JP5000492B2 - グルカゴン受容体拮抗物質及びその調製並びに治療的使用 - Google Patents

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Description

本願は、２００４年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／５７９，３６２号の優先権を主張する。
本発明は、グルカゴン受容体の拮抗物質或いは逆作動薬である化合物、及びそれらの医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の人体或いは動物体の治療における使用に関する。本発明の化合物はグルカゴン受容体に対して高度の親和性及び選択的結合性を示して、それ自体糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝疾患のようなグルカゴン受容体の変調に敏感な疾病の治療に有用である。
グルカゴンは、インスリンと協調して、血中のグルコース量の恒常性制御を仲介する鍵となる重要なホルモン作用物質である。グルカゴンは主として、血中グルコースレベルが低下した場合に、特定の細胞（これらの中で肝細胞が重要である）を刺激してグルコースを放出することによって作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用の反対であり、インスリンは、血中グルコースレベルが上昇した場合はいつも細胞を刺激してグルコースを取り込んで貯蔵する。グルカゴン及びインスリンは共にペプチドホルモンである。グルカゴンは膵臓のランゲルハンス島のα細胞で生成され、インスリンはランゲルハンス島のβ細胞で生成される。グルカゴンはその受容体に結合して活性化することによってその作用を発揮し、この受容体は７回膜貫通のＧタンパク質共役型受容体系統群のグルカゴン−セクレチン分枝の一員である。同受容体はアデニリルシクラーゼの第２メッセンジャー系を活性化することによって機能してｃＡＭＰレベルの増大をもたらす。グルカゴン受容体、或いは、同受容体の天然由来の変異体は、生体外並びに生体内（即ち、作動薬の非存在下）で固有の恒常的活性を有する可能性がある。逆作動物質として作用する化合物はこの活性を阻害する場合がある。
糖尿病はグルコース代謝の一般的な疾病である。この疾病は高血糖を特徴として、インスリン依存型のＩ型糖尿病、或いはインスリン非依存型の特徴を持つＩＩ型糖尿病として分類されることがある。Ｉ型糖尿病を持つ患者は高血糖症でかつ低インスリン血症であって、この型の病気の従来からの治療はインスリンを提供することである。しかしながら、Ｉ型或いはＩＩ型糖尿病を持つ患者の中には、絶対的或いは相対的なグルカゴンレベルが上昇していてこれが高血糖状態に寄与していることが示される。健常な対照動物並びにＩ型及びＩＩ型糖尿病の動物モデルの両者において、選択的、かつ特異的な抗体による循環グルカゴンの除去は結果的に血糖値レベルの低減をもたらしている。
グルカゴン受容体のホモ接合性欠失を有するマウスは耐糖能の増大を示す。又、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてグルカゴン受容体の発現を阻害すると、ｄｂ／ｄｂマウスにおける糖尿病症候群を改善する。これらの研究は、グルカゴンの抑制、或いはグルカゴンに拮抗する作用は、糖尿病患者における高血糖の従来の治療に対する有用な補助手段であり得ることを示唆している。グルカゴンの作用は、拮抗物質或いは逆作動薬、即ち、恒常的な、或いはグルカゴンによって誘導される、グルカゴン受容体を介する反応を阻害又は防止する物質を提供することによって抑制することができる。
いくつかの刊行物が、グルカゴン拮抗物質として作用すると言われているペプチドを開示している。ペプチドホルモンのペプチド拮抗物質は強力であることが多いが、しかしながらそれらは、生理的な酵素による分解および生体内分布が劣るために経口的には利用できないことが一般に知られている。それ故、ペプチドホルモンの経口的に利用可能な非ペプチド性拮抗物質が一般に好まれる。
多くの刊行物が近年発行されてグルカゴン受容体において作用する非ペプチド性薬剤を報告している。グルカゴンが関連する疾病に対する治療の数にも拘らず、現今の治療は、一定の患者集団に対する欠陥のある或いは不完全な薬効、容認できない副作用及び禁忌を含む１つ以上の不備に悩まされる。従って、グルカゴン受容体の活性を調節してグルカゴン受容体の調節から益を得ることができる病気を治療する代替の或いは向上した薬剤を使用する改善された治療に対する必要が依然として残っている。本発明は、新規の部類の化合物がグルカゴン受容体において高親和性、選択的かつ強力な阻害活性を有するという発見に基づく本技術に対する寄与を提供するものである。本発明は、その特定の構造及びその活性において独特である。
本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物、又は薬理学的に許容できる塩を提供する。
Figure 0005000492
 （Ｉ）
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴは、独立して、炭素（本願明細書において示される水素又は任意の置換基によって置換される）、又は窒素（酸素によって任意に置換される）を表し、
但し、Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴのうち２つ以上は窒素であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から選択され、ここで、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルのそれぞれが、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル、１，３−ジオキサン−２−イル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、モルフィリノ−４−イル−メチル、４−メチルペンチルオキシ、及びペンチルオキシからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
但し、Ｄが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＱに付着せず、かつ、Ｘが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＸに付着せず、
Ｒ６及びＲ７が、付着する原子で６員環を任意に形成してもよく、ここで、該環が、２個以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、該環が、４個以下のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ８及びＲ９は、−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル （１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、ここで、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ）、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−アリールオキシ、及び−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）、アルケニルのそれぞれが、水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及びヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ハロゲン、
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、Ａ、Ｇ、及びＥは、独立して、炭素（本願明細書において示される水素又は任意の置換基によって置換される）、又は窒素を表し、但し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、Ａが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＡに付着せず、Ｇが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＧに接着せず、Ｅが窒素である場合には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＥに接着しない］、
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、ｍは、０、１、２、又は３の整数であり、かつ、ｍが０であるとき、（ＣＨ２）ｍは結合である］及び
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示す］
からなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合、Ｒ１１はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合、Ｒ１１はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合、Ｒ１１はＱに付着せず、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ１１はＸに付着せず、
Ｒ１２は、−水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−アリールであり、
Ｒ１３は、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、フェニル、及び−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、及び、
Ｒ１４は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、ハロゲン、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
本発明は、グルカゴン受容体拮抗物質又は逆作動薬として有用な化合物を提供する。更に、本発明は、ＧＬＰ−１受容体の上のグルカゴン受容体の選択的な拮抗物質又は逆作動薬である化合物を提供する。更に、本発明は、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩、並びに、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
グルカゴン受容体との相互作用によって、本発明の化合物は、グルカゴン受容体との相互作用が有効である、あらゆる症状及び疾患の治療において有用である。これらの疾患及び症状は、本願明細書において、「糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常」として定義される。「糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常」は、疾患の病態生理学において、或いは、疾患へのホメオスタシス反応のどちらかにおいて、信号を仲介したグルカゴン受容体に関連があることを、当業者が特定することができる。従って、この化合物は、例えば、現在受けている治療に付随する不要な副作用の１つ以上を減少／除去しながら、内分泌学系、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系、及び胃腸系の疾患又は症状又は関連する症状又は後遺症を予防、治療、又は緩和するための使用を見出す。「糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常」は、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、異常インスリン血症、β細胞死、第１の位相応答の復元によるβ細胞機能の改善、食事性高血糖症、アポトーシス防止、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性症候群、低血糖症、高／低カリウム血症、グルカゴンレベル正常化、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善、間食の低減、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病を起因とする肥満、成人性潜在型糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン炎、島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病の複雑化、ミクロ／マクロアルブミン尿、腎症、網膜症、神経障害、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動の減少、短小腸症候群、下痢止め、胃液分泌の増加、血流量の減少、勃起障害、緑内症、手術侵襲後、虚血後の血流の再潅流を起因とする器官組織の損傷改善、虚血性心疾患、心不全、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不正脈（ａｒｒｙｔｈｍｉａ）、早死、抗アポトーシス、創傷治癒、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管疾患、高血圧、心臓肥大症、胃腸疾患、肥満、肥満を起因とする糖尿病、糖尿病性の異脂肪血症などを含むが、これに限定されない。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩、或いは、式Ｉの化合物を含む医薬組成物又は薬理学的に許容できる塩、及び、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を提供し、これらは、グルカゴン受容体の抑制、哺乳動物におけるグルカゴンを仲介する細胞応答の抑制、哺乳動物の糖血症レベルの減少、過剰量のグルカゴンに起因する疾患の治療、哺乳動物における糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常疾患の治療、及び、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｅｌｅｒｏｓｉｓ）、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害、及び創傷治癒の治療における使用のために提供される。したがって、本発明の方法は、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与を包含する。
更に、本発明は、グルカゴン受容体を抑制する医薬の製造、哺乳動物におけるグルカゴン受容体仲介の細胞応答を抑制する医薬の製造、哺乳動物の糖血症レベルを減少させる医薬の製造、過剰量のグルカゴンに起因する疾患を治療する医薬の製造、哺乳動物における糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常疾患を治療する医薬の製造、及び、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｅｌｅｒｏｓｉｓ）、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害、及び創傷治癒を治療又は予防する医薬の製造における、以下の式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明はさらに、動物における過剰グルカゴンから起こる状態の治療方法、動物におけるグルカゴン受容体の阻害方法、動物におけるグルカゴン受容体仲介の細胞応答の阻害方法、動物における血糖レベルの低下方法、動物における糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝疾患の治療方法、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化、虚血性心臓疾患、脳梗塞、神経障害及び不適当な創傷治癒の治療法を提供し、それらの方法は、治療を必要とする哺乳動物に、構造式Ｉの化合物、或いは薬理学的に許容できる塩、或いは構造式Ｉの化合物、又は薬理学的に許容できる塩及び担体、希釈剤、或いは賦形剤からなる医薬組成物のグルカゴン受容体阻害量を投与することからなる。
加えて、本発明は構造式Ｉの化合物、或いは薬理学的に許容できる塩及び担体、希釈剤或いは賦形剤からなる医薬組成物を提供し、上記組成物はグルカゴン受容体の阻害、グルカゴン受容体によって仲介される細胞応答の阻害、動物における血糖レベルの低減、動物における糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝疾患の治療、及び糖尿病、肥満、高血糖、アテローム性動脈硬化、虚血性心臓疾患、脳梗塞、神経障害及び創傷治癒の予防或いは治療における使用に適合する。
本発明の化合物或いは塩はさらに、グルカゴン投与により胃酸分泌を増大し、かつ、腸管の過少運動性を逆転する療法として、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を識別するための診断薬を提供する。本発明は又グルカゴン拮抗作用が有益である疾患或いは病気の治療法を提供し、上記方法は治療を必要とする患者に本願明細書に記載の化合物の有効量を投与することからなる。本発明のもう１つの実施形態において、本化合物はグルカゴンによって仲介される任意の症状及び病気を治療するための薬剤の調製に使用される。本発明の別の実施形態において、本化合物は高血糖治療のための薬剤の調製に用いられる。本発明のなお別の実施形態において、本化合物は動物における血糖低下のための薬剤の調製に使用される。本化合物は絶食時及び食後段階の両方で血糖低下に有効である。
本発明のなお別の実施形態において、本化合物はＩＧＴ（耐糖能傷害）治療のための医薬組成物の調製に使用される。本発明の更なる実施形態において、本化合物はＩＩ型糖尿病の治療のための医薬組成物調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物はＩＧＴからＩＩ型糖尿病への進行を遅らせ、或いは防止するための医薬組成物の調製に使用される。本発明のなお別の実施形態において、本化合物はインスリン非要求性ＩＩ型糖尿病からインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせ或いは防止するための医薬組成物の調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物はＩ型糖尿病治療のための医薬組成物の調製に使用される。このような治療は通常インスリン療法を伴う。本発明の更なる実施形態において、本化合物は肥満治療のための医薬組成物の調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物は脂質代謝疾患治療のための医薬組成物調製に使用される。本発明の更に別の実施形態において、本化合物は食欲調整或いはエネルギー消滅疾患治療のための医薬組成物調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物による患者の治療は食餌及び／或いは運動と組み合わされる。
本願明細書に記載の化合物、組成物及び方法の記述に使用される一般用語は通常の意味を有する。本願明細書を通じて以下の用語は指摘された意味を有する。「ＧＬＰ−１」はグルカゴン様ペプチド１を意味する。用語「グルカゴン受容体」はグルカゴンと特異的に相互作用して結果的に生体信号となる１つ又はそれ以上の受容体を意味する。用語「ＧＬＰ−１受容体」はグルカゴン様ペプチド１と特異的に相互作用して結果的に生体信号となる１つ又はそれ以上の受容体を意味する。「ＧＬＰ−１」はグルカゴン様ペプチド１を意味する。用語「グルカゴン受容体」はグルカゴンと特異的に相互作用して結果的に生体信号となる１つ又はそれ以上の受容体を意味する。用語「ＧＬＰ−１受容体」はグルカゴン様ペプチド１と特異的に相互作用して結果的に生体信号となる１つ又はそれ以上の受容体を意味する。
用語「グルカゴン受容体拮抗物質」は、グルカゴンに応答してｃＡＭＰ生成を防止する能力を持つ本発明の化合物を意味する。
用語「グルカゴン受容体逆作動薬」は、グルカゴン受容体の恒常的活性を阻害する能力を持つ本発明の化合物を意味する。用語「選択的」拮抗物質或いは逆作動薬はＧＬＰ−１受容体に対する親和性と比較してグルカゴン受容体に対してより大きな親和性を持つ化合物を意味する。
本願明細書の一般構造式において、一般化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、「ハロゲン」或いは「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語「アルキル」は、特に指示されない限り、直鎖或いは分枝した飽和構造の指定数の炭素原子を持つそれらアルキル基を指す。「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びそれらの分枝形或いは異性体形のような１個から３個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン或いは本願明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されていてもよく、「（Ｃ1−Ｃ7）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びそれらの分枝形或いは異性体形のような１個から７個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン或いは本願明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されていてもよく、又、「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル及びそれらの分枝形或いは異性体形のような１個から１０個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン或いは本願明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されてもよい。
「（Ｃ1−Ｃ12）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル及びそれらの分枝形或いは異性体形のような１個から１２個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン或いは本願明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されてもよい。
用語「（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル」は、任意に３個までのハロゲンで置換された３個から１２個の炭素原子、典型的には３個から７個の炭素原子を持つ１つ又はそれ以上の環を含む飽和或いは部分飽和の炭素環を指す。（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が含まれる。「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロビチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような３個から７個の炭素原子を持つ環を意味し、任意に３個までのハロゲンで置換される。
用語「（Ｃ1−Ｃ7）アルコシキ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシのような酸素ブリッジで結合された１個から７個の炭素原子のアルキル基を表し、任意に３個のハロゲン或いは本願明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。
用語「（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル」、「（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル」「（Ｃ2−Ｃ10）アルキレニル」「（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル」、或いは「（Ｃ2−Ｃ12）アルキレニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルのような、その炭素鎖に沿って任意の場所にも生じ得る少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ直鎖或いは分枝構造の指定数の炭素原子からなる炭化水素を意味し、必要に応じて１個から３個のハロゲン、或いは本願明細書に列挙の実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。
用語「（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルケニル」は３個から１２個の炭素原子、典型的には３個から７個の炭素原子からなる１つ或いはそれ以上の環を含む部分飽和の炭素環を指し、任意に３個までのハロゲンで置換される。
用語「（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル」は直鎖或いは分枝構造の２個から１２個の炭素原子からなり、その炭素鎖に沿って任意の場所にも生じ得る少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素を意味する。アルキニルの例はアセチレンである。上記に定義されたアルキニルは、任意に３個までのハロゲン或いは本願明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。
用語「（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキニル」は、３個から１２個の炭素原子、典型的には３個から７個の炭素原子からなる１つ又はそれ以上の環を含む炭化水素を指し、その鎖或いは環に沿って任意の場所にも起こり得る少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、任意に３個までのハロゲンで置換されてもよい。上に定義されたシクロアルキニルは、任意に、本願明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。
用語「アリール」は、炭素環芳香族環系（例、フェニル）、縮合多環芳香族環系（例えば、ナフチル及びアントラセニル）、炭素環非芳香族環系に縮合した芳香族系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を包含する。上記に定義される「アリール」は、任意に、本願明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。
用語「アリールオキシ」は１つの酸素橋を介して親分子に連結されるアリールグループを指す。
本願明細書に使用される用語「ヘテロアリール」基は、窒素、硫黄、又は酸素のような少なくとも１つの異種原子を持つアリール環系であって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなるグループから選ばれた１個又はそれ以上の異種原子を含む５個から１４個の炭素原子からなる単環式、二環式或いは三環式芳香環を包含する。上記定義された「ヘテロアリール」は、任意に、本願明細書に列挙される実施形態に記載の指定数の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールの例は、これらに限定されるものではないが、フラニル、インドリル、チエニル（本願明細書においては「チオフェニル」と呼ばれる）、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキザゾイル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニル、及びピュリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリン、イソオキゾリル、イソキノリン等である。
用語「アリールアルキル」はアルキル部分を介して親分子に連結しているアリール基を指し、又、「アリールアルキル」はさらに必要に応じて本願明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は１つ又はそれ以上の酸素、窒素或いは硫黄を含む非芳香環を指して、Ｏ、Ｎ、或いはＳから選ばれた１つ或いはそれ以上の異種原子を含む５個から１４個の炭素原子からなる単環式、二環性、或いは三環性の非芳香環を包含する。
本願明細書に使用される用語「任意に置換」或いは「任意の置換体」は、基が１つ以上の特定の置換基で置換される或いは置換されないことを意味する。基が１つ以上の特定の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一であっても或い異なっていてもよい。さらに、用語「独立して」、「独立して〜である」及び「独立して選択される」が使用される場合、それらの基は同一であっても或い異なっていてもよい。本願明細書に定義される用語が構造式において一度以上出てくる場合があり、その場合、各用語を他から独立して定義する必要がある。
用語「患者」はヒト及びペット（イヌ及びネコ等）並びに家畜動物のような非ヒト動物を包含する。家畜動物は食物生産のために飼育される動物である。牝牛、牡牛、若い牝牛、去勢した若い牡牛、ヒツジ、バッファロー、アメリカ野牛、ヤギ及びカモシカのような反芻動物或いは食い戻しをする動物は家畜動物の例である。家畜の他の例にはブタ及びニワトリ、アヒル、七面鳥及びガチョウのような鳥類（家禽）が含まれる。家畜のなお他の例には養殖の魚類、貝類及び甲殻類が含まれる。ワニ、水牛及び走鳥類（例えば、エミュー、レア或いはダチョウ）のような食物生産に使用される珍しい動物もまた包含される。治療を必要とする患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
用語「グルカゴン受容体仲介の細胞応答」にはグルカゴン刺激或いはグルカゴン受容体活性に対する哺乳動物細胞による種々の応答が含まれる。例えば、「グルカゴン受容体仲介の細胞応答」には、これらに限定されるものではないが、グルカゴン刺激或いはグルカゴン受容体活性に応じての肝臓或いは他の細胞からのグルコースの放出が含まれる。当事者は、グルカゴン受容体活性によって仲介される他の細胞の応答を、例えば上記細胞を有効用量のグルカゴンと接触させた後、応答性細胞の終末点における変化を観察することによって容易に確認することができる。
本願明細書に使用される用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、本願明細書に記載の病気、疾患或いは病理的状態の進行或いは重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延或いは逆転する目的のための患者の管理及び看護を含み、症状或いは合併症の緩和又は軽減、或いはその病気、疾患或いは病理的状態の治癒又は排除を包含する。
「組成物」は医薬組成物を意味し、構造式Ｉの化合物を含む活性成分及び担体を構成する不活性成分からなる医薬製品を包含することを意図するものである。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と薬理学的に許容できる担体を混和することによっ作成される組成物を包含する。
用語「適当な溶媒」は、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施する媒質を提供し、進行中の反応には不活性である溶媒或いは溶媒の混合物のことである。
用語「一回量の形態」は被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体と提携して所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
一実施形態において、本発明は本願明細書に詳細に記述される構造式Ｉの化合物を提供する。本発明の化合物は全て有用である一方で、本発明のいくつかの化合物は特に興味深くかつ好ましい。以下に幾つかの好ましい化合物のグループを列挙する。当然のことながら、列挙された各化合物は他の化合物と組み合わせて好ましい実施例の追加のグループを作成することも可能である。
１．Ｙは、−Ｏ−であり、
２．Ｙは、−Ｓ−であり、
３．Ｄ、Ｑ、Ｘ、及びＴは、炭素（本願明細書において示されるように水素又は任意の置換基で置換される）であり、
４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ１０は、水素であり、
５．Ｘは炭素であり、かつ、Ｒ１１はＸに付着され、
６．Ｄは炭素である、かつ、Ｒ１１はＤに付着され、
７．Ｘは炭素である、かつ、Ｒ１１はＸに接着され、及び、Ｒ１１が、
Figure 0005000492
 であり、
ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、
Ａ、Ｇ、及びＥが、独立して、炭素（本願明細書において示される水素又は任意の置換基によって置換される）、又は窒素を表し、
但し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、
８．Ｘは炭素であり、及び、Ｒ１１はＸに接着され、かつ、Ｒ１１が、
Figure 0005000492
 であり、
ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、
かつ、Ａ、Ｇ、及びＥは、独立して、炭素（本願明細書において示される水素又は任意の置換基によって置換される）、又は窒素を表し、
但し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、
及び、Ｒ８及びＲ９は、水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）2、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ2Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ１２）2からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
９．Ｘは炭素である、かつ、Ｒ１１はＸに接着され、及び、Ｒ１１が、
Figure 0005000492
 であり、
ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、
Ａ、Ｇ及びＥは、炭素（本願明細書で示すように水素又は任意の置換基で置換される）、又は窒素を独立的に表し、
但し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、
Ｒ８及びＲ９は、水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、及び−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
１０．Ｘは炭素である、かつ、Ｒ１１はＸに接着され、及び、Ｒ１１が、
Figure 0005000492
 であり、
ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、
Ａ、Ｇ及びＥは、炭素（本願明細書で示すように水素又は任意の置換基で置換される）、又は窒素であり、
１１．Ｘは炭素であり、かつ、Ｒ１１はＸに付着され、かつ、Ｒ１１が、
Figure 0005000492
 であり、
このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、
そして、Ａ、Ｇ、及びＥは、炭素（本願明細書において示されるように水素又は任意の置換基によって置換される）であり、
かつ、Ｒ８及びＲ９は、−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個ハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）2、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ2Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ１２）2からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
１２．Ｘは炭素である、かつ、Ｒ１１はＸに接着され、及び、Ｒ１１が、
Figure 0005000492
 であり、
ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、
そして、Ａ、Ｇ、及び、Ｅは、炭素（本願明細書において示されるように、水素又は任意の置換基によって置換した）であり、
かつ、Ｒ８及びＲ９は、水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、ニトロ、−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
１３．Ｄ、Ｘ、Ｑ、又はＴのうち１つは窒素であり、
１４．Ｄは窒素であり、
１５．Ｘは窒素であり、
１６．Ｑは窒素であり、
１７．Ｔは窒素であり、
１８．Ｄ、Ｘ、Ｑ、及びＴのうちの２つは、窒素であり、
１９．Ｄ及びＴは、窒素であり、
２０．Ｑ及びＸは、窒素であり、
２１．Ｒ１は水素であり、
２２．Ｒ１は−ＯＨであり、
２３．Ｒ１はハロゲンであり、
２４．Ｒ２は水素であり、
２５．Ｒ２は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、
２６．Ｒ３は水素であり、
２７．Ｒ３はハロゲンであり、
２８．Ｒ４は水素であり、
２９．Ｒ４はハロゲンであり、
３０．Ｒ３は、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−（Ｃ2−Ｃ7）アルケニルからなる群から選択され、
３１．Ｒ４は、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−（Ｃ2−Ｃ7）アルケニルからなる群から選択され、
３２．Ｒ５は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニルからなる群から選択され、
３３．Ｒ５は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、及び（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキニルからなる群から選択され、
３４．Ｒ５は、−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、及び−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキルからなる群から選択され、
３５．Ｒ６及びＲ７は、メチルであり、
３６．Ｒ６及びＲ７が、付着する原子で６員環を任意に形成し、
ここで、該環が、２個以下の酸素を任意に含んでもよく、
更に、該環が、４個以下のハロゲンで任意に置換され、
３７．Ｒ８は、パラ位に付着し、かつ、ｔｅｒｔブチル又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）であり、
３８．Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個ハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルケニル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニルからなる群から選択され、
３９．Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個ハロゲンで任意に置換される）からなる群から選択される。
別の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩であって、
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴは、炭素又は窒素を独立して表し、但しＱ、Ｄ、Ｘ、及びＴのうち２つ以下が窒素であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ５は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から選択され、ここで、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルのそれぞれが、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、及び−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＱに付着せず、かつ、Ｘが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＸに付着せず、Ｒ６及びＲ７が、付着する原子で６員環を任意に形成してもよく、ここで、該環が、２個以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、該環が、４個以下のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ８及びＲ９は、−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、ここで、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ）、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、及び−アリールオキシのそれぞれが、水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から選択され、
−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び−ヘテロアリール−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルはそれぞれ、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−Ｃ１−Ｃ７ アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１１は、−Ｈ、
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、Ａ、Ｇ、及びＥは、炭素又は窒素を独立して表し、但し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、Ａが窒素である場合、Ｒ８又はＲ９はＡに付着されず、Ｇが窒素である場合、Ｒ８又はＲ９はＧに付着されず、Ｅが窒素である場合、Ｒ８又はＲ９はＥに付着しない］；
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、ｍは０、１、２又は３の整数であり、かつ、ｍが０であるときｍは結合である］
からなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合、Ｒ１１はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合、Ｒ１１はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合、Ｒ１１はＱに付着せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ１１はＸに付着せず、
Ｒ１２は、−水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、及び−アリールからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ１３は、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、及び−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択される。
別の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩であって、
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｑ、Ｄ、Ｘ、及び、Ｔは、独立して、炭素（本願明細書において示されるように、水素又は任意の置換基によって置換される）、又は窒素を表し、
但し、Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴのうち２つ以下が窒素であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換され）、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルであり、
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニルからなる群から選択され、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、及び−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキニルのそれぞれが、水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル、１，３−ジオキサン−２−イル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、モルフィリノ−４−イル−メチル、４−メチルペンチルオキシ、及びペンチルオキシからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＴに付着せず、
Ｑが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＱに付着せず、かつ、Ｘが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＸに付着せず、Ｒ６及びＲ７が、付着する原子で６員環を任意に形成してもよく、ここで、該環が、２個以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、該環が、４個以下のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ８及びＲ９は、−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２であり、ここで、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、及び−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルのそれぞれが、水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、及び（Ｃ１−Ｃ７）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、−Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル（１〜３個ハロゲンで任意に置換される）からなる群から選択され、Ｒ１１は、−Ｈ、−ハロゲン、
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、Ａ、Ｇ、及びＥは、独立して、炭素（本願明細書において示される水素又は任意の置換基によって置換される）、又は窒素を表し、但し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、Ａが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＡに付着せず、Ｇが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＧに接着せず、Ｅが窒素である場合には、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＥに接着しない］、
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、ｍは０、１、２、又は３の整数であり、ｍが０であるとき、（ＣＨ２）ｍは結合である］及び
Figure 0005000492
 ［ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示す］
からなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合、Ｒ１１はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合、Ｒ１１はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合、Ｒ１１はＱに付着せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ１１はＸに付着せず、
Ｒ１２は、−水素及び−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１３は、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、フェニル、及び−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、及び、
Ｒ１４は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、ハロゲン、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
別の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩であって、
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴは、炭素（本願明細書において示されるように、水素又は任意の置換基で置換される）を独立して示し、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ５は、−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル、１，３−ジオキサン−２−イル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、モルフィリノ−４−イル−メチル、４−メチルペンチルオキシ、及びペンチルオキシからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＴに付着せず、
Ｑが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＱに付着せず、かつ、Ｘが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＸに付着せず、Ｒ８及びＲ９は、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１２、及び−Ｏ（Ｃ2−Ｃ7）アルケニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ１０は、−Ｈであり、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ハロゲン、
Figure 0005000492
 からなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、ここで、このジグザグマークは、親分子への付着位置を示し、Ａ、Ｇ、及びＥは、独立して、炭素（本願明細書において示される水素又は任意の置換基によって置換される）を表し、Ａが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＡに付着せず、Ｇが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＧに接着せず、Ｅが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＥに接着せず、
Ｒ１２は、−水素及び−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１３は、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−（Ｃ2−Ｃ7）アルケニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、かつ、
Ｒ１４は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、ハロゲン、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
本願明細書で使用されるように、用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物に言及する。本願明細書で使用されるように、用語「鏡像異性体」は、お互いに分子が重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体に言及する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が付着する炭素原子に言及する。本願明細書で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体でない立体異性体に言及する。さらに、本願明細書において、１つのキラル中心のみにおいて異なる構成を有する２つのジアステレオマーは、「エピマー」として言及する。用語「ラセミ体化合物」、「ラセミ体混合物」、又は「ラセミ体」は、鏡像異性体の等しい部分の混合物に言及する。
本発明の化合物はキラルであってもよく、任意の鏡像異性体も、精製された、部分精製された、或いはラセミ体混合物であるにせよ、本発明の範囲内に包含されることを意図するものである。さらに、二重結合、或いは完全または部分飽和の環系、又は１つ以上の不斉中心、或いは回転の制限された結合が分子内に存在する場合、ジアステレオマーが形成される可能性がある。任意のジアステレオマーであっても、分離され、精製或いは部分精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物の場合、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物のあるものは異なった互変異性体形で存在する可能性があり、その化合物が形成し得る任意の互変異性体形も本発明の範囲内に含まれることを意図する。その様にして、当事者は周知のように、ある種のアリール化合物は互変異性体で存在する可能性がある。本発明は構造式Ｉの又互変異性体、鏡像異性体及び他の立体異性体を包含する。このような変異は本発明の範囲内にあるものと考える。
用語「Ｒ」及び「Ｓ」は本願明細書において、有機化学において通常使用されるように用いられてキラル中心の特定の立体配置を意味する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最低優先順位のグループに向って結合に沿って見た場合、時計回りの（右回りの）グループの優先順位関係（最高優先順位グループから二番目に最も低い優先順位グループに向かって）を持つキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最低優先順位のグループに向って結合に沿って見た場合、逆時計回りの（左回りの）グループの優先順位関係（最高優先順位グループから二番目に最も低い優先順位グループに向かって）を持つキラル中心の立体配置を指す。グループの優先順位はそれらの原子番号（原子番号の減少順位）に基づいている。優先順位の部分リスト及び立体化学の論議は「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ． Ｆｌｅｔｃｈｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １９７４）の１０３から１２０頁に収録される。
Figure 0005000492
 この記号表示は、紙面から前方に突出する結合を示す。
Figure 0005000492
 この記号表示は、紙面から後方に突出する結合を示す。
Figure 0005000492
 この記号表示は、立体化学が明確にされていない場合の結合を示す。
構造式Ｉの化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在する場合、例えば適当な溶媒、例えばメタノール或いは酢酸エチル、或いはそれらの混合液から分別結晶によって鏡像異性体のジアステレオマー対に分離される可能性がある。このようにして得られた鏡像異性体対は通常手段により、例えば光学活性の酸を分割剤として用いて個々の立体異性体に分離することが可能である。別の方法として、構造式Ｉの化合物の何れかの鏡像異性体は、既知の立体配置の光学的に純粋な出発原料或いは試薬を用いる立体特異的合成により、又は鏡像異性体特異的な合成を通じて得ることが可能である。
本願明細書で使用される用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、或いは「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて見出される。
ｅｅ＝Ｅ 1 −Ｅ 2 ×１００
Ｅ1＋Ｅ2
ここでＥ1は第１の鏡像異性体の量であり、又Ｅ2は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％以上のｅｅが好ましく、９５％以上のｅｅが最も好ましく、９９％以上のｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当事者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィー或いは高性能液体クロマトグラフィーのような標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適当なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当事者にとって十分に公知である。加えて、構造式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当事者によって、Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９８１、及びＥ．Ｌ． ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分割法を利用して調製することができる。分割の例には、再結晶技法或いはキラルクロマトグラフィーが含まれる。特に言及しない限り、「異性体１」であると表示された化合物はキラル分離カラムから溶出される第１の異性体であり、「異性体２」は第２の異性体ということになる。
一般に、用語「薬理学的」は形容詞として使用される場合、生体には実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願明細書に使用される用語「薬理学的に許容できる塩」は構造式Ｉの化合物の塩を指し、この化合物は実質的に生体に対して無毒である。例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ．Ｄ．及び Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６：１， １９７７を参照のこと。また、本発明は又本化合物の薬理学的に許容できる塩を包含する。このような塩には、薬理学的に許容できる酸付加塩、薬理学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。薬理学的に許容できる酸付加塩として意図されるものは又本化合物が形成する任意の水和物である。さらに、薬理学的に許容できる塩はリジン、アルギニン及びオルニチンのような塩基性アミノ酸の塩を包含する。典型的な薬理学的に許容できる塩には構造式Ｉの化合物の無機酸或いは有機酸又は塩基との反応によって調製される塩が含まれる。そのような塩はそれぞれ酸付加塩或いは塩基付加塩として知られている。これらの薬理学的に許容できる塩は、それらが誘導された元の化合物と比較して溶解度特性が高いことを特徴とする場合があり、そのようにして液体或いは乳濁液としての製剤化により順応することが多い。
用語「酸付加塩」は構造式Ｉの化合物の無機或いは有機酸との反応によって調製された構造式Ｉの化合物の塩を指す。薬理学的な付加塩の典型的な具体例については、例えばＢｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ．Ｄ．とＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ．Ｃ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６：１， １９７７を参照のこと。本発明の化合物は本来塩基性であるので、多くの無機及び有機酸と反応して薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。
上記酸付加塩は化合物合成の直接生成物として得てもよい。別の方法においては、遊離塩基を適当な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させたり、塩と溶媒を分離させたりして塩を単離してもよい。
酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸，臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、りん酸のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸のような有機酸である。好ましい薬理学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような無機酸で形成された酸付加塩、並びにマレイン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸のような有機酸で形成された酸付加塩である。このような薬理学的に許容できる塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタール酸塩、スルフォン酸塩、キシレンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、βヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、プロパンスルフォン酸塩、ナフタレン１スルホン酸塩、ナフタレン２スルホン酸塩及びマンデル酸塩等である。
当業者は、構造式Ｉの化合物のあるものが本来塩基性であり、多くの無機塩及び有機塩基と反応して薬理学的に許容できる塩基付加塩を形成することができることを認識する。用語「塩基付加塩」は、構造式Ｉの化合物の、ある無機或いは有機塩基との反応によって調製された構造式Ｉの化合物の塩を指す。薬理学的に許容できる塩基付加塩の典型的な具体例については、例えばＢｅｒｇｅ， Ｓ．Ｍ， Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｌ．Ｄ．とＭｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｄ．Ｃ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６：１， １９７７を参照のこと。薬理学的に許容できる塩基付加塩を形成するために通常使用される塩基はアンモニウム或いはアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩のような無機塩基である。本発明の塩類の調製に有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。薬理学的に許容できる塩基付加塩の例は、構造式Ｉの化合物のアンモニウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノ及びエタノールアミノ塩等である。カリウム及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。本発明は又構造式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩基付加塩も考慮する。
一般的に、本発明の薬理学的に許容できる塩は、構造式Ｉの化合物を等モル或いは過剰量の酸或いは塩基と反応させることによって形成される。酸付加塩については、反応物質は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びベンゼンのような共同溶媒中で混合され、塩基付加塩については、水、アルコール、或いはジクロロメタンのようなクロール化溶媒中で混合される。上記塩類は溶液から通常は約１時間から約１０日以内に析出する。全ての薬理学的に許容できる塩類は、本発明において考慮される。本発明の化合物或いは塩は低分子量溶媒と溶媒和物を形成する。このような溶媒和物も又本発明の範囲内にあるものと考慮される。
本発明は又本化合物のプロドラッグを含み、このプロドラッグは、投与すると代謝過程により化学的転換を受けて薬理学的に活性な物質となる。一般に、このようなプロドラッグは本化合物の機能的誘導体であって、生体内で本発明の化合物に容易に転換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載される。
本発明の更なる実施形態において、本化合物は１つ以上の更なる活性物質と任意の適当な比率で組み合わせて投与される。このような活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高圧剤、糖尿病、或いは関連した合併症の治療用薬剤及び肥満に由来してもよいし、関連した合併症の治療用薬剤から選択してもよい。以下にグループの組合せをいくつか列挙する。当然のことながら、以下に指定される薬剤の各々と他に指定される薬剤によって、組合せを増やしてもよい。
本発明の更なる実施形態において、一種以上の抗糖尿病剤と併用して本化合物を投与してもよい。
適当な抗糖尿病剤には、インスリン、インスリン類似体及び誘導体、例えば、ＮεB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（欧州特許第７９２２９０号明細書（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）、ＡｓｐB28ヒトインスリン（欧州特許第２１４８２６号明細書及び欧州特許第７０５２７５号明細書（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）、ＬｙｓB28 ＰｒｏB29ヒトインスリン（米国特許第５，５０４，１８８号明細書（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）に開示）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（欧州特許第３６８１８７号明細書（Ａｖｅｎｔｉｓ）に開示）が全て本願明細書に引用されて組み込まれる。ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（国際公開第９８／０８８７１号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）は、本願明細書に引用して組み込まれるが、経口で活性のある血糖値低下剤のようなインスリン類似体及び誘導体を含む。
経口で活性のある血糖値低下剤は、好ましくはイミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン抵抗性改善薬、グリメピライドのようなインスリン分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えば本願明細書に引用して組み込まれる国際公開第９７／２６２６５号パンフレット、国際公開第９９／０３８６１号パンフレット及び国際公開第００／３７４７４号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されるようなカリウムチャネル開口薬、
或いはミチグリニド、或いはＢＴＳ−６７５８２、ナテグリニドのようなカリウムチャネル遮断薬、本願明細書に引用して組み込まれている国際公開第９９／０１４２３号パンフレット及び国際公開第００／３９０８８号パンフレットに開示されるようなグルカゴン拮抗物質、ＧＬＰ−１拮抗物質、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（プロテインチロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／或いはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込の調整剤、
本願明細書に引用して組み込まれている国際公開第００／５８２９３号パンフレット、国際公開第０１／４４２１６号パンフレット、国際公開第０１／８３４６５号パンフレット、国際公開第０１／８３４７８号パンフレット、国際公開第０１／８５７０６号パンフレット、国際公開第０１／８５７０７号パンフレット、及び国際公開第０２／０８２０９号パンフレット（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、或いは国際公開第０３／００２６２号パンフレット、国際公開第０３／００２６７号パンフレット及び国際公開第０３／１５７７４号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）に開示されるようなグルコキナーゼ（ＧＫ）の活性化剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ阻害剤（スタチン類）のような抗高脂血薬の様な脂質代謝を調整する化合物、食物摂取を減少する化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）リガンド及びＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８或いはＬＧ−１０６９のようなＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）作動薬からなる。
もう１つの実施形態において、本化合物はインスリン或いはＮεB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐB28ヒトインスリン、ＬｙｓB28 ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）のようなインスリン類似体又は誘導体、或いはこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
本発明の更なる実施形態において、本化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドのようなスルホニル尿素と併用して投与される。
本発明のもう１つの実施形態において、本化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
本発明のさらにもう１つの実施形態において、本化合物はメグリチニド例えばレパグリニド或いはナテグリニドと併用して投与される。
本発明のなおもう１つの実施形態において、本化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７或いはＴ１７４或いは、本願明細書に引用して組み込まれている国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
本発明のなおもう１つの実施形態において、本化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン抵抗性改善薬と、或いは、ラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のような国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレット及び本願明細書に引用して組み込まれている国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
本発明の更なる実施形態において、本化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、ミグリトール或いはアカルボースと併用して投与される。
本発明のもう１つの実施形態において、本化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２或いはレパグリニドと併用して投与される。
本発明のさらにもう１つの実施形態において、ナテグリニドと併用して本化合物を投与してもよい。
本発明のなおもう１つの実施形態において、本化合物は抗脂血薬或いは抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート或いはアトロバスチンと併用して投与される。
本発明のなおもう１つの実施形態において、本化合物は食物摂取を低下する化合物と併用して投与される。
本発明のもう１つの実施形態において、本化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドのようなスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
本発明の更なる実施形態において、本化合物は一種以上の抗肥満剤或いは食欲調整剤と併用して投与されてもよい。
そのような薬剤は、以下の物質からなるグループから選ばれてもよい。ＣＡＲＴ（コカイン、アンフェタミンで制御される転写産物ペプチド）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）拮抗物質、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、ＭＣ３（メラノコルチン３）作動薬、オレキシン拮抗物質、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）拮抗物質、ウロコルチン作動薬、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、のようなβ３アドレナリン作動性作動薬或いはＡＺ−４０１４０ ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）拮抗物質、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、フルオキセチン、セロキサット或いはシタロプラムのようなセロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ビンベシン作動薬、ゲラニン拮抗物質、成長ホルモン、プロラクチン或いは胎盤性ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター（活性調節因子）、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＴＲ β作動薬、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミン拮抗物質、オピオイド拮抗物質（ナルトレキソンなど）、エクセジン−４、ＧＬＰ−１及び繊毛神経栄養因子（アクソキンなど）、及びカンナビド受容体拮抗物質例えばＣＢ−１（リモナバントなど）。
もう１つの実施形態において、抗肥満薬はデキサフェタミン或いはアンフェタミンである。
もう１つの実施形態において、抗肥満薬はレプチンである。別の実施形態において、抗肥満薬はフェンフルラミン或いはエクセフェンフルラミンである。なおもう１つの実施形態において、抗肥満薬はシブトラミンである。更なる実施形態において、抗肥満薬はオルリスタットである。
もう１つの実施形態において、抗肥満薬はマジンドール或いはフェンテルミンである。なおもう１つの実施形態において、抗肥満薬はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキチン、ブプロピオン、トピラメート或いはエコピパムである。
さらに、本発明の化合物を一種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降下薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールのようなβ−遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプルのようなＳＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンのようなα−遮断薬である。さらにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５を参照されてもよい。
本発明の化合物はＦＡＳ阻害剤と併用して投与してもよい。
本発明の化合物は又化学脱共役剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、イミダゾリン類、１１βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ活性化因子、ＡＭＰＫ活性化因子、免疫抑制薬、ニコチンアミド、ＡＳＩＳ、抗男性ホルモン、或いはカルボキシペプチダーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
当然のことながら、本願明細書に記載の化合物は、食餌及び／或いは運動、一種以上の上記化合物並びに任意に一種以上の他の活性物質との任意の適当な併用は、本発明の範囲内にあるものと考える。
構造式Ｉの化合物は当事者により種々の手段に従って調製することができ、それらの幾つかは下記の工程とスキームにおいて説明される。構造式Ｉの化合物の生成に要する特定の工程順序は、合成されるべき特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的反応次第である。試薬或いは出発物質は当事者には容易に入手可能であり、市販製品ではない範囲の材料まで当事者により当分野で通常用いられる標準の工程に従い、下記の種々の工程及びスキームに沿って容易に合成される。
以下の図式、調製、実施例及び手段は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるのであって、本発明の範囲を制限するためと解釈すべきではない。当事者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく多様な改善をなし得ることを認識する。本願明細書で言及された全ての刊行物は本発明が属する分野の当事者のレベルを示す。
図式、調製、実施例及び工程において反応を行う最適時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィー技法を介して測定することによって決定することができる。さらに、本発明の反応をアルゴン又は特に窒素のような不活性の大気下で行うことが好ましい。溶媒の選択は、使用される溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施する限り、一般に重大とはならない。化合物はその後の反応に使用する前に分離して精製されることが好ましい。いくつかの化合物を、形成の間に反応溶液から析出して濾過により収集してもよいし、反応溶媒は抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。構造式Ｉの中間体及び最終産物は、所望により、再結晶或いはシリカゲル或いはアルミナのような固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技法によってさらに精製することが可能である。
当該技術分野の専門家は、全ての置換基が全ての反応条件に適合するわけではないことを認めている。これらの化合物は合成中の便宜な箇所において当分野で周知の方法により保護又は修飾することが可能である。
本願明細書の図式、調製、実施例及び手段に使用される用語並びに略語は、特に指示されない限り、通常の意味を有する。例えば、本願明細書で使用されるように、以下の用語は指示された意味を持つ。「ｅｑ」は当量、「Ｎ」はノルマル又は規定度、「Ｍ」はモル又はモル濃度、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンド、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間、「oＣ」は摂氏温度、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィー、「Ｒｆ」は保持率（移動率）、「Ｒｔ」は保持時間を、「δ」はテトラメチルシランから低磁場に向けてのｐｐｍ単位の化学シフト、「ＭＳ」は質量分析法を指し、観察された質量は特に指示がない限り［Ｍ＋Ｈ］で示される。「ＭＳ（ＦＤ）」はフィールドデソープション質量分析、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝撃質量分析法、「ＭＳ（ＥＩ）」は電子衝撃質量分析法、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法、「ＵＶ」は紫外分光法、「1Ｈ ＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴分析法を指す。加えて、「ＩＲ」は赤外線分光分析法、或いは、赤外線スペクトルについて表示された吸収極大は問題の極大のみであり、観察された極大の全てではない。「ＲＴ」は室温、「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレート、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを指す。「ＡＤＤＰ」は１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、「ＰＰＢｕ３」はトリブチルホスフィン、「ＯＴＦ」はトリフレート、「ＬＡＨ」はリチウムアルミニウム水素化物、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」はジイソブチルアルミニウム水素化物、「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔ−ブトキシド、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＴＢＰ」はトリブチルホスフィン、「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジアミド塩酸塩、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジン、「ＨＮＭｅ（ＯＭｅ）」はＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、「ＣＤＭＴ」は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリン、
「ＤＣＭ」はジクロロメタン、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ＥＴ３Ｎ」はトリエチルアミン、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。構造式中の「Ｅｔ」はエチル、例えばＥｔ2Ｏはジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す。「ＰｙＢＯＰ」はブロモ―トリス―ピロリジノ―ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。「Ｍｅ」はメタノールであるＭｅＯＨのようにメチルを指す。「Ｐｄ／Ｃ」は炭素上の１０％のパラジウムを指す。特に言及しない限り、異性体１はキラル分離において溶離される第１の異性体を指し、又、異性体２はキラル分離において溶離される第２の異性体を指す。
赤外線スペクトルはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１分光器、1Ｈ ＮＭＲは外界温度においてＶａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計上で記録される。データは以下のように報告される。
δスケールで内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍ単位の化学シフト、多重度（ｂ ＝ ｂｒｏａｄ， ｓ ＝ ｓｉｎｇｌｅｔ， ｄ ＝ ｄｏｕｂｌｅｔ， ｔ ＝ ｔｒｉｐｌｅｔ， ｑ ＝ ｑｕａｒｔｅｔ， ｑｎ ＝ ｑｕｉｎｔｅｔ ａｎｄ ｍ ＝ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ， ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｈｚ）、及びａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ。
13Ｃ ＮＭＲは外界温度においてＶａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計上で記録される。化学シフトは、δスケールでテトラメチルシランからのｐｐｍで内部標準として採用した溶媒共鳴（ＣＤＣｌ3 ａｔ ７７．０ ｐｐｍ及びＤＭＳＯ−ｄ6 ａｔ ３９．５ ｐｐｍ）を用いて記録される。燃焼分析は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ微量分析研究所で行う。高解像度、高分解能質量スペクトルはＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ或いはＶＧ ７０ ＳＥで得られる。分析用薄層クロマトグラフィーはＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔの０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で行われる。可視化は紫外線光で行われる。
＜一般スキーム＞
本発明の化合物を実施例に記述されるようにして形成した。さらに、多くの化合物は、一般的には、ａ）アルコール、フェノール或いはチオフェノールのハロゲン化物によるアルキル化、ｂ）光延プロトコル（反応）（Ｏ． Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， １９８１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｐ１）、及びｃ）当事者にとって周知の他の方法を用いて調製される。代替合成法も又効果的で当事者には既知である。特に指示がない限り、Ｙ’、Ｒ１’からＲ１５’のような全ての変数は本願明細書における類似の変数（Ｒ１からＲ１５等）に対して定義された通りである。
例えば、Ａのような中間体を、ある塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等）の存在下にアルキル化剤Ｂによってアルキル化する。水性のＮａＯＨ或いはＬｉＯＨの存在下の加水分解によって酸生成物を得る。
＜反応式１＞
Figure 0005000492
 別の方法として、Ａのような中間体は光延の反応条件下（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ3、ＡＤＤＰ／ＰＢｕ3等）にアルコールＣと共役する。水性のＮａＯＨ或いはＬｉＯＨの存在下の加水分解によって酸生成物を得る。
＜反応式２＞
Figure 0005000492
 ある条件下において、合成順序を変更することができ、Ｄのような中間体は鈴木の反応条件下（Ｐｄ触媒、塩基）に芳香族ボロン酸或いはエステルと共役する。水性のＮａＯＨ或いはＬｉＯＨの存在下の加水分解によって酸生成物を得る。
＜反応式３＞
Figure 0005000492
 アルコール中間体Ａ及びＣは、Ａ）キラル補助基を持つ或いは持たないケトンの還元又はＢ）有機金属試薬、例えばグリニャール試薬によるアルデヒドのアルキル化によって作成することができる。
＜反応式３＞
Figure 0005000492
Figure 0005000492
 ビアリールのフェノール類似体はパラジウムで触媒される交差共役反応によって作成することができる。
＜反応式５＞
Figure 0005000492
 鏡像異性体の精製物を、Ａ）キラルクロマトグラフィー、或いはＢ）フェノール又はチオフェノールと当分野では既知の方法を用いて調製することができるキラルアルコール間の光延共役反応によって調製する。
＜調製と実施例＞
本願明細書に提供される実施例は本願明細書において特許請求される本発明を説明するためのものであって、特許請求される本発明の範囲の限定を意図するものではない。調製品及び実施例の名称はＣｈｅｍＤｒａｗを用いて引き出される。
赤外線スペクトルはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１分光計上で記録される。1Ｈ ＮＭＲはＶａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計上で外界温度において記録される。データは以下のように記録される。
δスケール上内部標準のテトラメチルシランからのｐｐｍ単位の化学シフト、多重度分布（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項及びｍ＝多重項）、統合、結合常数（Ｈｚ）及び割当。
13Ｃ ＮＭＲはＶａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計上で外界温度において記録される。化学シフトは内部標準（７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ３及び ３９．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ）として採用した溶媒共鳴によって、δスケール上テトラメチルシランからのｐｐｍ単位で記録される。燃焼分析はＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ社の微量分析研究所で行われる。高分解能質量スペクトルはＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ或いはＶＧ ７０ ＳＥ分光計上で得られる。分析用薄層クロマトグラフィーはＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔの０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で行われる。可視化は紫外線光で行われる。
＜調製１＞
ラセミ４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 ４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃において臭化エチルマグネシウム（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウムで反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して標記化合物を無色のオイル２．２ｇ（収率６２％）を得た。以下の化合物を同様にして作成した。
同様の方法で以下の化合物を作成する。
＜調製２＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びｎ−プロピルマグネシウムクロリドから作成した。
＜調製３＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びイソプロピルマグネシウムクロリドから作成した。
＜調製４＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びｎ−ブチルマグネシウムクロリドから作成した。
＜調製５＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びイソブチルマグネシウムクロリドから作成した。
＜調製６＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びｎ−ペンチルマグネシウムクロリドから作成した。
＜調製７＞
Figure 0005000492
 ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル
本化合物を、調製１の一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びｎ−ヘキシルマグネシウムクロリドから作成した。
＜調製８＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１の一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及び４、４−ジメチルペンチルマグネシウムブロミドから作成した。
＜調製９＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル
工程Ａ．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸メチルエステル
テレフタル酸モノメチルエステル（５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４，６−ジメチル―［１，３，５］トリアジン（７．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）にＮ−メチルモルホリン（４．９５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。追加のＮ−メチルモルホリン（４．９５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯ，Ｎ―ジメチル―ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌してセライトを通して濾過した。濾液を濃縮してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物（６．８ｇ）を得た。
工程Ｂ．４−ブチリル―安息香酸メチルエステル
Ｎ−メトキシ―Ｎ―メチル―テレフタルアミド酸メチルエステル（４．５６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、反応液を室温にまで加熱し、一晩攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって標記化合物（１ｇ、２３．７％）を得た。
工程Ｃ．ラセミ体の４―（１―ヒドロキシ―ブチル）―安息香酸メチルエステル
４−ブチリル―安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸（０．５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で反応を抑え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（３７０ｍｇ）を得た。
＜調製１０＞
ラセミ体３−［４−（１−ヒドロキシ−ノニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ．３−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
４−ホルミル−安息香酸、ＣＤＭＴ及び４−メチルモルホリンを窒素気流中で無水のＤＣＭ中で混合した。反応混合物を窒素気流中、室温で一晩攪拌した。次いで上記アミンを反応混合物に添加して室温で攪拌を続けた。水を幾分（容量の１０％以下）加えて可溶化を促進した。反応をＨＰＬＣで監視し、上記酸が完全に消滅した時点で反応液をＤＣＭで希釈した。反応液を水で希釈して１Ｎ ＨＣｌで洗浄して酸性にし、白色固体を二相の混合液から析出した。その固体を濾過分離し、減圧乾燥して標記化合物を得た。
工程Ｂ．ラセミ体の３−［４−（ヒドロキシ−ノニル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃において臭化エチルマグネシウム（２Ｍ、１．１ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応を飽和塩化アンモニウムで静め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して標記化合物を無色のオイルとして得た。２７０ｍｇ（収率１５％）。
以下の化合物を、実質的に同様の方法で作成した。
＜調製１１＞
ラセミ体３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、３，３，３−トリフルオロプロピルマグネシウムブロミドを使って調製１０において例証される一般的な方法で作成した。
＜調製１２＞
ラセミ体３−［４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、２，２−ジメチルブチルマグネシウムブロミドを使って調製１０において例証される一般的な方法で作成した。
＜調製１３＞
ラセミ体の３−［４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、ｎ−プロピルマグネシウムブロミドを使って調製１０において例証される一般的な方法で作成した。
＜調製１４＞
ラセミ体３−［４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、試薬としてイソブチルマグネシウムブロミドを使用し、調製１０において例証される一般的な方法で作成した。
＜調製１５＞
ラセミ体３−［４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
本化合物を、試薬としてヘキシルマグネシウムブロミドを使用し、調製１０において例証される一般的な方法で作成した。
Figure 0005000492
＜調製１６＞
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール
Figure 0005000492
 ４−ブロモフェノール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６．５９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．３２４ｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に入れ、その混合液を室温において一晩外気中で攪拌した。上記混合物を、セライトを通して濾過して酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせて、水、１ＮのＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて標記化合物を白色固体（６．０ｇ、８７％）として得た。
以下の化合物を、実質的に同様の方法で作成した。
＜調製１７＞
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール
Figure 0005000492
 本化合物を４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を試薬として使用し、調製１６において例証される一般の方法で作成した。
＜調製１８＞
４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノール
Figure 0005000492
工程Ａ．２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（２．７４ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５．３２ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（４０ｍＬ）を脱気して窒素で満たした。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ）を窒素気流中で加えて、反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、セライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２．５５ｇ、７７．４％）を得た。
工程Ｂ．４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノール
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２．５５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％、０．２５２ｇ）を加え、混合物を６０ｐｓｉの水素の下で一晩攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して標記化合物（１．２５ｇ、６７．５％）を得た。
＜調製１９＞
ラセミ体４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及び３，３−ジメチル−ブタンマグネシウムブロミドから作成した。
＜調製２０＞
ラセミ体４−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びシクロプロピルマグネシウムブロミドから作成した。
＜調製２１＞
ラセミ体３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びイソブチルマグネシウムブロミドから作成した。
＜調製２２＞
ラセミ体３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びヘキシルマグネシウムブロミドから作成した。
＜調製２３＞
４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノール
Figure 0005000492
 ２−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃においてＢＢｒ3（２５ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温にまで暖めた。２時間後、反応を水で止めて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３．６ｇの２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得た。２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）の溶液に１，３−プロパンジオール（２．７４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流する。冷却後、溶媒を蒸発する。残渣をシリカ上に配置してカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２．３ｇ）を褐色オイルとして得た。
＜調製２４＞
６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−オール
Figure 0005000492
 ２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ2（Ｈ2Ｏ）2（７．８６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で一晩還流する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１．７ｇ）を得た。６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＨＣｌ溶液にＮａＮＯ2（９６０ｍｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を０℃で徐々に添加した。添加後、溶液を２０分間攪拌し、次いで３０分間９０℃に加熱した。溶液を冷却し、Ｋ2ＣＯ3で反応を止め、エーテルで抽出、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜調製２５＞
４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−オール
Figure 0005000492
 ４−ブロモ−３−メチルフェノール（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．１１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に入れた。そしてその混合物を室温で一晩、外気中で攪拌した。セライトを通して上記混合物を濾過して酢酸エチル（２００ｍｌで３回）抽出した。有機層を合わせて、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4上）し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて標記化合物を白色固体（１．９ｇ）として得た。
＜調製２６＞
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 0005000492
 ２−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）に、−７８℃においてＢＢｒ3（２５ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）を加え放置して室温にまで暖めた。２時間後、反応を水で停止して酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して３．６ｇの標記化合物を得た。
＜調製２７＞
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシム
Figure 0005000492
 ２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。その結果得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して標記化合物（３６０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
＜調製２８＞
４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール
Figure 0005000492
工程Ａ．ジメチル−チオカルバミン酸 Ｏ−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）エステル
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（１０．０ｇ、５０．０１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解して、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．７７ｍＬ，１００．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノ−チオカルボモイルクロリド（７．６９ｇ、６２．５１ｍｍｏｌ）と混合した。反応液を窒素気流中で加熱還流した。反応を、上記フェノールが全て消滅するまで約２０時間ＴＬＣで監視した。室温にまで冷却後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水（７５ｍＬ）を加えて二層に分離した。有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（６．４ｇ、又は収率５５％）。
工程Ｂ．ジメチル−チオカルバミン酸 Ｓ−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）エステル
ジメミル−チオカルバミン酸 Ｏ−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）エステル（６．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラデカンで希釈し、窒素気流中で加熱還流した。反応を、変換が全て完了するまで約２０時間ＴＬＣで監視した。反応液が室温に冷却し、次いでシリカゲルカラム上に設置し、フラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して５．７８ｇ又は９０％の収率で標的の製品を得た。
工程Ｃ．４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール
ジメチル−チオカルバミン酸 Ｓ−（４−ブロモ−３，５−ジメチル３−フェニル）エステル（５．７８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（メタノール中、４．２５Ｍ溶液４．７５ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素気流中で加熱還流してＴＬＣで監視した。約２０時間して変換完了後、反応液を放置して室温にまで冷却した。反応液を１Ｎ塩酸（７．５ｍＬ）で中和して酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。２相を分離して有機層を水（７５ｍＬ）、次いで食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮してシリカゲルカラムに設置した。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して４．０ｇを得て、収率は９２％であった。
＜調製２９＞
（Ｒ，Ｓ）４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１において例証される一般的な方法に従って、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及び１，１，１−トリフルオロ−ブタン−４−マグネシウムブロミドから作成した。
＜調製３０＞
（Ｒ，Ｓ）３−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１０において例証される一般的な方法によって、３−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドから作成した。
＜調製３１＞
（Ｒ，Ｓ）３−［４−（１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１０において例証される一般的な方法によって、３−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及び４−メチルペンタン−１−マグネシウムブロミドから作成した。
＜調製３２＞
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１６において例証される一般的な方法によって、４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を試薬として使用して作成した。
＜調製３３＞
２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１６において例証される一般的な方法によって、４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を試薬として使用して作成した。
＜調製３４＞
５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オール
Figure 0005000492
工程Ａ．３−メチル−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン（５．０ｇ、２８，７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、パラジウムテトラキス（四）トリフェニルホスフィン（１．６６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０．９２ｇ、５７．４６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３．３４ｇ、５７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素で３回換気して窒素気流中で加熱還流した。還流後、水（２５ｍＬ）を反応液に加えて、反応液を窒素気流中で還流し続けた。反応はＨＰＬＣで監視し、反応が完了すると室温にまで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、次いで水を添加した。この混合物を次いでセライト層を通して濾過した。溶液を分液漏斗に注ぎ、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（５．６ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）。
工程Ｂ．５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
３−メチル−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（３．５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）にパラジウム（１０％）炭素（０．７００ｇ、重量で２０％）を添加した。反応液に水素気流中で１５ｐｓｉの圧力をかけて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、続いて水を加えた。この混合物を次いでセライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。生成物（２．７４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）は直接、次の工程で使用した。
工程Ｃ．５−メチル−６−（４−トリフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−オール
５−メチル−６−（４−トリフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（２．７４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を塩酸（２１．７４ｍＬ、５Ｎ）に懸濁してその溶液を塩水／氷浴中で−１５℃に冷却した。硝酸ナトリウム（０．９ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）をその混合物に徐々に添加した。添加完了後、反応液を−１５℃において１０分間そのまま攪拌した。ヘキサフルオロりん酸（５ｍＬ、６０重量％の水溶液で２１．７４ｍｍｏｌ）を上記混合物に徐々に加えた。その結果得られるスラリーを濾過し、冷水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄して減圧乾燥した。この固体を少量ずつ、１０５℃において酢酸（１０ｍＬ）を含む丸底フラスコに添加した。この溶液を室温に冷却し、次いで水酸化ナトリウム（２５ｍＬ、５Ｎ）で３０分間処理する。この溶液のｐＨを塩酸で６に調整し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過、濃縮して標記化合物（２．２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を得た。
＜調製３５＞
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−オール
Figure 0005000492
 本化合物を、調製１６において例証される一般的な方法によって、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジン及び４−ｔブチルフェニルボロン酸を使用して作成した。
＜実施例１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−安息香酸
４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、５８５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃において加え、次いでトリブチルホスフィン（０．５８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（４４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。この混合物をシリカゲル上に設置し、ヘキサン中の酢酸エチルの０％から５０％の勾配で溶出して４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］安息香酸メチルエステルを得た。エステル生成物をエタノール（２ｍＬ）に取り、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１ｍＬ）で、３時間室温で処理する。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し濃縮して４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−安息香酸（５７０ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．ラセミ体の３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル）−ピリジン−３−イル］−ヘプチロキシ｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチル
４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−安息香酸の混合物（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲルに設置し、ヘキセン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出して３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２１５ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの混合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）を加えて５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）により酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮して標記化合物（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例２＞
ラセミ体の３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３＞
ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５＞
ラセミ体の３｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−４，４，４−トリフルオロブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６＞
ラセミ体３−｛４−［（４−ブロモ−フェニル）−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモフェニル）−メチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５８５．０．
＜実施例７＞
ラセミ体３−｛４−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４５８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋＋。
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ体３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４−シクロヘキシルフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４−ベンジルオキシフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ体３−［４−（１−フェノキシ−ヘキシル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及びフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ３７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−メルカプトールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９８．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２０＞
ラセミ体３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−メルカプトールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１５．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ノニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ノニル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−メルカプトールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２２＞
ラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２３＞
ラセミ体３−（４−｛２−メチル−１−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸
４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル（１２４０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、２１１４ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を０℃において加え、続いてトリブチルホスフィン（２．０９ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−チオフェノール（１２６７ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。混合物をシリカゲルに設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配で溶出して４−［１−（４−ブロモ４−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸メチルエステルを得た。このエステル生成物の３９３ｍｇをエタノール（２ｍＬ）に取り、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１ｍＬ）で３時間、室温で処理する。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して４−［１−（４−ブロモ４−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸（３７９ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸の混合物（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）（溶液）にトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲルに設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配により溶出して３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３５０ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．ラセミ体の３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（３１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応系を窒素で数回置換後、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を加えた。その結果得られる溶液を一晩還流し、シリカゲルに設置し、ヘキサンと酢酸エチルで溶出して３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２９４ｍｇ）を黄色固体として得た。
工程Ｄ．ラセミ体の３−（４−｛１−［４’−（１−フルオロ−エトキシ）−ビフェニル−４−イルスルファニル］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルスルルファニル）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの混合物（２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）混合物に水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）を加えて５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で脱水した。抽出液を濃縮して標記化合物（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５３１．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
以下の化合物を、実質的に同様の方法で作成した。
＜実施例２５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、３，４−ジメチルフェニルボロン酸を工程Ｃにおいて出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、４−シアノフェニルボロン酸を工程Ｃにおいて出発原料とし、使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソブチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、４−イソブチルフェニルボロン酸を工程Ｃにおいて出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルスルファニル］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、４−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を工程Ｃにおいて出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモフェノールを工程Ａにおいて試薬として、かつ、４−エチルフェニルボロン酸を工程Ｃにおいて出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３０＞
３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 キラル分離 ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で分離した。イソプロピルアルコール／ヘプタン（３０／７０）で溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体のエステル（異性体１、１００％ ｅｅ）を得た。このエステルの精製された鏡像異性体を加水分解して標記化合物が白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の鏡像異性体として精製された化合物はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）或いはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて実質的に同様のキラル分離によって得た。
＜実施例３１＞
３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３２＞
３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３３＞
３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３５＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４７０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４７０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３７＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４５８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４５８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３９＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４０＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４２＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４３＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体 １、及び、
＜実施例４５＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例４６＞
３−｛４−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４７＞
３−｛４−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例４８＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４９＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５０＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例５１＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例５３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５４＞
３−（４−｛１−［４’−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ビフェニル−４−イルスルファニル］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例５５＞
３−（４−｛１−［４’−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ビフェニル−４−イルスルファニル］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［４’−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ビフェニル−４−イルスルファニル］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５６＞
３−（４−｛３−メチル−１−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例５７＞
３−（４−｛３−メチル−１−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例５８＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ノニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例５９＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ノニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ノニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例６０＞
３−｛４−［１−（４’−エチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例６１＞
３−｛４−［１−（４’−エチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例６２＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１
工程Ａ．３−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
４−ホルミル−安息香酸（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ＣＤＭＴ（２４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及び４−メチル−モルホリン（１５．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中に窒素気流中で混合した。反応混合物を窒素気流中、室温で一晩攪拌し続けた。β−アラニンメチルエステル塩酸塩（２０．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に加え、続いて４−メチルモルホリン（１５．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加して室温で攪拌を続けた。少量の水（容量の１０％以下）を加えて溶解を助ける。反応をＨＰＬＣで監視し、酸が完全に消滅された時点で反応液をＤＣＭで希釈した。反応液を水で希釈して１Ｎ ＨＣｌで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、濃縮して、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）。
工程Ｂ．３−［４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４．８ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）に溶解して窒素気流中、０℃に冷却した。２，２−ジメチル−ブチル臭化マグネシウム（１６．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．５Ｍ溶液、２４．５ｍｍｏｌ）を次いで上記溶液に添加漏斗によって徐々に加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し続けて、氷浴を取り除く。反応をＴＬＣ或いはＨＰＬＣで監視してアルデヒドの完全な消失を確認した。反応液を０℃に下げ戻し、１．０Ｎ塩酸溶液を滴下して反応を止める。固体を十分な水で溶解し、溶液をエーテルで希釈した。二相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。生成したアルコール（１．６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ．３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
３−［４―（１―ヒドロキシ―４，４−ジメチル−ペンチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル（５４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び６−クロロ３−ピリジン−３−オール（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）中で混合し、脱気し、窒素で３回満たして氷浴中で冷却した。トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）（６３０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素気流中、０℃で加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（６４３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで暖め、一晩攪拌して、混合物をシリカゲルカラムに設置した。クロマトグラフィーによって標記化合物（７２２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。
工程Ｄ．３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ―ブチル―フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４―ジメチル―ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン：水（１：１）（２ｍＬ）溶液にパラジウムテトラキス（四）トリフェニルホスフィン（２２．４７ｍｇ、０．１モル％）と４−ｔｅｒｔ―ブチルフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で排気し、加熱還流してフッ化カリウム（２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、反応が完了すると室温にまで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いでセライトを加え、続いて水を添加した。この混合物を次いでセライト層を通して濾過した。溶液を分液漏斗内で分離して、有機層を０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。５−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
工程Ｅ．キラル分離
ラセミ体の３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で分離される。イソプロピルアルコール／ヘプタン（３０／７０）で溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体のエステル（異性体１、９８．６％ ｅｅ）を得た。
工程Ｆ．３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
ラセミ体の３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステルはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で分離される。イソプロピルアルコール／ヘプタン（３０／７０）で溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体のエステル（異性体１、９８．６％ ｅｅ）を得た。３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解して、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、反応が完了すると反応液を５Ｎ ＨＣｌで中和してジエチルエーテルと水で希釈した。二層を分離し、有機層を洗浄し、脱水して濃縮した。標記化合物はさらに精製することなく使用される。ＭＳ （ＥＳ）： ５１５．２ ［Ｍ−Ｈ］-、構造は又プロトンＮＭＲによっても確認された。
＜実施例６３＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｂにおいてペンチルマグネシウムクロライド、かつ、工程Ｄにおいて４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）フェニルボロン酸を出発原料として使用し、工程Ｅにおいてキラル分離せず、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２７．３ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例６４＞
ラセミ体３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｂにおいて３，３，３−トリフルオロプロピルマグネシウム（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍａｇｎｅｓｉｕｍ）ブロミド、かつ、工程Ｄにおいて４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）フェニルボロン酸を出発原料として使用し、工程Ｅにおいてキラル分離せず、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３９．２ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例６５＞
ラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
本化合物を、工程Ｂにおいてイソブチルマグネシウムクロライド、かつ、工程Ｄにおいて４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）フェニルボロン酸を出発原料として使用し、工程Ｅにおいてキラル分離せず、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）：４９９．３［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例６６＞
ラセミ体の３（３−（４−｛４，４−ジメチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
本化合物を、工程Ｂにおいて３−ジメチルブチルマグネシウムブロミド、かつ、工程Ｄにおいて４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）フェニルボロン酸を出発原料として使用し、工程Ｅにおいてキラル分離せず、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）：５２７．２［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例６７＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
本化合物を、工程Ｂにおいてペンチルマグネシウムクロライド、かつ、工程Ｄにおいて４−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）フェニルボロン酸を出発原料として使用し、工程Ｅにおいてキラル分離せず、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）：４８５．２［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例６８＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４，４−トリフルオロ−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｂにおいて３，３，３−トリフルオロプロピルマグネシウム（ｔｒｉｆｌｕｒｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ）クロライド、かつ、工程Ｄにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２７．３ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例６９＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｂにおいてイソブチルマグネシウムクロライド 、かつ、工程Ｄにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８７．３ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例７０＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、鏡像異性体２
Figure 0005000492
 ラセミ体の３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（０．４６×１５０ｃｍ）上、０．６ｍＬ／分の流速で分離して２６０ｎｍで検出する。イソプロピルアルコール／ヘプタンで溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体のエステル（異性体２、９９．９％ ｅｅ）を得た。このエステルの鏡像異性体を加水分解して標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］+、 ５１５．２ ［Ｍ−Ｈ］-、構造はプロトンＮＭＲによっても確認された。
＜実施例７１＞
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例７２＞
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ及び検出波長２６０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例７０に例証される一般的な方法によって作成した。３Ａアルコールにおいてアセトニトリルで溶離した（異性体２、９９．９％ ｅｅ）。ＭＳ（ＥＳ）： ５２７．２ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２７．２ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例７３＞
３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例７４＞
３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ及び検出波長２６０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例７０に例証される一般的な方法によって作成した。３Ａアルコールにおいてアセトニトリルで溶離した（異性体２、９９．８％ ｅｅ）。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５３９．２ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５３９．２［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例７５＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例７６＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ及び検出波長２６０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例７０に例証される一般的な方法によって作成した。ヘプタンにおいてイソプロピルアルコールで溶離した（異性体２、９９％以上 ｅｅ）。ＭＳ（ＥＳ）： ４７３．２ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７３．２［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例７７＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−イソブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｂにおいてプロピルマグネシウムクロライド、かつ、工程Ｄにおいて４−イソブフェニル（ｉｓｏｂｕｆｅｎｙｌ）ボロン酸を出発原料として使用して、工程Ｅにおいてキラル分離せず、実施例６２に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７３．４ ［Ｍ−Ｈ］−、構造もまた、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例７８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸
４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル（１７６０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７０ｍＬ）に、１，１’−アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、２６６４ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてトリブチルホスフィン（２．６３ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ベンゼンチオール（１５９７ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖めて一晩攪拌した。その混合物をシリカゲルに設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配で溶出して４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−ヘプチル］−安息香酸メチルエステルを得た。１７００ｍｇの上記エステル生成物をエタノール（５ｍＬ）に取り、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、２ｍＬ）で室温において３時間処理する。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ヘプチル］−安息香酸（１７００ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ヘプチル］−安息香酸（１７００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン溶液（４２ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（８７５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（２４０８ｍｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出して３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１６４０ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．ラセミ体の３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をフラスコ内に入れた。反応系を窒素ガスで数回換気後、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を添加した。その結果得られた溶液を一晩還流し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物（５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例７９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて４−アセチルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて３，４−ジメチルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて２，３−ジメチルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２’，６’−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて２，６−ジメチルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて３−イソプロピルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて３−アセチルフェニルボロン酸を使試薬として用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ペンチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて４ ペンチルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−シクロヘキシル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて４−シクロヘキシルフェニルボロン酸を試薬として使用して、実施例７８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例８８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−アリルオキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−アリルオキシ−フェノールを試薬として使用し、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４３８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例８９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−オールを試薬として使用し、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例９０＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノールを試薬として使用し、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例９１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ペンチル−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ペンチルフェノールを試薬として使用し、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例９２＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程１．
ラセミ体の３−｛４−［１−（４−アリルオキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１．５９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニル−ホスフィンテトラキス（四）パラジウム（２０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ内で窒素気流中、無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合した。ジエチルアミン（７１２μＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を窒素気流中、室温で攪拌した。反応をＨＰＬＣで監視し、変換完了と共に反応を水で静める。反応液をジエチルエーテルで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。ラセミ体の３−｛４−［１−（４−アリルオキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１．４７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）が、カラムクロマトグラフィーの結果、純品として得られる。
３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を窒素気流中、室温で攪拌して臭化４−ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルを添加した。反応液を室温で数時間攪拌し続けてＨＰＬＣで監視した。出発物質が完全に消滅された時点で反応を水で注意して静め、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、脱水して濃縮した。３−（４−｛１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
工程３．
上記３−（４−｛１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルをＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解して５Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素気流中で加熱還流し、反応をＨＰＬＣによって監視した。変換完了の時点で、反応液を５Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で中和してジエチルエーテルと水で希釈した。二層に分離され、有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮して標記化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ５４４．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例９３＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルブロミドを使用し、実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ６２４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９４＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−イソプロピルベンジルブロミドを使用し、実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９５＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−クロロベンジルブロミドを使用し、実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９６＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−エチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−エチルベンジルブロミドを使用して実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９７＞
ラセミ体の３（４｛１［４（４−ｂｒｏｍｏ−ｂｅｎｚイルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−ブロモベンジルブロミドを使用して実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５６６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９８＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−フルオロベンジルブロミドを使用して実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例９９＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを使用して実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１００＞
ラセミ体３（４｛１［４（４−フェニル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−フェニルベンジルブロミドを使用して実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５６４．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０１＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、３−クロロベンジルブロミドを使用し、実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０２＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、３，４−ジメチルベンジルブロミドを試薬として使用し、実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０３＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−イソプロポキシフェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、４−イソプロピルイオジドを使用して実施例９２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４４０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３’，５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモフェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて３，５−ビトリフルオロメチルフェニル（ｂｉｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５９４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール及び４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステルを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１０６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステルを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール及び４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステルを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１０８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び４−（１−ヒドロキシヘキシル）−安息香酸メチルエステルを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１０９＞
３−｛４−［１−（３’，５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 キラル分離：
ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ベンジルオキシ３−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で分割される。イソプロピルアルコール／ヘキサン（１５／８５）で溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体のエステルを得る（異性体１、９９％以上 ｅｅ）。このエステルの精製鏡像異性体を加水分解して標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）： ５９４．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例１１０＞
３−｛４−［１−（３’，５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（３’，５’−ビストリフロロメチル−ベフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝を分離してイソプロピルアルコール／ヘプタン（１５／８５）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５９４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１１１＞
３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１１２＞
３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離してメタノール（１００％）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１１３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、又は
＜実施例１１４＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離してイソプロピルアルコール／ヘプタン（５０／５０）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ＭＳ（ＥＳ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ＭＳ（ＥＳ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１１５＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１１６＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離してプロピルアルコール（１００％）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１１７＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
工程Ａ．ラセミ体４−［１−（４−ブロモ−フェノキシｌ）−ヘプチル］−安息香酸
４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル（１８００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７２ｍＬ）に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、２７２５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてトリブチルホスフィン（２．６９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−フェノール（１５０３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を室温にまで加温して一晩攪拌した。混合物をシリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配によって溶出して４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−安息香酸メチルエステルを得た。
このエステル生成物の１９００ｍｇをエタノール（５ｍＬ）に取り、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、２ｍＬ）で３時間室温において処理する。混合液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−安息香酸（１８００ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−安息香酸（１７００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン溶液（４３ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．８２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（９１０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２５０７ｍｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出して、ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１６００ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１と２
ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で分割された。イソプロピルアルコール／ヘプタン（５０：５０）で溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体のエステルを得た（異性体１、９９．５％ ｅｅ、異性体２ ９４．６％ ｅｅ）。
工程Ｄ．３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１
３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（異性体１、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシルフェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応系を窒素ガスで数回排気後、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を加えた。その結果得られた溶液を一晩還流し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例１１８＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシｌ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオンの異性体２を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１１９＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
＜実施例１２０＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシｌ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体２及びトリフルオロメチルフェニル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１２１＞
３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
＜実施例１２２＞
３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離してプロピルアルコール／ヘプタン（１５／８５）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１２．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１２３＞
３−（４−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び
＜実施例１２４＞
３−（４−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離してプロピルアルコール／ヘプタン（１５／８５）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１２５＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１２６＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離してＭｅＯＨ（１００％）で遊離し、実施例１０９に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１２．３［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１２．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１２７＞
３−（４−｛１−［４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルスルファニル］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１１７と実質的に同様な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステルを出発原料として、かつ、工程Ｄにおいてイソプロピルフェニルボロン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ）酸を試薬として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１２８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．ラセミ体４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシｌ）−ヘプチル］−安息香酸
４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル（１０００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、１５１４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃において加え、続いてトリブチルホスフィン（１．４９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（９６５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。この混合物をシリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配により溶出して４−［１−（４−ブロモ−フェノキシル）−ヘプチル］−安息香酸メチルエステルを得た。このエステル生成物（１８００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に取り、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、５ｍＬ）で３時間室温において処理する。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシル）−ヘプチル］−安息香酸（１７９０ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノオキシル）−ヘプチル］−安息香酸の混合物（１７９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（８９５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２４６３ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出してラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（９４５ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．ラセミ体の３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（異性体１、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシルフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応系を窒素ガスで数回置換後、トルエン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を加えた。その結果得られた溶液を一晩還流し、シリカゲル上に設置し、ヘキサンと酢酸エチルで溶出して３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（１０５ｍｇ）を得た。
工程Ｄ．３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの混合物（１０５ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）を加えて５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮して標記化合物（１１４ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例１２９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例１２８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１３０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチルフェニルボロン酸を使用して、実施例１２８と実質的に同様な方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１３１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸
ラセミ体の４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１４ｍＬ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、５１２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてトリブチルホスフィン（０．５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及び４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−オール（３６７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。この混合物をシリカゲルに設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配で溶出して４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸メチルエステルを得た。このエステル生成物をエタノール（５ｍＬ）に取り、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１ｍＬ）により室温で３時間処理する。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸（４００ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸の混合物（１２０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（６７．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出して３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（６０ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオン酸
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの混合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）を加えて５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮して標記化合物（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例１３２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｂにおいて３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを試薬として使用し、実施例１３１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１３３＞
３−｛４−［１−（４’−ペンチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−ペンチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１３４＞
３−｛４−［１−（４’−イソブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−イソブチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１３５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調製した。ＭＳ： ４２９．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１３６＞
３−｛４−［１−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−アセチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４５８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１３７＞
３−｛４−［１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１３８＞
３−｛４−［１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び ３’，５’−ジクロロフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８４．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１３９＞
３−｛４−［１−（２’，３’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び２’，３’，４’−トリフルオロフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４０＞
３−｛４−［１−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び ２’，４’−ジメトキシフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１４２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４３＞
３−｛４−［１−（４’−ペンチルフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１４４＞
３−｛４−［１−（４’−ペンチルフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ペンチルフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ＭＳ（ＥＳ）： ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４５＞
３−（４−｛１−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１
＜実施例１４６＞
３−（４−｛１−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４７＞
３−｛４−［１−（２’，４’、６’−トリメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び ２’，４’，６’−トリメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７実質的に同様な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４８＞
３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１４９＞
３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５０＞
３−｛４−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。
＜実施例１５１＞
３−｛４−［シクロプロピル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
＜実施例１５２＞
３−｛４−［シクロプロピル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［シクロプロピル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８２．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１５３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１５４＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５５＞
３−｛４−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、出発原料として３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−クロロフェニルボロン酸を工程Ｄにおいて使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１５６＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
＜実施例１５７＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１５８＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１５９＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６０＞
３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び
＜実施例１６１＞
３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１６３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６４＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１６５＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６６＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１６７＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１６８＞
３−｛４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１６９＞
３−｛４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１７０＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１７１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体（Ｉｓｏｅｍｒ）２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１７２＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
＜実施例１７３＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１７４＞
３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１７５＞
３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４９０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１７６＞
３−｛４−［１−（４’−エチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１７７＞
３−｛４−［１−（４’−エチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１７８＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１７９＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４５８．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４５８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例１８０＞
３−｛４−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１８１＞
３−｛４−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体（Ｉｓｏｅｍｒ）１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１８３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８４＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１８５＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８６＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１８７＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１８８＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１８９＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９０＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１９１＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９２＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１９３＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９４＞
３−｛４−［１−（２−シアノ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、Ｉ異性体１、及び、
＜実施例１９５＞
３−｛４−［１−（２−シアノ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２−シアノ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９６＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１９７＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例１９８＞
３−｛４−［１−（２−エチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例１９９＞
３−｛４−［１−（２−エチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２−エチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２００＞
３−｛４−［１−（４’−クロロ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２０１＞
３−｛４−［１−（４’−クロロ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−クロロ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２０２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２０３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２０４＞
３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
及び、
＜実施例２０５＞
３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２０６＞
３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２０７＞
３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２０８＞
３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２０９＞
３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２１０＞
３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２１１＞
３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２１２＞
３−（４−｛３−メチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２１３＞
３−（４−｛３−メチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２１４＞
３−（４−｛１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２１５＞
３−（４−｛１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２１６＞
３−（３−フルオロ−４−｛３−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２１７＞
３−（３−フルオロ−４−｛３−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（３−フルオロ−４−｛３−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２１８＞
３−（４−｛３−メチル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２１９＞
３−（４−｛３−メチル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２２０＞
３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２２１＞
３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２２２＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２２３＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２２４＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２２５＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２２６＞
３−（４−｛１−［４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２２７＞
３−（４−｛１−［４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４９６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４９６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２２８＞
３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２２９＞
３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２３０＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２３１＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２３２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２３３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ−Ｈ］。
＜実施例２３４＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２３５＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２３６＞
３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２３７＞
３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ＭＳ（ＥＳ）： ５２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２３８＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２３９＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４０＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２４１＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４２＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２４３＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
＜実施例２４４＞
３−（４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−メチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２４５＞
３−（４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−メチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−（４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−メチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４６＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２４７＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２４８＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２４９＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５０＞
３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−ペンチルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２５１＞
３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２，６，２’−トリメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５２＞
３−｛４−［１−（４’−クロロ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
本化合物を、出発原料として３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−クロロ−フェニルボロン酸を工程Ｄにおいて使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５３＞
３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、工程Ｄにおいて３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１及び４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用し、実施例１１７と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５４＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例２５５＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 本化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離して、実施例３０に例証される一般的な方法によって作成した。異性体１ １ ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、異性体２ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２５８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−３−フルオロ−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例２５９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−シアノ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ヒドロキシ−４’−イソプロピル−ビフェニル−２−カルボニトリルを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例２６０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６１＞
ラセミ体の３−｛４−［１−（２−エチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び２−エチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６２＞
３−［４−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６３＞
３−［４−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、３−（４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６６＞
ラセミ体３−（３−フルオロ−４−｛３−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２６７＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２６８＞
ラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９９．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２６９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７２＞
キラル３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によってキラル４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７３＞
キラル３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸（異性体１）
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によってキラル４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ｔ−ブチル−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４１２．３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔブチル−ビフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ペンチル−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ペンチル−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２７９＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２８０＞
ラセミ体２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチル−ビフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］。
＜実施例２８１＞
ラセミ体２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び−トリフルオロメチル−ビフェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２８２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−クロロ−４−メチル−フェノールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８５＞
ラセミ体の３−｛４−［１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８６＞
ラセミ体３−｛４−［シクロプロピル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例１において例証される一般的な方法によって、４−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２８７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−アセチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３、５−ジメチルフェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−アセチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２８９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチルフェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例２９０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチルフェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−］。
＜実施例２９１＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４−ジメチル−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−オールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９２＞
ラセミ体３−（４−｛４，４−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−オールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９３＞
ラセミ体３−（４−｛４，４−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−オールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
＜実施例２９６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９７＞
ラセミ体２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メトキシ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例２９９＞
ラセミ体３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチルフェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３００＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−クロロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４８．３ ［Ｍ−Ｈ］。
＜実施例３０１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−２−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−クロロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５６０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３０２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２’，４’−ビストリフルオロメチル−２−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−クロロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて２，４−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ６２８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３０３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３０４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３０５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−ベンゼン−１，３−ジオールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３０６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキサン−２−イル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３０７＞
ラセミ体３−（４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−メチル）−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムとして、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３０８＞
ラセミ体３−（４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−メチル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシムを試料として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３０９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいてフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３１０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−エチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３１３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−エチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３１５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−アセチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−アセチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−フルオロ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４９０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５８２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３１９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔ−ブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３２０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３２１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３，５−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３２２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−クロロ−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−クロロ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３２３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−クロロ−３−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−クロロ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３２４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−フルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３２５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−フルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３２６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３２７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３２８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３２９＞
ラセミ体３−｛４−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３０＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−クロロ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−クロロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４−ブロモ−３−クロロ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３７＞
ラセミ体３−（４−｛３−メチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−オールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロ−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３８＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−オールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３３９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔｅｒｔブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４０＞
ラセミ体３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−イソプロピル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４２＞
ラセミ体３−｛４−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４３＞
ラセミ体３−｛４−［３−メチル−１−（６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−４−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 本化合物を、実施例２４において例証される一般的な方法によって、工程Ａにおいて４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−４−メチル−フェノールを試薬として、かつ、工程Ｃにおいて４−ｔ−ブチル−フェニルボロン酸を出発原料として使用して作成した。ＭＳ（ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３４５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−ヒドロキシメチル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 及び、
＜実施例３４６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．３−｛４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル（１６００ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７２ｍＬ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、２７２８ｍｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてトリブチルホスフィン（２．６９ｍＬ、１０．８１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノール（２２４０ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。この混合物をシリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配で溶出して標記化合物（１０００ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸
４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸メチルエステル（１０００ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。濃縮して標記化合物（９４０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程Ｃ．３−｛４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−安息香酸の混合物（９４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２１ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩（４３８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２０７ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で抽出して標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。
工程Ｄ．３−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキサン−２−イル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１８３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（３４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応系をＮ2（窒素ガス）で数回換気後、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を加えた。その結果得られた溶液を一晩還流し、シリカゲル上に設置し、ヘキサンと酢酸エチルで溶出して標記化合物（５７０ｍｇ）を得た。
工程Ｅ．ラセミ体３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、及び、ラセミ体３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキサン−２−イル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（５７０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に取り、５Ｎ ＨＣｌで５時間処理し、５Ｎ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で脱水して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３６ｍｇ）及び３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（２２８ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｆ．３−｛４−［１−（２−ヒドロキシメチル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）にＮａＢＨ4（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に取り、続いて水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮して標記化合物（９３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５０２．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例３４７＞
ラセミ体３−（４−｛１−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 ３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して３８ｍｇの３−（４−｛１−［２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得て、これを５Ｎ ＮａＯＨで加水分解して標記化合物（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例３４８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 ３−｛４−［１−（２−ホルミル−４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とモルホリン（８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して８０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５７３．５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例３４９＞
３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−１−オキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．４−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−安息香酸メチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−安息香酸メチルエステル（４５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１９ｍＬ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、７２２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてトリブチルホスフィン（０．７１ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−５−メチル−ピリジノ−３−オール（３２７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。混合物をシリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配で溶出して標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．４−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−安息香酸
４−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジニ−３−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−安息香酸メチルエステル（４４０ｍｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加えて５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮して標記化合物（４１４ｍｇ）を得た。
工程Ｃ．３−｛４−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
４−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジニ−３−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−安息香酸の混合物（４１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６８８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出して標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
工程Ｄ．３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ピリジノ−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［１−（６−クロロ−５−メチル−ピリジノ−３−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応系をＮ2（窒素ガス）で数回換気後、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を加えた。その結果得られた溶液を一晩還流し、シリカゲル上に設置し、ヘキサンと酢酸エチルで溶出して標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
工程Ｆ．３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−１−オキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（２４７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍｌ）を滴下する。
その結果得られた混合物を一晩攪拌した。Ｋ2ＣＯ3（２００ｍｇ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌して濾過した。固体残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して３−（４−｛３，３−ジメチル−１−［５−メチル−１−オキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジノ−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８０ｍｇ）を得て、これを水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１ｍＬ）で加水分解して標記化合物（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
＜実施例３５０＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
工程Ａ．４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−安息香酸メチルエステル（５０００ｍｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２４０ｍＬ）に、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、９０９８ｍｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてトリブチルホスフィン（８．９８ｍＬ、３６．０６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（５７９８ｍｇ、２８．８５ミロモル）を添加した。この反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。この混合物をシリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から５０％の濃度勾配で溶出して標記化合物（５５４０ｍｇ）を得た。
工程Ｂ．４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル、異性体１と２
ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステルがＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で分割された。メタノール／ＤＭＥＡ（９８／２）で溶出し、画分を濃縮して精製された鏡像異性体エステルを得る（異性体１、９８．４％ 異性体２、９９％以上 ｅｅ）。
工程Ｃ．４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル、異性体１
４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２２３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（４１９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（四）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応系をＮ2で数回換気後、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）を加えた。その結果得られた溶液を一晩還流し、シリカゲル上に設置し、ヘキサンと酢酸エチルで溶出して標記化合物（５１０ｍｇ）を得た。
工程Ｄ．４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸、異性体１
４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステルの異性体１（５１０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮して標記化合物（４５０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程Ｅ．２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、異性体１
４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−安息香酸（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に，トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、３−アミノー２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、シリカゲル上に設置し、ヘキサン中、酢酸エチルの０％から１００％の濃度勾配で溶出して標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
工程Ｆ．２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの異性体１（１５０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮して標記化合物（９３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の化合物を、適切な出発原料を使用して実施例３５０と実質的に同様の方法でした。
＜実施例３５１＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５２＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５３＞
２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 ＭＳ（ＥＳ）： ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５４＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１
ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５５＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２
ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５６＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５７＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 ＭＳ（ＥＳ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＜実施例３５８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．ラセミ体４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル
上記の４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール（０．５７２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル（０．５００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を脱気して窒素で３回満たした。トリブチルホスフィン（０．６７０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素気流中、０℃で加え、続いて１，１’―（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．６８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで暖めて一晩攪拌し、混合物を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（０．４２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）。
工程Ｂ．ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸
ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル（０．４２４ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解して水酸化ナトリウム（２．５ｍＬ、５Ｎ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、変換完了時点で反応液を塩酸（２．５ｍＬ、５Ｎ）で中和してジエチルエーテルと水で希釈した。二層が分離し、有機層を洗浄し、脱水して濃縮した。標記化合物（０．３８０ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）はさらに精製することなく使用される。
工程Ｃ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸（０．１９０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０７４７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．０５０ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を窒素気流中、無水のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中で混合した。反応液を窒素気流中、室温で一晩攪拌し続けた。β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．０６９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ，０．８６０ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加えて室温で攪拌を続けた。水を幾分（容量の１０％以下）加えて溶解を助ける。反応をＨＰＬＣで監視し、上記の酸が完全に消滅された時点で、反応液をジクロロメタンで希釈した。反応液を水で希釈して１Ｎ 塩酸で洗浄した。酸性にすると、二層に分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって標記化合物（０．２００ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を得た。
工程Ｄ．ラセミ体の３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、パラジウムテトラキス（四）トリフェニルホスフィン（０．０２６７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルボロン酸（０．１３５ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０４１６ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回排気して窒素気流中で加熱還流した。還流に際し、水（１．０ｍＬ）を加えて反応液を窒素気流中で引き続き還流する。反応をＨＰＬＣで監視し、反応が完了すると室温にまで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトを加え、続いて水を添加した。この混合物を次いでセライト層を通して濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ、有機層を水と食塩水で洗浄した。この有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥（脱水）して濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（０．１５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）。
工程Ｅ．ラセミ体の３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
ラセミ体の３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解して水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、５Ｎ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、変換が完了すると、反応液を塩酸（１．０ｍＬ、５Ｎ）で中和してジエチルエーテルと水で希釈した。二層を分離し、有機層を洗浄し、乾燥して濃縮した。標記化合物はさらに精製することなく使用される。ＭＳ （ＥＳ）： ５９６．３ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例３５９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
工程Ａ．ラセミ体４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル
上記４−ブロモ−フェノール（２．３６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を脱気して窒素で３回満たした。トリブチルホスフィン（４．０３ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に窒素気流中で０℃において加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（４，１２ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にまで加温して一晩攪拌した。混合物を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（３．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）。
工程Ｂ．ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸
ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル（７．８０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解して水酸化ナトリウム（２５ｍＬ、５Ｎ）を加えた。反応液を窒素気流中で加熱還流した。反応をＨＰＬＣで監視し、変換完了と共に、反応液を塩酸（２５ｍＬ、５Ｎ）で中和し、ジエチルエーテルと水で希釈した。二層を分離し、有機層を洗浄し、脱水して濃縮した。標記化合物（７．４６ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）はさらに精製することなく使用される。
工程Ｃ．ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
ラセミ体の４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸（７．４６ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（３．２３ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２．０７ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ）を窒素気流中、無水ジクロロメタン中で混合した。
反応液は窒素気流中、室温で一晩攪拌を続けた。β−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．７６ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４．１４ｍＬ、３７．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて室温で攪拌を続けた。水を幾分（容量の１０％以下）加えて溶解性を促進した。反応をＨＰＬＣで監視し、酸が完全に消滅された時点で、反応液をジクロロメタンで希釈した。反応液を水で希釈して１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。酸性にすると、二層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（７．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を得た。
工程Ｄ．ラセミ体の３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
ラセミ体の３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２．２０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１５ｍＬ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（０．１７８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピンノカラド）ジボラン（２．２２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８６０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回換気して窒素気流中で加熱還流した。反応をＨＰＬＣで監視し、反応が完了すると室温にまで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトを加え、続いて水を添加した。この混合物を次いでセライト層を通して濾過した。濾過溶液を分液漏斗に注ぎ、有機層を水と食塩水とで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。この生成品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１．７８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）。
工程Ｅ．ラセミ体の３−｛４−［１−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
ラセミ体の３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍＬ）に、パラジウムテトラキス（四）トリフェニルホスフィン（０．０３１６ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３，５−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（０．３５３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（０．０６３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回換気して窒素気流中で加熱還流した。還流に際し、水（１．０ｍＬ）を反応液に加え、窒素気流中で引き続き還流する。反応をＨＰＬＣで監視し、反応が完了すると室温にまで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈してセライトを加え、続いて水を添加した。この混合物を次いでセライト層を通して濾過した。濾液を分液漏斗に注いで有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水して濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（０．３３３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）。
工程Ｆ．ラセミ体の３−｛４−［１−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
ラセミ体の３−｛４−［１−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（０．３３３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解して水酸化ナトリウム（３．０ｍＬ、５Ｎ）を加えた。反応をＨＰＬＣで監視し、変換の完了と共に、反応液を塩酸（３．０ｍＬ、５Ｎ）で中和し、ジエチルエーテルと水で希釈した。二層を分離し、有機層を洗浄、脱水して濃縮した。表題の化合物を精製しないで使用した。ＭＳ （ＥＳ）： ６５２．２ ［Ｍ−Ｈ］-。
＜実施例３６０＞
３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３６１＞
３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製３４）から開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調製した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５６７．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５６７．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６２＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調製した。ＭＳ： ４９９．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３５８と実質的に同様の調製した。ＭＳ： ５８４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調製した。ＭＳ：５３１．２［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６５＞
ラセミ体３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（５，５，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ペンチル）−安息香酸メチルエステル及び５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製３４）から開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調製した。ＭＳ：５６７．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６６＞
ラセミ体３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル及び５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製３４）から開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調製した。ＭＳ：５５３．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６７＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３６８＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
標記化合物を、鏡像異性的に純粋な３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調製した。異性体１ ＭＳ： ５４２．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ：５４２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３６９＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３７０＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３６７と実質的に同様の方法で調製した。異性体１ ＭＳ： ５３０．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ：５３０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３７１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３７２＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３６７と実質的に同様の方法で調製した。異性体１ ＭＳ： ５７０．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５７０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３７３＞
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３７４＞
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５１７．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ５１７．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３７５＞
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３７６＞
３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの鏡像異性体（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）から開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ：４７７．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ：４７７．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３７７＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３７８＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５８０．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５８０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３７９＞
３−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３８０＞
３−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの鏡像異性体（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例３６７と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５４０．２ ［Ｍ−Ｈ］−，異性体２ ＭＳ： ５４０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８１＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。
ＭＳ： ５８２．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。
ＭＳ： ５７０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。
ＭＳ： ５４２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。
ＭＳ： ５３０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ：５１７．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例３５８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ４７７．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８７＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３８８＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（１−ヒドロキシ−ヘプチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５５４．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５５４．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３８９＞
３−｛４−［３−メチル−１−（２，２’，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３９０＞
３−｛４−［３−メチル−１−（２，２’，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３−クロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸から開始して、実施例２４と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５３３．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５３３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３９１＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３９２＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ＭＳ： ５６６．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５６６．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３９３＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３９４＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３９５＞
３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３９６＞
３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ：５５４．２［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ：５５４．２［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３９７＞
ラセミ体３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例３９８＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例３９９＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル 及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５５４．２［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４００＞
３−｛４−［５−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４０１＞
３−｛４−［５−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−
異性体２ ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−］。
＜実施例４０２＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ヘキシル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４０３＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ヘキシル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ：５１５．２［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５１５．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４０４＞
ラセミ体３−（４−｛５−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５２７．２［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４０５＞
ラセミ体の３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチルヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ：４１７．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４０６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−（１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４０７＞
ラセミ体３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ヘキシル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５１５．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４０８＞
ラセミ体３−｛４−［５−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、４−（１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４０９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５−メチル−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ： ５１４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１０＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４１１＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ：５４１．３［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５４１．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１２＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４，４−トリフルオロ−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４１３＞
３−（４−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−４，４，４−トリフルオロ−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−安息香酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５２７．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５２７．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１４＞
ラセミ体３−｛４−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキシル−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で作成した。ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１６＞
３−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４１７＞
３−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−安息香酸メチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールから開始して、実施例１と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５３８．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５３８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１８＞
ラセミ体３−（４−｛４，４，４−トリフルオロ−１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−安息香酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５１３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４１９＞
ラセミ体３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５５３．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２０＞
ラセミ体３−（４−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−シクロヘキシル−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル−メチル］−安息香酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５１３．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２１＞
ラセミ体３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−安息香酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５２７．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５６６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２３＞
ラセミ体３−（４−｛シクロヘキシル−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル−メチル］−安息香酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ４９９．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２４＞
ラセミ体３−｛４−［シクロヘキシル−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２５＞
ラセミ体３−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２６＞
３−｛４−［シクロヘキシル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４２７＞
３−｛４−［シクロヘキシル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［（４−ブロモ−フェノキシ）−シクロヘキシル−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５２４．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５２４．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４２８＞
３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４２９＞
３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。異性体を、本願明細書において記述される方法、又は当業者にとって公知の方法によって分離（ｒｅｓｏｖｌｅｄ）した。異性体１ ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３０＞
ラセミ体３−｛４−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキシル−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［（４−ブロモ−フェノキシ）−シクロヘキシル−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ：５１２．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３１＞
ラセミ体３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（２’−３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及び１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５８８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３２＞
ラセミ体３−｛４−［シクロヘキシル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［（４−ブロモ−フェノキシ）−シクロヘキシル−メチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５２４．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３３＞
ラセミ体３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−イソプロピルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５２６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３４＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−エチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−エチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ：５７２．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３５＞
ラセミ体３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンから開始して、実施例３５９と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５７０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３６＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，４，６−トリイソプロピル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及び２−ブロモ−１，３，５−トリイソプロピル−ベンゼンから開始して、実施例３５９と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ６１０．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，３，４，５，６−ペンタメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
標記化合物を、３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及び１−ブロモ−２，３，４，５，６−ペンタメチル−ベンゼンから開始して、実施例３５９と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５５４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−（４−｛５，５，５−トリフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル及び２−ブロモ−１，３，５−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンから開始して、実施例３５９と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ６５２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４３９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ：４３６．２［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４０＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４４１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５６８．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５６８．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４２＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−エチル−３、５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及びエチルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ４６４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４３＞
ラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５８０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４４＞
ラセミ体３−（４−｛１−［４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−フェノキシ］−ヘプチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び１−ブロモ−４−メチル−ペンタンから開始して、実施例９２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ４８４．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４５＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ペンチルオキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び１−ブロモ−ペンタンから開始して、実施例９２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ４６８．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４６＞
３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４４７＞
３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５５２．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５５２．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５６８．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４４９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ：５１６［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５０＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４５１＞
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５４０．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５２＞
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４５３＞
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ヘキシル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ５１３．３ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ＭＳ： ５１３．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５４＞
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４５５＞
３−（４−｛１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ペンチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸、異性体２
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例６２と実質的に同様の方法で調整した。異性体１ ＭＳ： ４９９．２ ［Ｍ−Ｈ］−、異性体２ ４９９．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５６＞
ラセミ体３−｛４−［５，５，５−トリフルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５５２．２［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５７＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸から開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ５４０．３［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５８＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ブロモ−フェノキシ）−５，５，５−トリフルオロ−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例１２８と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ４８８ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４５９＞
ラセミ体３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005000492
 標記化合物を、３−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルから開始して、実施例９２と実質的に同様の方法で調整した。ＭＳ： ３９８．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
＜実施例４６０＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４６１＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 本化合物を、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ及び検出波長２６０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈカラム（０．４６×１５ｃｍ）においてラセミ体３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を分離した。メタノールで溶離して分留物を濃縮し、精製した鏡像異性体エステル異性体１（１００％ ｅｅ）及び鏡像異性体エステル異性体２（９９．３％ ｅｅ）得た。精製した鏡像異性体を加水分解し、白色固体として標記化合物を得た。その構造を、プロトンＮＭＲによって確認した。
＜実施例４６２＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１、及び、
＜実施例４６３＞
３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１
Figure 0005000492
 上記ラセミ体の３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈカラム（０．４６ × １５ｃｍ）上、０．６ｍＬ／分の流速で分割され、２５０ｎｍで検出される。メタノールで溶出し、濃縮して精製された鏡像異性体エステルの異性体１（１００％ ｅｅ）及び鏡像異性体エステルの異性体２（９９．２％ ｅｅ）を得た。上記エステルの精製された鏡像異性体を加水分解して標記化合物を白色固体として得た。その構造はプロトンＮＭＲにより確認された。
構造式Ｉの化合物は投与に先立ち、一回量の形態で製剤されることが好ましい。それ故、本発明のなおもう１つの実施形態は、構造式Ｉの化合物と一種以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤或いは賦形剤からなる医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は周知の、かつ容易に入手可能な材料を用いて既知の手段により調製される。本発明の製剤を作成するに当たり、活性成分（構造式Ｉの化合物）は、通常、担体と混合されるか、或いは担体によって希釈されるか、又はカプセル、小袋、紙、或いは他の容器の形態の可能性のある担体内に封入される。担体は希釈剤として利用される場合、上記活性成分のビヒクル、賦形剤、或いは媒体として役立つ固体、半固体、或いは液状の物質であってもよい。そのようにして、上記組成物は錠剤、丸剤、粉末、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、或いは液状媒体中の）、軟或いは硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液、及び無菌包装粉末の形態であってもよい。
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、デキストロース（グルコース）、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質のセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が含まれる。製剤は追加として潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤或いは矯味、嬌臭剤を含むことができる。本発明の組成物を製剤化して患者に投与後、活性成分の迅速放出、徐放出或いは遅延放出をもたらすことも可能である。
本発明の組成物は徐放出型に製剤化して構成要素或いは活性成分の何れか一種又はそれ以上の速度制御放出をもたらして治療効果、即ち抗ヒスタミン活性等を最適化することができる。徐放出に適した剤形には、異なった分解速度を持つ層を含む層を成した錠剤、或いは活性成分を充満させて錠剤形に成形された制御放出ポリマーマトリックス、或いはこのような活性成分を充満させ、又は封入された多孔質のポリマーマトリックスを含むカプセルが包含される。
液状形の製品には水剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。一例として、非経口注射用の水或いは水−プロピレングリコール溶液、或いは経口溶液、懸濁剤及び乳剤用の甘味料及び乳白剤の付加を挙げてもよい。液状形の調製品には又鼻内投与の水剤を含んでもよい。
吸入に適切なエアロゾル製品は、溶液及び粉末型の固体を含み、それらは薬理学的に許容できる不活性の圧縮されたガス、例えば窒素のような薬理学的に許容できる担体と服用してもよい。
坐薬を調製するためには、カカオ脂のような脂肪酸グリセリドの混合物である低温溶融ワックスを最初に融かし、それに活性成分を攪拌或いは類似の混合法により均等に分散する。溶融した均等な混合物を次いで便利な大きさの型に注いで冷却するに任せて固める。
又、経口或いは非経口投与のために使用のすぐ前に液状型製剤に変換される予定の固体形製剤も含まれる。このような液状型には水剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。
本発明の化合物は又経皮的に送達可能である。経皮的組成物は、クリーム、化粧水、エーロゾル及び／或いは乳剤の形態を取ってもよく、又、この目的のための当分野においては慣習的な基剤の経皮パッチ内に、即ち貯蔵器タイプに含めることも可能である。
本化合物は経口的に投与されることが好ましい。
製剤は一回量の形態であることが好ましい。このような形態において、製剤は活性成分の適切量、例えば所望の目的を達成するための有効量を含む適当なサイズの単位用量に再分割される。
製剤の一回量における様々な活性成分の量は、特定の投与に従って、一般に約０．０１ｍｇから約１，０００ｍｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇから約９５０ｍｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまで、典型的には約１ｍｇから約２５０ｍｇまで変動し、或いは調整してもよい。実際に採用される用量は患者の年齢、性別、体重及び状態の重症度に応じて変動することが可能である。このような技法は当業者には周知のことである。一般に、活性成分を含むヒトの経口用量形態は一日当たり１回から２回投与することができる。
グルカゴンがグルコースの恒常性に重要な役割を演じているという証拠が増えている。構造式Ｉの化合物はグルカゴン受容体の拮抗物質或いは逆作動薬として有効であり、それ故にグルカゴン受容体の活性を阻害する。より詳しくは、これらの化合物はグルカゴン受容体の選択的な拮抗物質或いは逆作動薬である。選択的な拮抗物質或いは逆作動薬として、構造式Ｉの化合物は、これらに限定されるものではないが、糖尿病及び他のグルカゴン関連の疾病を含むグルカゴン受容体の不活性化に敏感な病気、疾患、或いは病状の治療に有用である。グルカゴン受容体の選択的な拮抗物質或いは逆作動薬は血漿のグルコースレベルを下げ、その結果、糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝疾患を予防或いは治療するものと仮定される。
＜薬理学的方法＞
以下に、本発明の化合物の効率の評価に有用な結合試験並びに機能試験について記述する。
グルカゴン受容体への化合物の結合は、クローン化されたヒトのグルカゴン受容体及びｈＧｌｐ１受容体に対する選択性を用いる競合結合検定において決定することができる。拮抗作用は、５ｎＭのグルカゴンの存在下に検定において形成されるｃＡＭＰの量を阻害する本化合物の能力として決定してもよい。
＜グルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイ＞
本受容体結合アッセイは、クローン化された２９３ＨＥＫ膜から分離されたヒトのグルカゴン受容体を使用した（Ｌｏｋ Ｓ， Ｋｕｉｊｐｅｒ ＪＬ， Ｊｅｌｉｎｅｋ ＬＪ， Ｋｒａｍｅｒ ＪＭ， Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ＴＥ， Ｓｐｒｅｃｈｅｒ ＣＡ， Ｍａｔｈｅｗｅｓ Ｓ， Ｇｒａｎｔ ＦＪ， Ｂｉｇｇｓ ＳＨ， Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ＧＢ， ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １４０ （２）， ２０３−２０９ （１９９４））。このｈＧｌｕｃＲ ｃＤＮＡを発現プラスミドｐｈＤにサブクローン化した（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインＣのトランス活性化発現、抗血液凝固性因子。Ｇｒｉｎｎｅｌｌ， Ｂ．Ｗ．， Ｂｅｒｇ， Ｄ．Ｔ．， Ｗａｌｌｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｙａｎ， Ｓ．Ｂ． Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５： １１８９−１１９２ （１９８７））。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞に移入して２００ μｇ／ｍＬのヒグロマイシンを用いて選択した。
粗製の原形質膜は懸濁培養からの細胞を用いて調製した。上記細胞を２５ｍＭトリスＨＣｌ ｐＨ ７．５、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、ＤＮアーゼ１ ２０μｇ／ｍＬ、及びＥＤＴＡを含まないＲｏｃｈｅの完全阻害剤を含有する低張緩衝液中で氷冷して溶解した。その細胞懸濁液をガラスのダウンスのホモジナイザーでテフロン棒を用いて２５回上下して均一化した。このホモジネートを４℃において１８００ｘｇで１５分間遠心した。上清を集め、ペレットを低張緩衝液に再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００ｘｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と合わせた。混合した上清を１８００ｘｇで１５分間再遠心して清澄化した。清澄化された上清を高速遠心管に移して４℃において２５０００ｘｇで３０分間遠心した。ホモジネーション緩衝液に再懸濁して必要となるまで−８０℃の冷凍室に凍結分割量として膜ペレットを貯蔵した。
グルカゴンを、125Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法によって放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ （ＮＥＸ２０７）において逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。Ｋｄの決定は、125Ｉ−グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いために、飽和結合の代わりに均一競合によって行われた。Ｋｄは３ｎＭと見積もられ、全ての検定された化合物に対するＫｉ値の計算に使用した。
結合アッセイは、脂肪酸不含の１％のＢＳＡ（ＩＣＮ）によって予め遮断されたＷＧＡビーズによりシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて行った。結合緩衝液は２５ｍＭヘルペス ｐＨ ７．４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のｔｗｅｅｎ−２０、及びＲｏｃｈｅのＥＤＴＡ不含の完全阻害剤を含有した。グルカゴンを０．０１Ｎ ＨＣｌに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、３０μｌの分割量にして直ちに−８０℃で凍結した。上記グルカゴンの分割量を希釈して１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解してＤＭＳＯ中に段階希釈した。１０μｌの希釈化合物、或いはＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２、９０μｌのアッセイ結合緩衝液或いは非放射性グルカゴン（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む不透明で底が透明なアッセイプレートに移した。５０μｌの125Ｉ−グルカゴン（反応中最終濃度０．１５ｎＭ）、５０μｌの膜（ウエル当たり３００μｇ）、及び４０μｌのＷＧＡビーズ（ウエル当たり１５０μｇ）を加え、カバーをして逆さまにひっくり返して混合した。プレートを、室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで読取った。
化合物の存在下、特異的125Ｉ−グルカゴン結合のパーセントとして計算して結果を得た。化合物の絶対ＥＣ50用量を、付加化合物の用量に対する125Ｉ−グルカゴンの特異的結合パーセントの非線形回帰によって誘導した。ＥＣ50用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．， Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ． Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２， ３０９９−３１０８， １９７３）を用いてＫｉに変換した。
＜グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ１−Ｒ）受容体結合アッセイ＞
受容体結合アッセイは、２９３ＨＥＫ細胞膜から分離され、クローン化されたヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ｈＧｌｐ１−Ｒ）（Ｇｒａｚｉａｎｏ， ＭＰ， Ｈｅｙ， ＰＪ， Ｂｏｒｋｏｗｓｋｉ， Ｄ， Ｃｈｉｃｃｈｉ， ＧＧ， Ｓｔｒａｄｅｒ， ＣＤ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． １９９３ Ｏｃｔ １５；１９６（１）：１４１−６）を使用した。ｈＧｌｐ１−Ｒ ｃＤＮＡを、発現プラスミドｐｈＤ（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインＣ、抗血液凝固性因子のトランス活性化因子のトランス活性化発現。Ｇｒｉｎｎｅｌｌ， Ｂ．Ｗ．， Ｂｅｒｇ， Ｄ．Ｔ．， Ｗａｌｌｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｙａｎ， Ｓ．Ｂ． Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５： １１８９−１１９２ （１９８７））にサブクローン化した。このプラスミドＤＮＡを２９３ＨＥＫ細胞に移入し、２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンで選択した。
懸濁培養からの細胞を使用して粗製の原形質膜を調製した。細胞を氷冷して２５ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ ７．５、１ｍＭのＭｇＣｌ2、ＤＮアーゼ ２０μｇ／ｍＬ、及びＲｏｃｈｅのＥＤＴＡ不含の完全阻害剤を含む低張緩衝液中で溶解した。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下して均一化した。このホモジネートを４℃において１８００ｘｇで１５分間遠心した。上清を集め、ペレットを低張緩衝液に再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００ｘｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と合わせた。混合した上清を１８００ｘｇで１５分間再遠心して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移して４℃において２５０００ｘｇで３０分間遠心した。ホモジネーション緩衝液に再懸濁して必要となるまで−８０℃の冷凍室に凍結分割量として膜ペレットを貯蔵した。
グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）を、125Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法によって放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ （ＮＥＸ３０８）において逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。Ｋｄの決定は、125Ｉ−Ｇｌｐ−１グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いために、飽和結合の代わりに均一競合によって行われた。Ｋｄは３ｎＭと見積もられ、全ての検定された化合物に対してＫｉ値の計算に使用した。
結合アッセイは、脂肪酸不含の１％ＢＳＡ（ＩＣＮ）によって予め遮断された小麦麦芽アグルチニン（ＷＧＡ）ビーズによりシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて行われた。結合緩衝液は２５ｍＭ ヘルペス ｐＨ ７．４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のｔｗｅｅｎ−２０、及びＥＤＴＡ不含Ｒｏｃｈｅの完全阻害剤を含有させた。グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）をＰＢＳに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、３０μｌの分割量にして直ちに−８０℃で凍結した。上記グルカゴン様ペプチドの分割量を希釈して１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解してＤＭＳＯ中で段階希釈した。１０μｌの希釈された化合物、或いはＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２に移し、これは９０μｌのアッセイ結合緩衝液或いは非放射性グルカゴン様ペプチド１（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む不透明で底が透明なアッセイプレートであった。５０μｌの125Ｉグルカゴン様ペプチド１（反応中最終濃度０．１５ｎＭ）、５０μｌの膜（ウエル当たり６００μｇ）、及び４０μｌのＷＧＡビーズ（ウエル当たり１５０μｇ）を加え、カバーをして逆さまにひっくり返して混合した。プレートを、室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで読取った。
結果は化合物の存在下、特異的な125Ｉ−グルカゴン様ペプチド１結合のパーセントとして計算した。化合物の絶対ＥＣ50用量を、付加化合物の用量に対する125Ｉ−グルカゴン様ペプチド１の特異的結合パーセントの非線形回帰によって誘導した。ＥＣ50用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．， Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ． Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２， ３０９９−３１０８， １９７３）を用いてＫｉに変換した。
＜グルカゴン刺激によるｃＡＭＰ機能拮抗物質アッセイ＞
ｃＡＭＰ機能アッセイでは、上記ｈＧｌｕｃＲ結合アッセイのために分離された同一のクローン化したヒトのグルカゴン受容体細胞系を使用した。細胞を、化合物の存在下のＥＣ80用量のグルカゴン混合物で刺激した。細胞内に生成されたｃＡＭＰを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製の増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ、Ａｌｐｈａスクリーン（６７６０６２５Ｒ）を用いて定量した。
簡潔に述べると、細胞内のｃＡＭＰを、キットからのビオチン化ｃＡＭＰの、抗ｃＡＭＰ抗体被覆アクセプタービーズとストレプトアビジンで被覆されたドナービーズに対する結合に対して競合させた。細胞内のｃＡＭＰレベルが増加するにつれて、アクセプタービーズ−ビオチン化ｃＡＭＰ−ドナービーズ複合体が生じてシグナルは減少した。
グルカゴンを０．０１Ｎ ＨＣｌに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解して３０μｌの分割量にして直ちに−８０℃で凍結した。グルカゴンの分割量を希釈して１時間以内に機能アッセイに使用した。集密状態前の組織培養皿から酵素不含の細胞分離溶液（特性培地５−００４−Ｂ）で細胞を採集した。細胞を低速で沈殿し、アッセイ緩衝液［Ｍｇ及びＣａ添加ＨＢＳＳ中の２５ｍＭヘペス（ＧＩＢＣＯ、１４０２５−０９２）で０．１％の脂肪酸不含のＢＳＡ（ＩＣＮ）を含む］で３回洗浄し、次いで希釈して１ｍＬ当たり２５０，０００細胞の最終濃度にした。化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで３倍濃度のグルカゴン及び３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。グルカゴンのＥＣ80を最大グルカゴン用量反応から決定し、グルカゴンが最大グルカゴン反応の８０％を引き起こす用量を表した。Ａｌｐｈａスクリーンキットからのビオチン化ｃＡＭＰ（最終量、ウエル当たり１単位）と３Ｘ ＩＢＭＸ（１５００μＭ）の混合物はアッセイ緩衝液中で調製した。
機能アッセイは９６ウエルの、低容量、白色、ポリスチレンのコスタープレート内で行われた。ビオチン化ｃＡＭＰ／ＩＢＭＸ混合物、０．０２ｍＬを各ウエルに入れ、続いてグルカゴン用量反応ｃＡＭＰ標準曲線の、或いは化合物／グルカゴン混合物の０．０２ｍＬを添加した。０．０２ｍＬの細胞（最終５０００個／ウエル）を添加して反応を開始した。室温で６０分後、０．０３ｍＬの溶解緩衝液［１０ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１％ＭＰ４０、及びＡｌｐｈａスクリーンキットからのアクセプター及びドナービーズをウエル当たり各１単位含有する０．０１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）］を加えて反応を停止した。溶解緩衝液の添加を緑色光の下で行い、検出ビーズの退色を防止した。プレートを（アルミ）箔で包み、室温に一晩放置して平衡状態にした。プレートをＰａｃｋａｒｄ ＦｕｓｉｏｎTM装置で読み取った。Ａｌｐｈａスクリーン単位を、ｃＡＭＰ標準曲線に基づきウエル当たりに生成されるｃＡＭＰのｐｍｏｌｅ値に変換した。化合物の存在下で生成したｃＡＭＰのｐｍｏｌｅ値を、グルカゴンのＥＣ80用量のみによる最大反応の％に変換した。各実験について、ｐｍｏｌｅのｃＡＭＰの５０％の反応を起こすに必要なグルカゴンの用量を決定した。このＥＣ50用量を使用して、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ， Ｙ．， Ｐｒｕｓｏｆｆ， Ｗ．Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２， ３０９９−３１０８， １９７３）を用いて結果をＫｂに対して標準化した。ここでＫｂ＝（ＥＣ50 化合物）／［１＋（使用されたｐＭのグルカゴン／グルカゴン用量反応に対するＥＣ50のｐＭ）］。
本願明細書に記載の化合物を、本願明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した場合、５０μＭ以下のＫｉ値を持つことが好ましい。より好ましくは、本願明細書に記載の化合物は本願明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した場合、５μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。一般に、本願明細書に記載の化合物は、ＧＬＰ−１受容体と比較してグルカゴン受容体に対してより高い親和性を示し、又、ＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に対してより高い結合親和性を持つことが好ましい。結果は指示された化合物について以下に示される。
Figure 0005000492
これまでの記述から、当事者は本発明の本質的な特徴を確認して、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明を種々変更及び修正し、多様な使用並びに状況に適応させることができる。従って、他の実施形態も又本発明の特許請求の範囲内とされる。

Claims (10)

  1. 式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩：
    Figure 0005000492
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
    Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴは独立して、炭素（水素又はここで示される任意の置換基によって置換される）又は窒素（酸素によって任意に置換される）を表し、
    Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴのうち２つ以下が窒素であり、
    Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨ又は−ハロゲンであり、
    Ｒ２は−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
    Ｒ３及びＲ４は独立して−Ｈ又は−ハロゲンであり、
    Ｒ５は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）からなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７は−Ｈ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル、１，３−ジオキサン−２−イル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、モルホリノ−４−イル−メチル、４−メチルペンチルオキシ及びペンチルオキシからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＱに付着せず、Ｘが窒素である場合は、Ｒ６又はＲ７はＸに付着せず、Ｒ６及びＲ７が付着する原子と６員環を任意に形成してもよく、ここで、該環が２個以下の酸素を任意に含んでもよく、更に該環が４個以下のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ８及びＲ９は−水素、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１２からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、ここで、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシが１〜３個のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ１０は−Ｈであり、
    Ｒ１１は−Ｈ、−ハロゲン、
    Figure 0005000492
     ［ここで、ジグザグマークは親分子への付着位置を示し、Ａ、Ｇ、及びＥは独立して、炭素（水素又はここで示される任意の置換基によって置換される）、又は窒素を表し、Ａ、Ｇ、及びＥの２つ以下だけが窒素であり、Ａが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＡに付着せず、Ｇが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＧに接着せず、Ｅが窒素である場合は、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１４はＥに接着しない］、
    Figure 0005000492
     ［ここで、ジグザグマークは親分子への付着位置を示し、ｍは０、１、２又は３の整数であり、ｍが０であるとき、（ＣＨ2）ｍは結合である］及び
    Figure 0005000492
     ［ここで、ジグザグマークは親分子への付着位置を示す］
    からなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、但し、Ｄが窒素である場合、Ｒ１１はＤに付着せず、Ｔが窒素である場合、Ｒ１１はＴに付着せず、Ｑが窒素である場合、Ｒ１１はＱに付着せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ１１はＸに付着せず、
    Ｒ１２は−水素、及び−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
    Ｒ１３は−水素、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及びフェニルからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
    Ｒ１４はそれぞれにおいて独立して、−Ｈ、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である］。
  2. Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
    Ｑ、Ｄ、Ｘ、及びＴが独立して炭素（水素又はここで示される任意の置換基で置換される）であり、
    Ｒ１が−Ｈ、−ＯＨ又は−ハロゲンであり、
    Ｒ２が−Ｈであり、
    Ｒ３及びＲ４が独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、
    Ｒ５が−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）及び−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）からなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７が−Ｈ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ2−Ｃ7）アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル（１〜３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル、１，３−ジオキサン−２−イル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、モルホリノ−４−イル−メチル、４−メチルペンチルオキシ及びペンチルオキシからなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
    Ｒ８及びＲ９が−水素、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ１２からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、ここで、−（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシが１〜３個のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ１０が−Ｈであり、
    Ｒ１１が−Ｈ、−ハロゲン及び
    Figure 0005000492
    からなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、ここで、ジグザグマークが親分子への付着位置を示し、Ａ、Ｇ、及びＥが独立して、炭素（水素又はここで示される任意の置換基によって置換される）であり、
    Ｒ１２が−水素及び−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）からなる群から、それぞれにおいて独立して選択され、
    Ｒ１４がそれぞれにおいて独立して、−Ｈ、ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０が−Ｈであり、Ｒ６及びＲ７が独立して水素又はメチルであり、ＸがＲ１１で置換されている炭素であり、Ａ、Ｇ及びＥが炭素（水素又はここで示される任意の置換基で置換される）であり、Ｒ５が−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）又は−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
    Ｒ１が水素又は−ＯＨであり、
    Ｒ２が水素であり、
    Ｒ３及びＲ４が独立して水素又はハロゲンであり、
    Ｒ５がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル、４−トリフルオロブチル、又はシクロヘキシルであり、
    Ｒ６及びＲ７が独立して水素、メチル、エチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、ペンチル、イソプロポキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチル、１，３−ジオキサン−２−イル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、モルホリノ−４−イル−メチル、４−メチルペンチルオキシ又はペンチルオキシであり、ここで、Ｒ６及びＲ７が付着する環がフェニルである場合、Ｒ６及びＲ７がそれらが付着したフェニルと一緒になって、縮合ベンゾダイオキシン部分を形成し、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−メチルプロピル、メトキシ、又はシクロヘキシルであり、
    Ｒ１０が水素であり、
    Ｒ１１が水素、ハロゲン、フェニル（それぞれにおいて独立して、Ｒ８で一置換、Ｒ９で一置換、及びＲ１４で二置換される）、ピリジニル（それぞれにおいて独立して、Ｒ８で一置換、Ｒ９で一置換、及びＲ１４で二置換される）又はベンゾキシ（Ｒ１３で二置換される）であり、
    Ｒ１３が水素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル又はフェニルであり、
    Ｔが−ＣＨ−、−ＣＲ６−又はＮであり、
    Ｘが−ＣＨ−又は−ＣＲ１１−であり、
    Ｄが−ＣＨ−、−ＣＲ６−、−ＣＲ１１−又はＮであり、
    Ｑが−ＣＨ−、−ＣＲ６−又はＮであり、
    Ｒ１４が水素、ブロモ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、及び薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
  6. ３−｛４−［１−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸又は３−（４−｛１−［６−（４−イソブチル−フェニル）ピリジン−３−イルオキシ］ブチル｝ベンゾイルアミノ）プロピオン酸、及び薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
  7. ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. ３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４−ジメチル−ペンチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  9. ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  10. ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体１又は３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、異性体２である化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
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