JP2021513564A - グルカゴン受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2018年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/630,190号、および2018年2月26日に出願された米国仮特許出願第62/635,461号の恩典を主張するものであり、それぞれがその全体へと参照により本明細書に組み入れられる。
受容体の拮抗薬として作用できる化合物を提供する。いくつかの態様は、グルカゴン受容体の拮抗薬に関する。いくつかの態様では、血糖調節性もしくはグルカゴン受容体介在性疾患または障害の1つまたは複数の症状、原因、または影響の治療、予防、または改善における使用のためのスルホネート化合物および組成物を提供する。
グルカゴンは、29アミノ酸のすい臓ホルモンであると考えられており、すい臓のα細胞から分泌され、低血糖に応答して門脈の血液供給中へと入り込む。インスリンに対する拮抗ホルモンとして作用することが確認されている。グルカゴンの生理的作用のうちのいくつかは、肝臓内のグルカゴン受容体との相互作用によって媒介されている。続いてアデニル酸シクラーゼが活性化し、細胞内cAMPレベルを増加させる。確認された結果は、こうした代謝プロセスを抑制するインスリン能力の減弱を伴う、グリコーゲン分解および糖新生における増加であった(Johnson et al.,J.Biol.Chem.1972,247,3229〜3235)。肝臓グルコース合成およびグリコーゲン代謝全体の速度は、全身のインスリンおよびグルカゴンの比によって制御されている可能性がある(Roden et al.,J.Clin.Invest.1996,97,642-648;Brand et al.,Diabetologia 1994,37,985〜993)。
グルカゴン受容体拮抗薬活性または逆作動薬活性を有する、化合物(その鏡像異性的に純粋な形態および実質的に鏡像異性的に純粋な形態を含む)、その多形、結晶形態および薬学的に許容される塩または共結晶およびプロドラッグを、本明細書において提供する。さらに、同化合物を含む薬学的組成物、ならびに、1つまたは複数のグルカゴン受容体拮抗薬が指示される疾患または状態(I型およびII型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、ケトアシドーシス、もしくはケトーシスを含むが限定されない)の治療方法、予防方法、発病時期を遅延する方法、または発症もしくは進行に関するリスクを減少させる方法を、本明細書において提供する。加えて、その鏡像異性的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容される塩または共結晶およびプロドラッグを含む本明細書において開示されている化合物を作製または製造する方法を、本明細書において提供する。本発明の態様の化合物の特異的な立体化学および官能基は、著しく改善した受容体結合特性、経口バイオアベイラビリティ、および/または治療用途に関する適性を増強する他の有利な特色を含む1つまたは複数の望ましい特徴を示すことが、予期せず発見された。
定義
本明細書において規定されている開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
式中、[R]は、R異性体の量であり、[S]はS異性体の量である。
この式は、Rが支配的な異性体である場合の%eeを提供する。
いくつかの態様は、以下の式I:
の化合物であって、
式中、
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、もしくはOCF3から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルもしくはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、もしくはCNから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、もしくはCNから選択される1つもしくは複数の置換基を表す、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
本開示はまた、化合物1またはその塩の固体状態形態に関する。全ての薬学的化合物および薬学的組成物と同様に、化合物1またはその塩の化学的特性および物理的特性は、商業上での開発に関して重要である。こうした特性には、(1)分子量、かさ密度および吸湿性といった充填特性、(2)融解温度、蒸気圧および溶解性といった熱力学的特性、(3)溶解速度および安定性(周囲条件での安定性、特に湿気に対しておよび保存条件下での安定性を含む)といった動的特性、(4)表面面積、濡れ性、界面張力および界面の形状といった表面特性、(5)硬度、張力、成形性、取り扱い性、流れおよび配合といった機械的特性、ならびに(6)ろ過特性が挙げられるが、これに限定されない。こうした特性は、例えば化合物および化合物を含む薬学的組成物の加工および保存に影響を与える得る。
一態様では、化合物1の遊離酸の固体状態形態は、非晶質である。別の態様では、化合物1の非晶質遊離酸は、実質的に図16に示されるとおりのXRPDパターンを有するものとして特徴づけられる。
一態様では、化合物1の非晶質ナトリウム塩が本明細書において提供される。別の態様では、化合物1の非晶質遊離酸は、実質的に図17に示されるとおりのXRPDパターンを有するものとして特徴づけられる。
別の局面では、本明細書において、化合物1のナトリウム塩の結晶多形(形態A)が提供される。一態様では、多形形態Aは溶媒和物である。別の態様では、多形形態Aはエタノール溶媒和物である。別の態様では、多形形態Aは水和物である。
別の局面では、化合物1のカルシウム塩の結晶多形(形態B)が、本明細書において提供されている。
別の局面では、化合物1のカリウム塩の結晶多形(形態C)が、本明細書において提供されている。
活性成分として本明細書において提供されている化合物、例えば式IもしくはIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの混合物と組み合わせて含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。
本明細書において提供されている薬学的組成物は、例えば経口に、非経口に、局所に、脳室内に、吸入スプレーにより、直腸に、経鼻的に、頬側に、膣内に、または埋め込み式リザーバを用いた、任意の好適な方法により投与され得る。経口投与、非経口投与、または局所投与用の例示的な薬学的組成物は米国特許第10,076,504号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において提供されている薬学的組成物は、経口投与用の固体、半固体、または液体剤形にて提供され得る。本明細書において使用する場合、経口投与はまた、頬側投与、舌投与、および舌下投与を含む。好適な経口剤形には、錠剤、カプセル、ピル、トローチ剤、ドロップ、トローチ、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒、原末、発泡散または非発泡散または発泡顆粒または非発泡顆粒、溶液、エマルション、懸濁液(例えば水性懸濁液または油性懸濁液)、ウェハース、スプリンクル、エリキシル剤、シロップ、ボーラス、舐め薬またはペーストを含むが、これに限定されない。活性成分に加え、薬学的組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、濡れ剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料流出阻害剤、保存剤、甘味料、および香料を含むがこれに限定されない、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有し得る。
本明細書において提供されている薬学的組成物は、局所投与または全身投与のために、注射、点滴、または移植によって非経口的に投与され得る。本明細書において使用する場合、非経口投与は静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑膜内投与、および皮下投与を含む。
本明細書において提供されている薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜へと局所的に投与され得る。本明細書において使用する場合、局所投与には、経皮(内)投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼による投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、呼吸器投与、および直腸内投与を含む。
本明細書において提供されている薬学的組成物は、放出調節剤形として製剤化されてよい。本明細書において使用する場合、用語「放出調節」は、同一経路にて投与される場合、活性成分の放出速度または放出箇所が、即時剤形のものとは異なっている剤形を指す。放出調節剤形には、遅延放出剤形、徐放性剤形、持続性剤形、持続性剤形、拍動性放出剤形、放出制御製剤、加速性剤形、および速放性剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、および胃貯留剤形を含む。放出調節剤形中の薬学的組成物は、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、マルチパーティクル制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸内コーティング、複層コーティング、微小粒子、微粒子、リポソーム、およびそれらの組合せを含むがこれに限定されない、当業者に公知である種々の放出調節デバイスおよび方法を用いて調製されることができる。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒子サイズおよび多形性を変化させることによって調節されてよい。放出調節剤形として製剤化されている例示的な薬学的組成物は、米国特許第10,076,504号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
一態様では、耐糖能異常、メタボリックシンドローム、もしくはグルカゴン受容体に関連する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法が本明細書において提供されている。これは、前述の状態、障害、または疾患を有するまたは有する疑いのある対象へ、例えば式I、II、もしくはIIIの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはその薬学的組成物、またはその1つもしくは複数の固体状態形態といった、本明細書において提供されている治療有効量の化合物を投与する工程を含む。一態様では、対象は哺乳動物である。別の態様では、対象はヒトである。一態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質遊離酸である。別の態様では、固体状態形態は化合物1の非晶質ナトリウム塩である。別の態様では、固体状態形態は多形形態Aである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Bである。別の態様では、固体状態形態は多形形態Cである。
化合物1およびその塩は、最初にWO2010/019830A1に開示された。これはその全体において参照により本明細書に組み入れられる。ただし、化合物1またはその塩の単離および商用規模での調製、ならびに化合物1またはその塩の固体状態形態の調製は、少なくとも、-SO3M基(例えば、Mはナトリウムカチオンまたはアンモニウムカチオンである)の存在を起因とした化合物1のキラル中心のエピ化、化合物1の塩の界面活性剤様の特性が理由である課題を提起する。したがって、化合物1またはその塩を商用規模で調製するための、および化合物1またはその塩の固体状態形態で調製するための、改良された方法に対する需要が存在していた。
中間生成物4は、スキーム1にて図示されている2段階の反応を用いて調製されることができる。第1段階は、出発物質1および2のSuzukiカップリングにより実施される。第2段階は、中間生成物3のニトロ基をNH2基に変換する。
化合物15および16は、スキーム2に示されている複数の工程を用いて生成されることができる。ラセミ中間生成物7は、好適な溶媒(例えばTHF、DMF、またはDME)中で出発物質5と塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミド)を反応させ、続いて出発物質6と反応させることにより調製されることができる。キラル中間生成物9は、好適な溶媒(例えばTHFまたはEtOAc)中でラセミ中間生成物7と(S)-ピロリジン-2-イルメタノールといったキラルアミンを反応させて中間生成物8の沈殿を生成させ、次に好適な溶媒(EtOAcなど)中で酸(例えばギ酸)により中間生成物8を酸性化させることにより、調製されることができる。
いくつかの態様では、反応は15℃で24時間実施される。一態様では、Mは金属カチオンである。一態様では、Mは、ナトリウムカチオン、カルシウムカチオンおよびカリウムカチオンからなる群より選択される。
キログラムの(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの調製
TGA/DSC分析は、Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析器を用いて実施した。温度およびエンタルピー調節は、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて実施し、次にインジウムで検証を行った。シュウ酸カルシウムを用いてはかりを検証した。サンプルを無蓋のアルミニウム製パンに配置した。密閉したパンを封止し、蓋に穴を開け、次にTG炉へと入れた。サンプルパンとして構成され、計量したアルミニウム製パンを基準プラットフォーム上に配置した。窒素下で炉を50mL/分で加熱した。サンプルは10℃/分で25〜350℃で実験した。
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸ナトリウムの調製
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸ナトリウムの結晶化
5Lの丸底フラスコ(R1)を、メカニカルスターラ、窒素注入口を有した追加の漏斗、コンデンサ、および温度計に取り付けた。R1を窒素でパージした。次に、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタンスルホン酸ナトリウム(化合物15、230g、1.0倍)をR1に投入した。R1に、エタノール(1820g、7.91倍、10.0容量)を添加し、続いて酢酸エチル(450g、2.0倍、2.17容量)および水(400g、1.74倍、1.74容量)を添加した。混合物を60〜70℃に加熱し、60〜70℃で0.5時間撹拌した。懸濁液を、熱した別の5Lの丸底フラスコ(R2)へとろ過した。黄色の溶液を70〜90℃に加熱し、大気圧(不活性温度:70〜90℃)にて2000mLに蒸留した。この溶液に、70〜80℃にて、エタノール(78g、0.34倍)中NaOH(0.55g、0.0024倍)および水(10g、0.044倍)を滴下した。次に、混合物を5〜10分ごとに1℃の割合で、5時間以上10〜15℃で冷却した。混合物を10〜15℃にて20時間撹拌し、次に混合物を窒素下でろ過した。HPLCを用いて、母液中の化合物1〜3の残留物を検査した。R2をエタノール(100g、0.43倍)ですすいだ。すすいだエタノールを用いてろ過ケークを洗浄した。HPLC純度試験およびee純度試験のためサンプルを採取した。湿潤ケークを50〜55℃で10時間以上、真空下にて乾燥させ、多形形態Aを得た。
-X線発生装置:
-チューブ電圧:40kV、チューブ電流:40mA
-DivSlit:1度
-DivH.L.スリット:10mm
-SctSlit:1度
-RecSlit:0.15mm
-モノクロメータ:固定モノクロメータ
-走査範囲:4〜40度
-走査ステップ:10度/分
-25〜400℃ 10℃/分
-Dt1.00秒
-同期可能
-反応気体:N2:50mL/分
-保護気体:N2:80mL/分
多形形態Aの安定性データ
多形形態Aの安定性データを表2〜4にまとめる。
多形形態Aの安定性分析および結論
多形形態Aは、1.26Kgのスケールでの適正製造規範(GMP)-準拠条件の下で製造された。バッチ用の容器クロージャは、ファイバーボード製ドラム内部に配置された、2重に覆われた低密度ポリエチレンバッグからなる。また、バッチは25℃/60%相対湿度(RH)および40℃/75% RHの保存条件下にてICH安定性に基づいていた。安定性一覧表は表5に提供されている。36ヶ月の間隔を経た長期安定性データおよび6ヶ月の間隔を経た加速安定性データを、表2および表3に示す。
C=外観、アッセイ(高速液体クロマトグラフィー[HPLC])、キラル純度(キラルHPLC)、個別および全ての関連物質(HPLC)、含水量、およびX線粉末回折(XRPD)パターン;P=外観、アッセイ(HPLC)、キラル純度(キラルHPLC)、個別および全ての関連物質(HPLC)、および水分量;RH=相対湿度。
光安定性の試験は、サンプルを室温に保った状態で、5000ルクスの光条件下にて1週間および2週間の間隔で、多形形態Aについて実施された。サンプルは、外観、純度(HPLC)、全体の関連物質(TRS)、およびXRPDに関して試験した。データは表4にまとめた。光安定性のサンプルで確認された唯一の変化は、1週間の間隔での純度における0.6%の減少であった。
多形形態Aに関する安定性データは、原薬に関するおよび終了した第I期治験の継続期間に関する規格に合致していた。
多形形態Aの予備製剤化
1.概説
予備製剤化試験の目的には、水溶性、固体安定性、pKa、LogP/D、固有溶解速度(IDR)および多形形態Aの吸湿性を含む。
2.1 化合物:多形形態A
SartoriusCP225Dバランス、Mettler-Toledo MX5 バランス、Rigaku D/MAX 2200 X線粉末回折計、DVS Advantage 1、Milli-Q Direct 8水精製機器、Agilent 1260 HPLC、Mettler Toledo SevenMulti pHメータ、SiriusT3。
3.1 XRPD方法
試験で使用されるXRPD方法の詳細を以下にまとめる。
-X線発生装置:
-チューブ電圧:40kV、チューブ電流:40mA
-DivSlit:1度
-DivH.L.スリット:10mm
-SctSlit:1度
-RecSlit:0.15mm
-モノクロメータ:固定モノクロメータ
-走査スコープ:4〜40度
-走査ステップ:10度/分
試験にて使用されているDVS方法の詳細を以下にまとめる。
-0〜90%の相対湿度下、25℃での試験化合物の吸着/脱着プロファイルを試験する。
HPLC用のクロマトグラフィー条件を以下の表6にまとめる。多形形態Aの典型的な保持時間は、13.5分であった。図2に、多形形態Aの標準溶液のクロマトグラムを示している。
4.1 水溶性
4.1.1 実験
試験媒体:水、pH4.0、6.8、7.4、10.0USP緩衝液(50mM)、0.1N HCl、0.01N HCl、SGF、FaSSIF、FeSSIF。
結果は表12および図3〜図4に示されている。溶解度の結果としては、多形形態Aは、pH4.0緩衝液、pH6.8緩衝液、pH7.4緩衝液、pH10.0緩衝液、0.1N HCl、0.01N HClおよびSGF(0.1mg/mL未満)では実質的に不溶であり、水およびFaSSIF(0.1mg/mL超、1mg/mL未満)では非常にわずかに溶解し、FeSSIF(1mg/mL超、10mg/mL未満)ではわずかに溶解した。
4.2.1.実験
約3mgの多形形態Aを、ガラス瓶中ならびに1週間および2週間、光条件(5000ルクス)下で保存されたサンプル中にそれぞれ計量した。別の20mgの試験化合物を、ガラス瓶中ならびに1週間および2週間、光条件下で保存されたサンプル中にそれぞれ計量した。元の化合物を、対照として-20℃で保存した。物理的な外観、アッセイ、全体の関連物質(TRS)およびXRPDパターンを、1週目および2週目の最後に検査した。
結果を、表13および図4〜図5に列挙した。多形形態Aを光条件下にて2週間保存した後、TRS%において著しい増加、または回収%における著しい減少は観察されなかった。また、XRPDパターンは初期の形態の多形形態Aと一致した。
4.3.1 Sirius T3DtによるpKa決定原理
pKa測定用に、Sirius T3上で利用可能である2つの方法が存在している:電位差滴定および分光(UV)滴定。
電位差滴定法は、任意のイオン化可能な化合物に対して機能する方法であり、その標準的な機能範囲は、pH3.0〜pH11.0である。これは通常、十分な水溶性(典型的には0.5mMより高い)を示す化合物に限定される。これが達成できない場合、溶解度を増強するための有機共溶媒が使用される。
これの利用可能なpH範囲は、典型的には0.5〜13.5である。50μM、すなわちpH計量法よりも10倍低い化合物濃度が、典型的には使用される。共溶媒決定はまた、アッセイされる化合物が他の条件全ての下で不溶のままである場合に実施され得る。
SiriusT3ソフトウェアは、以下の計算式に従って、Yasuda-Shedlovskyデータと直線的に適合する。
Yi=C+mXi
この場合、
YiはpsKa+log[H2O]として計算
→psKaは、水/共溶媒混合物中で測定される、見かけの化合物のpKa値を表示している
→[H2O]は、共溶媒比(重量%の共溶媒として)を表す
Xiは1/εiとして計算
→εiは、水/共溶媒混合物の比誘電率を表す
ただし、適合度の質は、試験データの質によって変化する。
4.3.5.1 pH計量法によるpKa決定
約1mgの多形形態Aをサンプルのガラス瓶へと量り入れ、約1.5mLの共溶媒(60ν%のDMSO、80ν%のMeOHまたは60ν%のジオキサン)を手動にてガラス瓶に添加した。次に、酸または塩基を用いて滴定し、共溶媒および水のpsKa値を得て、外挿して水性pKa値を得た。以下の表7〜表9および図7A〜図9Bは、pH計量法によるpKa決定の結果を提供する。
約10μLの、DMSO中10mmol/Lのサンプル保存溶液および25μLのUV緩衝液を、ピペットを用いてサンプルガラス瓶に量り入れ、約1.50mLの60ν%のDMSOの共溶媒をサンプルガラス瓶に添加し、酸または塩基を用いて3回滴定し、外挿して水性pKa値を得た。以下の表10および図10A〜図10Fは、UV計量法によるpKa決定の結果を提供する。
pKa分析の結果を、表14および図7A〜図10Fに列挙している。化合物1のナトリウム塩の溶解度の低さおよび低いpHでのノイズ干渉が理由で、pKaは、pH1.0〜pH11.0ではpH計量法またはUV計量法では検出されなかった。
4.4.1.LogP/D決定のための手順
最初に、多形形態Aのサンプル保存溶液(DMSO中、100mmol/L)を調製した。各サンプルのDMSO保存溶液を、4mLのガラス瓶へと20μLずつ添加し、次に様々なpH値にて990μLの1-オクタノール-飽和緩衝液および990μLの緩衝飽和1-オクタノールへとこれを分散させ、3分間ボルテックスミキサにかけ、880ppmで1時間振盪させた。次に、2500rpmで2分間遠心分離させ、溶液中の泡を除去した。最後に、緩衝液層サンプルおよび1-オクタノール層サンプルを分離し、次に緩衝液層サンプルおよび1-オクタノール層サンプルをHPLCへと注入し、クロマトグラフィーを統合し、緩衝液相および1-オクタノール相の両方に関する、サンプル濃度比を計算した。LogP/D結果は、以下の計算式により得られた。
多形形態AのLogP/D値は、HPLCシステムを用いた振盪フラスコ法により得られた。緩衝液層中の多形形態Aの濃度は分析するにはかなり低すぎるため、ブランク溶液と標準溶液の比較(S/N=5)に基づき、0.05μmol/Lを緩衝液層に用いてLogDを計算した。
4.5.1.実験
試験媒体:水、0.1N HCl、pH6.8USP緩衝液
結果は表16および図11〜図12に示されている。多形形態Aは2分以内に試験媒体中にて急速に膨潤し、45分以内にカップの底へと降下した。多形形態Aは5分以内では水中で検出されず(<LOQ、LOQ=305.1ng/mL)、溶解度が低かったため、0.1NのHClおよびpH6.8の緩衝液中では合計120分内では検出されなかった。固有溶解速度を計算するため、水中での10分、15分、および20分のデータが選択された。
4.6.1.実験
約10mgの多形形態Aを計量し、吸着/脱着プロファイルは、0〜90%の相対湿度下にて25℃で設定された。試験後の化合物をXRPDテストにも供し、湿度変化サイクルに曝露した後に何らかの多形の変化が存在するかどうかを決定した。
結果は、図13A、図13B、図14、および表11に示されている。XRPD結果は、吸湿性試験後、多形形態Aには何ら変化がなかったことを示した。表11は、DVS等温線分析レポートである。
・潮解性:十分な水を吸収し、液体を形成した。
・非常に高い吸湿性:質量増加は15パーセントと同等か、それより大きい。
・吸湿性:質量増加は15パーセント未満であり、かつ2パーセントと同等かそれより大きい。
・わずかな吸湿性:質量増加は2パーセント未満であり、かつ0.2パーセントと同等かそれより大きい。
・非吸湿性:質量増加は0.2パーセント未満である。
多形形態Aは、水性媒体では溶解性に乏しく、FeSSIF中では最大溶解度は6.54mg/mLであると見いだされた。溶解度試験後、XRPDパターンは変化がなかった。
化合物1の塩スクリーニング試験
I.作業のプロジェクト範囲
塩選択プロトコールは、酸性化合物の結晶塩選択を目的として、約20種類の薬学的に許容される酸を含む。
適度な濃度(およそ0.1〜0.5M)を得るため、無酸形態の化合物1を好適な溶媒に溶解した。化合物1のために選択した溶媒と混和した溶媒中で、カウンターイオン溶液を調製した。無酸形態の化合物1およびカウンターイオン溶液を混合させ、所定の塩の化学量論を得た。次に、溶媒一覧に対して順次これらの混合物をスクリーニングし、結果を表フォーマットにて記録した。
結晶化スクリーニングプロセス中、純粋な形態または組み合わせてのいずれかにて、一般的な有機溶媒を使用した。他の溶媒を使用することも可能である。
その詳細な固体状態の化学分析と共にSEM画像が提供された。必要な場合、吸湿性試験もまた実施された。必要な場合、詳細な水和物および溶媒も実施されることが可能である。
選択された塩に対し、詳細なプロセスの説明が提供された。
各形成プロセス用に、プロセスフローチャートが提供された。
この実験では、ルーティン塩選択プロトコールの下で化合物1の塩スクリーニングを実施した。プロトコールには、酸性化合物および二酸性化合物の結晶塩選択用に、薬学的に許容される塩基が含まれていた。用語「薬学的に許容される塩形態」は、塩のカウンターイオンが、FDAによって薬学的物質として認可されていることを意味している。
化合物1のナトリウム塩は、図17のXRPDに基づき非晶質であった。化合物1の非晶質ナトリウム塩はメタノールによって結晶化され、結晶固体を得た。図18はこの結晶固体に対するXRPDパターンを示す。
1.溶媒選択
化合物1のカルシウム塩を形成するための、最適な溶媒系を発見するため、複数の溶媒系がスクリーニングされた(表19)。それらのうち、メタノールは結晶化プロセス向けには最適の溶媒であると特定された。
手順1:
メタノール(0.3mL)中の化合物1の溶液(15.5mg、0.022mmol、1当量)に、水酸化カルシウム(2.41mg、0.032mmol、1.4当量)を添加した。反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。スラリーをろ過し、真空下で恒量に乾燥させて多形形態Bを得た。手順を図35に示されたフローチャートに示した。
メタノール(2.4mL)中の化合物1の溶液(50mg、0.071mmol、1当量)に、水酸化カルシウム(21mg、0.28mmol、3.98当量)を添加した。反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。固体をろ過し、メタノール(2*0.3mL)で2回洗浄した。組み合わせたメタノールを蒸発させて白色固体を得た。これを真空下にて乾燥させ、56mgの多形形態Bを得た。手順を図36に示されたフローチャートに示した。
カルシウムに対する化合物1の化学量論比は、元素分析により1:1として決定された。元素分析:Calculated for C43H46CaN2O6S:Ca,5.28.Found:Ca:5.28。塩の結晶化度は、XRPD(図19)によって確認され、240.7℃の開始温度および244.0℃のピーク温度で多形形態Bを示したDSC(図20)によってさらに立証された。TGA(図21)は、最大で約130℃で約3.16%の重量損失を示した。図22Aおよび図22BにおけるSEMは、塩の形態を示した。
多形形態Bの水分の吸着/脱着プロファイルは、動的水蒸気吸着法により試験した。図23Aおよび図23Bの結果は、この塩が、室温および通常の湿度範囲では約4パーセントの塩を吸着することができたが、高湿度条件では最大20%まで継続して室温にて水を吸収することができたことを示した。
1.溶媒選択
化合物1のカリウム塩を形成するための、最適な溶媒系を発見するため、複数の溶媒系がスクリーニングされた(表20)。それらのうち、エタノールが、結晶化プロセス向けに最適の溶媒であると特定された。
手順1
フラスコに、メタノール中の化合物1(0.2mL、0.1M、0.020mmol、1当量)および水酸化カリウム水溶液(0.2mL、0.1M、0.02mmol、1当量)を投入した。スラリーを一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、エタノール(0.4mL)を添加した。混合物を70℃で40分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。ろ過によって固体を収集し、乾燥させてオフホワイトの結晶として多形形態Cを提供した。手順は図37に示されたフローチャートに示されている。
メタノール(2.5mL)中の化合物1(75mg、0.107mmol、1当量)をフラスコに投入し、続いて水酸化カリウム水溶液(0.32mL、1M、0.32mmol、3当量)および水(1mL)を添加した。反応混合物を10分間撹拌させた後、ジクロロメタン(1.5mL)を添加した。有機層を水層から分離させ、次に、水層をジクロロメタンで2回(2*2.0mL)抽出した。組み合わせた有機層を水(1mL)で洗浄し、蒸発させて固体を得た。固体にエタノール(2mL)を添加した。スラリーを75℃で1時間撹拌させ、次に室温で2時間撹拌させた。ろ過によって固体を収集し、乾燥させてオフホワイトの結晶(49mg、62%)として多形形態Cを提供した。手順を図38に示されたフローチャートに示した。
化合物1対カリウムの化学量論比は、元素分析により、1:1に近いと決定された。元素分析:Calculated for C43H45KN2O5S:K,5.28.Found:K,4.70。塩の結晶化度は、XRPD(図24)によって確認され、194.41℃の開始温度および202.48℃のピーク温度で塩を示したDSC(図25)によってさらに立証された。TGA(図26)は、最大で約100℃で約2.23%の重量損失を示した。SEM画像は、化合物1のカリウム塩がロッド状の結晶形状を有することを示した(図27Aおよび図27B)。
多形形態Cの水分の吸着/脱着プロファイルは、動的水蒸気吸着法により試験した。結果は、塩は、室温および通常の湿度範囲(図28Aおよび図28B)では約6%の水を吸収することができたが、高湿度条件では約25%まで継続して室温にて水を吸収することができた。
Claims (122)
- 形態Aとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態。
- 単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.2〜約4.8度のピーク、約6.7〜約7.1度のピーク、約9.0〜約9.4度のピーク、約10.8度〜約11.2度のピーク、約11.1度〜約11.5度のピーク、約11.7度〜約12.1度のピーク、約13.5度〜13.9度のピーク、約21.2度〜約21.6度のピーク、および約23.6度〜24.0度のピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。 - 単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。 - 単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の、X線粉末回折パターンにおける約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 図1のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 図29のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、請求項7に記載の形態A。
- 少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、請求項8に記載の形態A。
- 少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、請求項9に記載の形態A。
- 約0.08%以下の不純物Aの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 約0.12%以下の不純物Bの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 約0.05%以下の不純物Cの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 約4.39μmのD10、約16.10μmのD50、および約43.18μmのD90のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項1に記載の形態A。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン(triglitazone)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド(glimerpiride)、グリピジド、グリキジン(gliquidine)、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、ニスバスタチン(nisbastatin)、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤(sequestrant)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項17に記載の薬学的組成物。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項20〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項20〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項20〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項20〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの化合物の非晶質形態を混合する工程;
約10分〜2時間、約50〜80℃の温度まで第1の混合物を加熱する工程;
第1の混合物をろ過する工程;
第2の混合物を生成するために、エタノール/水中のNaOHまたはNaHCO3の溶液を、第1の混合物に添加する工程;
該混合物を冷却する工程;および
第2の混合物から(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態を単離する工程。 - 第1の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、および水を含む、請求項30に記載の方法。
- 第1の溶媒が、それぞれ約364:9:8の質量比であるエタノール、酢酸エチル、および水を含む、請求項31に記載の方法。
- (R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの前記結晶形態が、形態Aとして特徴づけられる、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 式I:
の化合物またはその多形形態であって、
式中:
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルまたはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンである、
前記化合物。 - Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群より選択される、請求項34に記載の化合物。
- 前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、請求項34に記載の化合物。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項39に記載の薬学的組成物。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項38〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項38〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項38〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項42〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項42〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 式I:
の化合物またはその多形形態の製剤であって、
式中:
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルまたはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
式Iの化合物は約0mg/mL〜約10,000mg/mLの濃度である、
前記製剤。 - 前記製剤のpHより少なくとも1単位高いまたは低いpKa値を伴うイオン化可能基を有し、前記製剤のpHの1単位内のpKa値を伴うイオン化可能基を有さない、少なくとも1種の緩衝液
をさらに含む、請求項52に記載の製剤。 - 前記緩衝液のpKaが3〜8の範囲である、請求項53に記載の製剤。
- 前記緩衝液が、製剤のpHをpH4〜10に維持する、請求項53に記載の製剤。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項52に記載の製剤。
- 1日に少なくとも1回投与される、請求項52に記載の薬学的製剤。
- 式I:
の化合物を合成する方法であって、式中、
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニルまたはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
前記方法が、式A:
の化合物を、式B:
の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。 - 式Iの化合物が多形形態である、請求項58に記載の方法。
- 前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、請求項59に記載の方法。
- Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびラジウムからなる群より選択される、請求項58に記載の方法。
- カルボキシル活性化剤として水溶性カルボジイミドを用いて、第1級アミンに結合してアミド結合を得る工程を含む、請求項58に記載の方法。
- 水溶性カルボジイミドが1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項62に記載の方法。
- ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、式Iの単一のエナンチオマーキラル分子のラセミ化を阻止しかつアミド結合形成の効率を向上させる工程を含む、請求項58に記載の方法。
- 形態Bとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態。
- 図19のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 図20のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 図21の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、請求項66に記載の形態B。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項74に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項75に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項75に記載の薬学的組成物。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項74〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項74〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項66〜73のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項74〜78のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項78〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項78〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項78〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項78〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
混合物を生成するために、溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カルシウム物質とを混合する工程;
約30分〜3時間、25℃超の温度まで該混合物を加熱する工程;
該混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態を単離する工程。 - 前記溶媒が、メタノール、2-プロパノール、およびエタノールからなる群より選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記温度が、約25℃〜約80℃である、請求項88に記載の方法。
- 前記塩基性カルシウム物質が、水酸化カルシウムである、請求項88に記載の方法。
- (R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの前記結晶形態が、形態Bとして特徴づけられる、請求項88〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 形態Cとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態。
- 図24のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 図25のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 図26の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、請求項93に記載の形態C。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項101に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が抗糖尿病剤である、請求項101に記載の薬学的組成物。
- 第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項101に記載の薬学的組成物。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項101〜104のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項101〜104のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項93〜100のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の請求項101〜104のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項105〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項105〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項105〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項105〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質とを混合する工程;
第1の混合物を、約1時間〜約16時間、撹拌する工程;
第1の混合物から第1の溶媒を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加し、約30分〜約1時間、約50℃〜約80℃の温度で撹拌する工程;
約1時間〜約3時間、約25℃〜約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。 - 第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約70℃で約40分間撹拌される、請求項115に記載の方法。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質および水とを混合する工程;
第1の混合物を約10分間撹拌する工程;
ジクロロメタンを添加し、ジクロロメタンで水層を抽出する工程;
有機層を収集し、固体を得るために該有機層を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために該固体に第2の溶媒を添加し、約30分〜約2時間、約50℃〜約90℃で撹拌する工程;
約1時間〜約3時間、約25℃〜約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。 - 第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約75℃で約1時間撹拌される、請求項117に記載の方法。
- 第2の温度が約25℃であり、前記混合物が約2時間撹拌される、請求項115または請求項117に記載の方法。
- 第1の溶媒がメタノールである、請求項115または請求項117に記載の方法。
- 第2の溶媒が、2-プロパノール、エタノール、および1:1で混合されたメタノールと水からなる群より選択される、請求項115または請求項117に記載の方法。
- (R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの前記結晶形態が、形態Cとして特徴づけられる、請求項115〜121のいずれか一項に記載の方法。
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Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US20030212119A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-11-13 | Jesper Lau | Novel glucagon receptor antagonists/inverse agonists |
WO2003053938A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Novo Nordisk A/S | Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten |
AU2003233780A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
AU2003298889A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Merck & Co., Inc. | Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use |
US20040152750A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Kodra Janos Tibor | Novel glucagon antagonists |
WO2004069158A2 (en) | 2003-01-27 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
EP1626717A4 (en) | 2003-05-09 | 2009-09-09 | Merck & Co Inc | BENZIMIDAZOLE, COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS |
AU2004312001B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-08-27 | Merck & Co., Inc. | Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use |
US20070015757A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-01-18 | Novo Nordisk A/S | Novel Glucagon Antagonists/Inverse Agonists |
ES2428538T3 (es) | 2004-05-28 | 2013-11-08 | Eli Lilly And Company | Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos |
MY143599A (en) | 2004-06-04 | 2011-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
JP5000492B2 (ja) | 2004-06-14 | 2012-08-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | グルカゴン受容体拮抗物質及びその調製並びに治療的使用 |
ATE449604T1 (de) | 2004-07-07 | 2009-12-15 | Merck & Co Inc | Pyrazolamid-derivate, diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
EP1773330B1 (en) | 2004-07-22 | 2010-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
US8084489B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-12-27 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
JP2008533200A (ja) | 2005-03-21 | 2008-08-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、かかる化合物を含有する組成物および使用法 |
US7803951B2 (en) | 2005-03-30 | 2010-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
WO2007015999A2 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a substituted pyrazole |
TW200745031A (en) | 2005-10-13 | 2007-12-16 | Merck & Co Inc | Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use |
PT1951661E (pt) | 2005-11-17 | 2012-09-19 | Lilly Co Eli | Antagonistas do receptor de glucagon, preparação e utilizações terapêuticas |
PT1951658E (pt) | 2005-11-17 | 2012-11-12 | Lilly Co Eli | Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas |
ES2346246T3 (es) | 2005-11-18 | 2010-10-13 | ELI LILLY & COMPANY | Antagonistas del receptor de glucagon, preparacion y usos terapeuticos. |
US8691856B2 (en) | 2005-11-22 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
CA2629311C (en) | 2005-11-23 | 2014-05-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
EP2001472A2 (en) | 2006-03-23 | 2008-12-17 | Merck and Co., Inc. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
WO2007136577A2 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Merck & Co., Inc. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
TW200821284A (en) | 2006-10-03 | 2008-05-16 | Merck & Co Inc | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
KR20190126460A (ko) | 2007-02-09 | 2019-11-11 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 글루카곤 수용체의 길항제 |
ES2714207T3 (es) | 2008-08-13 | 2019-05-27 | Metabasis Therapeutics Inc | Antagonistas de glucagón |
CN106336387A (zh) * | 2015-07-10 | 2017-01-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JP2017519000A (ja) * | 2014-06-12 | 2017-07-13 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | グルカゴンアンタゴニスト |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004979548 * |
芦澤一英: "塩・結晶形の最適化と結晶化技術", PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6013060608, 2002, pages 81 - 96, ISSN: 0004979546 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0004979547 * |
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