ES2714207T3 - Antagonistas de glucagón - Google Patents

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Jorge E Gomez-Galeno
Scott J Hecker
Qun Dang
Mali Venkat Reddy
Zhili Sun
Matthew P Grote
Thanh Huu Nguyen
Robert Huerta Lemus
Haiqing Li
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: R44 es H, CH3 o CH3CH2; R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, CF3, F, CN u OCF3; L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8 o bicicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 representa uno o más sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tiene una pureza óptica de al menos el 95% del enantiómero R, en el que "enantiómero R" se refiere a la configuración R del carbono alifático que es alfa con respecto al grupo -C(O)NH-.

Description

DESCRIPCION
Antagonistas de glucagon
Solicitudes relacionadas
Campo
Se proporcionan antagonistas de receptores de glucagon. En particular, se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento, prevencion o alivio de uno o mas sintomas, causas o efectos de una enfermedad o un trastorno glucorregulador o mediado por receptores de glucagon.
Antecedentes
El glucagon es una hormona pancreatica de 29 aminoacidos que se secreta de las celulas a pancreaticas al aporte sanguineo de la porta en respuesta a hipoglucemia. Actua como una hormona cotrarreguladora para la insulina. La mayoria de los efectos fisiologicos del glucagon estan mediados por su interaccion con receptores de glucagon en el higado, seguido de activacion de adenilato ciclasa para aumentar los niveles de AMPc intracelular. El resultado es un aumento de la glucogenolisis y la gluconeogenesis, mientras que se atenua la capacidad de la insulina para inhibir estos procesos metabolicos (Johnson et al., J. Biol. Chem. 1972, 247, 3229-3235). Como tales, las tasas generales de sintesis de glucosa hepatica y metabolismo del glucogeno se controlan por la relacion sistemica de insulina y glucagon (Roden et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 642-648; Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993).
La diabetes es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de glucosa en plasma. La hiperglucemia descontrolada se asocia con un riesgo aumentado de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatia, retinopatia, hipertension, ictus y enfermedad cardiaca. El control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque importante para el tratamiento de la diabetes. Se ha demostrado en animales sanos asi como en modelos animales de diabetes de tipo I y II que la retirada de glucagon en circulacion con anticuerpos selectivos y especificos da como resultado la reduccion del nivel glucemico (Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993; Brand et al., Diabetes 1994, 43 (Supl. 1), 172A). Por lo tanto, uno de los tratamientos potenciales para la diabetes y otras enfermedades que implican glucemia alterada es bloquear un receptor de glucagon con un antagonista del receptor de glucagon para mejorar la sensibilidad a insulina, para reducir la tasa de gluconeogenesis y/o para reducir los niveles de glucosa en plasma reduciendo la tasa de produccion de glucosa hepatica en un paciente.
Se conocen antagonistas del glucagon, por ejemplo, documentos US20040014789, US20040152750A1, WO04002480A1, US06881746B2, WO03053938A1, US20030212119, US20030236292, WO03048109A1, WO03048109A1, WO00069810A1, WO02040444A1, US06875760B2, US20070015757A, WO04050039A2, US20060116366A1, WO04069158A2, WO05121097A2, WO05121097A2, WO07015999A2, US20070203186A1, US20080108620A1, US20060084681A1, WO04100875A2, WO05065680A1, US20070105930A1, US07301036B2, US20080085926A1, WO08042223A1, WO07047177A1, US20070088071A1, WO07111864A2, WO06102067A1, WO07136577A2, WO06104826A2, WO05118542A1, WO05123668A1, WO06086488, WO07106181A2, WO07114855A2, US20070249688A1, WO07123581A1, WO06086488A2, WO07120270A2, WO07120284A2 y US20080125468A1, aunque en este momento ninguno esta disponible en el mercado como productos terapeuticos. R. Kurukulasuriya et al. [Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004), p. 2047-2050] ensenan biaril-amidas derivadas de una serie de ureas. Se evaluaron y se encontro que eran antagonistas potentes del receptor de glucagon humano.
No todos los compuestos que son antagonistas de glucagon tienen caracteristicas que proporcionen el mejor potencial para convertirse en productos terapeuticos utiles. Algunas de estas caracteristicas incluyen alta afinidad en el receptor de glucagon, duracion de la activacion del receptor, biodisponibilidad oral y estabilidad (por ejemplo, capacidad para formular o cristalizar, periodo de validez). Dichas caracteristicas pueden conducir a una mejora de la seguridad, tolerabilidad, eficacia, indice terapeutico, conformidad de los pacientes, rentabilidad, facilidad de fabricacion, etc. Se ha descubierto inesperadamente que la estereoquimica especifica y los grupos funcionales de los compuestos de la presente invencion muestran una o mas de estas caracteristicas deseadas, incluyendo propiedades de union notablemente mejoradas, biodisponibilidad oral y/u otras caracteristicas ventajosas que potencian su idoneidad para el uso terapeutico.
Breve sumario
Se proporcionan en el presente documento compuestos, concretamente formas enantiomericas puras de los mismos, y sales o cocristales farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad antagonista del receptor de glucagon o agonista inversa. Ademas, se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que los comprenden, asi como los compuestos, sales farmaceuticas aceptables o co-cristales de los mismos, o composiciones que comprenden los compuestos, sales farmaceuticas aceptables o co-cristales de los mismos, para su uso en metodos para tratar, prevenir, retardar el tiempo hasta la aparicion o reducir el riesgo del desarrollo o progresion de una enfermedad o afeccion para la que se indican uno o mas antagonistas del receptor de glucagon, incluyendo sin limitacion diabetes de tipo I y II, resistencia a insulina e hiperglucemia. Ademas, se proporcionan en el presente documento metodos para preparar o fabricar compuestos desvelados en el presente documento, incluyendo formas enantiomericamente puras de los mismos, y sales o cocristales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Por resolucion de un intermedio sintetico en formas enantiomericamente puras, se identifico una serie enantiomericamente activa y se caracterizo como que tenia la configuracion R. En el presente documento se describen procedimientos para la sintesis de estos enantiomeros. No se obtuvo ninguna estructura cristalina, sin embargo, mientras que las representaciones en el presente documento representan el enantiomero R, los compuestos de la invencion son aquellos que representan el enantiomero mas activo y se obtuvieron mediante los procedimientos sinteticos descritos en el presente documento. Los enantiomeros mas activos (compuestos de la invencion) son aquellos que muestran mejores caracteristicas, tales como un aumento sorprendente de la actividad proporcional frente al enantiomero S a nivel celular en comparacion con la actividad en el ensayo de desplazamiento del receptor.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de Formula I:
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en la que:
R44 es H, CH3 o CH3CH2 ;
R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, CF3, F, CN u OCF3 ;
L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8 o bicicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y
R46 representa uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN;
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I, incluyendo un enantiomero individual, una mezcla de enantiomeros, o una mezcla de diastereomeros de los mismos; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos; junto con uno o mas excipientes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.
En el presente documento, se proporciona adicionalmente el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad asociada a un receptor de glucagon, que comprende administrar a un sujeto que tiene o que se sospecha que tiene tal afeccion, trastorno o enfermedad, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, en el presente documento se proporciona el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad responsable de la modulacion de un receptor de glucagon, que comprende administrar a un sujeto que tiene o que se sospecha que tiene tal afeccion, trastorno o enfermedad, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento se proporciona el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad mediada por GCGR, que comprende administrar a un sujeto que tiene o que se sospecha que tiene, tal afeccion, trastorno o enfermedad, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento se proporciona el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad responsable de un descenso de la produccion de glucosa hepatica o del nivel de glucosa en sangre de un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una composicion farmaceutica del mismo. En el presente documento se proporciona el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de modulacion de la actividad biologica de un receptor de glucagon, que comprende poner en contacto el receptor con uno o mas de los compuestos proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una composicion farmaceutica del mismo; o una composicion farmaceutica del mismo.
Estos y otros aspectos de la invencion se entenderan mas claramente con referencia a las siguientes realizaciones preferidas y la descripcion detallada.
Descripcion detallada
a. Definiciones
Para facilitar el entendimiento de la divulgacion expuesta en el presente documento, a continuacion se definen varios terminos.
Generalmente, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en la quimica organica, la quimica medicinal y farmacologia descritos en el presente documento son los bien conocidos y empleados comunmente en la tecnica. A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento tienen generalmente el mismo significado que se entiende comunmente por un experto en la materia a la que pertenece esta divulgacion.
El termino "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitacion, un primate (por ejemplo, ser humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o raton. Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamifero, tal como un sujeto humano.
Se entiende que los terminos "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluyen alivio o anulacion de un trastorno, enfermedad o afeccion, o uno o mas de los sintomas asociados con el trastorno, enfermedad o afeccion; o aliviar o erradicar la causa o las causas del trastorno, enfermedad o afeccion en si mismo.
Se entiende que los terminos "prevenir", "previniendo" y "prevencion" incluyen un metodo para retardar y/o evitar la aparicion de un trastorno, enfermedad o afeccion y/o su sintoma o sus sintomas adjuntos; evitar que un sujeto adquiera una enfermedad; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afeccion.
Se entiende que la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar en cierto grado uno o mas de los sintomas del trastorno, enfermedad o afeccion que se trate. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tambien se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para inducir la respuesta biologica o medica de una celula, tejido, sistema, animal, o ser humano, que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina o especialista clinico.
El termino "CI50" se refiere a una cantidad, concentracion o dosificacion de un compuesto que se requiere para el 50 % de inhibicion de una respuesta maxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
La expresion "vehiculo farmaceuticamente aceptable", "excipiente farmaceuticamente aceptable". "vehiculo fisiologicamente aceptable" o "excipiente fisiologicamente aceptable" se refiere a un material, composicion o vehiculo farmaceuticamente aceptable, tal como una carga solida o liquida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante. En una realizacion, cada componente es "farmaceuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulacion farmaceutica y adecuado para su uso en contacto con el tejido u organo de seres humanos y animales sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones excesivos, proporcionados con una relacion de beneficio/riesgo razonable. Vease, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21s Edicion, Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edicion, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edicion, Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
La expresion "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por un experto habitual en la materia, que depende en parte de como se mida o determine el valor. En ciertas realizaciones, la expresion "alrededor de" o "aproximadamente" significa a una distancia de 1, 2, 3 o 4 desviaciones tipicas. En ciertas realizaciones, la expresion "alrededor de" o "aproximadamente" significa a una distancia de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, o 0,05 % de un valor o intervalo dado.
Las expresiones "principio activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad. Como se usa en el presente documento, "principio activo" y "sustancia activa" pueden ser un isomero opticamente activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Las expresiones "farmaco", "agente terapeutico" y "agente quimioterapeutico" se refieren a un compuesto, o una composicion farmaceutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad.
La expresion "de origen natural" o "nativo" cuando se usa en relacion con materiales biologicos tales como moleculas de acido nucleico, polipeptidos, celulas hospedadoras y similares, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza y no estan manipulados por el hombre. De forma similar, "de origen no natural" o "no nativo" se refiere a un material que no se encuentra en la naturaleza o que se ha modificado estructuralmente o sintetizado por el hombre.
La expresion "receptor de glucagon" o "GCGR" se refiere a una proteina receptora de glucagon o variante de la misma, que es capaz de mediar en una respuesta celular al glucagon in vitro o in vivo. Las variantes de GCGR incluyen proteinas sustancialmente homologas de una GCGR nativa, es decir, proteinas que tienen una o mas deleciones, inserciones o sustituciones de aminoacidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados, homologos y fragmentos de GCGR), en comparacion con la secuencia de aminoacidos de un GCGR nativo. En ciertas realizaciones, la secuencia de aminoacidos de una variante de GCGR es al menos aproximadamente 80 % identica, al menos aproximadamente 90 % identica o al menos aproximadamente 95 % identica a un GCGR nativo. En ciertas realizaciones, el GCGR es un receptor de glucagon humano.
La expresion "antagonista del receptor de glucagon" o "antagonista de GCGR" se refiere a un compuesto que, por ejemplo, bloquea, reduce, evita, inhibe o regula negativamente parcial o completamente la actividad de GCGR. Estas expresiones tambien se refieren a un compuesto que se une con, retarda la activacion de, inactiva o desensibiliza GCGR. Un antagonista de GCGR puede actuar interfiriendo con la interaccion de glucagon con GCGR.
La expresion "afeccion, trastorno o enfermedad mediado por GCGR" se refiere a una afeccion, trastorno o enfermedad caracterizado por actividad de GCGR inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal. La actividad funcional de GCGR inapropiada podria surgir como resultado de un aumento de la concentracion de glucagon, la expresion de GCGR en celulas que normalmente no expresan GCGR, aumento de la expresion de GCGR o del grado de activacion intracelular, lo que conduce, por ejemplo, a niveles de glucosa en plasma anomalos; o reduccion de la expresion de GCGR. Una afeccion, trastorno o enfermedad mediada por GCGR puede estar completa o parcialmente mediada por actividad de GCGR inapropiada. En particular, una afeccion, trastorno o enfermedad mediado por GCGR es uno en el que la modulacion de GCGR da como resultado algun efecto en el sintoma, afeccion, trastorno o enfermedad subyacente, por ejemplo, un antagonista de GCGR da como resultado alguna mejora en al menos algunos de los pacientes que se tratan.
El termino "alquilo" y el prefijo "alk" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado saturado, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tal como se definen en las reivindicaciones. El termino "alquilo" tambien abarca alquilo lineal, ramificado o ciclico, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal saturado que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 12 (C1-12), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) atomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado saturado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) atomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos alquilo C1 -6 lineal y C3-6 ramificado tambien se denominan como "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isomericas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isomericas), n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isomericas), y hexilo (incluyendo todas las formas isomericas). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal saturado de 1 a 6 atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado saturado de 3 a 6 atomos de carbono. Cicloalquilo tambien incluye anillos monociclicos condensados a un grupo arilo en el que el punto de union esta en la porcion no aromatica. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo y similares.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o mas, en una realizacion, de uno a cinco, dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones. El termino "alquenilo" tambien incluye radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o como alternativa, configuraciones "E" y "Z", como se aprecia por los expertos en la materia. Como se usa en el presente documento, el termino "alquenilo" incluye alquenilo tanto lineal como ramificado, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal insaturado de 2 a 6 atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado insaturado de 3 a 6 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 12 (C2-12), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) atomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitacion, vinilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 4-metilbutenilo, y similares.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o mas, en una realizacion, de uno a cinco, triples enlaces carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes. El termino "alquinilo" tambien incluye alquinilo tanto lineal como ramificado, a menos que se indique otra cosa. En ciertas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 12 (C2-12), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) atomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo (-C°CH), propargilo (-CH2C°CH), 3-metil-1 -pentinilo, 2-heptinilo, y similares. Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal insaturado de 2 a 6 atomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado insaturado de 3 a 6 atomos de carbono.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ciclico saturado puenteado y/o no puenteado, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) atomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo y adamantilo.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ciclico insaturado puenteado y/o no puenteado, que contiene uno o mas dobles enlaces en su anillo. El cicloalquenilo pude estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el cicloalquenilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) atomos de carbono.
El termino "arilo" (Ar) se refiere a un grupo aromatico monociclico y/o un grupo aromatico monovalente multiciclico que contiene al menos un anillo hidrocarburo aromatico. En ciertas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) atomos en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo tambien se refiere a anillos de carbono biciclicos o triciclicos, donde uno de los anillos es aromatico y los otros de los cuales pueden estar saturados, parcialmente insaturados o ser aromaticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas realizaciones, arilo tambien puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones.
El termino "aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. En ciertas realizaciones, tanto alquilo como arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones.
El termino "heteroarilo" (HAR) se refiere a un grupo aromatico monociclico y/o un grupo aromatico multiciclico que contiene al menos un anillo aromatico, en el que al menos un anillo aromatico contiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N. En algunas realizaciones, cada anillo contiene de 5 a 6 atomos. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos atomos de O, uno o dos atomos de S, y/o de uno a cuatro atomos de N, con la condicion de que el numero total de heteroatomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un atomo de carbono. El heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de un compuesto estable. En ciertas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 atomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monociclicos incluyen, pero sin limitacion, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piramidilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo biciclicos incluyen, pero sin limitacion, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiofenilo, furo(2,3-b) piridilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo triciclicos incluyen, pero sin limitacion, carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo. En ciertas realizaciones, heteroarilo tambien puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones. Heteroarilo tambien incluye grupos heterociclicos aromaticos condensados a heterociclos que son no aromaticos o parcialmente aromaticos, y grupos heterociclicos aromaticos condensados a anillos cicloalquilo. Heteroarilo tambien incluye dichos grupos de forma cargada, por ejemplo, piridinio.
El termino "heterociclilo" (Hetcy) o "heterociclico" se refiere a un sistema anular monociclico no aromatico y/o un sistema anular multiciclico que contiene al menos un anillo no aromatico, en el que uno o mas de los atomos en el anillo no aromaticos son heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y los atomos en el anillo restantes son atomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterociclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 atomos en el anillo. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un sistema anular monociclico, biciclico, triciclico o tetraciclico, que pueden incluir un sistema anular condensado o puenteado, y en el que los atomos de nitrogeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden estar parcial o completamente saturados, o ser aromaticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de un compuesto estable. Ejemplos de dichos radicales heterociclicos incluyen, pero sin limitacion, benzoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranoilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, cromanilo, cromonilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, 1,4-ditianilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranoilo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo y 1,3,5-tritianilo. Heterociclilo/heterociclico tambien incluye anillos monociclicos parcialmente insaturados que no son aromaticos, tales como 2- o 4-piridonas unidas a traves del nitrogeno o N-sustituido-(1H,3H)-pirimidina-2,4-dionas (uracilos N-sustituidos). Heterociclilo/heterociclico tambien incluye dichos restos de forma cargada, por ejemplo, piperidinio. En ciertas realizaciones, heterociclilo/heterociclico tambien puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes.
El termino "alcoxi" se refiere a un radical -OR, donde R es, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno como se define en el presente documento. Cuando R es arilo, tambien se conoce como ariloxi. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, n-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benzoxi y 2-naftiloxi. En ciertas realizaciones, alcoxi tambien puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, como se define en las reivindicaciones.
El termino "acilo" se refiere a un radical -C(O)R, donde R es, por ejemplo, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno como se define en el presente documento. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero sin limitacion, formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, isobutanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, dodecanoilo, tetradecanoilo, hexadecanoilo, octadecanoilo, eicosanoilo, docosanoilo, miristoleoilo, palmitoleoilo, oleoilo, linoleoilo, araquidonoilo, benzoilo, piridinilcarbonilo y furoilo. En ciertas realizaciones, acilo tambien puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes.
El termino "halogeno", "haluro" o "halo" (Halo) se refiere a fluor, cloro, bromo y/o yodo.
La expresion "opcionalmente sustituido" pretende indicar que un grupo, incluyendo alquilo, alcoxi, acilo, alquilcicloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, aril-alquenilo, aril-alquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril-alquenilo, heteroaril-alquinilo y heterociclilo, o acilo, puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes, en una realizacion, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, donde en algunas realizaciones, cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en ciano, halo, oxo, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, - NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2 Re y -S(O)2NRfRg, donde cada Re, Rf, Rg y Rb es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman heterociclilo. Se definen sustituyentes especificos en las reivindicaciones.
La expresion "opticamente activo" se refiere a un coleccion de moleculas, que tiene un exceso enantiomerico de no menos de aproximadamente el 50 %, no menos de aproximadamente el 70 %, no menos de aproximadamente el 80 %, no menos de aproximadamente el 90 %, no menos de aproximadamente el 91 %, no menos de aproximadamente el 92 %, no menos de aproximadamente el 93 %, no menos de aproximadamente el 94 %, no menos de aproximadamente el 95 %, no menos de aproximadamente el 96 %, no menos de aproximadamente el 97 %, no menos de aproximadamente el 98 %, no menos de aproximadamente el 99 %, no menos de aproximadamente el 99,5 %, o no menos de aproximadamente el 99,8 %.
Al describir un compuesto opticamente activo, los prefijos R y S se usan para representar la configuracion absoluta de la molecula sobre su centro o centros quirales. (+) y (-) se usan para representar la rotacion optica del compuesto, es decir, la direccion en la que un plano de luz polarizada se rota por el compuesto opticamente activo.
El prefijo (-) indica que el compuesto es levorrotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la izquierda o en sentido antihorario. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrorrotatorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la derecha o en sentido horario. Sin embargo, el signo de rotacion optica, (+) y (-), no esta relacionado con la configuracion absoluta de la molecula, R y S.
El termino "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
"Union" se refiere a la asociacion especifica del compuesto de interes a la diana de interes, por ejemplo, un receptor. El termino "cristalino", y los terminos relacionados usados en el presente documento, cuando se usa para describir una sustancia, componente o producto, significa que la sustancia, componente o producto es cristalino, como se determina por difraccion de rayos X. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18s ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopoeia, 23a ed., 1843-1844 (1995).
"Co-cristal", como se usa en el presente documento, se refiere a un material cristalino comprendido entre dos o mas solidos unicos a temperatura ambiente que estan unidos a H.
La "diabetes" se refiere a un grupo heterogeneo de trastornos que comparten la tolerancia a la glucosa alterada en comun. Su diagnostico y caracterizacion, incluyendo prediabetes, diabetes de tipo I y de tipo II, y una diversidad de sindromes caracterizados por tolerancia a la glucosa alterada, glucosa en ayunas alterada, y hemoglobina glucosilada anomala, se conocen bien en la tecnica. Puede caracterizarse por hiperglucemia, glucosuria, cetoacidosis, neuropatia o nefropatia, aumento de la produccion de glucosa hepatica, resistencia a insulina en diversos tejidos, secrecion de insulina insuficiente y secrecion de glucagon potenciada o escasamente controlada del pancreas.
El termino "farmaco" se refiere a un compuesto, o a una composicion farmaceutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o mas sintomas de una afeccion, un trastorno o una enfermedad.
La expresion "CE50" se refiere a una cantidad, concentracion o dosificacion de un compuesto a la que se observa el 50 % de una respuesta maxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
La expresion "por ciento de exceso enantiomerico (% de e.e.)" se refiere a pureza optica. Se obtiene usando la siguiente formula;
[R] - fS] X 100 - %R - %S
[R] [S]
donde [R] es la cantidad del isomero R y [S] es la cantidad del isomero S. Esta formula proporciona el % de e.e. cuando R es el isomero dominante.
La expresion "enantiomericamente puro" se refiere a un compuesto que comprende al menos aproximadamente el 80 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 20 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros, al menos aproximadamente el 90 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 10 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros, al menos aproximadamente el 95 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 5 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros, al menos aproximadamente el 96,6 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 3,4 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros, al menos aproximadamente el 97 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 3 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros, al menos aproximadamente el 99 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 1 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros, o al menos aproximadamente el 99,9 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 0,1 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total del compuesto. Como se usa junto con los compuestos de Formula I desvelados en el presente documento, los terminos "isomero R" y "enantiomero R" se refieren a la configuracion R del carbono alifatico que es alfa con respecto al -C(O)NH-. La Formula I que se muestra a continuacion muestra la estereoquimica R.
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El termino "quiral", como se usa en el presente documento, incluye un compuesto que tiene la propiedad de que no puede superponerse en su imagen especular.
La "resistencia a insulina" se define clinicamente como la capacidad alterada de una cantidad conocida de insulina exogena o endogena para aumentar la captacion y utilizacion de glucosa de cuerpo completo.
La "tolerancia a la glucosa alterada (IGT)" se refiere a una afeccion que se sabe que precede al desarrollo de diabetes de tipo 2 manifiesta. Se caracteriza por excursiones de glucosa en sangre anomalas despues de una comida. Los criterios para diagnosticar y caracterizar la tolerancia a la glucosa alterada y sindromes relacionados se conocen bien en la tecnica.
"Inferior" indicado en el presente documento en relacion con radicales o compuestos organicos respectivamente define que dichos radicales o compuestos contienen hasta e incluyendo 6 atomos de carbono. Un aspecto proporciona radicales o compuestos organicos que contienen hasta e incluyendo 4 atomos de carbono. Otro aspecto mas proporciona radicales o compuestos organicos que contienen de uno a tres atomos de carbono. Dichos grupos pueden ser de cadena lineal, ramificados o ciclicos.
La "enfermedad metabolica" incluye enfermedades y afecciones tales como obesidad, diabetes y trastornos lipidicos tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemia asi como trastornos que estan asociados con niveles anomalos de lipoproteinas, lipidos, carbohidratos e insulina tales como sindrome metabolico X, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cardiovascular. Los criterios para diagnosticar y caracterizar estas afecciones y sindromes relacionados se conocen bien en la tecnica.
"Profarmaco" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biologico genera un compuesto biologicamente activo como resultado de una reaccion o reacciones quimicas espontaneas, una reaccion o reacciones quimicas catalizadas por enzimas y/o una reaccion o reacciones quimicas metabolicas, o una combinacion de cada una. Se forman profarmacos convencionales usando grupos unidos a funcionalidad, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, -NHR, asociado con el farmaco, que se escinden in vivo. Los profarmacos convencionales incluyen pero sin limitacion esteres de carboxilato en los que el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo asi como esteres de hidroxilo, tiol y aminas en los que el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos, y un experto en la materia podria preparar otras variedades conocidas de profarmacos. Los profarmacos deben experimentar alguna forma de transformacion quimica para producir el compuesto que es biologicamente activo o es un precursor del compuesto biologicamente activo. En algunos casos, el profarmaco es biologicamente activo, habitualmente menos que el farmaco en si mismo, y actua para mejorar la eficacia o seguridad del farmaco mediante biodisponibilidad oral mejorada, y/o semivida farmacodinamica, etc. Las formas de profarmacos de compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como enmascarando o reduciendo caracteristicas desagradables tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tal como para uso intravenoso, proporcionar una liberacion o suministro prolongado o sostenido, mejorar la facilidad de formulacion, o proporcionar suministro especifico de sitio del compuesto. Se describen profarmacos en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capitulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" paginas 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
b. Compuestos
Un aspecto proporciona los compuestos de Formula I
en la que:
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R44 es H, CH3 o CH3CH2 ;
R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, CF3, F, CN u OCF3 ;
L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo o 4,4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3 , CF3, OCF3 o CN; y R46 representa uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN.
De acuerdo con la presente invencion, como como se especifica en la reivindicacion 1 con referencia a la Formula I, la configuracion del carbono alifatico que es alfa con respecto al grupo -C(O)NH- es R.
En otras realizaciones de acuerdo con la Formula I, L esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, CH3 , CF3 , OCF3 o CN. En otra realizacion, y como se especifica en la reivindicacion 3, L es fenilo, benzoxazol-2-ilo o 4,4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes especificos. En otra realizacion, y como se especifica en la reivindicacion 4, L es 4-cloro-2-metilfenilo, 4-metil-2-benzoxazolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, benzoxazol-2-ilo, 4-cloro-3-metilfenilo o 4,4-dimetilciclohexenilo.
En otra realizacion, y como se especifica en la reivindicacion 5, R44 es H o CH3. En otra realizacion, R44 es H.
En ciertas realizaciones, y como se especifica en la reivindicacion 6, R45 esta unido en la posicion 3 (meta) o 4 (para). En otra realizacion, y como se especifica en la reivindicacion 7, R45 esta unido en la posicion 4 (para). En otra realizacion, R45 es alquenilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8 o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes especificos. En otras realizaciones mas de acuerdo con la Formula I, y como se especifica en la reivindicacion 9, R45 se selecciona entre (CH3^CCH=H-, t-butilcicloalquil-, dimetil-cicloalquil-, t-butil-cicloalquenil-, dimetil-cicloalquenil-, bicicloalquenilo o fenil-.
En ciertas realizaciones de acuerdo con la Formula I, y como se especifica en la reivindicacion 8, R45 esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre CH3 y (CH3)3C-.
En ciertas realizaciones de acuerdo con la Formula I, y como se especifica en la reivindicacion 10, R45 es trans-t-butilvinilo, c/s-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, ciclohex-1-enilo, (S)-4-tbutilciclohex-1 -enilo, (R)-4-t-butilciclohex-1-enilo, 4,4-dimetilciclohex-1-enilo, 4,4-dietilciclohex-1 -enilo, 4,4-dietilciclohexilo, 4,4-dipropilciclohex-1-enilo, 4,4-dipropilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexa-1,5-dienilo, (1R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]3-heptil-2-eno, (1 R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]2-heptil-2-eno, 2-metil-4-cloro-fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo o 4-t-butilfenilo.
En ciertas realizaciones de acuerdo con la Formula I, y como se especifica en la reivindicacion 11, R45 es trans-t-butilvinilo, c/s-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, (S)-4-t-butilciclohex-1-enilo, (R)-4-tbutilciclohex-1 -enilo, 4,4-dimetilciclohex-1-enilo, (1 R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]2-heptil-2-eno o 4-t-butilfenilo. En otra realizacion, y como se especifica en la reivindicacion 12, R46 es H o CH3. En otra realizacion, R46 es H. En ciertas realizaciones, y como se especifica en la reivindicacion 13, el compuesto de Formula I es uno representado a continuacion en la Tabla I:
Tabla 1: Ciertos Compuestos de Formula I
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Otro aspecto proporciona compuestos enantiomericamente puros de Formula I. Especificamente, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 95 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 5 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 96,6 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 3,4 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 97 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 3 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 99 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 1 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende al menos aproximadamente el 99,9 % en peso del enantiomero designado y como mucho aproximadamente el 0,1 % en peso del otro enantiomero u otro estereoisomero o estereoisomeros. En ciertas realizaciones, los pesos son en base al peso total del compuesto.
Otro aspecto proporciona sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, de compuestos de Formula I y composiciones farmaceuticas que comprenden una sal farmaceuticamente aceptable de compuestos de Formula I. Las sales de compuestos de Formula I incluyen una sal de adicion de bases inorganica, tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, aluminio o sales de adicion de bases organicas.
Otro aspecto proporciona anhidratos, hidratos y solvatos de compuestos de Formula I y composiciones farmaceuticas que comprenden anhidratos, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula I. Se incluyen un anhidrato, hidrato o solvato de una forma libre o sal de un compuesto de Formula I. Los hidratos incluyen, por ejemplo, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, quadrahidrato, pentahidrato, sesquihidrato.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Formula I son capaces de desplazar el glucagon radiomarcado del receptor de glucagon humano en al menos 15 % a 1000 nM. En una realizacion, los compuestos de Formula I son capaces de desplazar al menos 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de glucagon radiomarcado del receptor de glucagon humano como se describe en el Ejemplo A.
Como alternativa, las actividades de los compuestos de Formula I pueden describirse con respecto a las concentraciones de compuestos requeridas para el desplazamiento del 50 % del glucagon radiomarcado del receptor de glucagon humano (los valores de CI50) de acuerdo con los metodos del Ejemplo A. En una realizacion, los valores de CI50 para los compuestos de Formula I son menores de < 10.000 nM, 9.000 nM, 8.000 nM, 7.000 nM, 6.000 nM, 5.000 nM, 4.000 nM, 3.000 nM, 2.000 nM, 1.000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM o 5 nM. En otra alternativa, las actividades de los compuestos de Formula I pueden describirse con respecto a las concentraciones de compuestos requeridas para el antagonismo funcional del glucagon en hepatocitos de diversas especies. La CE50 se determina usando el metodo del Ejemplo B. En una realizacion, los valores de CE50 para los compuestos de Formula I son menores de < 10.000 nM, 9.000 nM, 8.000 nM, 7.000 nM, 6.000 nM, 5.000 nM, 4.000 nM, 3.000 nM, 2.000 nM, 1.000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM o 5 nM.
Los compuestos de Formula I desvelados en el presente documento tambien muestran la capacidad de reducir la glucosa en sangre en un animal. En ciertos aspectos, la glucosa en sangre en circulacion en animales en ayunas o no en ayunas (con alimentacion libre) puede reducirse entre el 10 % y el 100 %. Una reduccion del 100 % se refiere a la normalizacion completa de los niveles de glucosa en sangre, no a niveles de glucosa en sangre del 0 %. La glucosa en sangre normal en ratas, por ejemplo, es aproximadamente 80 mg/dl (en ayunas) y aproximadamente 120 mg/dl (alimentadas). Por lo tanto, se contempla en el presente documento un metodo para reducir los niveles de glucosa en sangre en circulacion excesivos en animales en ayunas o con alimentacion libre (por ejemplo ratas), administrando 10 mg/kg de un compuesto de Formula I, en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 %.
c. Administracion
Se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto proporcionado en el presente documento como un principio activo, es decir, un compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; en combinacion con un vehiculo, transportador, diluyente, excipiente o una mezcla de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas pueden formularse en diversas formas de dosificacion, incluyendo, pero sin limitacion, las formas de dosificacion para administracion oral, parenteral, subcutanea, intramuscular, transmucosa, inhalada o topica/transdermica. Las composiciones farmaceuticas pueden formularse tambien como formas de dosificacion de liberacion modificada, incluyendo, pero sin limitacion, formas de dosificacion de liberacion retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsatil, controlada, acelerada y rapida, dirigida, programada y de retencion gastrica. Estas formas de dosificacion pueden prepararse de acuerdo con metodos y tecnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia (vease, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, mencionado anteriormente; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2003; Vol. 126).
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en una forma de dosificacion unitaria o multiple. Una forma de dosificacion unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad fisicamente discreta adecuada para su administracion a un sujeto como se conoce en la tecnica. Los ejemplos de una forma de dosificacion unitaria incluyen una ampolla, jeringa y comprimido y capsula envasados individualmente. Puede administrarse una forma de dosificacion unitaria en fracciones o multiplos de las mismas.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse una vez, o multiples veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificacion y duracion precisa del tratamiento pueden variar con la edad, peso y condicion del paciente que se trate, y pueden determinarse de forma empirica usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolacion de ensayo in vivo o in vitro o datos de diagnostico. Se entiende ademas que para cualquier individuo particular, los regimenes de dosificacion especificos pueden ajustarse a lo largo del tiempo segun las necesidades del individuo y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administracion de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento.
Se describen composiciones farmaceuticas ejemplares y componentes para su uso con las mismas en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/088.697.
d. Metodos de uso
En una realizacion, se proporciona en el presente documento el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento, prevencion o alivio de uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad asociado con tolerancia a la glucosa alterada, un sindrome metabolico, o un receptor de glucagon, que comprende administrar a un sujeto que tiene o que se sospecha que tiene dicha afeccion, trastorno o enfermedad, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica del mismo. En una realizacion, el sujeto es un mamifero. En otra realizacion, el sujeto es un ser humano.
En otra realizacion, se proporciona en el presente documento el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para tratar, prevenir o aliviar uno o mas sintomas de una afeccion, trastorno o enfermedad sensible a una reduccion en la produccion de glucosa hepatica o en el nivel de glucosa en sangre de un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tiene o se sospecha que tiene dicha afeccion, trastorno o enfermedad, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica del mismo. En una realizacion, el sujeto es un mamifero. En otra realizacion, el sujeto es un ser humano.
Las afecciones y enfermedades tratables con los metodos proporcionados en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, cetoacidosis, como hiperosmolar no cetotico (hiperglucemia no cetotica), tolerancia a la glucosa alterada (IGT), sindromes de resistencia a insulina, sindrome X, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, arteriosclerosis, aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertension, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, gluconeogenesis acelerada, produccion de glucosa hepatica excesiva (niveles mayores de lo normal) y trastornos lipidicos.
Se proporciona tambien en el presente documento el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en metodos para retardar el tiempo hasta la aparicion o reducir el riesgo del desarrollo o progresion de una enfermedad o afeccion sensible a la produccion de glucosa hepatica reducida o sensible a niveles de glucosa en sangre reducidos.
Dependiendo de la afeccion, trastorno o enfermedad para tratar y la condicion del sujeto, un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse por vias de administracion oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o intraarterial (por ejemplo, mediante cateter), ICV, inyeccion o infusion intracisternal, inyeccion subcutanea, o implante), inhalacion, nasal, vaginal, rectal, sublingual y/o topica (por ejemplo, transdermica o local), y pueden formularse solos o juntos en unidades de dosificacion adecuadas con un vehiculo, transportador, diluyente, excipiente farmaceuticamente aceptable o una mezcla de los mismos, apropiado para cada via de administracion.
La dosis puede estar en forma de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis que se administran a intervalos apropiados por dfa. La dosis o las subdosis pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que contienen de aproximadamente de aproximadamente 0,01 a 2500 mg, de 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,5 mg aproximadamente a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de principio o principios activos por unida de dosificacion. Por ejemplo, la dosis o las subdosis pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que contienen aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg o aproximadamente 1000 mg. Si la condicion del paciente lo requiere, la dosis puede, como alternativa, administrarse como una infusion continua.
En ciertas realizaciones, un nivel de dosificacion apropiado es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del paciente por dfa (mg/kg por dfa), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por dfa, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg por dfa, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg por dfa, que pueden administrarse en dosis individuales o multiples. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg por dfa, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg por dfa o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg por dfa. Dentro de este intervalo, la dosificacion puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/kg por dfa.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1.000 mg de principio activo, particularmente aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y aproximadamente 1.000 mg de principio activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente para tratar. Las composiciones pueden administrarse en un regimen de 1 a 4 veces por dfa, incluyendo una vez, dos veces, tres veces y cuatro veces por dfa. En diversas realizaciones, las composiciones pueden administrarse antes de una comida, despues de una comida, por la manana, despues de despertarse, por la tarde y/o a la hora de acostarse.
Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis especffico, frecuencia y momento de la dosificacion para cualquier paciente particular puede variarse y dependera de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto especffico empleado, la estabilidad metabolica y longitud de accion de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administracion, la tasa de secrecion, la combinacion farmacologica, la gravedad de la afeccion particular, y el hospedador que se somete a terapia.
En otra realizacion mas, se proporciona en el presente documento el compuesto de Formula I, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para modular la actividad biologica de un receptor de glucagon, que comprende poner en contacto el receptor con uno o mas de los compuestos proporcionados en el presente documento, es decir, un compuesto de Formula I, incluyendo un enantiomero individual, una mezcla de enantiomeros o una mezcla de diastereomeros de los mismos, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica del mismo. En una realizacion el receptor de glucagon se expresa por una celula.
Los compuestos proporcionados en el presente documento tambien pueden combinarse o usarse en combinacion con otros agentes terapeuticos utiles en el tratamiento, prevencion o alivio de uno o mas smtomas de las afecciones, trastornos o enfermedades para las que los compuestos proporcionados en el presente documento son utiles. Como se usa en el presente documento, la expresion "en combinacion" incluye el uso de mas de un agente terapeutico. Sin embargo, el uso de la expresion "en combinacion" no restringe el orden en el que se administran agentes terapeuticos a un sujeto con una afeccion o trastorno. Un primer agente terapeutico (por ejemplo, un agente terapeutico tal como un compuesto proporcionado en el presente documento) puede proporcionarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultaneamente con o despues de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas despues) de la administracion de un segundo agente terapeutico a un sujeto para tratar.
Cuando un compuesto proporcionado en el presente documento se usa contemporaneamente con uno o mas agentes terapeuticos, puede utilizarse una composicion farmaceutica que contenga dichos otros agentes ademas del compuesto proporcionado en el presente documento, pero no es necesario. En consecuencia, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento incluyen las que tambien contienen uno o mas agentes terapeuticos adicionales, ademas de un compuesto proporcionado en el presente documento.
En una realizacion, el otro agente terapeutico es un agente antidiabetico. Los agentes antidiabeticos adecuados incluyen, pero sin limitacion, sensibilizadores a insulina, biguanidas (por ejemplo, buformina, metformina y fenformina), agonistas de PPAR (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona), insulina y mimeticos de insulina, somatostatina, inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, miglitol y acarbosa), inhibidores de dipiptidil peptidasa 4, moduladores del receptor X del higado, secretagogos de insulina (por ejemplo, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliclacida, glimerpirida, glipicida, gliquidina, glisoxepida, gliburida, glihexamida, glipinamida, fenbutamida, sulfonilureas, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida y repaglinida), otros antagonistas del receptor de glucagon GLP-1, mimeticos de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida, inhibidores de DPPIV), agonistas del receptor de GLP-1, GIP, mimeticos de GIP, agonistas del receptor de GIP, PACAP, mimeticos de PACAP, agonistas del receptor de PACAP 3, agentes reductores de colesterol, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rivastatina, NK-104 (tambien conocida como itavastatina, nisvastatina y nisbastatina) y ZD-4522 (tambien conocido como rosuvastatina, atavastatina y visastatina)), un inhibidor de la absorcion de colesterol (por ejemplo, ezetimibe), secuestrantes, alcohol nicotinilico, acido nicotinico y sales de los mismos, agonistas de PPAR a, agonistas dobles de PPAR a/g, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, antioxidantes, agonistas de PPAR 8, compuestos antiobesidad, inhibidores del transportador de acido biliar del ileon, agentes antiinflamatorios e inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B).
Las dosificaciones proporcionadas dependeran de la absorcion, inactivacion y tasas de excrecion del farmaco asi como otros factores conocidos por los expertos en la materia. Debe observarse que los valores de dosificacion tambien variaran con la gravedad de la afeccion para aliviar. Debe entenderse ademas que para cualquier sujeto particular, los regimenes y programas de dosificacion especificos deberian ajustarse a lo largo del tiempo segun las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administracion de las composiciones.
La relacion en peso de un compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo principio activo depende de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general se usara una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto proporcionado en el presente documento se combina con un agonista de PPAR la relacion en peso del compuesto proporcionado en el presente documento y el agonista de PPAR variara generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000 o de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto proporcionado en el presente documento y otros principios activos tambien estaran en general dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se deberia usar una dosis eficaz de cada principio activo.
Sintesis de compuestos
Los compuestos de Formula I pueden prepararse de acuerdo con la metodologia descrita en los siguientes esquemas sinteticos generales o con modificaciones de estos esquemas que seran evidentes para los expertos en la materia, o mediante otros procedimientos facilmente conocidos por los expertos en la materia.
En las siguientes secciones, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados: THF: Tetrahidrofurano; DME: 1,2-Dimetoxietano; DMF: N,N-Dimetilformamida; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; EDCI o EDC: clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida; LiHMDS: hexametildisilil azida de litio; HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: Etanol; IPA: iso-Propanol; ACN: Acetonitrilo, DIPEA: N,N-Diisopropil-etil amina; y MTBE: Metil-terc-butil eter.
a. Sintesis de diversos componentes basicos:
Los acidos carboxilicos 3 pueden generarse usando procedimientos convencionales. Como se muestra en el Esquema 1, un ester o acido carboxilico 1 puede alquilarse por reaccion con una base (tal como diisopropilamida de litio o hexametildisililamida de litio) en un disolvente adecuado (tal como THF o DME) seguido de reaccion con un haluro de aralquilo para generar los intermedios 2. En una realizacion, cuando Ra no es hidrogeno, entonces los grupos Ra y Rb se seleccionan de forma adecuada de manera que la liberacion del acido carboxilico para generar 3 pueda tener lugar selectivamente cuando Ra es H, 2 y 3 representan el mismo intermedio). Por ejemplo, si Ra es un grupo metilo o etilo, un grupo Rb puede ser un grupo bencilo, t-butilo, 2-trimetilsililetilo u otros grupos que puedan eliminarse selectivamente en condiciones en las que el grupo ester Ra permanecera intacto, tal como hidrogenolisis para el grupo bencilo, acido moderado, tal como acido trifluoroacetico para el grupo t-butilo, o una fuente de fluoruro para el grupo 2-trimetilsililetilo, tal como un fluoruro de tetraalquil amonio (por ejemplo, fluoruro de tetrabutil amonio).
Esquema 1
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Una ruta alternativa para la sfntesis de esta componente basico particular, mostrado en el Esquema 2, implica la condensacion de un derivado de acido acetico 1 con un aldehfdo o una cetona que conduce al intermedio ester a,binsaturado 4. Los esteres 4 pueden hidrogenarse en condiciones que estan bien documentadas en la bibliograffa (por ejemplo, atmosfera de hidrogeno u paladio sobre carbono como catalizador en un disolvente tal como etanol) para generar los esteres carboxilato 3.
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Como alternativa, si R44 en 4 es H (compuesto 5), la 1,4-adicion de un grupo alquilo puede tener lugar por reaccion con un nucleofilo de carbono adecuado (por ejemplo, reaccion mediada por cobre de alquil litio o reactivos de alquilo de Grignard) para producir los compuestos 3 en los que R44 es alquilo (Esquema 3).
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El Esquema 4 muestra una ruta alternativa a los precursores 5, que implica la reaccion catalizada con paladio de un haluro vinflico 7 con un reactivo organometalico, tal como un acido aril boronico o un aril estannano. Estos haluros vinflicos 7 (donde Hal representa bromuro o yoduro), pueden generarse a partir de los benzaldehfdos correspondientes y un reactivo halogenado de Horner-Emmons (RO)2P(O)CH(Hal)CO2Ra (Toke y col., Tetrahedron 51, 9167 (1995); Vanderwal y col., J. Am. Chem. Soc., 125 (18), 5393-5407 (2003)) en presencia de base o mediante la reaccion del mismo aldehfdo de partida con [Ph3 P=C(IPh)CO2 Ra](+)[BF4](-) en diclorometano en presencia de una fuente de haluro, tal como bromuro de tetra-n-butil amonio o yoduro de tetra-n-butil amonio (Huang y col. J. Org. Chem 67, 8261 (2002))
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Se reconoce que el atomo de carbono alfa con respecto al grupo carbonilo central es un centro asimetrico. La sfntesis de los compuestos proporcionados en el presente documento en forma enantiomericamente pura puede conseguirse mediante la utilizacion de los procedimientos que se han descrito anteriormente si el material de partida 8 existe en forma enantiomericamente pura. Un precursor opticamente puro 8* o 8**, puede generarse por resolucion de 8 racemico o mediante el uso de procedimientos sinteticos que generan el centro asimetrico de manera enantioselectiva.
Los procedimientos de resolucion incluyen la generacion de una mezcla diastereomerica de sales carboxilato con una amina opticamente activa, que puede separarse por cristalizacion fraccional. La acidificacion de las sales diastereomericas individuales y el aislamiento del acido carboxflico proporciona los enantiomeros individuales del acido carboxflico (D. Kozma: 'CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation' CRC Press, 2001). Como alternativa, pueden prepararse mezclas diastereomericas de derivados de ester o amida mediante condensacion del acido carboxflico racemico con un alcohol o amina opticamente activos, respectivamente; estos diastereomeros pueden separarse mediante procedimientos cromatograficos y/o cristalizacion fraccional. Despues, los enantiomeros puros se generan a partir de los diastereomeros individuales mediante reconversion en el acido carboxflico, usando procedimientos que estan ya establecidos en la bibliograffa (Esquema 5).
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Los procedimientos que general el centro quiral de manera enantioselectiva incluyen, pero sin limitacion, la alquilacion de precursores que contienen un auxiliar quiral Xc. Eso puede generar dos diastereomeros, que pueden separarse por cristalizacion fraccional o cromatograffa (Esquema 6). Despues de la separacion de los diastereomeros, pueden convertirse en el acido enantiomericamente puro 3 y su enantiomero 3* mediante procedimientos conocidos y elaborarse adicionalmente en los compuestos proporcionados en el presente documento como se describe en los Ejemplos que se indican a continuacion.
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Los centros asimetricos pueden estar presentes en otras posiciones de la molecula. Como un ejemplo, la sustitucion en un grupo ciclohexenilo genera un nuevo centro quiral en el compuesto del Ejemplo 1. Este centro puede establecerse en un precursor funcionalizado de forma apropiada antes de la construccion de la molecula diana. Una ruta potencial a este precursor quiral implica la desimetrizacion de una cetona racemica como se ilustra en el Esquema 7. Se ha indicado la reaccion de la 4-t-butilciclohexanona con una base de amida quiral para generar el enolato quiral correspondiente de manera enantioselectiva [Busch-Petersen y Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo y col., Synlett 1292(2001)]. Conversion of the enolate into a trifluoromethanesulfonate or a nonafluorobutanesulfonate [Busch-Petersen y Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo y col., Synlett 1292(2001)]. conduce a un precursor quiral que puede usarse en etapas posteriores (A continuacion se muestra un enantiomero especifico, pero debe entenderse que cualquier enantiomero puede sintetizarse mediante modificaciones de este procedimientos). Despues, el precursor 9 obtenido de este modo puede elaborarse en el enantiomero individual como se ha descrito anteriormente.
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De una manera relacionada, los dos enantiomeros de un sistema ciclohex-1-enilo 4-sustituido pueden obtenerse a traves de la resolucion del alqueno racemico correspondiente. Por ejemplo, la reaccion (enantioespecifica o enantioselectiva) de un alqueno 10 (donde R50 y R51 son grupos diferentes) genera una mezcla de diastereomeros que, tras la separacion, proporciona 11 y 12. La regeneracion del alqueno proporciona los dos enantiomeros 13 y 13* (Esquema 8).
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Ademas de los procedimientos que se han descrito anteriormente, los compuestos opticamente puros pueden obtenerse a partir de sus precursores racemicos a traves de procedimientos cromatograficos que utilizan una fase estacionaria quiral.
A continuacion, se ejemplifica un procedimiento que puede usarse para sintetizar compuestos de formula I (Esquema 9). Los acidos carboxilicos 8 se convierten en las amidas correspondientes mediante procedimientos conocidos para las reacciones de formacion de enlace amida. Como un ejemplo, la generation de un cloruro de acido 14 a partir de 8 tiene lugar en condiciones convencionales (por ejemplo, cloruro de tionilo en tolueno o cloruro de oxalilo y DMF catalitica en diclorometano). El tratamiento de cloruro de acido 14 con aminas o anilinas genera las amidas 15. Como alternativa, las aminas pueden acoplarse directamente con el acido carboxilico 8 mediante el uso de un agente de activation (por ejemplo, DCC o EDCI con o sin un catalizador, tal como DMAP o HOBT) para generar directamente las amidas 15. Cuando L es un grupo halo, tal como bromo o yodo, las aril amidas 15 pueden funcionalizarse adicionalmente a traves de reacciones de acoplamiento al enlace C-C mediadas por metales (por ejemplo, paladio) para dar las amidas L-funcionalizadas adicionales 15. La hidrolisis del grupo ester de 15 (por ejemplo, Rb = -CH3 o - C(CH3)3) da como resultado un acido carboxilico 15 (donde Rb = H), que despues puede acoplarse con derivados de taurina usando reacciones de formacion de enlace amida convencionales para generar los compuestos diana 16.
El enlace amida en la ultima etapa tambien puede formarse mediante otros procedimientos indicados conocidos para la formacion de enlace amida, por ejemplo, la reaction de un N-hidroxisuccinimidil ester de 15 (Rb = O-succinimidilo) y taurina da el derivado de taurina amida diana 16. Tambien pueden usarse otros esteres activados (por ejemplo, pentafluorofenil esteres) para realizar la formacion de enlace amida.
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Los siguientes ejemplos se proporcionan de manera que esta divulgation pueda entenderse mas facilmente. No deben interpretarse como limitantes de la divulgacion de ningun modo.
Ejemplos: ejemplos biologicos
Ejemplo A-afinidad del receptor de glucagon humano:
Los compuestos proporcionados en el presente documento se disuelven en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfoxido) a una concentration de 10 mM y despues se diluyen en tampon (por ejemplo, Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM y BSA 0,2 %) a concentraciones que varian de 1 nM a 100 mM. Se anaden compuestos (20 mL/pocillo) y [125I]glucagon a la concentracion final de 0,125 nM (20 ml/pocillo) (Perkin Elmer) a y se mezclan en pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar, Corning) que contiene 120 ml de tampon. A continuation, se anade a los pocillos una alicuota apropiada de una preparation de membrana que contiene el receptor de glucagon humano (aislado de muestras de higado humano u obtenido de una linea celular recombinante). Las mezclas de union se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Entre tanto, se trata una placa de filtro de 96 pocillos MultiScreen (Millipore) con 200 mL del tampon, que se extrae por vacio a traves del filtro justo antes de transferirse las mezclas de union a la placa. Al final de la incubation, las mezclas de union se transfieren a los pocillos de la placa de filtro de 96 pocillos MultiScreen y se filtran a traves de ella aplicando vacio. La placa se lava una vez con 200 ml por pocillo del tampon, y los filtros se secan y se cuentan usando un contador gamma.
Se ha mostrado que los compuestos proporcionados en el presente documento tienen alta afinidad por el receptor de glucagon. Se proporcionan ejemplos de algunos compuestos en la Tabla a continuacion. La Tabla a continuacion presenta los resultados del ensayo de los compuestos mostrados en el ensayo de union con el receptor de glucagon humano. Tambien se muestran datos del ensayo de hepatocitos humano, la biodisponibilidad oral en la rata, y la reduccion de glucosa en el raton db/db (vease Ejemplos posteriores para descripciones de ensayo). La columna marcada "estereo" indica si el compuesto de ensayo ensayado era racemico o el isomero R (rac = racemico).
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Los compuestos de Formula I proporcionados en el presente documento que se han ensayado desplazan el glucagon radiomarcado del receptor de glucagon humano con una CI50 de < 15 nM.
Para ciertos compuestos, el enantiomero R presenta una afinidad hasta 5 veces mayor por el receptor de glucagon humano que el enantiomero S.
La Tabla a continuacion presenta la potencia relativa en el ensayo de union de receptor de glucagon humano de los isomeros R frente a S de los compuestos mostrados. (El estereocentro que se cambia esta marcado con un asterisco; el isomero R se muestra en el dibujo).
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Los compuestos de la tabla anterior presentan afinidad nanomolar por el receptor de glucagon humano. Para ciertos compuestos, el enantiomero R presenta una afinidad hasta 5 veces mayor por el receptor de glucagon humano que el enantiomero S.
Ejemplo B-Antagonismo funcional en hepatocitos de diversas especies:
Se siembran hepatocitos primarios humanos, de mono, de perro, de rata o de raton en placas de 24 pocillos recubiertas con colageno en medio Williams E (complementado con suero bovino fetal al 10 %) y se incuban a 37 °C durante una noche en medio M199 (complementado con glucosa 15 mM e insulina humana 10 nM). Al dia siguiente las celulas se lavan dos veces con un tampon de bicarbonato-Kreb sin glucosa, pH 7,4, que contiene BSA 0,1 %. Las celulas se incuban despues a 37 °C con el tampon anteriormente mencionado que contiene glucagon 1 nM y diversas concentraciones de un antagonista de glucagon (0-100 microM). Tambien se incluyen pocillos de control sin glucagon o antagonista. Despues de 1 hora, se retira una alicuota del medio y se analiza con respecto a contenido de glucosa por medio del metodo de glucosa oxidasa. Los niveles de glucosa de fondo observados en los pocillos de control se restan de los pocillos que contienen glucagon y antagonista. Se representa una grafica del porcentaje de concentracion de glucosa frente a concentracion de farmaco y se genera un valor de CE50 para la inhibicion de la produccion de glucosa usando software Sigmaplot (SAS, Cary, Carolina del Norte). Como alternativa, se miden los niveles de AMPc intracelular usando kits convencionales y los valores de CE50 se determinan representando estos niveles frente a la concentracion de farmaco. Los antagonistas del receptor de glucagon inhiben la produccion de AMPc inducida por glucagon.
Los compuestos de enantiomero R de Formula I proporcionados en el presente documento que se han ensayado muestran antagonismo funcional de la produccion de glucosa en hepatocitos humanos con una CE50 de < 40 nM. Los compuestos desvelados en el presente documento presentan antagonismo funcional significativo de la produccion de glucosa en hepatocitos humanos. Para ciertos compuestos, el enantiomero R presenta un antagonismo funcional hasta 50 veces mayor en hepatocitos humanos que el enantiomero S.
La Tabla a continuacion presenta la potencia relativa en el ensayo funcional de hepatocitos humanos de los isomeros R frente a S de los compuestos mostrados. (El estereocentro que se cambia esta marcado con un asterisco; el isomero R se muestra en el dibujo).
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Ejemplo C-reduccion de glucosa en animales diabeticos:
Los efectos de compuestos proporcionados en el presente documento en los niveles de glucosa en sangre se evaluan en modelos animales de diabetes de tipo 1 o 2 tales como, pero sin limitacion, el raton db/db, la rata obesa Zucker (ZF), la rata diabetica Zucker (ZDF), el perro expuesto a glucagon, el raton o la rata tratado con aloxano o estreptozotocina, el raton NOD o la rata BB.
Los compuestos se disuelven en un vehiculo apropiado tal como polietilenglicol-400 o ciclodextrina y se administran a animales a dosis de 0,1 a 100 mg/kg bien por inyeccion intraperitoneal, inyeccion intravenosa o sonda oral. Los modelos animales usados en esta evaluacion [por ejemplo, el raton db/db, la rata ZF, la rata ZDF, el perro expuesto a glucagon (0,3-5 mg/kg), el raton o la rata tratado con aloxano o estreptozotocina, el raton NOD o la rata BB] bien se alimentan libremente o bien estan en ayunas de 3 a 24 horas antes de la administracion del compuesto. En algunos casos, los animales pueden someterse a un ensayo de tolerancia a la glucosa despues de la administracion del compuesto por administracion intravenosa u oral de hasta 2 g/kg de glucosa. Los niveles de glucosa en sangre se evaluan en muestras sanguineas obtenidas por sangrado de la cola o tomando muestras de un vaso sanguineo apropiado por medio de una jeringa o cateter. La glucosa se mide usando un glucometro portatil tal como los medidores OneTouch o HemoCue a intervalos temporales regulares durante hasta 24 horas. El alcance de la reduccion de glucosa en sangre inducida por los compuestos de Formula I se determina por comparacion con los de animales de control a los que se ha administrado solamente el vehiculo. El porcentaje de reduccion de glucosa en sangre obtenido se calcula en relacion con los niveles de glucosa en sangre en animales de control no expuestos a glucagon o no diabeticos tratados con vehiculo.
Ejemplo D-Reduccion de glucosa en ratones db/db.
Para evaluar los efectos de los compuestos proporcionados en el presente documento en los niveles de glucosa en sangre en el raton db/db, un modelo animal de diabetes de tipo 2, los compuestos se disuelven en polietilenglicol-400 y se administran por sonda oral a ratones db/db en el estado de alimentacion libre a dosis de 30 y/o a 100 mg/kg. Los niveles de glucosa en sangre se evaluan en muestras sanguineas obtenidas por sangrado de la cola en la linea basal (antes de la administracion del farmaco) y a intervalos temporales regulares durante 24 horas usando un glucometro portatil tal como los medidores OneTouch o HemoCue. La magnitud de la reduccion de glucosa en sangre inducida por los compuestos proporcionados en el presente documento se determina por comparacion con los de ratones db/db a los que se administro solamente el vehiculo. El porcentaje de reduccion de glucosa se calcula teniendo en cuenta los niveles de glucosa en sangre de ratones db/+ delgados tratados con vehiculo (heterocigotos), representando el 100 % la normalizacion de los niveles de glucosa en sangre del estado hiperglucemico (ratones db/db tratados con vehiculo) al estado normoglucemico (ratones db/+ tratados con vehiculo).
Los compuestos desvelados en el presente documento que se han ensayado redujeron la glucosa en sangre de ratones db/db en el estado de alimentacion libre. En particular, el porcentaje de reduccion de glucosa en sangre conseguida vario del 36 al 57 % en relacion con animales de control delgados.
Los compuestos desvelados en el presente documento tienen actividad antihiperglucemica pronunciada en modelos animales de diabetes de tipo 2.
Ejemplos - Ejemplos sinteticos quimicos
Ejemplo 1: 2-l4-[2-[4-(4-terc-butil-ciclohex-1 -enil)-fenil1-2-(4'cloro-2'-metil-bifenil-ilcarbamoil)-etil]-benzoilaminoletanosulfonato sodico
(no de acuerdo con la invencion)
Etapa 1: Ester metilico del acido 4-[2-(4-bromofenil)-2-carboxi-etil]-benzoico
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En un matraz de 3 bocas, una solucion de acido 4-bromofenil acetico (26,91 g) en THF (485 ml) se enfrio a <10 °C en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio gota a gota una solucion de LiHMDS en THF (263 ml, 1,0 M), asegurando que la temperatura interna permaneciera a <10 °C. Despues de que se completara la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante aproximadamente 15 min. Despues, el bano de refrigeracion se elimino y la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta 20 °C.
Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a <-60 °C. Desde un embudo de adicion, se anadio gota a gota una solucion de metilbenzoato de 4-bromometilo (29,53 g) en THF (270 ml), asegurando que la temperatura no se elevara por encima de -60 °C. Despues de que se completara la adicion, la mezcla se agito a -60 °C durante aproximadamente 15 min y se vertio sobre 300 ml de HCl acuoso 1 M frio (saturado con cloruro sodico). La capa organica se lavo con HCl acuoso 1 M (saturado con cloruro sodico). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con tolueno (50 ml). Despues, las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida. El residuo en bruto se recristalizo en tolueno para producir el acido carboxilico en forma de un solido de color blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 12,54 (1H, s ancho), 7,82 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,95 (1H, t, J = 7,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,3 (1H, m, solapa con Hod residual), 3,03 (1H, m).
Etapa 2: Ester metilico del acido 4-{2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-[4-(4-terc-butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico
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A una solucion de ester metilico del acido 4-[2-(4-Bromofenil)-2-carboxi-etil]-benzoico (etapa 1 anterior, 0,6 g) en THF:etanol:agua (6 ml:3 ml:1,5 ml) se le anadieron acido 4-t-butil-1-ciclohexenil-boronico (0,5 g), PdCl2(P(o-tolil)3)2 y carbonato sodico (0,7 g). La mezcla resultante se calento a 125 °C durante un periodo de 1 h. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con un exceso de HCl acuoso (1 M) y la mezcla heterogenea resultante se filtro a traves de una capa de celite. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El residuo en bruto se disolvio en tolueno (25 ml), se trato con cloruro de tionilo (0,26 ml) y se calento a 100 °C durante un periodo de 1 h. El tolueno se retiro a presion reducida. El cloruro de acido resultante se disolvio de nuevo en tolueno (15 ml), se trato con 4-bromoanilina (0,3 g) y diisopropil etil amina (0,3 ml) y se calento a 100 °C durante un periodo de 1 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartio entre acetato de etilo y HCl acuoso 1 M. La capa organica se lavo (agua, cloruro sodico saturado), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. El producto obtenido se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3: 2-(4-{2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-[4-(4-terc-butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoilamino)-etanosulfonato sodico
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Una solucion de ester etilico del acido 4-{2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-2-[4-(4-terc-butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico (Etapa 2, 0,8 g) en THF:metanol:agua (8 ml:6 ml:2 ml) se trato con hidroxido de litio (0,4 g) y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio un exceso de HCl acuoso (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con cloruro sodico saturado en agua y se seco sobre sulfato sodico. Despues, los disolventes se eliminaron a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en DMF (10 ml) y se trato con EDCI (0,4 g), HOBt-H2O (0,32 g), taurina (0,26 g) y diisopropil etil amina (0,71 ml). Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante un periodo de 16 h. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se repartio entre acetato de etilo y HCl acuoso 1 M. La fase organica se lavo con cloruro sodico saturado y se concentro. El residuo en metanol se trato con un exceso de hidroxido sodico y se cargo sobre la parte superior de una columna C-18 de cromatografia ultrarrapida de fase inversa. La columna se eluyo con un gradiente de acetonitrilo - agua para proporcionar la sal sodica del sulfonato en forma de un solido de color blanco. LCMS m/z: 665,6 [C34H38N2O5BrS] Etapa 4:
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A una solucion de 2-(4-{2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-[4-(4-terc-butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoilamino)-etanosulfonato sodico (Etapa 3 anterior, 96 mg) en DME:etanol:agua (2 ml:1 ml:0,5 ml) se le anadieron acido 4-tbutil-1-ciclohexenil-boronico (0,5 g), PdCl2(P(o-tolil)3))2 y carbonato sodico (0,7 g). La mezcla resultante se calento a 125 °C durante un periodo de 1 h. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con un exceso de HCl acuoso (1 M) y la mezcla heterogenea resultante se filtro a traves de una capa de celite. La mezcla se repartio (acetato de etilo/agua). La fase organica se lavo con cloruro sodico saturado y se concentro. El residuo en metanol se trato con un exceso de hidroxido sodico y se cargo sobre la parte superior de una columna C-18 de cromatografia ultrarrapida de fase inversa. La columna se eluyo con un gradiente de acetonitrilo - agua para proporcionar la sal sodica del sulfonato en forma de un solido de color blanco. LC-MS m/z = 711,6 [C44H44N2O5CIS]-
Ejemplo 2: Acido sodio-2-(4-{2-(4'-cloro-2'-metil bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-fenil]-etil}-benzoilamino-etanosulfonico
Etapa 1: 4-Bencil-3-[2-(3-bromo-fenil)-acetil]-oxozolidin-2-ona
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A una solucion de acido (3-bromo-fenil)-acetico (5,0 g, 23,2 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a temperatura ambiente se le anadio cloruro de oxalilo (5,86 g, 46,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se seco al vacio durante 3-4 h y se uso sin purificacion adicional.
En un matraz separado, a una solucion agitada de R- (+)- 4-bencil-oxazolidinona (4,34 g, 24,5 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se le anadio n-BuLi (26,7 ml, 26,7 mmol, solucion 1,0 M en hexano). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h, a -78 °C, despues se anadio gota a gota cloruro de acido en bruto (5,2 g, 22,3 mmol) en THF. La mezcla se agito durante 2 h a -78 °C, se dejo calentar a ta y se agito durante una hora mas (controlada por TLC). La reaccion se interrumpio con una solucion saturada de NH4Cl (100 ml) y se agito durante 10 min. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con EtOAc-hexanos (5-25 %) para proporcionar 4-bencil-3-[2-(3-bromo-fenil)-acetil]-oxozolidin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 3,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,20 (m, 6 H), 7,15(d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 4,26 - 4,19 (m, 3 H), 3,27 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J = 5,4, 7,8 Hz, 1 H); condiciones de TLC: gel de silice Uniplate, 250 micrometros; fase movil = acetato de etilo/ hexanos (5:1); Rf = 0,6.
Etapa 2: Ester terc-butilico del acido 4-{3-(4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-[4-(3-bromofenil)-3-oxo-propil}-benzoico
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A una solucion agitada de 4-bencil-3-[2-(3-bromo-fenil)-acetil]-oxozolidin-2-ona (4,02 g, 10,7 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le anadio LiHMDS (16,5 ml, 16,5 mmol, solucion 1,0 M en THF) a -782C. La mezcla de reaccion se agito durante 1,5 h a -78 °C, despues se anadio gota a gota 4-bromo metil benzoato de terc-butilo (3,75 g, 11,8 mmol, en THF 10 ml), se agito durante 2 h a -78 °C y despues se dejo calentar a ta durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, se interrumpio con una solucion saturada de NH4Cl (100 ml) y se agito durante 10 min. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se precipito en una cantidad minima de EtOAc y hexano a temperatura ambiente para proporcionar ester terc-butilico del acido 4-{3-(4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-[4-(3-bromofenil)-3-oxo-propil}-benzoico en forma de un solido de color amarillo 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 87,75 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 7,26 - 7,04 (m, 9 H), 6,79 (dd, J = 1,8, 5,7 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J = 2,1, 6,3 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 8,4, 13,8 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 7,2, 13,5 Hz, 1 H); condiciones de TLC: gel de silice Uniplate, 250 micrometros; fase movil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0,45.
Etapa 3: Ester terc-butilico del acido 4-[2-carboxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-benzoico (5)
Figure imgf000030_0001
A una solucion agitada de ester terc-butilico del acido 4-{3-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-[4-(3-bromofenil)-3-oxopropil}-benzoico (2,3 g, 3,7 mmol) en THF/H2O (20 ml) (3:1) a temperatura ambiente se le anadieron H2O2 (1,25 g, 37,0 mmol 35 % en H2O) seguido de LiOH (0,62 g, 14,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h, a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 0,1 N. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se seco sobre MgSO4 , se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el acido en bruto. Este producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH al 2 %-15 % para proporcionar ester terc-butilico del acido 4-[2-carboxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-benzoico (1,5 g, 75 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 812,52 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H). 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,93 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,30 (dd, J = 8,4, 13,8 Hz, 1 H), 3,0 (dd, J = 8,1, 13,8 Hz, 1 H), 1,49 (s, 9 H), condiciones de TLC: gel de silice Uniplate, 250 micrometros; fase movil = CH2Cl2/MeOH (10 %); Rf = 0,4. Condiciones de HPLC quiral: columna quiral Kromasil 100-5-TBB de 250 x 4,6 cm, (hexano al 5 %/2-propanol al 30 %), 35 min, caudal 1 ml/min, TR = 12,41 min (exceso enantiomerico: >96 %)
Etapa 4: 4'-Cloro-2'-metil-bifenil-4-amina
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de 4-yodo-anilina (25,0 g, 114,1 mmol), acido 2-metil-4-clorofenilboronico (29,17 g, 171,1 mmol), PdCl2(P(o-tolil)a)2 (11,66 g, 14,8 mmol), y Na2CO3(60,49 g, 570,7 mmol) en DME/EtOH/H3O (100/50/25 ml) se calento a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se lavo con EtOAc (200 ml). El disolvente se retiro a presion reducida. La mezcla en bruto se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na3SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con Hexano al 5-30 %/EtOAc para proporcionar 4'-Cloro-2'-metil bifenil-4-ilamina. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 87,24 - 7,08 (m, 5 H), 6,72 (d. J = 7,2 Hz, 2 H). 3,70 (b s, 2 H), 2,27 (s, 3 H).
Etapa 5: Ester terc-butilico del acido 4-[2-(3-Bromo-fenil)-2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico
Figure imgf000030_0003
A una suspension agitada de ester terc-butilico del acido 4-[2-carboxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-benzoico (2,41 g, 5,94 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (1,0 ml, 11,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 14 h, se concentro a presion reducida y se destilo azeotropicamente con CH2Cl2 (2 x 10 ml). El cloruro de acido en bruto (2,2 g, 1,61 mmol) se trato con 4-cloro-2-metil bifenil-4-ilamina (1,24 g, 5,71 mmol) y W,W-diispropiletilamina (2,53 ml, 15,5 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 14 h a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con CH2Cl2-hexanos (30 %-100 %) para dar ester tercbutilico del acido 4-[2-(3-bromo-fenil)-2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico en forma de un solido de color parduzco (2,4 g, 88 %). 1H RMN (500 MHz, CDCls): 87,74 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 7,58 - 7,49 (m, 4 H), 7,39 -7,22 (m, 4 H), 7,24 - 7,19 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 4,03 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 5,5, 22,5 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 11,0, 22,5 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H); condiciones de HPLC quiral: Chiralcel o D - H T = 23 °C; fase movil = hexano al 5-25 %/IPA; caudal = 1,0 ml/min; deteccion = 254, 280, 220 nm tiempo de retencion en min: 16,66 min (exceso enantiomerico: 97,3 %).
Etapa 6: Ester terc-butilico del acido 4-{2'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico
Figure imgf000031_0001
A ester terc-butilico del acido 4-[2-(3-bromo-fenil)-2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico (1,2 g, 1,98 mmol) en DME (30 ml) se le anadieron acido 4,4-dimetil-ciclo-hex-1-enil-boronico (0,76 g, 4,96 mmol), PdC^(P(otolil)3)2 (202 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,94 mmol). La mezcla resultante se calento a 85 °C durante 2 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro. Se repartio el filtrado entre EtOAc (20 ml) y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con CH2Cl2 :hexanos (20 %-100 %) para proporcionar ester terc-butilico del acido 4-{4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 810,14 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,35 - 7,20 (m, 9 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,06 (t a, 1 H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,48 (dd, J = 4,5, 13,5 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 6,5, 14,0 Hz, 1 H), 2,37 - 2,34 (m, 2 H), 2,23 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,57 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,47 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 0,93 (s, 6 H).
Etapa 7: Acido 4-{2'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico
Figure imgf000031_0002
A una solucion agitada de ester terc-butilico del acido 4-{4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico (0,82 g, 1,29 mmol) en cHaCl2 (30 ml) a temperatura ambiente se le anadieron acido trifluoroacetico (2,5 ml) y HCl conc. (1,0 ml). La mezcla de reaccion se agito durante una noche. Los disolventes organicos se retiraron a presion reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro para proporcionar acido 4-{2'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico en forma de un solido. 1H R m N (500 MHz, DMSO-afe): 10,05 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,29 - 7,05 (m, 10 H), 5,99 (s, 1 H), 3,96 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 5,0,14,0 Hz, 1 H), 2,20 - 2,18 (m, 1 H), 2,14 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,89 (s a, 2 H), 1,49 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 1,39 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 0,84 (s, 6 H). Condiciones de HPLC quiral: Chiralcel OD-H T = 23 °C; fase movil = 10-30 % hexano/IPA; caudal = 1,0 ml/min; deteccion = 254, 280, 220 nm tiempo de retencion en min: 19,81 min (exceso enantiomerico: 70,8 %)
Etapa 8: Acido 4-{2'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-fenil]-etil}-benzoico
Figure imgf000032_0001
Una solucion agitada de acido 4-{4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3- (4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico (0,62 g, 1,07 mmol) en acetato de etilo (30 ml) a temperatura ambiente se le anadio Pd/C (100 mg). La mezcla se agito en 1 atm de H2 (gas) a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador se retiro por filtracion a traves de un lecho de Celite y se lavo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La concentracion del filtrado proporciono acido 4-{2'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico en forma de un solido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 12,69 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,27 - 7,03 (m, 11 H), 3,94 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,39 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 5,5, 13,0 Hz, 1 H), 2,16 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,48 - 1,43 (m, 4 H), 1,24 - 1,19 (m, 2 H), 0,87(s, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
Etapa 9: Acido sodio-2-(4-{2-(4'-cloro-2'-metil bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[3-(4,4-dimetil]-ciclohexil)-fenil]-etil}-benzoilamino-etano sulfonico
Figure imgf000032_0002
A una mezcla de acido 4-{2'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-etil}-benzoico (0,6 g, 1,03 mmol) y EDCI (290 mg, 1,55 mmol) en DMF (7 ml) se le anadieron HOBt (230 mg, 1,55 mmol), N,N-diispropiletilamina (0,4 g, 2,06 mmol) y taurina (250 mg, 0,5 mmol). La mezcla resultante se agito durante 14 h. El disolvente de reaccion se retiro a presion reducida. La mezcla del residuo se disolvio en NaHCO30,1 N y acetonitrilo, se purifico por cromatografia en columna sobre una columna C-18 de gel de silice de cromatografia ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo-agua. Acido sodio-2-(4-{2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[3-(4,4-dimetil-1 -ciclohex-1 -enil)-fenil]-etil}-benzoilamino-etano sulfonico se obtuvo en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 9,98 (s, 1 H), 8,25 (s a, 1 H), 7,50 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,19 -6,98 (m, 11 H), 3,85 (s a, 1 H), 3,32 - 3,18 (m, 3 H), 2,83 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 2,47 (s a, 2 H), 2,23 (s a, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,42 - 1,15 (m, 6 H), 0,81 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H); LC-MS m/z = 685 [C3gH42N2O5S]+; Anal. Calc.: (MF:
C398H42N2O5SNa+3,3 H2O) Calc.: C: 60,94, H: 6,37, N: 3,64 Encontrado: C: 60,82, H: 6,08, N: 3,57. Condiciones de HPLC quiral: Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm T = 232C; fase movil = ACN al 100 %/(NH4CO3 al 5 % H2O) caudal = 1,0 ml/min; deteccion 254 nm tiempo de retencion en min: 12,39 min (exceso enantiomerico:
95,1 %)
Ejemplo_____ 3 _____ 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(R)-terc-butilciclohex-1 -enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfonato de amonio
(no de acuerdo con la invencion)
Etapa 1: Ester etilico del acido [4-(4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-acetico
Figure imgf000032_0003
A una mezcla de acetato de 4-bromofenil-etilo (780 mg), acido 4-t-butil-ciclohexen-1-il boronico (897 mg), PdCl2(P(otolil)3)2 (254 mg) en THF:etanol:agua (8 ml:4 ml:2 ml) se le anadio carbonato sodico (1,377 g). El matraz cerrado hermeticamente se calento a 140 °C durante un periodo de 5 min. La mezcla heterogenea se trato con un exceso de acido clorhidrico acuoso 1 M y se filtro a traves de una capa de celite. Los disolventes organicos se retiraron a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio y se sometio a cromatografia sobre gel de silice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (500 MHz, CDC^): 7,32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 4,12 (c, J = 7 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,52-2,32 (m, 2 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 2-1,9 (m, 2 H), 1,38-1,2 (m, 5 H), 0,91 (s, 9 H).
Etapa 2: Ester etilico del acido [4-((1R,2R,4S)-4-terc-Butil-1,2-dihidroxi-ciclohexil)-fenil]-acetico y ester etilico del acido [4-((1 R,2R,4R)-4-terc-Butil-1,2-dihidroxi-ciclohexil)-fenil]-acetico
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de AD-mix-beta (6,512 g, J. Org. Chem 57, 2768 (1992)) y metanosulfonamida (443 mg, 4,66 mmol) en terc-butanol (23 ml) y agua (28 ml) se enfrio a 2-4 °C. A esta mezcla se le anadio lentamente ester etilico del acido [4-(4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-acetico (1,4 g, 4,66 mmol) en terc-Butanol (5 ml) asegurandose de que la temperatura se mantuvo en el intervalo 2-4 °C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante un periodo de 4 dias y despues se inactivo anadiendo sulfito sodico (1,5 g/mmol de material de partida) en agua (20 ml). Despues de dejar en calentamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se agito durante 1 h mas antes de repartirse entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera y despues se concentro a presion reducida para proporcionar el material en bruto que se purifico por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos. Se obtuvieron dos productos. De acuerdo con el informe de Hamon y col. (Tetrahedron 57, 9499 (2001)) se asignaron como se indica a continuacion:
Primer producto de elucion: Ester etilico del acido [4-((1 R,2R,4R)-4-terc-Butil-1,2-dihidroxi-ciclohexil)-fenil]-acetico 1H RMN (500 MHz, CDCh): 7,46 (m, 2H). 7,28 (m, 2 H), 4,16 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,99 (m, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,64-1,46 (m, 5 H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (s, 9 H).
Segundo producto de elucion: Ester etilico del acido [4-((1R,2R,4S)-4-terc-Butil-1,2-dihidroxi-ciclohexil)-fenil]-acetico.
1H RMN (500 MHz, CDCls): 7,51 (m, 2H), 7,30 (m, 2 H), 4,36 (m, 1H), 4,16 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2 H), 2,74 (m, 1 H), 2,26 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,80 (s, 9 H).
Etapa 3: Ester etilico del acido [4-((3R,6R,7R)-6-terc-Butil-2-tioxo-tetrahidro-benzo[1,3]dioxol-3-il)-fenil]-acetico
Figure imgf000033_0002
Una solucion de ester etilico del acido [4-((1R,2R,4R)-4-terc-Butil-1,2-dihidroxi-ciclohexil)-fenil]-acetico (319 mg, 0,95 mmol) y tiocarbonil diimidazol (309 mg, 1,91 mmol) en THF (15 ml) se calento a reflujo en una atmosfera de N2 durante una noche. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatografia sobre gel de silice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporciono 297 mg de producto.
1H RMN (500 MHz, CDCla): 7,31 (m, 4 H), 4,97 (dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, 1 H), 4,13 (c, J = 7 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 2,53-2,48 (m, 1 H), 2,40-2,31 (m, 1 H), 1,90-1,72 (m, 2 H), 1,40-1,15 (m, 6 H), 0,91 (s, 9 H).
Etapa 4: Ester etilico del acido [4-((R)-4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-acetico
Figure imgf000033_0003
Una solucion de ester etilico del acido [4-((3aR,6S,7aR)-6-terc-Butil-2-tioxo-tetrahidrobenzo[1,3]dioxol-3a-il)-fenil]-acetico (297 mg, 0,80 mmol) en trietilfosfito (3 ml) se anadio lentamente a una solucion de trietilfosfito (10 ml) calentada a reflujo - la velocidad de adicion fue tal que la temperatura de reaccion excedio de 150 °C. Despues de calentar a reflujo durante una noche, el disolvente se retiro al vacio y la mezcla de reaccion en bruto se cargo sobre una parte superior de una columna de silice y se eluyo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 145 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, CDCb): 7,32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 4,12 (c, J = 7 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,52-2,32 (m, 2 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 2-1,9 (m, 2 H), 1,38­ 1,2 (m, 5 H), 0,91 (s, 9 H).
Determinacion del exceso enantiomerico: Una muestra del producto se trato con un exceso de NaOH 1 M acuoso:etanol:agua (1:2:3 relacion en volumen) y se calento a 125 °C durante un periodo de 5 min. Los disolventes organicos se retiraron a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y HCl acuoso 1 M. La fase organica se lavo con agua y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco sobre sulfato de magnesio. Se determino que el exceso enantiomerico del producto era >99 % por HPLC quiral utilizando una columna Chiral Technologies ChiralPak AD-H 250 mm x 4,6 mm, eluyendo a un caudal de 1,0 ml/min usando una mezcla de hexanos:isopropanol:acido metanosulfonico en una relacion 95:5:0,1. La muestra se disolvio a 1 mg/ml en etanol antes de la inyeccion. El tiempo de retencion observado fue de 6,2 min.
Etapa 5: Ester terc-butilico del acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-etoxilcarbonil-etil} -benzoico
Figure imgf000034_0001
A ester etilico del acido [4-((R)-4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-acetico (95 mg, 0,32 mmol) en THF anhidro (5 ml), enfriado a -78 °C se le anadieron 380 ul (0,38 mmol) de hexametildisilazano de litio 1 M en THF. La solucion resultante se agito durante 1 h antes de anadir ester terc-butilico del acido 4-Bromometilbenzoico (94 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a ta durante una noche y despues se inactivo con una solucion saturada de NH4CL Despues del reparto entre acetato de etilo y salmuera, la porcion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion del producto en bruto por TLC prep. (Analtech, placas de silice de 2 mm) usando un gradiente de hexano/acetato de etilo (10:1) dio 63 mg de producto. 1H RMN (500 MHz, CDCh): 7,83 (d. J = 8,5 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,12 (m, 1H), 4,03 (c, J = 7 Hz 2 H), 3,80 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 14, 8,5 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 2,56-2,4 (m, 2H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,05-1,9 (m, 2H), 1,56 (s, 9 H), 1,36-1,2 (m, 2 H). 1,11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,89 (s, 9H).
Etapa 6: Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[4-(-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico
Figure imgf000034_0003
A ester terc-butilico del acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-etoxilcarboniletil}-benzoico (63 mg, 0,13 mmol) disuelto en una solucion de THF (3 ml), MeOH (1 ml) y agua (1 ml) se le anadio hidroxido de litio (27 mg, 0,64 mmol). La solucion se agito a ta durante 5 h, despues se neutralizo con KH2PO4 3 M y se extrajo con acetato de etilo. La porcion organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio para proporcionar el material en bruto que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 7: Ester terc-butilico del acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico
Figure imgf000034_0002
A ester terc-butilico del acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico (697 mg, 1,5,1 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) se le anadieron cloruro de oxalilo (650 ul, 7,53 mmol) y 3 gotas de DMF. La solucion resultante se agito a ta durante 1 h antes de concentrarse al vacio. El residuo se co-evaporo con tolueno (1 x 5 ml) y despues se disolvio de nuevo en tolueno (20 ml). A la mezcla se le anadieron 4-cloro-2-metilbifenil-4-ilamina (361 mg, 1,66 mmol) y DIPEA (1,3 ml, 7,53 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 90 min, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NaHCO3 saturado. la porcion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio para proporcionar el material en bruto que se cristalizo en MeOH para proporcionar un solido de color blanco (590 mg). La eliminacion del disolvente y la purificacion del residuo por cromatografia sobre gel de silice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos proporcionaron 137 mg mas del producto. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 10,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,4-7,32 (m, 7 H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,14 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 13,5, 9,5 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1 H), 2,4-2,3 (m, 1H), 2,2-2,15 (m, 4H), 1,96-1,9 (m, 2H), 1,52 (s, 9 H), 1,32-1,2 (m, 2 H), 0,89 (s, 9H).
Etapa 8: Acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil}-benzoico
Figure imgf000035_0001
A ester terc-butilico del acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico (727 mg, 1,1 mmol) se le anadieron HCl 4 N/dioxano (30 ml), agua (5 ml) y HCl conc. (1 ml). La solucion resultante se agito a ta durante una noche. El exceso de disolvente se retiro al vacio y el residuo se coevaporo con tolueno para proporcionar el producto en bruto deseado en forma de un aceite gomoso. El material en bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 9: 2-{4-[2-[4-(4-(R)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfonato sodico
Figure imgf000035_0002
A acido 4-{2-[4-(4-(R)-terc-Butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico en bruto (asumidos 1,1 mmol) en DMF (25 ml) se le anadieron e Dc (316 mg, 1,65 mmol), HOBt (252 mg, 1,65 mmol), taurina (206 mg, 1,65 mmol) y DIPEA (550 ul, 3,29 mmol). La mezcla resultante se agito a ta durante una noche. El exceso de disolvente se retiro al vacio y al residuo oleoso se le anadio un exceso de HCl 1 N. Despues de retirar por decantacion del exceso de HCl 1 N, el residuo se disolvio en acetonitrilo/MeOH, se hizo basico con NaHCO3 saturado y se purifico usando cromatografia ultrarrapida de fase inversa y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. La sal sodica se obtuvo en forma de un solido de color blanco. LCMS: 711,6 [M-H]-Etapa______10: 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(R)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfonato de amonio
Figure imgf000035_0003
Se disolvio 2-{4-[2-[4-(4-(R)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfonato de amonio (obtenido en la Etapa 8 anterior) en DMF. El producto se sometio a HPLC preparativa en una columna Pirkle Covalent (S,S)-Whelk-01 (250 mm x 10 mm), eluyendo a 10 ml/min con un gradiente de acetonitrilo y bicarbonato de amonio 5 mM. El compuesto del titulo era el primer de los dos diastereomeros a eluir.
Condiciones para la determinacion del exceso enantiomerico por HPLC: Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm T = 23 °C; fase movil = ACN al 100 %/(fosfato al 5 % pH = 7,0, ACN) caudal = 1,0 ml/min; deteccion = 254 nm. Tiempo de retencion en min: 18,22 min (exceso enantiomerico: 99,1 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,4-7,25 (m, 7 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,97 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 13,5, 9,5 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,5-2,3 (m, 2H), 2,3-2,20 (m, 4H), 2,1-1,95 (m, 2H), 1,38 (s, 10 H), 0,94 (s, 9H).
Ejemplo_____ 4 ____ 2-(RH4-[2-[4-(4-(R)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil1-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil1-benzoilaminoj-etanosulfonato de amonio
Figure imgf000036_0001
El compuesto del titulo era el segundo compuesto que eluia de la cromatografia quiral indicada en el Ejemplo 3, Etapa 9. Condiciones para la determinacion del exceso enantiomerico por HPLC: Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm T = 23 °C; fase movil = ACN al 100 %/(fosfato al 5 % pH = 7,0, ACN) caudal = 1,0 ml/min; deteccion = 254 nm. Tiempo de retencion en min: 23,55 min (exceso enantiomerico: 99,5 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,4-7,25 (m, 7 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,97 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 13,5, 9,5 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,5-2,3 (m, 2H), 2,3-2,20 (m, 4H), 2,1-1,95 (m, 2H), 1,38 (s, 10 H), 0,94 (s, 9H).
Ejemplo_____ 5 _____ 2-(SH4-[2-[4-(4-(S)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil1-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil1-benzoilaminol-etanosulfonato de amonio
(no de acuerdo con la invencion)
Etapa 1: Ester etilico del acido [4-((S)-4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-acetico
Figure imgf000036_0002
Utilizando el segundo diol de elucion en el Ejemplo 3, Etapa 2, el alqueno quiral que se ha mostrado anteriormente se obtuvo despues de utilizar los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 3, Etapas 3 y 4. 1H RMN (500 MHz, CDCla): 7,32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 4,12 (c, J = 7 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,52-2,32 (m, 2 H), 2,26-2,18 (m, 1 H), 2-1,9 (m, 2 H), 1,38-1,2 (m, 5 H), 0,91 (s, 9 H).
Determinacion del exceso enantiomerico: Una muestra del producto se trato con un exceso de NaOH 1 M acuoso:etanol:agua (1:2:3 relacion en volumen) y se calento a 125 °C durante un periodo de 5 min. Los disolventes organicos se retiraron a presion reducida y el residuo se repartio entre acetato de etilo y HCl acuoso 1 M. La fase organica se lavo con agua y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco sobre sulfato de magnesio. Se determino que el exceso enantiomerico del producto era >99 % por HPLC quiral utilizando una columna Chiral Technologies ChiralPak AD-H 250 mm x 4,6 mm, eluyendo a un caudal de 1,0 ml/min usando una mezcla de hexanos:isopropanol:acido metano sulfonico en una relacion 95:5:0,1. La muestra se disolvio en 1 mg/ml en etanol antes de la inyeccion. El tiempo de retencion observado fue de 5,6 min.
Etapa______ 2: 2-(S)-{4-[2-[4-(4-(S)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilaminoj-etanosulfonato de amonio
Figure imgf000037_0001
Se utilizo ester etilico del acido [4-((S)-4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-acetico (Etapa 1, anterior) para producir el compuesto del titulo a traves de la secuencia ilustrada en el Ejemplo 3, Etapas 5 - 10. El compuesto del titulo eluyo en primer lugar entre los dos posibles diastereomeros despues de HPLC preparativa sobre una columna Pirkle Covalent (S, S)-Whelk-01 (250 mm x 10 mm), eluyendo a 10 ml/min con un gradiente de acetonitrilo y bicarbonato de amonio 5 mM.
Condiciones para la determinacion del exceso enantiomerico por HPLC: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100 250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 65 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia fosfato potasico monobasico 5 mM (pH 6,8). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 18,23 min (exceso enantiomerico: >99,5 %). 1H Rm N (500 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,4-7,25 (m, 7 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
3,97 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 13,5, 9,5 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,5-2,3 (m, 2H), 2,3-2,20 (m, 4H), 2,1-1,95 (m, 2H), 1,38 (s, 10 H), 0,94 (s, 9H).
Ejemplo_____6j_____2-(R)-{4-[2-[4-(4-(S)-terc-butilciclohex-1-enil)-fenil1-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil1-4-ilcarbamoil)-etil1-benzoilaminol-etanosulfonato de amonio
Figure imgf000037_0002
El compuesto del titulo fue el segundo compuesto que eluia de la cromatografia quiral indicada en el Ejemplo 5, Etapa 2. La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S.S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 65 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia fosfato potasico monobasico 5 mM (pH 6,8). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 23,41 min (exceso enantiomerico: >99,5 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H). 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,4-7,25 (m, 7 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,97 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 13,5, 9,5 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,5-2,3 (m, 2H), 2,3-2,20 (m, 4H), 2,1-1,95 (m, 2H), 1,38 (s, 10 H), 0,94 (s, 9H).
Usando los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 1-6, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ejemplo 7: Acido sodio-2-(R)-4-[2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil]-etil}-benzoil amino etanosulfonico
Figure imgf000038_0001
1H H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 10,14 (s, 1H), 8,39 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,33 - 7,12 (m, 11 H), 6,25 (dd, J = 16,2, 3,6 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,49 - 3,38 (m, 3 H), 3,0 (dd, J = 6,3, 7,8 Hz, 1 H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H); LC-MS m/z = 657 [Ca/Hae^OaSCINa+Hr; Condiciones de HpLc : Waters Atlantis C-18 Ob D 4,6 x 150 mm; fase movil = ACN/(H2O:TFA al 0,1) caudal = 1,0 ml/min; deteccion = UV a 254, 220 nm tiempo de retencion en min: 12,33; Anal. Calc.: (MF: C37H3sN2O5SClNa 1,2H2O) Calc.: C: 63,23, H: 5,79, N: 3,99 Encontrado: C: 63,02, H: 5,89, N: 4,15.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01 -786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 65 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia fosfato potasico monobasico 5 mM (pH 6,8). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 14,08 min (exceso enantiomerico: >97,06 %)
Ejemplo 8: Acido sodio-2-(S)-4-[2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[(4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil]-etil}-benzoil amino etanosulfonico
(no de acuerdo con la invencion)
Figure imgf000038_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 10,14 (s, 1, H), 8,39 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,33 - 7,12 (m, 11 H), 6,26 (dd, J = 16,2, 3,6 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,49 - 3,39 (m, 3 H), 3,0 (dd, J = 6,3, 7,8 Hz, 1 H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H); LC-MS m/z = 657 [C37H38N2O5SClNa+H]+; Condiciones de HPLC: Waters Atlantis C-18 OBD 4,6 x 150 mm: fase movil = ACN/(H2O:TFA al 0,1) caudal = 1,0 ml/min; deteccion = UV a 254, 220 nm tiempo de retencion en min: 12,33; Anal. Calc.: (MF: C37H3sN2O5SClNa 1,5H2O) Calc.: C: 62,75, H: 5,83, N: 3,96 Encontrado: C: 62,65, H: 5,81, N: 4,13.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S.S) 10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 65 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia fosfato potasico monobasico 5 mM (pH 6,8). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 17,69 min (exceso enantiomerico: >97,4 %).
Ejemplo 9: Acido 2-(4-{(R)-2-(4'-Cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[4-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil1-etil}-benzoilamino)-etanosulfonico
Figure imgf000038_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 810,14 (s, 1 H), 8,40 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,37 - 7,14 (m, 11 H), 6,07 (s a, 1 H), 4,0 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,47 - 3,45 (m, 3 H), 3,0 - 2,85 (m, 1 H), 2,62 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,35 (t, J = 1,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,95 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 0,91 (s, 6 H). LC-MS m/z = 685 [C39H4qN2O4SCI+H]+.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 17,92 min (exceso enantiomerico: 99,5 %).
Ejemplo 10: Acido 2-(4-{(S)-2-(4'-Cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-[4-(4,4-dimetilciclohex-1 -enil)-fenil1-etil}-benzoilamino)-etanosulf6nico
(no de acuerdo con la invencion)
Figure imgf000039_0001
1H H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 810,15 (s, 1 H), 8,40 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,37 - 7,11 (m, 11 H), 6,07 (s a, 1 H), 4,0 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,47 - 3,45 (m, 3 H), 3,0 - 2,85 (m, 1 H), 2,62 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,35 (t, J = 1,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,95 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 0,91 (s, 6 H). LC-MS m/z = 684 [C3gH40N2O4SCl]+.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01 -786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 13,87 min (exceso enantiomerico: 97,6 %).
Ejemplo 11: Acido sodio-2-[4-(S)-1 -(4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-(4'-cloro-2'-metilfenil-carbamoil)-etil}-benzoilaminoetanosulfonico
(no de acuerdo con la invencion)
Figure imgf000039_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 87,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,57 - 7,47 (m, 11 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,21 - 7,13 (m, 4 H), 4,0 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,53 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1 H), 3,06 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H). LC-MS m/z = 709 [CaaHasNaOaSClNar.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01 -786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 23,87 min (exceso enantiomerico: 99,5 %).
Ejemplo 12: Acido sodio-2-[4-(R)-2-2-(4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-(4'-cloro-2'-metilfenil-carbamoil)-etil)-benzoilaminoetanosulfonico
Figure imgf000040_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 87,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,57 - 7,47 (m, 11 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,21 - 7,13 (m, 4 H), 4,0 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,53 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1 H), 3,06 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H). LC-MS m/z = 707 [C35H36N2O5SClNa-2]+.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 23,86 min (exceso enantiomerico: >96,9 %).
Ejemplo 13: Acido sodio-2-[4-(R)-2-(4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil}-benzoilaminoetanosulfonico
Figure imgf000040_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-ofe): 8 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,48 - 7,43 (m, 11 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,71 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,50 (dd, J = 9,0, 13,5 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J = 6,6, 13,5 Hz, 1 H), 2,99 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,86 (s, 6 H), 1,28 (s, 9 H). LC-MS m/z = 702 [C43H45N2O5SCO+; Anal. Calc.: (MF: C43H45N2O5SClNa+1,2H2O+0,1 NaHCO3) Calc.: C: 68,57, H: 6,34, N: 3,71 Encontrado: C: 68,24, H: 5,98, N: 3,58.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 28,908 min (exceso enantiomerico: >98,79 %).
Ejemplo 14: Acido amonio-2-(R)-(4-{2-[4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-[3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil-4-ilcarbamoil]-etil}-benzoilamino-etanosulfonico
Figure imgf000040_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 8 10,07 (s, 1 H), 8,39 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,50 - 7,44 (m, 6 H), 7,32 - 7,29 (m, 4 H), 6,0 (s a, 1 H), 4,05 (dd, J = 6,0, 8,5 Hz, 1 H), 3,48 (dd, J = 7,0, 12,5 Hz, 3 H), 3,05 (dd, J = 6,0, 13,5 Hz, 1 H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,18 (s a, 3 H), 1,94 (s a, 2 H), 1,44 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 1,29 (s, 9 H), 0,90 (s, 6 H). LC-MS m/z = 692 [C42H4bN2O5S]+; Anal. Calc.: (MF: C42H48N2O5S 2,8H2O+0,6 NH3) Calc.: C: 66,94, H: 7,41, N: 4,83 Encontrado: C: 66,90, H: 7,20, N: 4,44.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 13,87 min (exceso enantiomerico: >99,0 %).
Ejemplo 15: Acido 2-(4-[2-(4-Benzooxazol-2-il-fenilcarbamoil)-2-4-(1 R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.11hiept-2-en-2-il)-fenil1-etil-benzoilamino)-etanosulf6nico
Figure imgf000041_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 88,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,74 - 7,65 (m, 4 H), 7,40 - 7,38 (m, 6 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,97 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 6,0, Hz, 1 H). 3,77 (t, J = 6,5, Hz, 1 H), 3,56 -3,46 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 6,0, 14,0 Hz, 1 H), 3,06 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,37 (t, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,99 - 1,93 (m, 2 H), 1,72 - 1,67 (m, 2 H), 1,33 - 1,29 (m, 2 H), 1,15 - 1,09 (m, 4 H), 0,90 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H). LC-MS m/z = 703 [C41H41 N3O6S1+. Condiciones de HpLC: 250 x 10 mm T = 23 °C; fase movil = a Cn al 100 %/(H2O/CAN+TFA al 0,1) caudal = 1,0 ml/min; deteccion = 254, 280, 220 nm tiempo de retencion en min: 7,39 min (95,0 %).
Ejemplo 16: Acido sodio-2-[4-(R)-2-(4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-(4'-cloro-3'-metilfenil-carbamoil)-etil}-benzoilaminoetanosulfonico
(no de acuerdo con la invencion)
Figure imgf000041_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 87,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,59 - 7,44 (m, 13 H), 7,36 - 7,33 (m, 4 H), 4,0 (dd, J = 6,0, 9,0 Hz, 1 H), 3,77 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,56 (dd, J = 9,0, 13,0 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J = 6,0, 13,0 Hz, 1 H), 3,06 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H). LC-MS m/z = 731 [CsaHss^OaSClNar.
Ejemplo 17: Acido amonio-2-(R)-(4-{2-[4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-(4-metilbenzooxazol-2-il) fenilcarbamoil-etil}-benzoilamino)-etanosulfonico
Etapa 1: 4-(4-Metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina
Figure imgf000041_0003
A una suspension de acido 4-amino-benzoico (2,0 g, 14,5 mmol) en PPA (~85 g) se le anadio 2-amino-m-cresol (1,8 g, 15,3 mmol). La reaccion se calento a 160 °C durante 14 h y despues se inactivo cuidadosamente en carbonato sodico acuoso (~50 % saturado) a temperatura ambiente. Se anadio acetato de etilo, y la capa organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El producto en bruto se obtuvo se purifico posteriormente por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado, 4-(4-metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina, en forma de un solido de color rosa claro, 1,8 g (56 %). LC-MS m/z = 225 [C14H12N2O+ H]+.
Etapa 2: Los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 1-6 se usaron para generar el compuesto del titulo de 4-(4-Metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina
Figure imgf000042_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 810,48 (s, 1 H), 8,41 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,67 - 7,46 (m, 11 H), 7,34 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,53 - 3,41 (m, 3 H), 3,11 (dd, J = 3,0, 6,5 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 3,9 Hz, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H). LC-MS m/z = 717[C42H41NaO6S]+.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 26,69 min (exceso enantiomerico: >99,5 %).
Ejemplo 18: 2-(S)-(4-l2-[4'-terc-butil-bifenil-4-il)-2-(4-metilbenzooxazol-2-il)fenilcarbamoil]-etill-benzoilamino)-etanosulfonato de amonio
(no de acuerdo con la invencion)
Figure imgf000042_0002
Este compuesto se genero usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 19. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 810,48 (s, 1 H), 8,41 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 7,67 - 7,46 (m, 11 H), 7,34 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,51 - 3,37 (m, 3 H), 3,09 (dd, J = 3,9, 4,5 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 1,2 Hz, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H). LC-MS m /z = 717[C42H41NsO6S]+.
Condiciones de HPLC quiral: La muestra se diluyo en etanol a una concentracion de 1 mg/ml. Se inyecto en un sistema HPLC equipado con una columna Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10/100250 x 10 mm mantenida a 23 °C. La columna se eluyo con un gradiente de dos disolventes A y B durante un periodo de 30 min. La composicion del gradiente vario del 40 % de A al 70 % de A durante este periodo (siendo el equilibrio del disolvente B). El disolvente A era acetonitrilo, el disolvente B era una mezcla de acetonitrilo al 5 % y agua al 95 % que contenia bicarbonato de amonio 5 mM (pH se ajusto a 6,5 con CO2). El producto se detecto por UV a 254 nm. Tiempo de retencion en min: 26,48 min (exceso enantiomerico: >99,8 %).
Ejemplo 19: Acido 2-l4-[(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butilciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil1-benzoilaminol-etanosulfonico
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Ester terc-butilico del acido 4-clorometil benzoico
Figure imgf000043_0002
Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (101 ml) durante un periodo de 30 min a una suspension de acido 4-clorometil benzoico (181,8 g) en diclorometano (1,2 l) que contenia 5 ml de DMF. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h, se concentro a presion reducida y despues se co-evaporo con tolueno. Al residuo se le anadieron 908 ml de MTBE y la mezcla se enfrio a -5 °C. Se anadio gota a gota una solucion de terc-butoxido potasico en THF (1,0 M, 1172 ml) asegurando que la temperatura interna permanecia por debajo de 10 °C. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora mas y despues se trato con 500 ml de una solucion saturada de bicarbonato sodico. Despues de agitar 5 minutos, despues del reposo, la fase organica se separo, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico y se seco sobre sulfato de magnesio. La concentracion produjo 241,7 g (rendimiento del 86 %) en forma de un aceite de color oscuro. H RMN: CDCh, 1,59 ppm (s, 9H), 4,61 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,99 (d, 2H)
Etapa 2: Ester terc-butilico del acido 4-yodometil benzoico
Figure imgf000043_0003
Se anadio yoduro sodico (229,2 g) a una solucion de ester terc-butilico del acido 4-clorometil benzoico (315,2 g) en acetona (1,5 l). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante aproximadamente 2 h y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se repartio entre agua (500 ml) y MTBE (1500 ml). La fase organica se lavo con bicarbonato sodico saturado y se seco sobre sulfato de magnesio. La concentracion a presion reducida proporciono 442,2 g (rendimiento del 97 %) de un aceite de color oscuro. H RMN: CDCh, 1,59 ppm (s, 9H), 4,47 (s, 2 H), 7,42 (d, 2H), 7,91 (d, 2H)
Figure imgf000043_0004
Etapa 3: Ester metilico del acido 4-bromofenil acetico
Se anadio muy lentamente acido sulfurico (56,5 ml) a una solucion de 206,6 g de acido 4-bromofenil acetico en metanol (800 ml). Despues de la finalizacion de la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. El condensador de reflujo se reemplazo por un cabezal de destilacion y 400 ml de metanol se destilaron atmosfericamente. Despues, la temperatura se redujo a 50 °C y la reaccion se agito durante 16 h mas, despues la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se repartio entre diclorometano (1 l) y agua (600 ml). La fase organica se lavo con bicarbonato sodico saturado y se seco sobre sulfato de magnesio. La concentracion a presion reducida proporciono 220,1 g (rendimiento del 98 %) de aceite incoloro. H RMN: CDCh, 3,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) Etapa 4: Ester terc-butilico del acido 4-[2-(4-Bromo-fenil)-2-metoxicarbonil-etil]-benzoico
Figure imgf000044_0001
Una solucion de 246,63 g de acetato de metil-4-bromofenilo y 342,54 g de ester terc-butilico del acido 4-yodometil benzoico en THF (1233 ml) se enfrio a -8 °C. Se anadio gota a gota una solucion de hexametil disilazida de litio en THF (1185 ml, 1,0 M) asegurando que la temperatura permanecia por debajo de -2 °C. Despues de que se completara la adicion, la reaccion se dejo continuar durante ~45 min a la misma temperatura y despues se vertio sobre una mezcla en agitacion de acetato de etilo (2,46 l) y agua (1,23 l). La fase organica se lavo con cloruro de amonio saturado y despues con agua. Se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para obtener 450,5 g (rendimiento del 100 %) de un aceite espeso. H RMN: CDCh, 1,41 (s, 9H), 2,88-2,90 (m, 1H), 3,24­ 3,28 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,63 (t, 1H). 6,96-6,99 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,68 (d, 2H)
Etapa 5: (R)-2-(4-Bromo-fenil)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-propionato (S)-2-hidroximetil pirrolidinio
Figure imgf000044_0002
Se disolvio ester terc-butilico del acido 4-[2-(4-Bromo-fenil)-2-metoxicarbonil-etil]-benzoico (769 g) en THF (5,38 l) y agua (3,85 l) y se trato con hidroxido de litio monohidrato (153,9 g). La mezcla de reaccion se calento a 45 °C durante aproximadamente 1 hora. Despues de dejar enfriar la reaccion a 32 °C, la reaccion se vertio en una mezcla en agitacion de 11,6 l de acetato de etilo y 3,9 l de acido clorhidrico acuoso 1 M. La fase organica separada se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio acetato de etilo (2,045 l) y se calento a 78 °C durante ~5 min para su disolucion. La mezcla se dejo enfriar a 68 °C y se trato con (S)-(+)-prolinol (90,5 ml). El solido que precipito despues de enfriar a temperatura ambiente se filtro y se aclaro con una mezcla fria (7 °C) de 1:1 de acetato de etilo:heptano (740 ml). Se mostro que el solido aislado (232,4 g, rendimiento del 35 %) tenia un exceso enantiomerico del 94 % (isomero R) mediante un analisis por HPLC quiral. H RMN: CDCla, 1,57 (s, 9H), 1,67-1,74, (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 1H), 2,76-2,81 (m, 1H), 2,94-2,99 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). Condiciones para el analisis por HPLC quiral: columna Kromasil 100-5-TBB, 250 x 4,6 mm, 1 ml/min, (AcoH al 1 %/MTBE) al 15 %/hexanos al 85 %, 230/240/250 nm.
A 228 g del producto anterior se le anadieron 684 ml de acetato de etilo. La mezcla se calento a reflujo (se anadieron 228 ml mas de acetato de etilo cuando la temperatura alcanzo 69 °C para su movilidad) donde se mantuvo durante aproximadamente 10 min. Despues, la suspension se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro. Se seco al vacio a 50 °C. El producto es un solido de color blanco (224,6 g, rendimiento del 98 %), enantiomero "R" con un exceso enantiomerico del 96,9 % mediante un analisis por HPLC como se ha descrito anteriormente.
Etapa 6: Ester terc-butilico del acido 4-[(R)-2-(4-Bromo-fenil)-2-carboxi-etil-]-benzoico
Figure imgf000044_0003
Una suspension en agitacion de 216,8 g de (R)-2-(4-Bromo-fenil)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-propionato (S)-2-hidroximetil pirrolidinio en 2168 ml de acetato de etilo a 21 °C se trato con 1084 ml de acido formico acuoso al 10 %.
Despues de 20 minutos, la fase organica separada se lavo con agua y se seco sobre sulfato de magnesio. La solucion de acetato de etilo se desplazo atmosfericamente en heptanos para producir el producto en forma de un solido granular, 166,3 g (rendimiento del 96 %) de un solido de color blanco, exceso enantiomerico (enantiomero "R") del 96,9 % por analisis de HPLC quiral como se ha descrito anteriormente. H RMN: CDCh, 1,50 (s, 9H), 2,96­ 3,00 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,73 (t, 1H), 7,03-7,08 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,76 (d, 2H)
Etapa 7: Ester terc-butilico del acido 4-{(R)-2-[4-(4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de 3,1 g de ester terc-butilico del acido 4-[(R)-2-(4-Bromo-fenil)-2-carboxi-etil-]-benzoico (3, Etapa 2, anterior), 1,5 g de acido 4-t-butil-ciclohex-1 -enil boronico, 644 mg de PdCl2(P(o-tolil)3)2 y 2,21 g de carbonato sodico en 12 ml de DME y 6 ml de etanol y 3 ml de agua se calento a reflujo durante un periodo de 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con un exceso de cloruro de amonio acuoso, se anadio acetato de etilo y la mezcla heterogenea se filtro a traves de una capa de celite. La fase organica se lavo (agua, cloruro sodico saturado), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de silice usando un gradiente de metanol-diclorometano para producir el acido carboxilico. H RMN (300 MHz, CDCh, parcial): 6,14 (1H, m), 1,58 (9H, s), 0,92 (9H, s). LCMS m/z = 407,9 [(C30H38O4 + H) - C4Hg]+.
Etapa 8: Ester terc-butilico del acido 4-{(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico
Figure imgf000045_0002
A una solucion de ester terc-butilico del acido 4-{(R)-2-[4-(4-terc-Butil-ciclohex-1-enil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico (3,0 g) en acetato de etilo (100 ml) se le anadio paladio al 10 % sobre carbono (300 mg). La mezcla se agito en un globo llenado con hidrogeno, hasta que la RMN por protones indico la desaparicion de la senal olefinica. La reaccion se filtro a traves de un lecho de celite, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar una mezcla de isomeros cis/trans (en una relacion de 1:1, en base a la 1H RMN). Los isomeros cis1 y trans se separaron por cromatografia de fase inversa siendo el ultimo cis (1,34 g, 2,9 mmol, 35 %). 1H RMN (CDCh): 80,95 (9H, s), 1,23-1,38 (4H, m), 1,58 (9H, s), 1,88-1,98, (4H, m), 2,39-2,56 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,19-3,50 (1H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 7,19-7,22 (6H, m), 8,81 (2H, d).
En base a la siguiente referencia y las referencias dentro del articulo, el cis se asigno como se ha descrito anteriormente. Garbisch, E.W.; Patterson, D. B., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 3228.
Etapa 9: Ester terc-butilico del acido 4-[(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico
Figure imgf000046_0001
A ester terc-butilico del acido 4-{(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico (300 mg) en diclorometano (10 ml) se le anadio una solucion de cloruro de oxalilo en diclorometano (2,0 M, 0,54 ml) seguido de 2 gotas de DMF. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml) y se trato con 4'-Cloro-2'-metil-bifenil-4-amina (142 mg) y diisopropil etil amina (0,120 ml). Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se trato con metanol. El precipitado de color blanco formado se lavo con metanol, se seco al vacio y se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Etapa 10: Acido 4-[(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico
Figure imgf000046_0002
Una solucion de 431 mg de ester terc-butilico del acido 4-[(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico en diclorometano (10 ml) se trato con acido trifluoroacetico (2 ml) y se concentro con acido clorhidrico acuoso (1 ml). La mezcla resultante se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La fase organica se separo, se lavo con agua y se seco sobre sulfato de magnesio. La concentracion dejo un residuo que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 11: Acido 2-{4-[(R)-2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfonico
Figure imgf000046_0003
Se recogio acido (R)-4-[2-[4-(4-(cis)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoico (350 mg, 0,6 mmol) en 3 ml de dMf seguido de la adicion de HoBt (133 mg, 0,9 mmol), EDCI (132 mg, 0,7 mmol), taurina (86 mg, 0,7 mmol) y base de Hunig (374 mg, 2,9 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml) y 10 ml de agua, se acidifico con HCl 2,4 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 , se filtraron a traves de una frita y se concentraron a presion reducida para dar una espuma. El material se sometio a purificacion por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (150 mg, 36 %). 1H RMN (CD3OD): 80,89 (9H, s), 1,10-1,60 (6H, m), 1,80-1,90 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,32-2,53 (1H, m), 3,05-3,10 (4H, m), 3,47-3,55 (1H, dd), 3,77 (2H, t), 3,93-3,98 (1H, m), 7,09-7,47 (11H, m), 7,50 (2H, d), 7,70 (2H, d). Anal. calc. para C42H4/ClN2O5S NH3 +1,2 H2O; C = 65,22; H = 7,13; N = 5,57. C Observado = 65,31; H = 7,00; N = 5,57.
Etapa 12. Acido (R)-2-{4-[2-[4-(4-(trans)-terc-Butil-ciclohexil)-fenil]-2-(4'-cloro-2'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfonico
El isomero trans aislado de la etapa 8, ester terc-butilico del acido (R)-4-{2-[4-(4-(trans)-terc-Butilciclohexil)-fenil]-2-carboxi-etil}-benzoico, se sometio a los procedimientos de las etapas 9-11 para dar acido (R)-2-{4-[2-[4-(4-(trans)-terc-butil-ciclohexil)-fenl]-2-(4'-coro-2'-met -bfen -4- carbamo )-et ]-benzo amno}-etanosuf6nco.
Figure imgf000047_0001
Los ejemplos que se han expuesto anteriormente se proporcionan para dar a los expertos en la materia una divulgacion y descripcion completa de como hacer y usar las realizaciones reivindicadas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Formula I:
Figure imgf000048_0001
en la que:
R44 es H, CH3 o CH3CH2 ;
R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, CF3, F, CN u OCF3 ;
L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8 o bicicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3 , CF3 , OCF3 o CN; y
R46 representa uno o mas sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3 , OCF3 o CN;
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos,
que tiene una pureza optica de al menos el 95% del enantiomero R, en el que "enantiomero R" se refiere a la configuracion R del carbono alifatico que es alfa con respecto al grupo -C(O)NH-.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que:
R44 es H, CH3 o CH3CH2 ;
R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 , CF3, F, CN u OCF3 ;
L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo o 4,4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3 , CF3, OCF3 o CN; y R46 es H, F, Cl, CH3 , CF3 , OCF3 o CN.
3. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que L es fenilo, benzoxazol-2-ilo o 4,4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3 , CF3 , OCF3 o CN.
4. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que L es 4-cloro-2-metilfenilo, 4-metil-2-benzoxazolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-benzoxazolilo, 4-cloro-3-metilfenilo o 4,4-dimetilciclohexenilo.
5. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R44 es H o CH3.
6. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R45 esta unido en la posicion 3 (meta) o 4 (para).
7. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R45 es alquenilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8 o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 o CF3.
8. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R45 esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre CH3 y (CH3)3C-.
9. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R45 se selecciona entre (CH3)3CCH=CH-, t-butil-cicloalquil-, dimetilcicloalquil-, t-butil-cicloalquenil-, dimetil-cicloalquenil-, bicicloalquenil- o t-butil-fenil-.
10. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R45 es trans-t-butilvinilo, c/s-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, ciclohex-1-enilo, (S)-4-t-butilciclohex-1-enilo, (R)-4-t-butilciclohex-1-enilo, 4,4-dimetilciclohex-1-enilo, 4,4-dietilciclohex-1 -enilo, 4,4-dietilciclohexilo, 4,4-dipropilciclohex-1-enilo, 4,4-dipropilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexa-1,5-dienilo, (1 R,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]3-heptil-2-eno, (1 R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]2-heptil-2-eno, 2-metil-4-cloro-fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo o 4-t-butilfenilo.
11. El compuesto de la reivindicacion 10, en el que R45 es frans-t-butilvinilo, c/s-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t- butilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, (S)-4-t-butilciclohex-1 -enilo, (R)-4-t-butilciclohex-1 -enilo, 4,4-dimetilciclohex-1 -enilo, (1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]2-heptil-2-eno o 4-t-butilfenilo.
12. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que R46 es H o CH3.
13. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0002
que tiene una pureza optica de al menos el 95% del enantiomero R.
14. El compuesto de la reivindicacion 1, siendo el compuesto
Figure imgf000050_0001
y presentando el compuesto una pureza optica de al menos el 95% del enantiomero R.
15. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 y uno o mas excipientes o vehiculos farmaceuticamente aceptables.
16. El compuesto de la reivindicacion 1, para su uso en un metodo para tratar, prevenir o aliviar una afeccion, trastorno o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en prediabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, sindrome metabolico X, tolerancia a la glucosa alterada, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes gestacional, cetoacidosis, coma hiperosmolar no cetotico, hiperglucemia no cetotica, sindromes de resistencia a insulina, sindrome X, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperinsulinemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia, arteriosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, hipertension, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, gluconeogenesis acelerada, produccion de glucosa hepatica excesiva, trastornos lipidicos y enfermedad cardiovascular.
17. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 16, en el que la enfermedad es diabetes de tipo 2.
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