BRPI0618349A2 - composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e , uso de um composto ou um sal do mesmo - Google Patents

composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e , uso de um composto ou um sal do mesmo Download PDF

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BRPI0618349A2
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Guoxin Zhu
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Lilly Co Eli
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Abstract

COMPOSTO OU SAL FARMACêUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO. A presente invenção revela compostos inéditos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que apresentam atividade agonista invertida ou antagonista de receptor de glucacon, e também métodos para a preparação de referidos compostos. Em outra concretização a invenção revela composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula I e também métodos de uso dos mesmos para tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com o glucacon, e análogos.

Description

"COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO OU UM SAL DO MESMO"
Este pedido reivindica o benefício relativamente ao Pedido dePatente Provisional dos Estados Unidos n° 60/737.627 depositado em 17 denovembro de 2005.
Esta invenção refere-se a compostos que são antagonistas ouagonistas invertidos do receptor de glucacon, e a composições dos mesmos, eaos usos destes compostos e composições no tratamento do corpo humano ouanimal. Os presentes compostos apresentam uma alta afinidade e ligaçãoseletiva pelo receptor de glucacon, e, como tais, são úteis no tratamento dedistúrbios responsivos à modulação de receptores de glucacon, comodistúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucacon, e análogos.
Glucacon é um agente hormonal-chave que, em cooperaçãocom a insulina, média a regulação homeostática da quantidade de glucose nosangue. O glucacon atua primariamente estimulando determinadas células(são importantes entre estas as células de fígado) a liberar glucose quandoníveis de glucose no sangue diminuem. A ação do glucacon é oposta aaquelada insulina, que estimula células a absorverem e armazenarem glucose sempreque níveis de glucose no sangue aumentarem. Tanto glucacon como insulinasão hormônios peptídicos. Glucacon é produzido nas células ilhotas alfa dopâncreas, e a insulina é produziram nas células ilhotas beta. Glucacon exercesua ação por meio de ligação a, e ativação de seu receptor, que é um membrodo ramo de Glucacon-Secretina da família de receptor acoplado a proteína Gde transmembrana 7. O receptor funciona ativando o sistema de segundomensageiro de adenilila ciclase, resultando em um aumento dos níveis decAMP. O receptor de glucacon, ou variantes naturalmente ocorrentes doreceptor, podem apresentar atividade constitutiva intrínseca, in vitro, etambém in vivo (i.e. atividade na ausência de um agonista). Compostos queatuam como agonistas invertidos podem inibir esta atividade. Diabetesmellitus é um distúrbio comum do metabolismo da glucose. A doença écaracterizada por hiperglicemia e pode ser classificada como diabetes de tipo1, a forma dependente de insulina, ou diabetes de tipo 2, que tem caráter não-dependente de insulina. Sujeitos com diabetes de tipo 1 são hiperglicêmicos ehipoinsulinêmicos, e o tratamento convencional para esta forma da doençaconsiste em proporcionar insulina. No entanto, em alguns pacientes comdiabetes de tipo 1 ou tipo 2, mostrou-se que níveis de glucacon elevados,absolutos ou relativos, contribuem para o estado hiperglicêmico. Tanto emanimais de controle saudáveis, como também em modelos animais de diabetesde tipo 1 e de tipo 2, a remoção do glucacon circulante com anticorposseletivos e específicos resultou na redução do nível glicêmico. Camundongoscom uma deleção homozigótica do receptor de glucacon apresentam maiortolerância à glucose. Da mesma forma, a inibição da expressão do receptor deglucacon usando oligonucleotídeos anti-sentido melhora a síndrome diabétidaem camundongos db/db. Estes estudos sugerem que a supressão de glucaconou uma ação que antagoniza o glucacon poderia ser um adjuntivo útil paratratamento convencional de hiperglicemia em pacientes diabéticos. A ação doglucacon pode ser suprimida proporcionando-se um antagonista ou umagonista invertido, i.e. substâncias que inibem ou previnem respostasmediadas com receptor de glucacon induzidas com glucacon.
Diversas publicações revelam peptídeos sobre os quais seafirma que atuam como antagonistas de glucacon. Antagonistas peptídicos dehormônios peptídicos são freqüentemente potentes; no entanto eles sãoconhecidos geralmente como não sendo oralmente disponíveis devido àdegradação por enzimas fisiológicas e distribuição deficiente in vivo.Portanto, antagonistas não-peptídicos oralmente disponíveis de hormôniospeptídicos são geralmente preferidos.Surgiram diversas publicações nos últimos anos reportandoacerca de agentes não-peptídicos que atuam no receptor de glucacon. Porexemplo, WO 03/048109, WO 2004/002480, e Kurukulasuriya et al.,"Antagonistas de receptor de glucacon de biaril amida" Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, n° 9, páginas de 2047 a 2050, 2004, emque cada um divulga compostos não-peptídicos que alegadamente apresentamatividade antagonista de receptor de glucacon. Apesar do número detratamentos para doenças que envolvem glucacon, as terapias correntessofrem de uma ou mais inadequações, incluindo eficácia fraca ou incompleta,efeitos colaterais inaceitáveis, e contra-indicações para determinadaspopulações de pacientes. Assim, permanece uma necessidade de umtratamento aperfeiçoado usando agentes farmacêuticos alternativos oumelhorados que modulam a atividade de receptor de glucacon atividade etratam as doenças que poderiam beneficiar-se da modulação do receptor deglucacon. A presente invenção oferece à arte uma contribuição do tiporeferido com base na verificação de uma classe inédita de compostosapresentando uma alta afinidade, atividade inibidora seletiva e potente noreceptor de glucacon. A presente invenção é distinta no que se refere àsestruturas particulares e suas atividades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto representadoestruturalmente pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo em que:
R1 e R2 sao independentemente -H ou -halogenio;R3 é
-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C7)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C7)cicloalquila, ou -(C3-C7)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, -CN, -(C1-C7) alcóxi, -(C2-C7)alquenila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R6é
-H, -halogênio,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;
R7 e R8 são independentemente
-H, -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído porde 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)Rl0, -COORl0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SRl 0, -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -O(C2-C7)alquenila;
R9 é independentemente
-H, halogênio, -CN, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)Rl0, -COORl0, -OC(O)Rl0, -OS(O)2Rl0, -SR10, -S(O)Rl0, -S(O)2Rl0, ou -O(C2-C7)alquenila, -(C1-C3)alcóxi (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), e
Rl0 é independentemente, em cada caso,
-hidrogênio, ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios).
A presente invenção proporciona compostos que são úteiscomo antagonistas ou agonistas invertidos de receptor de glucacon. Apresente invenção proporciona adicionalmente compostos que sãoantagonistas ou agonistas invertidos seletivos do receptor de glucaconrelativamente ao receptor de GLP-1. A presente invenção proporcionaadicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um compostode Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ouexcipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporcionaadicionalmente métodos de usar estes compostos e composições notratamento de distúrbios responsivos à modulação de receptores de glucacon,como distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados com glucacon.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma concretização, a presente invenção proporcionacompostos de Fórmula I como descrito detalhadamente aqui. Embora todos oscompostos da presente invenção sejam úteis, determinados dos compostos sãoparticularmente interessantes e são preferidos. A lista a seguir indica váriosgrupos de compostos preferidos. Deve-se compreender que cada uma destaslistagens pode ser combinada com outras listagens para criar gruposadicionais de concretizações preferidas como indicado aqui.
Em outra concretização a invenção proporciona um compostode fórmula 1 em que Rl e R2 são -H;
R3 é
-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R6é
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;
R7 e R8 são independentemente
-H,-halogênio,-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituído porde 1 a 3 halogênios), -(C1-C3)alcóxi; e
R9 é independentemente
-H5 halogênio, ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios).
Em outra concretização a invenção proporciona um compostode fórmula 1 em que R1 e R2 são -H;
R3 é
-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H,-halogênio, ou -CH3 (opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios);
R6é
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;
R7 e R8 são independentemente -H, ou -halogênio; eR9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios).
Em outra concretização a invenção proporciona um compostode fórmula 1 em que Rl e R2 são -H;
R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila a queR6 é ligado;
R6é
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;
R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -(C1-C6) alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios).
Em outra concretização a invenção proporciona um compostode Fórmula I em que Rl e R2 são independentemente hidrogênio ouhalogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila,heptila, octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 3-metil-butila, t-butila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3-trifluoropropila, 4-trifluorobutila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila; R4 e R5 sãoindependentemente hidrogênio, metila, etila, t-butila, cicloexila, pentila,isopropóxi, cloro, flúor, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi,hidroximetila, 4-metilpentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentementehidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, pentila, isopropila, t-butila,trifluorometila, acetila, 2-metilpropila, metóxi, cicloexila, ou trifluormetóxi;R9 é hidrogênio, bromo, flúor, metila, t-butila, trifluorometila, ou isopropila.
Proporciona-se outras concretizações da invenção em que cadaum das concretizações descritas aqui acima é ainda mais estreitada comodescrito nas preferências a seguir. Particularmente, cada uma das preferênciasabaixo é combinada independentemente com cada uma das concretizaçõesacima, e a combinação particular proporciona outra concretização em que avariável indicada na preferência é estreitada de acordo com a preferência.
De preferência, R1 é -H. De preferência, R1 é flúor. Depreferência, R1 é cloro. De preferência, R2 é -H. De preferência, R2 é flúor.
De preferência, R2 é cloro. De preferência, Rl e R2 são -H. De preferência,R1 é flúor e R2 é flúor.
De preferência, R3 é -(Ci-Cg) alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é etila, propila,isopropila, butila, t-butila, 3-metil-butila, pentila, hexila, heptila, octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3-trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. De preferência, R3 é isopropila, butila, t-butila, 3-metilbutila, pentila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila,2,2-dimetilpropila, 3- trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. De preferência, R3é isopropila, 3-metil-butila, trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila.
De preferência, R3 é -(C3-C7)Cicloalquila. De preferência, R3 éciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila. De preferência, R3 éciclopropila. De preferência, R3 é ciclobutila. De preferência, R3 éciclopentila. De preferência, R3 é cicloexila.
De preferência, R3 é -(C1-C6)alquila-(C3-C7)cicloalquila. Depreferência, R3 é -(C1-C3)alquila-(C3-C6)cicloalquila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquil-ciclopropila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquil-ciclobutila. Depreferência, R3 é -(C1-C3)alquil-ciclopentila. De preferência, R3 é -(C1-C3)alquil-cicloexila.
De preferência, R3 é -(C3-C7)cicloalquila-(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -ciclopropil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios). De preferência, R3 é -ciclobutil-(C1-C6)alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -ciclopentil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). Depreferência, R3 é -cicloexil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de1 a 3 halogênios).
De preferência, R4 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila,ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). Depreferência, R4 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios). De preferência, R4 é -H, -halogênio, ou -CH3. De preferência, R4 é -H. De preferência, R4 é flúor, cloro, ou bromo. Depreferência, R4 é -CH3.
De preferência, R5 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila,ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). Depreferência, R5 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios). De preferência, R5 é -H, -halogênio, ou -CH3. De preferência, R5 é -H. De preferência, R5 é flúor, cloro, ou bromo. Depreferência, R5 é -CH3.
De preferência, R4 e R5 são -H. De preferência, R4 éhalogênio e R5 é -H. De preferência, R4 é -H e R5 é -CH3. De preferência,R4 e R5 são -CH3. De preferência, R4 e R5 são -CH3 e cada um ocupa umaposição adjacente a R6 no anel fenila a que R6 está ligado.
De preferência, R6 é -H. De preferência, R6 é -halogênio. Depreferência, R6 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária.De preferência, R7 é -halogênio, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COORl 0, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SRl 0, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -0(C2-C7)alquenila. De preferência, R7 é -halogênio,-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6)alcóxi. De preferência, R7 é -H ou -halogênio. De preferência, R7 é -H.
De preferência, R8 é -halogênio, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COORl 0, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SRl 0, -S(O)Rl0, -S(O)2Rl0, ou -0(C2-C7)alquenila. De preferência, R8 é -halogênio,-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6)alcóxi. De preferência, R8 é -H ou -halogênio. De preferência, R8 é -H. Depreferência, R7 é -H e R8 é -H.
De preferência, R6 é,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária, e R7 é -H e R8 é -H.
De preferência, R9 é -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios). De preferência, R9 é metila, etila,propila, isopropila, butila, t-butila, trifluorometila, 3- metil-butila, pentila,hexila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2- dimetilpropila, 3-trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. De preferência, R9 é isopropila, t-butila,ou trifluorometila.
De preferência, R6,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária, e R7 é -H e R8 é -H, e R9 é isopropila, t-butila, ou trifluorometila.
De preferência, RlO é independentemente, em cada caso, -(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios).
Concretizações adicionais da invenção incluem os compostosde fórmulas de Zl a Z6. Uma concretização adicional da invençãocompreende quaisquer preparações inéditas de intermediários como aquidescrito que são úteis para preparar os antagonistas ou agonistas invertidos dereceptor de glucacon de fórmulas 1, ou de Zl a Z6.
Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Devido à interação com o receptor de glucacon, os presentesmétodos são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbiosem que uma interação com o receptor de glucacon é benéfica. Estes distúrbiose condições são definidos aqui como "distúrbios diabéticos e outros distúrbiosrelacionados com glucacon". Alguém com prática na arte é capaz deidentificar "distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados comglucacon" por meio do envolvimento da sinalização mediada com receptor deglucacon seja na patofisiologia do distúrbio, ou na resposta homeostática aodistúrbio. Assim, os compostos podem ser usados, por exemplo, paraprevenir, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou seqüelas ou sintomasassociados, do sistema endocrinológico, do sistema nervoso central, dosistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, edo sistema gastrintestinal, ao mesmo tempo em que se reduz ou elimina umou mais dos efeitos colaterais indesejados associados com os tratamentoscorrentes. "Distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionados comglucacon" incluem, embora sem limitação, diabetes, diabetes de tipo 1,diabetes de tipo 2, hiperglicemia, hiper insulinemia, diminuição de célulasbeta, função melhorada de células beta por meio de restauração da resposta deprimeira fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptose, glucose jejunalprejudicada (DFG, impaired fasting glucose), síndrome metabólica,hipoglicemia, hipertipocalemia, normalização de níveis de glucacon, relaçãoLDL/HDL melhorada, redução de lanches fora de hora, distúrbios daalimentação, perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS, polycysticovarian syndrome), obesidade como uma conseqüência de diabetes, diabetesauto-imune latente em adultos (LADA, latent autoimmune diabetes in adults),insulite, transplante de ilhotas, diabetes pediátrica, diabetes gestational,complicações tardias da diabetes, micro-/macroalbuminuria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras do pé diabético, motilidade intestinal reduzidadevida à administração de glucacon, síndrome do intestino curto,antidiarréicos, aumento da secreção gástrica, fluxo sangüíneo diminuído,disfunção erétil, glaucoma, estresse pós-cirúrgico, melhoramento da lesão atecidos de órgãos causada por reperfusão do fluxo sangüíneo após isquemia,dano cardíaco isquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva,acidente vascular, infarto miocárdico, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cura de feridas, tolerância prejudicada à glucose (IGT, impairedglucose tolerance), síndromes de resistência à insulina, síndrome X,hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia,hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagoniomas,pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca,distúrbios gastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência deobesidade, dislipidemia diabética, etc.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona umcomposto de Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ou excipientefarmaceuticamente aceitável: para uso na inibição do receptor de glucacon;para uso na inibição da resposta celular mediada com receptor de glucacon emum mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero; parauso no tratamento de uma doença proveniente de glucacon excessivo; parauso no tratamento de distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbiosrelacionados com glucacon em um mamífero; e para uso no tratamento dediabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coraçãoisquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura de feridas. Assim, osmétodos desta invenção compreendem uma administração profilática eterapêutica de um composto de Fórmula I.
A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de umcomposto de Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo para a fabricaçãode uma droga para inibir o receptor de glucacon; para a fabricação de umadroga para inibir uma resposta celular mediada por receptor de glucacon emum mamífero; para a fabricação de uma droga para reduzir o nível glicêmicoem um mamífero; para a fabricação de uma droga para tratar uma doençaproveniente de glucacon excessivo; para a fabricação de uma droga paratratamento de distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbiosrelacionados com glucacon em um mamífero; e para a fabricação de umadroga para prevenir ou tratar diabetes, obesidade, hiperglicemia,aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, ecura incompleta de feridas.
A presente invenção proporciona adicionalmente um métodode tratar condições resultantes de glucacon excessivo em um mamífero; ummétodo para inibir o receptor de glucacon em um mamífero; um método parainibir uma resposta celular mediada por receptor de glucacon em ummamífero; um método para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; ummétodo de tratar distúrbios da alimentação diabéticos e outros distúrbiosrelacionados com glucacon em um mamífero; um método de prevenir outratar diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coraçãoisquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura incompleta de feridas; emque referidos métodos compreendem administrar a um mamífero quenecessita de referido tratamento uma quantidade inibidora de receptor deglucacon de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende umcomposto de Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador,diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona umacomposição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um carreador, diluente, ou excipiente5 farmaceuticamente aceitável: adaptada para uso na inibição do receptor deglucacon; adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadas comreceptor de glucacon; adaptada para uso na redução do nível glicêmico em ummamífero; adaptada para uso no tratamento de distúrbios da alimentaçãodiabéticos e outros distúrbios relacionados com glucacon em um mamífero; eadaptada para uso na prevenção ou tratamento de diabetes, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular,neuropatia, e cura de feridas.
O composto ou sal da presente invenção proporcionaadicionalmente um agente diagnóstico para identificar pacientes apresentandoum defeito no receptor de glucacon, como uma terapia para incrementarsecreções de ácido gástrico, e para reverter hipomobilidade intestinal devida àadministração de glucacon. A invenção também proporciona um método parao tratamento de distúrbios ou doenças, em que a ação antagonista de glucaconé benéfica, em que o método compreende administrar a um sujeito que distonecessita uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a invenção.Em outra concretização da invenção, os presentes compostos são usados paraa preparação de uma droga para o tratamento de quaisquer doenças econdições mediadas com glucacon. Em outra concretização da invenção, ospresentes compostos são usados para a preparação de uma droga para otratamento de hiperglicemia. em outra concretização adicional da invenção, ospresentes compostos são usados para a preparação de uma droga paradiminuir a glucose no sangue em um mamífero. Os presentes compostos sãoefetivos para reduzir a glucose no sangue, tanto no estágio jejunal como noestágio pós-prandial. Em outra concretização adicional da invenção, ospresentes compostos são usados para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de IGT. Em uma concretização adicional dainvenção, os presentes compostos são usados para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de diabetes de tipo 2. Em umaoutra concretização adicional da invenção os presentes compostos são usadospara a preparação de uma composição farmacêutica para o retardo ou aprevenção da progressão de IGT a diabetes de tipo 2. Em outra concretizaçãoadicional da invenção os presentes compostos são usados para a preparaçãode uma composição farmacêutica para o retardo ou a prevenção da progressãode diabetes de tipo 2 que não requer insulina para de diabetes de tipo 2 querequer insulina. Em uma concretização adicional da invenção os presentescompostos são usados para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de diabetes de tipo 1. Referido tratamento é acompanhadonormalmente por terapia com insulina. Em uma outra concretização adicionalda invenção os presentes compostos são usados para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de obesidade. Em mais umaconcretização adicional da invenção os presentes compostos são usados para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbiosdo metabolismo dos lipídeos. Em outra concretização adicional da invençãoos presentes compostos são usados para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de um distúrbio da regulação do apetite ou dodispêndio de energia. Em uma concretização adicional da invenção,tratamento de um paciente com os presentes compostos é combinado comdieta e/ou exercício.
Em um aspecto adicional da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com uma ou mais substâncias ativasadicionais em quaisquer relações vantajosas. Referidas substâncias ativasadicionais podem ser selecionadas, por exemplo, dentre antidiabéticos,agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamentode complicações resultantes de ou associadas com diabetes e agentes para otratamento de complicações e distúrbios resultantes de, ou associados comobesidade. A lista a seguir indica vários grupos de combinações. Deve-secompreender que cada um dos agentes indicados pode ser combinado comoutros agentes indicados para criar combinações adicionais.
Assim, em uma concretização adicional da invenção ospresentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos vantajosos incluem insulina, derivadose análogos de insulina, como aqueles divulgados na EP 792 290 (NovoNordisk A/S), por exemplo N8B29-tetradecanoíla des (B30) insulina humana,EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo Asp028 insulinahumana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo Lys828 ProB29 insulinahumana, EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®, que são, todos,incorporados aqui por referência, GLP-I e derivados de GLP-1, como aquelesdivulgados no WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), que é incorporado aqui porreferência, e também agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem, depreferência, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina,secretagogos de insulina, como glimepirida, inibidores de a-glucosidase,agentes que atuam no canal de potásso dependente de ATP das células β, porexemplo, abridores de canal de potássio, como aqueles divulgados no WO97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que sãoincorporados aqui por referência, ou mitiglinida, ou um bloqueador de canalde potássio, como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucacon, comoaqueles divulgados no WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S eAgouron Pharmaceuticals, Inc.), que são incorporados aqui por referência,antagonistas de GLP-1 antagonistas, inibidores de DPPOIV (dipeptidilpeptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores deenzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gluconeogênese e/ouglicogenólise, moduladores da absorção de glucose, ativadores deglucoquinase (GK, glucokinasé), como aqueles divulgados no WO 00/58293,WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707,e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles divulgados no WO03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), que sãoincorporados aqui por referência, inibidores da glicogênio sintase quinase-3(GSK-3 (glycogen synthase kinase-3), compostos que modificam ometabolismo dos lipídeos, como agentes antilipidêmicos, como inibidores deHMG CoA (estatinas), compostos que diminuem a ingestão de comida,ligantes de receptor ativado com proliferador de peroxisoma PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptor) incluindo os subtipos PPAR-alfa,PPAR-gama e PPAR-delta, e agonistas de RXR (retinóide X receptor), comoALRT-268, LG- 1268 ou LG- 1069.
Em outra concretização, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou um derivado ou análogo deinsulina, como NeB29-tetradecanoíla des (B30) insulina humana, AspB28insulina humana, LysB28 ProB29 insulina humana, Lantus®, ou uma preparaçãomista compreendendo um ou mais destes.
Em uma concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, comoglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidama, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.
Em outra concretização da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metformina.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizador deinsulina de tiazolidinona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, piolitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Ol 1/Cl-1037 ou T174 ou os compostos divulgados no WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Fundação de Pesquisa do Dr.Reddy), que são incorporados aqui por referência.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizadorde insulina, por exemplo, como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501,AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR- H049020,LY510929, MBX- 102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos divulgadosno WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193, como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Fundação dePesquisa do Dr. Reddy) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que sãoincorporados aqui por referência.
Em uma concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitdl ou acarbose.
Em outra concretização da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com um agente que atua no canal depotássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou agente anti-hiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, gemfibrozila, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com compostos que diminuema ingestão de comida.
Em outra concretização da invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com mais do que um dos compostosmencionados acima, por exemplo, em combinação com metformina e umasulfoniluréia, como gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida emetformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; umasulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulinae metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina etroglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Em uma concretização adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentesantiobesidade ou agentes reguladores do apetite. Referidos agentes podem serselecionados do grupo que consiste de agonistas de transcrição regulada comanfetamina cocaína CART (cocaine amphetamine regulated transcript),antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4),agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas deTNF (fator de necrose de tumor), agonistas de fator liberador decorticotropina CRF (corticotropin releasing factor), antagonistas de proteínade ligação de fator liberador de corticotropina CRF BP (corticotropinreleasing factor binding protein), agonistas de urocortina, agonistas β3adrenérgicos, comoagonistas de CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884,LY377267 ou AZ-40140 hormônio estimulador de melanócitos MSH(melanocyte-stimulating hormone), antagonistas de hormônio concentrador demelanócitos MCH (melanocyte-concentrating hormone), agonistas decolecistoquinina CCK (cholecystokinin), inibidores de re-absorção deserotonina, como fluoxetina, seroxato ou citaloprama, serotonina e inibidoresde re-absorção de noradrenalina, compostos mistos de serotonina enoradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina,agonistas de galanina, hormônio do crescimento, fatores de crescimento,como prolactina ou lactogênio placentar, compostos liberadores de hormôniodo crescimento, agonistas de hormônio liberador de tireotropina TRH(thyreotropin releasing hormone), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína não-acopladora 2 ou 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina,doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de receptor ativadocom proliferador de peroxisoma PPAR (peroxisome proliferator-activatedreceptor), moduladores de retinóide X receptor RXR, agonistas de TR β,inibidores de proteína relacionada com Agouti AGRP (.Agouti relatedproteiri), antagonistas de histamina H3, antagonistas de opióide (comonaltrexona), exendina-4, GLP-I e fator neurotrófico ciliar (como axoquina),antagonista de receptor de canabinóide, por exemplo, CB-I (comorimonabante). Em outra concretização o agente antiobesidade édexanfetamina ou anfetamina. Em outra concretização o agente antiobesidadeé leptina. Em outra concretização o agente antiobesidade é fenfluramina ouexfenfluramina. Em outra concretização adicional o agente antiobesidade ésibutramina. Em uma concretização adicional o agente antiobesidade éorlistat. Em outra concretização o agente antiobesidade é mazindol oufentermina. Em outra concretização adicional o agente antiobesidade éfendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato ouecopipama.
Adicionalmente, os presentes compostos podem seradministrados em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos.Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β-bloqueadores, como alprenolol,atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de enzimaconvertedora de angiotensina SCE (angiotensin converting enzymè), comobenazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril,bloqueadores de canal de cálcio, como nifedipina, felodipina, nicardipina,isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e α-bloqueadores, comodoxazosina, urapidila, prazosina e terazosina. Pode-se referir a Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, Gennaro, Ed., MackPublishing Co., Easton, PA, 1995.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosem combinação com inibidores de FAS. Os compostos da presente invençãotambém podem ser administrados em combinação com desacopladoresquímicos, inibidores de lipase sensível a hormônio, imidazolinas, inibidoresde desidrogenase 11-β-hidroxirsteróide, ativador de lipase lipoproteína,ativadores de AMPK, drogas imunossupressivas, nicotinamida, ASIS, anti-andrógenos ou inibidores de carboxipeptidase.
Deve-se compreender que qualquer combinação vantajosa doscompostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício e um ou maisdos compostos mencionados acima são considerados como abrangidos peloescopo da presente invenção.
Termos gerais usados na descrição de compostos,composições, e métodos aqui descritos, compreendem seus significadosusuais. Em todo presente pedido, os termos a seguir têm seus significadosindicados:
"GLP-1" significa peptídeo similar a glucacon 1. O termo"receptor de glucacon" significa um ou mais receptores que interagemparticularmente com glucacon resultando em um sinal biológico. O termo"receptor de GLP-1" significa um ou mais receptores que interagemparticularmente com peptídeo similar a glucacon 1 resultando em um sinalbiológico.O termo "antagonista de receptor de glucacon" significa umcomposto da presente invenção com a capacidade de bloquear produção decAMP em resposta [a] glucacon. O termo "agonista invertido de receptor deglucacon" significa um composto da presente invenção com a capacidade de inibir a atividade constitutiva do receptor de glucacon. O termo agonistainvertido ou antagonista "seletivo" significa um composto apresentando maiorafinidade pelo receptor de glucacon em comparação com a afinidade peloreceptor de GLP-1.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termos químicos gerais têm seus significados usuais. Por exemplo;
"Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquila", exceto se indicado de outra forma, refere-seàqueles grupos alquila de um número designado de átomos de carbono comuma configuração saturada de cadeia reta ou ramificada. Como usado aqui, "(C1-C3) alquila" são de um a três átomos de carbono, como metila, etila,propila, n-propila, isopropila, e análogos e formas ramificadas ou isoméricasdo mesmo, e pode ser opcionalmente substituído por de um a três halogêniosou um número designado de substituintes como apresentado nasconcretizações aqui indicadas. "(C1-C6) alquila" são de um a seis átomos decarbono, como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,sec-butila e t-butila, pentila, isopentila, hexila, e análogos, e formasramificadas ou isoméricas do mesmo, e pode ser opcionalmente substituídopor de um a três halogênios ou um número designado de substituintes comoapresentado nas concretizações aqui indicadas. "(C1-C8) alquila" são de um a oito átomos de carbono, como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila,heptila, octila, e análogos, e formas ramificadas ou isoméricas do mesmo, epode ser opcionalmente substituído por de um a três halogênios comoapresentado nas concretizações aqui indicadas.
O termo "(C3-C7) cicloalquila" refere-se a um carbociclosaturado ou parcialmente saturado contendo um ou mais anéis com de 3 a 7átomos de carbono. Exemplos de (C3-C7) cicloalquila incluem embora semlimitação ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
O termo "(Ci-C6) alcóxi" representa um grupo alquila com deum a seis átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de oxigênio,como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi, e análogos.O termo "(C1-C7) alcóxi" representa um grupo alquila com de um a seteátomos de carbono ligados por meio de uma ponte de oxigênio, como metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi, e análogos, e pode seropcionalmente substituído por três halogênios como apresentado nasconcretizações aqui indicadas.
O termo "(C2-C7) alquenila" significa cadeia de hidrocarbonetocom de dois a sete átomos de carbono com configuração reta ou ramificadaapresentando pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono que podeocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia, como etenila, propenila,butenila, pentenila, vinila, alquila, 2-butenila e análogos, e pode seropcionalmente substituído por de um a três halogênios como apresentado nasconcretizações aqui indicadas.
O termo "opcionalmente substituído", ou "substituintesopcionais", como usado aqui, significa que os grupos em questão são, ou nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais dos substituintes necessários.Quando os grupos em questão são substituídos por mais de um substituinte, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes. Adicionalmente, quando se usaos termos "independentemente", "são independentemente", e "selecionadosindependentemente de" significa que os grupos em questão podem ser iguaisou diferentes. Determinados dos termos aqui definidos podem ocorrer mais deuma vez nas fórmulas estruturais, e, em cada ocorrência do tipo referido, cadatermo deve ser definido independentemente um do outro.
O termo "paciente" inclui animais humanos e não-humanos,como animais de companhia (cães e gatos e análogos) e animais da pecuária.Animais da pecuária são animais desenvolvidos para produção de alimento.Animais ruminantes ou "regurgitadores", como vacas, bois, novilhas, touros,ovelhas, búfalo, bisão, cabras e antílopes são exemplos de animais dapecuária. Outros exemplos de animais da pecuária incluem porcos e aves(galináceos), como frangos, partes, perus e gansos. Outros exemplosadicionais de animais da pecuária incluem peixes, moluscos e crustáceosdesenvolvidos em aqua-cultura. Também se inclui animais exóticos usados naprodução de alimento, como jacarés, búfalos aquáticos e ratitas (p. ex., emu,emas ou avestruzes). O paciente a ser tratado é, de preferência, um mamífero,em particular um ser humano.
O termo "uma resposta celular mediada com receptor deglucacon" inclui várias respostas por células mamíferas a estimulação comglucacon ou receptor de glucacon atividade. Por exemplo "respostas celularesmediadas com receptor de glucacon", incluem embora sem limitação,liberação de glucose do fígado, ou outras células, em resposta a estimulaçãocom glucacon ou receptor de glucacon atividade. Alguém com práticaordinária na arte pode identificar facilmente outras respostas celularesmediadas com atividade de receptor de glucacon, por exemplo, observando-seuma alteração no ponto de viragem celular responsivo após contactar-se acélula com uma dose efetiva de glucacon.
Os termos "tratamento", "tratamento" e "tratar", como usadosaqui, incluem seus significados geralmente aceitos, i.e., o controle e otratamento de um paciente com o objetivo de prevenir, proibir, restringir,aliviar, melhorar, desacelerar, interromper, retardar, ou reverter a progressãoou gravidade de uma doença, distúrbio, ou condição patológica, aqui descrita,incluindo a diminuição ou o alívio de sintomas ou complicações, ou a cura oueliminação da doença, distúrbio, ou condição.
"Composição" significa uma composição farmacêutica edestina-se a compreender um produto farmacêutico compreendendo o(s)ingrediente(s) ativo(s) incluindo composto(s) de Fórmula I, e o(s)ingrediente(s) inerte(s) que constitui/constituem o carreador. Assim, ascomposições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquercomposição preparada misturando-se um composto da presente invenção eum carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "solvente vantajoso" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte para a reação em andamento que solubilizasuficientemente os reagentes dando um meio no qual efetuar a reaçãodesejada.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente distintas vantajosas como dosagens unitárias para sujeitoshumanos e outros animais não-humanos, em que cada unidade contém umaquantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser quirais, epretende-se que quaisquer enantiômeros, quer puros, parcialmentepurificados, ou misturas racêmicas, sejam incluídos no escopo da invenção.
Adicionalmente, quando uma dupla ligação ou um sistema de anel totalmenteou parcialmente saturado ou mais de um centro de assimetria ou uma ligaçãocom rotatividade restrita está presente na molécula, podem formar-sediaestereômeros. Pretende-se que quaisquer diaestereômeros, comodiaestereômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas dosmesmos sejam incluídos no escopo da invenção, adicionalmente, alguns doscompostos da presente invenção podem existir em diferentes formastautoméricas e pretende-se que quaisquer formas tautoméricas, que oscompostos são capazes de formar, sejam incluídas no escopo da presenteinvenção. A invenção também inclui tautômeros, enantiômeros e outrosestereisômeros dos compostos de Fórmula I. Referidas variações sãoconsideradas como compreendidas no escopo da invenção.
Os compostos de Fórmula I, quando existentes como umamistura diaestereomérica, podem ser separados em pares diaestereoméricos deenantiômeros por meio de, por exemplo, cristalização fracionada de umsolvente vantajoso, por exemplo, metanol ou acetato de etila ou uma misturados mesmos. O par de enantiômeros assim obtidos pode ser separado emestereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, por meiode um ácido opticamente ativo como um agente de resolução.Alternativamente, é possível obter qualquer enantiômero de um composto deFórmula I por meio de síntese estereoespecífica usando-se reagentes oumateriais de partida opticamente puros de configuração conhecida ou pormeio de síntese enantiosseletiva.
O termo "enriquecimento enantiomérico" como usado aquirefere-se ao aumento da quantidade de um enantiômero em comparação como outro. Um método vantajoso de expressar o enriquecimento enantioméricoobtido é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que é encontradousando-se a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que E1 é a quantidade do primeiro enantiômero e E2 é a quantidade dosegundo enantiômero. Assim, se a relação inicial dos dois enantiômeros for de50:50, como está presente em uma mistura racêmica, e se obtém umenriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma relação final de70:30, o ee com relação ao primeiro enantiômero é de 40 %. No entanto, se arelação final for de 90:10, o ee com relação ao primeiro enantiômero é de 80%. Um ee maior do que 90 % é preferido, um ee maior do que 95 % é maispreferido e um ee maior do que 99 % é o mais particularmente preferido.Enriquecimento enantiomérico é facilmente determinado por alguém comprática ordinária na arte usando-se procedimentos e técnicas convencionais,como cromatografia a gás ou líquida de alto desempenho com uma colunaquiral. A escolha da coluna quiral, eluente e condições apropriadasnecessárias para efetuar a separação do par enantiomérico encontra-se bemdentro do conhecimento de alguém com prática ordinária na arte.Adicionalmente, os estereoisômeros e enantioméricos de compostos deFórmula I, podem ser preparados por alguém com prática ordinária na artecom o emprego de processos e técnicas bem conhecidos, como aquelesdivulgados por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions",John Wiley e Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S. H. Wilen", Stereochemistry ofOrganic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de PatenteEuropéia n° EP-A-83 8448, publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos deresoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral. Excetose indicado de outra forma, um composto indicado como sendo "isômero 1"será o primeiro isômero eluído da coluna de separação quiral e "isômero 2"será o segundo.
A presente invenção também compreende saisfarmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos. Em geral, o termo"farmacêutico" quando usado como um adjetivo significa substancialmentenão-tóxico para organismos vivos. Por exemplo, o termo "sal farmacêutico"como usado aqui, refere-se a sais dos compostos de Fórmula I, que sãosubstancialmente não-tóxicos para organismos vivos. Ver, p. ex., Berge, S. M,Bighley, L.D., e Monkhouse, D. C, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.,66:1, 1977. Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para apreparação dos mesmos são bem conhecidos na arte. Ver, p. ex., P. Stahl, etal., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use",(VCHA/Wiley-VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C.,"Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977.
A invenção também compreende pró-drogas dos presentescompostos, que, ao serem administrados, sofrem conversão química por meiode processos metabólicos antes de se tornarem substânciasfarmacologicamente ativas. Em geral, referidas pró-drogas serão derivadosfuncionais dos presentes compostos, que são facilmente convertíveis in vivo aum composto da presente invenção. Procedimentos convencionais para aseleção e preparação de derivados de pró-drogas vantajosos encontram-sedescritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,1985.
Os compostos de Fórmula I, podem ser preparados por alguémcom prática ordinária na arte de acordo com uma variedade de procedimentos,alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentadosabaixo. A ordem particular das etapas requeridas para produzir os compostosde Fórmula I depende do composto particular sendo sintetizado, do compostode partida, e da probabilidade relativa das porções substituídas. Os reagentesou materiais de partida são facilmente obteníveis por alguém com prática naarte, e, na medida em que não são comercialmente obteníveis, são facilmentesintetizados por alguém com prática ordinária na arte seguindo procedimentosconvencionais comumente empregados na arte, juntamente com os diversosprocedimentos e esquemas apresentados abaixo.
Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos aseguir são fornecidos para melhor elucidar a prática da presente invenção enão deveriam ser interpretados de qualquer forma que possa limitar o escopodos mesmos. Aqueles versados na arte reconhecerão que é possível realizarvárias modificações sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Todas aspublicações mencionadas na descrição são indicativas do nível daquelesversados na arte a que esta invenção se refere.
O tempo ótimo para realização das reações dos Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorando-se o progresso da reação via técnicas cromatográficas convencionais.Adicionalmente, é preferível realizar as reações da invenção em umaatmosfera inerte, como, por exemplo, argônio, ou, particularmente,nitrogênio. A seleção do solvente geralmente não é crítica desde que osolvente empregado seja inerte para a reação em andamento e solubilizesuficientemente os reagentes para efetuar a reação desejada. Os compostossão isolados e purificados, de preferência, antes de seu uso em reaçõessubseqüentes. Alguns compostos podem cristalizar da solução de reaçãodurante sua formação e, então, recolhidos por meio de filtração, ou o solventede reação pode ser removido por meio de extração, evaporação, oudecantação. Os intermediários e produtos finais de Fórmula I podem serpurificados adicionalmente, se desejado, por meio de técnicas comuns, comorecristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, como sílica-gel oualumina.
A pessoa versada na arte perceberá que nem todos ossubstituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto vantajoso nasíntese por meio de métodos bem conhecidos na arte.
Os termos e abreviaturas usados nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos têm seus significados normais excetose indicado de outra forma. Por exemplo, como usado aqui, os termos a seguirtêm os significados indicados: "min" refere-se a minutos; "h" ou "hr" refere-sea horas; "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina; "HPLC" refere-se acromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção;"Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a parte por milhão campo-abaixo do tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa;"MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa com spray de elétrons, "UV"refere-se a espectrometria ultravioleta; "RMN 1H" refere-se a espectrometriade ressonância magnética nuclear de próton. Adicionalmente; "RT" refere-seà temperatura ambiente [ou t.a.]; "DEAD" refere-se a dietilazodicarboxilato;"PPh3" refere-se a trifenilfosfino; "ADDP" refere-se a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; "PBu3" refere-se a tributilfosfino; "OTF" refere-se a triflato; "LAH" refere-se a hidreto de lítio alumínio; "DIBAL-H" refere-se a hidreto de diisobutilalumínio; "KOtBu" refere-se a t-butóxido depotássio; "THF" refere-se a tetraidrofurano; "TBP" refere-se a tributilfosfino;"EDCI" refere-se a cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida; "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina; "HNMe(OMe)"refere-se a N,N,dimetilidroxiamina; "CDMT" refere-se a 2-cloro-4,6-dimetóxi-[1,3,5]-triazina; "NMM" refere-se a N-metil morfolina; "DCM"refere-se a diclorometano; "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetila; "ET3N"refere-se a trietilamina; "DMF" refere-se a dimetilformamida; "Et" em umafórmula refere-se a etila, por exemplo, Et2O refere-se a éter de dietila, eEtOAc refere-se a etilacetato; "PyBOP" refere-se a hexafluorofosfato debromo-tris-pirrolidino-fosfônio; "Me" refere-se a metila como em MeOH queé metanol; "Pd/C" refere-se a 10 % de paládio sobre carbono. Exceto seindicado de outra forma, isômero 1 refere-se ao primeiro isômero a ser eluídoem uma separação quiral e isômero 2 refere-se ao segundo isômero a sereluído em uma separação quiral.ESQUEMAS GERAIS
Todos os compostos da presente invenção podem serpreparados quimicamente, por exemplo, seguindo-se as vias sintéticasapresentadas nos Esquemas e/ou nas Preparações e Exemplos abaixo. Noentanto, a discussão a seguir não deve limitar de qualquer forma o escopo dapresente invenção. Por exemplo, as etapas sintéticas específicas para cadauma das vias descritas podem ser combinadas de diferentes maneiras, ou emconjunto com etapas de esquemas diferentes, para preparar compostosadiiconais de Fórmula I.Esquema I
<formula>formula see original document page 33</formula>
No Esquema 1, Etapa A, um 4-nitrofenol de fórmula 1 éconvertido a uma 1-bromo-4-nitrobenzeno de fórmula 2 via formaçãointermediária de éster do ácido trifluorometanossulfônico seguido de umasubestação nucleofílica aromática com ânion brometo. O 4-nitrofenol étratado com anidrido tríflico na presença de uma base orgânica, comopiridina, a de 0ºC até a temperatura ambiente, durante de 1 a 20 horas aotriflato de fórmula 2. Após tratamento o resíduo do produto é dissolvido emum solvente inerte com alto ponto de ebulição, como DMSO ou DMF, emque DMF é preferido. O triflato é tratado com uma fonte de ânion brometo,como brometo de tetrabutil amônio, brometo de césio, brometo de sódio oubrometo de lítio, em que brometo de lítio é preferido, a uma temperatura de150°C, durante cerca de 8 a 48 horas para proporcionar o 1-bromo-4-nitrobenzeno de fórmula 2.
No Esquema 1, Etapa B, um 1-bromo-4-nitrobenzeno defórmula 2 é acoplada com um ácido fenil borônico de fórmula 3 usando-seuma reação de Suzuki para proporcionar uma nitro bifenila de fórmula 4.Alguém com prática na arte perceberá que referidos acoplamentos de Suzukiusando triflatos de arila e ácido fenil borônicos podem ser efetuadosempregando-se uma ampla variedade de condições de reação. Condiçõespreferidas usam tetraquis(trifenilfosfino)paládio com fluoreto de potássio sobnitrogênio. A reação prossegue em um solvente inerte, como tolueno oubenzeno e água, a uma temperatura de 40°C até a temperatura de refluxo dareação durante cerca de 4 a 48 horas.
No Esquema 1, Etapa C, uma nitro bifenila de fórmula 4 éreduzido a uma bifenilamina de fórmula 4. Numerosos métodos para reduzirnitrobenzenos são bem conhecidos pela pessoa versada na arte e podem serencontrados no texto de R. C. Larock em "Comprehensive OrganicTransformations", VCH Publishers, 1989, p. 412 - 415. O grupo nitro éreduzido sobre 5 ou 10 % de paládio sobre carbono em um solvente, comoTHF, acetato de etila, metanol ou etanol, em que etanol é preferido. A reaçãoé colocada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durantecerca de 2 a 24 horas. Bifenilaminas de fórmula 5 são elaboradasadicionalmente como msotrado no Esquema III, em que R6 é um fenilasubstituído por R7, R8 e R9.
Esquema II
<formula>formula see original document page 34</formula>
No Esquema II, Etapa A, um metil éster do ácido 4-formil-benzóico de fórmula 6 é convertido a um álcool secundário de fórmula 7 pormeio de reação de um reagente de Grignard, como brometo de hexilmagnésioou brometo de isobutilmagnésio.
No Esquema II, Etapa Β, o álcool secundário de fórmula 7 éoxidado à cetona de fórmula 8. Há numerosos métodos para oxidar alcoóissecundários que são reconhecidos por alguém com prática na arte. Referidosmétodos incluem, embora sem limitação, permanganato de potássio, óxido demanganês(IV), tetróxido de rutênio, dicromato de pirídio, Oxona®, ácido o-iodobenzóico, periodinano de Dess-Martin, perrutenato de tetrapropilamônio(TPAP), e análogos. As condições preferidas usam clorocromiato de piridínioem um solvente inerte, como diclorometano, à temperatura ambiente, durantecerca de 2 a 48 horas.Esquema III
<formula>formula see original document page 35</formula>
No Esquema III, Etapa 1, uma anilina de fórmula 5a (em queR6 é como definido previamente) é combinada com uma cetona de fórmula 8para proporcionar uma amina secundária de fórmula 9. Alguém com práticana arte perceberá que há numerosos métodos para efetuar uma aminaçãoredutiva com agentes redutores, como boroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio. Condiçõespreferidas usam cloreto de titânio(IV) como um agente de desidratação emum solvente inerte, como diclorometano. Quando o material de partida éconsumido a imina resultante é tratada com cianoboroidreto de sódio emmetanol. Tornando a reação alcalina com hidróxido de sódio aquoso eextração com acetato de etila obtém-se a amina de fórmula 9.
No Esquema III, Etapa 2, a funcionalidade éster contida nocomposto de fórmula 9 é hidrolisada ao ácido benzóico de fórmula 10 em umsolvente, como THF, etanol ou metanol, com uma base inorgânica, comohidróxido de sódio e potássio. Metanol é o solvente preferido com hidróxidode sódio como base a de 0 a 50°C durante cerca de 2 a 24 horas. O produtopode ser isolado com técnicas extrativas comuns usando-se ácido clorídricoaquoso.
No Esquema III, Etapa 3, o ácido benzóico de fórmula 10 éacilado dando a amida de fórmula 12. Alguém com prática na arte perceberáque há numerosas condições para formação de ligação de amida entre umácido carboxílico e uma amina. Referidos métodos podem ser encontrados notexto de R. C. Larock em "Comprehensive Organic Transformations", VCHPublishers, 1989, p. 972 - 976. As condições preferidas usam uma quantidadecatalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), cloridrato de 1,[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) e uma base orgânica, comodiisopropiletilamina ou trietilamina em um solvente inerte, comodiclorometano. O éster ativo é tratado com uma amina de fórmula 11 a de O0Caté a temperatura de refluxo do solvente, mas, de preferência, à temperaturaambiente, durante cerca de 4 a 48 horas.
No Esquema III, Etapa 4, o metil éster de fórmula 12 éhidrolisado ao ácido de fórmula 13 usando-se condições como descrito paraEsquema III, Etapa 2, acima.
PREPARAÇÕES E EXEMPLOS
Os Exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não se devem limitar de qualquer forma o escopo da invençãoreivindicada. Nomes das preparações e exemplos são derivados com o uso deChemDraw.
Espectros de RMN 1H são registrados em um espectrômetroVarian de 400 MHz à temperatura ambiente. RMN 1H indica que se obteveum espectro de RMN satisfatório para o composto descrito. Dados espectraisde massa monoisotópica são obtidos em um instrumento Agilent G1956BMSD single quadrapole empregando ionização de eletrospray (ESI ou ES).Cromatografia de camada fina analítica é realizada em placas de reagente EMde 0,25 mm de sílica-gel 60-F. A visualização é realizada com luz UV. Todosos exemplos são racêmicos, exceto se indicado de outra forma.Preparação 1
4'-t-Butil-4-fenil-4-ilaminaEtapa A. 4,-t-Butil-4-nitro-bifenila
A uma solução de l-bromo-4-nitro-benzeno (2,02 g, 10 mmol)em tolueno (20 ml) é adicionada tetraquis trifenilfosfino de paládio (1,156 g,1 mmol), ácido 4-t-butil fenil borônico (3,56 g, 20 mmol), e fluoreto depotássio (1,74 g, 30 mmol). A reação é purgada com nitrogênio três vezes eaquecida em refluxo sob nitrogênio. Na temperatura de refluxo, adiciona-seágua (5 ml) à reação e a reação é deixada em refluxo sob nitrogênio. A reaçãoé monitorada por meio de HPLC, e, uma vez completada, é deixada resfriar àtemperatura ambiente. A reação é diluída com acetato de etila e adiciona-seCelite®, seguido de água. Esta mistura é então filtrada através um leito deCelite®. A solução é despejada em um funil de separação e a camadaorgânica é lavada com água e salmoura. A camada orgânica é secada sobresulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante é purificado pormeio de cromatografia de coluna de flash, eluindo-se com acetato deetila/hexanos dando 1,8 g do produto como um sólido amarelo. RMN 1H.
Etapa B. 4'-t-Butil-bifenil-4-ilamina
A uma solução da 4'-t-Butil-4-nitro-bifenila (1,8 g) em etanol(20 ml) adiciona-se paládio (10 %) sobre carbono (0,15 g). A reação écarregada a 30 psi (207 kPa) sob uma atmosfera de hidrogênio e deixadaagitando durante 4 h. A mistura é então filtrada através de um leito deCelite®. A solução é concentrada e purificada por meio de HPLC de faseinvertida usando-se 0,1 % de TFA e água e acetonitrila dando 1,6 g docomposto titular como um sólido branco. RMN 1H.
Preparação 2
4,-Trifluorometil-bifenil-4-ilamina
O composto titular é preparado com o método geralexemplificado na Preparação 1 usando l-bromo-4-nitro-benzeno e ácido 4'-trifluorometil fenil borônico como materiais de partida. RMN 1H.Preparação 3
2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamina
Etapa A. 2-Bromo-l,3-dimetil-5-nitro-benzeno
Adiciona-se 2'6'-dimetil-4-nitrofenol (3 g, 18 mmol) adiclorometano (50 ml) seguido da adição de piridina (3,6 ml). A solução éresfriada a 0°C e adiciona-se anidrido trifluorometanossulfônico (3,6 ml) porgotejamento ao longo de 20 min. A reação é agitada durante 3 h a 0°C. Adiciona-se água (25 ml) para extinguir a reação. A camada orgânica éextraída com HCl IN (2 χ 25 ml), água (2 χ 25 ml), NaOH 1 N (2 χ 25 ml),água (2 χ 25 ml). A porção orgânica é secada com MgSO4, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em DMF (40 ml) seguidoda adição de brometo de lítio (4,7 g, 540 mmol). A mistura é refluxadadurante 17 h a 15O0C. A mistura é concentrada sob alto vácuo. O resíduo éagitado com água (60 ml) e acetato de etila (60 ml). A mistura é filtrada, acamada orgânica é separada e secada com MgSO4. A camada orgânica éconcentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna, eluindo-secom acetato de etila/hexanos dando 2,7 g do composto titular como um sólidoamarelo. RMN 1H.
Etapa B. 2,6-Dimetil-4-nitro-4'-trifluorometiI-bifenila
A uma solução de 2-bromo-l,3-dimetil-5-nitro-benzeno (1 g,4,3 mmol) em tolueno (20 ml) adiciona-se tetraquis trifenilfosfino de paládio(0,5 g, 0,43 mmol), ácido 4-trifiuorometil fenil borônico (1,65 g, 8,7 mmol), efluoreto de potássio (0,75 g, 12,9 mmol). A reação é purgada com nitrogêniotrês vezes e aquecida em refluxo sob nitrogênio. Na temperatura de refluxo,adiciona-se água (5 ml) à reação e a reação é deixada em refluxo sobnitrogênio. A reação é monitorada por meio de HPLC, e, uma vezcompletada, é deixada resfriar à temperatura ambiente. A reação é diluídacom acetato de etila e adiciona-se Celite®, seguido de água. Esta mistura éentão filtrada através de um leito de Celite®. A solução é despejada em umfunil de separação e a camada orgânica é lavada com água e salmoura. Acamada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografiade coluna de flash eluindo-se com acetato de etila/hexanos dando 0,68 g docomposto titular como um sólido amarelo. RAlN 1H.
Etapa C. 2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iIamina
A uma solução de 2,6-dimetil-4-nitro-4'-trifiuorometil-bifenila(0,68 g) em etanol (20 ml) adiciona-se 10 % de paládio sobre carbono (0,02g). A reação é carregada a 30 psi (207 kPa) sob uma atmosfera de hidrogênioe deixada agitando durante 4 h. A mistura é então filtrada através de um leitode Celite®. A solução é concentrada e purificada por meio de HPLC de faseinvertida usando-se 0,1 % de TFA e água e acetonitrila dando 0,63 g docomposto titular. RMN 1H.
Preparação 4
Metil éster do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico
Etapa A. metil éster do ácido 4-(l-Hidróxi-3-methil-butil)-benzóicoracêmico
Uma solução de metil éster do ácido 4-formil-benzóico (32,4g, 147 mmol) em THF anidro (800 ml) é resfriada a0°C enquanto se agita sobnitrogênio. Adiciona-se lentamente, ao longo de 10 minutos, Brometo deisobutil magnésio (2,OM em éter de dietila, 110 ml, 221 mmol). A reação édeixada agitando a 0°C durante 1 h, e, depois, deixada aquecer à temperaturaambiente. A reação é monitorada por meio de HPLC, e, após o consumocompleto do aldeído, a reação é extinta cuidadosamente com HCl IN. Areação é diluída com éter de dietila e água, seguido de extração. A camadaorgânica é lavada com água e salmoura, seguido de secagem sobre sulfato desódio anidro. A solução é filtrada e concentrada, depois, purificadaadicionalmente com cromatografia de coluna de flash usando acetato deetila/hexanos dando 12 g (37 %) de produto.
Etapa B. Metil éster do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico
A uma solução de metil éster do ácido 4-(l-hidróxi-3-methil-butil)-benzóico (19,72 g, 88,78 mmol) em diclorometano (300 ml) adiciona-seclorocromiato de piridínio (22,03 g, 97,65 mmol). A mistura é deixadaagitando à temperatura ambiente, e a solução torna-se preta ao longo dotempo. A reação é monitorada por meio de HPLC. Uma vez completada aconversão, a reação é diluída com diclorometano e adiciona-se sílica-gel (2 %em peso) à mistura. A mistura é purificada por meio de cromatografia decoluna de flash usando diclorometano como fase móvel, produzindo 15,79 g(72 %) de produto. MS (ES): 221,3 (Mf-K).Preparação 5
Metil éster do ácido 4-hexanoil-benzóico
O composto titular é preparado com o método geralexemplificado na Preparação 4 usando benzoato de 4-formil metila e brometode hexil magnésio como materiais de partida. RMN 1H.Exemplo 1
ácido 3-{4-[l-(4'-t-Butil-bifenil-4-ilamino)-3-methiI-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa A. Metil éster do ácido 4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzóico
A uma solução de metil éster do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico (Preparação 4) (440 mg, 2 mmol) em diclorometano (30 ml)adiciona-se 4'-t-butil-bifenil-4-ilamina (Preparação 1)(450 mg, 2 mmol), etrietilamina (606 mg, 6 mmol). Adiciona-se por gotejamento cloreto detitânio(IV) em diclorometano (1M, 1 ml). A reação é monitorada por meio deTLC. Uma vez consumido o material de partida, a reação é cuidadosamenteextinta com cianoboroidreto de sódio (377 mg, 6 mmol) em MeOH (5 ml) eagitada durante 2 h. A reação é ajustada em pH =13 com NaOH 5N, extraídacom EtOAc, secada (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo-secom diclorometano dando 718 mg do composto titular. RMN 1H.
Etapa B. Acido 4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzóico
Metil éster do ácido 4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzóico (718 mg) é recolhido em MeOH (10 ml), seguido da adição deNaOH 5N (1 ml). A reação é agitada durante 4 h, diluída com EtOAc, lavadacom HCl aquoso e salmoura. A porção orgânica é secada sobre MgSO4, econcentrada dando 510 mg do composto titular, que é usado diretamente naetapa seguinte.
Etapa C. Metil éster do ácido 3-{4-[l-(4,-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-inetil-butil]-benzoilamino}-propiônico
A uma mistura de ácido 4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzóico (310 mg, 0,75 mmol) em cloreto de metileno (7 ml)adiciona-se trietilamina (0,31 ml, 2,24 mmol), DMAP (5,0 mg), metil éster doácido 3-amino-propiônico (156 mg, 1,12 mmol) e EDCI (431 mg, 2,24 mmol)à temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente, de um dia para o outro, carregada em sílica-gel, e eluída comhexanos usando-se um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila dando 230mg do composto titular como um sólido branco. RMN 1H.Etapa D. Ácido 3-{4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butiI]-benzoilaminoj-propiônico
Metil éster do ácido 3-{4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico (30 mg) é recolhido em MeOH(10ml), seguido da adição de NaOH 5N (1 ml). A reação é agitada durante 4h, diluída com EtOAc, lavada com HCl aquoso, e salmoura. A porçãoorgânica é secada sobre MgSO4, e concentrada dando 16 mg do compostotitular. MS (ES): 487,3 [M+H]+.Exemplo 2
Acido 3-{4-[3-metil-l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto titular é preparado com o método geralexemplificado no Exemplo 1 usando-se metil éster do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico (Preparação 4) e 4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamina(Preparação 2) como materiais de partida. MS (ES): 499,2 [M+H]+.
Exemplo 3
Acido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico
<formula>formula see original document page 42</formula>O composto titular é preparado com o método geralexemplificado no Exemplo 1 usando metil éster do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico (Preparação 4) e 2,6-dimetil-4'-trifiuorometil-bifenil-4-ilamina(Preparação 3) como materiais de partida. MS (ES): 527,2 [M+H]+.Exemplo 4
<formula>formula see original document page 42</formula>
Acido 3-{4-[l-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmicoO composto titular é preparado com o método geralexemplificado no Exemplo 1 usando metil éster do ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico (Preparação 4) e 4'-amino-bifenil-4-carbonitrila como materiais departida. MS (ES): 456,2 [M+H]+.
Exemplo 5
Acido 3-{4-[l-(4'-ciano-bifeniI-4-ilamino)-hexiI]-benzoilamino}-propiônico racêmico
O composto titular é preparado com o método geralexemplificado no Exemplo 1 usando metil éster do ácido 3-(4-hexanoil-benzoilamino)-propiônico (Preparação 5) e 4'-amino-ibifenil-4-carbonitrilacomo materiais de partida. MS (ES): 470,2 [M+H]+.
Exemplo 6
Acido 3-{4-[l-(2-metóxi-bifenil-4-ilamino)-hexil]-benzoilamino}-propiônico
O composto titular é preparado com o método geralexemplificado no Exemplo 1 usando metil éster do ácido 3-(4-hexanoil-benzoilamino)-propiônico (Preparação 5)e 2-metóxi-bifenil-4-ilamina comomateriais de partida. MS (ES): 475,2 [M+H]+:Exemplo 7
Ácido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 1
<formula>formula see original document page 44</formula>
Separação quiral: O metil éster do ácido 3-{4-[l-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil- butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico (obtidona preparação do Exemplo 4) é separada em uma coluna Chiralcel OJ-H (4,6χ 150 mm). Eluida com metanol (100) e concentrou-se as frações paraproporcionar um éster de enantiômero puro (isômero 1, >99 % ee). Oenantiômero puro do éster é hidrolisado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 1, Etapa D dando o composto titular. MS (ES): 456,2[M+H]+.
Os compostos enantiomericamente puros a seguir (Exemplosde 8 a 12) são obtidos por meio de separações quirais substancialmentesimilares do éster como descrito no Exemplo 7 usando coluna Chiralpak-H(4,6 χ 150 mm) ou coluna Chiralcel OJ-H (4,6 χ 150 mm), seguido dehidrólise como descrito no Exemplo 1, Etapa D.
Exemplo 8
Acido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto titular é obtido apor meio de separação de metiléster do ácido 3-{4-[l-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico (obtido no preparação do Exemplo 4) emcoluna Chiralcel OJ-H (4,6 χ 150 mm), seguido de hidrólise. MS (ES): 456,2[Μ+Η]+.
Exemplo 9
Ácido 3-{4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 1e
Exemplo 10
Ácido 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Os compostos titulares são obtidos separando-se metil éster doácido 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico (Exemplo 1, Etapa C) em coluna Chiralcel OJ-H (4,6 x150 mm), seguido de hidrólise. Isômero 1 MS (ES): 487,3 [M+H]+. Isômero 2MS (ES): 487,3 [M+H]+.
Exemplo 11
Ácido 3-{4-[3-metil-1-(4,-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 1
e
Exemplo 12
Ácido 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Os compostos titulares são obtidos por meio de separação deácido 3- {4-[3-metil-1 -(4'- trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico (obtido no preparação do Exemplo 2) emcoluna Chiralcel OJ-H (4,6 χ 150 mm), seguido de hidrólise. Isômero 1 MS(ES): 499,2 [M+H]+. Isômero 2 MS (ES): 499,2 [M+H]+.
De preferência, o composto é administrado oralmente. Depreferência, a preparação farmacêutica encontra-se em uma forma dedosagem unitária, em uma forma do tipo referido, a preparação é subdivididaem doses unitárias dimensionadas de forma apropriada contendo quantidadesapropriadas dos componentes ativos, p. ex., uma quantidade efetiva para seobter o objetivo desejado. Portanto, outra concretização da presente invençãoé uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal deFórmula I e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. Referidas composições farmacêuticas eprocessos para preparação das mesmas são bem conhecidos na arte. Ver, p.ex., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro, et al, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). A dosagemparticular de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo requerida para constituir uma quantidade efetiva deacordo com esta invenção
dependerá das circunstâncias particulares das condições aserem tratadas. Considerações, como dosagem, via de administração, efreqüência de dosagem são melhor decididas pelo clínico responsável.
As composições da invenção podem ser formuladas de modo aproporcionar liberação rápida, controlada ou retardada do ingrediente ativoapós administração ao paciente.
As composições da presente invenção podem ser formuladasem forma de liberação sustentada para proporcionar a taxa de liberaçãocontrolada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes ativospara otimizar os efeitos terapêuticos, i.e., antagonista de receptor de glucaconatividade e análogos. Formas de dosagem vantajosas para liberação sustentadaincluem tabletes estratificados contendo camadas de taxas de desintegraçãovariáveis ou matrizes poliméricas de liberação controlada impregnadas comos componentes ativos e moldadas em forma de tablete ou cápsulas contendoreferidas matrizes poliméricas porosas encapsuladas ou impregnadas.
De preferência, a preparação farmacêutica encontra-se em umaforma de dosagem unitária. A quantidade da composição ativa inventiva emuma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de uma maneirageral de cerca de 0,01 miligramas a cerca de 1.000 miligramas, depreferência, de cerca de 0,01 a cerca de 950 miligramas, mais preferivelmentede cerca de 0,01 a cerca de 500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 acerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dosagemefetiva empregada pode ser variada dependendo da idade do paciente, de seusexo, peso e gravidade da condição que está sendo tratada. Referidas técnicassão bem conhecidas por aqueles versados na arte. Geralmente, a forma dedosagem oral humana contendo os ingredientes ativos pode ser administrada 1ou 2 vezes por dia.
Há cada vez mais evidência de que o glucacon desempenhaum papel importante na homeostase da glucose. Compostos de Fórmula I sãoefetivos como antagonistas ou agonistas invertidos do receptor de glucacon, e,assim, inibem a atividade do receptor de glucacon. Mais particularmente,estes compostos são antagonistas ou agonistas invertidos seletivos do receptorde glucacon. Como antagonistas ou agonistas invertidos seletivos, oscompostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças, distúrbios, oucondições responsivas à inativação do receptor de glucacon, incluindo,embora sem limitação, distúrbios diabétidos e outros distúrbios relacionadoscom glucacon. Espera-se que antagonistas ou agonistas invertidos seletivos doreceptor de glucacon venham a diminuir os níveis de glucose no plasma e,assim, prevenir ou tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios relacionadoscom glucacon.MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Na seção a seguir, descreve-se ensaios de ligação e tambémensaios funcionais úteis para avaliar a eficiência dos compostos da invenção.A ligação de compostos ao receptor de glucacon pode ser determinada em umensaio de competição usando o receptor de glucacon humano clonado, eseletividade contra o receptor de hGlpl. O antagonismo pode ser determinadocomo a capacidade dos compostos em inibir a quantidade de cAMP formadano ensaio na presença de 5 nM de glucacon.Ensaio de ligação de receptor de glucacon (hGlucR)
O ensaio de ligação de receptor usa receptor de glucaconhumano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE,Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et ai. Gene140 (2), 203-209 (1994)) isolado de membranas de 293HEK. O cDNA dehGlucR é subclonado no plasmídeo de expressão phD (Expressão trans-ativada de proteína C humana recombinante totalmente gama-carboxilada, umfator anti-trombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B.Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este DNA plasmídico é transfectadoem céulas 293 HEK e selecionado com 200 μg/ml de higromicina.
Membranas de plasma brutas são preparadas usando-se célulasde cultura de suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tamponadorhipotônico contendo 25 mM de Tris HCL, pH 7,5, 1 mM de MgC12, DNAsel,20 u/ml, e inibidores completos Roche-sem EDTA [Roche CompleteInhibitors-without EDTA]. A suspensão de células é homogeneizada com umhomogeneizador de dounce de vidro usando um pilão de Teflon para 25impactos. O homogeneizado é centrifugado a 4 graus Celsius a 1800 x gdurante 15 min. O sobrenadante é coletado e o pellet é ressuspenso emtamponador hipotônico e re-homogeneizado. A mistura é centrifugada a 1800x g durante 15 min. O segundo sobrenadante é combinado com o primeirosobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1800 x gdurante 15 min para clarificar. O sobrenadante clarificado é transferido paratubos de alta velocidade e centrifugado a 25000 χ g durante 30 minutos a 4graus C. O pellet de membrana é ressuspenso em tamponador dehomogeneização e armazenado em frações congeladas em freezer a -80 grausC até serem necessárias.
Glucacon é radioiodatado por meio de procedimento de 1-125-lactoperoxidase e purificado por meio de HPLC de fase invertida em Perkin-Elmer/NEN (NEX207). A atividade específica é de 2200 Ci/mmol. Adeterminação de Kd é realizada por meio de competição homóloga em lugarde ligação de saturação devida a elevado teor de propanol no material deglucacon 1-125. A Kd é estimada como sendo de 3 nM e é usada para calcularvalores de Ki para todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um ensaio deproximidade de cintilação [Scintillation Proximity Assay] (Amersham) compérolas de WGA bloqueadas previamente com BSA isento de ácido graxo a 1% (ICN). O tamponador de ligação contém 25 mM de Hepes, pH 7,4, 2,5 mMde CaCl2, 1 mM de MgCl2, BSA isento de ácido graxo a 1 %, (ICN), 0,003 %de Tween-20, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. Glucacon édissolvido em HCl 0,01 N a 1 mg/ml e imediatamente congelado a -80 grausCelsius em frações de 30 μΐ. A fração de glucacon é diluída e usada emensaios de ligação dentro do período de uma hora. Compostos de teste sãodissolvidos em DMSO e diluídos serialmente em DMSO. 10 ul de compostosdiluídos ou DMSO são transferidos para Placas de ensaio de fundotransparente opacas Corning 3632 contendo 90 μΐ de tamponador de ligaçãode ensaio ou glucacon frio (NSB a 1 μΜ final). Adiciona-se 50 μΐ de 1-125glucacon (0,15 nM final na reação), 50 μΐ de membranas (300 μg/poço), e 40μΐ de pérolas de WGA (150 mgs/poço), são cobertas, e misturadas ponta sobreponta. Placas são lidas com uma MicroBeta após 14 horas de tempo desedimentação à temperatura ambiente.Resultados são calculados como um percentual de ligaçãoespecífica de 1-125-glucacon na presença de composto. A dose EC50absoluta de composto é derivada por meio de regressão não-linear dopercentual específico de ligação de 1-125-glucacon vs. a dose de compostoadicionado. A dose EC50 é convertida a Ki usando-se a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108,1973).
Ensaio de ligação de receptor similar a glucacon 1 (Glpl-R)
O ensaio de ligação de receptor usa receptor de glucaconsimilar a peptídeo 1 humano clonado (hG1p1-R) (Graziano MP, Hey PJ,Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun., 15de outubro de 1993; 196(1): 141-6) isolado de membranas de 293HEK. OcDNA de hG1p1-R é subclonado no plasmídeo de expressão phD (expressãotrans-ativada de proteína C humana recombinante totalmente gama-carboxilada, um fator anti-trombótico. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. eYan5 S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este DNA plasmídico étransfectado em céulas 293 HEK e selecionado com 200 μg/ml dehigromicina.
Membrana de plasma bruta é preparada usando-se células dacultura de suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tamponadorhipotônico contendo 25 mM de Tris HCL, pH 7,5, 1 mM de MgC12, DNAse,20 μ/ml, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. A suspensão de células éhomogeneizada com um homogeneizador de dounce de vidro usando umpilão de Teflon para 25 impactos. O homogeneizado é centrifugado a 4 grausCelsius a 1800 χ g durante 15 min. O sobrenadante é coletado e o pellet éressuspenso em tamponador hipotônico e re-homogeneizado. A mistura écentrifugada a 1800 χ g durante 15 min. O segundo sobrenadante écombinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados sãorecentrifugados a 1800 χ g durante 15 min para clarificar. O sobrenadanteclarificado é transferido para tubos de alta velocidade e centrifugado a 25000x g durante 30 minutos a 4 graus C. O pellet de membrana é ressuspenso emtamponador de homogeneização e armazenado como frações congeladas emcongelador a -80 graus C até o uso.
Peptídeo similar a glucacon 1 (Glp-I) é radioiodatadao com oprocedimento de 1-125-Iactoperoxidase e purificado por meio de HPLC defase invertida em Perkin-Elmer/NEN (NEX308). A atividade específica é de2200 Ci/mmol. A determinação de Kd é realizada por meio de competiçãohomóloga em lugar de ligação de saturação devida a elevado teor de propanolno material 1-125 Glp-1: A Kd é estimada como sendo de 3 nM e é usadapara calcular valores Ki para todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando-se um ensaio deproximidade de cintilação [Scintillation Proximity Assay] (Amersham) compérolas de aglutinina de germe de trigo (WGA, wheat germ agglutinin)previamente bloqueadas com BSA isento de ácido graxo a 1 % (ICN). Otamponador de ligação contém 25 mM de Hepes5 pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1mM de MgCl2, BSA isento de ácido graxo a 1 % (ICN), 0,003 % de Tween-20, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. Peptídeo similar a glucacon 1é dissolvido em PBS a 1 mg/ml e imediatamente congelado a -80 grausCelsius em frações de 30 ul. O peptídeo similar a glucacon é diluído e usadoem ensaios de ligação dentro do período de uma hora. Compostos de teste sãodissolvidos em DMSO e diluídos serialmente em DMSO. 10 μΐ de compostosdiluídos ou DMSO são transferidos em placas de ensaio de fundo transparenteopacas Corning 3632 contendo 90 μΐ de tamponador de ligação de ensaio oupeptídeo similar a glucacon 1 frio (NSB a 1 μΜ final). Adiciona-se 50 μΐ de1-125 peptídeo similar a glucacon 1 (0,15 nM final na reação), 50 μΐ demembranas (600 μg/poço), e 40 μΐ de pérolas de WGA (150 μgs/poço), quesão cobertas e misturadas ponta sobre ponta. Placas são lidas com umaMicroBeta após 14 horas de tempo de sedimentação à temperatura ambiente.Resultados são calculados como um percentual de liga-seespecífica de 1-125-peptídeo similar a glucacon 1 na presença de composto. Adose EC50 absoluta de composto é derivada por meio de regressão não-lineardo percentual específico de ligação de 1-125-peptídeo similar a glucacon 1 vs.
a dose de composto adicionado. A dose EC50 é convertida a Ki usando-se aequação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol.22,3099-3108, 1973).
Ensaio de antagonista funcional de cAMP estimulado com glucacon
O ensaio funcional de cAMP usa a mesma linha de células dereceptor de glucacon humano clonado isolado para o ensaio de ligação dehGlucR descrito acima. Células são estimuladas com uma mistura de umadose EC80 de glucacon na presença de composto. O cAMP gerado na célula équantificado usando-se um Ensaio Homogêneo de Proximidade LuminescenteAmplificado, Alpha Screen, da Perkin Elmer (6760625R). Em resumo, cAMPna célula compete pela ligação de cAMP biotinilado do kit com um anticorpoanti-cAMP revestido. Pérola de receptor e uma pérola de doador revestidacom estreptavidina. A medida que o nível de cAMP na célula aumenta, ocorreum rompimento do complexo pérola de receptor - cAMP biotinilado - pérolade doador e diminui o sinal.
Glucacon é dissolvido em HCl 0,01 Nal mg/ml eimediatamente congelado a -80 graus Celsius em frações de 30 ul. A fração deglucacon é diluída e usada no ensaio funcional dentro do período de umahora. Células são colhidas de discos de cultura de tecido sub-confluentes comSolução de Dissociação de Células Isento de Enzima, (Specialty Media 5-004-B). As células são pelotizadas a baixa velocidade e lavadas 3 vezes comtamponador de ensaio [25 mM de Hepes em HBSS com Mg e Ca (GIBCO,14025-092) com BSA isento de ácido graxo a 1 % (ICN)] depois, diluídas auma concentração final de 250.000 células por ml. Compostos são diluídosserialmente em DMSO, depois diluídos em tamponador de ensaio com umaconcentração de 3X de glucacon e 3 % de DMSO. A EC80 do glucacon épredeterminada de uma resposta plena à dose de glucacon e representa a doseà qual glucacons produzem uma resposta de 80 % da resposta máxima deglucacon. Uma mistura de cAMP biotinilado (1 unidade/poço final) do kit deseleção alfa [Alpha Screen Kit] e 3X IBMX (1500 μΜ) é preparada emtamponador de ensaio.
O ensaio funcional é realizado em placas Costar depoliestireno brancas, de 96 poços, com baixo volume (3688). A misturacAMP biotinilado/IBMX, 0,02 ml, é colocada em cada poço, seguido deadição de 0,02 ml da resposta à dose de glucacon, curva padrão de cAMP, oumisturas de composto/glucacon. A reação é iniciada por meio de adição de0,02 ml de células (5000/poço final). Após 60 minutos à temperaturaambiente, a reação é interrompida pela adição de 0,03 ml de tamponador delise [10 mM de Hepes, pH 7,4, 1 % de NP40, e BSA isento de ácido graxo a0,01 % (ICN) contendo 1 unidade cada/poço de pérolas de Receptor e deDoador do Kit de Seleção Alfa]. A adição de tamponador de Iise é realizadasob uma luz verde para prevenir alvejamento das pérolas de detecção. Asplacas são embrulhadas em lâmina e deixadas equilibrar de um dia para ooutro à temperatura ambiente. As placas são lidas em um instrumento Packard
Fusion™-a.
Unidades de seleção alfa são convertidas a pmoles de cAMPgeradas por poço com base na curva padrão de cAMP. Os pmoles de cAMPproduzidos na presença de composto são convertidos a % de uma respostamáxima com a dose EC80 de glucacon apenas. Com cada experimento,determina-se a dose de glucacon necessária para produzir uma resposta de 50% dos pmoles de cAMP. Esta dose EC50 é usada para normalizar resultados auma Kb usando-se uma equação de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y.,Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), em que Kb =(EC50 de composto)/ [1 + (pM de glucacon usado/EC50 em pM para respostaà dose de glucacon)].
Os compostos de acordo com a invenção apresentam, depreferência, um valor Ki não maior do que 50 μΜ conforme determinado peloEnsaio de Ligação de Receptor de Glucacon (hGlucR) aqui divulgado. Maispreferivelmente, os compostos de acordo com a invenção apresentam umvalor Ki inferior a 5 μΜ, de preferência, inferior a 500 nM e, de forma aindamais preferida, inferior a 100 nM como determinado pelo Ensaio de Ligaçãode Receptor de Glucacon (hGlucR) aqui divulgado. Geralmente, oscompostos de acordo com a invenção apresentam uma maior afinidade peloreceptor de glucacon em comparação com o receptor de GLP-1, e apresentam,de preferência, uma maior afinidade de ligação com o receptor de glucacon doque com o receptor de GLP-1. Todos os Exemplos aqui fornecidosapresentam um valor Ki inferior a 1 μΜ. Os resultados são dados abaixo parao composto indicado.Tabela 1
<table>table see original document page 54</column></row><table>A partir da descrição acima, alguém com prática na arte poderádeterminar as características essenciais da presente invenção, e sem afastar-sedo espírito e escopo da mesma, poderá realizar várias alterações emodificações da invenção para adaptá-la a vários usos e condições. Assim,outras concretizações também são compreendidas nas reivindicações.

Claims (10)

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que e representado estruturalmente pela Formula I:<formula>formula see original document page 55</formula>em que:Rl e R2 são independentemente -H ou -halogênio;R3 é-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C7)cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C7)cicloalquila, ou -(C3-C7)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente-H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, -CN, -(C1-C7) alcóxi, -(C2-C7)alquenila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);R6 é-H, -halogênio, ou<formula>formula see original document page 55</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;R7 e R8 são independentemente-H, -halogênio, -(Ci-C6)alquila (opcionalmente substituído porde 1 a 3 halogênios), -(Ci-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)RlO, -COORl0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SRl 0, -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2-C7)alquenila;R9 é independentemente-H, halogênio, -CN, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -0(C2-C7)alquenila, -(C1-C3)alcóxi (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), e R1 0 é independentemente, em cada caso,-hidrogênio, ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios).
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queR1 e R2 são -H;R3 é-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C6)Cicloalquila, -(C1-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);R4 e R5 sao independentemente -H, -halogenio, ou-(C1-C6) alquila (opcionalmente substituidopor de 1 a 3 halogenios);<formula>formula see original document page 56</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;R7 e R8 são independentemente-H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituídode 1 a 3 halogenios), -(C1-C3)alcoxi; eR9 é independentemente-Η, halogênio, ou -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios).
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -H;R3 é-(C1-C8) alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(C3-C6)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente-H, -halogênio, ou -CH3 (opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios);R6é<formula>formula see original document page 57</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;R7 e R8 são independentemente -H, ou -halogênio; eR9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios).
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queRl e R2 são -H; R3 é -(C3-C8) alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C6)alquila-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquila-(C3-C6)alquila (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila a queR6 está ligado;R6é<formula>formula see original document page 58</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaoriginária;R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -(C1-C6) alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios).
5. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que;R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio;R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila, heptila,octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 3-metil-butila, t-butila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3-trifluoropropila, 4-trifluorobutila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila; R4 e R5 sãoindependentemente hidrogênio, metila, etila, t-butila, cicloexila, pentila,isopropóxi, cloro, flúor, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi,hidroximetila, 4-metilpentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 sãoindependentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, pentila,isopropila, t-butila, trifluorometila, acetila, 2-metilpropila,metóxi,cicloexila, ou trifluormetóxi; e R9 é hidrogênio, bromo, flúor,metila, t-butila, trifluorometila, ou isopropila.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste de fórmulas de Z1 a Z6;<table>table see original document page 59</column></row><table>
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste de:ácido 3-{4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino} -propiônico racêmico;ácido 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico;ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico;ácido 3-{4-[l-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico racêmico;ácido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-hexil] -benzoilamino}-propiônico racêmico;ácido 3-{4-[1-(2-metóxi-bifenil-4-ilamino)-hexil]-benzoilamino}-propiônico racêmico;ácido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 1;ácido 3-{4-[1-(4'-ciano-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil] -benzoilamino}-propiônico, Isômero 2;ácido 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3 -metil-butil] -benzoilamino}-propiônico, Isômero 1;ácido 3-{4-[l-(4'-t-butil-bifenil-4-ilamino)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 2;ácido 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 1; eácido 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino)-butil]-benzoilamino}-propiônico, Isômero 2.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto ou sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Composto ou um sal do mesmo de fórmula 1, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de queé para uso no tratamento de Diabetes de tipo 2.
10. Uso de um composto ou um sal do mesmo de fórmula 1,como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de uma droga para tratamento de Diabetesde tipo 2.
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