/4 CHCl3/에테르)하여 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (257 mg, 87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 600, 602.
A4D. 메틸 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (258 mg, 0.425 mmol)을 ~3M HCl/MeOH, CH2Cl2, MeOAc 용액 [12.6 mL, AcCl (2.6 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH 용액 (10.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 용액을 증발시키고, 나머지 유성 물질을 MeOH (2x10 mL)로부터 스트리핑하였다. 잔류물을 ~3M HCl/MeOH, MeOAc 용액 [12.6 mL, AcCl (2.6 mL)을 MeOH (10.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 23.0시간 동안 정치하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, MeCN (10 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (2x35 mL) 및 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2, 4/1 Hex/EtOAc)하여 메틸 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트: 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (247 mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LC-MS [M+H] 633, 635.
실시예 A4: 실온에서 THF (2.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 메틸 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (44 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에 1.0M 수성 수산화리튬 (0.2 mL, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 나머지 용액을 물 (50 mL)과 Hex (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 1M HCl의 적가에 의해 pH 2로 산성화시킨 다음, CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 2-((4S,5S)-1-(3-브로모-4-(((3R,4R)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)아세트산 (43 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-3개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 독립적으로 CF3, 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph, 2-할로-4-CN-Ph, 및 피리미딘-2-일로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐이고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
- 제1항에 있어서,
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3이 독립적으로 CF3, 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph, 2-할로-4-CN-Ph, 및 피리미딘-2-일로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
- 제1항에 있어서,
R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R4가 독립적으로 C1-4 알킬이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R2가 독립적으로 C1-4 알킬이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
R2가 메틸이고;
R4가 메틸이고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 Cl 및 메톡시로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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