ES2446419T3 - Moduladores de GPR40 de ácidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos - Google Patents

Moduladores de GPR40 de ácidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene la formula I:**Fórmula** o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o un taut6mero o una sal,5 solvato o estereoisOmero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos, en la queX es 0; W, Y y Z son todos C-H; R1 se selecciona de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); Rla es H; R2 se selecciona de F o alcoxilo (C3-C6); R3 es alcoxilo (Ci-C2); R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C4) y al menos dos de R4, R5 y R6son grupos alquilo (C1-C4), y dos de R4, R5 y R6 pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 7miembros; R7 y R8 son H; R9 y R1° se seleccionan independientemente de H y alquilo (Ci-C4); cada R11 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y m es 0; ycada R12 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y n es 0.

Description

Moduladores de GPR40 de acidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos
La presente invencion se refiere a compuestos que pueden modular el receptor acoplado a proteinas G, GPR40, a composiciones que comprenden los compuestos, y a compuestos para su uso en el tratamiento de diabetes tipo II.
5 La producciOn de insulina es fundamental para la regulacion del metabolismo de lipidos e hidratos de carbono. Los desequilibrios de insulina conducen a estados tales como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabolica grave que afecta a aproximadamente el 5% de la poblaciOn en las sociedades occidentales y a mas de 150 millones de personas en todo el mundo. La insulina se secreta por las celulas 3 pancreaticas en respuesta a la glucose plasmatica elevada que se ve aumentada por la presencia de acidos grasos. El reconocimiento reciente de la
10 fund& del receptor acoplado a proteinas G, GPR40, en la modulaciOn de la secrecion de insulina ha proporcionado una comprension sobre la regulaciOn del metabolismo de lipidos e hidratos de carbono en vertebrados, y ha proporcionado edemas dianas para el desarrollo de agentes terapeuticos para trastomos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.
GPR40 es un miembro de la supeifamilia de genes de receptores acoplados a proteinas G ("GPCR"). Los GPCR
15 son proteinas de membrana caracterizadas porque tienen siete supuestos dominios transmembrana que responden a una varieded de molecules mediante la activaciOn de rutas de senalizacion intracelular criticas para una diversidad de funciones fisiolOgicas. GPR40 se identifico por primera vez como un receptor huerfano (es decir, un receptor sin
un ligando conocido) a partir de un fragmento de ADN gen6mico humano. Sawzdargo et al. , (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239:543-547. GPR40 se expresa altamente en lineas de celulas f pancreaticas y celulas 20 secretoras de insulina. La activaci6n de GPR40 este relacionada con la modulaciOn de la familia Gq de proteinas de senalizaciOn intracelular y la induccion concomitante de niveles de calcio elevados. Se ha reconocido que los acidos grasos sirven como ligandos para GPR40 y que los acidos grasos regulan la secrecion de insulina a traves de GPR40. Itoh etal. , (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe etal. (2003), J. Biol. Chem. 278:11303-11311; Kotarsky et
al. (2003), Biochem. Biophys. Res. Commun. 301:406-410.
25 Diversos documentos han dado a conocer compuestos que segun se informa tienen actividad con respecto a GPR40. Por ejemplo, los documentos WO 2004/041266 y EP 1559422 dan a conocer compuestos que supuestamente actuan como reguladores de la fund& del receptor GPR40. Los documentos WO 2004/106276 y EP 1630152 se refieren a compuestos de anillos condensados que supuestamente presentan la acci6n de modulacion de la fund& del receptor GPR40. Mas recientemente, el documento WO 2005/086661, la publicacion de solicitud de
30 patente estadounidense n.° 2006/0004012, la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0270724 y la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2007/0066647 dan a conocer compuestos Utiles para modular los niveles de insulina en sujetos y itiles para tratar diabetes tipo II.
Aunque se han dado a conocer varios compuestos que segim se notifica modulan la actividad de GPR40, la prevalencia de diabetes tipo II, obesidad, hipertension, enfermedad cardiovascular y dislipidemia subraya la 35 necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir de manera eficaz estos estados.
La presente invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I
Ria R1
OH
R6 R10
R4 R6
o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautOmero o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos, en la que
40 Xes 0;
W, Y y Z son todos C-H;
R1 se selecciona de H, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); Rla es H;
R2 se selecciona de F o alcoxilo (C3-C6);
5 R3es alcoxilo (Ci-C2);
R4, R5 y R9 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C4) y al menos dos de R4, R5 y R9 son grupos alquilo (01-C4), y dos de R4, R5 y R9 pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R9 son H;
R9 R10
y se seleccionan independientemente de H y alquilo (Ci-C4);
10 cada R11 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-04) o alcoxilo (C1-C4) y m es 0; y cada R12 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-04) y n es 0. En otra realizacion, la invenci6n proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: un portador, diluyente
o excipiente farmaceuticamente aceptable, y el compuesto de formula I. En otra realizacion, la invenciOn proporciona un compuesto de formula I para su uso en el tratamiento de diabetes
15 tipoII. En otra realizacion, la invencion proporciona el uso del compuesto de formula I en la preparacion de un medicamento para tratar diabetes tipo II. Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes. En algunas de tales realizaciones R19 se selecciona de H. En otras de tales realizaciones, R19 es un alquilo (C1-C4)
tal como un grupo metilo.
20 En algunas de tales realizaciones, cada uno de R4, R5 y R9 son grupos metilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R2 es F o butoxilo. En algunas de tales realizaciones, R2 es F mientras que en otras de tales realizaciones, R2 es butoxilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es metoxilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R9 y R19 con ambos H.
25 En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 es alquilo (C1-C4). En algunas de tales realizaciones, R1 es
un grupo metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas de tales realizaciones, R1 es un grupo propilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 es alquenilo (C2-C4). En algunas de tales realizaciones, R1 se selecciona de -CH=CH2, -CH=CH-CH, -CH=CH-CH2-CH3 o -CH2-CH=CH2. En algunas de tales realizaciones, R1 es -CH=CH-CH3. En algunas de tales realizaciones, R1 tiene la formula
En otras de tales realizaciones, R1 tiene la formula
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 es un alquinilo (C2-C4). Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1 es —CEC-CH3.
35 Enalgunas realizaciones del compuesto de formula I, m es 0; n es 0; Rla es H; W es C-H; Y, es C-H; Z es C-H; R1 es un alquenilo (C2-04); R2 es F; R3 es metoxilo; R4 es metilo; R5 es metilo; R9 es metilo; R7 es H; R9 es H; R9 es H; R19 es H y X es O.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, el compuesto tiene la formula IA tat como se muestra a continuacion en la que las variables mostradas en la formula IA tienen las mismas definiciones tat como se describi6 anteriormente con respecto al compuesto y realizaciones del mismo que tienen la fOrmula I:
IA.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, el compuesto tiene la fOrmula IB tat como se muestra a continuaciOn en la que las variables mostradas en la fOrmula IB tienen las mismas definiciones tat como se describi6 anteriormente con respecto at compuesto y realizaciones del mismo que tienen la formula I:
IB.
En algunas realizaciones, el compuesto de f6rmula I es un compuesto de formula II o una sal o solvato
10 farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautomero o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos. El compuesto de formula ll tiene la siguiente estructura:
II.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I se selecciona de
• 31
• I
OH
• 9
OH
; 0
o es una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las realizaciones es una sal.
En algunas realizaciones, el compuesto comprende un enantiornero S estereornericamente puro. En otras
realizaciones, el compuesto comprende un enantiomero R estereomericamente puro. AOn en otras realizaciones, el compuesto comprende una mezcla de enantiOmeros S y R.
En otro aspecto, la invencian proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de cualquiera de las realizaciones de la invenciOn.
La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para tratar o prevenir una enfermedad o un estado
seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sindrome metabolic°, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombOticos, nefropafia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfunciOn sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer y edema. Tales metodos incluyen administrar a un
sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones. En algunas de tales realizaciones, la enfermedad o el estado es diabetes tipo II. En algunas realizaciones, un compuesto de cualquiera de las realizaciones se administra en combinacion con un segundo agente terapeutico. En algunas de tales realizaciones, el segundo agente terapeutico es metformina o es una tiazolidindiona. El segundo agente terapeutico puede administrarse antes, durante o despues de la administracion del compuesto de cualquiera
delas realizaciones.
La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para tratar o prevenir una enfermedad o un estado sensible a la modulacion de GPR40. Tales metodos incluyen administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones.
La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para tratar o prevenir una enfermedad o un estado mediado, regulado o influenciado por celulas 3 pancreaticas. Tales metodos incluyen administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones.
La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para modular la funcion de GPR40 en una celula. Tales
metodos incluyen poner en contacto una celula con un compuesto de cualquiera de las realizaciones.
La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para modular la funcion de GPR40. Tales metodos incluyen
poner en contacto GPR40 con un compuesto de cualquiera de las realizaciones.
La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para modular la concentracion de la insulina circulante en un
sujeto. Tales metodos incluyen administrar un compuesto de cualquiera de las realizaciones al sujeto. En algunas de tales realizaciones, la concentraciOn de la insulina circulante aumenta en el sujeto tras la administraci6n mientras que en otras de tales realizaciones, la concentraciOn de la insulina circulante disminuye en el sujeto tras la administraciOn.
La presente memoria descriptiva da a conocer el uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones para tratar
una enfermedad o un estado o para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o un estado seleccionandose la enfermedad o el estado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sindrome metabolic°, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos tromboticos, nefropatia, neuropatia
diabetica, retinopatia diabetica, disfunciOn sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer y edema. En algunas de tales realizaciones, la enfermedad o el estado es diabetes tipo II. Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse para preparar medicamentos que incluyen un segundo agente terapeutico tal como metformina o una tiazolidindiona.
La presente memoria descriptiva da a conocer el uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones para modular GPR40 o para su uso en la preparacion de un medicamento para modular GPR40.
La presente memoria descriptiva da a conocer una composicion terapeutica que incluye un compuesto de cualquiera de las realizaciones y un segundo agente terapeutico tal como los descritos en el presente document°, por ejemplo, metformina o una tiazolidindiona, como una preparacion combinada para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad o un estado mediado por GPR40. En algunas de tales realizaciones, la
enfermedad o el estado es diabetes tipo II. En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las realizaciones y el segundo agente terapeutico se proporcionan como una unica composicion, mientras que en otras realizaciones se proporcionan por separado como partes de un kit.
Otros objetos, caracteristicas y ventajas de la invenciOn resultaran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la siguiente descripcion y las reivindicaciones.
Los tarminos "tratar", "que trata" y "tratamiento", tal como se usan en el presente document°, pretenden incluir aliviar
o suprimir un estado o una enfermedad y/o sus sintomas acompanantes. Los terminos "prevenir", "que previene" y "prevenci6n", tal como se usa en el presente documento, se refieren a un metodo de retardar o impedir la apariciOn de un estado o una enfermedad y/o sus sintomas acompanantes, bloqueando que un sujeto adquiera un estado o una enfermedad, o reduciendo el riesgo de que un sujeto adquiera un estado o una enfermedad.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que provocara la respuesta medica o biologica de un tejido, sistema o sujeto que esta buscandose. El tannin° "cantidad terapeuticamente eficaz" induye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o mas de los sintomas del estado o trastorno que esta tratandose en un sujeto. La
cantidad terapeuticamente eficaz en un sujeto variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del sujeto que va a tratarse.
El termino "sujeto" se define en el presente documento para incluir animales tales como mamiferos, incluyendo primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
Los tarminos "modular" y "modulacion" se refieren a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la funciOn o actividad de GPR40 o bien directa o bien indirectamente. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, bloquean parcial o totalmente la estimulaciOn, disminuyen, previenen, retardan la activacion, inactivan, desensibilizan o regulan por disminucion la transduccion de senales, tales como, por ejemplo, antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumentan, activan, facilitan, potencian la activacion, sensibilizan o regulan por incremento la transduccion de senales, tales como agonistas por
ejemplo. La modulacion puede producirse in vitro o in vivo.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "estado o trastorno mediado por GPR40" y "enfermedad o estado mediado por GPR40" se refieren a un estado o trastomo caracterizado por una actividad de GPR40 inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal. Un estado o trastorno mediado por GPR40 puede estar mediado completa o parcialmente por una actividad de GPR40 inapropiada. Sin embargo, un estado o trastorno mediado por GPR40 es uno en el que la modulaciOn de GPR40 da como resultado algOn efecto sobre el estado o la enfermedad subyacente (por ejemplo, un modulador de GPR40 da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes). Los ejemplos de estados y trastornos mediados por GPR40 incluyen
cancer y trastornos metabOlicos, por ejemplo, diabetes, diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la
glucose, resistencia
a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis, hipoglucemia, trastornos tromboticos, sindrome metabolic°, sindrome X y trastomos relacionados, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, nefropatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfuncion sexual, dermatopatia, dispepsia y edema.
El termino "alquil(o)", par si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o ciclico, o una combinacion de los mismos, que este completamente saturado, que tiene el numero de atomos de carbono designado (par ejemplo, C1-C10 significa de uno
a diez carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y hornOlogos e isOmeros de, par ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.
El termino "alquenil(o)", par si mismo o coma parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o ciclico, o una combinacien de los mismos, que puede ser mono o poliinsaturado, que tiene el nOmero de atomos de carbono designado (es decir, C2-C8 significa de dos a ocho carbonos) y uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), e isomeros y homologos superiores de los mismos.
El termino "alquinil(o)", par si mismo o coma parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o una combinacien de los mismos, que puede ser mono o poliinsaturado, que tiene el ntImero de atomos de carbono designado (es decir, C2-C8 significa de dos a ocho carbonos) y uno o mas triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo, e isomeros y homologos superiores de los mismos.
El termino "alcoxi(lo)" se refiere a un grupo de formula -0-alquilo en la que alquilo tiene la definicion proporcionada anteriormente. Un grupo alcoxilo puede tener un numero especificado de atomos de carbono. Par ejemplo, un grupo
metoxilo (-0CH3) es un grupo alcoxilo Ci. Los grupos alcoxilo tienen normalmente desde 1 hasta 10 atomos de carbono. Los ejemplos de grupo alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentoxilo, hexoxilo y heptoxilo.
El termino "cicloalquil(o)" par si mismo o en combinacion con otros terminos, representa, a menos que se indique lo contrario, una versiOn ciclica de "alquil(o)". Par tanto, el termini) "cicloalquil(o)" pretende incluirse en el termino
"alquil(o)". Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El termino "heterociclil(o)" por si mismo o en combinacion con otros terminos, representa, a menos que se indique lo contrario, un sistema de anillos en el que uno o mas miembros de anillo es un heteratomo seleccionado de N, 0 o S. El heteroatomo puede ocupar la posicion en la que el heterociclo se une al resto de la molecule. Un grupo heterociclilo tambien puede unirse al resto de la molecule a traves de un atom° de carbono del anillo. Los grupos heterociclilo incluyen normalmente desde 3 hasta 10 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo pueden ser saturados o pueden incluir alguna insaturacion. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen 1-(1,2,5,6tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo.
Los terminos "halo" o "halogeno," par si mismos o coma parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique
lo contrario, un atom° de fluor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los terminos tales coma "haloalquil(o)", pretenden incluir alquilo sustituido con atomos de halogen° que pueden ser iguales o diferentes, en un numero que oscila entre uno y (2m' + 1), en el que m' es el nOrnero total de atomos de carbon° en el grupo alquilo. Par ejemplo, el termino "haloalquil(o) (C1-C4)" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo y 3-bromopropilo. Par tanto, el termino "haloalquil(o)" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido can un atom° de halogeno) y
polihaloalquilo (alquilo sustituido con atomos de halogen° en un numero que oscila entre dos y (2m' + 1) atomos de halogeno). El termini "perhaloalquil(o)" significa, a menos que se indique lo contrario, alquilo sustituido con (2m' + 1) atomos de halogen°, en el que m es el rainier° total de atomos de carbono en el grupo alquilo. Par ejemplo, el
terming:, "perhaloalquil(o) (C1-C4)", pretende incluir trifluorometilo, pentacloroetilo y 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo.
El termino "aril(o)" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente hidrocarbonado, normalmente
aromatic°, poliinsaturado que puede ser un Calico anillo o mUltiples anillos (haste tres anillos) que estan condensados juntos o se unen de manera covalente. El termino "heteroaril(o)" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno hasta cuatro miembros de anillo de heteroatomo seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S, en los que los atomos de nitrogen° y azufre se oxidan opcionalmente, y el/los atomo(s) de nitr6geno se
cuaterniza(n) opcionalmente. En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo incluye 1 6 2 heteroatomos. Un grupo
heteroarilo puede unirse al resto de la molecule a traves de un heteroatomo o a traves de un atom° de carbono del anillo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4oxazolilo, 2-feni1-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2
furilo, 3-furilo, dibenzofurilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirimidinilo, 4
pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1H-indazolilo, carbazolilo, a-carbolinilo, 8carbolinilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo.
Preferiblemente, el tannin° "aril(o)" se refiere a un grupo fenilo o naftilo que no esta sustituido o esta sustituido. Preferiblemente, el termino "heteroaril(o)" se refiere a un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo (tiofenilo), piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinoxalinilo o quinolilo que no esta sustituido o esta sustituido.
En resumen, el termino "aril(o)" cuando se usa en combinacion con otros terminos (por ejemplo, ariloxilo, arilalcoxilo,
ariltioxilo, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como heteroarilo tal como se definiO anteriormente. Por tanto, el termino "arilalquil(o)" pretende incluir los radicales en los que un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo y piridilmetilo) incluyendo los grupos alquilo en los que un atom° de carbono (por ejemplo, un grupo
metileno) se ha sustituido por, por ejemplo, un atom° de oxigeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo y 341naftiloxi)propilo). Como otro ejemplo, el tannin° "aril-alcoxilo (Ci-C4)" pretende incluir radicales en los que un grupo arilo se une a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono que se une a un 0 que se une al resto de la molecula. Los ejemplos incluyen fenilmetoxilo, feniletoxilo, fenilpropoxilo y piridilmetoxilo, sustituidos y no sustituidos.
Cada uno de los terminos anteriores (por ejemplo, "alquil(o)", "aril(o)" y "heteroaril(o)") pretende incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado, a menos que se indique lo contrario. A continuaci6n se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo (ash como los grupos denominados alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', halogen°, -0C(0)R', -C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R'", -NR'-SO2NR"R"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -SiR'R"R", -S(0)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN, -alquinilo (C2-05), -alquenilo (C2-05) y -NO2, en un numero que oscila entre cero y tres, prefiriendose
particularmente los grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes. R', R" y R" se refieren cada uno independientemente a hidrogeno, alquilo (C1-C8) y heteroalquilo no sustituidos, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halogenos, alquilo no sustituido, grupos alcoxilo o tioalcoxilo, grupos haloalquilo (C1-C4) o aril-alquilo (Ci-C4). Cuando R' y R" se unen al mismo atom° de nitrOgeno, pueden combinarse con el atom° de nitrogen° para formar un anillo de 5, 6 6 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
Normalmente, un grupo alquilo tendra desde cero hasta tres sustituyentes, prefiriendose los grupos que tienen dos o menos sustituyentes en la presente invencion. Mas preferiblemente, un radical alquilo no estara sustituido o estara monosustituido. Lo mas preferiblemente, un radical alquilo no estara sustituido. A partir del analisis anterior de sustituyentes, un expert° en la tecnica entendera que el termino "alquil(o)" pretende incluir grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3).
Sustituyentes preferidos para los radicales alquilo se seleccionan de: -OR', =0, -NR'R", -SR', halOgeno, -0C(0)R', -C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R", -S(0)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN, -alquinilo (C2-05), -alquenilo (C2-c5) y -NO2, en los que R' y R" son tal como se definieron
anteriormente. Sustituyentes preferidos adicionales se seleccionan de: -OR', =0, -NR'R", halogen°, -0C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R", -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN, -alquinilo (C2-05), -alquenilo (C2-05) y -NO2.
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan de: -halOgeno, OR -0C(0)R', -NR 'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NRH", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxilo (C1-C4), y perfluoroalquilo (C1-C4), en un nuttier° que oscila entre cero y el numero total
de valencias abiertas en el sistema de anillos aromatico; y en los que R', R" y R" se seleccionan independientemente de hidrOgeno, heteroalquilo y alquilo (Ci-C8), arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido)-alquilo (C1-C4), (arilo no sustituido)oxi-alquilo (C1-C4), -alquinilo (C2-05) y -alquenilo (C2-05).
Dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente pueden sustituirse por un sustituyente de fOrmula -T-C(0)-(CH2)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -0-, -CH2-, o un enlace sencillo, y q es un numero entero de desde 0 hasta 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente pueden sustituirse por un sustituyente de formula -A(CH2)rB-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -5(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'-, o un enlace sencillo, y r es un n6mero entero de desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo ash formado opcionalmente puede sustituirse por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en atomos
adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente pueden sustituirse por un sustituyente de fOrmula -(CH2)sX-(CH2)1, en la que s y t son independientemente n6meros enteros de desde 0 hasta 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'-y -S(0)2NR'-se selecciona de hidrogeno o alquilo (Ci-C6) no sustituido. Por lo dernas, R' es tal como se definio anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "heteroatomo" pretende incluir oxigeno (0), nitrogen° (N) y azufre (S).
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" pretende incluir una sal del compuesto activo que se prepara con acidos o bases relativamente no tOxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en el compuesto descrito en el presente documento. Cuando un compuesto de la invencien contiene funcionalidades relativamente acidas, puede obtenerse una sal de adicion de base poniendo en contacto la forma neutra de tal compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, o bien pura o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino organic° o magnesio, o una sal similar. Cuando un compuesto de la invenciOn contiene
funcionalidades relativamente basicas, puede obtenerse una sal de adicion de acid° poniendo en contacto la forma neutra de tal compuesto con una cantidad suficiente del acid° deseado, o bien puro o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen las derivadas de acidos inorganicos como acid° clorhidrico, bromhidrico, nitrico, carbonic°, monohidrogenocarbonico, fosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfuric°, monohidrogenosulfOrico, yodhidrico o fosforoso, asi como las sales derivadas de acidos organicos relativamente no toxicos como acid° acetic°, propionico, isobutirico, maleico, malonico, benzoico, succinico, suberico, furnarico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfOnico, citrico, tartaric° y metanosulfenico. Tambien se incluyen sales de aminoacidos tales como arginina y sales de acidos organic.os como acid° glucuronico o galacturonico (vease, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Determinados compuestos especificos de la invencion contienen funcionalidades tanto basicas como acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adicion o bien de bases o bien de acidos.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o acid° y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en determinadas propiedades fisicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo dernas, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propOsitos de la invenciOn.
Tat como se usa en el presente documento, "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invenciOn o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Determinados compuestos de la invencion pueden existir en multiples formes amorfas o cristalinas. En general, todas las formas fisicas son equivalentes para los usos contemplados por la invenciOn y pretenden estar dentro del alcance de la invencion.
Tal como conocen los expertos en la tecnica, determinados compuestos de la invencion pueden existir en una o mas formas tautomericas. Debido a que solo puede usarse una estructura quimica para representar una forma tautomerica, se entendera que por conveniencia, referente a un compuesto de una formula estructural dada incluye tautorneros de la estructura representada mediante la formula estructural.
Determinados compuestos de la invencion tienen atomos de carbono asimetricos (centros Opticos) o dobles enlaces; se pretenden que los racematos, enantiorneros, diastereorneros, isemeros geometricos e isOmeros individuales ester' todos abarcados dentro del alcance de la invencion.
Tat como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el termino "estereoisomero" o "estereomericamente puro" significa un estereoisOmero de un compuesto que este sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereomericamente puro que tiene un centro quiral estara sustancialmente libre del enantiornero opuesto del compuesto. Un compuesto estereornericamente puro que tiene dos centros quirales estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro tipico comprende mas de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisemero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas preferiblemente mas de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisOmero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los dernas estereoisOmeros del compuesto, incluso mas preferiblemente mas de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisemero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los demas estereoisomeros del compuesto, y lo mas preferiblemente mas de aproximadamente el 97% en peso de un estereois6mero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los dernas
estereoisomeros del compuesto. Debe observarse que Si la estereoquimica de una estructura o una parte de una estructura no se indica con, por ejemplo, lineas discontinuas o en negrita, la estructura o parte de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisomeros de la misma. Un enlace trazado con una linea ondulada indica que estan abarcados ambos estereoisomeros.
Diversos compuestos de la invencion contienen uno o mas centros quirales, y pueden existir como mezclas
racernicas de enantiorneros, mezclas de diastere6meros o compuestos enantiomerica u opticamente puros. Esta invencion abarca el uso de formas estereomericamente puras de tales compuestos, asi como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o distintas de los enantiOmeros de un compuesto particular de la invencion pueden usarse en composiciones de la invenci6n. Estos isomeros pueden sintetizarse de manera asimetrica o resolverse usando tecnicas convencionales tales como columnas quirales o
agentes de resolucion quirales. \Manse, por ejemplo, Jacques, J., etal, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pag. 268 (E.L. Elie!, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
5 Los compuestos de la invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isOtopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (1251) o carbono-14 (14C). Los compuestos radiomarcados son utiles como agentes terapeuticos o profilacticos, reactivos de investigaciOn, par ejemplo, reactivos de ensayo de GPR40, y agentes de diagnostic°, por ejemplo, agentes de obtencion de imagenes in vivo.
Sepretende que todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la invencion, ya sean radiactivas o no, ester) abarcadas dentro del alcance de la invenciOn. Por ejemplo, si se dice que una variable es H, esto significa que la variable tambien puede ser deuterio (D) o tritio (T).
En un aspecto, se describe una clase de los compuestos que modula GPR40 en el presente documento. Dependiendo del entorno biolOgico (por ejemplo, tipo celular, estado patologico del sujeto, etc.), estos compuestos 15 pueden modular, par ejemplo, activar o inhibir, las acciones de GPR40. Modulando GPR40, los compuestos encuentran uso como agentes terapeuticos que pueden regular los niveles de insulina en un sujeto. Los compuestos encuentran uso coma agentes terapeuticos para modular enfermedades y estados sensibles a la modulaciOn de GPR40 y/o mediados par GPR40 y/o mediados par celulas 3 pancreaticas. Tal coma se observo anteriormente, los ejemplos de tales enfermedades y estados incluyen diabetes, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, cancer, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis, hipoglucemia, sindrome metabOlico, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, nefropatia, trastornos tromboticos, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, dermatopatia, dispepsia y edema. Adicionalmente, los compuestos son Utiles para el tratamiento y/o la prevencion de complicaciones de estas enfermedades y trastomos (par ejemplo, diabetes tipo II,
25 disfuncion sexual, dispepsia, etc.).
Aunque se cree que los compuestos de la invencion ejercen sus efectos interaccionando con GPR40, el mecanismo de acci6n mediante el cual actUan los compuestos no es una realizacion limitativa de la invencion.
Los compuestos contemplados par la invencion incluyen los compuestos a modo de ejemplo proporcionados en el presente documento.
Compuestos
En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I segOn la reivindicacion 1.
En algunas de tales realizaciones, los tres de R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (C1- C4). En algunas de tales realizaciones, cada uno de R4, R5 y R6 es un grupo metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula 1, dos de R4, R5 y R6, junto con el atom° de C al que estan
35 unidos, se unen para formar un anillo de 3 a 7 miembros, y los dernas de R4, R5 y R6 se selecciona de H o alquilo (Ci-C4). En algunas realizaciones, el anillo es un anillo carbociclico que puede ser anillo de cicloalquilo completamente saturado. En algunas de tales realizaciones, el anillo de 3 a 7 miembros es un anillo de 3 a 6 o de 3 a 5 miembros. Los ejemplos de tales anillos incluyen anillos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En algunas de tales realizaciones, dos de R4, R5 y R6 se unen para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas de tales realizaciones, el otro de R4, R5 y R6 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, R2 es F o butoxilo. En algunas de tales realizaciones, R2 es F mientras que en otras de tales realizaciones, R2 es butoxilo. Todavia en otras realizaciones, R2 es propoxilo, pentoxilo o hexoxilo. Todavia en realizaciones adicionales, R2 se selecciona de F o alcoxilo (C3-C4).
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es metoxilo o etoxilo. En algunas de tales realizaciones, R3 45 esmetoxilo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R9 y R1° son ambos H. En otras realizaciones, R9 y R1° se seleccionan de H y metilo. En algunas de tales realizaciones, uno de R9 y R1° es H y el otro de R9 y R1° es metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, R1 es un grupo cis-alquenilo (C2-C6) mientras que en otras realizaciones R1 es un grupo trans-alquenilo (C2-C6). En algunas realizaciones, R1 es una mezcla de grupos cis y
trans-alquenilo (C2-C6). En algunas realizaciones, alquenilo (c2-C4). En algunas realizaciones, R1 es un grupo cisalquenilo (C2-C4) mientras que en otras realizaciones R' es un grupo trans-alquenilo (C2-C4). En algunas realizaciones, R1 es una mezcla de grupos cis y trans-alquenilo (C2-C4). En algunas realizaciones, RI se selecciona de -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH3 o -CH2-CH=CH2. En algunas de tales realizaciones, R1 es -CH=CH- CH3. En algunas de tales realizaciones, R1 tiene la formula
En otras de tales realizaciones, R1 tiene la formula
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, R1 es un alquinilo (C2-C4). Por ejemplo, en algunas 5 realizaciones, R1 es -CEC-CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, m es 0; n es 0; Rla es H; W es C-H; Y, es C-H; Z es C-H; R1 es un alquenilo (C2-C4); R2 es F; R3 es metoxilo; R4 es metilo; R6 es metilo; R6 es metilo; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R19 es H; y X es O.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, m es 0; n es 0; W, Y y Z son cada uno C-H; y Rla es H de
10 modo que el compuesto tiene la fOrmula IA tal como se muestra a continuacian en la que las variables mostradas en la fOrmula IA tienen las mismas definiciones tal coma se describiO anteriormente con respecto al compuesto que tiene la fOrmula I o cualquier realizaciOn del mismo:
IA.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, el compuesto tiene la formula IB tal como se muestra a 15 continuacion en la que las variables mostradas en la formula IB tienen las mismas definiciones tal coma se describi6 anteriormente con respecto al compuesto y realizaciones que tienen la formula I:
ID.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I es un compuesto de formula II o una sal, solvato, farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautOrnero o una sal, solvato, farmaceuticamente aceptable; o una 20 mezcla de los mismos. El compuesto de fOrmula II tiene la siguiente estructura:
U. En algunas realizaciones, el compuesto de formula I se selecciona de
• 9
OH
•
t
17
. (Ejemplo de referenda)
o es una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos. En algunas de tales realizaciones en las que el compuesto tiene un centro quiral, el compuesto existe como un Onico enantiOmero mientras que en otras realizaciones, el compuesto es una mezcla de enantiorneros de los compuestos mostrados anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I se selecciona de
OH
OH
•
•
•
t
OH
OH
•
;
0
(Ejemplo de referenda)
o es una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos. En algunas de tales realizaciones en las que el compuesto tiene un centro quiral, el compuesto existe como un Cinico enantiomero mientras que en otras realizaciones, el compuesto es una mezcla de enantiorneros de los compuestos mostrados anteriormente.
5 Enalgunas realizaciones, el compuesto se selecciona de cualquiera de los de la tabla 1.
En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las realizaciones es una sal.
En algunas realizaciones, el compuesto comprende un enantiomero S estereornericamente puro. En otras
realizaciones, el compuesto comprende un enantiomero R estereomericamente puro. Ain en otras realizaciones, el
compuesto comprende una mezcla de enantiomeros S y R.
10 Enotro aspecto, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de cualquiera de las realizaciones de la invencion.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante una variedad de tecnicas de sintesis o semisintesis. El esquema 1 proporciona un esquema de sintesis general para compuestos a modo de ejemplo de la invenciOn
utilizando ester A en el que las variables en el esquema 1 tienen cualquiera de los valores descritos anteriormente con respecto a cualquiera de las realizaciones, V es un OH o un halegeno tal como un Cl, Br o I, y Alk es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1 hasta 8 atomos de carbono. Debe entenderse que el grupo OH fenolico de A puede sustituirse por un SH y hacerse reaccionar con un compuesto en el que V es un halogeno 5 para producir el derivado que contiene S analog° (X = S) a los compuestos mostrados. La sintesis de diversos grupos de compuestos de bifenilo se describe en el documento WO 2005/086661 y la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012. Tambien se describen rutas de sintesis relevantes adicionales para compuestos relacionados en estas referencias. Los materiales de partida apropiados pueden prepararse mediante tecnicas conocidas o evidentes para los expertos en la tecnica o los materiales de particle pueden estar disponibles 10 comercialmente. Un experto en la tecnica entendera que las rutas de sintesis pueden modificarse para usar materiales de particle diferentes o reactivos alternativos y pueden realizarse que ajustes adecuados en las condiciones (por ejemplo, temperaturas, disolventes, etc.) para lograr las transformaciones deseadas. Un experto en la tecnica reconocera que pueden ser necesarios grupos protectores para la prepared& de determinados compuestos y sere consciente de las condiciones compatibles con un grupo protector seleccionado. Los ejemplos de 15 tales grupos protectores incluyen, por ejemplo, los expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.
W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., (3° edicien, 1999).
CoaCO,
LJOH. NoOK KOH. * MO1%etc.
Vrr hat6gono, OH
DEAO, TMAO. o CIAO **gold* par neutron:scion
PPhs o bialquIlfooff no, etc.
En otro aspecto, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas adecuadas para uso farmaceutico que comprenden uno o mas compuestos de la invencien y un portador, excipiente o diluyente farmaceuticamente
20 aceptable.
El termino "composicion" tal como se usa en el presente documento pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican), asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combined& de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceptable" quiere decirse que el portador, excipiente o diluyente es
25 compatible con los demas componentes de la formulacion y no es perjudicial para el receptor del mismo.
La formulacion de composicien puede mejorar una o mas propiedades farmacocineticas (por ejemplo,
biodisponibilidad oral, permeabilidad de membrana) de un compuesto de la invencion (denominado en el presente
documento principio activo).
Las composiciones farmaceuticas pare la administracion de los compuestos de esta invencion pueden presentarse
30 convenientemente en una forma de dosificacien unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica. Todos los metodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociacion con el portador que constituye uno o mas componentes auxiliares. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan poniendo el principio activo en asociacion de manera uniforme e intima con un portador liquido o un
portador solid° finamente dividido, o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto para dar la 35 formulacien deseada. En la composicien farmaceutica, se incluye el compuesto activo objeto en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.
Las composiciones farmaceuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones oleosas o acuosas, granulos o polvos dispersables, emulsiones, capsules blandas o duras, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas 40 para uso oral pueden prepararse segim cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con otros excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregantes, por ejemplo, almidon de maiz o acid° alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o goma arabiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acid° estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retardar la disgregacion y absorciOn en el tract° gastrointestinal y proporcionar de ese modo una accion sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse mediante las tecnicas descritas en las patentes estadounidenses n.°s 4.256.108; 4.160.452 y
4.265.874 para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para una liberaciOn controlada.
Las formulaciones para uso oral tambien pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solid° inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como capsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la
fabricacion de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fostatido que se produce de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensacion de un &id° de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensaciOn de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensaciOn de 6xido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tat como monooleato de polioxietileno-sorbitol, o productos de condensacion de &id° de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno-sorbitano. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes yuno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de mani, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tat como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Pueden atiadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes
aromatizantes para proporcionar una preparacion oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de un antioxidante tat como acid° ascOrbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados se
ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de mani, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se
producen de manera natural, por ejemplo goma arabiga o goma tragacanto, fosfatidos que se producen de manera natural, por ejemplo soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensacion de los esteres parciales con 6xido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno-sorbitano. Las emulsiones tambien pueden contener agentes aromatizantes y edulcorantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante y agentes colorantes y aromatizantes.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension oleaginosa o acuosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segOn la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparaciOn inyectable esteril tambien puede ser una suspension o disolucion inyectable esteril en un disolvente o diluyente aceptable por via parenteral no toxic°, por ejemplo como una disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la disoluci6n de Ringer y la disolucion isotOnica de cloruro de sodio. Ademas, se emplean aceites fijos, esteriles convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Para este propOsito,
puede emplearse cualquier aceite fijo insipid° incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acid° oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden administrarse en forma de supositorios para la administraci6n rectal del tarmac°. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el tarmac° con un excipiente no irritante adecuado que es solid° a las temperaturas habituales pero liquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el
recto para liberar el farmaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tOpico, se emplean cremas, pomadas, vaselinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, la aplicacien topica tambien pretende incluir el uso de colutorios y gargarismos.
5 Las
composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender edemas otros compuestos terapeuticamente
activos, tal como se observe en el presente documento, utiles en el tratamiento de diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucose, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sindrome metabOlico, sindrome X, enfermedad
cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos tromboticos, nefropatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfuncien sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer y edema.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de diabetes tipo II.
En algunas realizaciones de administraciOn de los compuestos o las composiciones de la invenciOn, se administra el compuesto o la composiciOn por via oral.
En otras realizaciones, se administra el compuesto o la composicion por via parenteral.
15 Enotras realizaciones, se administra el compuesto o la composicion en combinaciOn con un segundo agente terapeutico.
En otras realizaciones, el segundo agente terapeutico es un agente de sensibilizaciOn a la insulina, tal como metformina o una tiazolidindiona, por ejemplo.
Dependiendo de la enfermedad que va a tratarse y el estado del sujeto, los compuestos de la invencien pueden
administrarse por las vies de administraciOn oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyeccion o infusion intracisternal, inyeccion o implante subcutaneo), por inhalaci6n, nasal, vaginal, rectal, sublingual o topica (por ejemplo, transdermica, local) y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificacion adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables no tOxicos convencionales apropiados para cada via de administraciOn. La invencien tambien contempla la
25 administracien de los compuestos de la invencion en una formulacien de depOsito, en la que el principio activo se libera a lo largo de un periodo de tiempo definido.
Un nivel de dosificacion apropiado sera en general de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente al dia que puede administrarse en dosis Onicas o multiples. Preferiblemente, el nivel de dosificacion sere de 0,01 a 25 mg/kg al dia; mas preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg al dia. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser de 0,01 a 25 mg/kg al dia, de 0,05 a 10 mg/kg al dia o de 0,1 a 5 mg/kg al dia. Dentro de este intervalo, la dosificaciOn puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 o de 0,5 a 5,0 mg/kg al dia. Para la administracien oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen desde 1,0 hasta 1000 miligramos del principio activo, particularmente 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo para el ajuste sintomatico de la
35 dosificacien al paciente que va a tratarse. Los compuestos pueden administrarse en un regimen de 1 a 4 veces al dia, preferiblemente una o dos veces al dia.
Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosificacien para cualquier paciente particular pueden variarse y dependeran de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabOlica y la duracien de accion de ese compuesto, la edad, el peso corporal,
la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administracien, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, la gravedad del estado particular y el huesped que se somete a terapia.
Los compuestos de la invenciOn pueden combinarse o usarse en combinaciOn con otros agentes utiles en el tratamiento, la prevencion, la supresion o la mejora de las enfermedades o los estados pare los que son Utiles los compuestos de la invencion, incluyendo diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucose,
45 resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sindrome metabdico, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos tromboticos, nefropatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfunciOn sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer y edema. Tales otros agentes, o farmacos, pueden administrarse, por una via y en una cantidad usadas comunmente para los mismos, simultanea o secuencialmente con
un compuesto de la invenciOn. Cuando un compuesto de la invencien se usa de manera contemporanea con uno o mas de otros farmacos, se prefiere una composicien farmaceutica que contiene tales otros farmacos edemas del compuesto de la invencion. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen aquellas
que tambien contienen uno o mas de otros principios activos o agentes terapeuticos, edemas del compuesto de la
invenciOn.
55 Los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con un segundo agente terapeutico tal como los descritos en el presente documento. Por tanto, en algunas realizaciones, se proporcionan composiciones
terapeuticas que incluyen un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico como preparacion combinada para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto con una enfermedad o un estado modulado por GPR40. En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones terapeuticas que incluyen un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico como preparack5n combinada para su uso
5 simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento profilactico de un sujeto que corre el riesgo de padecer una enfermedad o un estado modulado por GPR40. En algunas de tales realizaciones, los componentes se proporcionan como una Cinica composicion. En otras realizaciones, el compuesto y el segundo agente terapeutico se proporcionan por separado como partes de un kit.
Los ejemplos de otros agentes terapeuticos que pueden combinarse con un compuesto de la invencion, o bien
10 administrado por separado o bien en las mismas composiciones farmaceuticas, incluyen: (a) agentes hipocolesterolemiantes tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes de acidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), vitamina B3 (tambien conocida como acid° nicotinico o niacina), vitamina B6 (piridoxina),
vitamina B12 (cianocobalamina), derivados del acid° fibrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y
15 benzafibrato), probucol, nitroglicerina, e inhibidores de la absorciOn de colesterol (por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como melinamida), inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la escualeno epoxidasa e inhibidores de la escualeno sintetasa; (b) agentes antitromboticos, tales como agentes trombollticos (por ejemplo, estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa), derivados de heparina, hirudina y warfarina, 0-bloqueantes (por ejemplo, atenolol), agonistas I3-adrenergicos (por ejemplo,
20 isoproterenol), inhibidores de la ECA y vasodilatores (por ejemplo, nitroprusiato de sodio, clorhidrato de nicardipino, nitroglicerina y enalaprilat); y (c) agentes antidiabeticos tales como insulina y mimeticos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por ejemplo, metformina (Glucophage), inhibidores de la a-glucosidasa (acarbosa), sensibilizadores a la insulina, por ejemplo, compuestos de tiazolidinona, rosiglitazona (Avandia8), troglitazona (Rezulie), ciglitazona, pioglitazona (Actosw) y englitazona, inhibidores de la DPP-IV, por
25 ejemplo, vildagliptina (Galvue), sitagliptina (Januvia' y andlogos del GLP-I, por ejemplo, exenatida (Byette). En algunas realizaciones, un compuesto de la invenciOn puede administrarse junto con un inhibidor de la DPP-IV o un analog° de GLP-I.
La razon en peso del compuesto de la invencion con respecto al segundo principio activo puede variarse y dependera de la dosis eficaz de cada componente. En general, se usara una dosis eficaz de cada uno. Las 30 combinaciones de un compuesto de la invencion y otros principios activos tambien estaran en general dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debera usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
La presente memoria descriptiva da a conocer un metodo para modular la concentracion de insulina circulante en un sujeto, que comprende administrar un compuesto o una composicion de la invencion.
En algunas realizaciones, aumenta la concentracion de insulina.
35 En otras realizaciones, disminuye la concentracion de insulina.
Ejem p108
A menos que se indique lo contrario, se obtuvieron todos los compuestos de fuentes comerciales o se prepararon
usando los metodos y procedimientos experimentales descritos en el presente documento. Tambien se exponen
diversos procedimientos en la solicitud de patente estadounidense publicada n.° 2006/0004012. Las siguientes
40 abreviaturas se usan para referirse a diversos reactivos, disolventes, procedimientos experimentales o tecnicas analiticas que se describen en los ejemplos:
AcOH Acidoacetic°
DCM Diclorometano
DMF N,N-Dimetilformamida
DMAP Dimetilaminopiridina
DMSO Dimetilsulfoxido
ESI lonizacionpor electropulverizacion
Et0Ac Acetatode etilo
Et0H Etanol
HPLC Cromatografia de liquidos de alta resolucion
HSA Albuminaserica humana
Me0H Metanol
EM Espectrometria de masas
RMN Resonancia magnetica nuclear
PPTS p-Toluenosulfonato de piridinio
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
SPA Ensayode proximidad de centelleo
Metodo A
A.1 A.2
6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-carboxilato de metilo (A.2). A una disoluciOn con agitacion de 3
5 bromo-4-terc-butilbenzoato de metilo A.1 (el acido 3-bromo-4-terc-butilbenzoico esta disponible comercialmente de Specs, Specs, Kluyverweg 6, 2629 HT Delft, Holanda, Internet: http://www.specs.net) (Australian Journal of Chemistry 1990, 43, 807-814) (1,009, 3,7 mmol) en tolueno (4,00 ml, 4,0 mmol) y DMF (1,00 ml, 13,0 mmol) a 23°C se le atiadio acid° 2-fluoro-5-metoxifenilboronico (2,50 g, 15 mmol) y carbonato de potasio (1,50 g, 11 mmol), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,43 g, 0,37 mmol). Se calento la mezcla a 100°C durante 21 horas y
10 entonces se enfri6 hasta temperatura ambiente. Se anadi6 agua (30 ml) a la mezcla, y se extrajo la mezcla con Et0Ac (3 x 50 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre M9SO4 y se concentraron a vacio. Entonces se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-10% en hexanos) proporcionando un aceite transparente (2,3 g, rendimiento del 99%). EM-ESI (pos.) m/e: 339,1 (M+Na)+, 334,1 (M+H20)+, 317,2 (M+H)+.
CO2Me OH
OMe
OMe
A.3
(6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-il)metanol (A.3). A una disolucion con agitaci6n de A.2 (0,080 g, 0,3 mmol) en THF (10 ml, 3 mmol) a 0°C se le anadio hidruro de litio y aluminio (disolucion 1,0 M en THF (0,5 ml, 0,5 mmol)). Se continu6 con la agitacion durante 15 minutos. Se anadi6 NaOH 1 N (5 ml) para extinguir la reaccion, y se extrajo la disoluciOn resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se sec/3 sobre MgSO4, se fhb y se concentro a vacio.
20 Entonces se purificO el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0-30% en hexanos) proporcionando un aceite transparente (0,07 g, rendimiento del 96%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,57 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,44-7,31 (1H, m), 7,04 (1H, d, J= 4,0 Hz), 7,00 (1H, t, J= 8,0 Hz), 6,86 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=5,9, 3,1 Hz), 4,68 (1H, d, J=5,9 Hz), 3,79 (3H, s), 1,63 (1H, t J= 5,9 Hz), 1,23 (9H, s).
OH CI
OMe OMe
A.3 A
5-(Clorometil)-2-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo (A). A una disolucion con agitacion de A.3 (0,07 g, 0,2 mmol) en DCM (10 ml, 155 mmol) a 23°C se le anodic:, cloruro de tionilo (0,04 ml, 0,5 mmol). Se continue con la agitacion durante 16 horas. Se concentr6 la mezcla de reaccion a vacio. Entonces se purified, el residuo mediante 5 cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-10% en hexanos) proporcionando un aceite
incoloro (0,050 g, rendimiento del 67%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7,56 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (1H, dd,
J=8,4, 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,01 (1H, t, J= 9,2 Hz), 6,87 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J=5,9, 3,1 Hz), 4,57 (2H,
s), 3,80 (3H, s), 1,23 (9H, s).
Metodo B
III
III
CO2Et
CO2Et
B.1 13.2
10
(3S)-3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)feniI)-4-pentinoato de etilo (B.2). Se prepare, el compuesto B.1 mediante un metodo basado en el notificado en Biochemistry 1989, 28, 3833-3842. A una disolucion con agitacion de fenol B.1 (1,0 g, 4,6 mmol, 1 eq., PM 218,25) en DCM a 23°C se le anodic:, 3,4-dihidro-2H-pirano (839 tl, 9,2 mmol, 2 eq., PM 84,12) seguido por PPTS (catalitico, PM 251,31). Se agito la mezcla resultante durante 16 horas y se concentro a
15 vacio. Entonces se purified, el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se concentraron para dar un aceite incoloro (1,3 g, 94%). EM-ESI (pos.) m/e: 325,1 (M+Na)+, 320,2 (M+H20)+.
SnBu3
III
CO2Et
CO2Et
CO2Et
THPO
B.3a
B.2
(3S)-3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)feni1)-5-(tributilestannani1)-4-pentenoato de etilo (B.3). A una disolucion con
20 agitaciOn de B.2 (80,0 mg, 0,26 mmol, PM 302,37) en THF a 23°C se le afiadi6 PdC12(PPh3)2 (18,6 mg, 0,026 mmol, PM 701,89) seguido por Bu3SnH (84,0 p1, 0,32 mmol, PM 291,05). Tras la adicien, la disolucien se volvi6 de color negro. Tras 2 minutos adicionales, se concentro la mezcla a vacio. Entonces se purified, el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado B.3 y se concentraron proporcionando un aceite incoloro (96,0 mg).
25 La espectroscopia de 1H-RMN mostre que el producto es una razon 3:1 de B.3:B.3a, respectivamente.
• SnBu3
CO2Et CO2E
THPO THPO
8.3 •B.4
(3S,4E)-5-Yodo-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)feniI)-4-pentenoato de etilo (B.4). A una disolucion con agitacion de
B.31B.3a (96,0 mg, 0,16 mmol, 1 eq., PM 593,42) en THF (5 ml) a -78°C se le anadi6 yodo (45,0 mg, 0,18 mmol,
1,1 eq., PM 253,81) en THF (2 ml) gota a gota. Tras completarse la adicion, se anadieron una disoluciOn saturada de
5 NaS203 y NaHCO3 al mismo tiempo para extinguir la reacciOn. Se anadi6 Et0Ac a la mezcla, y se lav6 la mezda
resultante con NaHCO3 (ac.) (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Se sec6 la fase organica sobre MgSO4 y se flit& Se
concentr6 la fase organica a vacio. Entonces se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02
60, eluido con Et0Ac a del 0 at 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el product° deseado
y se concentraron para dar un aceite incoloro B.4 (66 mg, 58% a lo largo de 2 etapas). EM-ESI (pos.) m/e: 453,0 10 (M+Na)+, 448,1 (M+H20)+.
CO2E
el 6% de Impureze
as
BA
(3S,4E)-3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)feniI)-4-hexenoato de etilo (B.5). A una disolucion con agitacion de B.4 (350,0 mg, 0,81 mmol, 1 eq., PM 430,29) en THF (20 ml) a 23°C se le anadio Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,081 mmol, 0,1 eq., PM 1155,58) seguido por la adicion gota a gota de Me2Zn (976 111, 0,97 mmol, 1,2 eq., 1,0 M). Desapareci6 15 el color amarillo con la adicion del Me2Zn. Tras 30 minutos, volvio el color senalando el final de la reacciOn. Se anadi6 agua (10 ml) para extinguir la reacciOn. Se extrajo la mezcla con Et0Ac (2 x 50 ml), se seco con MgSO4 y se flit& Se concentr6 la fase organica a vacio. Entonces se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se concentraron para dar un aceite incoloro (180 mg, 69%). EM-ESI (pos.) m/e: 341,2 (M+Na)+, 336,2 20 (M+H20)+. El producto deseado estaba contaminado (-5%) con un producto olefinico adicional (que se creia que
contenia un doble enlace terminal).
LL
CO2Et
CO2Et
THPO
B.5
(3S,4E)-3-(4-HidroxifeniI)-4-hexenoato de etilo (B). A una disoluciOn con agitacion de B.5 (180,0 mg, 0,57 mmol, PM
318,42) en Et0H (5 ml) a 23°C se le anadio PPTS (catalitico). Se continuo con la agitaciOn durante 16 horas. Se 25 concentr6 la reaccion a vacio. Entonces se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60,
eluido con Et0Ac a del 0 at 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se
concentraron para dar un aceite incoloro. El producto deseado estaba contaminado (-5%) con un producto olefinico
adicional (que se creia que contenia un doble enlace terminal). Se elimino esta impureza mediante purificacion
adicional sobre gel de silice que contenia AgNO3 at 10% eluyendo con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos. Se 30 concentraron las fracciones combinadas a presion reducida produciendo fenol B (120 mg, 91%) como un aceite
incoloro.
Metodo C
C.1 C.2
2-Bromo-1-butoxi-4-metoxibenceno (C2). Se agit6 una mezcla de 2-bromo-4-metoxifenol (1,509, 7,39 mmol) (Bionet,
n.° CAS 17332-11-5), 1-bromobutano (0,95 ml, 8,87 mmol) (Acros, n.° CAS 109-65-9) y carbonato de cesio (3,13 g,
9,60 mmol) en DMF (40 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con Et0Ac, se lavo con
5 agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto C.2 (1,49 g, rendimiento del 78%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,15 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=3,1, 9,0 Hz, 1H), 3,97 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H).
0
13".<
Me0
Me0 Br
C.2 C.3
10 2-(2-(Butiloxi)-5-(metiloxi)feni1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (C.3). Se agit6 una mezcla de 2-bromo-1butoxi-4-metoxibenceno (1,2 g, 4,7 mmol), TEA (2,6 ml, 19 mmol), (oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (0,51 g, 0,95 mmol) (Aldrich, n.° CAS 166330-10-5), acetato de paladio (II) (0,11 g, 0,47 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (2,1 ml, 14 mmol) (Aldrich, n.° CAS 25015-63-8) en 1,4-dioxano (5,0 ml) durante la noche a 95°C. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, se extingui6 con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo con
15 eter. Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-10%/hexano) produciendo el compuesto 0.3 (0,60g, rendimiento del 41%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, 00013) 7,16 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=3,1, 9,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,91 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,34 (s, 12H), 0,96 (t, J=7,4, 3H).
C.4
C.3 A.1
2'-(Butiloxi)-6-(1,1-dimetiletil)-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-carboxilato de metilo (C.4). Se agito una mezcla de 3-bromo4-terc-butilbenzoato de metilo (120 mg, 443 ilmol), el compuesto C.3 (226 mg, 664 gmol), fosfato de potasio (282 mg, 1328 [tmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (36 mg, 89 gmol) (Aldrich, n.° CAS 657408-07-6) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (20 mg, 22 lAmol) en tolueno (1,0 ml) durante la noche a 110°C. Se enfrio la
25 mezcla hasta temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de Celite con enjuagues con Et0Ac y se concentr6. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 010%/hexano) produciendo el compuesto C.4 (63 mg, rendimiento del 39%) como un aceite incoloro. EM-ESI (pos.) m/e: 388 (M+H20), 393 (M+Na).
C.4 C.5
(2'-(Butiloxi)-6-(1,1-dimetiletil)-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metanol (C.5). A una disolucien de C.4 (63 mg, 170 limo!) en THF (2,0 ml) se le anadid hidruro de litio y aluminio (disolucion 1,0 M en THF, 102 102 p.mol) gota a gota a temperatura ambiente. Se agito la disolucien durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extingui6 con sal de Rochelle acuosa al 10%, y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4 y se
5 concentraron. Se purified el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 030%/hexano) produciendo el compuesto C.5 (34 mg, rendimiento del 59%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,0, 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,74 (dd, J=0,8, 2,7 Hz, 1H), 4,64 (da, J=3,5 Hz, 2H), 3,83 (dt, J=2,4, 6,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,59 (sa, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,22 (m, 11H), 0,80 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Me0
C.5
10
2-(Butiloxi)-5'-clorometil)-2'-(1,1-dimetiletil)-5-(metiloxi)-1,1'-bifenilo (C). A una disolucion del compuesto C.5 (34 mg, 100 !Imo° y TEA (140, 100 gmol) en DCM (1,0 ml) se le atiadio cloruro de tionilo (151.1,1, 200 ilmol) en una porci6n a temperatura ambiente. Se agito la disolucion durante la noche a temperatura ambiente y se concentro. Se suspendio la mezcla bruta en hexano, se filtro y se concentr6 produciendo el compuesto C (36 mg, rendimiento del 100%)
15 como un aceite amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=2,2, 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,74 (dd, J=0,8, 2,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,20 (m, 11H), 0,79 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1
OEt
HO
1.1
A B
20 (3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-hexenoato de etilo (1.1). A una disolucion con agitaciOn de (3S,4E)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-enoato de etilo B (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 26 mmol) a 23°C se le anadi6 A (0,039 g, 0,13 mmol), seguido por carbonato de cesio (0,042 g, 0,13 mmol). Se
continue con la agitacion durante 20 horas. Se anadi6 agua (5 ml), y se extrajo la disolucion resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se sect, sobre MgSO4 y se concentro a vacio. Entonces se purified, el residuo mediante cromatografia 25 ultrarrapida (gel de 5i02 60, eluido con acetato de etilo al 0-20% en hexano) proporcionando un aceite transparente (0,030 g, rendimiento del 56%). EM-ESI (pos.) m/e: 527,2 (M+Na)+, 522,2 (M+H20)+.
1.1 1
Acido (3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-hexenoico (1). A una disolucion con agitacion de 1.1 (0,050 g, 0,099 mmol) en THF (2,00 ml, 24 mmol) y Et0H (2,00 ml, 34 mmol) a 23°C 30 sele anadio hidrexido de litio 1 N (1,00 ml, 1,0 mmol). Se continuo con la agitacion durante 22 horas. Se concentro
la reaccion a vacio. Se anadi6 HCI 1 N hasta alcanzar pH 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se sece sobre MgSO4 y se concentrd a vacio. Entonces se purified, el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando un aceite transparente (0,0443 g, rendimiento del 94%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,13
35 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, m), 6,79 (1H, m),
5,57 (1H, m), 5,50 (1H, m), 4,99 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,76 (1H, dd, J=14,5, 7,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J=7,6, 2,5 Hz), 1,66 (3H, d, J=5,9 Hz), 1,23 (9H, m). EM-ESI (neg.) m/e: 951,4.1 (2M-H)+, 475,1 (M-H)+.
Ejemplo 2
CM.
CI
CM.
A 2.1
2.2
5 3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-iflmetil)oxi)fenil)propanoato de metilo (2.2). A una disolucion con agitacion de 3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo disponible comercialmente 2.1 (0,025 g, 0,14 mmol) (disponible comercialmente de Aldrich, n.° CAS 5597-50-2) en DMF (2,00 ml, 0,14 mmol) a 23°C se le
anadi6 A (0,043 g, 0,14 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,045 g, 0,14 mmol). Se continu6 con la agitaciOn durante 19 horas. Se anadi6 salmuera (5 ml) a la mezcla, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se 10 sece) sobre MgSO4 y se concentro a vacio. Entonces se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 2.2 como un aceite transparente (0,0421 g, rendimiento del 67%). EM-ESI (pos.) m/e: 473,2 (M+Na)+, 468,2 (M+H20)+.
0M8 OH
2.2 2
Acido 3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-V-(metiloxi)-1,1-bifenil-3-il)metil)oxi)fenil)propanoico (2). A una disolucion
15 con agitaci6n de 2.2 (0,0421 g, 0,0934 mmol) en THF (2,00 ml) y Et0H (2,00 ml) a 23°C se le anadio hidrOxido de litio 1 N (2,00 ml, 2,00 mmol). Se continuo con la agitaciOn durante 16 horas. Se concentro la mezcla de reacci6n a vacio. Se afladie) HCI 1 N hasta alc,anzar pH 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se sec6 sobre M9SO4 y se concentro a vacio. Entonces se purifice) el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando un aceite transparente (0,034 g, rendimiento del
20 82%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,59 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J=9,0, 7,4 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,6 Hz), 6,88 -6,79 (5H, m), 5,01 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=7,8 Hz), 1,24 (9H, s). EM-ESI (neg.) m/e: 871,3 (2M-H)+, 435,1 (M-H)+.
Ejemolo 3
OEt
A 3.1 3.2
25 (3R,4E)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexenoato de etilo (3.2). A una disolucion con agitaciem de (R,E)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-enoato de etilo 3.1 (preparado mediante un metodo analog() al metodo B) (0,015 g, 0,064 mmol) y cloruro de bencilo A (0,0234 g, 0,076 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,20 mmol) a 23°C se le anadio carbonato de cesio (0,025 g, 0,076 mmol). Se continue) con la agitaciOn durante 16 horas. Se afladi6 agua (5,0 ml), y se extrajo la mezcla con Et0Ac (3 x 10 ml). Se secaron las fases organicas
30 combinadas sobre MgSO4 y se concentraron a vacio. Entonces se puriflc6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando un aceite transparente (0,0313 g, rendimiento del 98%). EM-ESI (pos.) m/e: 527,2 (M+Na)+, 522,2 (M+H20)+.
Oct
3.2 3
Acid° (3R,4E)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexenoico (3). A una
disolucion con agitacion de 3.2 (0,0313 g, 0,062 mmol) en THF (2,00 ml) y Et0H (2,00 ml) a 23°C se le anadio
hidr6xido de litio 1 N (2,00 ml, 2,00 mmol). Se continuo con la agitacion durante 20 horas. Se concentr6 la mezcla de
5 reaccion a vacio, se anadi6 HC11 N hasta alcanzar pH 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se
seco sobre MgSO4 y se concentr6 a vacio. Entonces se puriflco el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (gel
de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando un aceite transparente (0,0241 g, rendimiento
del 82%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,13 (2H, d, J= 8,6
Hz), 7,08 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, m), 6,79 (1H, m), 5,57 (1H, m), 10 5,50 (1H, m), 4,99 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,76 (1H, dd, J=14,5, 7,8 Hz), 2,71 (2H, dd, J=7,8, 2,3 Hz), 1,66 (3H, d, J=6,3
Hz), 1,23 (9H, m). EM-ES1 (neg.) m/e: 951,4 (2M-H)+, 475,1 (M-H)+.
Eiemplo 4
4.2
4.1
A
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexinoato de metilo (4.2). Se
15 prepar6 el compuesto 4.1 tal como se describe en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012. A una disoluciOn con agitacion del compuesto 4.1 (0,05 g, 0,2 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,14 mmol) a 23°C se le anadio A (0,08 g, 0,3 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,09 g, 0,3 mmol). Se continuo con la agitaciOn durante 22 horas. Se anadio agua (5,0 ml) a la mezcla, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron a vacio. Entonces se purific6 el
20 residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 4.2 como un aceite transparente (0,052 g, rendimiento del 46%). EM-ESI (pos.) m/e: 511,1 (M+Na)+, 489,2 (M+H)+.
OH
Ms0
4
4.2
Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexinoico (4). A una 25 disolucion con agitacion de 4.2 (0,052 g, 0,11 mmol) en THF (2,00 ml) y Et0H (2,00 ml) a 23°C se le aliadi6 hidr6xido de litio 1 N (2,00 ml, 2,00 mmol). Se continuo con la agitacion durante 16 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a vacio, se atiadi6 HCI 1 N hasta alcanzar pH 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se sec6 sobre MgSO4 y se concentro a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 4 como un aceite transparente 30 (0,0466 g, rendimiento del 92%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, m), 6,80
(1H, dd, J=5,9, 3,3 Hz), 5,00 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,80 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J=15,6, 8,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=15,6,
6,6 Hz), 1,84 (3H, d, J=2,3 Hz), 1,24 (9H, s). EM-ES1 (neg.) m/e: 947,3 (2M-H)+, 473,2 (M-H)+.
Eiemolo 5
OH
M e0
A 5.1 5
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexinoico (5). Se obtuvo el
compuesto 5.1 mediante metodos analogos a los usados para obtener el compuesto 4.1. Se convirtieron cloruro de
bencilo A (0,077 g, 0,25 mmol) y el compuesto 5.1 (0,050 g, 0,23 mmol) en el compuesto del titulo 5 (0,0392 g,
5 rendimiento del 72%) segOn los metodos notificados en el ejemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J=5,9, 3,3 Hz), 5,00 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,80 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J=15,6, 8,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=15,6, 6,6 Hz), 1,84 (3H, d, J=2,3 Hz), 1,24 (9H, s). EM-ESI (neg.) m/e: 947,3 (2M- H)+, 473,2 (M-H)+.
10 Ejemolo 6 (eiernolo de referenda)
02N
TiC14/1PrNEt2
NO2 00 'ANA Bn0
Be.'
..t...., Be
6.1 6.2 6.3
(S)-4-Bencil-34(S)-3-(4-(benciloxi)fenil)-4-nitrobutanoil)oxazolidin-2-ona (6.3). Se anadiO lentamente TiC1.4 (43 ml, disolucion 1,0 M en DCM) a una mezcla de 6.2 (8,55 g, 39 mmol, disponible comercialmente de Aldrich) en DCM (200 ml) a -78°C, seguido por la adiciOn lenta de iPrNEt2 (8,14 ml, 46,8 mmol). Se agito la mezcla a -78°C durante 45 15 minutos y entonces se ariadio una mezcla de 6.1 (9,95 g, 39 mmol, disponible comercialmente de Aldrich) en DCM (40 ml) a lo largo de 15 minutos. Entonces se anadio TiCI4 (39 ml, disolucion 1,0 M en DCM) a la reaccion. Durante todas las adiciones, se mantuvo la temperatura interna inferior a -72°C. Se agito la mezcla a -78°C durante otras 4 horas antes de calentarse lentamente hasta -10°C y entonces se extingui6 anadiendo NH4CI (saturado, 100 ml). Se separ6 la fase organica, se lavo con salmuera, se secO y se concentro. Se coloco el producto bruto en Me0H
20 caliente (700 ml). Se agito la mezcla vigorosamente a 75°C durante 3 horas. Entonces se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se dejo reposar durante 3 horas. Se recogiO el producto solid° mediante filtracion y se lavO con Me0H. El producto 6.3 (8,5 g) tuvo un e.d. >99%. EM-ESI (pos.) m/e: 475 (M+H). 1H-RMN (CDCI3) 8 7,40 (m, 8H), 7,28 (m, 4H), 6,97 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,63 (m, 3H), 4,17 (m, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
02N '
00
14".k
,LIO Bn0
Be
6.3 6.4
(S)-4-Bencil-3-((S)-3-(4-(benciloxi)feni1)-3-(isoxazol-3-11)propanoil)oxazolidin-2-ona (6.4). Se anadi6 (Boc)20 (6,9 g, 31,65 mmol) a temperatura ambiente a una disolucion de 6.3 (10 g, 21,1 mmol), bromuro de vinilo (230 ml, disoluciOn 1,0 M en THF), DMAP (256 mg, 2,1 mmol) y TEA (3,5 ml, 25,3 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 dias. Durante la reaccion, se anadio mas (Boc)20 (2 x 2 g). Tras indicar la HPLC que se habia 30 consumido todo 6.3, se coloco la mezcla de reacci6n en Et0Ac (500 ml), y se anadio NaHCO3 saturado (400 ml). Se separo la fase organica, se lavo con salmuera, se sec6 y se concentrO a vacio. Se coloco el producto bruto en Me0H caliente (70 m1). Se agito la mezcla vigorosamente a 75°C durante 5 horas. Entonces se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se dejo reposar durante 3 horas. Se recogio el producto solid° mediante filtracion y se lav6 con Me0H proporcionando 6.4 (9,5 g). EM-ES1 (pos.) m/e: 483 (M+H). 1H-RMN (CDCI3) 8 8,30 (d, 1H), 7,30 (m,
35 12H), 6,95 (d, 2H), 6,15 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,76 (dd, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,05 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H).
Bn0
6.5
(S)-4-Bencil-34(S)-3-(4-hidroxifeni1)-3-(isoxazol-3-11)propanoil)oxazolidin-2-ona (6.5). Se anadio complejo de tricloruro
de boro-sulfuro de metilo (51 ml, disolucion 2,0 M en DCM) a 6.4 (8,2 g, 17 mmol) en DCM (100 ml) a 0°C. Tras la
adicion, se retire) el bah° de hielo, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se enfrio la mezcla
en un baho de hielo y se extingui6 ahadiendo bicarbonato de sodio saturado hasta que se neutralize) la mezcla. Se
ahadi6 mas DCM (400 ml), y se sepal-6 la fase organica, se lavo con salmuera, se seco y se concentr6 a vacio. Se
disolvio el producto bruto (6,5 g) en 50 ml de Me0H caliente. Tras el enfriamiento, se recogio mediante filtracion el
producto cristalizado y se lave) una vez con Me0H proporcionando 6.5 (4,2 g). Se concentro el filtrado, y se recogio
el solid° que se form6 y se lave) proporcionando 1,2 g adicionales del compuesto 6.5. EM-ESI (pos.) m/e: 393 (M+H). 10 11-1-RMN (CDC13) 8 8,29 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,71 (dd, 1H),
4,63 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 4,00 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
A 6.5 6.6
(45)-34(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-3-(3-isoxazolil)propanoil)-4(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (6.6). A una disolucion con agitacion del compuesto 6.5 (0,025 g, 0,064 mmol) en
15 DMF(2,00 ml, 0,14 mmol) a 23°C se le ahadio A (0,023 g, 0,076 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,025 g, 0,076 mmol). Se continuo con la agitacion durante 18 horas. Se ahadio agua (5,0 ml) a la mezcla, y se extrajo la mezcla con Et0Ac (3 x 10 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron a vaclo. Entonces se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de S102 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 6.6 como un aceite transparente (0,0282 g, rendimiento del 67%). 1H-RMN
20 (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,28 (1H, d, 1,2 Hz), 7,57 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,38 (2H, dd, J=7,9, 2,8 Hz), 7,34 -7,31 (2H, m), 7,28 -7,26 (1H, m), 7,23 -7,19 (4H, m), 7,07 (1H, d, J= 1,8 Hz), 6,99 (1H, t, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,86 ( H, dt, J=8,5, 3,6 Hz), 6,79 ( H, dd, J=5,4, 3,3 Hz), 6,13 (1H, d, J=1,2 Hz), 4,98 (1H, s), 4,74 (1H, t, J=7,4 Hz), 4,61 (1H, m), 4,15 -4,10 (2H, m), 4,01 (1H, ddd, J=17,8, 8,6, 2,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,54 (1H, ddd, J=17,8, 6,7, 1,8 Hz), 3,20 (1H, dd, J=13,4, 3,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J= 13,4, 9,3 Hz), 1,22 (9H, s).
MeO
6.6 6
25
Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)feni1)-3-(3-isoxazolil)propanoico (6). A una disolucion con agitaciem de 6.6 (0,0282 g, 0,043 mmol) en THF (3,00 ml, 37 mmol) y agua (1,00 ml, 56 mmol) a 0°C se le ariadio per6xido de hidrogeno al 35% (0,025 ml, 0,26 mmol) seguido por hidr6xido de litio (0,0020 g, 0,085 mmol). Se continue) con la agitaciem durante 1 hora y 40 minutos. Se ahadie) una disoluciem saturada de 30 Na2503, y se continu6 con la agitacion a 0°C durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla con Et0Ac (3 x 10 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron a vacio. Entonces se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-30%/hexano) proporcionando el
compuesto 6 como un aceite transparente (0,0103 g, rendimiento del 48%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,28 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (1H, dt, J= 8,0, 35 3,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J=5,9, 3,1 Hz), 6,07 (1H, d, J=1,6 Hz), 4,99 (2H, s), 4,54 (1H, dd, J=7,9, 7,4 Hz), 3,79 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=16,6, 7,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J=16,4, 7,4 Hz), 1,23 (9H, s). EM-ESI (neg.) m/e: 502,1 (M-H)+.
Eiemplo 7
OM.
OMe
7.1
4.1
(3S)-3-(4-Hidroxifenil)hexanoato de metilo (7.1). A una disolucion con agitacion del compuesto 4.1 (0,0500 g,
0,23 mmol) en Et0H (2,00 ml, 34 mmol) y Et0Ac (2,00 ml, 23 mmol) a 23°C se le anadiO paladio sobre carbono
(0,024 g, 0,23 mmol). Se coloco la mezcla de reaccion bajo una atmosfera de hidrogeno y se continuo con la
5 agitaciOn durante 5 horas. Se Mit, la mezcla a troves de un lecho de gel de silice y se concentrO a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 7.1 coma un aceite transparente (0,051 g, rendimiento del 100%). EM-ESI (pos.) m/e: 245,1 (M+Na)+, 240,1 (M+H20)+, 223,1 (M+H)+.
OMe
A 7.1 7.2
10 (3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)hexanoato de metilo (7.2). Se alquilO el compuesto 7.1 (0,051 g, 0,2 mmol) mediante reaccion con el compuesto A (0,08 g, 0,3 mmol) segun el metodo proporcionado en el ejemplo 1 proporcionando el compuesto 7.2 como un aceite transparente (0,05 g, rendimiento del 44%). EM-ESI (pos.) m/e: 515,2 (M+Na)+, 510,2 (M+H20)+.
7
7.2
Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-il)metil)oxi)fenil)hexanoico (7). Se hidrolizo el compuesto 7.2 (0,05 g, 0,1 mmol) segun el metodo notificado par el ejemplo 1 proporcionando el compuesto 7 coma un aceite transparente (0,0323 g, rendimiento del 66%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,13 -7,08 (3H, m), 7,00 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,91 (2H, J= 8,6 Hz), 6,85 (1H, dt, J=8,9, 3,5
20 Hz), 6,80 (1H, ddd, J=5,9, 3,1, 1,2 Hz), 4,99 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,60 (2H, dd, J=11,5, 7,6 Hz), 1,671,51 (2H, m), 1,24 (9H, s), 1,21-1,13 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,2 Hz). EM-ESI (neg.) m/e: 955,5 (2M-H)+, 477,2 (M- H)+.
E'en)lo 8
OM. •
4.2 8.1
25 (3R,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifenil-341)metil)oxi)feni1)-4-hexenoato de metilo (8.1). A
una disoluciOn con agitacion de 4.2 (0,055 g, 0,11 mmol) en Et0Ac (4,00 ml, 41 mmol) a 23°C se le anodic!) quinolina
(0,500 ml, 4,2 mmol) seguido par catalizador de Lindlar (0,012 g, 0,11 mmol). Se colocO la mezcla de reacciOn bajo
101,3 kPa (una atmosfera) de hidrogeno y se continuo con la agitacion durante 40 horas. Se filtro la mezcla a troves
de un lecho de gel de silice. Se lav6 el filtrado con HCI 1 N (3 x 10 ml), y se sec6 la fase organica sobre MgSO4 y se concentr6 a vacio. Entonces se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 8.1 como un aceite transparente (0,0529 g, rendimiento del 96%). EM-ESI (pos.) m/e: 513,3 (M+Na)+, 508,3 (M+H20)+.
OMe OH
Me0
8.1 8
5
Acido (3R,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexenoico (8). A una disolucion con agitaciOn de 8.1 (0,0529 g, 0,11 mmol) en THF (2,00 ml, 24 mmol) y Et0H (2,00 ml, 34 mmol) a 23°C se le ahadi6 hidroxido de sodio 1 N (2,00 ml, 2,0 mmol). Se continu6 con la agitacion durante 17 horas. Se concentr6 la mezcla de reacciOn a vacio, se ahadi6 HCI 1 N hasta alcanzar pH 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac 10 (3 x 10 ml) se seco sobre MgSO4 y se concentro a vacio. Entonces se purifico el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando el compuesto 8 como un aceite transparente (0,0382 g, rendimiento del 74%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,16 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,87 (1H, dt, J=8,9, 3,9 Hz), 6,80 (1H, m), 5,58 -5,49 (2H, m), 4,99 (2H, s), 4,14 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,75 (1H, dd,
15 J=15,1, 6,8 Hz), 2,64 (1H, dd, J=15,1, 8,6 Hz), 1,66 (3H, d, J=5,1 Hz), 1,23 (9H, s). m/e: 951,4 (2M-H)+, 475,1 (M- H)+
Ejemplo 9
OM.OMe
Me0 Me0
9.1 9.2
(3S,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-hexenoato de metilo (9.2). Se
20 redujo el compuesto 9.1 (0,070 g, 0,14 mmol) segun el procedimiento proporcionado en el ejemplo 8 proporcionando el compuesto 9.2 como un aceite transparente (0,0349 g, rendimiento del 50%). EM-ESI (pos.) m/e: 513,3 (M+Na)+, 491,2 (M+H)+.
OH
9.2 9
Acido (35,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexenoico (9). Se
25 hidrolizo el compuesto 9.2 (0,0349 g, 0,071 mmol) segun el metodo proporcionado en el ejemplo 1 proporcionando el compuesto 9 como un aceite transparente (0,0274 g, rendimiento del 81%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J=8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,87 (1H, dt, J=9,0, 4,0 Hz), 6,79 (1H, m), 5,58 -5,51 (2H, m), 4,99 (2H, s), 4,14 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,75 (1H, dd, J=15,5, 6,9 Hz), 2,64 (1H, dd, J=15,5, 8,1 Hz), 1,66 (3H, d, J=5,2 Hz), 1,23 (9H, s). m/e: 951,4
30 (2M-H)+, 475,1 (M-H)+.
Ejemplo 10
OMe
HO HO
5.1 10.1
(3R)-3-(4-Hidroxifenil)hexanoato de metilo (10.1). Se redujo el compuesto 5.1 (0,0500 g, 0,23 mmol) segim el metodo del ejemplo 7 obteniendo el compuesto 10.1 como un aceite transparente (0,050 g, rendimiento del 98%). EM-ESI (pos.) m/e: 245,1 (M+Na)+, 240,1 (M+H20)+, 223,1 (M+H)+.
5
Me0
Mo0
01.16
A 10.1 •10.2
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)hexanoato de metilo (10.2). Se
alquilo el compuesto 10.1 (0,050 g, 0,22 mmol) mediante reacci6n con cloruro de bencilo A (0,076 g, 0,25 mmol)
segim el metodo del ejemplo 1 obteniendo el compuesto 10.2 como un aceite transparente (0,018 g, rendimiento del
10 16%). EM-ESI (pos.) m/e: 515,2 (M+Na)+, 510,2 (M+H20)+.
OH
10.2 10
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)hexanoico (10). Se hidroliz6 el compuesto 10,2 (0,018 g, 0,037 mmol) segim el metodo del ejemplo 1 obteniendo el compuesto 10 como un aceite transparente (0,016g, rendimiento del 91%). 11-1-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,59 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (1H, dd,
15 J=8,2, 2,0 Hz), 7,13 -7,07 (3H, m), 7,00 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,91 (2H, J= 8,5 Hz), 6,85 (1H, dt, J=8,8, 3,4 Hz), 6,80 (1H, m), 4,99 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,60 (2H, dd, J=11,0, 7,4 Hz), 1,67-1,51 (2H, m), 1,24 (9H, s), 1,211,13 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,2 Hz). EM-ESI (neg.) m/e: 955,5 (2M-H)+, 477,2 (M-H)+.
Ejernolo 11
OEt
20 (3S,4E)-3-(4-(((2'-(Butiloxi)-6-(1,1-dimetiletil)-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hexenoato de etilo (11.1). Se agit6 una mezcla del compuesto B (11 mg, 47 'Arno!), el compuesto C (17 mg, 47 p,M01) y carbonato de cesio (23 mg, 70 'Imo!) en DMF (1,0 ml) durante 16 horas a 23°C. Se diluy6 la mezcla con Et0Ac, se lay() con agua y salmuera, se sect. sobre MgSO4 y se concentro. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sllice (Et0Ac al 0-10%/hexano) produciendo el compuesto 11.1(21 mg, rendimiento del 81%) como un
25 aceite incoloro. EM-ESI (pos.) m/e: 576 (M+H20), 581 (M+Na).
OH
11
Acido (3S,4E)-3-(4-(((2'-(butiloxi)-6-(1,1-dimetiletil)-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-hexenoico (11). Se
hidrolizo el compuesto 11,1(20 mg, 36 limo') produciendo el compuesto 11 (18 mg, rendimiento del 94%) como un
aceite incoloro. EM-ESI (pos.) m/e: 548 (M+H20), 553 (M+Na). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7,52 (d, J=8,2 Hz, 1H),
5 7,33 (dd, J=2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,21 (m, 11H), 0,79 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemalo 12
0
12.1 12.2
10 (E)-3-(4-(Benciloxi)feniI)-2-metilacrilato de etilo (12.2). A una disoluciOn de (carbetoxietiliden)trifenilfosforano (5,509, 15,2 mmol) (disponible comercialmente de Aldrich, n.° de catalog° 377708) en THF (25 ml) se le anadio 4(benciloxi)benzaldehido (12.1) (2,93 g, 13,8 mmol) (disponible comercialmente de Lancaster, n.° de catalog° 6285) en THF (10 ml) bajo nitrogen° a -78°C. Se dej6 que la reaccion se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Se anadi6 Et0Ac (100 ml), y se lava la mezcla con salmuera (30 x 2 ml). Se sec() la fase
15 organica sobre M9SO4. Se eliminO el disolvente mediante evaporacion. Se purific6 el producto bruto haciendo pasar a traves de una columna de gel de silice coda, eluyendo con hexano/Et0Ac (85/15) proporcionando el compuesto del titulo. 1H-RMN (CDCI3) 5 7,65 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 7H), 7,01 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,36(t, 3H).
0
0
12.2 12.3
20 3-(4-HidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo (12.3). Se purg6 con hidrogeno la mezcla de reaccion del compuesto
12.2 (2,80 g, 9,45 mmol) y Pd/C (0,40 g, al 10% en peso sobre carbono activado) en Et0H (35 ml) tres veces y se agit6 bajo hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. Se retir6 el catalizador mediante filtraci6n. Se evaporo el filtrado proporcionando el compuesto bruto 12.3 que se us6 en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM-ESI (pos.) m/e: 209 (M+H). 1H-RMN (CDCI3) 8 7,02 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,93 (dd, 1H),
25 2,68 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 1,16 (d, 3H).
OH
A 12.3 12
Acid° 3-(4-(342-fluoro-5-metoxifeni1]-4-terc-butilbenciloxi)feni1)-2-metilpropanoico (12). Se agit6 la mezcla de reacciOn del compuesto A (30,0 mg, 97,8 prnol), el compuesto 12.3 (22,4 mg, 108 prnol) y carbonato de cesio (38,2 mg, 117 limol) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se trate:, la mezcla de reacci6n 30 resultante con hidrOxido de litio (23,4 mg, 978 'Arno!) en agua (0,5 ml), y se agito a temperatura ambiente durante 5
horas. Se purifico la mezcla de reacci6n mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionando el compuesto del titulo. EM-ESI (neg.) m/e: 449 (M-H). 1H-RMN (CD3CN) 8 7,61 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,09 (d, 3H).
5 Ejemplo 13
0
0
OH
Cl Br
13.1
3-Bromo-4-clorobenzoato de metilo (13.1). A un matraz de fondo redondo que contenia acid° 3-bromo-4
clorobenzoico (5,0 g, 21,2 mmol) (disponible comercialmente de Aldrich, n.° CAS 42860-10-6) se le afiadi6 una
disolucion fria de Me0H (60 ml) y acid° sulfarico (1,4 ml). Se calento la mezcla hasta 80°C y se monitoriz6 con CCF.
10 Tras 17 horas, se enfri6 la reacciOn hasta temperatura ambiente y se diluy6 con agua. Se extrajo la fase acuosa con dietil eter (3 x 50 ml), y se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtracion, se elimino el disolvente organic° a vacio produciendo un sand° blanco 13.1 (5,0 g, rendimiento del 96%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8 ppm 8,28 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,93 (1H, m), 7,52 (1H, d, J= 8,2 Hz), 3,93 (3H, s).
0 0
Cl
13.1 13.2
15 3-Cloro-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-5-carboxilato de metilo (13.2). A un matraz de fondo redondo que contenia
13.1 (1,75 g, 7,01 mmol), acid° 2-fluoro-5-metoxifenilboronico (2,0 g, 11,8 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,81 g, 0,70 mmol) y carbonato de potasio (2,91 g, 21,0 mmol) se le anadio una disoluciOn premezclada 3:1 de tolueno (18 ml) y DMF (6 ml, 7,01 mmol). Se calent6 la mezcla a 100°C y se monitoriz6 con CCF. Tras 17 horas, se enfrio la reacciOn hasta temperatura ambiente, entonces se repartio entre Et0Ac y agua. Se extrajo adicionalmente 20 la fase acuosa con Et0Ac (2 x 20 ml). Se combinaron las fases organicas, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiro el sulfato de magnesio mediante filtracion y se concentro la fase organica a presi6n reducida. Se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos) produciendo un aceite incoloro 13.2 (1,01 g, rendimiento del 49%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,04 (1H, m), 8,02 (1H, m) 7,57 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,09 (1H, t, J= 9,0 Hz), 6,93 (1H, dt, J= 9,0,
25 3,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J= 5,1, 3,1 Hz), 3,93 (3H, s), 3,83 (3H, s).
0
0
13.2 13.3
6-Ciclopropil-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-carboxilato de metilo (13.3). A un matraz de fondo redondo que
contenia 13.2 (0,46 g, 1,56 mmol), acid° ciclopropilboranico (0,40 g, 4,67 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'
dimetoxibifenilo (0,26 g, 0,638 mmol), acetato de paladio (0,07 g, 0,31 mmol) y fosfato de potasio tribasico (1,00 g,
30 4,71 mmol), se le anadi6 una disoluciOn premezclada de 1,4-dioxano (1,0 ml) y agua (0,3 m1). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y entonces se calento hasta 88°C y se monitorizo con CCF. Tras 4 horas, se enfri6 la reaccion hasta temperatura ambiente y se diluy6 con Et0Ac. Entonces se filtr6 la mezcla a traves de un lecho de gel de silice (eluyendo con Et0Ac) y se concentr6 a presion reducida. Se purific6 el residuo bruto mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 25% en hexanos) produciendo un aceite
incoloro 13.3 (0,4 g, rendimiento del 85%) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8 ppm 7,99 (2H, m), 7,07 (1H, t, J= 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,91 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s), 1,84 (1H, dt, J= 8,6, 4,3 Hz), 0,93 (2H, m), 0,75 (2H, m).
0 OH
13.4
5 (6-Ciclopropil-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-ipmetanol (13.4). A un matraz de fondo redondo seco que contenia
13.3 (0,4 g, 1,328 mmol) bajo una atmosfera de argon se le ahadie THF seco (6 ml). Se enfrio la mezcla resultante hasta 0°C. Tras 15 minutos, se ariadio con cuidado hidruro de litio y aluminio (disolucion 1,0 M en THF) (2,0 ml, 2,00 mmol) a 0°C. Tras la adicien completa, se dej6 que la reacci6n se calentara hasta temperatura ambiente. Tras 2 horas, se enfrio la reaccien en un bah° de hielo, y entonces se extingui6 con cuidado con agua y se diluy6 con
10 Et0Ac. Se lave la fase organica con HCI 2 M y luego con salmuera. Tras secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se elimind el disolvente organico a presiOn reducida, y se purified el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 40% en hexanos) produciendo un aceite incoloro 13,4 (0,24 g, rendimiento del 66%.).
Cl
13.4
15 3-(Clorometil)-6-ciclopropil-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo (13.5). A un matraz de fondo redondo, seco que contenia 13.4 (0,24 g, 0,88 mmol) bajo una atmosfera de argon se le anadio DCM seco (5 ml). Se enfri6 la disolucion homogenea resultante hasta 0°C. Tras 15 minutos, se ahadie gota a gota cloruro de tionilo (0,20 ml, 2,74 mmol) a 0°C. Tras la adicion completa del cloruro de tionilo, se dejo que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y durante 16 horas. Tras 19 horas, se elimin6 el disolvente a presido reducida. Se purific6 el material bruto mediante
20 cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 15% en hexanos) produciendo un aceite incoloro 13,5 (0,13 g, rendimiento del 49%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,36 (2H, dd, J= 8,2, 2,0 Hz), 7,13 (1H, m), 6,98 (1H, d, J= 8,2 Hz), 6,93 (2H, m), 4,62 (2H, s), 3,84 (3H, s), 1,87 (1H, m), 0,91 (2H, m), 0,7 (2H, m).
CI
OH
13
13.5
25 Acido 3-(3-(((6-ciclopropil-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)fenil)propanoico (13). A una disolucien de acid° 3-(3-hidroxifenil)-propionico (0,031 g, 0,186 mmol) (disponible comercialmente de Alfa, n.° CAS 621-54-5) en THF (1 ml) se le ahadie hidroxido de tetrabutilfosfonio (disolucien al 40% en peso en agua) (0,27 g, 0,39 mmol). Entonces se enfrio la mezcla en un baho de hielo hasta 0°C. Tras 10 minutos, se ahadi6 13.5 (0,055 g, 0,191 mmol) a 0°C. Tras la adicion completa, se dej6 que la reaccien se calentara hasta temperatura ambiente. Tras 44 horas, se
30 elimino el disolvente a vacio. Se diluy6 el residuo con agua y se acidifico con HCI 2 M hasta pH 2. Se extrajo la mezcla con Et0Ac. Se separaron las fases y se elimind, el disolvente a vacio produciendo un aceite que se purified, mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 65% en hexanos) produciendo una pelicula incolora 13 (0,023 g, rendimiento del 28%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,39 (1H, dd, J= 8,0, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,23 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,10 (1H, m), 6,99 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,90 (5H, m), 5,04 (2H, s), 3,82
35 (3H, s), 2,95 (2H, t, J= 7,8 Hz), 2,72 (2H, m), 1,85 (1H, m), 0,87 (2H, m), 0,68 (2H, m).
Ejemplo 14
01:::0•As
14.1 14.2 14.3
(3R)-3-(4-HidroxifeniI)-5-metil-4-hexenoato de metilo (14.2) y (3S)-3-(4-hidroxifeniI)-5-metil-4-hexenoato de metilo (14.3). Se prepara el compuesto 14.1 tal como se describe en la publicacion de solicitud de patente estadounidense 5 n.° 2006/0004012. Se realiza la desbencilacion del compuesto 14.1 mediante tratamiento con la resina acida fuerte Amberlyst-15 y 4 equivalentes de Me0H en tolueno a 80°C usando el metodo descrito en J. Org. Chem. 2006, 71, 2892-95. Se separa la mezcla racemica asi obtenida usando HPLC quiral mediante metodos conocidos por los expertos en la tecnica para proporcionar 14.2 y 14.3. Se cree que 14.2 y 14.3 tienen la estereoquimica mostrada, pero esto podria ser incorrecto. Por tanto, la estereoquimica de los productos y los productos intermedios mostrada
10 enlos ejemplos 14, 16, 45 y 46 podria ser la opuesta a la mostrada. Sin embargo, se usaron tanto 14.2 como 14.3 para generar estos compuestos de ejemplo de modo que se sintetizaron ambos enantiorneros.
MOO
A 14.2 14.4
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-5-metil-4-hexenoato de metilo (14.4). A una disolucion con agitacien de (3R)-3-(4-hidroxifeniI)-5-metilhex-4-enoato de metilo 14.2 (0,025 g,
15 0,10 mmol) en DMF (1,0 ml, 0,10 mmol) a 0°C se le anadio A (0,034 g, 0,11 mmol), seguido por carbonato de cesio (0,036 g, 0,11 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 23°C durante 23 horas. Se anadie agua a la reaccien, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec() la fase organica sobre MgSO4 y se concentr6. Se purifleo el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 14.4 (0,048 g, rendimiento del 92%). EM-ESI (pos.) m/e: 536,3 (M+H20).
14.4 14
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-5-metil-4-hexenoico (14). A una disolucion con agitacien de 14,4 (0,048 g, 0,10 mmol) en THF (2,00 ml, 0,10 mmol) y Et0H (2,00 ml, 0,10 mmol) a 23°C se le anadio una disolucien 1 M de hidroxido de sodio (1 ml, 1 mmol). Se continuo con la agitacion durante 15 horas. Se concentr6 la reaccion resultante a vacio. Se anadie HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la
25 mezcla resultante con Et0Ac, se seco sobre Mg504 y se concentro. Se purified' el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 14 (30 mg, rendimiento del 64%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 489,2 (M-H)+.
Eiemplo 15
15.1 15.2
30 4-Metil-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)feni1)-4-pentenoato de etilo (15.2). A una disolucion con agitacien de 15.1 52
(5,00 g, 15,0 mmol) (preparada de manera analoga al procedimiento del ejemplo 52 expuesto en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012) en THE (50 ml) bajo nitrogen°, se le anadi6 bromuro de isopropenilmagnesio en dietil eter (75,0 ml, 38 mmol) a lo largo de un periodo de 20 minutos. Tras completarse la adiciOn, se agit6 la mezcla de reaccion durante 45 minutos, se extingui6 con una disolucion acuosa saturada de 5 NH4C1 (50 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un sOlido amarillo. Se calento una disoluciOn de este sOlido amarillo en piridina:Et0H (5:1, v:v, 55 ml) a 100°C durante 24 horas. Se enfri6 la mezcla de reacci6n hasta temperatura ambiente y entonces se concentr6 a vacio. Entonces se puriflco el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac at 0%-20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto
10 deseado y se concentraron para proporcionar 15.2 (0,30 g, 4,1%) como un aceite incoloro.
3-(4-HidroxifeniI)-4-metil-4-pentenoato de etilo (15.3). A una disolucion con agitacion de 15.2 (0,30 g, 0,90 mmol) en
Et0H (100 ml) a temperatura ambiente se le anadio PPTS (0,20 g, 0,90 mmol). Se agit6 la disolucion resultante
durante 16 horas y entonces se concentr6 a vacio. Entonces se puriflco el residuo mediante cromatografia 15 ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos) proporcionando 15.3 (0,220 g, 100%) como
un aceite transparente. EM-ES1 (pos.) m/e: 257,1 (M+Na)+, 252,1 (M+H20)+, 235,1 (M+H)+.
0E1
OEt
0E1
HO
HO
15.3
15.4 15.5
(3R)-3-(4-Hidroxifeni1)-4-metil-4-pentenoato de etilo (15.4) y (3S)-3-(4-hidroxifeniI)-4-metil-4-pentenoato de etilo
(15.3). Se separo la mezcla racernica usando HPLC quiral mediante metodos conocidos por los expertos en la
20 tecnica proporcionando los compuestos 15.4 y 15.5. Se cree que 15.4 y 15.5 tienen la estereoquimica mostrada, pero esto podria ser incorrecto. Por tanto, la estereoquimic,a de los productos y los productos intermedios mostrada en los ejemplos 15 y 17 podria ser la opuesta a la mostrada. Sin embargo, se usaron tanto 15.4 como 15.5 para generar estos compuestos de ejemplo de modo que se sintetizaron ambos enantiorneros.
OEt
°Et
A 15.4 15.6
25 (3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-metil-4-pentenoato de etilo (15.6). A una disolucion con agitacion de (3R)-3-(4-hidroxifeniI)-4-metil-4-pentenoato de etilo (15.4) (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadio A (0,036 g, 0,12 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,042 g, 0,13 mmol). Se continuo con la agitacion durante 23 horas. Se anadio agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se seco la fase organica sobre MgSO4 y se concentro. Se purificO el producto bruto mediante
30 cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 15,6 (0,044 g, rendimiento del 82%). EM-ESI (pos.) m/e: 522,2 (M+H20).
0E1 • OH
MD0
15.6 15
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-metil-4-pentenoico (15). A una disoluciOn con agitacion de 15.6 (0,044 g, 0,087 mmol) en Et0H (2,00 ml, 0,087 mmol) y THF (2,00 ml, 0,087 mmol) a 23°C se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se continuo con la agitacion durante 18 horas. Se concentr6 la reaccion resultante a vacio. Se Made:, HCI 1 N hasta pH 1, se extrajo la
5 mezcla resultante con Et0Ac, se seco sobre MgSO4 y se concentr6. Se puriflco el producto bruto mediante cromatografia ultrarrApida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 15 (31 mg, rendimiento del 74%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 951,4 (2M-H)+, 475,1 (M-H)+.
Ejemplo 16
CoM0
CI OM.
A 14.3 16.2
10 (3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-5-metil-4-hexenoato de metilo (16.2). A una disolucion con agitaciOn de (S)-3-(4-hidroxifeniI)-5-metilhex-4-enoato de etilo 14.3 (0,025 g, 0,10 mmol) en DMF (1,0 ml, 0,10 mmol) a 0°C se le anadi6 A (0,034 g, 0,11 mmol), seguido por carbonato de cesio (0,036 g, 0,11 mmol). Vease el ejemplo 14, es posible que 14.3 sea el enantiomero R y que 14.2 sea el enantiOmero S aunque se cree que 14.3 es el enantiornero mostrado. Se continu6 con la agitacion a 23°C durante 16 horas. Se anadio agua
15 ala reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec() la fase organica sobre M9SO4 y se concentr6. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 16.2 (0,047 g, rendimiento del 90%). EM-ESI (pos.) m/e: 536,3 (M+H20).
16.2 16
Acid° (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-5-metil-4-hexenoico (16). A
20 una disolucion con agitacion de 16.2 (0,047 g, 0,09 mmol) en THF (2,00 ml, 0,10 mmol) y Et0H (2,00 ml, 0,10 mmol) a 23°C se le anadio una disoluciOn 1 M de hidroxido de sodio (1 ml, 1 mmol). Se continuo con la agitacion durante 15 horas. Se concentro la reaccion resultante a vacio. Se afladio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se sec6 sobre MgSO4 y se concentro. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 14 (38 mg,
25 rendimiento del 82%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 489,2 (M-H)+.
Ejemplo 17
OEI
OE(
A 15.5 17.2
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-d metiI eti I)-2'-fl uoro-5'-(meti loxi)-1,1'-bifeni1-3-il)meti Doxi)fen I)-4-metil-4-pentenoato de etilo (17.2). A una disolucion con agitacion de 15.5 (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadi6 A 30 (0,036 g, 0,12 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,042 g, 0,13 mmol). Vease el ejemplo 15, es posible que 15.5 sea el enantiornero del compuesto mostrado y que 15.4 sea el enantiomero mostrado aunque se cree que 15.5 es el enantiomero mostrado. Se continuo con la agitacion durante 24 horas. Se anadi6 agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se seco la fase organica sobre MgSO4 y se concentro. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 17.2
35 (0,048 g, rendimiento del 89%). EM-ES1 (pos.) m/e: 522,2 (M+H20).
0E1
MOO
17.2 17
Acid° (3S)-3-(44((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-metil-4-pentenoico (17). A
una disoluci6n con agitaciOn de 17.2 (0,048 g, 0,095 mmol) en Et0H (2,00 ml, 0,087 mmol) y THF (2,00 ml, 0,087
mmol) a 23°C se le anadi6 una disoluciOn de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se continuo con la
5 agitacion durante 18 horas. Se concentr6 la reaccion resultante a vacio. Se afiadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se seat, sobre MgSO4 y se concentr6. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 17 (36 mg, rendimiento del 79%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 475,1 (M-H)+.
Ejemolo 18
CO2Et CO2E1
THPO THPO
B.4 18.1
10
(3S,4E)-3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)feniI)-4-heptenoato de etilo (18.1). A una disolucion con agitacion de B.4 (340,2 mg, 0,79 mmol, 1 eq., PM 430,29) en THF (20 ml) a 23°C se le anadi6 Pd(PPh3)4 (91 mg, 0,079 mmol, 0,1 eq., PM 1155,58) seguido por la adiciOn gota a gota de Et2Zn (950 il, 0,95 mmol, 1,2 eq., 1,0 M). Desapareci6 el color amarillo con la adicion del Et2Zn. Tras 30 minutos, volvi6 el color sefialando el final de la reacci6n. Se anadi6
15 agua (10 ml) para extinguir la reaccion. Se extrajo la mezcla con Et0Ac (2 x 50 ml), se sec6 con MgSO4, y se filtr6. Se concentro la fase organica a vacio. Entonces se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se concentraron proporcionando 18,1 (180 mg, 69%) como un aceite incoloro.
CO2Et CO2Et
HO
18.1 18.2
20 (3S,4E)-3-(4-Hidroxifeni1)-4-heptenoato de etilo (18.2). A una disolucion con agitacidin de 18.1 (180 mg, 0,57 mmol) en Et0H (5 ml) a 23°C se le anadio PPTS (catalitico). Se continu6 con la agitacion durante 16 horas. Se concentr6 la reacciOn a vacio. Entonces se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se concentraron proporcionando un aceite incoloro. Se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de
25 Si02 60, eluido con Et0Ac a del 0 al 20% en hexanos). Se concentraron las fracciones combinadas a presion reducida produciendo fenol 18,2 (120 mg, 89%) como un aceite incoloro.
A 18.2 18.3
(3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-heptenoato de etilo (18.3). A un matraz que contenia 18.2 (0,020 g, 0,081 mmol) y carbonato de cesio (0,034 g, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) se le 30 afiadi6 A (0,030 g, 0,097 mmol), y se agito la mezcla resultante durante la noche. Se diluy6 la reacci6n con agua y
se extrajo con Et0Ac. Se combinaron las fases organicas y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se
filtraron, se concentraron, y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 at
20%/hexanos) proporcionando 18.3.
OH
18.3 18
5 Acid° (3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metipoxi)feni1)-4-heptenoico (18). A una disoluciOn de 18.3 (0,040 g, 0,077 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le Medi() LiOH (0,50 ml, 0,50 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante la noche a 23°C, se extingui6 con HCI 1 N en exceso, y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 at 40%/hexanos) produciendo 18 (0,0130 g, rendimiento del 34%).
10 EM-ESI (neg.) m/e: 489,2 (M-H)+.
Eiemplo 19
HO
HO
B.1 19,1
(3S)-3-(4-HidroxifeniI)-4-pentenoato de etilo (6.1). Se prepar6 el compuesto B.1 mediante un metodo basado en el procedimiento notificado en Biochemistry 1989, 28, 3833-3842. Se disolvi6 B.1 (5,0 g, 23 mmol) en 100 ml de
15 Et0Ac, y se anadieron 2 ml de quinolina (PM 129,16, 1,093 g/ml, 16,93 mmol). Se burbuje6 nitrogen° a traves de la disolucion durante 5 minutos. Se anadi6 catalizador de Lindlar (500 mg), y se uni6 un globo de hidrogeno. Tras 8 horas, se filtro la mezcla a traves de un tapOn de silice con Et0Ac. Se lavo la fase organica con HC1 2 N (ac.) (2 x 50 ml), NaHCO3 saturado (ac.) (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se sec6 con MgSO4. Se filtro la fase organica y se concentro a presiOn reducida proporcionando 19.1 (5,0 g, rendimiento del 99%).
CI
A 19.1 19.2
20
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)inetil)oxi)feni1)-4-pentenoato de etilo (19.2). A un matraz que contenia 19.1 (0,020 g, 0,091 mmol) y carbonato de cesio (0,039 g, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se le afladi6 A (0,033 g, 0,11 mmol), y se agit6 la mezcla resultante durante la noche. Se diluy6 la reacci6n con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron,
25 se concentraron, y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) proporcionando 19.2.
19.2 19
Acid° (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-pentenoico (19). A una disoluciOn de 1(0,040 g, 0,082 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le anadi6 una disoluci6n 1 M de LiOH (0,50 ml,
0,50 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante la noche a 23°C, se extingui6 con HCI 1 N en exceso, y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 40%/hexanos) produciendo 19 (0,022 g, rendimiento del 59%). EM-ESI (neg.) m/e: 461,2 (M-H)+.
5 Elemplo 20
(3'•
HO
HO
20.1 20.2
(3R)-3-(4-HidroxifeniI)-4-pentenoato de etilo (20.1). Se prepare) el compuesto 20.1 mediante un metodo basado en el notificado en Biochemistry 1989, 28, 3833-3842. Se disolvio el compuesto 20.1 (5,0 g, 23 mmol) en Et0Ac (100 ml) y se anadie) quinolina (2 ml, PM 129,16, 1,093 9/ml, 16,93 mmol). Se burbujeo nitrOgeno a traves de la disoluciOn
10 durante 5 minutos. Se anadi6 catalizador de Lindlar (500 mg), y se unie) un globo de hidrOgeno. Tras 8 horas, se filtro la mezcla a traves de un tapon de silice con Et0Ac. Se WO la fase organica con HCI 2 N (ac.) (2 x 50 ml), NaHCO3 saturado (ac.) (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se sec6 con MgSO4. Se filtre) la fase organica y se concentre) a presiOn reducida proporcionando 20.2 (5,0 g, rendimiento del 99%).
CI
HO
A 20.2 20.3
15 (3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-pentenoato de etilo (20.3). A un matraz que contenia 20.2 (0,020 g, 0,091 mmol) y carbonato de cesio (0,039 g, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se le afiadio A (0,033 g, 0,11 mmol), y se agito la mezcla resultante durante la noche. Se diluy6 la reaccion con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al
20 20%/hexanos) proporcionando 20.3.
OH
20.3 20
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-il)metil)oxi)feni1)-4-pentenoico (20). A una disoluciOn de 20.3 (0,040 g, 0,082 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le anadi6 una disolucion 1 M de LiOH (0,50 ml, 0,50 mmol). Se agito la mezcla resultante durante la noche a 23°C, se extingui6 con HCI 1 N en exceso, y
25 seextrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 40%/hexanos) produciendo 20 (0,022 g, rendimiento del 58%). EM-ESI (neg.) m/e: 461,2 (M-H)+.
Ejemplo 21
OH
21.1
5-(4-Hidroxi-benciliden)-2,2-dimeti141,3]dioxano-4,6-diona (21.1). Se neva a cabo una condensacion con acid° de Me!drum segun el metodo de Bigi et. al. Tet. Lett. 2001, 42, 5203-5205. Se cargo un matraz piriforme de 2 I con 4hidroxibenzaldehido (50 g, 409 mmol) (disponible comercialmente de Aldrich) y agua (400 ml). Se coloc6 el matraz en un ban° de agua a 75°C y se ahadio acid° de Me!drum (62 g, 430 mmol) (disponible comercialmente de Aldrich) 5 como una suspensiOn en agua (400 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas y entonces se enfri6 en un baho de hielo durante 2 horas. Se recogio el producto mediante filtracion y se aclar6 con agua fria. Tras el secado a fondo, se obtuvieron 95 g (94%) de aducto 21.1 como un polvo amarillo fino. 1H-RMN (500 MHz)(DMSO-d6) 8 9,75 (s
a, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,24 (d, 2H, J=10 Hz); 6,98 (d, 2H, J=10 Hz),1,76 (s, 6H). EM-ESI (pos.) m/e: 519,0 (2M + Na).
0
HO 0
21.1 21.2
10 5-(Ciclopropil(4-hidroxifenil)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (21.2). A una disolucion de 21.1 (8,00 g, 32 mmol) en THF (100 ml) se le ahadi6 una disoluci6n 2,0 M de cloruro de ciclopropilmagnesio en THF (97 ml, 193 mmol (disponible comercialmente de Aldrich)) gota a gota a 0°C a lo largo de 1 hora. Tras completarse la adiciOn, se extingui6 la mezcla con HCI 1 N y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se cromatografio el producto bruto sobre gel de
15 silice (Et0Ac al 20-30%/hexano) produciendo 21.2.
0
0 OH
HO 0
HO
21.2 21.3
Acid° 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoico (21.3). Se agito una disolucion de 21.2 en DMF/agua 10:1 (48 ml) durante la noche a 90°C. Se enfri6 la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluy6 con Et0Ac, se lav6 con HCI 1 N y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro produciendo 21.3. Se uso el producto bruto sin purificacion adicional.
OH
HO HO
21.3 21.4
20
3-Ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (21.4). A una disolucion de 21.3 (2,4 g, 12 mmol) en Me0H (25 ml) se le anadieron cinco gotas de acid° sulfuric°. Se agito la mezcla durante la noche a reflujo, se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluy6 con Et0Ac, se lavo con agua y salmuera, se sect) sobre MgSO4, se filtr6 y se concentrt. Se cromatografio el producto bruto sobre gel de silice (Et0Ac al 0-25%/hexano) produciendo 21.4 (2,2 g,
25 84%) como un aceite incoloro.
HO HO
21.6
21.4 21.5
(3S)-3-Ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (21.5) y (3R)-3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (21.6). Se resolvi6 el racemato 21.4 (2,16 g, 9,81 mmol) mediante HPLC quiral (columna Chiralcel OD, i-PrOH
al 3%/hexano, 220 nm) produciendo 21.5 y 21.6. Se cree que 21.5 y 21.6 tienen la estereoquimica mostrada, pero eso podria ser incorrecto. Por tanto, la estereoquimica de los productos y los productos intermedios mostrada en los ejemplos 21 y 22 podria ser la opuesta a la mostrada. Sin embargo, se usaron tanto 21.5 como 21.5 para generar estos compuestos de ejemplo de modo que se sintetizaron ambos enanti6meros.
CI
21.7
A 21.5
(3S)-3-Ciclopropil-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)propanoato de metilo (21.7). A un matraz que contenia 21.5 (0,020 g, 0,091 mmol) y carbonato de cesio (0,039 g, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se le afiadio A (0,033 g, 0,11 mmol), y se agito la mezcla resultante durante la noche. Se diluy6 la reacci6n con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre
10 Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) proporcionando 21.7.
OH
21
21.7
Acido (3S)-3-ciclopropil-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)fenil)propanoico (21.7). A una disoluci6n de 21.7 (0,040 g, 0,082 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le anadio LiOH (0,50 ml, 0,50 mmol).
15 Seagito la mezcla resultante durante la noche a 23°C, se extinguio con HCI 1 N en exceso, y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purific6 el residuo bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 40%/hexanos) produciendo 21 (0,019 g, rendimiento del 48%). EM-ESI (neg.) m/e: 475,3 (M-H)+.
Ejemolo 22
CI
A 21.6 22.1
20
(3R)-3-Ciclopropil-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fiuoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)fenil)propanoato de metilo (22.1). A un matraz que contenia 21.6 (0,020 g, 0,091 mmol) y carbonato de cesio (0,039 g, 0,2 mmol) en DMF (1 ml) se le afiadio A (0,033 g, 0,11 mmol), y se agito la mezcla resultante durante la noche. Vease el ejemplo 21, es posible que 21.6 sea el enantiornero del compuesto mostrado y que 21.5 sea el enantiOmero mostrado aunque se
25 cree que 21.6 es el enantiornero mostrado. Se diluy6 la reaccion con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) proporcionando 22.1.
OH
22.1 22
Acid° (3S)-3-ciclopropil-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)fenil)propanoico (22). A una disoluciOn de 22.1 (0,040 g, 0,082 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le anadio una disolucion 1 M de LiOH (0,50 ml, 0,500 mmol). Se agito la mezcla resultante durante la noche a 23°C, se extingui6 con HCI 1 N en exceso, y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se
5 concentraron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 40%/hexanos) produciendo 22 (0,019 g, rendimiento del 50%). EM-ESI (neg.) m/e: 475,3 (M-H)+.
Ejemplo 23
HO
23.1
10 3-(4-((Fenilmetil)oxi)fenil)propanoato de metilo (23.1). Se agit6 una mezcla de reacciOn de 3-(4hidroxifenil)propanoato de metilo (disponible comercialmente, de Aldrich) (4,0 g, 22 mmol), 1-(bromometil)benceno (3,8 g, 22 mmol (disponible comercialmente de Aldrich)) y carbonato de cesio (14,30 g, 44 mmol) en DMSO (20,0 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se vertio la mezcla de reacciOn en agua (50,0 ml) y se extrajo con Et0Ac (100,0 ml), y se lava la fase organica con agua (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), y se sec6 con MgSO4. Se recristalizo
15 el producto bruto con hexano/Et0Ac (98/2) para dar el compuesto del titulo 23.1. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) S ppm 2,65 (t, J=7,83 Hz, 2H) 2,94 (t, J=7,83 Hz, 2H) 3,71 (s, 3H) 5,08 (s, 2H) 6,95 (d, J=8,56 Hz, 2H) 7,16 (d, J=8,56 Hz, 2H) 7,34 -7,50 (m, 5H).
23.1 23.2
2,2-Dimetil-3-(4-((fenilmetil)oxi)fenil)propanoato de metilo (23.2). A una disolucion de diisopropilamiduro de litio,
20 (9,0 ml, 2 M en heptano/THF/etilbenceno) en THF (30,0 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (4,0 ml) se le afladio 3-(4-(benciloxi)fenil)propanoato de metilo 23.1 (4,00 g, 15 mmol) en THF (15,0 ml) a -78°C. Se agito la mezcla resultante a -78°C durante 0,5 horas, y entonces se anadi6 yodometano (1,11 ml, 17,80 mmol) a la mezcla. Se agit6 la mezcla de reacciOn a -78°C durante 0,6 horas. Se mantuvo la mezcla de reacciOn a -78°C y se anadio lentamente diisopropilamiduro de litio (8,0 ml, 2 M en heptano/THF/ etilbenceno) a -78°C. Se agito la mezcla
25 resultante a -78°C durante 10 minutos, entonces se anadi6 n-butil-litio (7,2 ml, 2,5 M en hexano). Entonces se agito la mezcla de reacciOn durante 20 minutos a -78°C. Se anadi6 yodometano (2,22 ml, en exceso), y se agito la reacciOn a la temperatura ambiental durante 16 horas. Se elimin6 el disolvente a vacio, y se filtro la sal mediante Celite. Se puriflco el producto bruto mediante columna de gel de silice (eluyente con hexano/Et0Ac, 90/10) proporcionando el producto 23.2. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,21 (s, 6H) 2,83 (s, 2H) 3,69 (s, 3H) 5,07 (s, 2H)
30 6,89-6,99 (m, 2H) 7,00 -7,16 (m, 2H) 7,34 -7,48 (m, 5H). EM-ESI (pos.) m/e: 543,1 (M+Na)+.
HO
23.2 23.3
3-(4-HidroxifeniI)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (23.3) Se purge) con hidrOgeno una mezcla de reacciOn de 3-(4
(benciloxi)feni1)-2,2-dimetilpropanoato de metilo 23.2 (0,60 g, 2 mmol) y paladio, al 10% en peso sobre carbono
activado (0,04 ml, 0,4 mmol) en Me0H (10,0 ml) tres veces y entonces se agit6 la mezcla de reaccion bajo
35 hidrOgeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentr6 la reaccion a vacio y se uso el producto bruto en la siguiente etapa sin puriflcacion adicional. EM-ESI (pos.) m/e: 242,1 (M+Me0H)+.
CI
23.3 23
Acido 3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-2,2-dimetilpropanoico (23). Se agito una mezcla de reaccion de 3-(4-hidroxifeniI)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (24,0 mg, 115 Ilmol), A (35,4 mg, 115 ilmol) y carbonato de cesio (75,1 mg, 230 iimol) en DMSO (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas.
Seafiadieron hidroxido de litio (0,3 ml, 3,33 M en agua) y DMS0 (1,0 ml), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purifico la mezcla de reaccion mediante HPLC preparativa (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo 23. 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) 8 ppm 1,14 (s, 6H) 1,23 (s, 9H) 2,79 (s, 2H) 3,79 (s, 3H) 5,04 (s, 2H) 6,84 (dd, J=5,87, 3,13 Hz, 1H) 6,90 (d, J=8,61 Hz, 2H) 6,96 (d, J=3,91 Hz, 1H) 7,07 7,12 (m, 4H) 7,44 (dd, J=8,22, 1,96 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,22 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 463,1 (M-H)+.
10 Ejemplo 24
A 24.1 24.3
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-heptinoato de metilo (24.3). Se preparo 24.1 mediante un metodo basado en el notificado en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012. A una disolucion con agitaci6n de (S)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-inoato de metilo 24.1 (0,124 g,
15 0,53 mmol) en DMF (5,3 ml, 0,53 mmol) a 23°C se le afiadio A (0,18 g, 0,59 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,21 g, 0,64 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 17 horas. Se afiadio agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre Mg504, se filtro y se concentro. Se purifico el producto mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 24.3 (0,25 g, rendimiento del 93%). EM-ESI (pos.) m/e: 520,3 (M+H20).
OMe ••••
24.3 24
20
Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-heptinoico (24). A una disolucion con agitacion de 24.3 (0,050 g, 0,10 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le afiadi6 una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 18 horas. Entonces se concentr6 la mezcla resultante a vacio. Se anadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la
25 mezcla resultante con Et0Ac, se sec() sobre MgSO4, se flit() y se concentr6. Se purifico el producto mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 24 (28 mg, rendimiento del 57%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 487,1 (M-H)+.
Ejemplo 25
ocr)tow
Oft
25.2
A 25.1
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-il)metil)oxiffeni1)-4-hePtinoato de metilo (25.2). Se preparb 25.1 mediante un metodo basado en el notificado en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012. A una disoluci6n con agitaciOn de (S)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-inoato de metilo 25.1 (0,114 g, 5 0,49 mmol) en DMF (4,9 ml, 0,49 mmol) a 23°C se le anadia A (0,17 g, 0,54 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,19 g, 0,59 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 17 horas. Se anadi6 agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se filtrO y se concentr6. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto
25.2 (0,23 g, rendimiento del 93%).
23
25.2
10
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-heptinoico (25). A una
disoluciOn con agitacion de 25.2 (0,050 g, 0,10 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le anadio una disoluciOn de hidrOxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante 19 horas. Entonces se concentro la mezcla de reacciOn a vacio. Se anadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la
15 mezcla resultante con Et0Ac, se sec6 sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 25 (28 mg, rendimiento del 56%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 487,1 (M-H)+.
Ejemalo 26
0
0
OEt OEt OEt
HO
HO
26.2
26.1
12.3
20 (R)-3-(4-HidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo (26.1) y (S)-3-(4-hidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo (26.2). Se separ6 12.3 racemico (0,40 g) mediante columna ChiralPak OJ-H, eluido con isopropanol al 10% en hexano proporcionando dos compuestos enantiomericamente puros, (R)-3-(4-hidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo (26.1) y
(S)-3-(4-hidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo (26.2). EM-ESI (pos.) m/e: 209,1 (M+H)+. Se cree que 26.1 y 26.2 tienen la estereoquimica mostrada, pero esto podria ser incorrecto. Por tanto, la estereoquimica de los productos y 25 los productos intermedios mostrada en los ejemplos 26 y 31 podria ser la opuesta a la mostrada. Sin embargo, se usaron tanto 26.1 como 26.2 para generar estos compuestos de ejemplo de modo que se sintetizaron ambos enantiorneros.
OH
A 26.1 26
Acido (2R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-2-metilPropanoico (26). Se 30 agit6 una mezcla de reaccion de (R)-3-(4-hidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo (40,0 mg, 192 grT101), 5-(clorometil)
2-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo A (58,9 mg, 192 gnol) y carbonato de cesio (125,1 mg, 384 gmol) en DMS0 (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se ahadieron hidrOxido de litio (0,3 ml, 3,33 M en agua) y DMSO (1,0 ml), y se agit6 la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purific6 la mezcla de reacciOn mediante HPLC preparativa (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo 26. 1H
RMN (400 MHz, CD3CN) 8 ppm 1,11 (d, J=6,65 Hz, 3H) 1,23 (s, 9H) 2,62 -2,71 (m, 2H) 2,89 (s, 1H) 3,79 (s, 3H) 5,04 (s, 2H) 6,84 -6,98 (m, 4H) 7,07 -7,15 (m, 4H) 7,44 (dd, J=8,22, 1,96 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,22 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 449,2 (M-H)+.
Ejemplo 27 (ejemplo de referenda)
OM. OMe
10.1 27.1
10 (3R)-3-(3-Bromo-4-hidroxifenil)hexanoato de metilo (27.1). A 10.1 (50 mg, 0,23 mmol) se le ahadi6 Br2 (36 mg, 11,6 iil, 0,23 mmol) en AcOH (1 ml) a temperatura ambiente. Tras 1 hora, desaparecio el color rojo proporcionando una disolucion de color naranja palido. Se concentro la disoluciOn y se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 50%/hexanos) produciendo 27.1 (0,0629 g, rendimiento del 90,8%).
27.2
27.1
15 (3R)-3-(3-Bromo-4-((fenilmetil)oxi)fenil)hexanoato de metilo (27.2). A un matraz que contenia 27.1 (0,900 g, 2,99 mmol) y carbonato de cesio (1,27 g, 3,88 mmol) en 8 ml de DMF se le anadio bromuro de bencilo (0,43 ml, 3,59 mmol), y se agit6 la mezda resultante durante la noche. Se diluy6 la reaccion con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) proporcionando
20 27.2 (1,00 g, rendimiento del 86%).
27.2 27.3
(3R)-3-(3-Metil-4-((fenilmetil)oxi)fenil)hexanoato de metilo (27.3). A un matraz cargado con 27.2 (0,8986 g,
2,30 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,265 g, 0,230 mmol) y carbonato de potasio (0,635 g, 4,59 mmol) en
DMF (10 ml) se le atiadi6 trimetilboroxina (0,959 ml, 6,89 mmol). Entonces se calento la mezcla resultante a 100°C
25 durante la noche. Se dej6 que la reacciOn se enfriara y entonces se filtro y se concentro. Se purifico el producto mediante cromatografla sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) produciendo 27.3 (0,46 g, rendimiento del 61%).
27.3 27.4
(3R)-3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)hexanoato de metilo (27.4). A un matraz que contenia 27.3 (0,4140 g, 1,268 mmol) bajo
una atmOsfera de nitrOgeno se le anadio Pd al 10%/C (0,20 g, 1,88 mmol). Se sello el matraz con un septo de goma.
A este sistema se le anadi6 Et0Ac (10 ml) y entonces se aplico vacio seguido por la adiciOn de gas H2 (se repiti6
5 esto tres veces). Se colocO un globo en el matraz y se agito la reaccion bajo H2 durante la noche. Se filtro la reaccion, se concentro y se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) produciendo 27.4 (0,102 g, rendimiento del 34%).
CI
A 27.4 27.5
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)-3-metilfenil)hexanoato de metilo (27.5).
10 Aun matraz que contenia 27.4 (0,020 g, 0,085 mmol) y carbonato de cesio (0,036 g, 0,110 mmol) en DMF (1 ml) se le atiadio A (0,031 g, 0,102 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante la noche. Se diluy6 la reacci6n con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron, y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) proporcionando 27.5 (0,039 g, rendimiento del 90%).
27.5 27
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)-3-metilfenil)hexanoico (27). A una disoluciOn de 27.5 (0,039 g, 0,076 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le anadio LiOH (0,50 ml, 0,50 mmol). Se agitO la mezcla resultante durante la noche a 23°C, se extingui6 con HCl 1 N en exceso, y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo bruto mediante
20 cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 40%/hexanos) produciendo 27 (0,024 g, rendimiento del 64%). EM-ESI (neg.) m/e: 491,2 (M-H)+.
Eiemplo 28 (ejemplo de referencia)
28.1 28.2
(E)-4-(4-Metoxi-2-metilfenil)but-3-en-2-ona (28.2). A una disoluciOn con agitaci6n de 28.1 (disponible comercialmente 25 deAldrich, n.° CAS 52289-54-0, 5,00 g, 33,0 mmol) en acetona (100 ml) a 23°C se le atiadio una disolucion de hidroxido de sodio 1 N (40,00 ml, 40,0 mmol). Se agitO la mezcla resultante durante 17 horas. Se concentr6 la mezcla de reacciOn resultante a vacio, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se sec6 sobre MgSO4, se filtro y
se concentro. Se purificO el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 030%/hexano) produciendo el compuesto 28.2 como un solid° amarillo.
28.2 28.3
(E)-4-(4-Metoxi-2-metilfenil)but-3-en-2-ol (28.3). A una disoluciOn con agitaciOn de 28.2 (1,00 g, 5,20 mmol) en Et0H
5 (20 ml) a 23°C se le anadio borohidruro de sodio (398 mg, 10,5 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 17 horas. Entonces se concentro la reaccion a vacio. Se anadio agua a la mezcla, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentr6. Se purificO el producto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-30%/hexano) produciendo el compuesto 28.3 (1,00, 99%).
28.3 28.4 28.5
10 (S,E)-4-(4-Metoxi-2-metilfenil)but-3-en-2-ol (28.5). A una disolucion con agitacion de 28.3 (1,00 g, 5,20 mmol) en 2metoxi-2-metilpropano (5,00 ml, 42,0 mmol) y acetato de vinilo (1,00 ml, 10,8 mmol) a 23°C se le atiadio Amano Lipase PS, de Burkholderia cepacia (0,100 g). Se agit6 la mezcla resultante durante 4 dias. Entonces se filtro la disoluciOn y se concentro a vacio. Se purifico el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-30%/hexano) produciendo un aceite transparente 28.4 y un solid° 28.5. Se Veva a cabo la
15 determinacion del % de e.e. de 28.5 en una columna OJ-H de Daicel Chemical Industries (2-propanol al 5%/hexano) produciendo 28.5 con un e.e. del 93,9%. La recristalizaciOn adicional proporcionO 28.5 con un e.e. del 99%. EM-ESI (pos.) m/e: 175,1 (M_H20)+.
28.5 28.6
(S,E)-3-(4-Metoxi-2-metilfenil)hex-4-enoato de etilo (28.6). A una disolucion con agitacion de (S,E)-4-(4-metoxi-2
20 metilfenil)but-3-en-2-ol 28.5 (2,00 g, 10 mmol) (e.e. del 99%) en ortoacetato de trietilo (20 ml, 109 mmol) a 23°C se le anadi6 acido propanoico (0,01 ml, 0,1 mmol). Se calentO la mezcla de reaccion hasta 155°C, y se agito durante 24 horas. Se enfrio la reacci6n hasta temperatura ambiente y se concentro a vacio. Se purifico el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-10%/hexano) produciendo el compuesto (S,E)-3(4-metoxi-2-metilfenil)hex-4-enoato de etilo 28.6 (1,22 g, rendimiento del 45%) como un aceite transparente. EM-ESI
25 (pos.) m/e: 280,1 (M+H20), 263,1 (M+H).
•co
HO
28.6
28.7
(S,E)-3-(4-Hidroxi-2-metiffeniphex-4-enoato de etilo (28.7). A una disolucion con agitacion de (S,E)-3-(4-metoxi-2
metilfenil)hex-4-enoato de etilo 28.6 (0,500 g, 2 mmol) en DCM (19 ml, 2 mmol) a 0°C se le anadiO tribromuro de boro (9 ml, 9 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante 1 hora. Se extingui6 la reaccion mediante la adiciOn de tampon de pH 7. Se extrajo la mezcla resultante con DCM. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vacio. Se purific6 el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac
5 al 0-10%/hexano) produciendo (S,E)-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)hex-4-enoato de etilo (28.7) (0,12 g, rendimiento del 25%) como un aceite incoloro. EM-ESI (pos.) m/e: 266,2 (M+H20), 249,1 (M+H).
OEt 0E1
A 28.7 28.8
(3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)-2-metilfeni1)-4-hexenoato de etilo (28.8). A una disolucion con agitaciOn de (S)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-inoato de metilo 28.7 (0,037 g, 0,1 mmol) en
10 DMF(1,0 ml, 0,1 mmol) a 23°C se le anadi6 A (0,05 g, 0,2 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,06 g, 0,2 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante 19 horas. Se anadio agua a la reacciOn, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se flltr6 y se concentr6. Se puriflc6 el producto resultante mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 28.8 (0,07 g, rendimiento del 91%). EM-ESI (pos.) m/e: 536,2 (M+H20)+.
Om
OEt
28
28.8
15
Acido (3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)oxi)-2-metilfeni1)-4-hexenoico (28). A una disolucion con agitacion de 28.8 (0,070 g, 0,13 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le anadi6 una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante 18 horas. Entonces se concentro la reaccion a vacio. Se anadi6 HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se
20 extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se sec6 sobre MgSO4, se filtro y se concentr6. Se purifico el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de since (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 28 (44 mg, rendimiento del 67%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 979,5 (2M-H)+, 489,2 (M- H)+.
Ejemplo 29
OFt CI
OEt
B.1 29.1
25 A
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-pentinoato de etilo (21.1). A una disolucion con agitaciOn de (S)-3-(4-hidroxifenil)pent-4-inoato de etilo B.1 (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadio A (0,039 g, 0,13 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,045 g, 0,14 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante 17 horas. Se anadi6 agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con
30 Et0Ac. Se secO la fase organica sobre MgSO4, se filtr6 y se concentro. Se purifico el product° bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 29.1 (0,047 g, rendimiento del 84%). EM-ESI (pos.) m/e: 506,2 (M+H20).
OEt
Me0
29.1 29
Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-pentinoico (29). A una
disoluciOn con agitacion de 29.1 (0,047 g, 0,096 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se
le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 19
5 horas, y entonces se concentr6 a vacio. Se anadi6 HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se sect) sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se puriflc6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 29 (24 mg, rendimiento del 54%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 919,3 (2M-H)+, 459,1 (M-H)*.
Ejemplo 30
24.1 30.1
10
(S)-3-(4-Hidroxifenil)heptanoato de metilo (30.1). A una disoluciOn con agitacion de 24.1 (0,071 g, 0,3 mmol) en Et0Ac (3 ml) a 23°C se le anadio paladio sobre carbono (0,03 g, 0,3 mmol). Se coloco la reacci6n bajo una atmOsfera de hidr6geno y entonces se agit6 a temperatura ambiente. Tras 5 horas, se filtr6 la mezcla de reaccion a traves de un lecho de silica y entonces se concentrO. Tras la concentracion, se puriflco el residuo sobre gel de silice
15 (Et0Ac at 0%-20%/hexano) proporcionando 30.1 (0,06 g, 83%). EM-ESI (pos.) m/e: 237,1 (M+H)+.
OMs
MsO
A 30.1 30.2
(3S)-3-(4-0(6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)heptanoato de metilo (30.1). A una disolucion con agitacion de (S)-3-(4-hidroxifenil)heptanoato de metilo 30.1 (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadi6 A (0,036 g, 0,12 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,041 g, 0,13 mmol). Se 20 agit6 la mezcla resultante durante 17 horas. Se anadio agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se MRS y se concentr6. Se puriflco el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silica (Et0Ac at 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 30.2 (0,054 g,
rendimiento del 100%). EM-ESI (pos.) m/e: 524,2 (M+H20).
OH
30.2 30
25 Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)fenil)heptanoico (30). A una disoluciOn con agitaci6n de 30.1 (0,054 g, 0,11 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le anadi6 una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agit6 la mezcla resultante durante 19 horas. Entonces se concentro la reacciOn a vacio, y se anadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1. Se extrajo la mezcla
resultante con Et0Ac, se seco sobre MgSO4, se filtr6 y se concentro. Se puriflco el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 30 (40 mg, rendimiento del 76%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 983,5 (2M-H)+, 491,2 (M-H)+.
Ejemplo 31
5 A26.2• 31
Acido (2S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-2-metilpropanoico (31) Se agito una mezcla de reaccion de (S)-3-(4-hidroxifeniI)-2-metilpropanoato de etilo 26.2 (45,0 mg, 216 limo!), 5(clorometil)-2-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo A (66,3 mg, 216 gmol) y carbonato de cesio (141,0 mg, 432 ilmol) en DMSO (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. \lease el ejemplo 26, es posible 10 que 26.2 sea el enantiornero del compuesto mostrado y que 26.1 sea el enantiOmero mostrado aunque se cree que
26.2 es el enantiomero mostrado. Se anadieron hidroxido de litio (563,7 mg, 17291Amol) y DMSO (1,0 ml) y se agit6 la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purific6 la mezcla de reacciOn mediante HPLC preparativa (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo 31. 1H-RMN (500 MHz, CD3CN) 8 ppm 1,01 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H), 2,51 -2,61 (m, 2H), 2,77 -2,83 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,74 (dd, J=6,11 ,
15 3,18 Hz, 1H), 6,80 -6,88 (m, 3H), 6,97 -7,05 (m, 4H), 7,34 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,31 Hz, 1H). EM- ESI (neg.) m/e: 449,2 (M-H)+.
Ejemplo 32
23.1 32.1
2-((4-((Fenilmetil)oxi)fenil)metil)butanoato de metilo (32.1). A una disoluciOn de diisopropilamiduro de litio (6,5 ml,
20 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno) en THF (25,0 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (5,0 ml) se le afiadio 3-(4-(benciloxi)fenil)propanoato de metilo 23.1 (3,00 g, 11 mmol) en THF (10 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 ml) a -78°C. Se agit6 la mezcla resultante a -78°C durante 30 minutos y entonces se anadi6 yodoetano (1,0 ml, 13 mmol) en THF (5,0 ml). Se agito la mezcla de reacciOn a la misma temperatura durante 20 minutos. Entonces se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extingui6 la
25 reacciOn con agua (30,0 ml) y se concentro la mezcla a vacio. Se disolvio el residuo en Et0Ac (100 ml), se lav6 con salmuera (2 x 25 ml), y se sec() con Na2SO4. Se puriflco el residuo mediante columna de gel de silice (eluyente con hexano/Et0Ac; 85/15) proporcionando el compuesto del titulo 32.1. EM-ESI (pos.) m/e: 299,0 (M+H)+.
HO
32.1 32.2
2-(4-Hidroxibencil)butanoato de metilo (32.2) Se purgo con hidrogeno una mezcla de reacci6n de 2-(4
30 (benciloxi)bencil)butanoato de metilo 32.1 (1,20 g, 4 mmol) y paladio, al 10% en peso sobre carbono activado (0,80 g, 0,8 mmol) en Me0H (20 ml) tres veces y entonces se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno durante la noche. Se filtr6 el catalizador y se elimino el disolvente. Se uso el producto bruto en la siguiente etapa sin purificaciOn adicional. EM-ESI (pos.) m/e: 209,1 (M+H)+.
OH
HO
CI
OM
A 32.2 32
Acido 2-((4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)fenipmetil)butanoico (32) Se agito una mezcla de reacci6n de 2-(4-hidroxibencil)butanoato de metilo 32.2 (45,0 mg, 216 pmol), 5-(clorometil)-2-(1,15 dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo A (66,3 mg, 216 !Arno') y carbonato de cesio (141 mg, 432 prnol) en DMS0 (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron hidroxido de litio (0,5 ml, 3,33 mmol/ml en agua) y DMSO (2,0 ml), y se agit6 la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purifico la mezcla de reacciOn mediante HPLC preparativa (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo 32 como una mezcla racernica. 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) ppm. 0,84 (t, J=7,43 Hz, 3H) 1,13 (s, 9H) 1,42 -1,54 (m, 2H)
10 2,43 (m, 1H) 2,63 (m, 1H) 2,70 (m, 1H) 3,69 (s, 3H) 4,94 (s, 2H) 6,73 -6,88 (m, 4H) 6,97 -7,05 (m, 4H) 7,34 (dd, J=8,41, 2,15 Hz, 1H) 7,54 (d, J=8,22 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 463,3 (M-H)+.
Ejemplo 33
23.1 33.1
2-((4-((Fenilmetil)oxi)fenil)metil)-4-pentenoato de metilo (33.1). A una disoluciOn de diisopropilamiduro de litio (6,5 ml,
15 13,0 mmol, 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno) en THF (25,0 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (5,0 ml) se le anadio lentamente 3-(4-(benciloxi)fenil)propanoato de metilo 23.1 (3,00 g, 11 mmol) en THF (10 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 ml) a -78°C. Se agito la mezcla resultante a -78°C durante 30 minutos y entonces se anodic!) yoduro de alilo (1,08 ml, 13,0 mmol) en THF (5,0 m1). Se agite) la mezcla de reacci6n a la misma temperatura durante 20 minutos. Entonces se agito la reacciOn a temperatura ambiente durante 16 horas.
20 Seextinguie) la reaccion con agua (30,0 ml). Se concentro el disolvente a vacio, y se disolvio el residuo en EtOAc
(100 ml) y se lave) con salmuera (2 x 25 ml) y entonces se sec6 con Na2SO4. Se purifico el producto asi obtenido en una columna de gel de silice, proporcionando el compuesto del titulo 33.1. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) S ppm 2,29 2,34 (m, 1H) 2,39 -2,44 (m, 1H) 2,63 -2,79 (m, 2H) 2,91-2,96 (m, 1H) 3,64 (s, 3H) 5,06 -5,18 (m, 4H) 5,67 -5,85 (m, 1H) 6,88 -7,03 (m, 2H) 7,03 -7,18 (m, 2H) 7,34 -7,49 (m, 5H).
HO
33.1 33.2
2-((4-Hidroxifenil)metil)-4-pentenoato de metilo (33.2). Se prepare) el compuesto 33.2 tal como se describe en el ejemplo 41. EM-ESI (pos.) m/e: 221,1 (M+H)+.
OH
A 33.2 33
Acido 2-((4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)metil)-4-pentenoico (33). Se
prepare) el compuesto 33 tal como se describe en el ejemplo 41. 11-1-RMN (500 MHz, CD3CN) 8 ppm 1,18 (s, 9H) 2,19
-2,32 (m, 2H) 2,62 -2,71 (m, 2H) 2,76 -2,80 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,99 (s, 2H) 5,02 (m, 2H) 5,77 (m, 1H) 6,80 (dd,
5 J=5,87, 3,18 Hz, 1H) 6,85 -6,93 (m, 3H) 7,03 -7,11 (m, 4H) 7,39 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,59 (d, J=8,56 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 475,1 (M-H)4..
Ejemplo 34
34.1
24.1
(R,Z)-3-(4-Hidroxifenil)hept-4-enoato de metilo (34.1). Se prepare) (S)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-inoato de metilo 24.1
10 mediante un metodo basado en el notificado en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012. A una disolucion con agitaciOn de 24.1 (0,077 g, 0,3 mmol) en Et0Ac (3 ml) a 23°C se le anadie) quinolina (0,08 ml, 0,7 mmol), seguido por catalizador de Lindlar (0,004 g, 0,03 mmol). Se coloco la reacciOn bajo
una atm6sfera de hidrOgeno y entonces se agit6 a temperatura ambiente. Tras 15 horas, se anadio agua a la mezcla, y se extrajo la mezcla con Et0Ac. Tras la concentracion, se purifico el residuo sobre gel de silice (Et0Ac al 15 0%-20%/hexano) proporcionando (R,Z)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-enoato de metilo 34.1 (0,073 g, 94%). EM-ESI (pos.) m/e: 235,1 (M+H)+.
34.2
34.1
A
(3R,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-hePtenoato de metilo (34.2). A
20 una disolucion con agitacion de (R,Z)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-enoato de metilo 34.1 (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadio A (0,036 g, 0,12 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,042 g, 0,13 mmol). Entonces se agito la mezcla de reaccion durante 17 horas. Se anadio agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se Mr() y se concentro. Se purifico el producto asi obtenido mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el
25 compuesto 34.2 (0,050 g, rendimiento del 93%). EM-ESI (pos.) m/e: 522,2 (M+H20).
34
34.2
Acido (3R,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-heptenoico (34). A una
disolucion con agitaciOn de 34.2 (0,050 g, 0,10 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le
anadio una disolucien de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezda de reaccion resultante
5 durante 21 horas y se concentro a vacio. Se anadie HC1 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se seed sobre MgSO4, se flits!) y se concentro. Se purified!) el producto resultante mediante cromatografia ultrarrdpida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20°/o/hexano) produciendo el compuesto 34 (35 mg, rendimiento del 71%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 979,5 (2M-H)+, 489,2 (M-H)+.
Ejemplo 35
25.1 .35.1
(S,Z)-3-(4-Hidroxifenil)hept-4-enoato de metilo (35.1). Se prepare el compuesto 25.1 mediante un metodo basado en el notificado en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012. A una disolucion con agitaci6n de 25.1 (0,063 g, 0,3 mmol) en Et0Ac (3 ml) a 23°C se le anadio quinolina (0,06 ml, 0,5 mmol), seguido por catalizador de Lindlar (0,003 g, 0,03 mmol). Se coloco la reaccion a 101,3 kPa (una atmosfera) de hidrOgeno y
15 entonces se agit6 a temperatura ambiente. Tras 15 horas, se atiadio agua a la mezcla y entonces se extrajo la mezcla con Et0Ac. Tras la concentracien, se purifies!) el residuo sobre gel de silice (Et0Ac al 0%-20°/o/hexano) proporcionando (S,Z)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-enoato de metilo 35.1 (0,063 g, 99%). EM-ESI (pos.) m/e: 235,1 (M+H)+.
OM.
A 35.1 35.2
(3S,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-heptenoato de metilo (35.2). A una disolucion con agitacion de (S,Z)-3-(4-hidroxifenil)hept-4-enoato de metilo 35.1 (0,025 g, 0,11 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadio A (0,036 g, 0,12 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,042 g, 0,13 mmol). Se agit6 la mezcla de reaccien resultante durante 17 horas. Se anadis5 agua a la reaccion, y se extrajo la
25 mezcla resultante con Et0Ac. Se sea!) la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se concentre. Se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 35.2 (0,047 g, rendimiento del 87%). EM-ESI (pos.) m/e: 522,2 (M+H20).
OH
35.2 35
Acido (3S,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-4-heptenoico (35). A una
disolucion con agitacion de 35.2 (0,047 g, 0,09 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le
anadio una disoluciOn de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante
5 durante 22 horas, y entonces se concentr6 a vacio. Se anadi6 HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se sec6 sobre MgSO4, se Mit y se concentro. Se purified:5 el producto asi obtenido mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 35 (19 mg, rendimiento del 42%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 979,5 (2M-H)+, 489,2 (M-H)+.
Ejemolo 36
cs•
HO HO
20.1 36.1
10
(3R)-3-(4-HidroxifeniI)-4-pentenoato de etilo (36.1). Se purge) un matraz de 50 ml que contenia una disolucion de
20.1 (0,15 g, 0,68 mmol) en Et0Ac (10 ml) con N2, y se le afiadio paladio, al 10% en peso (seco), sobre polvo de carbono, h6medo (0,145 g, 0,136 mmol). Entonces se purgo el vial con H2 y se agito el contenido durante la noche bajo un globo de H2. Se filtro la mezcla negra a traves de un lecho de Celite y se concentr6 produciendo un aceite
15 rosa. Se purific6 el producto asi obtenido mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac del 0 al 10%/hexanos) produciendo 36.1 (0,148 g, rendimiento del 97,8%).
Cl
0"°-%'•• •—••• *
A 36.1 36.2
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)pentanoato de etilo (36.2). A un
20 matraz que contenia 36.1 (0,0300 g, 0,135 mmol) y carbonato de cesio (0,057 g, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) se le afiadi6 A (0,050 g, 0,16 mmol), y se agito la mezcla resultante durante la noche. Se diluy6 la reacciOn con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y entonces se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac a del 0 al 20%/hexanos) proporcionando 36.2 (0,056 g, rendimiento del 84%).
OH
36.2 36
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)pentanoico (36). A una disolucion de 36.2 (0,056 g, 0,114 mmol) en THF/Me0H (2/1) (1,5 ml) se le anadi6 una disolucion de hidrOxido de litio 1 M (0,50 ml, 0,50 mmol). Se agito la mezcla resultante durante la noche a 23°C, y entonces se extingui6 con
5 HC1 1 N en exceso y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (Et0Ac del 0 al 40%/hexanos) produciendo 36 (0,046 g, rendimiento del 87%). EM-ESI (neg.) m/e: 463,3 (M-H)+.
Eiemolo 37
25.1 37.1
10 (R)-3-(4-Hidroxifenil)heptanoato de metilo (37.1). A una disolucion con agitacion de 25.1 (0,067 g, 0,3 mmol) en Et0Ac (3 ml) a 23°C se le afiadiO paladio sobre carbono (0,03 g, 0,3 mmol). Se coloco la reacci6n bajo una atmosfera de hidrogeno y entonces se agito a temperatura ambiente. Tras 5 horas, se filtro la mezcla de reacciOn a traves de un lecho de gel de since y entonces se concentr6. Tras la concentracion, se purifico el residuo sobre gel de
silice (Et0Ac al 0%-20%/hexano) proporcionando 37.1 (0,065 g, 95%). EM-ESI (pos.) m/e: 237,1 (M+H)+.
OM. Me0
OM.
A 37.1 37.2
15
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)heptanoato de metilo (37.2). A una disoluciOn con agitacion de (R)-3-(4-hidroxifenil)heptanoato de metilo 37.1 (0,036 g, 0,15 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le ariadi6 A (0,051 g, 0,17 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,060 g, 0,18 mmol). Se agito la mezcla de reacci6n resultante durante 23 horas. Se anadio agua a la reacciOn, y se extrajo la mezcla
20 resultante con Et0Ac. Se seco la fase organica sobre MgSO4, se Mit y se concentro. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 37.2 (0,077 g, rendimiento del 100%). EM-ESI (pos.) m/e: 524,2 (M+H20).
OH
OMe
Me0
37
37.2
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)heptanoico (37). A una disoluciOn con agitaci6n de 37.2 (0,077 g, 0,15 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le anadio una disoluciOn de hidr6xido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezcla de reacciOn resultante 5 durante 19 horas. Se concentr6 la reacciOn resultante a vacio. Se anadi6 HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se
extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se seo5 sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se purific,6 el producto asi obtenido mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 37 (60 mg, rendimiento del 80%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 983,5 (2M-H)+, 491,3 (M- H)+
10 Eiemplo 38
. 0E1
38.1
15.1
3-(4-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)butanoato de etilo (38.1). A una disolucion con agitacion de 15.1 (11,0 g, 33,1 mmol) (preparada de manera analoga al procedimiento del ejemplo 12 expuesto en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012) en THF (150 ml) bajo nitrOgeno se le afiadio bromuro de 15 metilmagnesio en dietil eter (3,0 M, 13,2 ml) a lo largo de un periodo de 20 minutos. Tras completarse la adicion, se agitO la mezcla de reacci6n durante 30 minutos, se extingui6 con NH4C1 acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un solid° amarillo. Se calent6 una disolucion de este solid° amarillo en piridina:Et0H (5:1, v:v,
75 ml) a 90°C durante 77 horas. Se enfri6 la mezcla de reacciOn hasta temperatura ambiente y se concentro a vacio. 20 Entonces se purifico el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al
0%-20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se concentraron proporcionando 38.1 (5 g, 52%) como un aceite incoloro. EM-ESI (pos.) m/e: 315,1 (M+Na)+, 310,3 (M+H20)+.
OEt OEt 0 0 HO 38.1 , 38.2
3-(4-Hidroxifenil)butanoato de etilo (38.2). A una disolucion con agitaci6n de 38.1 (5,00 g, 17,1 mmol) en Et0H 25 (100 ml) a temperatura ambiente se le afiadio PPTS. Se agito la disolucion resultante durante 16 horas y entonces se concentr6 a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gel de Si02 60, eluido con Et0Ac al 0%-20% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenian el producto deseado y se concentraron
proporcionando 38.2 (3,00 g, 84%) como un aceite incoloro. EM-ESI (pos.) m/e: 226,1 (M+H20)+.
OEt
Me0 Cl
OEt
A 38.3 38.5
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)fenil)butanoato de etilo (26.5). Se separ6 el compuesto 38.2 mediante HPLC quiral (columna Daicel ChiralPAK OD-H, eluyente: hexanos:2-propanol 96:4) usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica proporcionando el compuesto (R)-3-(45 hidroxifenil)butanoato de etilo 38.3 y (S)-3-(4-hidroxifenil)butanoato de etilo 38.4. Se cree que 38.3 y 38.4 tienen la estereoquimica mostrada, pero eso podria ser incorrecto. Por tanto, la estereoquimica de los productos y productos intermedios mostrados en los ejemplos 38 y 39 podria ser la opuesta de la mostrada. Sin embargo, se usaron tanto
38.3 como 38.4 para generar estos compuestos de ejemplo de modo que se sintetizaron ambos enantiomeros. A una disoluci6n con agitacion de 38.3 (0,025 g, 0,12 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadi6 A
10 (0,041 g, 0,13 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,047 g, 0,14 mmol). Se agit6 la mezcla de reacciOn resultante durante 23 horas. Se anadi6 agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sect, la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se concentr6. Se puriflc6 el producto asi obtenido mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 38.5 (0,057 g, rendimiento del 99%). EM-ESI (pos.) m/e: 496,3 (M+H20).
OH
OMe
MOO
38.5 38
15
Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)butanoico (38). A una disoluciOn con agitaciOn de 38.5 (0,057 g, 0,12 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agit6 la mezcla de reaccion resultante durante 21 horas y entonces se concentr6 a vacio. Se anadi6 HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la
20 mezcla resultante con Et0Ac, se sec() sobre MgSO4, se fhb y se concentr6. Se purific6 el producto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 38 (42 mg, rendimiento del 78%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 899,5 (2M-H)+, 449,2 (M-H)+.
Ejemplo 39
OE(
Me* CI OEI
Me0
A 38.4 39.1
25 (3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)butanoato de etilo (27.1). Se separa el compuesto 38.2 mediante HPLC quiral (columna Daicel ChiralPAK OD-H, eluyente: hexanos:2-propanol 96:4) usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica para proporcionar el compuesto 38.4. Vease el ejemplo 38, es posible que 38.4 sea el enantiomero del compuesto mostrado y que 38.3 sea el enantiornero mostrado aunque se cree que 38.4 es el enanti6mero mostrado. A una disolucion con agitacion de 38.4 (0,025 g, 0,12 mmol)
30 en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadi6 A (0,041 g, 0,13 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,047 g, 0,14 mmol). Se agit6 la mezcla de reacciOn resultante durante 23 horas. Se anadi6 agua a la reacciOn, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se filtr6 y se concentr6. Se purific6 el producto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 39.1
(0,057 g, rendimiento del 99%). EM-ESI (pos.) m/e: 496,3 (M+H20).
OH
Me0
39.1 39
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)butanoico (39). A una disolucion con agitaciOn de 39.1 (0,057 g, 0,12 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le 5 anodic!) una disoluciOn de hidrOxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agit6 la mezcla de reacciOn resultante durante 21 horas y entonces se concentro a vacio. Se anadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la
mezcla resultante con Et0Ac, se seco sobre MgSO4, se flit() y se concentro. Se puriflco el producto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 39 (40 mg, rendimiento del 74%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 899,5 (2M-H)+, 449,2 (M-H)+.
10 Ejemolo 40
0 00
HO HO HO
32.2 40.1 40.2
(2R)-2-((4-Hidroxifenil)metil)butanoato de metilo (40.1) y (2S)-2-((4-hidroxifenil)metil)butanoato de metilo (40.2). Se separ6 32.2 racemico (0,60 g) mediante columna ChiralPak OJ-H, eluido con isopropanol al 10% en hexano proporcionando dos enantiomeros, (2R)-2-((4-hidroxifenil)metil)butanoato de metilo (40.1) y (2S)-2-((4
15 hidroxifenil)metil)butanoato de metilo (40.2), EM-ESI (pos.) m/e: 209,1 (M+H)+. Se cree que 40.1 y 40.2 tienen la estereoquimica mostrada, pero eso podria ser incorrecto. Por tanto, la estereoquimica de los productos y productos intermedios mostrada en este ejemplo podria ser la opuesta de la mostrada.
•
HO
OH
A 40.1 40
Acido (2R)-2-((4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)fenil)metil)butanoico (40). Se agit6
20 una mezcla de reacciOn de (R)-2-(4-hidroxibencil)butanoato de metilo 40.1 (25,0 mg, 120 p.m!), 5-(clorometil)-2-(1,1dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo A (40,5 mg, 132 limol) y carbonato de cesio (78,2 mg, 240 ilmol) en DMSO (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron hidrOxido de litio (0,3 ml, 3,33 M en agua) y DMSO (1,5 ml), y se agit6 la reacciOn a temperatura ambiental durante 16 horas. Se purifico la mezcla de reaccion mediante HPLC (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo, 40. 1H-RMN (500 MHz, CD3CN) 5 ppm.
25 0,94(t, J=7,46 Hz, 3H) 1,23 (s, 9H) 1,52 -1,63 (m, 2H) 2,54 (m, 1H) 2,73 (m, 1H) 2,81 (m, 1H) 3,80 (s, 3H) 5,04 (s, 2H) 6,85 (dd, J=5,87, 3,18 Hz, 1H) 6,90 -6,98 (m, 3H) 7,08 -7,15 (m, 4H) 7,44 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,31 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 463,1 (M-H)+.
Ejemplo 41
HO
41.1
(3S,4Z)-3-(4-((Fenilmetil)oxi)feniI)-4-hexenoato de metilo (41.1) Se agit6 una mezcla de reacci6n de (S,Z)-3-(4hidroxifenil)hex-4-enoato de metilo (385 mg, 1748 prnol), 1-(bromometil)benceno (313,9 mg, 1835 'Arno!, preparada mediante un metodo basado en el notificado en la publicaciOn de solicitud de patente estadounidense n.°
5 2006/0004012) y carbonato de cesio (1,14 g, 3496 lArnol) en DMSO (3,0 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua para extinguir la reaccion, y se extrajo la mezcla con Et0Ac. Se Ilevo el producto asi obtenido en la siguiente etapa sin purificaciOn adicional 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,54 -1,62 (m, 3H) 2,47 2,54 (m, 1H) 2,56 -2,63 (m, 1H) 3,50 (m, 3H) 4,00 -4,07 (m, 1H) 4,93 (s, 2H) 5,38 -5,45 (m, 2H) 6,79 -6,83 (m, 2H) 7,01 -7,08 (m, 2H) 7,20 -7,33 (m, 5H). EM-ESI (pos.) m/e: 311,1 (M+H)+.
41.2
(2S,3R,4Z)-2-Metil-3-(4-((fenilmetil)oxi)feni1)-4-hexenoato de metilo (41.2). A una disolucion de diisopropilamiduro de litio (0,2 ml, 2 mmol en heptano/THF/etilbenceno) en THF (1,0 ml) se le anadi6 lentamente (S,Z)-3-(4(benciloxi)fenil)hex-4-enoato de metilo 41.1 (0,50 g, 2 mmol) en THF (5,0 ml) a -78°C. Se agito la mezcla resultante a -78°C durante 1 hora y entonces se anadio yodometano (0,1 ml, 2 mmol). Se agit6 la mezcla de reaccion a la misma 15 temperatura durante 20 minutos, y entonces se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se elimin6 el disolvente a vacio. Se purific6 el residuo mediante gel de silice, eluyente con hexano/Et0Ac 95/5 a 10/90 proporcionando el compuesto del titulo como un producto principal 41.2 en una razOn de 95:5. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,08 (d, J=7,04 Hz, 3H) 1,46 -1,61 (m, 1H) 2,64 (m, 1H) 3,34 (s, 3H) 4,90 (s, 2H) 5,35 -5,53 (m, 2H) 6,76 -6,84 (m, 2H) 6,97 -7,07 (m, 2H) 7,15 -7,34 (m, 5H). EM-ESI (pos.) m/e: 325,1 (M+H)+. Es posible que la
20 estereoquimica en el atom° de carbono adyacente al carbonilo sea opuesta a la mostrada que Ilevaria hasta el producto final de este ejemplo. Sin embargo, se cree que la estructura de 41.2 es tat como se mostro anteriormente.
HO
41.2 41.3
(2S,3R,4Z)-3-(4-HidroxifeniI)-2-metil-4-hexenoato de metilo (41.3). Se agit6 una mezcla de reaccion de (2S,3R,Z)-3
25 (4-(benciloxi)feniI)-2-metilhex-4-enoato de metilo 41.2 (0,45 g, 1,4 mmol), tricloroborano (0,99 g, 8,5 mmol) y dimetilsulfano (0,53 g, 8,5 mmol) en DCM (10,0 ml) a 0°C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 7 horas. Se anadi6 lentamente una disoluci6n saturada de bicarbonato de sodio a 0°C hasta lograr un pH de 6,5. Se anadio Et0Ac, y se lav6 la fase organica con salmuera (2 x 25 ml) y se sec6 con Na2SO4. Se purific6 el producto mediante HPLC de fase inversa proporcionando el compuesto del titulo (41.3) como el product° principal en una
30 razor) de 95:5. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,21 (d, J=6,85 Hz, 3H) 2,77 (td, J=6,97, 2,93 Hz, 1H) 3,47 -3,50 (m, 3H) 3,82 (m, 1H) 5,50 -5,65 (m, 2H) 6,71 -6,80 (m, 2H) 7,08 (d, J=8,56 Hz, 2H). EM-ESI (pos.) m/e: 235,1 (M+H)+.
OH
CI HO
A 41.3 41 •
Acido (2S,3R,4Z)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-2-metil-4-hexenoico (41). Se agito una mezcla de reaccion de (2S,3R,Z)-3-(4-hidroxifeni1)-2-metilhex-4-enoato de metilo 41.3 (34,0 mg, 145 Ilmol), 5-(clorometil)-2-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenilo A (44,5 mg, 145 pmol) y carbonato de
5 cesio (94,5 mg, 290 1.1mol) en DMSO (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron hidroxido de litio (0,4 ml, 3,33 M en agua) y DMSO (1,5 ml), y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 16 horas. Se purific6 la mezcla de reaccion mediante HPLC (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo
41. 1H-RMN (500 MHz, CD3CN) 8 ppm 1,17 (d, J=7,09 Hz, 3H) 1,23 (s, 9H) 2,76 (m, 1H) 3,78 -3,82 (m, 4H) 5,04 (s,
2H) 5,53-5,57 (m, 1H) 6,85 (dd, J=5,87, 3,18 Hz, 1H) 6,90 -6,98 (m, 3H) 7,07 -7,12 (m, 2H) 7,18 (d, J=8,56 Hz, 2H) 10 7,44 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,31 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 489,2 (M-H)+.
Ejemplo 42 (eiemplo de referencia)
42.3
A 42.1
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1 ,t-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-3-feni1Propanoato de etilo (42.3). Se separa el racemato del compuesto 42.1 (preparado de manera analoga al procedimiento del ejemplo 53 expuesto en
15 la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012) mediante HPLC quiral (columna Daicel ChiralPAK AD-H, eluyente: hexanos:2-propanol 96:4) usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica para proporcionar el compuesto (R)-3-(4-hidroxifeniI)-3-fenilpropanoato de etilo 42.1 y (S)-3-(4-hidroxifeniI)-3fenilpropanoato de etilo 42.2. Se cree que 42.1 y 42.2 tienen la estereoquimica mostrada anteriormente y descrita, pero podria ser incorrecta. Por tanto, la estereoquimica de los productos y productos intermedios mostrados en los
20 ejemplos 42 y 44 podria ser la opuesta a la mostrada. Sin embargo, se usaron tanto 42.1 como 42.2 para generar estos compuestos de ejemplo de modo que se sintetizaron ambos enantiomeros. A una mezcla de compuesto 42.1 (0,025 g, 0,09 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le anadi6 A (0,031 g, 0,10 mmol) seguido por carbonato de cesio (0,036 g, 0,11 mmol). Entonces se agit6 la mezcla resultante durante 14 horas. Se anadio agua a la reacci6n, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se flit() y se
25 concentro. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 020%/hexano) produciendo el compuesto 42.3 (0,048 g, rendimiento del 96%). EM-ESI (pos.) m/e: 558,3 (M+H20).
42.3 42
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-3-feni1Propanoico (42). A una disolucion con agitacion de 42.3 (0,048 g, 0,09 mmol) en THE (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le
30 anadio una disoluciOn de hidr6xido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 21 horas y entonces se concentro a vacio. Se anadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo Is mezcla resultante con Et0Ac, se seco sobre MgSO4, se filtr6 y se concentr6. Se purifico el producto mediante cromatografia ultrarrapida
sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 42 (33 mg, rendimiento del 73%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 511,3 (M-H)+.
Ejemplo 43 (ejemplo de referenda)
9.2 43.1
5 (3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-6-(metiloxi)-4-hexenoato de metilo (42.1). Referenda, Org.Lett. 2002, 4, (11), 1939. Se calent6 una mezcla de reaccion de (3S,4Z)-3-(4-(((6-(1,1dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-4-hexenoato de metilo 9.2 (220,0 mg, 448,4 gmol) y (1,3-bis(2,4,6-trimetilfeniI)-2-imidazolidinil)(dicloro)((2-((1-metiletil)oxi)fenil)metil)rutenio (14,05 mg, 22,42 mmol) y 3
metoxiprop-1-eno (2102 mg, 29148 gmol) en DCM (3,0 ml) a 50°C durante 16 horas proporcionando un producto de
10 reacciOn. Se purific6 el producto mediante columna de gel de since con hexano/Et0Ac de 100/0 a 95/5 como eluyente proporcionando el compuesto del titulo 43.1, 31,5 mg. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,15 (s, 9H) 2,63 (m, 2H) 3,21 (s, 3H) 3,23 (m, 1H) 3,53 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,80 (m, 2H) 4,90 (s, 2H) 5,50 (m, 1H) 5,76 (m, 1H) 6,71
6,84 (m, 4H) 6,92 -7,05 (m, 4H) 7,32 (m, 1H) 7,50 (d, J=8,2 Hz, 1H). EM-ESI (pos.) m/e: 543,2 (M+Na)+.
43.2
43.1
15 (3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-6-(metiloxi)hexanoato de metilo (43.2). Se purg6 una mezcla de (3S,4E)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)6-(metiloxi)-4-hexenoato de metilo 43.1 (31,5 mg, 61 old) y paladio, al 10% en peso (base seca) sobre carbono activado (7,0 mg, 6 p,mol) en Me0H (2,0 ml, 1,0% umol de Ph2S) con hidrogeno. Entonces se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retir6 el catalizador mediante filtraciOn. Se elimin6 el disolvente
20 proporcionando el producto que se us6 en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM-ESI (pos.) m/e: 545,2 (M+Na)+.
OH
43.2 43
Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-6-(metiloxi)hexanoico (43). Se agile) una mezcla de reaccion de 43.2 (32,0 mg, 61 1..Lmol) e hidroxido de litio (0,2 ml, 3,33 M en agua) en Me0H
25 (1,0 ml) a temperatura ambiental durante 16 horas. Se purifico la mezcla de reacciOn mediante HPLC (de fase inversa) proporcionando el compuesto del titulo 43. 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) 6 ppm 1,16 (s, 9H) 1,19-1,36 (m, 1H) 1,45-1,67 (m, 1H) 2,45 (d, J=8,61 Hz, 1H) 2,53 (d, J=6,65 Hz, 1H) 3,14 (s, 3H) 3,20 (t, J=6,46 Hz, 2H) 3,72 (s, 3H) 4,97 (s, 2H) 6,77 (dd, J=6,26, 3,13 Hz, 1H) 6,83 -6,91 (m, 3H) 6,99 -7,10 (m, 4H) 7,37 (dd, J=8,22, 1,96 Hz, 1H) 7,57 (d, J=8,22 Hz, 1H). EM-ESI (neg.) m/e: 507,2 (M-H)+.
30 Ejemplo 44 (ejemplo de referencia)
42.2 44.1,
A
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-11)metil)oxi)feni1)-3-fenilpropanoato de etilo (28.3). Se separa el racemato del compuesto 42.2 (preparado de manera analoga al procedimiento de ejemplo 53 expuesto en la publicaciOn de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012) mediante HPLC quiral (columna Daicel 5 ChiralPAK AD-H, eluyente: hexanos:2-propanol 96:4) usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica para proporcionar (S)-3-(4-hidroxifeniI)-3-fenilpropanoato de etilo 42.2. \tease el ejemplo 42, es posible que 42.2 sea el enantiornero del compuesto mostrado y que 42.1 sea el enantiomero mostrado aunque se cree que 42.2 es el enantiornero mostrado. A una disoluciOn con agitacion de (S)-3-(4-hidroxifeniI)-3-fenilpropanoato de etilo 42.2 (0,025g, 0,09 mmol) en DMF (2,00 ml, 0,11 mmol) a 23°C se le afiadio A (0,031 g, 0,10 mmol) seguido por
10 carbonato de cesio (0,036 g, 0,11 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante durante 14 horas. Se anadiO agua a la reaccion, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se sec6 la fase organica sobre MgSO4, se filtr6 y se concentro. Se purifico el producto asi obtenido mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 020%/hexano) produciendo el compuesto 44.1 (0,047 g, rendimiento del 94%). EM-ESI (pos.) m/e: 563,2 (M+Na).
0E1 OH
Me°
44.1 44
15 Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-3-fenilpropanoico (44). A una
disoluciOn con agitaci6n de 44.1 (0,047 g, 0,09 mmol) en THF (2 ml, 0,2 mmol) y Et0H (2 ml, 0,2 mmol) a 23°C se le
anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1 M (1,00 ml, 1,0 mmol). Se agito la mezda de reaccion resultante
durante 21 horas y entonces se concentro a vacio. Se anadiO HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la
mezcla resultante con Et0Ac, se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se concentrO. Se purific6 el producto resultante 20 mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 44
(33 mg, rendimiento del 74%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 511,3 (M-H)+.
Ejemplo 45
HO HO
14.2 45.1
(S)-3-(4-HidroxifeniI)-5-metilhexanoato de etilo (45.1). A una disoluciOn con agitaciOn de (R)-3-(4-hidroxifeniI)-5
25 metilhex-4-enoato de etilo 14.2 (0,200 g, 0,8 mmol) en Et0Ac (5 ml, 51 mmol) a 0°C se le anadi45 Pd/C (0,09 g, 0,8 mmol). Vease el 14, es posible que 14.3 sea el enantiOrnero R y que 14.2 sea el enantiornero S aunque se cree que 14.2 es el enantiornero mostrado. Se coloc6 la mezcla de reaccion a 101,3 kPa (una atmosfera) de hidrOgeno y se agitO a 23°C durante 2 horas. Se filtr6 la mezcla de reaccion y se concentro a vacio. Se purifico el producto resultante mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo (S)-3-(4
30 hidroxifeniI)-5-metilhexanoato de etilo 45.1 (0,200 g, rendimiento del 99%) como un aceite incoloro.
OM.
OM.
A 45.1 45.2
(3S)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-5-metilhexanoato de metilo (45.2). A una disolucion con agitacion de 45.1 (0,025 g, 0,10 mmol) en DMF (1,0 ml, 0,10 mmol) a 0°C se le afiadio A (0,034 g, 0,11 mmol), seguido por carbonato de cesio (0,039 g, 0,12 mmol). Se agit6 la mezcla resultante a 23°C 5 durante 22 horas. Se atiadi6 agua a la reacciOn, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac. Se seco la fase
organica sobre MgSO4, se filtrO y se concentro. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 14,4 (0,048 g, rendimiento del 92%). EM-ESI (pos.) m/e: 543,2 (M+Na), 538,3 (M+H20).
OMe OH
Me0
452 45
10 Acido (3S)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metifioxi)feni1)-5-metilhexanoic (45). A una disoluciOn con agitacion de 45.2 (0,048 g, 0,09 mmol) en THF (2,00 ml, 0,10 mmol) y Et0H (2,00 ml, 0,10 mmol) a 23°C se le afiadio una disolucion 1 M de hidroxido de sodio (1 ml, 1 mmol). Entonces se agit6 la reacciOn durante 19 horas. Se concentro la reaccion resultante a vacio. Se anadio HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentr6. Se purifico el producto bruto mediante
15 cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 45 (32 mg, rendimiento del 71%) como un aceite incoloro. EM-ES1 (neg.) m/e: 983,5 (M-H)+, 491,2 (M-H)+.
Eiemolo 46
HO
. 14.3 46.1
(R)-3-(4-Hidroxifeni1)-5-metilhexanoato de etilo (45.1). A una disolucion con agitacion de (S)-3-(4-hidroxifeni1)-5
20 metilhex-4-enoato de etilo 14.3 (0,223 g, 0,9 mmol) en Et0Ac (5 ml, 51 mmol) a 0°C se le anadio Pd/C (0,10 g, 0,9 mmol). \lease el ejemplo 14, es posible que 14.3 sea el enantiomero R y que 14.2 sea el enantiornero S aunque se cree que 14.3 es el enantiOrnero mostrado. Se coloc6 la mezcla de reacci6n a 101,3 kPa (una atmOsfera) de hidrogeno y se agit6 a 23°C durante 2 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentr6 a vacio. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sllice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo (R)-3
25 (4-hidroxifeni1)-5-metilhexanoato de etilo 46.1 (0,223 g, rendimiento del 99%) como un aceite incoloro.
CM.
Me0 CI ome
Me0
A 46.1
(3R)-3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-il)metil)oxi)feni1)-5-metilhexanoato de metilo (46.2). A una disolucion con agitacion de 46.1 (0,025 g, 0,10 mmol) en DMF (1,0 ml, 0,10 mmol) a 0°C se le anodic!) A (0,034 g, 0,11 mmol), seguido por carbonato de cesio (0,039 g, 0,12 mmol). Se agit6 la mezcla resultante a 23°C
5 durante 22 horas. Se anadie agua a la reaccien, y se extol° la mezcla resultante con Et0Ac. Se seed la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se concentr6. Se purified) el producto bruto mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 46.2 (0,047 g, rendimiento del 90%). EM-ESI (pos.) m/e: 538,3 (M+H20).
46.2 46
10 Acido (3R)-3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5-(metiloxi)-1,1'-bifeni1-3-11)metil)oxi)feni1)-5-metilhexanoico (46). A una disolucien con agitacien de 46.2 (0,047 g, 0,09 mmol) en THF (2,00 ml, 0,10 mmol) y Et0H (2,00 ml, 0,10 mmol) a 23°C se le anadio una disoluciOn 1 M de hidrOxido de sodio (1 ml, 1 mmol). Se agit6 la mezcla de reaccion resultante durante 19 horas. Se concentro la reaccien resultante a vacio. Se anadid HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante Et0Ac, se sece sobre MgSO4, se filtr6 y se concentre. Se purified, el producto bruto
15 mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de sIlice (Et0Ac al 0-20%/hexano) produciendo el compuesto 46 (36 mg, rendimiento del 80%) como un aceite incoloro. EM-ESI (neg.) m/e: 983,5 (M-H)+, 491,2 (M-H)+.
Eiemplo 47 (ejemplo de referencia)
02N
47.1 47.2
3-(4-Aminofenil)propanoato de etilo (47.2). Se agito una mezcla de (E)-3-(4-nitrofenil)acrilato de etilo (disponible
20 comercialmente de Aldrich, 5,00 g, 26,0 mmol) y 2,8 g de Pd al 10%/C (humedo, el 50% de agua) en Me0H (26 ml) a 137,9 kPa (20 psi) de hidrogeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se filtr6 la mezcla a troves de un !echo de Celite, se concentr6 el filtrado, y se purified el residuo a troves de una columna corta de gel de silice usando Et0Ac al 20%/hexano como el eluyente proporcionando 3,48 g (69%) del producto deseado 3-(4aminofenil)propanoato de etilo 47.2. EM-ESI (pos.) m/e: 194 (M+H)+.
A 47.2
47.3
3-(4-(((6-(1,1-Dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-11)metil)amino)feni1)-4-propanoato de etilo (47.3). Se agit6 una mezcla de A (15 mg, 0,049 mmol) y 3-(4-aminofenil)propanoato de etilo 47.2 (19 mg, 0,098 mmol) en tolueno (1,0 ml) a 110°C durante 24 horas. Se sometio la mezcla directamente a purificacion con HPLC proporcionando 3-(4
5 (((6-(1 ,1-dimetiletil)-2'-fiuoro-5'-(metiloxi)-1,1-bifeni1-3-il)metil)amino)feni1)-4-propanoato de etilo 47.3 (7,0 mg). EM- ESI (pos.) m/e: 464 (M+H)+.
47.3 47
Acido (3-(4-(((6-(1,1-dimetiletil)-2'-fluoro-5'-(metiloxi)-1,1'-bifenil-3-il)metil)amino)feni1)-4-propanoico (47). A una disolucien con agitacion de 47.3 (7,0 mg, 0,02 mmol) en 1,0 ml de Me0H a 23°C se le Macho una disolucien de 10 hidr6xido de litio (5,0 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de agua. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentro la reacciOn a vacio. Se anadi6 HCI 1 N para Ilevar el pH hasta 1, y se extrajo la mezcla resultante con Et0Ac (3 x 10 ml), se sec6 sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Entonces se purified' el residuo
mediante HPLC proporcionando el producto deseado (5,1 mg, 78%) 47. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) 8 ppm 7,45 (dd, J=10,0, 5,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=5,0 Hz, 2H), 15 6,92 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,19 (s a, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,16 (s, 9H). EM-ESI (neg.) m/e: 434 (M-H).
Ejemolos 48-62
Se preparan los compuestos 48-62 haciendo reaccionar el compuesto 13.5 con el fenol apropiado usando los metodos y compuestos descritos en el presente documento.
20 Ensayo de ecuorina basado en celulas
Se emplearon ensayos de ecuorina basados en celulas para caracterizar la actividad moduladora de los compuestos en la ruta de senalizacien de GPR40. En un ensayo a modo de ejemplo, se transfectaron de manera estable celulas CHO tanto con GPR40 como con ecuorina (Euroscreen). Se separaron las celulas de la placa de cultivo tisular con 2 ml de tripsina (0,25% (ply)). Se detuvo la tripsinizacien con 28 ml de solucion sauna tamponada de Hanks que
25 contenia Hepes 20 mM (H/HBSS) y alburnina serica humana (HSA) libre de acidos grasos al 0,01%. Se anadi6 coelenterazina hasta 1 p.g/m1 y se incubaron las celulas durante 2 horas a temperatura ambiente. Se disolvieron los compuestos en DMSO para la preparaciOn de disoluciones madre 10 mM. Se diluyeron los compuestos en H/HBSS que contenian cada uno HSA al 0,01%. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos de prueba para determinar la respuesta a la dosis.
30 Serealizaron mediciones de luminiscencia con ecuorina usando un luminometro de 96 pocillos EG&G Berthold y se midi() la respuesta a lo largo de un intervalo de 20 segundos despues de mezclar las celulas y los compuestos. Se representaron las unidades de luz relativa maxima para determinar la respuesta a la dosis. Se determine' la CE50 (concentracion eficaz para alcanzar el 50% de respuesta maxima) a partir de la representacion de la respuesta a la dosis.
35 Latabla 1 presenta datos representativos (valores de CE50) obtenidos para los compuestos a modo de ejemplo de la invencion para la activacion de GPR40 humano.
Ensavo de NFAT-luciferasa
Se sembraron en placas celulas CHO en placas de 15 cm que contenian 6 millones de celulas/placa en DMEM/F12 que contenia FBS al 10%. Al dia siguiente, se transfectaron celulas con 1 gg de plasmido de expresiOn de GPR40,
4 lig de plasmido indicador de NFAT-luciferasa y 16 1.tg de pcDNA3.1 complejado con 60 pl de Lipofectamine 2000. De dieciseis a veinticuatro horas tras la transfeccion, se lavaron las celulas con PBS y se separaron de la plac,a con 2 ml de tripsina (0,25% (ply)). Se anadieron 28 ml de Optimem (lnvitrogen) que contenia albumina serica humana (HSA) libre de acidos grasos al 3,5% a las celulas separadas y entonces se dividieron en placas de 96 pocillos. Se
anadieron los compuestos de prueba en diversas concentraciones de prueba, y se incubaron las celulas durante 4,5 horas. Se midi6 la actividad luciferasa usando un luminOmetro de 96 pocillos EG&G Berthold y se determine) la CE50 (concentraciem eficaz para alcanzar el 50% de respuesta maxima) a partir de la representaciOn de la respuesta a la dosis. La tabla 1 incluye valores de CE50 de ensayo de NFAT para los compuestos sometidos a prueba con este ensayo.
Los compuestos de la invenciOn pueden evaluarse en diversas condiciones (por ejemplo ensayos de NFAT y ecuorina de GPR4Oh tal como se describieron anteriormente) que pueden destacar algunas ventajas que pueden tener los compuestos. En particular, el ensayo de NFAT descrito anteriormente se Ileva a cabo en presencia de la concentraciOn fisiolegica completa de albumina serica humana (HSA). Los acidos grasos, los supuestos ligandos fisiolOgicos para GPR40 (vease Itoh, Nature, 2003, 422, 173-176), estan altamente limitados por HSA con solo
concentraciones nanomolares bajas presentes en el estado libre (Kleinfeld, J. Lipid Res., 1995, 36, 229-240) a pesar de las concentraciones de acid° graso plasmatic° total hasta el rango milimolar. Los compuestos de la invenciOn se caracterizan por un acid° carboxilico y un resto lipofilo. Sin embargo, de manera inesperada, los compuestos de la invenci6n que muestran potencia de moderada a buena en la ejecucion del ensayo de ecuorina de GPR40 en presencia de muy poca HSA presentan CE50 excelentes en la ejecuciOn del ensayo de NFAT en presencia de la
concentracion fisiologica completa de HSA. Par tanto se espera que los compuestos de la invencion muestren actividad potenciada en la modulacion de GPR40 en condiciones fisiologicas.
Los estereoisomeros en la tabla 1 son tal coma se especifica, es decir, enantiOrneros S o enantiOmeros R, y si no se especifica, o si se muestra con enlaces ondulados, son mezclas de enantiomeros S y enantiorneros R. Adernas, la presente invencion proporciona los enantiomeros S, los enantiOmeros R, y mezclas de ambos enantiOmeros S y
enantiomeros R incluyendo racematos de c,ada compuesto preparado segun los metodos de sintesis descritos en el presente documento o adaptados con las modificaciones menores necesarias a partir de estos metodos.
Ensavo de secrecion de insulina
Se aislan islates humanos de donantes cadavericos. Se tratan los islotes con tripsina (0,25% (ply)) y se siembran las celulas en placas de 96 pocillos que contenian 3.000 celulas par pocillo. Se cultivan las celulas en media del Roswell Park Memorial Institute (RMPI) que contenia suero bovino fetal al 10%.
Para la determinaciem de la secrecion de insulina, se retiran los medios de las celulas de islote y se sustituyen par tampon bicarbonato de Krebs-Ringer que contenia HEPES 10 mM (KRBH) y glucosa 2 mM. Despues de una hora de incubaci6n, se sustituyen los medios por KRBH que contenia glucosa 11,2 mM y los compuestos de prueba. Se midie) la insulina liberada en el media desde las celulas de islote usando el ensayo de proximidad de centelleo (SPA).
Para la determinacion de la secrecion de insulina desde los islotes de roedores, se sacrifican ratones C57/B16 con gas de diOxido de carbono. Se pinza el conducto biliar pancreatic° de manera proximal con respecto al duodena y entonces se introduce una canula. Entonces se infunde H/HBSS que contiene colagenasa XI 0,75 mg/ml (Sigma) en el pancreas a traves de la canula. Se extirpa el pancreas y se incuba entonces a 37°C durante 13 minutos para completar la digestion enzimatica. Se extingue la digesti6n can colagenasa en H/HBSS que contiene BSA al 1% y se
lava una vez en el mismo tampOn. Pueden purificarse los islotes usando centrifugaciOn en gradiente de densidad usando Histopaque (Sigma) y se recogen a mano bajo un microscopio estereoscopico.
Se cultivan los islotes durante la noche en el media del Roswell Park Memorial Institute (RMPI) que contiene suero bovino fetal al 10% y beta-mercaptoetanol 50 uM. Tras el cultivo durante la noche, se incuban los islotes en KRBH que contiene glucosa 2,8 mM durante una hora.
Para la determinacion de la secrecion de insulina, se incuban los islotes en DMEM que contiene glucosa 12,5 mM y los compuestos de prueba durante una hora. Se mide la insulina liberada al media de cultivo desde los islates usando un ELISA de insulina.
TABLA 1 Datos de ensayo para GPR40 humano Ecuorina NFAT
N.° Estructuraa bc CE5O CE5Oc'd
'
1
• I • ++ +++
Ms
2
++ +
3
Me • , , 0 OH ++ +++++
.1 •
1
4
* • +++ +++++
1101
5
I . I ++ +++
•
(Ejemplo de referencia)
6
• +++ +++++
7
. 0 • 0 OH ++ ++++
Me•
0
8
0 • 0 OH ++
Me0
0 I
9
1 0
0 • • i OH ++ +++
L
. 1 OH
1 1
Me • 0 0 • 0 0..........--..........„..- ++ ++++
86
0
++ +++
12
0
.
0
Me0
OH
411
0 ++ eND
13
V
101
•
++ ND
14
•
OH
411
+++ ND
15
401
.
1001
•
0
0 •
0 • OH
1 6 1 7
1101 Enanti omero del ejempl o 1 4 Enanti omero del ejempl o 1 5 ++ +++ ND ND
i
0.
0. ++
ND
18
OS
Me.
0\Y_ .
OH
+++ ND
19
1110
01
.
0
OH
0 .
20
++ ND
. 40
Me
.
.
OH
.
21
110 ++ ND
10
.
o
III
V e 1 OH
0
22 23
• . O P Enanti omero del ejempl o 21 0 1 1 1 0 I OH ++ ++ ND ND
Me0
AO
•
24
OH ++ ND
1110
•
.
110
25
0 . 4 1 1 Ivi ' . + + ND
Me0
101
1
OH
26
0 • III ++ ND
Me0
IS/ 0
I
OH
0
0
.
M e •
0 .
27
I. ' Ø ei OH + + ND
e•
1101
OH
28
• 10 . Olt ++ ND
•
°II
29
1101 • 01111 I I I I . ++ ND
10
OH
30
0 • 41) ++ ND
110)
Me0
31 Enanti6merodelejemplo26 ++ ND
OH
32
0 • ++ ND
33
Me• . 0 el • . 411 • 0H . ++ ND
Me0
Oil •
34
401 . Oil . ++ ND
•
AO
.
.1 I OH
35
100 • Oil +++ ND
.
11101 . •
OH
36
40 • :1 1411 ++ ND
1011
•
-........„.....„ I
OH
37
101 . 0 ++ ND
„
. 0
38
+++ ND
39
++ ND
40
++ ND
+++ ND
(Ejempio referenci a) de
OH
110
• .
42
• (Ejempio de referend a) 0 • 0. +++ ND
ip
•
Me • Ili (EJemplo de referenda)
1444°■.• . OH
43
111111 . • ++ ND
44
Enantiomero del ejemi l o 42 ++ ND
45
Oil I OH ++ ND
•
o
94
OH
46
Enantiomero del ejempl o 45 (Ejemplo referenda) de • I • ++ ND
47
1110 ill ++ ND
48
• a 1110 . 411 . • I OH
V
.
11101
49
. • oil . ND ND
111,
•
50
V 0 • 0 OH ND ND
•
0
•
51
V 0 0 0 OH ND ND
i i
52
V . * * • . 0 OH ND ND
• (Ejemplo referencia) de
• •
53
V 11110 • W OH ND ND
•
,-
OH
54
• 0 ND ND
V
0
0
. --, _
OH
55
0 • 0 ND ND
V
mpn
0
I
OH
56
V 0 • 0 ND ND
Me0
$
I
OH
57
0 ND ND
V
0
Me0
*
•
58
V 0 • 0 OH ND ND
_ •
0
OH
59
V 0 • 01111 ND ND
Me0
0 •
60
V 40 • IS 0H ND ND
Me°
110
•
61
0 • 411 OH ND ND
V
_ •
01
T
OH
0
62
ND ND
0
V
a b c d e
• 0 Cuando presente, el enl ace " " i ndica que una mezcl a de estereoi someros compuesto a modo de ejemplo. Datos de ensayo de ecuori na l nterval os de CE50: + CE50 > 1 0 j.iM ++ 1 jiM 5 CE50 51 0 pirsA +++ 0, 1 jiM 5 CE50 <1 p. M ++++ 0, 01 1.1M 5 CE50 < 0, 1 1AM +++++ CE50 < 0, 01 ptM Datos de ensayo de NFAT ND si gni fica no determi nado estan presentes en el

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Compuesto que tiene la formula I:
    R1a R
    R4 R5
    R5 R7 • I R9 X (R11)m R10
    o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o un taut6mero o una sal, 5 solvatoo estereoisOmero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos, en la que X es 0; W, Y y Z son todos C-H; R1 se selecciona de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); Rla es H; 10 R2se selecciona de F o alcoxilo (C3-C6);
    R3 es alcoxilo (Ci-C2); R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C4) y al menos dos de R4, R5 y R6 son grupos alquilo (C1-C4), y dos de R4, R5 y R6 pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
    15 R7y R8 son H;
    R9 y R1° se seleccionan independientemente de H y alquilo (Ci-C4);
    cada R11 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y m es 0; y
    cada R12 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y n es 0.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, en el clue R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y 20 gruposalquilo (C1-C4) y al
    menos dos de R4, R y R6 son grupos alquilo (C1-C4).
  3. 3.
    Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R4, R5 y R6 son todos grupos metilo.
  4. 4.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es F o butoxilo.
  5. 5.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es metoxilo.
  6. 6.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R9 y R1° son ambos H.
    25 7. Compuesto segim una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquilo (C1-C4).
  7. 8.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquenilo (C2-C4).
  8. 9.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquinilo (C2-C4).
  9. 10.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un alquenilo (C2-C4); R2 es F; R3 es metoxilo; R4 es metilo; R5 es metilo; R6 es metilo; R9 es H; y R1° es H.
    30 11. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, teniendo el compuesto la formula II
    II
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautOmero o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos.
  10. 12. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionandose el compuesto de
    0
    OH
    f
    ;
    0
  11. 13. Compuesto segOn la reivindicaci6n 1, seleccionandose el compuesto de
    OH
    t
    t
    OH
  12. 14.
    Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto es una sal.
  13. 15.
    Composicion farmaceutica, que comprende: un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, y el compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
    5 16. Compuesto segLin una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo II.
  14. 17. Usodel compuesto segiin una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo II.
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