PT1758853E - Antagonistas do receptor de glucagon, sua preparação e usos terapêuticos - Google Patents

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Description

ΡΕ1758853 1
DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE GLUCAGON, SUA PREPARAÇAO E USOS TERAPÊUTICOS"
Esta invenção diz respeito a compostos que são antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon, e às suas composições farmacêuticas, e aos usos destes compostos e composições no tratamento do corpo humano ou de um animal. Os compostos presentes mostram uma alta afinidade e ligação selectiva ao receptor de glucagon, e como tal são úteis no tratamento de desordens responsivas à modulação de receptores de glucagon, tais como desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon, e semelhantes. 0 glucagon é um agente hormonal chave que, em cooperação com insulina, faz a mediação da regulação homeostática da glucose no sangue. 0 glucagon actua principalmente pela estimulação de certas células (importante, entre estas estão células do fígado) para libertar glucose quando os níveis de glucose no sangue caiem. A acção do glucagon é oposta à da insulina, a qual estimula as células a receberem e armazenarem glucose sempre que os níveis de glucose no sangue sobem. Ambas glucagon e insulina são hormonas peptídeas. 0 glucagon é produzido nas células ilhéus alfa do pâncreas e a insulina 2 ΡΕ1758853 é produzida nas células ilhéus beta. O glucagon exerce a sua acção pela ligação e activação do seu receptor, o qual é um membro do ramo Glucagon-Secretina da família do receptor acoplado a proteína G da 7-transmembrana. 0 receptor funciona pela activação do segundo sistema mensageiro de adenilil-ciclase resultando num aumento nos níveis de cAMP. 0 receptor de glucagon, ou variantes do receptor de ocorrência natural, podem possuir actividade constitutiva intrínseca, in vitro, bem como in vivo (isto é, actividade na ausência de um agonista). Os compostos actuando como agonistas inversos podem inibir esta actividade. A diabetes mellitus é uma desordem comum do metabolismo da glucose. A doença é caracterizada por hiperglicemia e pode ser classificada como diabetes do tipo 1, a forma dependente de insulina, ou diabetes do tipo 2, que é de carácter não dependente de insulina. Os indivíduos com diabetes do tipo 1 são hiperglicémicos e hipoinsuli-némicos, e o tratamento convencional para esta forma da doença é proporcionar insulina. Contudo, nalguns pacientes com diabetes do tipo 1 ou tipo 2, tem sido mostrado que níveis absolutos ou relativamente elevados de glucagon contribuem para o estado hiperglicémico. Não só em animais de controlo saudáveis mas também em modelos animais de diabetes do tipo 1 e tipo 2, a remoção do glucagon circulante com anticorpos selectivos e específicos tem resultado na redução do nível glicémico. Ratos com uma deleção homozigótica do receptor de glucagon exibem tolerância a 3 ΡΕ1758853 glucose aumentada. Também, a inibição da expressão do receptor de glucagon usando oligonucleótidos anti-sentido melhora a sindrome diabética em ratos db/db. Estes estudos sugerem que a supressão de glucagon ou uma acção que antagoniza o glucagon poderia ser um adjunto útil para o tratamento convencional de hiperglicemia em pacientes diabéticos. A acção do glucagon pode ser suprimida proporcionando um antagonista ou agonista inverso, isto é, substâncias que inibem ou previnem respostas mediadas por receptor de glucagon, constitutivas ou induzidas por glucagon. Várias publicações revelam péptidos que são indicados como actuando como antagonistas de glucagon. Antagonistas péptidos de hormonas peptideas são muitas vezes potentes, contudo eles são geralmente conhecidos por não estarem oralmente disponíveis por causa da degradação por enzimas fisiológicas, e fraca distribuição in vivo. Por conseguinte, antagonistas não péptidos oralmente disponíveis de hormonas peptideas são geralmente preferidos.
Numerosas publicações têm aparecido em anos recentes reportando agentes não péptidos que actuam no receptor de glucagon (ver Patentes WO 03/048109 e WO 2004/002480). Apesar dos numerosos tratamentos para doenças que envolvem glucagon, as terapias correntes sofrem de uma ou mais inadequações, incluindo eficácia pobre ou incompleta, efeitos secundários inaceitáveis e contra-indicações para certas populações de pacientes. Consequentemente, 4 ΡΕ1758853 permanece uma necessidade de tratamento melhorado usando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que modulam a actividade do receptor de glucagon e tratam as doenças que poderão beneficiar da modulação do receptor de glucagon. A presente invenção proporciona uma tal contribuição para a técnica baseada na descoberta de que uma classe nova de compostos tem uma alta afinidade, actividade inibitória selectiva e potente no receptor de glucagon. A presente invenção é distinta nas estruturas particulares e suas actividades.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela Fórmula I:
<í> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: Y é -0- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto (facultativamente substituído com oxigénio) , com a condição de que não mais do que dois dos Q, D, X e T sejam azoto; 5 ΡΕ1758853
Rl é -hidrogénio, -OH ou -halogéneo; R2 é -hidrogénio ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R3 e R4 são independentemente -H, -halogéneo, -CN, -OH, -alcoxi C1-C7, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) ou -alcenilo C2-C7; R5 é seleccionado do grupo constituído por -H, -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-al-quilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C12, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -heterocicloalquilo, -aril-alcenilo C2-Cio, -hetero-aril-alcenilo C2-C10, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-Ci2 e -heteroaril-alcinilo C2-C12, e em que -alquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil--alquilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C12, -heterocicloalquilo, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -aril-alcenilo C2-C10, -hetero-aril-alcenilo C2-C10, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-C12 e -heteroaril-alcinilo C2-C12 são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes cada um independentemente seleccionado do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alquil C1-C7-COORI2, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -OS (0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, 6 ΡΕ1758853 -S(0)R12, -S (0) 2R12 e -S(0)2N(R12)2; R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi C1-C7, -alcenilo C2-C7, -alquilo C1-C10 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C2-Ci2, terc-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminome-tilo, morfolino-4-il-metilo, 4-metilpentiloxi e pentiloxi; com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a T, com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; e em que R6 e R7 podem facultativamente formar um anel de seis membros com os átomos aos quais eles estão ligados, e o anel assim formado pode facultativamente conter até dois oxigénios, e além disso o anel assim formado pode facultativamente ser substituído com até quatro halogéneos; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi, -C(0)R12, -C(0)0R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0) R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, 7 ΡΕ1758853 -O-alcenilo C2-C7 e -S (Ο) 2N (R12) 2; e em que -alquilo C1-C7, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi e -O-alcenilo C2-C7 são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, nitro, -halo, oxo, -alquilo 0 1 0 -alquil C1-C7-C(0)0R12 , -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -heterocicloalquilo, -C (0)R12, -C (0)0R12, -0C(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12 e -S (0)2N(R12)2; RIO é seleccionado do grupo constituído por -H, -halogéneo, -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -aril-alcenilo C2_Cio, -heteroaril-alcenilo C2-C10, -alcinilo C2-Ci2, -ciclo-alcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-C12 e -heteroaril-alcinilo C2-C12;
Rll é independentemente em cada ocorrência seleccionado do grupo constituído por -H, -halogéneo,
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente ΡΕ1758853 representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos A, G e E são azoto; com a condição contudo de que quando aqui A é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a A, e com a condição de que quando aqui G é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a G, e com a condição de que quando aqui E é azoto, então R8, R9 e R14não estão ligados a E;
Λ em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que m é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, e quando m é 0 então (CH2)m é uma ligação, e
RI 3 em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então Rll não está ligado a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então Rll não está ligado a T, e com a condição de que quando aqui Q é azoto, então Rll não está ligado a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, 9 ΡΕ1758853 então Rll não está ligado a X; R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona-do do grupo constituído por -hidrogénio, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) e -arilo; R13 é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado do grupo constituído por -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), fenilo e -alcenilo C2-C7; e RI4 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) . A presente invenção proporciona compostos que são úteis como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon. A presente invenção proporciona compostos que são antagonistas ou agonistas inversos selectivos do receptor de glucagon sobre o receptor GLP-1. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Devido à sua interacção com o receptor de glucagon, os compostos presentes são úteis no tratamento de uma larga gama de condições e desordens nas quais uma interacção com o receptor de glucagon é benéfica. Estas 10 ΡΕ1758853 desordens e condições são aqui definidas como "desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon". Um perito na técnica é capaz de identificar "desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon" pelo envolvimento da sinalização mediada pelo receptor de glucagon quer na patofisiologia da desordem quer na resposta homeostática à desordem. Por conseguinte, os compostos podem encontrar uso por exemplo para prevenir, tratar ou aliviar doenças ou condições ou sintomas ou sequelas associados do sistema endocrinológico, do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar e do sistema gastrointestinal, enquanto reduzem e ou eliminam um ou mais dos efeitos secundários não queridos associados com os tratamentos correntes. "Desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon" incluem, mas sem constituir limitação, diabetes, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, apoio à célula beta, função da célula beta melhorada pelo restauro da resposta de primeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção da apoptose, glucose de jejum enfraquecida (IFG ou GJE), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper/hipo-caliemia, normalização de níveis de glucagon, razão LDL/HDL melhorado, redução de refeições leves, desordens da alimentação, perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS ou SOPC), obesidade como consequência de diabetes, diabetes auto-imune latente no adulto (LADA ou DALA), insulite, transplantação de ilhéus, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações tardias diabéticas, 11 ΡΕ1758853 micro/macroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuro-patia, úlceras do pé diabético, motilidade intestinal reduzida devida a administração de glucagon, sindrome do intestino delgado, antidiarreico, secreção gástrica aumentada, fluxo sanguineo diminuído, disfunção eréctil, glau-coma, stresse pós-cirúrgico, melhoramento de lesão de tecido de órgão causada por reperfusão de fluxo sanguíneo após isquemia, lesão cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cura de feridas, tolerância a glucose enfraquecida (IGT), síndromes de resistência a insulina, sindrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hiper-trigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, desordens gastrointestinais, diabetes como consequência de obesidade, dislipidemia diabética, etc.
Em aditamento, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua composição farmacêutica, que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na inibição do receptor de glucagon, para uso na inibição de uma resposta celular mediada pelo receptor de glucagon num mamífero, para uso na redução do nível glicémico num mamí- 12 ΡΕ1758853 fero, para uso no tratamento de uma doença proveniente de glucagon em excesso, para uso em desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon num mamífero, e para uso no tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquémico, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura de feridas. Por conseguinte, os métodos desta invenção abrangem uma administração profiláctica e terapêutica de um composto de Fórmula I. A presente invenção proporciona ainda o uso de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, para o fabrico de um medicamento para a inibição do receptor de glucagon, para o fabrico de um medicamento para a inibição da resposta celular mediada pelo receptor de glucagon num mamífero, para o fabrico de um medicamento para a redução do nível glicémico num mamífero, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença proveniente de glucagon em excesso, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon num mamífero, e para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquémico, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura de feridas imprópria.
Em aditamento, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de 13 ΡΕ1758853 Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um agente de suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, adaptada para uso na inibição do receptor de glucagon, adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadas pelo receptor de glucagon, adaptada para uso na redução do nivel glicémico num mamífero, adaptada para uso em desordens diabéticas e outras desordens metabólicas relacionadas com glucagon num mamífero, e adaptada para uso no tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquémico, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura de feridas. 0 composto ou sal da presente invenção proporciona ainda um agente de diagnóstico para a identificação de pacientes tendo um defeito no receptor de glucagon, como uma terapia para aumentar secreções de ácido gástrico e para reverter a hipomobilidade intestinal devido à administração de glucagon. Numa outra forma de realização, os compostos presentes são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições e doenças mediadas por glucagon. Numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de hiperglicemia. Numa ainda outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de um medicamento para o abaixamento da glucose no sangue num mamífero. Os compostos presentes são eficazes no abaixamento da glucose no sangue, quer em jejum quer na fase pós-prandial. Ainda numa outra forma de realização da 14 ΡΕ1758853 invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de IGT. Numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes tipo 2. Numa ainda outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso ou prevenção da progressão de IGT a diabetes tipo 2. Ainda numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso ou prevenção da progressão de diabetes tipo 2 não requerendo insulina para diabetes tipo 2 requerendo insulina. Numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes tipo 1. Tal tratamento é normalmente acompanhado por terapia de insulina. Numa ainda outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de obesidade. Ainda numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens do metabolismo de lipidos. Também numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma regulação do apetite ou desordem de dispêndio de energia. 15 ΡΕ1758853
Descrição Detalhada da Invenção
Os termos gerais usados na descrição de compostos, composições e métodos aqui descritos, suportam os seus significados usuais. Ao longo do pedido presente, os termos seguintes têm os significados indicados: "GLP-1" significa péptido 1 do tipo glucagon. 0 termo "receptor de glucagon" significa um ou mais recep-tores que interagem especificamente com glucagon para resultar num sinal biológico. 0 termo "receptor de GLP-1" significa um ou mais receptores que interagem especificamente com péptido 1 do tipo glucagon para resultar num sinal biológico. 0 termo "antagonista do receptor de glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de bloquear a produção de cAMP na resposta a glucagon. 0 termo "agonista inverso do receptor de glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de inibir a actividade constitutiva de receptor de glucagon. 0 termo antagonista ou agonista inverso "selectivo" significa um composto tendo maior afinidade para o receptor de glucagon quando comparada à afinidade para o receptor de GLP-1.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termos quimicos gerais têm os seus significados usuais. Por exemplo: 16 ΡΕ1758853 "Halogéneo" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alquilo," a menos que indicado de outra maneira, refere-se àqueles grupos alquilo de um designado número de átomos de carbono de configuração saturada ou linear ou ramificada. "Alquilo (C1-C3)" é de um a três átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n- -propilo, isopropilo e semelhantes e suas formas ramificadas ou isoméricas, e pode facultativamente ser substituído com um a três halogéneos ou um número designado de substituintes conforme estabelecido nas formas de realização aqui expressas; "alquilo C1-C7 " é de um a sete átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo e semelhantes, e suas formas ramificadas ou isoméricas, e pode facultativamente ser substituído com um a três halogéneos ou um número designado de substituintes conforme estabelecido nas formas de realização aqui expressas; e "alquilo C1-C10" é de um a dez átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo e semelhantes, e suas formas ramificadas ou isoméricas, e pode facultativamente ser substituído com três halogéneos ou um número designado de substituintes conforme estabelecido nas formas de realização aqui expressas. "Alquilo C1-C12" é de um a doze átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo e semelhantes, e suas 17 ΡΕ1758853 formas ramificadas ou isoméricas, e pode facultativamente ser substituído com um a três halogéneos ou um número designado de substituintes conforme estabelecido nas formas de realização aqui expressas. 0 termo "cicloalquilo C3-C12" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 12 átomos de carbono, tipicamente de 3 a 7 átomos de carbono, facultativamente substituído com até três halogéneos. Exemplos de cicloalquilo C3-C12 incluem, mas sem constituir limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexil e ciclo-heptilo, e semelhantes. "Cicloalquilo C3-C7" significa um anel com três a sete átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes, facultativamente substituído com até três halogéneos. 0 termo "alcoxi C1-C7" representa um grupo alquilo de um a sete átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigénio, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, pentoxi e semelhantes, e pode ser facultativamente substituído com três halogéneos ou um número designado de substituintes conforme indicado nas formas de realização aqui citadas.
Os termos "alcenilo C2-C7", "alcenilo C2-Cio", "alcilenilo (C2-Cio)", "alcenilo C2-Ci2" ou "alcilenilo C2-Ci2" significam cadeias hidrocarboneto do número indicado de átomos de carbono, de configuração ou linear ou 18 ΡΕ1758853 ramificada, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono--carbono que pode ocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenil e semelhantes, e podem ser facultativamente substituídos com um a três halogéneos ou um número designado de substituintes conforme estabelecido nas formas de realização aqui expressas. 0 termo "cicloalcenilo C3-C12" refere-se a um carbociclo parcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 12 átomos de carbono, tipicamente de 3 a 7 átomos de carbono, facultativamente substituído com até três halogéneos. 0 termo "alcinilo C2-C12" significa uma cadeia hidrocarboneto de dois a doze átomos de carbono, de configuração ou linear ou ramificada, e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono que pode ocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia. Exemplo de alcinilo é acetileno. Alcinilo conforme acima definido pode ser facultativamente substituído com até três halogéneos ou o número designado de substituintes conforme indicado nas formas de realização aqui citadas. 0 termo "cicloalcinilo C8-C12" refere-se a um carbociclo contendo um ou mais anéis de desde 3 a 12 átomos de carbono, tipicamente de 3 a 7 átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono que pode ocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia ou anel, 19 ΡΕ1758853 facultativamente substituído com até três halogéneos. Cicloalcinilo conforme definido acima pode ser facultativamente substituído com o número designado de substituintes conforme indicado nas formas de realização aqui citadas. 0 termo "arilo" incluem sistemas de anel aromático carbocíclicos (e. g. fenilo), sistemas de anel aromático policíclico condensados (e. g. naftilo e antracenilo) e sistemas de anel aromático condensados com sistemas de anel não aromático carbocíclicos (e. g. 1,2,3, 4-tetra-hidronaftilo) . "Arilo" conforme acima definido pode ser facultativamente substituído com um número designado de substituintes conforme indicado nas formas de realização aqui citadas. 0 termo "ariloxi" refere-se a um grupo arilo que está ligado à molécula progenitora através de uma ponte de oxigénio. 0 termo grupo "heteroarilo", conforme aqui usado, é um sistema de anel arilo tendo pelo menos um heteroátomo tal como azoto, enxofre ou oxigénio e inclui anéis aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos de 5 a 14 átomos de carbono contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por 0, N, e S. 0 "heteroarilo" conforme acima definido pode ser facultativamente substituído com um número designado de substituintes conforme indicado nas formas de realização aqui citadas. Exemplos de heteroarilo são, mas sem constituir 20 ΡΕ1758853 limitação, furanilo, indolilo, tienilo (também aqui referido como "tiofenilo"), tiazolilo, imidazolilo, isoxazoilo, oxazoilo, pirazoilo, pirrolilo, pirazinilo, piridilo, piri-midilo, pirimidinilo e purinilo, cinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinolina, isoxazolilo, isoquinolina e semelhantes. O termo "arilalquilo" refere-se a um grupo arilo que está ligado à molécula progenitora através de uma porção alquilo, e "arilalquilo" pode ser ainda facultativamente substituído com um número designado de substituintes conforme indicado nas formas de realização aqui citadas. O termo "heterocicloalquilo" refere-se a um anel não aromático que contém um ou mais oxigénio, azoto ou enxofre e inclui um anel não aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre O, N ou S. O termo "facultativamente substituído" ou "substituintes facultativos", conforme aqui usado, significa que os grupos em questão são ou não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Além disso, quando se usam os termos "independentemente", "são independentemente" e "independentemente 21 ΡΕ1758853 seleccionado de", significa que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Alguns dos termos aqui definidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais, e em tal ocorrência cada termo deverá ser definido independentemente do outro. 0 termo "paciente" inclui humanos e animais não humanos, tal como animais de companhia (cães e gatos e semelhantes) e animais de exploração pecuária. Os animais de exploração pecuária são animais criados para produção alimentar. Animais ruminantes tais como vacas, touros, novilhos, bovinos castrados, ovelhas, búfalos, bisontes, cabras e antílopes são exemplos de animais de exploração pecuária. Outros exemplos de animais de exploração pecuária incluem porcos e animais de aviário (criação) tais como frangos, patos, perus e gansos. Ainda outros exemplos de animais de exploração pecuária incluem peixes, moluscos, mariscos e crustáceos criados em aquacultura. Também incluídos estão animais exóticos usados na produção alimentar tais como crocodilos, búfalo de água e ratitas (e. g. emus, emas ou avestruzes). 0 paciente a ser tratado é preferivelmente um mamifero, em particular um ser humano. 0 termo "uma resposta celular mediada pelo receptor de glucagon" inclui várias respostas por células de mamifero à estimulação de glucagon ou actividade do receptor de glucagon. Por exemplo, "respostas celulares mediada pelo receptor de glucagon" incluem, mas sem constituir limitação, a libertação de glucose pelo figado, 22 ΡΕ1758853 ou outras células, em resposta à estimulação de glucagon ou actividade do receptor de glucagon. Um perito na técnica vulgar pode prontamente identificar outras respostas celulares mediada pela actividade do receptor de glucagon, por exemplo, pela observação de uma mudança na finalização celular responsiva após o contacto com a célula com uma dose eficaz de glucagon.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", conforme aqui usados, incluem os seus significados geralmente aceites, isto é, a gestão e cuidado com um paciente para o propósito de prevenção, proibição, restrição, alivio, melhoras, abrandamento, paragem, atraso ou reversão da progressão ou severidade de uma doença, desordem ou condição patológica, aqui descrita, incluindo o alívio ou mitigação de sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, desordem ou condição. "Composição" significa uma composição farmacêutica e tem a intenção de abranger um produto farmacêutico compreendendo o ou os ingredientes activos incluindo o ou os compostos de Fórmula I e o ou os ingredientes inertes que constituem o agente de suporte. De acordo com isto, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura de um composto da presente invenção e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 termo "solvente adequado" refere-se a qualquer 23 ΡΕ1758853 solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reacçâo em progresso que solubiliza suficientemente os reagentes para produzir um meio dentro do qual se efectua a reacção desejada. 0 termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um agente de suporte farmacêutico adequado.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I conforme aqui descrito em detalhe. Ainda que todos os compostos da presente invenção sejam úteis, alguns dos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. A listagem seguinte estabelece vários grupos de compostos preferidos. Será entendido que cada uma das listagens pode ser combinada com outras listagens para criar grupos adicionais de formas de realização preferidas. 1. em que Y é -0-, 2. em que Y é -S-, 3. em que D, Q, X e T são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado), 4. em que Rl, R2, R3, R4 e RIO são hidrogénio, 24 ΡΕ1758853
5. em que X é carbono e Rll está ligado a X, 6. em que D é carbono e Rll está ligado a D, 7. em que X é carbono e Rll está ligado a X e Rll é em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, e em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois de A, Ge E são azoto. 8. em que X é carbono e Rll está ligado a X e Rll é
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, e em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois de A, Ge E são azoto, e R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo Ci-C7 (faculta- 25 ΡΕ1758853 tivamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -hetero-arilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi, -C(0)R12, -C(0)0R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0) 2R12 e -S (0) 2N(R12)2; 9. em que X é carbono e Rll está ligado a X e Rll é
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, e em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois de A, Ge E são azoto, e R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7 e -cicloalquilo C3-C7, 10. em que X é carbono e Rll está ligado a X e Rll é RI 4.
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à 26 ΡΕ1758853 molécula progenitora, e em que A, G e E são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado), 11. em que X é carbono e Rll está ligado a X e Rll é
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, e em que A, G e E são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado), e R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi, -C(0)R12, -C(0)0R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0)2R12 e -S (0) 2N (R12) 2, 12. em que X é carbono e Rll está ligado a X e Rll é
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à 27 ΡΕ1758853 molécula progenitora, e em que A, G e E são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado), e R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), xi C Í-C7 e - cicloalquilo C3-C- 13. em que um de D, X, Q ou 14. em que D é azoto, 15. em que X é azoto, 16. em que Q é azoto, 17. em que T é azoto, 18. em que do is de D, X, Q 19. em que D e T são azoto, 20. em que Q e X são azoto, 21. em que RI é hidrogénio, 22. em que RI é -OH, 23. em que RI é halogéneo, 24. em que R2 é hidrogénio, 25. em que R2 é -alquil substituído com 1 a 3 halogéneos), 26. em que R3 é hidrogénio, 27. em que R3 é halogéneo, 28. em que R4 é hidrogénio, 28 ΡΕ1758853 29. em que R4 é halogéneo, 30. em que R3 é seleccionado do grupo constituído por -alcoxi Ci-C7, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) e alcenilo C2-C7, 31. em que R4 é seleccionado do grupo constituído por -alcoxi C1-C7, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) e alcenilo C2-C7, 32. em que R5 é seleccionado do grupo constituído por -H, -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-al-quilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo Ci-Ci2, -alcenilo C2-Ci2, -cicloalcenilo C3-C12, -heterocicloalquilo, -aril-alcenilo C2-Cio, -hetero-aril-alcenilo C2-Cio, -alcinilo C2-Ci2, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2“Cl2 e -heteroaril-alcinilo C2-Ci2, 33. em que R5 é seleccionado do grupo constituído por -H, -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-al-quilo C1-C12, -alcenilo C2-Ci2, -cicloalcenilo C3-C12, heterocicloalquilo, -alcinilo C2-Ci2 e -cicloalcinilo C3-C12, 34. em que R5 é seleccionado do grupo constituído por -alquilo Ci-Ci2 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) e -cicloalquilo C3_Ci2, 35. em que R6 e R7 são metilo, 36. em que R6 e R7 formam um anel de seis membros com os átomos aos quais eles estão ligados, e os anéis assim formados podem facultativamente conter até dois oxigénios, 29 ΡΕ1758853 e além disso o anel assim formado pode facultativamente ser substituído com até quatro halogéneos, 37. em que R8 está ligado na posição para e é terc--butilo ou trifluorometilo, 38. em que RIO é seleccionado do grupo constituído por -H, halogéneo, -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos) , -cicloalquilo C3-C12, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -alcenilo C2-C12, -cicloalceni-lo C3-C12, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3-C12, -aril--alcinilo C2-C12 e -heteroaril-alcinilo C2-C12, 39. em que RIO é seleccionado do grupo constituído por -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos).
Uma outra forma de realização é um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: Y é -0- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos Q, D, X e T sejam azoto; RI é -H, -OH ou -halogéneo; R2 é -H ou -alquilo C1-C3; R3 e R4 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -H, -halogéneo, -CN, -OH, -alcoxi C1-C7, -alquilo C1-C7 ou -alcenilo C2-C7; R5 é seleccionado do grupo constituído por 30 ΡΕ1758853 -H, -alquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-alquilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C12, -alcenilo C2-C12, -ciclo-alcenilo C3-C12, -heterocicloalquilo, -aril-alcenilo C2-Cio, -heteroaril-alcenilo C2-Cio, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3—C12, -aril-alcinilo C2-C12 e -heteroaril-alcinilo C2-C12, e em que -alquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-alquilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C12, -heterocicloalquilo, -alcenilo C2-Ci2, -cicloalcenilo C3-C12, -aril-alcenilo C2-C10, -heteroaril-alcenilo C2-C10, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-C12 e -heteroaril-alcinilo C2-C12 são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes cada um independentemente seleccionado do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7, -alquil Ci-C7-COOR12, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, C(0)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS (O) 2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(O)R12, -S(0)2R12 e -S (O) 2N(R12)2; R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi C1-C7, -alcenilo C2-C7 e -alquilo C1-C7, com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a 31 ΡΕ1758853 T, e com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; em que R6 e R7 podem facultativamente formar um anel de seis membros com os átomos aos quais eles estão ligados, e o anel assim formado pode facultativamente conter até dois oxigénios, e além disso o anel assim formado pode facultativamente ser substituído com até quatro halogéneos; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi, -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0)2R12 e -S (0) 2N (R12) 2; e em que -alquilo C1-C7, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7, -alquil Ci-C7-COOR12, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -ariloxi, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12 e -S (0) 2N(R12)2; RIO é seleccionado do grupo constituído por 32 ΡΕ1758853 -H, -alquilo C1-C12, -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -alcenilo C2—C12, -cicloalcenilo C3-C12, -aril-alcenilo C2-C10, -hetero-aril-alcenilo C2-Cio, -alcinilo C2-Ci2, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-Ci2 e -heteroaril-alcinilo C2-Ci2, e em que -alquilo Ci-Ci2, -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -alcenilo C2-Ci2, -cicloalcenilo C3-Ci2, -aril-alcenilo C2-Cio, -heteroaril--alcenilo C2-Cio, -alcinilo C2-Ci2, -cicloalcinilo C3-Ci2, -aril-alcinilo C2-Ci2 e -heteroaril-alcinilo C2-Ci2 são cada um facultativamente substituído com desde um até três substituintes cada um independentemente seleccionado do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7, -alquil Ci-C7-COOR12, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -ariloxi, -arilo, -aril--alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C (0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0) 2R12 e -S(0)2N(R12)2;
Rll é independentemente em cada ocorrência seleccionado do grupo constituído por -H,
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente 33 ΡΕ1758853 representam carbono ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos A, G e E são azoto; com a condição contudo de que quando aqui A é azoto, então R8 ou R9 não estão ligados a A, e com a condição de que quando aqui G é azoto, então R8 ou R9 não estão ligados a G, e com a condição de que quando aqui E é azoto, então R8 ou R9 não estão ligados a E;
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que m é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, e quando m é 0 então m é uma ligação, com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então Rll não está ligado a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então Rll não está ligado a T, e com a condição de que quando aqui Q é azoto, então Rll não está ligado a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então Rll não está ligado a X; R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona-do do grupo constituído por -hidrogénio, -alquilo Ci-C7 e -arilo, R13 é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado do grupo constituído por -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo Ci-C7 e -alcenilo C2-C7. 34 ΡΕ1758853
Uma outra forma de realização é um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Y é -0- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos Q, D, X e T sejam azoto;
Rl é -H, -OH ou -halogéneo; R2 é -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R3 e R4 são independentemente -H, -halogéneo, -CN, -alcoxi C1-C7, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou -alce-nilo C2-C7; R5 é seleccionado do grupo constituído por -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-alquilo C1-C12, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -heterocicloalquilo, -alcinilo C2-C12 e -cicloalcinilo C3-C12, e em que -alquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-alquilo C1-C12, -heterocicloalquilo, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -alcinilo C2-C12 e -cicloalcinilo C3-C12 -aril-alcinilo são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes cada um independentemente seleccionado do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); 35 ΡΕ1758853 R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi Ci-C7, -alcenilo C2-C7, -alquilo C1-C10 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), terc-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminometilo, morfolino-4-il--metilo, 4-metilpentiloxi e pentiloxi; com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a T, com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; em que R6 e R7 podem facultativamente formar um anel de seis membros com os átomos aos quais eles estão ligados, e o anel assim formado pode facultativamente conter até dois oxigénios, e além disso o anel assim formado pode facultativamente ser substituído com até quatro halogéneos; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -C(0)R12, -C(0)0R12, -0C(0)R12, -OS(0) 2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0-alcenilo C2-C7 e -S (0) 2N(R12)2; e em que -alquilo C1-C7, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7 e -0-alcenilo C2-C7 são cada um faculta- 36 ΡΕ1758853 tivamente substituídos com desde um até três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo e -alquilo Ci-C7; RIO é seleccionado do grupo constituído por -H, -halogéneo e -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos);
Rll é independentemente em cada ocorrência seleccionado do grupo constituído por -H, halogéneo
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos A, G e E são azoto; com a condição contudo de que quando aqui A é azoto, então R8, R9 e RI4 não estão ligados a A, e com a condição de que quando aqui G é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a G, e com a condição de que quando aqui E é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a E; 37 ΡΕ1758853
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que m é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, e quando m é 0 então (CH2)m é uma ligação, e \ „
R13 em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então Rll não está ligado a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então Rll não está ligado a T, e com a condição de que quando aqui Q é azoto, então Rll não está ligado a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então Rll não está ligado a X; R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona-do do grupo constituído por -hidrogénio e -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos); R13 é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado do grupo constituído por -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos), fenilo e -alcenilo C2-C7; e 38 ΡΕ1758853 R14 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos).
Uma outra forma de realização preferida é um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Y é -0- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado);
Rl é -H, -OH ou -halogéneo; R2 é -H; R3 e R4 são independentemente -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R5 é seleccionado do grupo constituído por -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) e -cicloalquilo C3-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi Ci~C7, -alcenilo C2-C7, -alquilo C1-C10 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, terc-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminometi-lo, morfolino-4-il-metilo, 4-metilpentiloxi e pentiloxi; com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então 39 ΡΕ1758853 R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a T, com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados do grupo constituído por -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -ciclo-alquilo C3-C7, -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12 e -0-alcenilo C2-C7; RIO é -H;
Rll é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado do grupo constituído por -H, halogéneo e
em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado), com a condição contudo de que quando aqui A é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a A, e com a condição de que quando aqui G é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a G, e com a condição de que quando aqui E é azoto, então 40 ΡΕ1758853 R8, R9 e R14 não estão ligados a E; R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona-do do grupo constituído por -hidrogénio e -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos); R13 é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado do grupo constituído por -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos) e -alcenilo C2-C7; e R14 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos).
Conforme aqui usado, o termo "estereoisómero" refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas tendo diferentes estruturas tridimensionais chamadas configurações. Conforme aqui usado, o termo "enantiómero" refere-se a dois estereo-isómeros cujas moléculas são imagens ao espelho uma da outra não sobreponíveis. O termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes estão ligados. Conforme aqui usado, o termo "diastereó-meros" refere-se a estereoisómeros que não são enantió-meros. Em aditamento, dois diastereómeros que têm uma configuração diferente em apenas um centro quiral são aqui referidos como "epímeros". Os termos "racemato", "mistura racémica" ou "modificação racémica" referem-se a uma mistura em partes iguais de enantiómeros. 41 ΡΕ1758853
Os compostos da presente invenção podem ser quirais e pretende-se que quaisquer enantiómeros, quer puros, parcialmente purificados ou em misturas racémicas, estejam incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção. Além disso, quando uma liqação dupla ou um sistema em anel completamente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetria ou uma ligação com rotatividade restringida está presente na molécula podem ser formados diastereómeros. Tem-se a intenção de que quaisquer diastereómeros, na forma de diastereómeros separados, puros ou parcialmente purificados, ou suas misturas, estejam incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes e pretende-se que quaisquer formas tautoméricas, que os compostos sejam capazes de formar, estejam incluídas dentro do âmbito e alcance da presente invenção. Por conseguinte, como um perito na técnica conhece, certos arilos podem existir em formas tautoméricas. A invenção também inclui tautómeros, enantiómeros e outros estereoisómeros dos compostos de Fórmula I. Tais variações estão contempladas como estando dentro do âmbito e alcance da invenção.
Os termos ”R” e "5" são aqui usados como comummente usados em química orgânica para indicar a configuração específica de um centro quiral. 0 termo "R" (rectus) refere-se àquela configuração de um centro quiral com um relacionamento no sentido dos ponteiros do relóqio 42 ΡΕ1758853 das prioridades de grupo (mais alta para a segunda mais baixa) quando visto ao longo da ligação dirigida para o grupo de prioridade mais baixa. 0 termo "S" (sinistrus) refere-se àquela configuração de um centro quiral com um relacionamento contrário ao do sentido dos ponteiros do relógio das prioridades de grupo (mais alta para segunda mais baixa) quando visto ao longo da ligação dirigida para o grupo de prioridade mais baixa. A prioridade de grupos é baseada no seu número atómico (na ordem decrescente de número atómico). Uma lista parcial de prioridades e uma discussão de estereoquímica está contida em "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice" (J. H. Fletcher et al.r eds., 1974, p 103-120). A designação “ ” refere-se a uma ligação que sobressai para fora do plano da página. A designação “ ” refere-se a uma ligação que sobressai para trás do plano da página. A designação " " refere-se a uma ligação em que a estereoquímica não está definida.
Os compostos de Fórmula I, quando existindo na forma de uma mistura diastereomérica, podem ser separados nos pares diastereoméricos de enantiómeros por, por exemplo, cristalização fraccionada num solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etilo ou uma sua mistura. O par de enantiómeros assim obtido pode ser separado nos estereoisómeros individuais por meios convencionais, por exemplo pelo uso de um ácido opticamente activo como agente de resolução. Alternativamente, qualquer enantiómero de 43 ΡΕ1758853 Fórmula I pode ser obtido por síntese estereoespecífica usando materiais de partida ou reagentes opticamente puros de configuração conhecida ou através de síntese enantiosselectiva. 0 termo "enriquecimento enantiomérico" conforme aqui usado refere-se ao aumento na quantidade de um enantiómero quando comparada com a do outro. Um método convencional de exprimir o enriquecimento enantiomérico alcançado é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", o qual é encontrado usando a seguinte equação: E2-E2 ee = - x 100 e2+e2 em que Ε1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Assim, se a razão inicial dos dois enantiómeros é 50:50, tal como está presente numa mistura racémica, e um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30 é alcançado, o ee com respeito ao primeiro enantiómero é 40%. Contudo, se a razão final é 90:10, o ee com respeito ao primeiro enantiómero é 80%. Um ee maior que 90% é preferido, um ee maior que 95% é o mais preferido e um ee maior que 99% é o mais especificamente preferido. O enriquecimento enantiomérico é prontamente determinado por um perito na técnica vulgar usando técnicas e procedimentos padrão tais como cromatografia líquida de alta eficiência 44 ΡΕ1758853 com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral apropriada, eluente e condições necessárias para efectuar a separação do par enantiomérico está bem dentro do conhecimento de um perito na técnica vulgar. Em aditamento, os estereoisómeros e enantiómeros específicos de compostos de Fórmula I podem ser preparados por um perito na técnica vulgar utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como os revelados por J. Jacques et al.f Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience, 1994, e Pedido de Patente Europeia N° EP-A-838448, publicado em 29 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral. A menos que indicado de maneira diferente, um composto indicado como sendo "isómero 1" será o primeiro isómero eluído da coluna de separação quiral e o "isómero 2" será o segundo.
Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como adjectivo significa substancialmente não tóxico para organismos vivos. Por exemplo, o termo "sal farmacêutico" conforme aqui usado, refere-se a sais dos compostos de Fórmula I que são substancialmente não tóxicos para organismos vivos. Ver, e. g., S. M. Berge, L. D. Bighley e D. C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts" in J. Pharm Sei., 66:1 (1977). A presente invenção também abrange sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos presentes. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, 45 ΡΕ1758853 sais de amónio e de amónio alquilado. Também pretendidos como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis estão quaisquer hidratos que os compostos presentes sejam capazes de formar. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem sais de aminoácido básico tais como lisina, arginina e ornitina. Sais farmacêuticos típicos incluem aqueles sais preparados por reacção dos compostos de Fórmula I com um ácido ou base inorgânico ou orgânico. Tais sais são conhecidos como sais de adição de ácido ou de adição de base, respectivamente. Estes sais farmacêuticos têm frequentemente características de solubilidade aumentadas quando se compara com o composto a partir do qual eles são derivados, e por conseguinte são muitas vezes mais cooperantes para a formulação na forma de líquidos ou emulsões. 0 termo "sal de adição de ácido" refere-se a um sal de um composto de Fórmula I, preparado por reacção de um composto de Fórmula I com um ácido mineral ou orgânico. Para exemplificação de sais de adição de ácido farmacêuticos ver, e. g., S. M. Berge, L. D. Bighley e D. C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts" in J. Pharm Sei., 66:1 (1977). Uma vez que os compostos desta invenção podem ser de natureza básica, eles em concordância reagem com qualquer um de numerosos ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido farmacêuticos.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como produtos directos da síntese do composto. Em alternativa, a 46 ΡΕ1758853 base livre pode ser dissolvida num solvente adequado contendo o ácido apropriado e o sal isolado por evaporação do solvente ou por outra forma separando o sal e solvente.
Os ácidos comummente empregues para formar sais de adição de ácido são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrido, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes. Os sais de adição de ácido farmacêuticos preferidos são aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico, e aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico, ácido tartárico e ácido metanossulfónico. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são por conseguinte sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glico- 47 ΡΕ1758853 lato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e semelhantes. 0 perito na técnica apreciará que alguns compostos de Fórmula I podem ser de natureza acidica e em concordância reagir com qualquer uma de numerosas bases inorgânicas e orgânicas para formar sais de adição de base farmacêuticos. 0 termo "sal de adição de base" refere-se a um sal de um composto de Fórmula I preparado por reacção de um composto de Fórmula I com uma base mineral ou orgânica. Para exemplificação de sais de adição de base farmacêuticos ver, e. g., S. M. Berge, L. D. Bighley e D. C. Monkhouse, J. Pharm Sei., 66:1 (1977). As bases comummente empregues para formar sais de adição de base farmacêuticos são bases inorgânicas tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos e semelhantes de amónio ou de metal alcalino ou alcalino--terroso. Tais bases úteis na preparação dos sais desta invenção incluem por conseguinte hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e semelhantes. Exemplos de sais de adição de base farmacêuticos são os sais de amónio, litio, potássio, sódio, cálcio, magnésio, metilamino, dietilamino, etileno-diamino, ciclo-hexilamino e etanolamino e semelhantes de um composto de Fórmula I. As formas de sal de potássio e sódio são particularmente preferidas. A presente invenção também contempla sais de adição de base farmacêuticos de compostos de Fórmula I. 48 ΡΕ1758853
Os sais farmacêuticos da invenção são tipicamente formados por reacção de um composto de Fórmula I com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido ou base. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benzeno e semelhantes para sais de adição de ácido, ou água, um álcool ou um solvente clorado tal como diclorometano para sais de adição de base. Os sais normalmente precipitam da solução dentro de cerca de uma hora a cerca de dez dias e podem ser isolados por filtração ou outros métodos convencionais. Todos os sais farmaceu-ticamente aceitáveis são contemplados na presente invenção. 0 composto ou sal da presente invenção pode formar um solvato com solventes de baixa massa molecular. Tais solvatos estão também contemplados como sendo parte do âmbito e alcance da presente invenção. A invenção também abrange pró-drogas dos compostos presentes, que na administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacologicamente activas. Em geral, tais pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos presentes, que são prontamente convertíveis in vivo num composto da presente invenção. Procedimentos convencionais para a selecção e preparação de derivados pró-drogas adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", H. Bundgaard ed., Elsevier, 1985. 49 ΡΕ1758853
Num outro aspecto da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais substâncias activas adicionais em quaisquer proporções adequadas. Tais substâncias activas adicionais podem por exemplo seleccionadas de entre antidiabéticos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes ou associados com diabetes e agentes para o tratamento de complicações e desordens resultantes ou associados com obesidade. A listagem seguinte estabelece vários grupos de combinações. Será entendido que cada um dos agentes nomeados pode ser combinado com outros agentes nomeados para criar combinações adicionais.
Por conseguinte, numa forma de realização adicional da invenção, os compostos presentes podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.
Os agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos e derivados de insulina tais como os revelados na EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo SB29 N -tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 e B28 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo Asp insulina B28 B29 humana, US 5 504 188 (Eli Lilly) , por exemplo Lis Pro insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®, os quais são todos aqui incorporados por referência, GLP-1 e derivados de GLP-1 tal como os revelados em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), os quais são aqui incorporados por referência, bem como agentes hipoglicémicos oralmente activos. 50 ΡΕ1758853
Os agentes hipoglicémicos oralmente activos compreendem preferivelmente imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidi-nodionas, sensibilizadores de insulina, secretores de insulina, tal como glimepirida, inibidores de a-glucosida-se, agentes actuando no canal de potássio dependente de ATP das células β por exemplo abridores do canal de potássio tais como os revelados em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) os quais são aqui incorporados por referência, ou mitiglinida, ou um bloqueante do canal de potássio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon tais como os revelados em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), os quais são aqui incorporados por referência, antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina--fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gluconeogénese e/ou glicogenólise, moduladores de captação de glucose, activadores de glucocinase (GK) tal como os revelados em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou os revelados em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), os quais são aqui incorporados por referência, GSK-3 (inibidores de glicogénio sintase cinase-3), compostos modificando o metabolismo de lípidos tais como agentes antilipidémicos tal como inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos que baixam a entrada de comida, 51 ΡΕ1758853 ligandos de PPAR (receptor activado por proliferador de peroxissoma) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma e PPAR-delta, e agonistas de RXR (receptor X de retinóide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Numa outra forma de realização, os compostos presentes são administrados em combinação com insulina ou , . εΒ29
um analogo ou derivado de insulina, tal como N B28 tetradecanoil des (B30) insulina humana, Asp insulina B28 B29 humana, Lis -Pro insulina humana, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes.
Numa forma de realização adicional da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com uma sulfonilureia tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida e gliburida.
Numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com uma biguanida por exemplo metformina.
Numa ainda outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com uma meglitinida por exemplo repaglinida ou nateglinida.
Numa outra forma de realização adicional da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina tiazolidi- 52 ΡΕ1758853 nodiona por exemplo troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos revelados em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), os quais são aqui incorporados por referência.
Numa outra forma de realização adicional da invenção, os compostos presentes podem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insulina por exemplo tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos revelados em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tal como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), os quais são aqui incorporados por referência.
Numa forma de realização adicional da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com um inibidor de α-glucosidase por exemplo voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com um agente actuando no canal de potássio dependente de ATP das 53 ΡΕ1758853 células β por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipi-zida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Numa ainda outra forma de realização da invenção, os compostos presentes podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Numa também outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com um agente antilipidémico ou agente anti-hiperlipidémico por exemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfi-brozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavas-tatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofi-brato ou atorvastina.
Numa ainda outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com compostos que baixam a entrada de comida.
Numa outra forma de realização da invenção, os compostos presentes são administrados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados por exemplo em combinação com metformina e uma sulfonilureia tal como gliburide; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; uma sulfonilureia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc. 54 ΡΕ1758853
Numa forma de realização adicional da invenção, os compostos presentes podem ser administrados em combinação com um mais agentes antiobesidade ou agentes de regulação do apetite.
Tais agentes podem ser seleccionados do grupo constituído por agonistas de CART (transcrito regulado por cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrose tumoral), agonistas de CRF (factor de libertação de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de ligação ao factor de libertação de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas β3 adrenérgicos tais como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou agonistas de AZ-40140 MSH (hormona de estimulação de melanócito), antagonistas de MCH (hormona de concentração de melanócito), agonistas de CCK (colecisto-cinina), inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, seroxat ou citalopramo, inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina, compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crescimento, factores de crescimento tais como prolactina ou lactogénio placentário, compostos de libertação da hormona de crescimento, agonistas de TRH (hormona de libertação de tireotropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína 2 ou 3 de não acoplamento) , agonistas de 55 ΡΕ1758853 leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR (receptor activado por proliferador de peroxissoma), moduladores de RXR (receptor X de retinóide), agonistas de TR β, inibidores de AGRP (proteína relacionada com Agouti), antagonistas de histamina H3, antagonistas de opióide (tais como naltrexona), exendina-4, GLP-1 e factor neurotrófico ciliar (tal como axocina), antagonistas do receptor de canabóide por exemplo CB-I (tal como rimonabante) . Numa outra forma de realização, o agente antiobesidade é dexanfetamina ou anfetamina. Numa outra forma de realização, o agente antiobesidade é leptina. Numa outra forma de realização, o agente antiobesidade é fenfluramina ou exfenfluramina. Numa ainda outra forma de realização, o agente antiobesidade é sibutramina. Numa forma de realização adicional, o agente antiobesidade é orlistat. Numa outra forma de realização, o agente antiobesidade é mazindol ou fentermina. Numa ainda outra forma de realização, o agente antiobesidade é fendimetrazina dietilpro-pião, fluoxetina, bupropião, topiramato ou ecopipamo.
Além disso, os compostos presentes podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti--hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β-bloqueadores tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de SCE (ou ECA (enzima de conversão da angiotensina) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores do canal de cálcio tais 56 ΡΕ1758853 como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e α-bloqueadores tais como doxazosina, urapidil, prazosina e terazosina. Referências adicionais podem ser feitas a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com inibidores de FAS.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com não acopladores químicos, inibidor de lipase sensível a hormona, imidazolinas, inibidores de ΙΙ-β-hidroxisteróide-desidro-genase, activador de lipoproteína-lipase, activadores de AMPK, drogas imunossupressivas, nicotinamida, ASIS, anti-androgénios ou inibidores de carboxipeptidase.
Deverá ser entendido que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, um ou mais dos compostos acima mencionados e facultativamente uma ou mais outras substâncias activas é considerada estar dentro do âmbito e alcance da presente invenção.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um perito na técnica vulgar seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas indicados abaixo. A ordem 57 ΡΕ1758853 particular dos passos requeridos para produzir os compostos de Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida e da susceptibilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes ou materiais de partida estão prontamente disponíveis a um perito na técnica e, até ao caso em que não estão comercialmente disponíveis, são prontamente sintetizados por um perito na técnica vulgar seguindo procedimentos padrão comummente empregues na técnica, conjuntamente com os vários procedimentos e esquemas indicados abaixo.
Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos são proporcionados para elucidar melhor a prática da presente invenção e não deverão ser interpretados seja de que maneira for para limitar o âmbito e alcance da mesma. Aqueles peritos na técnica reconhecerão que várias modificações podem ser feitas ainda que não haja afastamento do espirito, âmbito e alcance da invenção. Todas as publicações mencionadas na descrição são indicativas do nivel dos peritos na técnica aos quais esta invenção pertence. 0 momento óptimo para a realização das reacções dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado pela monitorização do progresso da reacção via técnicas cromatográficas convencionais. Além disso, é preferido conduzir as reacções da invenção sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, árgon ou, particularmente, azoto. A escolha do solvente não é geralmente 58 ΡΕ1758853 crítica contanto que o solvente empregue seja inerte para o avanço da reacção e solubilize suficientemente os reagentes para efectuar a reacção desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificados antes do seu uso em reacções subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar na solução de reacção durante a sua formação e em seguida recolhidos por filtração, ou o solvente da reacção pode ser removido por extracção, evaporação ou decantação. Os intermediários e produtos finais de Fórmula I podem ser purificados posteriormente, se desejado, por técnicas comuns tais como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos tais como gel de sílica ou alumina.
Será evidente para o perito na técnica que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições de reacção. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente na síntese por métodos bem conhecidos na técnica.
Os termos e abreviaturas usados nos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos presentes têm os seus significados normais a menos que designados de maneira diferente. Por exemplo, conforme aqui usado, os termos seguintes têm os significados indicados: "eq" refere-se a equivalentes; "N" refere-se a normal ou normalidade, "M" refere-se a molar ou molaridade, "g" refere-se a grama ou gramas, "mg" refere-se a miligramas; "L" refere-se a litros; "mL" refere-se a mililitros; "pL" refere-se a microlitros; "mol" refere- se a moles; "mmol" refere-se a 59 ΡΕ1758853 milimoles; "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "min" refere-se a minutos; "h" refere-se a horas; "°C" refere-se a graus Celsius; "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia liquida de alta eficiência; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a parte por milhão com referência a tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa, Massa Observada indica [M+H] a menos que indicado de maneira diferente. "MS(FD)" refere-se a espectrometria de massa de desabsorção de campo, "MS(IS)" refere-se a espectrometria de massa de ionização por electrospray, "MS(FIA)" refere-se a espectrometria de massa de análise de injecção de fluxo, "MS(FAB)" refere-se a espectrometria de massa de bombardeamento com átomos rápidos, "MS(EI)" refere-se a espectrometria de massa de impacto electrónico, "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa de electrospray, "UV" refere-se a espectrometria de ultravioleta, nlH-NMR" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN) de protão. Em aditamento, "IR" refere-se a espectrometria de infravermelho (IV) , e as absorções máximas listadas para os espectros de IV são apenas aquelas de interesse e não todas as máximas observadas. "TA" refere-se a temperatura ambiente. "DEAD" refere-se a azodicarboxilato de dietilo. "PPh3" refere-se a trifenilfosfina. "ADDP" refere-se a 1,1-(azodicarbonil)di-piperidina. "PPBU3" refere-se a tributilfosfina. "OTF" refere-se a triflato. "LAH" refere-se a tetra-hidreto--aluminato de litio. "DIBAL-H" refere-se a hidreto de diisobutilaluminio. "KOtBu" refere-se a t-butóxido de potássio. "THF" refere-se a tetra-hidrofurano. "TBP" refe- 60 ΡΕ1758853 re-se a tributilfosfina. "EDCI" refere-se a hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida. "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina. "HNMe(OMe)" refere-se a N,N-dimetil-hidroxiamina. "CDMT" refere-se a 2-cloro-4,6-dime-toxi-[1,3,5]triazina. "NMM" refere-se a N-metilmorfolina. "DCM" refere-se a diclorometano. "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido. "ET3N" refere-se a trietilamina. "DMF" refere-se a dimetilformamida. "Et" numa fórmula refere-se a etilo, por exemplo Et20 refere-se a éter dietílico, e EtOAc refere-se a acetato de etilo. "PyBOP" refere-se a hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio. "Me" refere-se a metilo como em MeOH que é metanol. "Pd/C" refere-se a paládio 10% sobre carbono. A menos que indicado de maneira diferente, o isómero 1 refere-se ao primeiro isómero a ser eluido numa separação quiral e isómero 2 refere-se ao segundo isómero a ser eluido numa separação quiral.
Os espectros de infravermelhos são registados num espectrómetro Perkin Elmer 781. Os espectros de ^-RMN são registados num espectrómetro Varian 400 MHz à temperatura ambiente. Os dados são reportados como segue: desvios quimicos em ppm com referência a tetrametilsilano como padrão interno na escala δ, multiplicidade (b = largo, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto e m = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz) e atribuição. Os 13C-NMR são registados num espectrómetro Varian 400 MHz à temperatura ambiente. Os desvios quimicos são reportados em ppm com referência a 61 ΡΕ1758853 tetrametilsilano na escala δ, com a ressonância do solvente empregue como padrão interno (CDCI3 em 77,0 ppm e DMSO-dô em 39,5 ppm). As análises de combustão são realizadas por Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Os espectros de massa de alta resolução são obtidos em espectrómetros VG ZAB 3F ou VG 70 SE. A cromatografia de camada fina analítica é realizada em placas EM Reagent 60-F de 0,25 mm de gel de sílica. A visualização é conseguida com luz UV.
Esquemas Gerais
Os compostos da presente invenção foram formados conforme especificamente descrito nos Exemplos. Além disso, muitos compostos são preparados mais geralmente usando a) alquilação de um álcool, fenol ou tiofenol com um haleto, b) protocolo de Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis, (1981) 1) e c) outros métodos conhecidos do perito na técnica. Métodos de síntese alternativos podem também ser eficazes e conhecidos do perito na técnica. A menos que indicado de maneira diferente, todas as variáveis, tais como Y', RI' a R15', etc., são conforme definidas para variáveis análogas (RI a R15, etc.) no sumário da invenção, e de outra maneira conforme aqui definido.
Por exemplo, um intermediário do tipo A é alquilado com um agente de alquilação B na presença de uma base (e. g. NaH, K2C03, CS2CO3, etc.). A hidrólise na presença de NaOH ou LiOH aquoso dá o produto ácido. ΡΕ1758853 62
R
Esquema 1 n;
L ~ hsteío, meslato. fosiíato, etc. s
Alternativamente, um intermediário tipo A é acoplado com o álcool C sob condições de reacção de Mitsunobu (DEAD/PPh3, ADDP/PBu3, etc.). A hidrólise na presença de NaOH ou LiOH aquoso dá o produto ácido:
Esquema 2
63 ΡΕ1758853
Sob certas circunstâncias, a sequência de sintese pode ser alterada, onde um intermediário do tipo D é acoplado com um ácido ou éster arilborónico sob condições de reacção de Suzuki (catalisador de Pd, base). A hidrólise na presença de NaOH ou LiOH aquoso dá o produto ácido:
R
1T
Esquema 3
Os intermediários álcool A e C podem ser feitos por A) redução da cetona com ou sem auxiliar quiral ou B) alquilação de aldeído com um reagente organometálico, e. g. reagente de Grignard. 64 ΡΕ1758853
Esquema 4
Os análogos de biarilfenilo podem ser feitos por uma reacção de acoplamento cruzado catalisada por paládio:
Esquema 5 Rtr--M + M B(OR’}3, SnR'4
Os produtos purificados enantioméricos são preparados ou através de A) cromatografia quiral ou B) acoplamento de Mitsunobu entre um fenol ou tiofenol e um álcool quiral que pode ser preparado usando os métodos conhecidos na técnica.
Preparações e Exemplos
Os Exemplos aqui proporcionados são ilustrativos da invenção e não se pretende de qualquer modo que vão 65 ΡΕ1758853 limitar o âmbito e alcance da invenção reivindicada. Os nomes das Preparações e Exemplos são derivados usando ChemDraw.
Os espectros de infravermelhos são registados num espectrómetro Perkin Elmer 781. Os espectros de 1H-RMN são registados num espectrómetro Varian 400 MHz à temperatura ambiente. Os dados são reportados como segue: desvios químicos em ppm com referência a tetrametilsilano como padrão interno na escala δ, multiplicidade (b = largo, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto e m = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz) e atribuição. Os 13C-NMR são registados num espectrómetro Varian 400 MHz à temperatura ambiente. Os desvios químicos são reportados em ppm com referência a tetrametilsilano na escala δ, com a ressonância do solvente empregue como padrão interno (CDCI3 em 77,0 ppm e DMSO-d6 em 39,5 ppm). As análises de combustão são realizadas por Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory. Os espectros de massa de alta resolução são obtidos em espectrómetros VG ZAB 3F ou VG 70 SE. A cromatografia de camada fina analítica é realizada em placas EM Reagent 60-F de 0,25 mm de gel de sílica. A visualização é conseguida com luz UV.
Preparação 1 Éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-propil)-benzóico racémico 66 ΡΕ1758853
A uma solução de éster de metilo do ácido 4--formil-benzóico (3,0 g; 18,3 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C é adicionado brometo de etilmagnésio (2 M; 10 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, é extinta com cloreto de amónio saturado, extraída com EtOAc. A porção orgânica é concentrada para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor: 2,2 g (62%) .
Os compostos seguintes são feitos de uma maneira semelhante:
Preparação 2 Éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-butil)-benzóico racémico
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e cloreto de n-propilmagnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1,
Preparação 3 Éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)- benzóico racémico 67 ΡΕ1758853 do ácido HOvJ\jO W p Este composto é feito a partir de éster de metilo 4-formil-benzóico e cloreto de isopropilmagnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1.
Preparação 4 Éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-pentil)-benzóico do ácido racémico Este composto é feito a partir de éster de metilo 4-formil-benzóico e cloreto de n-butilmagnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1.
Preparação 5 Éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)- do ácido -benzóico racémico Este composto é feito a partir de éster de metilo 4-formil-benzóico e cloreto de isobutilmagnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1 68 ΡΕ1758853
Preparação 6 Éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-hexil)-benzóico racémico
HO o /
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e cloreto de n-pentilmagnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1.
Preparação 7 Éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico racémico !
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e cloreto de n-hexilmagnésio seguindo o método geral da Preparação 1.
Preparação 8 Éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)- -benzóico racémico ΡΕ1758853 69
HO lC \sssJ 0
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e brometo de 4,4-dimetilpentil-magnésio seguindo o método geral da Preparação 1.
Preparação 9 Éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-butil)-benzóico racémico
Passo A Éster de metilo do ácido N-metoxi-N-metil-tere- ftalâmico A uma solução de éster de monometilo do ácido tereftálico (5,4 g; 30 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetoxi-[1,3,5] triazina (7,9 g; 45 mmol) em THF (300 mL) é adicionada N-metilmorfolina (4,95 mL, 45 mmol), a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada ma é N-metilmorfolina (4,95 mL, 45 mmol), seguido pela adição de sal de HC1 da 0,N-dimetil--hidroxilamina (3,51 g; 45 mmol). A mistura reaccional é agitada durante a noite, e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em 70 ΡΕ1758853 coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo) dando o composto mencionado em título (6,8 g).
Passo B Éster de metilo do ácido 4-butiril-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido N-metoxi-N-metil-tereftalâmico (4,56 g; 20,4 mmol) em THF (100 mL) é adicionado PrMgCl (2,0 M; 30,6 mmol) a 0 °C, a reacção é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante a noite, extinta por solução aquosa de NH4C1, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica dá o composto mencionado em título (1 g; 23,7%).
Passo C Éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-butil)- -benzóico racémico A uma solução de éster de metilo do ácido 4-butiril-benzóico (400 mg; 1,94 mmol) em etanol (5 mL) e THF (4 mL) é adicionado tetra-hidretoborato de sódio (110 mg; 2,9 mmol), a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional é extinta por ácido acético (0,5 mL) e água (10 mL), extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada e secas sobre sulfato de sódio. A concentração e passagem por cromatografia em coluna sobre gel de sílica dão o composto mencionado em título (370 mg). 71 ΡΕ1758853
Preparação 10 Éster de metilo do ácido 3-[4-(1-hidroxi-nonil)-benzoilamino]-propiónico racémico
Passo A Éster de metilo do ácido 3-(4-formil-benzoilami-no) -propiónico Ácido 4-formil-benzóico, CDMT e 4-metilmorfolina são combinados em DCM anidro sob azoto. A mistura reaccional é deixada em agitação sob azoto à temperatura ambiente durante a noite. A amina é em seguida adicionada à mistura reaccional, e deixada em agitação à temperatura ambiente. Alguma água (volume <10%) é adicionada para ajudar na solubilidade. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC, e depois de completo o consumo do ácido, a mistura reaccional é diluída com DCM. A mistura reaccional é diluída com água e lavada com HCl 1 N. Na acidificação, precipitou um sólido branco da mistura bifásica. O sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo para produzir o composto mencionado em título.
Passo B Éster de metilo do ácido 3-[4-(1-hidroxi-nonil)--benzoilamino]-propiónico racémico
A uma solução de éster de metilo do ácido 3-(4--formil-benzoilamino)-propiónico (1,2 g; 5 mmol) em THF 72 ΡΕ1758853 (10 mL) a 0 °C é adicionado brometo de etilmagnésio (2 M; 1,1 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, é extinta com cloreto de amónio saturado e extraida com EtOAc. A porção orgânica é concentrada para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor: 270 mg (15%) . O composto seguinte é feito de uma maneira substancialmente semelhante:
Preparação 11 Éster de metilo do ácido 3-[4-(4,4,4-trifluoro-l-hidroxi--butil)-benzoilamino]-propiónico racémico
F O /
Este composto é feito pelo método geral exemplificado na Preparação 10 usando brometo de 3,3,3-tri-fluoropropilmagnésio.
Preparação 12 Éster de metilo do ácido 3-[4-(l-hidroxi-4,4-dimetil--pentil)-benzoilamino]-propiónico racémico
KV5
O
Este composto é feito pelo método geral exempli- 73 ΡΕ1758853 ficado na Preparação 10 usando brometo de 2,2-dimetil-butilmagnésio.
Preparação 13 Éster de metilo do ácido 3-[4-(1-hidroxi-butil)--benzoilamino]-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado na Preparação 10 usando brometo de n-propilmagnésio.
Preparação 14 Éster de metilo do ácido 3-[4-(l-hidroxi-3-metil-butil)--benzoilamino]-propiónico racémico
N-\ O H
O
Este composto é feito pelos métodos gerais exemplificados na Preparação 10 usando brometo de isobutilma-gnésio como reagente.
Preparação 15 Éster de metilo do ácido 3-[4-(l-hidroxi-heptil)--benzoilamino]-propiónico racémico ΡΕ1758853 74
/ Ο
Este composto é feito pelos métodos gerais exemplificados na Preparação 10 usando brometo de hexilmagnésio como reagente.
Preparação 16 4'-Trifluorometil-bifenil-4-ol
4-Bromofenol (5 g; 28,9 mmol), ácido 4-trifluo-rometil-fenil-borónico (6,59 g; 34,7 mmol), carbonato de potássio (12 g; 86,7 mmol) e acetato de paládio (0,324 g; 1,445 mmol) são colocadas em água (50 mL), e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite sob ar livre. A mistura é filtrada através de Celite e extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, HCl 1 N, água, água salgada, secas (MgS04), concentradas e cromatografadas para produzirem o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (6,0 g; 87%). 0 composto seguinte é feito de uma maneira substancialmente semelhante: ΡΕ1758853 75
Preparação 17 4'-terc-Butil-bifenil-4-ol y-οοοπ
Este composto é feito pelo método geral exemplificado na Preparação 16 usando ácido 4-terc-butilfenil-borónico como reagente.
Preparação 18 4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-fenol
Passo A 2-(4-Benziloxi-fenil)-5-trifluorometil-piridina
Uma mistura de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (1,81 g; 10 mmol), ácido 4-benziloxifenil-borónico (2,74 g; 12 mmol) e CsF (5,32 g; 35 mmol) em dioxano (40 mL) é desgaseada e cheia com azoto. PdCl2(dppf) (200 mg) é adicionado sob azoto, a mistura reaccional é aquecida a 105 °C durante a noite. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (100 mL) , filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado é concentrado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica dando o composto mencionado em título (2,55 g; 77,4%). 76 ΡΕ1758853
Passo B 4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-fenol A uma solução de 2-(4-benziloxi-fenil)-5-trifluo-rometil-piridina (2,55 g) em etanol (100 mL) e THF (25 mL) é adicionado Pd/C (5%; 0,253 g), a mistura é agitada sob 60 psi de hidrogénio durante a noite. O catalisador é separado por filtração e a concentração do filtrado deu o composto mencionado em titulo (1,25 g; 67,5%).
Preparação 19 Éster de metllo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)- -benzóico racémico
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e brometo de 3,3-dimetil-butano-magnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1.
Preparação 20 Éster de metilo do ácido 4-(ciclopropil-hidroxi-metil)- -benzóico racémico
77 ΡΕ1758853
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e brometo de ciclopropilmagnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1.
Preparação 21 Éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-(l-hidroxi-3-metil--butil)-benzóico racémico
F
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-formil-benzóico e brometo de isobutil-magnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1.
Preparação 22 Éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-(1-hidroxi-heptil)- -benzóico racémico
Este composto é feito a partir de éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-formil-benzóico e brometo de hexilma-gnésio seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1. ΡΕ1758853 78
Preparação 23 4-Bromo-3-[1,3]dioxan-2-il-fenol
À solução de 2-bromo-5-metoxi-benzaldeído (10 g; 46,5 mmol) a -78 °C é adicionado BBr3 (25 g; 93,75 mmol) e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 2 h, a reacção é extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, água salgada, secas sobre MgSCu, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para produzirem 3,6 g de 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído. À solução de 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído (1,45 g; 7,2 mmol em benzeno (30 ml) e THF (6 ml) é adicionado 1,3-propanediol (2,74 g; 36 mmol) e TsOH (37 mg; 0,22 mmol). A mistura é refluxada durante 24 h. Depois de arrefecimento, o solvente é evaporado. O resíduo é carregado sobre sílica e purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto mencionado em título (2,3 g) na forma de um óleo castanho.
Preparação 24 6-Cloro-5-metil-piridin-3-ol
•H C Hf) ΡΕ1758853 79 2-Cloro-3-metil-5-nitro-piridina (2 g; 11,6 mmol)
e SnCl2-(H20) 2 (7,86 g; 34,8 mmol) são refluxados em MeOH durante a noite. Depois de arrefecimento, a mistura é diluída com acetato de etilo, lavada com água, água salgada, seca sobre MgS04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para produzir 6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamina (1,7 g) . À solução de 6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamina (1,7 g; 11,6 mmol) em HC1 1 N é adicionada uma solução de NaNC>2 (960 mg; 13,92 mmol) em água (lOml) lentamente a 0 °C. Depois da adição, a solução é agitada durante 20 min e em seguida aquecida a 90 °C durante 30 min. A solução é arrefecida, extinta com K2C03, extraída com éter, seca sobre MgS04 e purificada por cromatografia em coluna para produzir o composto mencionado em título (560 mg) na forma de um sólido amarelo.
Preparação 25 4'-Isopropil-2-metil-bifenil-4-ol
4-Bromo-3-metilfenol (1,87 g; 10 mmol), ácido 4-isopropilfenil-borónico (2,0 g; 12 mmol), carbonato de potássio (4,1 g; 30 mmol) e acetato de paládio (0,112 g; 0,5 mmol) são colocados em água (100 mL), e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite sob ar livre. A mistura é filtrada através de Celite e 80 ΡΕ1758853 extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, HC1 1 N, água, água salgada, secas (MgSCt) , concentradas e cromatografadas para produzirem o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (1,9 g).
Preparação 26 2-Bromo-5-hidroxi-benzaldeído
O
A 2-bromo-5-metoxi-benzaldeído (10 g; 31,25 mmol) em diclorometano (30 ml) a -78 °C é adicionado BBr3 (25 g; 93,75 mmol) e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 2 h, a reacção é extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, água salgada, secas e purificadas por cromatografia em coluna para produzirem 3,6 g do composto mencionado em título.
Preparação 27 O-terc-Butil-oxima do 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído 81 ΡΕ1758853 À solução de 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído (402 mg; 2 mmol) em metanol (10 mL) é adicionado hidro-cloreto de O-terc-butil-hidroxilamina (125 mg; 10 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante é diluída com acetato de etilo, lavada com água salgada, seca sobre MgS04 e evaporada para produzir o composto mencionado em título (360 mg) na forma de um óleo incolor.
Preparação 28 4-Bromo-3,5-dimetil-benzenotiol
Passo A Éster de 0-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) do ácido dimetil-tiocarbâmico
HS
Br 4-Bromo-3,5-dimetil-fenol (10,0 g; 50,01 mmol) é dissolvido em dioxano seco (200 mL) e combinado com 4-dimetilaminopiridina (1,0 g; 5,2 mmol), trietilamina (12,77 mL, 100,1 mmol), e cloreto de dimetilamino-tio-carbamoílo (7,69 g; 62,51 mmol). A mistura reaccional é aquecida em refluxo sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por TLC até todo o fenol estar consumido, aproximadamente 20 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo (200 mL). Água (75 mL) é adicionada e as 82 ΡΕ1758853 duas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água salgada (75mL) em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna, (6,4 g ou rendimento de 55%).
Passo B Éster de S- (4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) do ácido dimetil-tiocarbâmico Éster de 0-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo do ácido dimetil-tiocarbâmico (6,4 g; 22,3 mmol) é diluído com 50 mL de tetradecano e aquecido em refluxo sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por TLC até toda a conversão estar completa, aproximadamente 20 h. A mistura reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida carregada sobre coluna de gel de sílica e purificada usando cromatografia "flash" em coluna, produzindo 5,78 g; ou 90% do produto alvo.
Passo C 4-Bromo-3,5-dimetil-benzenotiol Éster S-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilo) do ácido dimetil-tiocarbâmico (5,78 g; 20,14 mmol) é diluído com metanol (50 mL) e metóxido de sódio (4,75 mL de 4,25 M em metanol; 20,14 mmol) é adicionado. A mistura reaccional é aquecida em refluxo sob azoto e monitorizada por TLC. Depois de completa a conversão, 20 horas, a reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é neutralizada com ácido clorídrico 1 N (7,5 mL) e diluída com acetato de etilo (150 mL) . As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada com água (75 mL), em 83 ΡΕ1758853 seguida com água salgada (75 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e carregada em coluna de gel de sílica. 0 composto mencionado em título é purificado usando cromatografia "flash" em coluna, produzindo 4,0 g; ou 92%.
Preparação 29 Éster de metilo do ácido (R,S) 4-(5,5,5-trifluoro--1-hidroxi-pentil)-benzóico
Este composto é feito seguindo o método geral exemplificado na Preparação 1 usando éster de metilo do ácido 4-formil-benzóico e brometo de 1,1,1-trifluoro-butano-4-magnésio.
Preparação 30 Éster de metilo do ácido (R,S)-3-[4-(ciclo-hexil-hidroxi--metil)-benzoilamino]-propiónico
O 0 1 84 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral exemplificado na Preparação 10 usando éster de metilo do ácido 3-(4-formil-benzoilamino)-propiónico e brometo de ciclo-hexilmagnésio.
Preparação 31 Éster de metilo do ácido (R,S) 3-[4-(l-hidroxi-5-metil--hexil)-benzoilamino]-propiónico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado na Preparação 10 usando éster de metilo do ácido 3-(4-formil-benzoilamino)-propiónico e brometo de 4-metilpentano-l-magnésio.
Preparação 32 4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol
OH
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Preparação 16 usando 4-bromo-3,5-dimetil-fenol e ácido 4-terc-butilfenil-borónico como reagentes. 85 ΡΕ1758853
Preparação 33 2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Preparação 16 usando 4-bromo-3,5-dimetil-fenol e ácido 4-trifuorometilfenil-borónico como reagentes.
Preparação 34 5-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol
Passo A 3-Metil-5-nitro-2-(4-trifluorometil-fenil)- -piridina A uma solução de 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina (5,0 g; 28,73 mmol) em tolueno (50 mL) é adicionado tetra-quis (trifenilfosfina)paládio (1,66 g; 1,44 mmol), ácido 4-trifluorometilfenil-borónico (10,92 g; 57,46 mmol), e fluoreto de potássio (3,34 g; 57,46 mmol). A mistura reaccional é purgada com azoto três vezes e aquecida em refluxo sob azoto. Em refluxo, água (25 mL) é adicionada à reacção e a reacção é deixada refluxar sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e após o completamento, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura 86 ΡΕ1758853 reaccional é diluída com acetato de etilo e Celite é adicionada, seguido por água. Esta mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é vertida num funil de separação e a camada orgânica é lavada com água e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 produto é purificado por cromatografia "flash" em coluna (5,6 g; 19,71 mmol).
Passo B 5-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3- -ilamina A uma solução da 3-metil-5-nitro-2-(4-trifluorometil-fenil) -piridina (3,5 g; 10,56 mmol) em etanol (50 mL) é adicionado paládio (10%) sobre carbono (0,700 g; 20% m/m) . A mistura reaccional é carregada a 15 psi sob uma atmosfera de hidrogénio e deixada em agitação durante 4 horas. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e Celite é adicionada, seguido por água. Esta mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é concentrada, diluída com acetato de etilo, vertida num funil de separação e a camada orgânica é lavada com água e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto é usado directamente no passo seguinte (2,74 g; 10,87 mmol).
Passo C 5-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol 5-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilamina (2,74 g; 10,87 mmol) é suspensa em ácido clorídrico 87 ΡΕ1758853 (21,74 mL, 5 N) e a solução é arrefecida até -15 °C num banho de água salgada/gelo. Nitrato de sódio (0,9 g; 13,04 mmol) em água (10 mL) é adicionado lentamente a uma mistura. A mistura reaccional é deixada em agitação a -15 °C durante 10 minutes depois de completa a adição. Ácido hexafluorofosfórico (5 mL, 21,74 mmol de uma solução 60% m/m em água) é adicionado lentamente à mistura. A pasta resultante é filtrada, lavada com água fria, metanol e éter dietilico, e seca sob vácuo. Este sólido é adicionado em pequenas porções a um balão de fundo redondo contendo ácido acético (10 mL) a 105 °C. Esta solução é arrefecida até à temperatura ambiente em seguida tratada com hidróxido de sódio (25 mL, 5 N) durante 30 min. O pH desta solução é ajustado a 6 com ácido clorídrico, extraída com acetato de etilo, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro, em seguida filtrada e concentrada para proporcionar o composto mencionado em título (2,2 g; 8,69 mmol).
Preparação 35 6-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-piridin-3-ol
n
Este composto é feito pelo método geral exemplificado na Preparação 16 usando 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina e ácido 4-t-butilfenil-borónico. ΡΕ1758853
Exemplo 1 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Passo A. Ácido 4-[l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)- -propil]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-propil)-benzóico (300 mg; 1,55 mmol) em tolueno (10 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 585 mg; 2,32 mmol) a 0 °C, seguido pela adição de tributilfosfina (0,58 mL, 2,32 mmol) e 4'-trifluorometil--bifenil-4-ol (442 mg; 1,86 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de silica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzóico. O produto éster é recebido em etanol (2 mL), tratado com hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 1 mL) durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluída com acetato de etilo, acidificada com HC1 5 N (1,1 mL), extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e concentradas dando ácido 4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzóico (570 mg). 89 ΡΕ1758853
Passo B 3-(4—{1—[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3- -il]-heptiloxi}-benzoilamino)-propionoato de me-tilo racémico A uma mistura de ácido 4-[1-(4'-trifluorometil--bifenil-4-iloxi)-propil]-benzóico (270 mg; 0,68 mmol) em cloreto de metileno (7 mL) são adicionados trietilamina (0,28 mL, 2,03 mmol), DMAP (5,0 mg), éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico (141 mg; 1,01 mmol) e EDCI (389 mg; 2,03 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 3—{4—[1— -(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzoilamino}--propiónico (215 mg).
Passo C. Ácido 3-{4-[l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico A uma mistura de éster de metilo do ácido 3—{4 — -[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzoilami-no}-propiónico (60 mg; 0,12 mmol) em metanol (2 mL) é adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 0,5 mL) e é agitada durante 5 horas. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HCl 5 N (0,5 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em título (54 mg). MS (ES): 472,2 [M+H]+. 90 ΡΕ1758853
Exemplo 2 Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l--hidroxi-3-metilbutil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bife-nil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 500,2 [M+H]+.
Exemplo 3 Ácido 3—{4—[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoil--aminoj-propiónico racémico
OH
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1--hidroxi-3-metilbutil)-benzóico e 4-terc-butil-fenol como materiais de partida. MS (ES): 412,3 [M+H]+. 91 ΡΕ1758853
Exemplo 4 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-triflu-oro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
FP 8-V°H f-H o
F
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4— (1— -hidroxi-4,4,4-trifluorobutil)-benzóico e 4'-terc-butil-bi-fenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 526,2 [M+H] +.
Exemplo 5 Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1 — -hidroxi-4, 4, 4-trifluorobutil)-benzóico e 4'-trifluorome-til-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES) : 538,3 [M+H]+. 92 ΡΕ1758853
Exemplo 6 Ácido 3—{4—[(4-bromo-fenil)-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilo--xi)-metil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Br
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-1-(4-bromofenil)-metil)-benzóico e 4'-t-butil--bifenil- 4-ol como materiais de partida. MS (ES): 585,0.
Exemplo 7 Ácido 3-{4-[2-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
H
OH
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1--hidroxi-2-metilpropil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bife-nil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Exemplo 8 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-propil]-ben-zoilaminoj-propiónico racémico 93 ΡΕ1758853
°yryP ο ' Η
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-propil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 458,3 [M-H]'.
Exemplo 9 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-ben-zoilaminoj-propiónico racémico
OH
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4—(l— -hidroxi-heptil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES) : 516,3 [M+H] + .
Exemplo 10 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-propiónico racémico XO-O·
o
OH 94 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1--hidroxi-3-metilbutil)-benzóico e 4'-tbutil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Exemplo 11 Ácido 3—{4—[1—(4-ciclo-hexil-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}- -propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1--hidroxi-hexil)-benzóico e 4-ciclo-hexilfenol como materiais de partida. MS (ES): 452,3 [M+H]+.
Exemplo 12 Ácido 3-{4-[1-(4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}- -propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1- 95 ΡΕ1758853 -hidroxi-hexil)-benzóico e 4-benziloxifenol como materiais de partida. MS (ES): 476,2 [M+H]+.
Exemplo 13 Ácido 3-[4-(1-fenoxi-hexil)-benzoilamino]-propiónico racé- mico /νλΑ-Γ^ΟΗ
H
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1--hidroxi-hexil)-benzóico e fenol como materiais de partida. MS (ES): 370,3 [M+H]+.
Exemplo 14 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico % r
O
OH
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4— (1— -hidroxi-heptil)-benzóico e 4 '-trifluorometil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 528,2 [M+H]+. 96 ΡΕ1758853
Exemplo 15 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iisulfanil)-hep-til]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1--hidroxi-heptil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bifenil-4--mercaptol como materiais de partida. MS (ES): 542,2 [ΜΗ]'.
Exemplo 16 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]--benzoilamino}-propiónico racémico
F
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-pentil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 498,2 [M-H]“.
Exemplo 17 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino} -propiónico racémico 97 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1--hidroxi-pentil)-benzóico e 4'-tbutil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 486,3 [M-H]“.
Exemplo 18 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilaminoj-propiónico racémico
CY°-rQAf^'0H
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-butil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Exemplo 19 Ácido 3—{4—[1—(4 *-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-butil]-ben-zoilamino}-propiónico racémico
98 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-butil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 475,2 [M+H]+.
Exemplo 20 Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsul-fanil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O O
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l--hidroxi-3-rnetilbutil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bife-nil-4-mercaptol como materiais de partida. MS (ES): 515,3 [M-H]~.
Exemplo 21 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-nonil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exempli- 99 ΡΕ1758853 ficado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1--hidroxi-nonil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bifenil-4-mer-captol como materiais de partida. MS (ES) : 554,2 [M-H]”. EXEMPLO 22 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-3-metilbutil)-benzóico e 4-(6-trifluorometil-piri-din-3-il)-fenol como materiais de partida. MS (ES): 500,3 [M-H]
Exemplo 23 Ácido 3-(4-{2-metil-l-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)--fenoxi]-propil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4- (1--hidroxi-2-metilpropil)-benzóico e 4-(6-trifluorometil-pi- 100 ΡΕ1758853 ridin-3-il)-fenol como materiais de partida. MS (ES) : 487,3 [M+H] +.
Exemplo 24 Ácido 3—(4—{1—[4 *-trifluorometoxi-bifenil-4-ilsulfanil]-3--metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Passo A Acido 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-bu- til]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4-(l--hidroxi-3-metil-butil)-benzóico (1240 mg; 5,59 mmol) em tolueno (10 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperi-dina (ADDP, 2114 mg; 8,38 mmol) a 0 °C, seguido por adições de tributilfosfina (2,09 mL, 8,38 mmol) e 4-bromo-tiofenol (1267 mg; 6,7 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de silica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo--fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzóico. 393 mg do produto éster é recebido em etanol (2 mL), tratado com hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 1 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluída com acetato de etilo, acidificada com HCl 5 N (1,1 mL), extraída com 101 ΡΕ1758853 acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e concentradas dando ácido 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3--metil-butil]-benzóico (379 mg).
Passo B Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil) -3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico A uma mistura de ácido 4-[1-(4-bromo-fenilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzóico (379 mg; 1 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) são adicionados trietilamina (0,42 mL, 3 mmol), DMAP (5,0 mg), éster de metilo do ácido 3-amino--propiónico (209 mg; 1,5 mmol) e EDCI (577 mg; 3,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilaminoj-propiónico (350 mg).
Passo C Éster de metilo do ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-tri-fluorometoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenil-sulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico (350 mg; 0,75 mmol), carbonato de potássio (311 mg; 2,25 mmol), ácido 4-triflourometoxilfenil-borónico (311 mg; 1,5 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (87 mg; 0,075 mmol) são introduzidos num balão. Depois de a reacção ser purgada com 102 ΡΕ1758853 N2 por várias vezes, THF/H20 (20 mL/5 mL) é adicionado. A solução resultante é refluxada durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexano e acetato de etilo para dar éster de metilo do ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'--trifluorometoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-benzoilami-no}-propiónico (294 mg) na forma de um sólido amarelo.
Passo D Ácido 3-(4-{l-[4'-(l-fluoro-etoxi)-bifenil-4-il-sulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico A uma mistura de éster de metilo do ácido 3— {4 — -[3-metil-l-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilsulfanil)-butil] -benzoilamino}-propiónico (20 mg) em metanol (2 mL) é adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 0,5 mL) e agitada durante 5 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HCl 5 N (0,5 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada e secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em título (18 mg) . MS (ES): 531,2 [M-H]".
Os compostos seguintes de uma maneira substancialmente semelhante:
Exemplo 25 Ácido 3—{4—[1—(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 103 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 24 usando ácido 3,4-dimetilfenil--borónico como material de partida no Passo C. MS (ES) : 477,2 [M+H] +.
Exemplo 26 Ácido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 24 usando ácido 4-cianofenil--borónico como material de partida no Passo C. MS (ES) : 472,2 [M+H] +.
Exemplo 27 Ácido 3-{4-[1-(4'-isobutil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
104 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 24 usando ácido 4-isobutilfenil--borónico no Passo C. MS (ES): 505,2 [M+H]+.
Exemplo 28 Ácido 3-(4—{1—[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-3--metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 24 usando ácido 4-metoxi-piridin--3-il-borónico como material de partida no Passo C. MS (ES): 480,2 [M+H]+.
Exemplo 29 Ácido 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoil--amino}-propiónico racémico
105 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromofenol como reagentes no Passo A e ácido 4-etilfenil-borónico no Passo C. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Exemplo 30 Ácido 3-{4-[1-(4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}- -propiónico, isómero 1
Separação Quiral: O éster de metilo do ácido 3—{4—[1- (4-benziloxi--fenoxi)-hexil]-benzoilaminoj-propiónico racémico foi resolvido numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Eluir com álcool isopropilico/heptano (30/70) e concentrar as fracções para produzir um éster enantiómero purificado (isómero 1, 100% de ee). A hidrólise do enantiómero purificado do éster proporcionou o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco. MS (ES): 476,3 [M+H]+.
Os seguintes compostos enantiomericamente purificados foram obtidos por separação quiral substancialmente semelhante usando coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm) ou coluna Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm): 106 ΡΕ1758853
Exemplo 31 Ácido 3-{4-[1-(4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}- -propiónico, isómero 2
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 resolvendo o éster de metilo do ácido 3—{4—[1— (4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}--propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). MS (ES): 476,3 [M+H]+.
Exemplo 32 Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 33 Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
107 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[3-meliiil-l-(4'-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 500,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Exemplo 34 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 35 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bife-nil-^iloxi) -propil] -benzoilaminoj-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 470,2 [M-H]". Isómero 2 MS (ES) : 470,2 [M-H]\ 108 ΡΕ1758853
Exemplo 36 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 37 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-propil]-ben-zoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 458,3 [M-H]". Isómero 2 MS (ES): 458,3 [M-H]".
Exemplo 38 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1 e
Exemplo 39 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 2 109 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 516,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 516,3 [M+H] + .
Exemplo 40 Ácido 3-{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 41 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do 110 ΡΕ1758853 éster de metilo do ácido 3— {4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 488,3 [M+H]\
Exemplo 42 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-hep-til]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 43 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-hep-til]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil--bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 543,2 [M-H]". Isómero 2 MS (ES): 543,2 [M-H]'.
Exemplo 44 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1 111 ΡΕ1758853 e
Exemplo 45 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-ben-zoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3— {4—[1-(4'-terc-butil-bifenil-4- -iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 489,44 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 489, 44 [M+H]+.
Exemplo 46 Ácido 3—{4—[2-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 47 Ácido 3-{4-[2-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
112 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{ 4-[2-metil-l-(4'-trifluorome-til-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzoilaminoj-propiónico racé-mico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 486,2 [M+H]+, Isómero 2 MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Exemplo 48 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 49 Ácido 3—{4—[1—(4’-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(41-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OJ (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 501,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 501,2 [M+H] + . 113 ΡΕ1758853
Exemplo 50 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 51 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3 — {4 —[1-(4'-trifmorometil-bifenil--4-iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OJ (4,6 x 150 mm) . Isómero 1 MS (ES) : 486,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 486,2 [M+H] + .
Exemplo 52 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1 e
Exemplo 53 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 2 114 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4--iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 475,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 475,2 [M+H] + .
Exemplo 54 Ácido 3—(4—{1—[4’—(1-fluoro-l-metil-etil)-bifenil-4-ilsul-fanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 55 Ácido 3-(4-{l-[4'-(1-fluoro-l-metil-etil)-bifenil-4-ilsul-fanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-prqpiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4 — {1-[4'-(1-fluoro-l-metil- 115 ΡΕ1758853
-etil)-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)--propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 517,3 [M+H] + . Isómero 2 MS (ES) : 517,3 [M+H]\
Exemplo 56 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 57 Ácido 3- (4-{3-metil-l-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 501,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 501,2 [M+H]+.
Exemplo 58 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-nonil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e 116 ΡΕ1758853
Exemplo 59 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-nonil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bife-nil-4-iloxi)-nonil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 554,2 [M-H]". Isómero 2 MS (ES): 554,2 [M-H]".
Exemplo 60 Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilami- no}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 61 Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilami- no}-propiónico, isómero 2
117 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado na Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4'-etil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 488,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 488,3 [M+H] + .
Exemplo 62 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4--dimetil-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1
_ O rVO-W H OH
Passo A Éster de metilo do ácido 3-(4-formil-benzoil- -amino)-propiónico Ácido 4-formil-benzóico (20 g; 133 mmol), CDMT (24 g; 137 mmol), e 4-metil-morfolina (15,4 mL, 140 mmol) são combinados em diclorometano (DCM) anidro (300 mL) sob azoto. A mistura reaccional é deixada em agitação sob azoto à temperatura ambiente durante a noite. Hidrocloreto do éster de metilo da beta-alanina (20,4 g; (147 mmol) é em seguida adicionado à mistura reaccional, seguido por 4--metilmorfolina (15,4 mL, 140 mmol), e deixado em agitação à temperatura ambiente. Alguma água (<10% volume) é adicionada para ajudar na solubilidade. A mistura 118 ΡΕ1758853 reaccional é monitorizada por HPLC e, depois de completo o consumo do ácido, a mistura reaccional é diluida com DCM. A mistura reaccional é diluida com água e extraída com HC1 1 N. A camada orgânica é lavada com água e água salgada, seguido por secagem sobre sulfato de sódio anidro. A solução é filtrada e concentrada e ainda purificada usando cromatografia "flash" em coluna (30 g; 128 mmol).
Passo B Éster de metilo do ácido 3-[4-(l-hidroxi-4,4- -dimetil-pentil)-benzoilamino]-propiónico
Uma solução de éster de metilo do ácido 3— (4 — -formil-benzoilamino)-propiónico (4,8 g; 20,43 mmol) é dissolvida em tetra-hidrofurano (THF) anidro (75 mL) e arrefecida até 0 °C sob azoto. Brometo de 2,2-dimetil-butilmagnésio (16,3 mL, solução 1,5 M em THF; 24,5 mmol) é em seguida adicionado lentamente a uma solução por funil de adição. A mistura reaccional é deixada em agitação a 0 °C durante 1 hora e o banho de gelo é removido. A mistura reaccional é monitorizada por TLC ou HPLC para determinar o consumo completo do aldeído. A mistura reaccional é arrefecida de volta até 0 °C e solução 1,0 N de cloreto de hidrogénio é gotejada para extinguir. Os sólidos são dissolvidos com água suficiente e a solução é diluída com éter. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O álcool (1,6 g; 4,98 mmol) é purificado por cromatografia em coluna. 119 ΡΕ1758853
Passo C Éster de metilo do ácido 3-{4-[l-(6-cloro-piri-din-3-iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}--propiónico Éster de metilo do ácido 3- [4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil) -benzoilamino]-propiónico (546 mg; 1,7 mmol) e 6-cloro-piridin-3-ol (270 mg; 2,09 mmol) são combinados em tolueno anidro (10 mL), o recipiente é desgaseado, cheio com azoto durante 3 vezes e arrefecido num banho de gelo. Tributilfosfina (TBP) (630 pL, 2,55 mmol) é adicionada à mistura reaccional sob azoto a 0 °C, seguido por adição de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina(ADDP) (643 mg; 2,55 mmol). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite, a mistura é carregada numa coluna de gel de sílica. A cromatografia deu o composto mencionado em título (722 mg; 1,67 mmol).
Passo D Éster de metilo do ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc--butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4-dimetil--pentil}-benzoilamino)-propiónico A uma solução de éster de metilo do ácido 3— {4 — -[1-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino }-propiónico (84 mg; 0,19 mmol) em tolueno:água (1:1) (2 mL) é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (22,47 mg; 0,1 mol%) , ácido 4-terc-butilfenilborónico (58 mg; 0,39 mmol). A mistura reaccional é purgada com azoto e aquecida em refluxo e é adicionado fluoreto de potássio (23 mg; 0,39 mmol). A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, no completamento, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional 120 ΡΕ1758853 é diluída com acetato de etilo e em seguida é adicionada Celite, seguido por água. Esta mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é separada num funil de separação e a camada orgânica é lavada com hidróxido de sódio 0,1 N, água, e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O éster de metilo do ácido 5-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4-dimetil-pentil}-fenil)-5-oxo-pentanóico (80 mg; 0,15 mmol) é purificado por cromatografia "flash" em coluna.
Passo E Separação Quiral O éster de metilo do ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc--butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4-dimetil-pentil}-fenil)--5-oxo-pentanóico racémico é resolvido numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Eluir com álcool isopropí-lico/heptano (30/70) e concentrar as fracções para produzir um éster enantiómero purificado (isómero 1, 98,6% de ee).
Passo F Ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3- -iloxi]-4,4-dimetil-pentil}-benzoilamino)-propió- nico Éster de metilo do ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-bu-til-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4-dimetil-pentil}-benzoilami-no)-propiónico (isómero 1, 80 mg; 0,15 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) e solução de hidróxido de sódio (5 M, 1,0 mL, 5 mmol) é adicionada. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, após conversão completa, a reacçâo é neutralizada com HC1 5 N, diluída com éter dietílico e 121 ΡΕ1758853 água. As duas fases são separadas, e a camada orgânica é lavada, seca e concentradas. 0 composto mencionado em titulo é usado sem purificação adicional. MS (ES) : 515,2 [M-H]-, a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 63 Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando cloreto de pentil-magnésio no Passo B e ácido 4-triflurometilfenil-borónico no Passo D como materiais de partida, sem separação quiral no Passo E. MS (ES) : 527,3 [M-H]“; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 64 Ácido 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
ΡΕ1758853 122
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando brometo de 3,3,3-tri-fluropropil-magnésio no Passo B e ácido 4-triflurometil--fenil-borónico no Passo D como materiais de partida, sem separação quiral no Passo E. MS (ES): 539,2 a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 65 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando cloreto de isobutil-magnésio no Passo B e ácido 4-triflurometilfenil-borónico no Passo D como materiais de partida, e sem separação quiral no Passo E. MS (ES): 499,3 [M-H]”; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 66 Ácido 3-(4-{4,4-dimetil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piri-din-3-iloxi]-pentilj-benzoilamino)-propiónico racémico
O
123 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando brometo de 3,3-dimetil-butilmagnésio no Passo B e ácido 4-triflurometilfenil--borónico no Passo D como materiais de partida sem separação quiral no Passo E. MS (ES): 527,2 [M-H]'; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 67 Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-bu-toxi}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando cloreto de pentil-magnésio no Passo B e ácido 4-triflurometilfenil-borónico no Passo D como materiais de partida sem separação quiral no Passo E. MS (ES) : 485,2 [M-H]"; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 68 Ácido 3-(4—{1—[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,-4,4-trifluoro-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
ΡΕ1758853 124
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando cloreto de 3,3,3-tri-fluropropilmagnésio no Passo B e ácido 4-terc-butilfenil--borónico no Passo D como materiais de partida. MS (ES) : 527,3 [M-H]"; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 69 Ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-3--metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando cloreto de isobutil-magnésio no Passo B e ácido 4-terc-butilfenil-borónico no Passo D como materiais de partida. MS (ES): 487,3 a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 70 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4--dimetil-pentil}-benzoilamino)-propiónico, enantiómero 2
125 ΡΕ1758853 0 éster de metilo do ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc--butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4-dimetil-pentil}-benzoil--amino)-propiónico racémico (80 mg; 0,15 mmol) é resolvido numa coluna Chiralpak AD-H (0,46 x 15 cm) com uma velocidade de fluxo de 0,6 mL/min e detecção em 260 nm. Eluir com álcool isopropilico em heptano e concentrar as fracções para produzir um éster enantiómero purificado (isómero 2, 99,9% de ee) . A hidrólise do enantiómero do éster proporcionou o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco. MS (ES): 517,3 [M+H]+, 515,2 [M-H]~; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 71 Ácido 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--heptilj-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 72 Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--heptilj-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
F
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 70 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4—{1—[6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-heptilj-benzoilamino)-propiónico 126 ΡΕ1758853 racémico numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) com uma velocidade de fluxo de 0,6 mL/min e detecção em 260 nm. Eluir com acetonitrilo em álcool 3A (isómero 2, 99,9% de ee) . Isómero 1 MS (ES) : 527,2 [M-H]"; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão; Isómero 2 MS (ES) : 527,2 [M-H]”; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 73 Ácido 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butilj-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 74 Ácido 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 70 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4 —{4,4, 4-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)--propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) com uma velocidade de fluxo de 0,6 mL/min e detecção em 260 nm. Eluir com acetonitrilo em álcool 3A (isómero 2, 99,8% de ee). Isómero 1 MS (ES): 539,2 [M-H]”; 127 ΡΕ1758853 a estrutura foi também confirmada por RMN de protão; Isómero 2 MS (ES): 539,2 [M-H]"; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 75 Ácido 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-bu- til}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 76 Ácido 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-bu-til}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 70 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc-butil-fenil) --piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico numa coluna Chiralpak AD-H (0,46 x 15 cm) com uma velocidade de fluxo de 0,6 mL/min e detecção em 260 nm. Eluir com álcool isopropílico em heptano (isómero 2, >99% de ee) . MS (ES) : 473,2 [M-H]”; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão; MS (ES): 473,2 [M-H]”; a estrutura foi também confirmada por RMN de protão. 128 ΡΕ1758853
Exemplo 77 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-isobutil-fenil)-piridin-3-iloxi]-bu-til}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 62 usando cloreto de propil-magnésio no Passo B e ácido 4-isobufenil-borónico no Passo D como materiais de partida, sem separação quiral no Passo E. MS (ES): 473,4 [M-H]a estrutura foi também confirmada por RMN de protão.
Exemplo 78 Ácido 3—{4—[1—(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-hep-til]-benzoilamino}-propiónico racémico
Passo A Acido 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-bu-til]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4— (1— -hidroxi-3-metil-heptil)-benzóico (1760 mg; 7,04 mmol) em tolueno (70 mL) é adicionada 1,1'- (azodicarbonil)dipiperi- 129 ΡΕ1758853 dina (ADDP, 2664 mg; 10,56 mmol) a 0 °C, seguido pelas adições de tributilfosfina (2,63 mL, 8,38 mmol) e 4-bromo--benzenotiol (1597 mg; 8,45 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de silica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-heptil]-benzóico. 1700 mg do produto éster é recebido em etanol (5 mL) , tratado com hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 2 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluída com acetato de etilo, acidificada com HC1 5 N (2 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e concentradas dando o ácido 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3--metil-heptil]-benzóico (1700 mg).
Passo B Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil) -3-metil-heptil]-benzoilaminoj-propióni-co racémico A uma mistura de ácido 4-[ 1-(4-bromo-fenilsulfanil) -3-metil-hepil]-benzóico (1700 mg; 4,18 mmol) em cloreto de metileno (42 mL) são adicionados trietilamina (1,75 mL, 12,53 mmol), DMAP (5,0 mg), éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico (875 mg; 6,27 mmol) e EDCI (2408 mg; 12,53 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 3—{4— [1— (4 — 130 ΡΕ1758853 -bromo-fenilsulfanil)-3-metil-heptil]-benzoilamino}-propió-nico (1640 mg).
Passo C Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometoxi-bife-nil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propióni-co racémico Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenil-sulfanil)-3-metil-heptil]-benzoilamino}-propiónico (100 mg; 0,2 mmol), carbonato de potássio (83 mg; 0,6 mmol), ácido 3-triflourometoxilfenil-borónico (76 mg; 0,4 mmol) e tetra-quis-(trifenilfosfina)paládio (23 mg; 0,02 mmol) são colocadas num balão. Depois da reacçâo ser purgada com N2 por várias vezes, THF/H2O (20 mL/5 mL) é adicionado. A solução resultante é refluxada durante a noite, concentrada, diluida com acetato de etilo, acidificada com HCl 1 N (0,6 mL) e extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e purificadas com HPLC de inversão de fases para produzir o composto mencionado em titulo (58 mg). MS (ES): 544,1 [M+H]+.
Exemplo 79 Ácido 3-{4-[1-(4'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino }-propiónico racémico
131 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 4-acetil-fenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 518,3 [M+H] +.
Exemplo 80 Ácido 3-{4-[1-(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 3,4-dimetil-fenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 504,3 [M+H]+.
Exemplo 81 Ácido 3—{4—[1-(4'-metilsulfonil-bifenil-4-ilsulfanil)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancial- 132 ΡΕ1758853 mente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 4-metilsulfo-nilfenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 554,3 [M+H]+.
Exemplo 82 Ácido 3-{4-[1-(2',3'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 2,3-dimetil-fenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 504,2 [M+H] +.
Exemplo 83 Ácido 3-{4-[1-(2',6'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 2,6-dimetil- 133 ΡΕ1758853 fenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES) : 504,2 [M+H]+.
Exemplo 84 Ácido 3-{4-[1-(3'-isopropil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando 3-isopropilfenil--borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 518,3 [M+H]+.
Exemplo 85 Ácido 3—{4—[1—(3'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzolilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando 3-acetilfenil--borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 518,3 [M+H]+. 134 ΡΕ1758853
Exemplo 86 Ácido 3—{4—[1—(4'-pentil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzolilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 4-pentil-fenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Exemplo 87 Ácido 3—{4—[1—(4'-ciclo-hexil-bifenil-4-ilsulfanil)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 78 usando ácido 4-ciclo--hexilfenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES) : 558,3 [M+H] +. 135 ΡΕ1758853
Exemplo 88 Ácido 3-{4-[1-(4-aliloxi-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}- -propiónico racémico
O
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-aliloxi-fenol como reagentes no Passo A. MS (ES): 438,3 [M-H]“.
Exemplo 89 Ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 2,2,3,3-tetrafluoro--2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol como reagentes no Passo A. MS (ES): 514,2 [M+H]+. 136 ΡΕ1758853
Exemplo 90 Ácido 3-(4-{l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-(4-trifluorometil--fenoxi)-fenol como reagentes no Passo A. MS (ES) : 544,2 [M+H] +.
Exemplo 91 Ácido 3-{4-[1-(4-pentil-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}- -propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-pentilfenol como reagentes no Passo A. MS (ES) : 454,2 [M+H]+. 137 ΡΕ1758853
Exemplo 92 Ácido 3-(4-{l-[4-(4-terc-butil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
Passo 1 Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-aliloxi-fenoxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico (1,59 g; 3,51 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio (203 mg; 0,18 mmol) são combinados com tetra-hidrofurano anidro (10 mL) num balão de fundo redondo sob azoto. Dietilamina (712 yL, 7,02 mmol) é adicionada e a reacção é deixada em agitação sob azoto à temperatura ambiente. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, após conversão completa, a reacção é extinta com água. A mistura reaccional é diluída com éter dietílico e lavada com HC1 1 N, água e água salgada. A camada de éter é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-aliloxi-fenoxi)-heptil]-benzoilamino]- -propiónico racémico (1,47 g; 3,50 mmol) é obtido puro após cromatografia em coluna.
Passo 2 A éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-hidroxi- 138 ΡΕ1758853 fenoxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico (70 mg; 0,17 mmol) em dimetilformamida anidra (1,0 mL) é adicionado carbonato de césio (110 mg; 0,34 mmol) numa porção. A mistura é deixada em agitação sob azoto à temperatura ambiente e brometo de 4-terc-butil-benzilo é adicionado. A mistura reaccional é deixada em agitação à temperatura ambiente durante várias horas e é monitorizada por HPLC. Depois de completo o consumo do material de partida, a reacção é cuidadosamente extinta com água, extraida com acetato de etilo, lavada, seca e concentrada. O éster de metilo do ácido 3-(4-{l-[4-(4-terc-butil-beriziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico é purificado por cromatografia em coluna.
Passo 3 O éster de metilo do ácido 3-(4 — {1—[4-(4-terc--butil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-benzoilamino)-propiónico é dissolvido em THF (1,0 mL) e NaOH 5 N (1,0 mL) é adicionado. A mistura é aquecida em refluxo sob azoto e monitorizada por HPLC. Após conversão completa, a reacção é neutralizada com HCl 5 N (1,0 mL), diluída com éter dietílico e água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada, seca e concentrada para produzir o composto mencionado em título (80 mg; 0,15 mmol). MS (ES) : 544,2 [Μ-ΗΓ.
Exemplo 93 Ácido 3-(4-(1-[4-(3,5-bistrifluorometil-benziloxi)-fenoxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico 139 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 3,5--bistrifluorometil-benzilo. MS (ES): 624,2 [M-H] .
Exemplo 94 Ácido 3-(4—{1—[4-(4-isopropil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-iso-propilbenzilo. MS (ES): 530,2 [M-H]'.
Exemplo 95 Ácido 3-(4 {1—[4 (4-cloro-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
0
OH 140 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-cloro-benzilo. MS (ES): 522,2 [M-H]".
Exemplo 96 Ácido 3-(4—{1—[4—(4-etil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-etil-benzilo. MS (ES): 516,3 [M-H]'.
Exemplo 97 Ácido 3-(4—{1—[4—(4-bromo-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-bromo-benzilo. MS (ES) : 566,2 [M-H]'. 141 ΡΕ1758853
Exemplo 98 Ácido 3-(4—{1—[4—(4-fluoro-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
OH r*
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-fluo-robenzilo. MS (ES): 506,2 [M-H]”.
Exemplo 99 Ácido 3-(4—{1—[4—(4-trifluorometil-benziloxi)-fenoxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico
N~\^ P OH
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-tri-fluorometilbenzilo. MS (ES): 556,3 [M-H]".
Exemplo 100 Ácido 3-(4—{1—[4—(4-fenil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
P
OH 142 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 4-fenilbenzilo. MS (ES): 564,3 [M-H]“.
Exemplo 101 Ácido 3-(4-{l-[4-(3-cloro-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
P
OH
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 3-cloro-benzilo. MS (ES): 522,2 [M-H]“.
Exemplo 102 Ácido 3-(4-{1-[4-(3,4-dimetil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
'Çro-Q'0:
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando brometo de 3,4-dimetilbenzilo como reagente. MS (ES): 516,3 [M-H]“. 143 ΡΕ1758853
Exemplo 103 Ácido 3- (4—{1—[4-(4-isopropoxifenoxi]-heptilj-benzoilami- no)-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 usando iodeto de 4-iso-propilo. MS (ES): 440,2 [M-H]".
Exemplo 104 Ácido 3-{4-[l-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromofenol como reagentes no Passo A e ácido 3,5-bitrifluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 594,2 [M-H]”. 144 ΡΕ1758853
Exemplo 105 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dimetil--pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando 4'-terc-butil-bifenil-4--ol e éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil--pentil)-benzóico no Passo A como materiais de partida. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Exemplo 106 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dime-til-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando 4'-trifluorometil-bife-nil-4-ol e éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-di-metil-pentil)-benzóico no Passo A como materiais de partida. MS (ES): 526,2 [M-H]“. 145 ΡΕ1758853
Exemplo 107 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-2-metil--propil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando 4'-terc-butil-bifenil-4--ol e éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil--propil)-benzóico no Passo A como materiais de partida. MS (ES): 474,2 [M+H]+.
Exemplo 108 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando 4'-trifluorometil-bife-nil-4-ol e éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-hexil)--benzóico no Passo A como materiais de partida. MS (ES) : 512,3 [Μ-H]'. 146 ΡΕ1758853
Exemplo 109 Ácido 3-{4-[l-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Separação Qulral: 0 éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-benziloxi--fenoxi)-hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico é resolvido numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Eluir com álcool isopropílico/heptano (15/85) e concentrar as fracções para produzir um éster enantiómero purificado (isómero 1, >99% de ee). A hidrólise do enantiómero purificado do éster proporcionou o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco. MS (ES): 594,2 [M-H]"
Exemplo 110 Ácido 3—{4—[1—(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
O
147 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) eluida com álcool isopropilico/heptano (15/85). MS (ES): 594,2 [M-H]“.
Exemplo 111 Ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil] --benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 112 Ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1- (4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) eluida com metanol (100%). Isómero 1 MS (ES) : 412,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 412,3 [M+H] +. 148 ΡΕ1758853
Exemplo 113 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-2-metil--propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 ou
Exemplo 114 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-2-metil--propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) eluida com álcool isopropílico/heptano (50/50). Isómero 1 MS (ES): 474,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 474,2 [M+H] + .
Exemplo 115 Ácido 3-{4-[1-(4'-tritluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dime-til-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 116 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dime-til-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 149 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bife-nil-4-iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) eluida com álcool propilico (100%). Isómero 1 MS (ES): 526,2 [M-H]~. Isómero 2 MS (ES): 526,2 [M-H]“.
Exemplo 117 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Passo A Ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxil)-heptil]-benzóico racémico A uma solução de éster de metilo do ácido 4-(l--hidroxi-heptil)-benzóico (1800 mg; 7,2 mmol) em tolueno (72 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 2725 mg; 10,8 mmol) a 0 °C, seguido pelas adições de 150 ΡΕ1758853 tributilfosfina (2,69 mL, 10,8 mmol) e 4-bromo-fenol (1503 mg; 8,64 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de silica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxil)-heptil]-benzóico. 1900 mg do produto éster é recebido em etanol (5 mL), tratado com hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 2 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluída com acetato de etilo, acidificada com HCl 5 N (2 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e concentradas dando ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxil)-heptil]-benzóico (1800 mg).
Passo B Éster de metilo do ácido racémico 3—{4—[1—(4— -bromo-fenoxil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico A uma mistura de ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxil)--heptil]-benzóico (1700 mg; 4,35 mmol) em cloreto de metileno (43 mL) são adicionados trietilamina (1,82 mL, 13.4 mmol), DMAP (5,0 mg), éster de metilo do ácido 3--amino-propiónico (910 mg; 6,52 mmol) e EDCI (2507 mg; 13.04 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-fenoxil)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico (1660 mg). 151 ΡΕ1758853
Passo C. Éster de metilo do ácido 3-{4-[l-(4-bromo-feno-xi) -heptil ] -benzoilaxnino} -propiónico, isómeros 1 e 2 0 éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-feno-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico foi resolvido numa coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Eluir com álcool isopropílico/heptano (50/50) e concentrar as fracções para produzir um éster enantiómero purificado (isómero 1, 99,5% de ee, isómero 2, 94,6% de ee).
Passo D Éster de metilo do ácido 3-{4-[l-(4'-trifluoro-metoxi-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}--propiónico, isómero 1 Éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-Bromo-feno-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico (isómero 1, 100 mg; 0,21 mmol), carbonato de potássio (85 mg; 0,63 mmol), ácido 4-triflourometoxilfenil-borónico (86 mg; 0,42 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (24 mg; 0,021 mmol) são introduzidos num balão. Depois da reacção ser purgada com N2 por várias vezes, THF/H20 (20 ml/5 mL) é adicionado. A solução resultante é refluxada durante a noite, concentrada, acidificada por HC1 1 N (0,6 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio, purificadas por HPLC de inversão de fases para dar o composto mencionado em título (40 mg). MS (ES): 526,2
Exemplo 118 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2 152 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando isómero 2 de éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenoxil)-heptil]-benzo-ilamino}-propiónico como material de partida no Passo D. MS (ES): 526,2 [M-H]'.
Exemplo 119 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 ou
Exemplo 120 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 117 usando o isómero 2 de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-fenoxil)-heptil]- 153 ΡΕ1758853 -benzoilamino}-propiónico e ácido trifluorometilfenil-boró-nico como materiais de partida no Passo D. Isómero 1 MS (ES) : 528,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 528,3 [M+H]\
Exemplo 121 Ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4] -dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 122 Ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro--benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) eluída com álcool propilico/heptano (15/85). Isómero 1 MS (ES): 512,3 [M-H]'; Isómero 2 MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Exemplo 123 Ácido 3-(4-{l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 1 154 ΡΕ1758853 e
Exemplo 124 Ácido 3-(4-{l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4-{l-[4-(4-trifluorometil-feno-xi)-fenoxi]-heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) eluida com álcool propílico/heptano (15/85). Isómero 1 MS (ES): 542,3 [M-H]". Isómero 2 MS (ES): 542,3 [M-H]".
Exemplo 125 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 126 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
155 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 109 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bife-nil-4-iloxi)-hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralcel OJ-H (4,6 x 150 mm) eluida com MeOH (100%). Isómero 1 MS (ES): 512,3[M-H]“. Isómero 2 MS (ES): 512,3[M-H] ’.
Exemplo 127 Ácido 3-(4-{1-[4'-isopropil-bifenil-4-ilsulfanil]-butil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-butil)-benzóico como material de partida no Passo A e ácido 4-isopropilfenilborónico como reagente no Passo D. MS (ES): 460,2 [M+H]+.
Exemplo 128 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
156 ΡΕ1758853
Passo A Ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxil)-heptil]--benzóico racémico A uma solução de éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-heptil)-benzóico (1000 mg; 4,0 mmol) em tolueno (40 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 1514 mg; 6,0 mmol) a 0 °C, seguido pelas adições de tributilfosfina (1,49 mL, 6,0 mmol) e 4-bromo-3,5-dimetil--fenol (965 mg; 4,8 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de silica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 4-[l-(4--bromo-fenoxil)-heptil]-benzóico. O produto éster (1800 mg) é recebido em etanol (5 mL) , tratado com hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 5 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluída com acetato de etilo, acidificada com HC1 5 N (5 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e concentradas dando ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-heptil]-benzóico (1790 mg).
Passo B Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3, 5-di-metil-fenoxil)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico A uma mistura de ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil--fenoxil)-heptil]-benzóico (1790 mg; 4,27 mmol) em cloreto de metileno (43 mL) são adicionados trietilamina (1,79 mL, 157 ΡΕ1758853 12,82 mmol), DMAP (5,0 mg), éster de metilo do ácido 3-ami-no-propiónico (895 mg; 6,4 mmol) e EDCI (2463 mg; 12,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de silica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando o éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5-di-metil-fenoxil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico (945 mg).
Passo C Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bi-fenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-di-metil-fenoxil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico (isómero 1, 100 mg; 0,2 mmol), fluoreto de potássio (35 mg; 0,6 mmol), ácido 4-triflourometoxilfenil-borónico (83 mg; 0,4 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (23 mg; 0,02 mmol) são introduzidos num balão. Depois da reacção ser purgada com N2 por várias vezes, tolueno/H20 (20 mL/5 mL) é adicionado. A solução resultante é refluxada durante a noite, carregada sobre gel de silica, eluida com hexano e acetato de etilo para dar o ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi--bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, (105 mg).
Passo D Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bi-fenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico 158 ΡΕ1758853 A uma mistura de éster de metilo do ácido 3 — {4 — -[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-hep-til]-benzoilamino}-propiónico (105 mg) em metanol (2 mL) é adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 0,5 mL) e é agitada durante 5 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HC1 5 N (0,5 mL) , extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em título (114 mg) . MS (ES): 572,3 [M+H]+.
Exemplo 129 Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 usando ácido 4-tritluoro-metilfenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES) : 554,2 [M-H]'.
Exemplo 130 Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico 159 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 usando ácido 4-terc-bu-tilfenil-borónico como reagente no Passo C. MS (ES): 542,3 [M-H]'.
Exemplo 131 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroxi-propiónico
Passo A Ácido 4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-me- til-butil]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4—(l— -hidroxi-3-metil-butil)-benzóico racémico (300 mg; 1,35 mmol) em tolueno (14 mL) é adicionado 1,1'- (azodicar-bonil)dipiperidina (ADDP, 512 mg; 2,03 mmol) a 0 °C seguido pela adição de tributilfosfina (0,5 mL, 2,03 mmol) e 4'--terc-butil-bifenil-4-ol (367 mg; 1,62 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada 160 ΡΕ1758853 durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de sílica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzóico. O produto éster é recebido em etanol (5 mL), tratado com hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 1 mL) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluida com acetato de etilo, acidificada com HCl 5 N (1 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas e concentradas dando ácido 4-[l-(4'--terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzóico (400 mg).
Passo B Éster de metilo do ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil- -bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}- -2(R)-hidroxi-propiónico A uma mistura de ácido 4-[1-(4'-terc-butil--bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzóico (120 mg) em cloreto de metileno (3 mL) são adicionados trietilamina (0,12 mL, 0,87 mmol), DMAP (5 mg), éster de metilo do ácido 3-amino-2(R)-hidroxi-propiónico (67,3 mg; 0,43 mmol) e EDCI (166 mg; 0,87 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluida com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando éster de metilo do ácido 3—{4—[1— -(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino} -2 (R) -hidroxi-propiónico (60 mg). 161 ΡΕ1758853
Passo C Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroxi-propiónico A uma mistura de éster de metilo do ácido 3-{4--[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzo-ilamino}-2(R)-hidroxi-propiónico (60 mg; 0,12 mmol) em metanol (2 mL) é adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 0,5 mL) e agitada durante 5 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HC1 5 N (0,5 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em título (63 mg) . MS (ES) : 504,3 [M+H]\
Exemplo 132 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-2(S)-hidroxi-propiónico
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 131 usando éster de metilo do ácido 3-amino-2(S)-hidroxi-propiónico como reagente no Passo B. MS (ES): 504,2 [M+H]+. 162 ΡΕ1758853
Exemplo 133 Ácido 3—{4—[1—(4'-pentil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando isómero 1 do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenoxi)-butil]-benzo-ilamino}-propiónico e ácido 4-pentilfenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 488, 3 [M+H]+.
Exemplo 134 Ácido 3—{4—[1—(4'-isobutil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoil--amino}-propiónico, isómero 1
O
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenoxi)-butil]--benzoilamino]-propiónico e ácido 4-isobutilfenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES): 472,2 [M-H]-. 163 ΡΕ1758853
Exemplo 135 Ácido 3-{4-[l-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-4,4,4-trifluoro--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Cf" 0 composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propiónico. MS: 429,2 [M-H]”.
Exemplo 136 Ácido 3—{4—[1—(4'-acetil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 dura!
°ri
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3-{4-[1- (4-bromo-fenoxi)-butil]--benzoilaminojpropiónico e ácido 4-acetilfenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES): 458,3 [M-H]". 164 ΡΕ1758853
Exemplo 137 Ácido 3-{4-[1-(3',5'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 138 Ácido 3-{4-[1-(3',5'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Ct
Estes compostos são feitos de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-fenoxi)-butil]-benzoilaminoj-propiónico e ácido 3',5'-dicloro-fenilborónico como materiais de partida no Passo D. Isómero 1 MS (ES): 484,2 [M-H]'; Isómero 2 MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Exemplo 139 Ácido 3—{4—[1—(2',3',4'-trifluoro-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1
165 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3-{4-[1- (4-bromo-fenoxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico e ácido 2 ',3 ',4'-trifluorofenil-borónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 472,2 [M+H] +.
Exemplo 140 Ácido 3—{4—[1-(2',4'-dimetoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenoxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico e ácido 2',4'-dimetoxifenilboró-nico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 478,3 [M+H]+.
Exemplo 141 Ácido 3—{4—[1—(4'-t-butil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 142 Ácido 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2 166 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 30 pela resolução do racémico éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-t-butil--bifenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilaminoj-propiónico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 502,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 502,2 [M+H]\
Exemplo 143 Ácido 3—{4—[1—(4'-pentilfenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 144 Ácido 3—{4—[1—(4'-pentilfenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 30 pela resolução 167 ΡΕ1758853 do racémico éster de metilo do ácido 3—{4 — [1-(4'-pentil-fenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilamino}-propiónico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 454,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 454,2 [M+H]+.
Exemplo 145 Ácido 3-(4—{1—[4—(1-metil-l-fenil-etil)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 146 Ácido 3-(4—{1—[4—(1-metil-l-fenil-etil)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos de uma maneira substancialmente semelhante à éster de metilo do ácido do Exemplo 30 pela resolução do racémico 3- (4-{1-[4-(1-metil--1-fenil-etil)-fenoxi]-heptilj-benzoilamino)-propiónico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 502,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 502,2 [M+H] + .
Exemplo 147 Ácido 3-{4-[l-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 168 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-fenoxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico e ácido 2',4', 6'-trimetilfenil-borónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 502,2 [M+H] +.
Exemplo 148 Ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-fenoxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico e ácido 4-fluoro-2-metil-fenil-borónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 492,3 [M+H] +. 169 ΡΕ1758853
Exemplo 149 Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenoxi)-hexil] --benzoilaminoj-propiónico e ácido 4-trifluorometoxi-fenil-borónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 530,2 [M+H]\
Exemplo 150 Ácido 3—{4—[1—(4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-fenoxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico e ácido 4-trifluorometoxi-fenil-borónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 476,2 [M-H]'. 170 ΡΕ1758853
Exemplo 151 Ácido 3-{4-[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 152 Ácido 3-{4-[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-metil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bife-nil-4-iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 482,2 [M-H]'; Isómero 2 MS (ES): 482,2 [M-H]'.
Exemplo 153 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4--trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 154 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4--trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2 171 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)--4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 528,3; [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 528, 3 [M+H]\
Exemplo 155 Ácido 3—{4—[1—(4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-fenoxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico e ácido 4-clorofenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES): 492,3 [M-H]'. 172 ΡΕ1758853
Exemplo 156 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 157 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3— {4 —[1-(4'-terc-buril-2 -metil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 520,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 520,2 [M+H]+.
Exemplo 158 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-3--fluoro-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 159 Ácido 3—{4—[1—(4 *-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-3--fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 173 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 534,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 534,2 [M+H]\
Exemplo 160 Ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 161 Ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorome-til-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racé- 174 ΡΕ1758853 mico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 560,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 560,2 [M+H]+.
Exemplo 162 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 163 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1- (4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) . Isómero 1 MS (ES) : 506,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 506,2 [M+H]\
Exemplo 164 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e 175 ΡΕ1758853
Exemplo 165 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 544,2 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 544,2 [M+H] + .
Exemplo 166 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 167 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Otiíiá 176 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 530,5 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 530,5 [M+H] + .
Exemplo 168 Ácido 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 169 Ácido 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 540,3 [M-H]\ Isómero 2 MS (ES) : 540,3 [M-H]". 177 ΡΕ1758853
Exemplo 170 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 171 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 516,3 [M+H] + .
Exemplo 172 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 173 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2 178 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 514,2 [ΜΗ]". Isómero 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Exemplo 174 Ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 175 Ácido 3—{4—[1—(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4- 179 ΡΕ1758853 -iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 492,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES) : 490,2 [M-H]~.
Exemplo 176 Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 177 Ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 502,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Exemplo 178 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e 180 ΡΕ1758853
Exemplo 179 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2, 6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OJ (4, 6 x 250 mm). Isómero 1 MS (ES) : 458,3 [ΜΗ]'; Isómero 2 MS (ES): 458,3 [M-H]".
Exemplo 180 Ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 181 Ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
181 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico numa coluna Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm). Isómero 1 MS (ES) : 488,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Exemplo 182 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 183 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3— {4—[1-(4 '-terc-butil-2-trifluorometil--bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 556,3 [M+H]+. Isómero 2 MS (ES): 556,3 [M+H]+. 182 ΡΕ1758853
Exemplo 184 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 185 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3 — {4—[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil--bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 584,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 584,2 [M+H]+.
Exemplo 186 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 187 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 183 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 556,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Exemplo 188 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 189 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil- 184 ΡΕ1758853 -bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 542,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 542,3 [M+H]+.
Exemplo 190 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 191 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2, 6-dimetil-4'-trifluorometil-bi-fenil-4-iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 556,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Exemplo 192 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-prqpiónico, isómero 1 e 185 ΡΕ1758853
Exemplo 193 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do racémico éster de metilo do ácido 3 — {4—[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil--bifenil-4-iloxi)-4, 4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propió-nico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 530,5 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 530,2 [M+H]+.
Exemplo 194 Ácido 3-{4-[1-(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 195 Ácido 3-{4-[1-(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
186 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 499,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 499,2 [M+H]+.
Exemplo 196 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 197 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1- (4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 488,3 [M+H]+. 187 ΡΕ1758853
Exemplo 198 Ácido 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 199 Ácido 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 556,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Exemplo 200 Ácido 3-{4-[1-(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4--dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 201 Ácido 3-{4-[1-(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4--dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2 188 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4--iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico racé-mico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 522,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 522,2 [M+H]\
Exemplo 202 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 203 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
OH Η O Qiiirgi
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3 —{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico 189 ΡΕ1758853 em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). MS (ES) : 502,2, [M+H] +. MS. (ES) : 502,2 [M+H] +.
Exemplo 204 Ácido 3-{4-[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometoxi-bifenil--4-iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 205 Ácido 3—{4—[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometoxi-bifenil--4-iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{ 4-[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometo-xi-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico racé-mico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 516,3 [M+H] + .
Exemplo 206 Ácido 3-{4-[1-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 207 Ácido 3-{4-[1-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 190 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 508,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 508,3 [M+H] + .
Exemplo 208 Ácido 3—{4—[1—(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 209 Ácido 3-{4-[1-(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de 191 ΡΕ1758853 metilo do ácido 3 —{4 — [1-(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-3-metil-butilj-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 534,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 534,2 [M+H]\
Exemplo 210 Ácido 3—{4—[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 211 Ácido 3-{4-[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Quira!
OH Ò
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil--bifenil-4-iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 500,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Exemplo 212 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino) -propiónico, isómero 1 e 192 ΡΕ1758853
Exemplo 213 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-metil-6-(4-trifluorome-til-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 515,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 515,2 [M+H]+.
Exemplo 214 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3--iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 215 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3--iloxi ] -3-metil-butil}-benzoilamino) -propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de 193 ΡΕ1758853 metilo do ácido 3-(4-{1-[6-(4-isopropil-fenil)-5-metil--piridin-3-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 489,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 489,2 [M+H]+.
Exemplo 216 Ácido 3-(3-fluoro-4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 217 Ácido 3-(3-fluoro-4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino) -propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(3-fluoro-4-{3,-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 519,2 [M+H] + . Isómero 2 MS (ES) : 519,2 [M+H]+.
Exemplo 218 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e ΡΕ1758853 194
Exemplo 219 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
C
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piri-din-2-il)-fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico em racé-mico coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). MS (ES): 501,2 [M+H]+; MS (ES): 501,2 [M+H]+.
Exemplo 220 Ácido 3-{4-[1-(4-fcerc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 221 Ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2
O
>0 195 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-bu-til]-benzoilaminoj-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 412,3 [M+H] + .
Isómero 2 MS (ES): 412,3 [M+H]+.
Exemplo 222 Ácido 2-hidroxi-3-{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 223 Ácido 2-hidroxi-3-{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bife-nil-4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm) . Isómero 1 MS (ES) : 542,3 [M-H]"; Isómero 2 MS (ES): 542,3 [M-H]-. 196 ΡΕ1758853
Exemplo 224 Ácido 2-hidroxi-3-{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 225 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bife-nil-4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 542,3 [M-H]'; Isómero 2 MS (ES): 542,3 [M-H]".
Exemplo 226 Ácido 3—(4—{1—[4—(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 227 Ácido 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi]--heptilj-benzoilamino)-propiónico, isómero 2 197 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4-{l-[4-(1,1,353-tetrametil-butil)-fe-noxi]-heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 496,5 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 496,5 [M+H]+.
Exemplo 228 Ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-prqpiónico, isómero 1 e
Exemplo 229 Ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral 198 ΡΕ1758853 exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1- (2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro--benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 514,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Exemplo 230 Ácido 3—{4—[1—(2, 6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--i loxi) -3,3-dimetil-butil ] -benzoilamino} -propiónico, isómero 1 e
Exemplo 231 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido racémico 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino]--propiónico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 540,3 [M-H]"; Isómero 2 MS (ES) : 542,3 [M+H] +.
Exemplo 232 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 ΡΕ1758853 199 e
Exemplo 233 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico racé-mico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 528,3 [M-H] Isómero 2 MS (ES) : 528,3 [M-H]\
Exemplo 234 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 235 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 200 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{ 4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico racé-mico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Exemplo 236 Ácido 3-(4—{3,3-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 237 Ácido 3-(4-{3,3-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
OH Η O Qytra!
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4—{3,3-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluo-rometil-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 529,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 529,3 [M+H] +. 201 ΡΕ1758853
Exemplo 238 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 239 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 504,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Exemplo 240 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 241 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 202 ΡΕ1758853
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 488,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Exemplo 242 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 243 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral 203 ΡΕ1758853 exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi--bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propió-nico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 558,3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 558,3 [M+H]+.
Exemplo 244 Ácido 3-(4—{1—[2—(terc-butoxiimino-metil)-4'-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)--propiónico, isómero 1 e
Exemplo 245 Ácido 3-(4—{1—[2—(terc-butoxiimino-metil)-4'-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)--propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3-(4 — {1—[2-(terc-butoxiimino-metil)-4'-tri-fluorometil-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)--propiónico racémico em coluna Chiralpak AD-H 204 ΡΕ1758853 (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 599,2 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES): 599,2 [M+H]+.
Exemplo 246 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 247 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3,3-dmietil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-pro-piónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 546, 3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 546,3 [M+H]+.
Exemplo 248 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 1 205 ΡΕ1758853 e
Exemplo 249 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de etilo do ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propi-ónico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES) : 546, 3 [M+H]+; Isómero 2 MS (ES) : 546,3 [M+H] +.
Exemplo 250 Ácido 3-{4-[l-(4'-fluoro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do 206 ΡΕ1758853 éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-feno-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-fluo-rofenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES) : 476,2 [M-H]\
Exemplo 251 Ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-2,6,2'-trimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3 — {4—[1-(4-bromo-3,5-dimetil-feno-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-fluoro-2--metil-fenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES): 520,2 [M+H]+.
Exemplo 252 Ácido 3-{4-[1-(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
207 ΡΕ1758853
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3 — {4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-feno-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-clo-ro-fenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES): 492,3 [M+H]+.
Exemplo 253 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Este composto é feito de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 117 usando o isómero 1 do éster de metilo do ácido 3 — {4—[1-(4-bromo-3,5-dimetil-feno-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-iso-propilfenilborónico como materiais de partida no Passo D. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Exemplo 254 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e 208 ΡΕ1758853
Exemplo 255 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Estes compostos são feitos pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 30 pela resolução do éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propió-nico racémico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm). Isómero 1 MS (ES): 528,3 [M+H]+; Isómero 2MS (ES) : 528,4 [M+H] +.
Exemplo 256 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4 — (1— 209 ΡΕ1758853 -hidroxi-hexil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Exemplo 257 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-3--fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Exemplo 258 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme 210 ΡΕ1758853 exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4'-terc-bu-til-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 504,2 [M-H]".
Exemplo 259 Ácido 3-{4-[1-(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-hidroxi-4'-isopro-pil-bifenil-2-carbonitrilo como materiais de partida. MS (ES): 499,2 [M+H]+.
Exemplo 260 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
211 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4'-isopropil-2-trifluorome-til-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 570,2 [M+H] +.
Exemplo 261 Ácido 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 2-etil-4'-trifluorometil--bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Exemplo 262 Ácido 3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxime-til)-benzoilamino]-propiónico
212 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-hidroximatil-benzóico e 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bife-nil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 460,2 [M+H]+.
Exemplo 263 Ácido 3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4--iloximetil)-benzoilamino]-propiónico racémico
F
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 3-(4-hidroximatil-benzóico e 4'-trifluorometil-2,6-dimetil--bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 472,2 [M+H]+.
Exemplo 264 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-etil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme 213 ΡΕ1758853 exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-etil)-benzóico e 4'-trifluorometil-2, 6-dime-til-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 486,2 [M+H] +.
Exemplo 265 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--etil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O
O OH
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-etil)-benzóico e 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 474,2 [M+H] +.
Exemplo 266 Ácido 3-(3-fluoro-4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 214 ΡΕ1758853 3-fluoro-4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 6-(4-tri-fluorometil-fenil)-piridin-3-ol como materiais de partida. MS (ES) : 519,2 [M+H]\
Exemplo 267 Ácido 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi]--heptilj-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)--fenol como materiais de partida. MS (ES): 494,2 [M-H]-.
Exemplo 268 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 215 ΡΕ1758853 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-(5-trifluorometil--piridin-2-il)-fenol como materiais de partida. MS (ES): 499,2 [M-H]~.
Exemplo 269 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4'-terc-butil--2,6-dimetil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 530,5 [M+H]+.
Exemplo 270 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme 216 ΡΕ1758853 exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4'-terc-butil--2,6-dimetil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Exemplo 271 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4'-terc-butil--2,6-dimetil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Exemplo 272 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi) -3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico quiral, isómero 1
217 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico quiral e 2,6-dimetil--4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 544,2 [M+H]+.
Exemplo 273 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico quiral, isómero 1
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico quiral e 2,6-dimetil--4'-trifluorometil-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 544,2 [M+H]+.
Exemplo 274 Ácido 3-{4-[l-(4-bromo-3-[l, 3]dioxan-2-il-fenoxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
218 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3-[1,3]dio-xan-2-il-fenol como materiais de partida. MS (ES): 521,3 [M+H]+.
Exemplo 275 Ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil] --benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-t-butil-fenol como materiais de partida. MS (ES): 412,32 [M+H]+.
Exemplo 276 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico
219 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil) -benzóico e 4'-terc-butil-bi-fenol como materiais de partida. MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Exemplo 277 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4'-terc-butil-bi-fenol como materiais de partida. MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Exemplo 278 Ácido 3-{4-[1-(4-pentil-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}- -propiónico racémico
220 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-pentil-fenol como materiais de partida. MS (ES): 454,2 [M+H]+.
Exemplo 279 Ácido 3-(4-{1-[4-(1-metil-l-fenil-etil)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-(1-metil-l-fenil-etil)--fenol como materiais de partida. MS (ES): 500,3 [M-H]“.
Exemplo 280 Ácido 2-hidroxi-3-{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O 221 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-trifluorometil-bifenol como materiais de partida. MS (ES): 542,3 [M-H]'.
Exemplo 281 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-trifluorometil-bifenol como materiais de partida. MS (ES): 542,3 [M-H]“.
Exemplo 282 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
222 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4 '-isopropil-2-me-til-bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 488,3 [M+H] +.
Exemplo 283 Ácido 3-{4-[1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-heptil]--benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-cloro-3-trifluorometil--fenol como materiais de partida. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Exemplo 284 Ácido 3—{4—[1—(3-cloro-4-metil-fenoxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico racémico
223 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-cloro-4-metil-fe-nol como materiais de partida. MS (ES): 404,2 [M+H]+.
Exemplo 285 Ácido 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-prqpiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di--hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol como materiais de partida. MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Exemplo 286 Ácido 3—{4—[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico
224 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 1 usando éster de metilo do ácido 4-(ciclopropil-hidroxi-metil)-benzóico e 4'-trifluorometil--bifenil-4-ol como materiais de partida. MS (ES): 482,2 [ΜΗ]'.
Exemplo 287 Ácido 3-{4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetilfenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 530,5 [M+H] +.
Exemplo 288 Ácido 3-{4-[1-(4'-acetil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico 225 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetilfenol como reagentes no Passo A e ácido 4-acetilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 530,2 [M+H]+.
Exemplo 289 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metilfenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 528,3 [M-H]". 226 ΡΕ1758853
Exemplo 290 Ácido 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metilfenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 540,3 [M-H]“.
Exemplo 291 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3--iloxi] -4,4-dimetil^pentil}-benzoilamino) -propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-benzóico e 6-cloro-5-me-til-piridin-3-ol como reagentes no Passo A e ácido 4-iso-propilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 517,3 [M+H]+. 227 ΡΕ1758853
Exemplo 292 Ácido 3-(4-{4,4-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-benzóico e 6-cloro-5-me-til-piridin-3-ol como reagentes no Passo A e ácido 4-tri-fluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 529,3 [M+H]+.
Exemplo 293 Ácido 3—(4—{4,4-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico
228 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-benzóico e 6-cloro-5-me-til-piridin-3-ol como reagentes no Passo A e ácido 4-tri-fluorometoxifenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 545,3 [M+H]+.
Exemplo 294 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
F
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-tri-fluorometoxifenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 558,3 [M+H]+.
Exemplo 295 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi) -3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propió- nico racémico 229 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-tri-fluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 558,3 [M+H]+.
Exemplo 296 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propió- nico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluoro-metilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 558,3 [M+H]+. 230 ΡΕ1758853
Exemplo 297 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-tri-fluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 532,3 [M+H]+.
Exemplo 298 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3-metoxi-fe-nol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropilfenil- 231 ΡΕ1758853 -borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 504,2 [M+H]\
Exemplo 299 Ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 3-fluoro-4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Exemplo 300 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-cloro-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme 232 ΡΕ1758853 exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-cloro-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 548,3 [M-H]".
Exemplo 301 Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-2-cloro-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-cloro-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 560,2 [M-H]".
Exemplo 302 Ácido 3-{4-[l-(2',4'-bistrifluorometil-2-cloro-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
233 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-cloro-fenol como reagentes no Passo A e ácido 2,4-bistrifluorometilfenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 628,3 [M-H]\
Exemplo 303 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 526,2 [M-H]\
Exemplo 304 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 234 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-t-butilfenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 516,3 [M+H]\
Exemplo 305 Ácido 3-{4-[1-(2-hidroxi-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-benzeno-l,3--diol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropilfenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 490,2 [M+H] +. 235 ΡΕ1758853
Exemplo 306 Ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxan-2-il-4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3-[1,3]dio-xan-2-il-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopro-pilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 560,2 [M+H]+.
Exemplo 307 Ácido 3-(4-{l-[2-(terc-butoxiimino-metil)-4'-isopropil-bi-fenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e O-terc-butil-oxima 236 ΡΕ1758853 do 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 573,3 [M+H]+.
Exemplo 308 Ácido 3-(4—{1—[2—(terc-butoxiimino-metil)-4'-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)--propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e O-terc-butil-oxima do 2-bromo-5-hidroxi-benzaldeído como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 599,2 [M+H]+.
Exemplo 309 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico racémico
237 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil--fenol como reagentes no Passo A e ácido fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 460,2 [M+H]+.
Exemplo 310 Ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-etil-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 486,2 [M-H]\
Exemplo 311 Ácido 3—{4—[1—(2-metil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
238 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometoxi-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 556,3 [M-H]".
Exemplo 312 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Exemplo 313 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
239 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometoxi--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 542,3 [M-H]
Exemplo 314 Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-etil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Exemplo 315 Ácido 3—{4—[1—(4'-acetil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico
240 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-acetil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 514,2 [M-H]“.
Exemplo 316 Ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-fluoro-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 490,2 [M-H]‘.
Exemplo 317 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico
241 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-cloro-3-trifluorometil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 582,2 [M-H]
Exemplo 318 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
OH N^~l Η O
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-pentil)-benzóico e 4-cloro-3-trifluorometil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 554,2 [M-H]'.
Exemplo 319 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-prppil]-benzoilamino}-propiónico racémico
242 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-benzóico e 4-cloro-3-trifluo-rometil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-t-butil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 540,3 [M-H]\
Exemplo 320 Ácido 3—{4—[1—(4’-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-cloro-3-trifluoro-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 554,2 [M-H]".
Exemplo 321 Ácido 3-{4-[1-(3,5-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico 243 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 554,2 [M-H]".
Exemplo 322 Ácido 3-{4-[1-(4'-cloro-3,5-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dimetil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-cloro-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 522,2 [M+H]+. 244 ΡΕ1758853
Exemplo 323 Ácido 3-{4-[1-(4'-cloro-3-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)-benzóico e 4-bromo-3-dimetil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-cloro-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 506,2 [M-H]‘.
Exemplo 324 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino{-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-fluorome- 245 ΡΕ1758853 til-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 540,3 [M-H]".
Exemplo 325 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O
OH
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-fluorome-til-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Exemplo 326 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)--4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
246 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 530,2 [M+H]+.
Exemplo 327 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dime-til-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Exemplo 328 Ácido 3-{4-[1-(2, 6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
247 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-benzóico e 4-bromo-3,5-dime-til-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorome-til-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Exemplo 329 Ácido 3—{4—[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O
U OH Η O
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-benzóico e 4-bromo-3-metil-fe-nol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Exemplo 330 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-4,4--dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
248 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-benzóico e 4-bromo-3,5-di-metil-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-cloro--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 522,2 [M+H]+.
Exemplo 331 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
OH
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-benzóico e 4-bromo-3-metil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Exemplo 332 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico
249 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-benzóico e 4-bromo-3-metil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 474,2 [M+H] +.
Exemplo 333 Ácido 3-{4-[1-(2,β-difluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-difluo-ro-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluoro-metil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 536,2 [M+H]+.
Exemplo 334 Ácido 3—{4—[1—(2,6-difluoro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
250 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3,5-difluo-ro-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 510,2 [M+H]+.
Exemplo 335 Ácido 3-{4-[1-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3-cloro--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 508,3 [M+H] +.
Exemplo 336 Ácido 3—{4—[1—(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 251 ΡΕ1758853 Ο
Η . Ο ΟΗ
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 4-bromo-3-cloro--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Exemplo 337 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 6-cloro-5-metil--piridin-3-ol como reagentes no Passo A e ácido 4-tri-fluoro-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 515,2 [M+H]+.
Exemplo 338 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3--iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico 252 ΡΕ1758853
Ο CY-us-i k Η Ο
OH
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 6-cloro-5-metil--piridin-3-ol como reagentes no Passo A e ácido 4-iso-propil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 489,2 [M+H]+.
Exemplo 339 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-3-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-bromo-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Exemplo 340
Acido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-3-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico 253 ΡΕ1758853
OH
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-bromo-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 500,3 [M+H]\
Exemplo 341 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-bifenil-3-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-bromo-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-isopropil-fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES) : 474,2 [M+H] + .
Exemplo 342 Ácido 3—{4—[3-metil-l-(4'-trifluorometoxi-bifenil-3-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico 254 ΡΕ1758853
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-bromo-fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometoxi-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 516,3 [M+H] +.
Exemplo 343 Ácido 3—{4—[3-metil-l-(6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3--iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-bromo-4-metil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-trifluorometil--fenil-borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 514,2 [M+H]+. 255 ΡΕ1758853
Exemplo 344 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-6-metil-bifenil-3-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Este composto é feito pelo método geral conforme exemplificado no Exemplo 24 usando éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-3-metil-butil)-benzóico e 3-bromo-4-metil--fenol como reagentes no Passo A e ácido 4-t-butil-fenil--borónico no Passo C como materiais de partida. MS (ES): 502,2 [M+H] +.
Exemplo 345 Ácido 3-{4-[1-(2-hidroximetil-4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
e
Exemplo 346 Ácido 3-{4-[1-(2-formil-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 256 ΡΕ1758853
Passo A Éster de metilo do ácido 4-[l-(4-bromo-3-[l,3]-dioxan-2-il-fenoxi)-3-metil-butil]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4— (1— -hidroxi-3-metil-butil)-benzóico (1600 mg; 7,21 mmol) em tolueno (72 mL) é adicionado 1,1'- (azodicarbonil)dipiperi-dina (ADDP, 2728 mg; 10,81 mmol) a 0 °C, seguido pelas adições de tributilfosfina (2,69 mL, 10,81 mmol) e 4-bromo--3-[1,3]dioxan-2-il-fenol (2240 mg; 8,65 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando o composto mencionado em título (1000 mg).
Passo B Ácido 4-[l-(4-bromo-3-[l,3]dioxan-2-il-fenoxi)-3--metil-butil]-benzóico À solução de éster de metilo do ácido 4— [1— (4 — -bromo-3-[1,3]dioxan-2-il-fenoxi)-3-metil-butil]-benzóico (1000 mg) em metanol (20 mL) é adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 2 mL) e agitada durante 4 h. A mistura reaccional é concentrada, acidificada por HC1 5 N (2 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre 257 ΡΕ1758853 sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em titulo (940 mg) na forma de um sólido branco.
Passo C Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3--[1,3]dioxan-2-il-fenoxi)-3-metil-butil]-benzo-ilamino}-propiónico A uma mistura de ácido 4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dio-xan-2-il-fenoxi)-3-metilbutil]-benzóico (940 mg; 2,09 mmol) em cloreto de metileno (21 mL) é adicionado trietilamina (0,88 mL, 6,28 mmol), DMAP (5,0 mg), hidrocloreto de éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico (438 mg; 3,14 mmol) e EDCI (1207 mg; 6,28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando o composto mencionado em título (670 mg).
Passo D Éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(2-[1,3]dioxan--2-Í1-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3--[1,3]dioxan-2-il-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico (560 mg; 1,05 mmol), fluoreto de potássio
(183 mg; 3,15 mmol), ácido 4-isopropilfenil-borónico (344 mg; 2,1 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (121 mg; 0,105 mmol) são colocados num balão. Depois da reacção ser purgada com N2 por várias vezes, THF/H2O 258 ΡΕ1758853 (20ml/5 mL) é adicionada. A solução resultante é refluxada durante a noite, carregada sobre gel de silica, eluída com hexano e acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo (570 mg).
Passo E Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2-formil-4'--isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzo-ilamino}-propiónico racémico, e Ácido 3-{4-[1-(2-formil-4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxan--2-Í1-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzo-ilamino}-propiónico (570 mg) é recebido em THF (10 mL), tratado com HC1 5 N durante 5 h, neutralizado com NaOH 5 N, extraído com acetato de etilo, seco sobre MgSC>4 e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para produzir éster de metilo do ácido 3—{4—[1— (2— -formil-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzo-ilamino]-propiónico (36 mg) e ácido 3—{4—[1-(2-formil-4'--isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}--propiónico (228 mg). MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Passo F Ácido 3-{4-[l-(2-hidroximetil-4'-isopropil-bife-nil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico À solução de éster de metilo do ácido 3—{4— [ 1— (2 — -formil-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzo- 259 ΡΕ1758853 ilamino}-propiónico (36 mg; 0,07 mmol) em metanol (5 mL) é adicionado NaBH4 (3 mg; 0,07 mmol). Depois de 2 h, a mistura é diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 1 N, água, água salgada, seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo é recebido em metanol (20 mL), seguido pela adição de hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 1 mL) , agitado durante 4 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HC1 5 N (1 mL) , extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em título (93 mg) na forma de um sólido branco. MS (ES): 502,2 [M-H]
Exemplo 347 Ácido 3-(4-{l-[2-(hidroxiimino-metil)-4'-isopropil-bifenil--4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
À solução de ácido 3-{4-[1-(2-formil-4'-isopro-pil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico (75 mg; 0,15 mmol) em metanol (10 mL) é adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (104 mg; 1,5 mmol). Depois de 4 h, a mistura é diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 1 N, água, água salgada, seca sobre MgS04 e 260 ΡΕ1758853 concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para produzir 38 mg de éster de metilo do ácido 3—(4—{1—[2—(hidroxiimino-metil)-4'-isopropil-bifenil-4-ilo-xi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, o qual é hidrolisado por NaOH 5 N para produzir o composto mencionado em título (36 mg). MS (ES): 517,2 [M+H]+.
Exemplo 348 Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico
À solução de ácido 3-{ 4-[1-(2-formil-4'-isopro-pil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico (240 mg; 0,48 mmol) e morfolina (84 mg; 0,96 mmol) em diclorometano (20 mL) é adicionado NaBH(OAc)3 (143 mg; 0,67 mmol) e ácido acético (58 mg; 0,96 mmol). A mistura resultante é agitada durante a noite, diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 1 N, água, água salgada, seca sobre MgS04 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para produzir 80 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. MS (ES): 573,5 [M+H]+. 261 ΡΕ1758853
Exemplo 349 Ácido 3-(4-{3,3-dimetil-l-[5-metil-l-oxi-6-(4-trifluorome-toxi-fenil)-piridin-3-iloxi]-butilj-benzoilamino)- -propiónico
Passo A Éster de metilo do ácido 4-[1-(6-cloro-5-metil--piridin-3-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4 — (1— -hidroxi-3,3-dimetil-butil)-benzóico (450 mg; 1,91 mmol) em tolueno (19 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperi-dina (ADDP, 722 mg; 2,86 mmol) a 0 °C, seguido pelas adições de tributilfosfina (0,71 mL, 2,86 mmol) e 6-cloro--5-metil-piridin-3-ol (327 mg; 2,29 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando o composto mencionado em título (440 mg).
Passo B Ácido 4-[1-(6-cloro-5-metil-piridin-3-iloxi)-3,3--dimetil-butil]-benzóico À solução de éster de metilo do ácido 4— [1— (6 — -cloro-5-metil-piridin-3-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico (440 mg) em metanol (30 mL) é adicionado hidróxido de sódio 262 ΡΕ1758853 (aquoso 5 N, 2 mL) e agitada durante 5 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HC1 5 N (2 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em título (414 mg).
Passo C Éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(6-cloro-5-me-til-piridin-3-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzo-ilamino}-propiónico A uma mistura de ácido 4-[1-(6-cloro-5-metil--piridin-3-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico (414 mg; 1,19 mmol) em cloreto de metileno (12 mL) são adicionados trietilamina (0,5 mL, 3,6 mmol), DMAP (5,0 mg), hidroclore-to do éster de metilo do ácido 3-amino-propiónico (250 mg; 1,8 mmol) e EDCI (688 mg; 3,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando o composto mencionado em título (400 mg).
Passo D Éster de metilo do ácido 3-(4-{3,3-dimetil-l-[5--metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-ilo-xi]-butil}-benzoilamino)-propiónico Éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(6-cloro-5--metil-piridin-3-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}--propiónico (200 mg; 0,46 mmol), fluoreto de potássio 263 ΡΕ1758853 (80 mg; 1,38 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenil-borónico (190 mg; 0,92 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (53 mg; 0,046 mmol) são colocados num balão. Depois da reacção ser purgada com N2 por várias vezes, THF/H20 (20 mL/5 mL) é adicionado. A solução resultante é refluxada durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexano e acetato de etilo para dar o composto mencionado em título (220 mg).
Passo F Ácido 3-(4-{3,3-dimetil-l-[5-metil-l-oxi-6-(4--trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico À solução de éster de metilo do ácido 3— (4 — {3,3— -dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico (200 mg; 0,36 mmol) em clorofórmio (20 mL) é adicionada uma solução de mCPBA (247 mg; 1,43 mmol) em clorofórmio (10 mL) gota a gota. A mistura resultante é agitada durante a noite. K2CO3 (200 mg) e MeOH (1 mL) são adicionados. A mistura é agitada durante 30 min e filtrada. O resíduo sólido é lavado com diclorometano/MeOH (9/1) . O filtrado é concentrado e purificada por cromatografia em coluna para produzir éster de metilo do ácido 3-(4 — {3,3-dimetil-l-[5-metil-l-oxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-piridm-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico (80 mg), o qual é hidrolisado por hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 1 mL) dando 0 composto mencionado em título (55 mg). MS (ES): 561,3 [M+H]+. 264 ΡΕ1758853
Exemplo 350 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
Passo A Éster de metilo do ácido 4-[l-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-benzóico A uma solução de éster de metilo do ácido 4-(l--hidroxi-2-metil-propil)-benzóico (5000 mg; 24,04 mmol) em tolueno (240 mL) é adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperi-dina (ADDP, 9098 mg; 36,06 mmol) a 0 °C, seguido pelas adições de tributilfosfina (8,98 mL, 36,06 mmol) e 4-bromo--3,5-dimetil-fenol (5798 mg; 28,85 mmol). A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 50% de acetato de etilo dando o composto mencionado em título (5540 mg).
Passo B Éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dime-til-fenoxi)-2-metil-propil]-benzóico, isómeros 1 e 2 O éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-2-metil-propil]-benzóico racémico foi resolvido numa coluna Chiralcel OJ-H (4,6 x 150 mm). Eluir com metanol/DMEA (98/2) e concentrar as fracções para 265 ΡΕ1758853 produzir um éster enantiomérico purificado (isómero 1, 98,4% de éter dietílico; isómero 2, >99% de ee) .
Passo C Éster de metilo do ácido 4-[1-(4'-isopropil-2,6--dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-benzói-co, isómero 1
Isómero 1 de éster de metilo do ácido 4-[l-(4--bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-2-nietliil-propil]-benzóico (500 mg; 1,28 mmol), fluoreto de potássio (223 mg; 3,84 mmol), ácido 4-isopropilfenil-borónico (419 mg; 2,56 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (148 mg; 0,128 mmol) são colocados num balão. Depois da reacção ser purgada com N2 por várias vezes, THF/H20 (20ml/5 mL) é adicionado. A solução resultante é refluxada durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexano e acetato de etilo para dar 0 composto mencionado em título (510 mg).
Passo D Ácido 4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4- -iloxi)-2-metil-propil]-benzóico, isómero 1 À solução de isómero 1 de éster de metilo do ácido 4 - [1- (4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2- -metil-propil]-benzóico (510 mg) em metanol (10 mL) é
adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 2 mL) e foi agitada durante 4 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HC1 5 N (2 mL) , extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A 266 ΡΕ1758853 concentração dá o composto mencionado em título (450 mg) na forma de um sólido branco.
Passo E Éster de metilo do ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'--isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil--propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 A uma mistura de ácido 4-[1-(4'-isopropil-2,6--dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-benzóico (150 mg; 0,36 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) é adicionado trietilamina (0,15mL, 1,08 mmol), DMAP (5,0 mg), éster de metilo do ácido 3-amino-2-hidroxi-propiónico (83 mg; 0,54 mmol) e EDCI (208 mg; 1,08 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, carregada sobre gel de sílica, eluída com hexanos com um gradiente desde 0% de acetato de etilo até 100% de acetato de etilo dando o composto mencionado em título (150 mg).
Passo F Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dime-til-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1 À solução de isómero 1 de éster de metilo do ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico (150 mg) em metanol (10 mL) é adicionado hidróxido de sódio (aquoso 5 N, 1 mL) e é agitada durante 4 h. A mistura reaccional é concentrada e acidificada por HCl 5 N (1 mL), extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são 267 ΡΕ1758853 lavadas com água e água salgada, secas sobre sulfato de sódio. A concentração dá o composto mencionado em titulo (93 mg) na forma de um sólido branco. MS (ES) : 504,2 [M+H]+.
Os compostos seguintes são feitos de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 350 usando materiais de partida apropriados:
Exemplo 351 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Exemplo 352 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1
MS (ES): 504,2 [M+H]+. 268 ΡΕ1758853
Exemplo 353 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Exemplo 354 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 1
MS (ES): 530,2 [M+H]+.
Exemplo 355 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 2 269 ΡΕ1758853
MS (ES): 530,2 [M+H]+.
Exemplo 356 Ácido 3-{4-[l-(2, 6-dimetil-4'-txifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 1
MS (ES) : 530,2 [M+H]+.
Exemplo 357 Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 2
MS (ES): 530,2 [M+H]+. 270 ΡΕ1758853
Exemplo 358 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
Passo A Éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-di-metil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico racémico
Uma solução de 4-bromo-3,5-dimetil-benzenotiol (0,572 g; 2,26 mmol) e éster de metilo do ácido (R,S)~4-- (5,5,5-trifluoro-l-hidroxi-pentil)-benzóico (0,500 g; 1,81 mmol) em tolueno(10 mL) é desgaseada e cheia com azoto três vezes. Tributilfosfina (0,670 mL, 2,72 mmol) é adicionada à mistura reaccional sob azoto a 0 °C seguido por adição de 1,1'- (azodicarbonil)-dipiperidina (0,685 g; 2,72 mmol). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite, a mistura é concentrada e purificada por cromatografia "flash" em coluna (0,424 g; 0,89 mmol).
Passo B Ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico racémico Éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-di-metil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico 271 ΡΕ1758853 racémico (0,424 g; 0,890 mmol) é dissolvido em tetra-hidro-furano (2,5 mL) e é adicionado hidróxido de sódio (2,5 mL, 5 N) . A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, após conversão completa, a reacção é neutralizada com ácido clorídrico (2,5 mL, 5 N) e diluída com éter dietílico e água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada, seca e concentrada. O composto mencionado em título (0,380 g; 0,826 mmol) é usado sem purificação adicional.
Passo C Éster de etilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-di-metil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]--benzoilamino}-propiónico Ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil) - -5, 5, 5-trifluoro-pentil]-benzóico racémico (0,190 g; 0,410 mmol), 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina (0,0747 g; 0,430 mmol) e 4-metilmorfolina (0,050 mL, 0,430 mmol) são combinados em diclorometano anidro(2,0 mL) sob azoto. A mistura reaccional é deixada em agitação sob azoto à temperatura ambiente durante a noite. O hidrocloreto de do éster de etilo da beta-alanina (0,0695 g; 0,450 mmol) e 4--metilmorfolina (0,100 mL, 0,860 mmol) são adicionados à mistura reaccional e esta é deixada em agitação à temperatura ambiente. Alguma água (<10% do volume) é adicionada para ajudar na solubilidade. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, depois de completo o consumo do ácido, a mistura reaccional é diluída com diclorometano. A mistura reaccional é diluída com água e lavada com ácido clorídrico 1 N. Na acidificação, as duas 272 ΡΕ1758853 camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A cromatografia "flash" em coluna deu o composto mencionado em titulo (0,200 g; 0,360 mmol).
Passo D Éster de etilo do ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'--trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-tri-fluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico A uma solução de éster de etilo do ácido 3—{4— [ 1— -(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pen-til]-benzoilaminoj-propiónico racémico (0,200 g; 0,360 mmol) em tolueno (2 mL) é adicionado tetraquis(trife-nilfosfina)paládio (0,0267 g; 0,020 mmol), ácido 4-trifluo-rometilfenil-borónico (0,135 g; 0,720 mmol) e fluoreto de potássio (0,0416 g; 0,720 mmol). A mistura reaccional é purgada com azoto três vezes e aquecida em refluxo sob azoto. Em refluxo, é adicionada água (1,0 mL) à reacção e a reacção é deixada refluxar sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, no completamento, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluida com acetato de etilo e Celite é adicionada, seguido por água. Esta mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é vertida num funil de separação e a camada orgânica é lavada com água e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto é purificado por cromatografia "flash" em coluna (0,150 g; 0,240 mmol). 273 ΡΕ1758853
Passo E Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bi-fenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]--benzoilamino}-propiónico racémico Éster de etilo do ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4 -trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil] -benzoilamino}-propiónico racémico (0,150 g; 0,240 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e hidróxido de sódio (1,0 mL, 5 N) é adicionado. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, após conversão completa, a reacção é neutralizada com ácido clorídrico (1,0 mL, 5 N) e diluída com éter dietílico e água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada, seca e concentrada. O composto mencionado em título é usado sem purificação adicional. MS (ES): 596,3 [M-H]‘.
Exemplo 359 Ácido 3—{4—[1—(2,4,6-tri-t-butil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Passo A Éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxi)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico racémico
Uma solução do 4-bromo-fenol (2,36 g; 13,61 mmol) e éster de metilo do ácido (R,S)-4-(5,5,5-trifluoro-l- 274 ΡΕ1758853 -hidroxi-pentil)-benzóico (3,00 g; 10,89 mmol) em tolueno (50 mL) é desgaseada e cheia com azoto três vezes. Tribu-tilfosfina (4,03 mL, 16,34 mmol) é adicionada à mistura reaccional sob azoto a 0 °C, seguido por adição de 1,1'--(azodicarbonil)-dipiperidina (4,12 g; 16,34 mmol). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite; a mistura é concentrada e purificada por cromatografia "flash" em coluna (3,0 g; 6,96 mmol).
Passo B Ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pen-til]-benzóico racémico Éster de metilo do ácido 4-[1-(4-bromo-fenoxi)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico racémico (7,80 g; 18,1 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (75 mL) e é adicionado hidróxido de sódio (25 mL, 5 N). A mistura reaccional é aquecida em refluxo sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, após conversão completa, a reacção é neutralizada com ácido clorídrico (25 mL, 5 N) e diluída com éter dietílico e água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada, seca e concentrada. O composto mencionado em título (7,46 g; 16,24 mmol) é usado sem purificação adicional.
Passo C Éster de metilo do ácido 3-{4-[l-(4-bromo-feno-xi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propió-nico racémico Ácido 4-[1- (4-bromo-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pen- 275 ΡΕ1758853
til]-benzóico racémico (7,46 g; 17,89 mmol), 2-cloro-4,6--dimetoxi-1,3,5-triazina (3,23 g; 18,43 mmol) e 4-metil-morfolina (2,07 mL, 18,78 mmol) são combinados em diclorometano anidro (100 mL) sob azoto. A mistura reaccional é deixada em agitação sob azoto à temperatura ambiente durante a noite. Hidrocloreto de do éster de metilo da beta-alanina (2,76 g; 19,68 mmol) e 4-metil-morfolina (4,14 mL, 37,56 mmol) são adicionados à mistura reaccional e esta é deixada em agitação à temperatura ambiente. Alguma água (<10% do volume) é adicionada para ajudar na solubilidade. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, depois de completo o consumo do ácido, a mistura reaccional é diluída com diclorometano. A mistura reaccional é diluída com água e lavada com ácido clorídrico 1 N. Na acidificação, as duas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A cromatografia "flash" em coluna deu o composto mencionado em título (7,07 g, ; 14,1 mmol) • Passo d Éster de metilo do ácido 3- (4-{5,5,5-trifluoro-l- -[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2--il)-fenoxi]-pentilj-benzoilamino)-propiónico racémico A uma solução de éster de metilo do ácido 3— {4 — -[1-(4-bromo-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}--propiónico racémico (2,20 g; 4,38 mmol) em dimetilsulfóxi-do (15 mL) é adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce-no]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) 276 ΡΕ1758853 (0,178 g; 0,022 mmol), bis (pinocalado)diborano (2,22 g; 8,76 mmol), e acetato de potássio (0,860 g; 8,76 mmol). A mistura reaccional é purgada com azoto três vezes e aquecida em refluxo sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, no completamento, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e Celite é adicionada, seguido por água. Esta mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é vertida num funil de separação e a camada orgânica é lavada com água e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto é purificado por cromatografia "flash" em coluna (1,78 g; 3,24 mmol).
Passo E Éster de metilo do ácido 3—{4—[1—(2,4,6-tri-t--butil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzo-ilaminoj-propiónico racémico A uma solução de éster de metilo do ácido 3-(4--{5,5, 5-trifluoro-l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolan-2-il)-fenoxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico (0,300 g; 0,550 mmol) em tolueno(3,0 mL) é adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0316 g; 0,030 mmol), 2-bromo-l,3,5-tri-terc-butil-benzeno (0,353 g; 1,09 mmol) e fluoreto de potássio(0,063 g; 1,09 mmol). A mistura reaccional é purgada com azoto três vezes e aquecida em refluxo sob azoto. Em refluxo, água (1,0 mL) é adicionada à reacção e a reacção é deixada refluxar sob azoto. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, no completamento, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e Celite é 277 ΡΕ1758853 adicionada, seguido por água. Esta mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite. A solução é vertida num funil de separação e a camada orgânica é lavada com água e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 produto é purificado por cromatografia "flash" em coluna (0,333 g; 0,500 mmol).
Passo F Ácido 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoxi)-5,5,5--trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico Éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(2,4,6-tri-t--butil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro- piónico racémico (0,333 g; 0,500 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e hidróxido de sódio (3,0 mL, 5 N) é adicionado. A mistura reaccional é monitorizada por HPLC e, após conversão completa, a reacção é neutralizada com ácido clorídrico (3,0 mL, 5N) e diluída com éter dietílico e água. As duas fases são separadas e a camada orgânica é lavada, seca e concentrada. O composto mencionado em título é usado sem purificação adicional. MS (ES): 652,2 [M-H]".
Exemplo 360 Ácido 3—(4—{5,5,5-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-pentilj-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e 278 ΡΕ1758853
Exemplo 361 Ácido 3-(4-{5,5,5-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-pentilj-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
F
Os compostos mencionados em titulo são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(5,5,5-trifluoro-l--hidroxi-pentil)-benzóico e 5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-ol (Preparação 34). Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 567,3 [M-H]-; Isómero 2 MS: 567,3 [M-H]".
Exemplo 362 Ácido 3-(4—{1—[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]- -pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico
OH 0 composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(6-cloro- 279 ΡΕ1758853 -piridin-3-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometil-fenil-borónico. MS: 499,2 [M-H]".
Exemplo 363 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsul-fanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1- (4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilami-no}-propiónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. MS: 584,2 [M-H]'.
Exemplo 364 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5--trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
F ΡΕ1758853 280 O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3 — {4 —[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilami-no}-propiónico. MS: 531,2 [M-H]".
Exemplo 365 Ácido 3—(4—{5,5,5-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico F p
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(5,5,5-trifluoro-l--hidroxi-pentil)-benzóico e 5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-ol (Preparação 34). MS: 567,3 [M-H]~.
Exemplo 366 Ácido 3-(4-{4,4,4-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-butilj-benzoilamino)-propiónico racémico
281 ΡΕ1758853 0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 3-[4-(4,4,4-trifluoro--1-hidroxi-butil)-benzoilamino]-propiónico e 5-metil-6-(4--trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol (Preparação 34). MS: 553,3 [M-H]“.
Exemplo 367 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 368 Ácido 3—{4—[1—(2, 6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3 —{4 —[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico enatiomericamente purificado e ácido 4-trifluoro-metilfenil-borónico. Isómero 1 MS: 542,2 [M-H]”; Isómero 2 MS: 542,2 [M-H]". 282 ΡΕ1758853
Exemplo 369 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 370 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
O composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 367 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. Isómero 1 MS: 530,2 [M-H]“; Isómero 2 MS: 530,2 [M-H]“.
Exemplo 371 Ácido 3-{4-[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 372 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsul-fanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 ΡΕ1758853 283
F ~S rW> Η Λ_<Ρ OH
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 367 partindo de éster de metilo do ácido 3 — {4 —[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilami-no}-propiónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. Isómero 1 MS: 570,2 [M-H]Isómero 2 MS: 570,2 [M-H]".
Exemplo 373 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4--trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 374 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4--trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifduoro-butil]-benzoilami- 284 ΡΕ1758853 no}-propiónico. Isómero 1 MS: 517,3 [M-H] ; Isómero 2 MS: 517,3 [M-H]'.
Exemplo 375 Ácido 3—{4—[1—(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 376 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de enantiómeros do éster de metilo do ácido 3—{4 — -[1-(4-bromo-3,5-dimetliil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]--benzoilamino}-propiónico. Isómero 1 MS: 477,2 [M-H]";
Isómero 2 MS: 477,2 [M-H]".
Exemplo 377 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e 285 ΡΕ1758853
Exemplo 378 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
F
Os compostos mencionados em titulo são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(6,6,6-trifluoro-l--hidroxi-hexil)-benzóico e 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bife-nil-4-ol. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 580,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 580,2 [M-H] “.
Exemplo 379 Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino}-prqpiónico, isómero 1 e
Exemplo 380 Ácido 3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino}-prqpiónico, isómero 2
286 ΡΕ1758853
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de enantiómeros de éster de metilo do ácido 3—{4 — -[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-4,4,4-trifluoro-butil]--benzoilamino}-propiónico e ácido 4-isopropil-fenil-boróni-co. Isómero 1 MS: 540,2 [M-H]“, Isómero 2 MS: 540,2 [M-H]”.
Exemplo 381 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1- (4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino} -propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. MS: 582,3 [M-H]".
Exemplo 382 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 287 ΡΕ1758853
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilami-no}-propiónico e ácido 4-terc-butilfenil-borónico. MS: 570,2 [M-H]".
Exemplo 383
N"~·. 4
OH O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. MS: 542,2 [M-H]'.
Exemplo 384 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2, 6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 288 ΡΕ1758853
S
Ο Η OH 0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3 — {4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propi-ónico e ácido 4-terc-butilfenil-borónico. MS: 530,2 [M-H]~.
Exemplo 385 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4--trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino} -propiónico. MS: 517,3 [M-H]”.
Exemplo 386 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico 289 ΡΕ1758853
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 358 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propi-ónico. MS: 477,2 [M-H]".
Exemplo 387 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 388 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(1-hidroxi-heptil)--benzóico e 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol. Os 290 ΡΕ1758853 isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 554,3 [ΜΗ]"; Isómero 2 MS: 554,3 [M-H]\
Exemplo 389 Ácido 3-{4-[3-metil-l-(2,2',4'-tricloro-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 390 Ácido 3-{4-[3-metil-l-(2,2',4'-tricloro-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em titulo são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 24 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3--cloro-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico e ácido 2,4-diclorofenil-borónico. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 533,2 [M-H]‘; Isómero 2 MS: 533,2 [M-H]'.
Exemplo 391 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 291 ΡΕ1758853 e
Exemplo 392 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(4,4,4-trifluoro-l--hidroxi-butil)-benzóico e 2,6-dimetil-4'-trifluorometil--bifenil-4-ol. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 566,3 Isómero 2 MS: 566,3 [M-H]".
Exemplo 393 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 394 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 292 ΡΕ1758853
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(4,4,4-trifluoro-l--hidroxi-butil)-benzóico e 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bife-nil-4-ol. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 554,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 554,2 [M-H]".
Exemplo 395 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 396 Ácido 3-{4-[5, 5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5- 293 ΡΕ1758853 -dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-isopropil-fenil-borónico. Isómero 1 MS: 554,2 [M-H]~; Isómero 2 MS: 554,2 [M-H]~.
Exemplo 397 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
0 composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-5,5, 5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-isopropil-fenil-borónico. MS: 554,2 [M-H]
Exemplo 398 Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 399 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2 294 ΡΕ1758853
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-5-metil--hexil)-benzóico e 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--ol. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 554,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 554,2 [M-H]".
Exemplo 400 e Ácido 3-{4-[5-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--hexil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 401 Ácido 3-{4-[5-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--hexil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-5-metil- 295 ΡΕ1758853 -hexil)-benzóico e 4'-trifluorornetil-bifenil-4-ol. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 526,2 [ΜΗ]-; Isómero 2 MS: 526,2 [M-H]-.
Exemplo 402 Ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5--metil-hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 403 Ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5--metil-hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em titulo são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilaminoj-propiónico e ácido 4-terc-butilfenil-borónico. Isómero 1 MS: 515,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 515,2 [M-H]-.
Exemplo 404 Ácido 3-(4-{5-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--3-iloxi]-hexil}-benzoilamino)-propiónico racémico 296 ΡΕ1758853
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. MS: 527,2[M-H]'.
Exemplo 405 Ácido 3-{4-[1-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-5-metil-hexil]--benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 — [1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico. MS: 417,3 [M-H]\
Exemplo 406 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico 297 ΡΕ1758853
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-5-metil--hexil)-benzóico e 2,6-dimetil-4'-trifluoromelhil-bifenil--4-ol. MS: 554,2 [M-H]'.
Exemplo 407 Ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5--metil-hexil}-benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-terc-butilfenil-borónico. MS: 515,2 [M-H]".
Exemplo 408 Ácido 3-{4-[5-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico 298 ΡΕ1758853
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-5-metil--hexil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol. MS: 526,2 [M-H]'.
Exemplo 409 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5-metil--hexil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(l-hidroxi-5-metil--hexil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol. MS: 514,2 [M-H]".
Exemplo 410 Ácido 3-(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]--5,5,5-trifluoro-pentil}-benzoilamino)-prppiónico, isómero 1 299 ΡΕ1758853 e
Exemplo 411 Ácido 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]--5,5,5-trifluoro-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
rvi
OH
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[1-(6-cloro-piridin--3-iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico e ácido 4-terc--butilfenil-borónico. Isómero 1 MS: 541,3 [M-H]”; Isómero 2 MS: 541,3 [M-H]'.
Exemplo 412 Ácido 3-(4-{l-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,- 4.4- trifluoro-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 413 Ácido 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,- 4.4- trifluoro-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
300 ΡΕ1758853
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[l-(6-cloro-piridin--3-iloxi)-4,4,4-trifluoro-buril]-benzóico e ácido 4-terc--butilfenil-borónico. Isómero 1 MS: 527,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 527,2 [M-H]“.
Exemplo 414 Ácido 3—{4—[(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--ciclo-hexil-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico
Irvf
OH O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(ciclo-hexil--hidroxi-metil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol. MS: 540,3 [M-H]".
Exemplo 415 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
301 ΡΕ1758853 O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(4,4,4-trifluoro-l--hidroxi-butil)-benzóico e 4'-terc-butil-bifenil-4-ol. MS: 554,2 [M-H]“.
Exemplo 416 Ácido 3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 417 Ácido 3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 1 partindo de éster de metilo do ácido 4-(4,4,4-trifluoro-l--hidroxi-butil)-benzóico e 4'-trifluorometil-bifenil-4-ol. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 538,3 [ΜΗ]"; Isómero 2 MS: 538,3 [M-H]”. 302 ΡΕ1758853
Exemplo 418 Ácido 3—(4—{4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-isopropil-fenil)-piri-din-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[1-(6-cloro-piridin--3-iloxi)-4,4, 4-trifluoro-butil]-benzóico e ácido 4-iso-propil fenil-borónico. MS: 513,2
Exemplo 419 Ácido 3-(4-{5,5,5-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-pentilj-benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[1-(6-cloro-piridin--3-iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico e ácido 4-tri-fluorometilfenil-borónico. MS: 553,3 [M-H]“. 303 ΡΕ1758853
Exemplo 420 Ácido 3-(4-{[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-ciclo--hexil-metil}-benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[ (6-cloro-piridin-3--iloxi)-ciclo-hexil-metil]-benzóico e ácido 4-terc-butil--fenil-borónico. MS: 513,2 [M-H]“.
Exemplo 421 Ácido 3-(4-{5,5,5-trifluoro-l-[6-(4-isopropil-fenil)-piri-din-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[1-(6-cloro-piridin--3-iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzóico e ácido 4-iso-propil-fenil-borónico. MS: 527,2 [M-H]“. 304 ΡΕ1758853
Exemplo 422 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-45454-trifluoro-butil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. MS: 566,2 [M-H]
Exemplo 423 Ácido 3-(4-{ciclo-hexil-[6-(4-isopropil-fenil)-piridin-3--iloxi]-metil}-benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 4-[ (6-cloro-piridin-3- 305 ΡΕ1758853 -iloxi)-ciclo-hexil-metil]-benzóico e ácido 4-isopropil--fenil-borónico. MS: 499,2 [M-H]~.
Exemplo 424 Ácido 3—{4—[ciclo-hexil-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-ciclo-hexil-metil]-benzoilamino}-propióni-co e ácido 4-isopropil-fenil-borónico. MS: 526,2 [M-H]”.
Exemplo 425 Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil--bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
O composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 306 ΡΕ1758853 partindo de éster de metilo do ácido 3 —{4 —[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-4,4, 4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-isopropilfenil-borónico. MS: 540,3
Exemplo 426 Ácido 3-{4-[ciclo-hexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 427 Ácido 3-{4-[ciclo-hexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-metil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
ÍTM p
OH O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[(4-bromo--fenoxi)-ciclo-hexil-metil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 524,3 [M-H]“; Isómero 2 MS: 524,3 [M-H]\
Exemplo 428 Ácido 3—{4—[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 307 ΡΕ1758853 e
Exemplo 429 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3— {4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5, 5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico e ácido 4-isopropil-fenil-borónico. Os isómeros são resolvidos por métodos aqui descritos ou conhecidos de um perito na técnica. Isómero 1 MS: 526,2 [M-H]“; Isómero 2 MS: 526,2 [M-H]
Exemplo 430 Ácido 3-{4-[(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-ciclo-hexil--metil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 308 ΡΕ1758853 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[(4-bromo--fenoxi)-ciclo-hexil-metil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. MS: 512,3 [M-H]".
Exemplo 431 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(2',3'-fluoro-4'-trifluo-rometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}- propiónico racémico
O composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 359 partindo de éster de metilo do ácido 3-(4-{5,5,5-trifluoro-—1—[4— (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feno-xi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico e l-bromo-2,3-difluo-ro-4-trifluorometil-benzeno. MS: 588,3 [M-H]”.
Exemplo 432 Ácido 3—{4—[ciclo-hexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico
309 ΡΕ1758853 O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[(4-bromo--fenoxi)-ciclo-hexil-metil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. MS: 524,3 [M-H]".
Exemplo 433 Ácido 3—{4—[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-isopropil-fenil-borónico. MS: 526,2 [M-H]“.
Exemplo 434 Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
ΡΕ1758853 310 O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-etil-fenil-borónico. MS: 572,3 [M-H]".
Exemplo 435 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(3'-fluoro-4'-trifluorometil--bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 359 partindo de éster de metilo do ácido 3- (4 — {5,5,5-trifluoro--1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feno-xi]-pentil[-benzoilamino)-propiónico e 4-bromo-2-fluoro-l--trifluorometil-benzeno. MS: 570,2 [M-H]“.
Exemplo 436 Ácido 3—{4—[1—(2,4,6-triisopropil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
311 ΡΕ1758853 0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 359 partindo de éster de metilo do ácido 3-(4-{5,5,5-trifluoro-— 1—[4— (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feno-xi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico e 2-bromo-l,3,5-tri-isopropil-benzeno. MS: 610,2 [M-H]".
Exemplo 437 Ácido 3-{4-[1-(2,3,4,5,6-pentametil-fenoxi)-5,5,5-trifluo-ro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 359 partindo de éster de metilo do ácido 3-(4-{5,5,5-trifluoro--1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feno-xi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico e l-bromo-2,3,4,5,6--pentametil-benzeno. MS: 554,2 [M-H]”.
Exemplo 438 Ácido 3—{4—[1—(2,4,6-tri-t-butil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico 312 ΡΕ1758853
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 359 partindo de éster de metilo do ácido 3- (4 — {5,5,5-trifluoro--1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feno-xi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico e 2-bromo-1,3,5-tri--terc-butil-benzeno. MS: 652,2 [M-H]‘.
Exemplo 439 Ácido 3-{4-[1-(3,5-dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]--benzoilamino}-propiónico racémico
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico. MS: 436,2 [M-H]~.
Exemplo 440 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 313 ΡΕ1758853 e
Exemplo 441 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-5, 5, 5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. Isómero 1 MS: 568,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 568,2 [M-H]".
Exemplo 442 Ácido 3—{4—[1—(4-etil-3,5-dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5- 314 ΡΕ1758853 -dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido etil-borónico. MS: 464,2
Exemplo 443 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico
0 composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-triiluorometilfenil-borónico. MS: 580,3 [M-H]
Exemplo 444 Ácido 3-(4—{1—[4—(4-metil-pentiloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico
O composto mencionado em titulo é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1- (4-hidroxi- 315 ΡΕ1758853 -fenoxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico e l-bromo-4-me-til-pentano. MS: 484,2 [M-H]~.
Exemplo 445 Ácido 3-{4-[1-(4-pentiloxi-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}- -propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-hidroxi--fenoxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico e 1-bromo-penta-no. MS: 468,2 [M-H]".
Exemplo 446 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 447 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
316 ΡΕ1758853 0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometil-fenil-borónico. Isómero 1 MS: 552,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 552,2 [M-H]".
Exemplo 448 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-prppiónico racémico
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5--drmetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico e ácido 4-terc-butilfenil-borónico. MS: 568,2 [M-H]".
Exemplo 449 Ácido 3—{4—[1—(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico
317 ΡΕ1758853 0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3 — {4—[1-(4-bromo-3,5--dimetil-fenoxi)-5,5, 5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-pro-piónico. MS: 516 [M-H]“.
Exemplo 450 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5-tri-fluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 451 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5-tri-fluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. Isómero 1 MS: 540,3 [M-H]"; Isómero 2 MS: 540,3 [M-H]'.
Exemplo 452 Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 318 ΡΕ1758853 e
Exemplo 453 Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-hexil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. Isómero 1 MS: 513,3 [M-H]"; Isómero 2 MS: 513,3 [M-H]-.
Exemplo 454 Ácido 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 455 Ácido 3-(4—{1—[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2
319 ΡΕ1758853
Os compostos mencionados em título são preparados de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 62 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(6-cloro--piridin-3-iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. Isómero 1 MS: 499,2 [M-H]"; Isómero 2 MS: 499,2 [M-H]".
Exemplo 456 Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico e ácido 4-trifluorometilfenil-borónico. MS: 552,2[M-H]~.
Exemplo 457 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5--trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico
320 ΡΕ1758853 O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3 —{4 —[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico e ácido 4-terc-butil-fenil-borónico. MS: 540,3 [M-H] .
Exemplo 458 Ácido 3-{4-[1-(4-bromo-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]--benzoilamino}-propiónico racémico
O composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 128 partindo de éster de metilo do ácido 3-{4-[1-(4-bromo--fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico. MS: 488 [M-H]'.
Exemplo 459
Acido 3-{4-[1-(4-hidroxi-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}— -propiónico racémico
321 ΡΕ1758853 0 composto mencionado em título é preparado de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 92 partindo de éster de metilo do ácido 3—{4 —[1-(4-hidroxi--fenoxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico. MS: 398,3 [M-H]".
Exemplo 460 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 461 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
O ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil--bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico é resolvido numa coluna Chiralpak OJ-H (0,46 x 15 cm) com uma velocidade de fluxo de 0,6 mL/min e detecção em 250 nm. Eluir com metanol e concentrar as fracções para produzir o isómero 1 dum éster enantiomérico purificado (100% de ee) e o isómero 2 do éster enantiomérico (99,3% de ee). A hidrólise do enantiómero purificado do éster proporcionou o composto mencionado em título na forma de um sólido branco. A estrutura foi confirmada por RMN de protão. 322 ΡΕ1758853
Exemplo 462 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1 e
Exemplo 463 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2
0 ácido 3 — {4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi--bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico é resolvido numa coluna Chiralpak OJ-H (0,46 x 15 cm) com uma velocidade de fluxo de 0,6 mL/min e detecção em 250 nm. Eluir com metanol e concentrar as fracções para produzir o isómero 1 dum éster enantiomérico purificado (100% de ee) e o isómero 2 do éster enantiomérico (99,2% de ee) . A hidrólise do enantiómero purificado do éster proporcionou o composto mencionado em título na forma de um sólido branco. A estrutura foi confirmada por RMN de protão. O composto de Fórmula I é preferivelmente formulado numa forma de dosagem unitária antes da administração. Por conseguinte, ainda uma outra forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I e um ou mais agentes de 323 ΡΕ1758853 suporte, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
As composições farmacêuticas presentes são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. Na feitura das formulações da presente invenção, o ingrediente activo (composto de Fórmula I) será usualmente misturado com um agente de suporte, ou diluído por um agente de suporte, ou enclausurado no interior de um agente de suporte que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o agente de suporte serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Por conseguinte, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de agentes de suporte, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope de água, metilcelulose, hidroxibenzoatos de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir 324 ΡΕ1758853 agentes de lubrificação, agentes molhantes, agentes de emulsificação e de suspensão, agentes de conservação, agentes adoçantes ou agentes de aromatização. As composições da invenção podem ser formuladas de maneira a proporcionar uma libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente activo após a administração ao paciente.
As composições da presente invenção podem ser formuladas em forma de libertação sustentada para proporcionar a velocidade de libertação controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes activos para optimizar os efeitos terapêuticos, isto é, actividade anti-histaminica e semelhantes. As formas de dosagem adequadas para libertação sustentada incluem comprimidos em camadas contendo camadas de desintegração variada ou matrizes poliméricas de libertação controlada impregnadas com os componentes activos e moldados em forma de comprimidos ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
As preparações em forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem ser mencionadas soluções em água ou água-propilenoglicol para injecções parentéricas ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma liquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
As preparações em aerossol adequadas para 325 ΡΕ1758853 inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável tal como gás comprimido inerte, e. g. azoto.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo tal como manteiga de cacau é primeiro fundida, e o ingrediente activo é disperso homogeneamente nela por agitação ou mistura semelhante. A mistura homogénea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada arrefecer e por esse meio solidificar.
Também incluídas estão as preparações em forma sólida que são pensadas para serem convertidas, muito pouco tempo antes do uso, em preparações em forma líquida para administração quer oral quer parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção também podem ser entregáveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente, o composto é administrado oralmente . 326 ΡΕ1758853
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas dos componentes activos, e. g., uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado. A quantidade da composição activa da invenção numa dose unitária de preparação pode ser geralmente variada ou ajustada desde cerca de 0,01 miligramas até cerca de 1000 miligramas, preferivelmente desde cerca de 0,01 miligramas até cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente desde cerca de 0,01 até cerca de 500 miligramas e tipicamente desde cerca de 1 até cerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dosagem actual empregue pode ser variada dependendo da idade, sexo e peso do paciente da severidade da condição a ser tratada. Tais técnicas são bem conhecidas dos peritos na técnica. Geralmente, a forma de dosagem oral humana contendo os ingredientes activos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia.
Existe uma evidência crescente de que a glucagon desempenha um papel importante na homeostase da glucose. Os compostos de Fórmula I são eficazes como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon e por conseguinte inibem a actividade do receptor de glucagon. Mais particularmente, estes compostos são antagonistas ou agonistas inversos selectivos do receptor de glucagon. Como 327 ΡΕ1758853 antagonistas ou agonistas inversos selectivos, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças, desordens ou condições responsivas à inactivação do receptor de glucagon, incluindo, mas sem constituir limitação, desordens diabéticas e outras relacionadas com glucagon. É postulado que os antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon baixarão os níveis de glucose no plasma e por conseguinte previnem ou tratam desordens diabéticas e outras desordens relacionadas com glucagon. Métodos Farmacológicos
Na secção seguinte são descritos ensaios de ligação bem como ensaios funcionais úteis para a avaliação da eficiência dos compostos da invenção. A ligação de compostos do receptor de glucagon pode ser determinada num ensaio de ligação de competição usando o receptor de glucagon humana clonado e a selectividade contra o receptor de hGlpl.. 0 antagonismo pode ser determinado como a capacidade dos compostos inibirem a quantidade de cAMP formada no ensaio na presença de glucagon 5 nM.
Ensaio de Ligação ao Receptor de Glucagon (hGluR) 0 ensaio de ligação ao receptor usou receptor de glucagon humano clonado (S. Lok, J. L. Kuijper, L. J. Jelinek, J. M. Kramer, T. E. Whitmore, C. A. Sprecher, S. Mathewes, F. J. Grant, S. H. Biggs, G. B. Rosenberg et al., 328 ΡΕ1758853
Gene, 140 (2) (1994) 203-209) isolado de membranas 293HEK. O hGlucR-cDNA foi subclonado no plasmídio de expressão phD (B. W. Grinnell, D. T. Berg, J. Walls e S. B. Yan, "Transactivated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor" in Bio/Technology, 5 (1987) 1189-1192). Este DNA de plasmídio foi transfectado em células 293 HEK e seleccionado com higromicina 200 yg/mL.
Membranas de plasma cru são preparadas usando células da cultura em suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tampão hipotónico contendo Tris 25 mM HC1, pH 7,5, MgCl2 1 mM, DNAsel 20 μ/mL e Inibidores Completos Roche-sem EDTA. A suspensão celular é homogeneizada com um homogeneizador Dounce de vidro usando um pilão de Teflon durante 25 batidas. O homogeneizado é centrifugado a 4 °C a 1800xg durante 15 min. O sobrenadante é recolhido e o pélete é ressuspenso em tampão hipotónico e re-homogeneiza-do. A mistura é centrifugada a 1800xg durante 15 min. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1800xg durante 15 min para clarificar. O sobrenadante clarificado é transferido para tubos de alta velocidade e centrifugados a 25 000xg durante 30 minutos a 4 °C. O pélete de membrana é ressuspenso em tampão de homogeneização e guardado na forma de alíquotas congeladas em congelador a -80 °C até ser necessário.
Glucagon é radioiodado por procedimento com 125i- 329 ΡΕ1758853 -lactoperoxidase e purificado por HPLC de inversão de fases em Perkin-Elmer/NEN (NEX207). A actividade especifica é 2200 Ci/mmol. A determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vez de ligação de saturação devido a alto conteúdo de propanol no material I125-glucagon. O valor de Kd é estimado como sendo 3 nM e é usado para calcular valores Κ2 para todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação (Amersham) com pérolas WGA previamente bloqueadas com BSA livre de ácido gordo 1% (ICN) . O tampão de ligação contém Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, MgCl2 1 mM, BSA livre de ácido gordo 0,1% (ICN), Tween-20 0,003% e Inibidores Completos Roche sem EDTA. O glucagon é dissolvido em HC1 0,01 N a 1 mg/mL e imediatamente congelado a -80 °C em aliquotas de 30 pL. A aliquota de glucagon é diluída e usada em ensaios de ligação dentro de uma hora. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO e diluídos serialmente em DMSO. 10 pL de compostos diluídos ou de DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo claro opaco Corning 3632 contendo 90 μL de tampão de ligação de ensaio ou glucagon frio (NSB a 1 μΜ final). 50 pL de 125I-glucagon (0,15 nM final na reacção), 50 pL de membranas (300 pg/cavidade) e 40 pL de pérolas WGA (150 pg/cavidade) são adicionados, cobertos e misturados repetidas vezes. As placas são lidas com MicroBeta após 14 horas de tempo de repouso à temperatura ambiente. 330 ΡΕ1758853
Os resultados são calculados como uma percentagem de ligação específica de 125l-glucagon na presença de composto. A dose de EC50 absoluta de composto é derivada por regressão não linear da percentagem de ligação específica de I-glucagon contra a dose de composto adicionado. A dose de EC50 é convertida a Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Y. Cheng, W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22 (1973) 3099-3108).
Ensaio de Ligação ao Receptor de Péptido 1-Tipo Glucagon (Glpl-R) O ensaio de ligação ao receptor usou receptor de péptido 1 tipo glucagon humano clonado (hGlpl-R) (Μ. P.
Graziano, P. J. Hey, D. Borkowski, G. G. Chicchi, C. D.
Strader, Biochem Biophys Res Commun., 196(1) (15 Out 1993) 141-6) isolado de membranas 293HEK. O cDNA de hGlpl-R foi subclonado no plasmídio de expressão phD (B. W. Grinnell, D. T. Berg, J. Walls e S. B. Yan, "Transactivated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein c, an antithrombotic factor" in Bio/Technology, 5 (1987) 1189-1192). Este DNA de plasmídio é transfectado em células 293 HEK e seleccionado com higromicina 200 yg/mL. A membrana de plasma cru é preparada usando células da cultura em suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tampão hipotónico contendo Tris 25 mM HC1, pH 7,5, MgCl2 1 mM, DNAse 20 μ/mL e Inibidores Completos Roche 331 ΡΕ1758853 sem EDTA. A suspensão celular é homogeneizada com um homogeneizador Dounce de vidro usando um pilão de Teflon durante 25 batidas. 0 homogeneizado é centrifugado a 4 °C a 1800xg durante 15 min. 0 sobrenadante é recolhido e o pélete é ressuspenso em tampão hipotónico e re-homogeneiza-do. A mistura é centrifugada a 1800xg durante 15 min. 0 segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1800xg durante 15 min para clarificar. 0 sobrenadante clarificado é transferido para tubos de alta velocidade e centrifugados a 25 OOOxg durante 30 minutos a 4 °C. O pélete de membrana é ressuspenso em tampão de homogeneização e guardado na forma de aliquotas congeladas em congelador a -80 °C até usar. Péptido 1 tipo glucagon (Glp-1) é radioiodado 1 o c pelo procedimento com I-lactoperoxidase e purificado por HPLC de inversão de fases em Perkin-Elmer/NEN (NEX308). A actividade especifica é 2200 Ci/mmol. A determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vez de ligação de saturação devido a alto conteúdo de propanol no material I125-Glp-1. A Kd é estimada como sendo 3 nM e é usada para calcular valores Kd para todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação (Amersham) com pérolas de aglutinina de gérmen de trigo (WGA) previamente bloqueadas com BSA livre de ácido gordo 1% (ICN). O tampão 332 ΡΕ1758853 de ligação contém Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, MgCl2 1 mM, BSA livre de ácido gordo 0,1% (ICN), Tween-20 0,003% e Inibidores Completos Roche sem EDTA. O péptido 1 tipo glucagon é dissolvido em PBS a 1 mg/mL e imediatamente congelado a -80 °C em aliquotas de 30 pL. A aliquota de péptido tipo glucagon é diluida e usada em ensaios de ligação dentro de uma hora. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO e diluídos serialmente em DMSO. 10 pL de compostos diluídos ou de DMSO são transferidos para placas de ensaio de fundo claro opaco Corning 3632 contendo 90 pL de tampão de ligação de ensaio ou péptido 1 tipo glucagon frio (NSB a 1 pM final) . 50 pL de 125I-péptido 1 tipo glucagon (0,15 nM final na reacção), 50 pL de membranas (600 pg/cavidade) e 40 pL de pérolas WGA (150 pg/cavidade) são adicionados, cobertos e misturados repetidas vezes. As placas são lidas com MicroBeta após 14 horas de tempo de repouso à temperatura ambiente.
Os resultados são calculados como uma percentagem de ligação específica de 125I-péptido 1 semelhante a glucagon na presença de composto. A dose de EC5o absoluta de composto é derivada por regressão não linear da percentagem de ligação específica de 125I-péptido 1 semelhante a glucagon contra a dose de composto adicionado. A dose de EC5o é convertida a Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Y. Cheng, W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22 (1973) 3099-3108). 333 ΡΕ1758853
Ensaio de Antagonista Funcional de cAMP Estimulado por
Glucagon 0 ensaio funcional de cAMP usa a mesma linha celular do receptor de glucagon humano clonado isolada para o ensaio de ligação de hGlucR descrito acima. As células são estimuladas com uma mistura de uma dose EC80 de glucagon na presença de composto. A cAMP gerada no interior da célula é guantificada usando um Ensaio Homogéneo de Proximidade Luminescente Amplificada, Alpha Screen, de Perkin Elmer (6760625R).
Resumidamente, cAMP no interior da célula compete pela ligação de cAMP biotinilada do kit a uma pérola Aceitadora de anticorpo anti-cAMP revestida e uma pérola Dadora revestida de estreptavidina. À medida gue o nivel de cAMP no interior da célula aumenta, ocorre uma disrupção do complexo pérola Aceitadora-cAMP biotinilada—pérola Dadora e diminui o sinal. 0 glucagon é dissolvido em HC1 0,01 N a 1 mg/mL e imediatamente congelado a -80 °C em aliquotas de 30 yL. A aliquota de glucagon é diluída e usada no ensaio funcional dentro de uma hora. As células são colhidas de pratos de cultura de tecido subconfluente com Solução de Dissociação de Célula Livre de Enzima (Specialty Media 5-004-B). As células fazem um pélete a baixa velocidade e são lavadas 3 vezes com tampão de ensaio [Hepes 25 mM em HBSS - com Mg e 334 ΡΕ1758853
Ca (GIBCO, 14025-092) com BSA livre de ácido gordo 0,1% (ICN)] em seguida diluídas até uma concentração final de 250 000 células por mL. Os compostos são serialmente diluídos em DMSO e em seguida diluídos em tampão de ensaio com uma concentração 3X de glucagon e DMSO 3%. A EC80 de glucagon é pré-determinada a partir de uma resposta à dose de glucagon completa e representa a dose à qual glucagon produz 80% de uma resposta a glucagon máxima. Uma mistura de cAMP biotinilada (1 unidade/cavidade final) do kit Alpha Screen e 3X IBMX (1500 μΜ) é preparada em tampão de ensaio. O ensaio funcional é realizado em Placas Costar (3688) de polistireno, brancas, de baixo volume, de 96 cavidades. A mistura cAMP biotinilada/lBMX, 0,02 mL, é colocada em cada cavidade, seguido pela adição de 0,02 mL de resposta à dose de glucagon, curva padrão de cAMP ou misturas composto/glucagon. A reacção é iniciada pela adição de 0,02 mL de células (5000/cavidade final). Após 60 minutos à temperatura ambiente, a reacção é parada pela adição de 0,03 mL de tampão de lise [Hepes 10 mM, pH 7,4, NP40 1% e BSA livre de ácido gordo 0,01% contendo 1 unidade por cada cavidade de pérolas Aceitadoras e Dadoras do kit Alpha Screen] . A adição de tampão de lise é realizada sob uma luz verde para prevenir o branqueamento das pérolas de detecção. As placas são envolvidas em folha e deixadas a equilibrar durante a noite à temperatura ambiente. As placas são lidas num Packard Fusion™-Instrument. 335 ΡΕ1758853
As unidades de Alpha Screen são convertidas a pmoles de cAMP gerada por cavidade baseado na curva padrão de cAMP. As pmoles de cAMP produzidas na presença de composto são convertidas a % de uma resposta máxima com a dose EC80 de glucagon isolada. Com cada experimento, a dose de glucagon necessária para produzir uma resposta de 50% de pmoles de cAMP é determinada. Esta dose ED50 é usada para normalizar resultados para uma Kb usando uma equação de Cheng-Prusoff (Y. Cheng, W. H. Prusoff, Biochem.
Pharmacol., 22 (1973) 3099-3108) modificada, onde Kb = (composto EC50) / [1 + (glucagon pM usado / EC50 em pM para resposta à dose de glucagon)].
Os compostos de acordo com a invenção têm preferivelmente um valor de Ki não superior a 50 μΜ conforme determinado pelo Ensaio de Ligação ao Receptor de Glucagon (hGlucR) aqui revelado. Mais preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção têm um valor de Ki inferior a 5 μΜ, preferivelmente inferior a 500 nM e mesmo mais preferivelmente inferior a 100 nM conforme determinado pelo Ensaio de Ligação ao Receptor de Glucagon (hGlucR) aqui revelado. Geralmente, os compostos de acordo com a invenção mostram uma afinidade mais alta para o receptor de glucagon em comparação com o receptor de GLP-1, e preferivelmente têm uma afinidade de ligação mais alta para o receptor de glucagon do que para o receptor de GLP-1. Os resultados são dados abaixo para o composto indicado. 336 ΡΕ1758853
Lisboa, 23 de Fevereiro de 2010

Claims (10)

  1. ΡΕ1758853 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto estruturalmente representado pela Fórmula I
    <0 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: Y é -0- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto (facultativamente substituído com oxigénio), com a condição de que não mais do que dois dos Q, D, X e T sejam azoto; RI é -hidrogénio, -OH ou -halogéneo; R2 é -hidrogénio ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R3 e R4 são independentemente -H, -halogéneo, -CN, -OH, -alcoxi C1-C7, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) ou -alcenilo C2-C7; R5 é seleccionado de entre 2 ΡΕ1758853 -H, -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-al-quilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C12, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -heterocicloalquilo, -aril-alcenilo C2-C10, -hetero-aril-alcenilo C2-C10, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-C22 e -heteroaril-alcinilo C2-C12, e em que -alquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil--alquilo C1-C12, -arilo, -aril-alquilo C1-C12, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C12, -heterocicloalquilo, -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -aril-alcenilo C2-C10, -hetero-aril-alcenilo C2-C10, -alcinilo C2-C12, -cicloalcinilo C3-C12, -aril-alcinilo C2-C12 e -heteroaril-alcinilo C2-C12 são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes cada um independentemente seleccionado de entre -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alquil C1-C7-COORI2, -alcoxi Ci-C7, -cicloalquilo C3-C7, -C (0) R12, -C (0) 0R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0) 2R12 e -S (0)2N(R12)2; R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados de entre -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi C1-C7, -alcenilo C2-C2l -alquilo C1-C10 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, terc-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminome-tilo, morfolino-4-il-metilo, 4-metilpentiloxi e pentiloxi; 3 ΡΕ1758853 com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a T, com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; e em que R6 e R7 podem facultativamente formar um anel de seis membros com os átomos aos quais eles estão ligados, e o anel assim formado pode facultativamente conter até dois oxigénios, e além disso o anel assim formado pode facultativamente ser substituído com até quatro halogéneos; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados de entre -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alcoxi Ci-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo C1-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi, -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -cicloalquilo C3-C7, -0-alcenilo C2-C7 e -S (0) 2N(R12)2; e em que -alquilo C1-C7, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -arilo, -aril-alquilo Ci-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo C1-C7, -ariloxi e -0-alcenilo C2-C7 são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes independentemente seleccionados de entre -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7, -alquil Ci-C7-C(0)0R12, -alcoxi Ci-C7, -cicloalquilo C3-C7, -heterocicloalquilo, 4 ΡΕ1758853 -C(0)R12, -C00R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C (0) R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0) 2R12 e -S (0) 2N(R12)2; RIO é seleccionado do grupo constituído por -H, -halogéneo, -alquilo Ci~Ci2 ( facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo, -arilo, -aril-alquilo Ci-C7, -heteroarilo, -heteroaril-alquilo Ci-C7, -alcenilo C2-Ci2, -cicloalcenilo C3-Ci2, -aril-alcenilo C2-Cio, -heteroaril-alcenilo C2-Cio, -alcinilo C2-Ci2, -ciclo-alcinilo C3-Ci2, -aril-alcinilo C2-Ci2 e -heteroaril-alcinilo C2-Ci2; Rll é independentemente em cada ocorrência seleccionado de entre -H, -halogéneo,
    em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos A, G e E são azoto; com a condição contudo de que quando aqui A é azoto, então R8, R9 e RI4 não estão ligados a A, e com a condição de que quando aqui G é azoto, então R8, R9 e RI4 não estão ligados a G, e com a condição de que quando aqui E é azoto, então 5 ΡΕ1758853 R8, R9 e R14 não estão ligados a E; RI 3
    / (CHgJfTi .0' A em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que m é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, e quando m é 0 então (CH2)m é uma ligação, e Ri:
    R13 em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então Rll não está ligado a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então Rll não está ligado a T, e com a condição de que quando aqui Q é azoto, então Rll não está ligado a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então Rll não está ligado a X; R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona- do de entre -hidrogénio, -alquilo Ci-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) e -arilo; R13 é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado de entre -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente 6 ΡΕ1758853 substituído por 1 a 3 halogéneos) , fenilo e -alcenilo C2—C7; Θ R14 é independentemente em cada ocorrência -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos).
  2. 2. Um composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Y é -0- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos Q, D, X e T sejam azoto; RI é -H, -OH ou -halogéneo; R2 é -H ou -alquilo C1-C3 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R3 e R4 são independentemente -H, -halogéneo, -CN, -alcoxi C1-C7, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a três halogéneos) ou -alcenilo C2-C7; R5 é seleccionado de entre -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-alquilo C1-C12, -alcenilo C2-Ci2, -cicloalcenilo C3-C12, -heterocicloalquilo, -alcinilo C2-C12 e -cicloalcinilo C3-C12, e em que -alquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C12, -fenilo, -fenil-fenil-alquilo C1-C12, -heterocicloalquilo, 7 ΡΕ1758853 -alcenilo C2-C12, -cicloalcenilo C3-C12, -alcinilo C2-C12 e -cicloalcinilo C3-C12 -aril-alcinilo são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes cada um independentemente seleccionado de entre -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halo-géneos); R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados de entre -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi C1-C7, -alcenilo C2-C7, -alquilo C1-C10 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), terc-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminometilo, morfolino-4-il--metilo, 4-metilpentiloxi e pentiloxi; com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a T, com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; em que R6 e R7 podem facultativamente formar um anel de seis membros com os átomos aos quais eles estão ligados, e o anel assim formado pode facultativamente conter até dois oxigénios, e além disso o anel assim formado pode facultativamente ser substituído com até quatro halogéneos; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados de entre ΡΕ1758853 -hidrogénio, -hidroxi, -CN, -nitro, -halo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -C(0)R12, -C(0)0R12, -0C(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0-alcenilo C2-C7 e -S (0) 2N(R12)2; e em que -alquilo C1-C7, -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7 e -0-alcenilo C2-C7 são cada um facultativamente substituídos com desde um até três substituintes independentemente seleccionados de entre -hidrogénio, -hidroxi, -ciano, -nitro, -halo, -oxo e -alquilo C1-C7; RIO é seleccionado de entre -H, -halogéneo e -alquilo Ci-Ci2 (facultativamente substituído por 1 a 3 halogéneos); Rll é independentemente em cada ocorrência seleccionado de entre -H, halogéneo
    em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado) ou azoto, com a condição de que não mais do que dois dos A, G e E são azoto; com a condição contudo de que quando aqui A é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a A, e com a condição de que 9 ΡΕ1758853 quando aqui G é azoto, então R8, R9 e R14 não estão ligados a G, e com a condição de que quando aqui E é azoto, então R8, R9 e RI4 não estão ligados a E;
    em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que m é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, e quando m é 0 então (CH2)m é uma ligação, e F513
    R13 em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então Rll não está ligado a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então Rll não está ligado a T, e com a condição de que quando aqui Q é azoto, então Rll não está ligado a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então Rll não está ligado a X; R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona-do de entre -hidrogénio e -alquilo Ci-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos); 10 ΡΕ1758853 R13 é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado de entre -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos), fenilo e -alcenilo C2-C7; e RI4 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos) .
  3. 3. Um composto de Fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Y é -O- ou -S-; Q, D, X e T independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado); Rl é -H, -OH ou -halogéneo; R2 é -H; R3 e R4 são independentemente -H, -halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R5 é seleccionado do grupo constituído por -alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) e -cicloalquilo C3-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos); R6 e R7 são independentemente em cada ocorrência seleccionados de entre -H, halogéneo, -hidroxi, -CN, -alcoxi C1-C7, -alcenilo 11 ΡΕ1758853 C2-C7, -alquilo C1-C10 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -cicloalquilo C3-C12, terc-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminometi-lo, morfolino-4-il-metilo, 4-metilpentiloxi e pentiloxi; com a condição contudo de que quando aqui D é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a D, e com a condição de que quando aqui T é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a T, com a condição de que quando aqui Q é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a Q, e com a condição de que quando aqui X é azoto, então R6 ou R7 não estão ligados a X; R8 e R9 são independentemente em cada ocorrência seleccionados de entre -hidrogénio, -halogéneo, -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos), -alcoxi C1-C7, -cicloalquilo C3-C7, -C(0)R12, -C (0) 0R12, -0C(0)R12, -0S(0)2R12, -SR12, -S(0)R12, -s(0)2R12 e -0-alcenilo C2-C7; RIO é -H; Rll é independentemente em cada ocorrência seleccio-nado de entre -H, halogéneo e
    em que a marca em zig-zag mostra o ponto de ligação à molécula progenitora, em que A, G e E independentemente representam carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado), 12 ΡΕ1758853 R12 é independentemente em cada ocorrência selecciona-do de entre -hidrogénio e -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos); e R14 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo C1-C7 (facultativamente substituído com um a 3 halogéneos).
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Y é -0-ou -S-; RI é hidrogénio ou -OH; R2 é hidrogénio; R3 e R4 são independentemente hidrogénio ou halogéneo; R5 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, -hexilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropi-lo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, 4-trifluorobutilo, ciclo-hexilo, ou 4-bromo-fenilo; R6 e R7 são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, 1,1,3,3--tetrametilbutilo, terc-butilo, ciclo-hexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, fluoro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, tert-butoxiiminometilo, 1,3-dioxan-2-ilo, hidroximetilo, formilo, hidroxiiminometilo, morfolino-4-il--metilo, 4-metilpentiloxi e 4-pentiloxi, e em que R6 e R7 se combinam para formar, com o fenilo ao qual eles estão ligados, uma porção benzodioxina condensada; R8 e R9 são independentemente hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclo-hexilo, aliloxi ou trifluo-rometoxi; RIO é hidrogénio; Rll é hidrogénio, halogéneo, 13 ΡΕ1758853 fenilo (substituído, independentemente em cada ocorrência, uma vez com R8, uma vez com R9 e duas vezes com R14), piri-dinilo (substituído, independentemente em cada ocorrência, uma vez com R8, uma vez com R9 e duas vezes com R14), ou benzoxi (substituído duas vezes com R13); R13 é hidrogénio, trifluorometilo, tert-butilo, isopropilo, cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo ou fenilo, T é -CH-, -CR6- ou N; X é -CH- ou -CR11-; D é -CH-, -CR6-, -CRll- ou N; e Q é -CH-, -CR6- ou N; R14 é hidrogénio, bromo, fluoro, metilo, tert-butilo ou isopropilo.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, em que Y é -0-.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, em que Y é -S-. 7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rl, R2, R3, R4 e RIO são -H. 8. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que D, X, Q e T são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado). 14 ΡΕ1758853 9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que D é azoto, e T, Q e X são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado).
  7. 10. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R6 e R7 são independentemente hidrogénio ou metilo; X é carbono substituído com Rll; A, G e E são carbono (substituído com hidrogénio ou os substituintes facultativos conforme aqui indicado); e R5 é alquilo C1-C12 (facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos) ou -cicloalquilo C3-C12.
  8. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de entre: Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoil--amino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-triflu-oro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4— [4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[(4-bromo-fenil)-(4'-terc-butil-bifenil-4-ilo--xi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico; 15 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4 —[2-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--propil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-ben-zoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-ciclo-hexil-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}--propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}--propiónico racémico; Ácido 3-[4-(1-fenoxi-hexil)-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(41-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(41-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]--benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsul-fanil)-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-nonil]--benzoilaminoj-propiónico racémico; 16 ΡΕ1758853 Ácido 3-(4-{3-meti1-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il) --fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{2-metil-l-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- -fenoxi]-propil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3- (4-{1- [4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilsulfanil]-3--metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4- [1- (4'-isobutil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {1—[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-3--metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino } -propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1— (4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}--propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1— (4-benziloxi-fenoxi)-hexil]-benzoilamino}--propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1— (4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-propil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-propil]-ben-zoilaminoj-propiónico, isómero 1; 17 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-propil]-ben-zoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-ben-zoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-ben-zoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil] -benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil] -benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-ben-zoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-pentil]-ben-zoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[2-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[2-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4— [1— (41-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4— [1— (4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-pentil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(41-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-butil]- -benzoilamino}-propiónico, isómero 2; 18 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino } -propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzo-ilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4 — {1—[4(1-fluoro-l-metil-etil)-bifenil-4-ilsul-fanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4 — {1—[4(1-fluoro-l-metil-etil)-bifenil-4-ilsul-fanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4-{3-meti1-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4-{3-meti1-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1- (4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-nonil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4— [1— (4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-nonil]--benzoilamino]-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino } -propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4--dimetil-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; 19 ΡΕ1758853 Ácido 3-(4-{4,4-dimetil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piri-din-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-bu-toxi}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,-4,4-trifluoro-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-3--metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4,4--dimetil-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3— (4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3- (4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3- (4-{4,4,4-trifluoro-1-[6- (4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil } -benzoilamino) -propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil } -benzoilamino) -propiónico, isómero 2; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-isobutil-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil }-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil] -benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 — [1- (4'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-ben-zoilamino}-propiónico racémico; 20 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1—(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-metilsulfonil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil] -benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2',3'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2',6'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(3'-isopropil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]--benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(3'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-ben-zoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-pentil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-ciclo-hexil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil] -benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-aliloxi-fenoxi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3-(4—{1—[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4-pentil-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[4—(4-terc-butil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3— (4—{1—[4 — (3,5-bistrifluorometil-benziloxi)-fenoxi]--heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico; 21 ΡΕ1758853 Ácido 3-(4—{1—[4-(4-isopropil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4—{1—[4-(4-cloro-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-benzo-ilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {1—[4-(4-etil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-benzo-ilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 —{1—[4-(4-bromo-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-benzo-ilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {1—[4-(4-fluoro-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-ben-zoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {1—[4-(4-trifluorometil-benziloxi)-fenoxi]-heptil} -benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[4—(4-fenil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-benzoilamino) -propiónico racémico; Ácido 3— (4—{1—[4— (3-cloro-benziloxi)-fenoxi]-heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[4—(3,4-dimetil-benziloxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3- (4 — {1— [4- (4-isopropoxifenoxi]-heptil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1- (3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dimetil--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dime-til-pentil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-pro-pil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino]-propiónico racémico; 22 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(3', 5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-pro-pil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-pro-pil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-tritluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dime-til-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-4,4-dime-til-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1- (4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[l-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]— dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]— dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, 23 ΡΕ1758853 isómero 2; Ácido 3-(4 —{1—[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[4—(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino]-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1— (4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino]-propiónico, isómero 2; Ácido 3- (4 — {1— [4'-isopropil-bifenil-4-ilsulfanil]-butil}--benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4- -iloxi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4- -iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-2(R)-hidroxi-propiónico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-2(S)-hidroxi-propiónico; Ácido 3—{4—[1—(41-pentil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoila-mino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-isobutil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoil--amino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(6-cloro-piridin-3-iloxi)-4,4,4-trifluoro-bu-til]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-acetil-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1; 24 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1—(3',5'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzo-ilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[l-(3',5'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-butil]-benzo-ilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[l-(2',3',4'-trifluoro-bifenil-4-iloxi)-butil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[l-(2',4'-dimetoxi-bifenil-4-iloxi)-butil]-ben-zoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-t-butil-bifenil-4-iloxi)-hexil]-benzoila-minoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4 - [1- (4'-t-butil-bifenil-4-iloxi)-hexil]-benzoila-mino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4— [1— (4'-pentilfenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-pentilfenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilamino }-propiónico, isómero 2; Ácido 3— (4 — {1—[4—(1-metil-l-fenil-etil)-fenoxi]-heptil}- -benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4 — {1—[4-(1-metil-l-fenil-etil)-fenoxi]-heptil}- -benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[l-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[l-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-iloxi)-hexil]--benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(41-fluoro-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoila-mino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-metil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; 25 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4-[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-oxi)-metil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4, 4, 4-triflu-oro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-4,4,4-triflu-oro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-3-fluoro-benzoilaminoJ-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-3-fluoro-benzoilaminoJ-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-3--fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-3--fluoro-benzoilamino]-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; 26 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-hep-til]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(41 -terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil] -benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil] -benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4— [1— (4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]- -benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]- -benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]--benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-me- til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1— (4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; 27 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4- -iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4- -iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(41 -terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; 28 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1- (2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4--dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-4,4--dimetil-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[2-metil-l-(2-meti1-4'-trifluorometoxi-bifenil--4-iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[2-metil-l-(2-meti1-4'-trifluorometoxi-bifenil--4-iloxi)-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[l-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[l-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[l-(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[l-(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; 29 ΡΕ1758853 Ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-meti1-6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3— (4 — {1— [6— (4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3ilo-xi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-ilo-xi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3- (3—fluoro-4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(3—fluoro-4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)--fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino} -propiónico, isómero 2; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; 30 ΡΕ1758853 Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—(4—{1—[4—(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi]-heptil }-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[4—(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi]-heptil} -benzoilamino) -propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]— dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3, 3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—[4—[1— (4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)- -3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4 — {3,3-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4-{3, 3-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; 31 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1-(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4- -iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4- -iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4-{1-[2-(terc-butoxiimino-metil)-4'-trifluorome-til-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butilj-benzoilamino)-pro-piónico, isómero 1; Ácido 3-(4-{1-[2-(terc-butoxiimino-metil)-4'-trifluorome-til-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butilj-benzoilamino)-pro-piónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-2-hidroxi-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-2-hidroxi-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-2-hidroxi-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-2-hidroxi-propiónico, 32 ΡΕ1758853 isómero 2; Ácido 3-{4-[l-(4'-fluoro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1- (4'-fluoro-2,6,2'-trimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-cloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-hexil]-benzoilamino } -propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-heptil]-3--fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-3-fluoro-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2-ciano-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4— [1— (4'-isopropil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1— (2—etil—4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxime-til)-benzoilamino]-propiónico; Ácido 3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxime-til)-benzoilamino]-propiónico racémico; 33 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-etil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--etil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3- (3-fluoro-4-{3-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[4—(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoxi]-hep-til}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{3-metil-l-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il) --fenoxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4f-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico quiral, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico quiral, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3-[1,3]dioxan-2-il-fenoxi)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino } -propiónico racémico; 34 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu-til]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-bu- til]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-pentil-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}-pro-piónico racémico; Ácido 3-(4—{1—[4-(1-metil-l-fenil-etil)-fenoxi]-heptil}--benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 2-hidroxi-3-{4—[1—(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1— (4-cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-heptil]- -benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(3-cloro-4-metil-fenoxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-iloxi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[ciclopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-metil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-acetil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)- -heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; 35 ΡΕ1758853 Ácido 3—(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-ilo-xi]-4,4-dimetil-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {4,4-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 —{4,4-dimetil-l-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fe-nil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2, 6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3, 3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propió-nico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2, 6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propió- nico racémico; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metoxi-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil--4-iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-cloro-bifenil-4-iloxi)-heptil] -benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-trifluorometil-2-cloro-bifenil-4-iloxi)--heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(2',4'-bistrifluorometil-2-cloro-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino]-propiónico racémico; 36 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(2-hidroxi-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3--metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(2-[1,3]dioxan-2-il-4'-isopropil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[2—(terc-butoxiimino-metil)-4'-isopropil-bi-fenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{1-[2-(terc-butoxiimino-metil)-4'-trifluorome-til-bifenil-4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]--benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil] -benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2, 6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-acetil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico racémico; 37 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4- -iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(3,5-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-cloro-3,5-dimetil-bifenil-4-iloxi)-heptil] -benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1- (4'-cloro-3-metil-bifenil-4-iloxi)-heptil]--benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino{-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)--4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2--metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[2-metil-l-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-propil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-cloro-bifenil-4-iloxi)-4,4--dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; 38 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-2-metil-bifenil-4-iloxi)-2-metil-propil] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-difluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-difluoro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2-cloro-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil] -benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{3-metil-l-[5-meti1-6-(4-trifluorometil-fenil)--piridin-3-iloxi]-butilj-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-isopropil-fenil)-5-metil-piridin-3--iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-3-iloxi)-3-metil-butil] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-3-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-isopropil-bifenil-3-iloxi)-3-metil-bu til] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometoxi-bifenil-3-iloxi)--butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[3-metil-l-(6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3--iloxi)-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-6-metil-bifenil-3-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; 39 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4-[1-(2-hidroximetil-4'-isopropil-bifenil-4-ilo-xi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2-formil-4'-isopropil-bifenil-4-iloxi)-3-me-til-butil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{1-[2-(hidroxiimino-metil)-4'-isopropil-bifenil--4-iloxi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1- (4'-isopropil-2-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4--iloxi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico; Ácido 3-(4 — {3,3-dimetil-l-[5-metil-l-oxi-6-(4-trifluorome-toxi-fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-2-hidroxi-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-2-hidroxi-propiónico, 40 ΡΕ1758853 isómero 2; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-txifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroxi-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propió-nico racémico; Ácido 3-{4- [1- (2,4,6-tri-t-butil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3- (4-{5,5,5-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3- (4-{5,5,5-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino]-pro-piónico racémico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsul-fanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5, 5, 5- -trifluoro-pentil]-benzoilamino]-propiónico racémico; Ácido 3-(4-(5,5,5-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; 41 ΡΕ1758853 Ácido 3-(4 —{4,4,4-trifluoro-l-[5-metil-6-(4-trifluorometil--fenil)-piridin-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propióni-co racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsul-fanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4- -trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4- -trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; 42 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-5, 5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-sulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfa-nil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4--trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil--butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[3-meti1-1-(2,2',4'-tricloro-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3-{4-[3-metil-l-(2,2',4'-tricloro-bifenil-4-iloxi)--butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; 43 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4 - [5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 — [5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 — [5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bi-fenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[1—(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-5-metil-hexil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3-{4-[5-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--hexil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[5-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)--hexil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi] -5--metil-hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5--metil-hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4-{5-metil-l-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin--3-iloxi]-hexil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-5-metil-hexil]--benzoilamino}-propiónico racémico; 44 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4 -iloxi)-5-metil-hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5 -metil-hexil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[5-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi) -hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5-metil-he xil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5, 5.5- trifluoro-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-5, 5.5- trifluoro-pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4, 4.4- trifluoro-butil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3-(4 — {1—[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi]-4, 4.4- trifluoro-butil}-benzoilamino)-propiónico ,isómero 2; Ácido 3—{4—[(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi) -ciclo-hexil-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifeni1-4-iloxi) -4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4 -iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4 -iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3- (4 — {4,4,4-trifluoro-l-[6-(4-isopropil-fenil)-piri din-3-iloxi]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {5,5,5-trifluoro-l-[6-(4-trifluorometil-fenil) -piridin-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; 45 ΡΕ1758853 Ácido 3-(4-{[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloxi] -ciclo--hexil-metil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3-(4 — {5,5,5-trifluoro-l-[6-(4-isopropil-fenil)-piri-din-3-iloxi]-pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-(4-{ciclo-hexil-[6-(4-isopropil-fenil)-piridin-3--iloxi]-metil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[ciclo-hexil-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil--4-iloxi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[4,4,4-trifluoro-1-(4'-isopropil-2,6-dimetil- -bifenil-4-iloxi)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[ciclo-hexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-metil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[ciclo-hexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-metil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-bifenil-4-ilo-xi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[5, 5, 5-trifluoro-l-(4'-isopropil-bifenil-4-ilo-xi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-ciclo-hexil--metil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(2',3'-fluoro-4'-trifluorome-til-bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4- [ciclo-hexil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-metil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(4'-isopropil-bifenil-4-ilo-xi)-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; 46 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4 —[1-(4'-etil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(3'-fluoro-4'-txifluorometil--bifenil-4-iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,4,6-triisopropil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,3,4,5,6-pentametil-fenoxi)-5,5, 5-trifluo-ro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1— (2,4,6-tri-t-butil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro- -pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(3,5-dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]--benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--5,5, 5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--5,5, 5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4-etil-3,5-dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3-(4—{1—[4-(4-metil-pentiloxi)-fenoxi]-heptilj-benzoilamino) -propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1-(4-pentiloxi-fenoxi)-heptil]-benzoilamino}--propiónico racémico; Ácido 3—{4—[5,5,5-trifluoro-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; 47 ΡΕ1758853 Ácido 3-{4 - [5,5,5-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)--5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoxi)-5,5,5-trifluoro--pentil]-benzoilamino}-propiónico; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5, 5, 5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2; Ácido 3— (4—{1—[6— (4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3— (4—{1— [6— (4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--hexil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3— (4—{1— [6— (4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 1; Ácido 3—(4—{1—[6—(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--pentil}-benzoilamino)-propiónico, isómero 2; Ácido 3—{4—[5,5,5-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4--iloxi)-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4'-terc-butil-bifenil-4-iloxi)-5,5,5-trifluoro-pentil] -benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4—[1—(4-bromo-fenoxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(4-hidroxi-fenoxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico racémico; Ácido 3— (4—{1—[6— (4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloxi]--pentil}-benzoilamino)-propiónico racémico; Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; 48 ΡΕ1758853 Ácido 3—{4 —[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilo-xi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; Ácido 3—{4 —[1- (2,6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1; e Ácido 3—{4 —[1-(2, 6-dimetil-4'-trifluorometoxi-bifenil-4--iloxi)-heptil]-benzoilaminoj-propiónico, isómero 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 12. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  10. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma desordem diabética ou outra desordem metabólica relacionada com glucagon. 14. 0 uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma desordem diabética ou outra desordem metabólica relacionada com glucagon. Lisboa, 23 de Fevereiro de 2010
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1758853T3 (pl) * 2004-06-14 2010-06-30 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, wytwarzanie i zastosowania terapeutyczne
US7524870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
KR20070104409A (ko) * 2005-02-11 2007-10-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루카곤 수용체 길항제로서의 치환된 티오펜 유도체, 제법및 치료 용도
CA2600159A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
BRPI0618140A2 (pt) * 2005-11-22 2011-08-16 Lilly Co Eli composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
WO2007136577A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
KR101538810B1 (ko) 2007-02-09 2015-07-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
CA2770298C (en) 2008-08-13 2017-06-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
US8809579B2 (en) 2009-02-13 2014-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8039495B2 (en) * 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
IL227559A (en) 2011-02-08 2016-04-21 Pfizer Glucagon receptor modulator
KR20140023441A (ko) 2011-07-22 2014-02-26 화이자 인코포레이티드 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제
JP2015505828A (ja) 2011-12-02 2015-02-26 イーライ リリー アンド カンパニー 抗グルカゴン抗体およびその使用
US20140210770A1 (en) * 2012-10-04 2014-07-31 Corning Incorporated Pressure sensing touch systems and methods
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
EP3065736B1 (en) 2013-11-04 2018-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
JP2017519000A (ja) 2014-06-12 2017-07-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グルカゴンアンタゴニスト
WO2017093167A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Basf Se Pyridine compounds as fungicides
CN108290839A (zh) 2015-12-01 2018-07-17 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的吡啶化合物
CR20190580A (es) 2017-05-30 2020-02-10 Basf Se Compuestos de piridina y pirazina
WO2019160940A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists
CN111184706B (zh) * 2020-03-05 2020-11-17 牡丹江医学院 一种防治胆囊炎的活性药物及其用途
KR102606541B1 (ko) * 2021-04-23 2023-11-29 가천대학교 산학협력단 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973731A (en) 1987-04-23 1990-11-27 Riker Laboratories, Inc. Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
ES2250128T3 (es) * 1999-05-17 2006-04-16 Novo Nordisk A/S Antagonistas/agonistas inversos de glucagon.
CN1437581A (zh) * 2000-06-23 2003-08-20 诺沃挪第克公司 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂
US6706744B2 (en) * 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1463715A1 (en) * 2001-12-03 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
AU2003233780A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
AU2003291959A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US20080254182A1 (en) 2004-04-26 2008-10-16 Laurens Last Packaged Flowable Ice Product, Such as a Milk Shake
US7989457B2 (en) * 2004-05-28 2011-08-02 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
PL1758853T3 (pl) * 2004-06-14 2010-06-30 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, wytwarzanie i zastosowania terapeutyczne
KR20070104409A (ko) * 2005-02-11 2007-10-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루카곤 수용체 길항제로서의 치환된 티오펜 유도체, 제법및 치료 용도
CA2600159A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
ES2391109T3 (es) * 2005-11-17 2012-11-21 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
JP5198280B2 (ja) * 2005-11-17 2013-05-15 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
AU2006341392B2 (en) * 2005-11-18 2012-05-17 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
BRPI0618140A2 (pt) * 2005-11-22 2011-08-16 Lilly Co Eli composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
CA2629311C (en) * 2005-11-23 2014-05-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

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