CN106336387A - 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为胰高血糖受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
发明领域
本发明涉及一种新的酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GCGR拮抗剂的用途。
发明背景
胰高血糖素(Glucagon)由胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸组成的直链多肽,分子量为3485；在血清中的浓度为50-100ng/L，在血浆中的半衰期为5-10分钟。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体(胰高血糖素受体，GCGR)进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。其与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速从糖原分解出来。
胰高血糖素受体位于细胞表面，具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，主要分布于肝脏，另外在肾脏、心脏、肌肉等也有分布。
胰高血糖素作用的主要靶器官是肝脏。当与受体结合后,与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白Gs相互作用,使Gs的A亚单位释放激活腺苷酸环化酶,催化ATP转化为cAMP发挥其生物学效应。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内cAMP含量增加，心肌收缩增强。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。
糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述的疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖异常的疾病的一种潜在治疗方法为胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。
目前已经公开了一系列的GCGR拮抗剂的文献，并不是所有作为GCGR拮抗剂的化合物都具有成为有用的治疗药物的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。
本发明提供一种新的GCGR受体拮抗剂，设计具有通式(I)所示的化合物，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优异的抗糖尿病效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的酰胺衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药：
其中：
R1选自芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R2选自下列基团：
(i)苯基，其中所述的苯基进一步被炔基、杂环基、
的取代基所取代；
其中所述的炔基进一步被一个或多个选自环烷基或烷氧基的取代基所取代；优选为环丙基；
其中所述的杂环基优选为四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或、
(ii)杂环基或
R3选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R5、R6或R7中1个或2个选自-C(CX3)＝N-OH；其他选自氢原子、、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基或硝基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R5和R6或R6和R7还可以与相连接的碳原子一起形成4～14元环烷基或杂环基，优选为5～7元，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R5a和R6a或R6a和R7a可以与相连接的碳原子一起形成4～14元环烷基或杂环基，优选为5～7元，其中杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)n原子，且所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R8各自独立地选自下列基团：
(i)F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
(ii)烷基，其中所述的烷基进一步被一个或多个选自烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12，优选为叔丁基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR14R15、-C(O)NR14R15、-C(O)R16、-C(O)OR16或-NR14C(O)R15的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)n原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR14R15、-C(O)NR14R15、-C(O)R16、-C(O)OR16或-NR14C(O)R15的取代基所取代；
R14、R15和R16各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
X选自卤素，优选为F；
m选自1，2，3或4；
n选自0，1或2；且
p选自0，1，2，3或4。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R4和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R4和p的定义如权利要求1中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，苯基进一步被取代；且
R5和R6或R6和R7与相连接的碳原子一起形成为5～7元环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基或杂环基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，苯基进一步被取代；
R8选自氟；且
m为2。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，苯基进一步被取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，苯基进一步被取代；
R8选自环烷基，其中所述的环烷基进一步被烷基取代。
m为1。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，苯基进一步被取代；
R8选自环丙基，其中所述的环丙基进一步被烷基取代。
m为1。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，苯基进一步被取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，进一步被取代；
选自：
R13各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氢原子或烷基；且
n为0，1，2或3。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl；
R2选自苯基，进一步被取代；
选自：
R13各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氢原子或烷基；
n为0，1，2或3；
R10、R11和R12的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，所述的苯基进一步被炔基取代，所述的炔基进一步被环烷基或烷氧基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，所述的苯基进一步被乙炔基、丙炔基取代，优选为乙炔基，其中所述的乙炔基或丙炔基进一步被环丙基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2为：
选自下列基团：
R13各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氢原子或烷基；
n为0，1，2或3；
R10、R11和R12的定义如通式(I)中所述。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物
与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(I)化合物
其中所述的缩合试剂优选为(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
其中：R1～R4，R12和p的定义如通式(I)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(II)化合物的制备方法，该方法包括：
将通式(IIA)化合物
与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(II)化合物
其中所述的缩合试剂优选为(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
其中：R1～R4，R12和p的定义如通式(II)中所述。
进一步，本发明提供一种通式(III)化合物的制备方法，该方法包括：
将通式(IIIA)化合物
与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(III)化合物
其中所述的缩合试剂优选为(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
其中：R1～R4，R12和p的定义如通式(III)中所述。
本发明提供一种制备通式(IIA)的方法，该方法包括：
将通式(IIC)与(IID)化合物进行缩合反应
得到通式(IIB)化合物
将通式(IIB)化合物水解，得到通式(IIA)化合物
其中：R1～R4，R12和p的定义如通式(II)中所述。
更近一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，其中包括将所述的胰高血糖素受体与通式(I)、(II)或(III)所述的或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备胰高血糖素受体抑制剂中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环，即包含单环环烷基、稠环烷基、桥环烷基和螺环烷基。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环，即包含单环杂环基、稠杂环基、桥杂环基和螺杂环基。。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是任选取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是任选取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-NR10C(O)R11、-OC(O)NR10R11或-NR10C(O)R11。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
其中，R10、R11和R12的定义如通式(I)中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
在碱性条件下，将通式化合物(IC)与(ID)在缩合试剂存在的条件下进行缩合反应，得到通式化合物(IB)；通式化合物(IB)进一步水解，得到通式化合物(IA)；通式化合物(IA)与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(I)化合物。
其中，R1～R4，R12和p的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(II)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
在碱性条件下，将通式化合物(IIC)与(IID)在缩合试剂存在的条件下进行缩合反应，得到通式化合物(IIB)；通式化合物(IIB)进一步水解，得到通式化合物(IIA)；通式化合物(IIA)与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(II)化合物。
其中，R1～R4，R12和p的定义如通式(II)中所述。
本发明通式(III)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
在碱性条件下，将通式化合物(IIIC)与(IID)在缩合试剂存在的条件下进行缩合反应，得到通式化合物(IIIB)；通式化合物(IIIB)进一步水解，得到通式化合物(IIIA)；通式化合物(IIIA)与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(III)化合物。
其中，R1～R4，R12和p的定义如通式(III)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，优选为二异丙基乙胺和三乙胺；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾，优选为碳酸钠和氢化钠。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛下进行。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例1
2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯
将(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硼酸1a(5g，30.5mmol),2-(4-溴苯基)乙酸乙酯1b(7.4g，30.5mmol)，碳酸钠(12.9g，122mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(1.2g，1.53mmol)溶于80mL四氢呋喃、40mL乙醇和20mL水的混合溶剂中，加热回流2小时。将反应液趁热过滤，用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤滤饼，将四氢呋喃蒸发，得到的溶液用1M盐酸溶液调节至pH＝6，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂为环己烷：乙酸乙酯＝20：1，15:1和10:1)纯化，得到2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯1c(8.4g，淡黄色油状物)，产率：97.6％。
MS m/z(ESI)：283.0[M+1]
第二步
4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯1c(4g,14.17mmol，根据专利申请CN102292316制备而得)溶于150mL四氢呋喃中，用液氮-丙酮浴冷却至-78℃，搅拌下缓慢加入1M六甲基二硅氮烷锂溶液(17mL，17mmol)，控制反应温度不超过-60℃，滴加完毕后在-78℃继续搅拌1小时后缓慢加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯1d(广赞，4.22g，15.58mmol)，控制温度不超过-60℃。搅拌30分钟，自然升温，用TLC监测反应进程。将反应液中加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯1e(6.5g，白色固体)，产率：100％。
第三步
3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)丙酸
将4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯1e(6.5g，14.17mmol)溶于120mL四氢呋喃，40mL甲醇和40mL水的混合溶剂中，搅拌下加入一水合氢氧化锂(3g，70.85mmol)，室温下搅拌过夜，用TLC监测反应进程。将反应液用3M磷酸氢钾调节pH＝6，用甲基叔丁醚萃取(100mL×2)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)丙酸1f(4g，黄色固体)，产率：65.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.30(m,6H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.63-4.59(m,2H),3.91–3.87(m,1H),3.49–3.44(m,1H),3.28–3.21(m,2H),3.14–3.10(m,1H),1.56(s,9H)
第四步
4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)丙酸1f(1.0g，2.32mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入三乙胺(1mL，6.96mmol)，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(805mg，3.48mmol)和4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺1g(500mg,2.32mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂体系：环己烷：乙酸乙酯＝10:1和5:1)进一步分离纯化，得到4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯1h(800mg，黄色固体)，产率：61％。
第五步
4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯1h(800mg，1.27mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下加入4mL三氟醋酸和2mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸1j(746mg，黄色固体)，产率：100％。
第六步
2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸1j(746mg.1.27mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.6mL，3.81mmol)，室温下搅拌10分钟，得到的反应液备用。将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(484mg，4.5mmol)加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(175mg，1.4mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时。将反应液倒入50mL 2.4M盐酸中，析出固体，抽滤，得到的滤饼用甲醇重结晶，得到2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸1(350mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：697.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ10.0(s,1H),8.43(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.44(m,7H),7.35-7.31(m,3H),7.25-7.10(m,5H),4.58-4.54(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.78-3.75(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.25-3.21(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.08-3.04(m,2H),2.20(s,3H)
实施例2
2-(4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺
氩气氛下，4-碘苯胺(21.9g，0.1mol)，2,4,6-三甲基苯硼酸(16.4g，0.1mol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(7.86g，10mmol)，碳酸钠(42.4g，0.4mol)溶于20mL二氯甲烷、15mL乙醇和8mL水的混合溶剂中，用氩气置换3次，加热至回流，反应5小时。将反应液冷却至室温，过滤，用50mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液在减压下浓缩除去溶剂，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，用无水硫酸钠过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(洗脱剂：环己烷：乙酸乙酯＝15:1)进一步纯化，得到2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺2c(5.2g，类白色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：212.1[M+1]
第二步
4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)丙酸1f(1.0g，2.32mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入三乙胺(1mL，6.96mmol)，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(805mg，3.48mmol)和2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺2c(490mg，2.32mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂体系：环己烷：乙酸乙酯＝10:1和5:1)进一步分离纯化，得到4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯2d(800mg，黄色固体)，产率：54.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.59-7.47(m,7H),7.39-7.34(m,3H),4.56-4.52(m,2H),3.63-3.47(m,1H),3.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.18-3.15(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.22(s,3H),1.91(s,6H),1.50(s,9H)
第三步
4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯2d(700mg，1.09mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下加入4mL三氟醋酸和2mL浓盐酸，室温下搅拌过夜，TLC监测反应进程。将反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸2e(500mg，黄色固体)，产率：78％。
第四步
2-(4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸2e(368mg.1.09mmol)溶于10mL二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(0.7mL，4.61mmol)，室温下搅拌10分钟，得到的反应液备用。将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(579mg，2.27mmol)加入反应瓶中，搅拌下加入2-氨基乙磺酸(150mg，1.2mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌过夜，TLC监测反应。将反应液倒入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2-(4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸(350mg，白色固体)，产率：46.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.48(m,3H),7.39-7.32(m,4H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.57-4.51(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.54-3.48(m,3H),3.23-3.15(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.31(s,3H),1.97(s,6H)
实施例3
2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)乙酸乙酯
将苯并[d][1,3]二噁茂-5-基硼酸3a(16.6g，100mmol),2-(4-溴苯基)乙酸乙酯1b(22g，91mmol)，碳酸钠(38.6g，364mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(3.6g，4.55mmol)溶于240mL四氢呋喃、120mL乙醇和60mL水的混合溶剂中，加热回流3小时反应完毕。反应液趁热用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤滤饼，将四氢呋喃蒸发，得到的溶液用1M盐酸溶液调节至pH＝6，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂为环己烷：乙酸乙酯＝8：1，5:1)纯化，得到2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)乙酸乙酯3b(10.5g，白色固体)，产率：41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(s,1H),8.21(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝11.2Hz,1H)
第二步
4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)乙酸乙酯3b(5.7g,20mmol)溶于150mL四氢呋喃中，用液氮-丙酮浴冷却至-78℃，搅拌下缓慢加入1M六甲基二硅氮烷锂溶液(24mL，24mmol)，滴加完毕后在-70℃继续搅拌1小时后缓慢加入2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸叔丁酯1d(广赞，6g，22mmol)，控制温度不超过-60℃。搅拌30分钟，自然升温。将反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入50mL水至澄清。将反应液在减压下除去四氢呋喃，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯3c(6.5g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：419.2[M+1]
第三步
2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸
将4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯3c(9.2g，20mmol)溶于120mL四氢呋喃，40mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌下加入一水合氢氧化锂(2.52g，60mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液中加入50mL水，用MTBE萃取，水层用3M磷酸二氢钠调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(100mL2)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸3d(2.72g，黄色固体)。
MS m/z(ESI)：390.9[M+1]
第四步
4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸3d(1.08g，2.5mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入三乙胺(1.045mL，7.5mmol)，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(950mg，3.75mmol)和2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺2c(580mg,2.75mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂体系：环己烷：乙酸乙酯＝3:1)进一步分离纯化，得到4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯3e(1.3g，黄色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：584.3[M+1]
第五步
4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸
将4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯3e(1.0g，1.56mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下加入5mL三氟醋酸和2.5mL浓盐酸，室温下搅拌过夜，TLC监测反应进程。将反应液在减压下浓缩，得粗品到4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸3f(900mg，类白色固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：584.2[M+1]
第六步
2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
氩气氛下，将4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸3f(800mg.1.37mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(0.6mL，3.81mmol)，室温下搅拌10分钟，得到的反应液备用。将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(484mg，4.5mmol)加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(524mg，2.06mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝8:1)，得到2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸3(310mg，白色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：691.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(s,1H),8.41(t,J＝5.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.53(m,J＝8.8Hz,4H),7.52-7.47(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,3H),6.86(s,2H),6.03(s,2H),3.53-3.44(m,3H),3.12-3.02(m,3H),2.68-2.60(m,2H),2.22(s,3H),1.87(s,6H)
实施例4
2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸3d(1.08g，2.5mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入三乙胺(1.045mL，7.5mmol)，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(950mg，3.75mmol)和4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺1g(580mg,2.75mmol)，室温下搅拌24小时。将反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂体系：环己烷：乙酸乙酯＝8:1和6:1)进一步分离纯化，得到4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯4a(1.3g，白色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：589.8[M+1]
第二步
4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯4a(1g，1.56mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下加入5mL三氟醋酸和2.5mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到粗品4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯4b(900mg，类白色固体)，产率：98％。
第三步
2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯4b(730g.1.24mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.52mL，3.72mmol)，室温下搅拌10分钟，得到的反应液备用。将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(474mg，1.86mmol)加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(170mg，1.36mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌过夜，TLC监测反应。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1至10:1)，得到2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸4(406mg，白色固体)，产率：47.0％。
MS m/z(ESI)：697.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.20(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),7.67(d,J＝6.3Hz,2H),7.57(dd,J＝7.0,17.6Hz,4H),7.49(br.s.,2H),7.33(br.s.,3H),7.28-7.17(m,4H),7.17-7.07(m,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.03(br.s.,2H),5.74(br.s.,1H),3.48(br.s.,3H),3.05(d,J＝7.3Hz,1H),2.66(br.s.,2H),2.17(br.s.,3H)
实施例5
(R)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(R)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸5b(1.9g，4.69mmol，根据CN102292316制备而得)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺1g(1.07g，4.92mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(1.79g，7.03mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.5mL，14.06mmol)溶于20mL二氯甲烷中，将反应液在室温下搅拌24小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝5:1)进一步分离纯化，得到4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5c(2.4g，白色固体)，产率：85.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.43(m,4H),7.23-7.15(m,7H),7.09-7.05(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.23(s,3H),2.00-1.94(m,2H)1.57(s,9H)
第二步
(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5c(850mg，1.4mmol)溶于20mL二氯甲烷中，苯并[d][1,3]二噁茂-5-基硼酸5d(233mg,1.4mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(98mg,0.12mmol)和碳酸钠(526mg，4.96mmol)溶于20mL二甲醚、10mL乙醇和5mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流4小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5e(700mg，黄色固体)，产率：77.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.45(m,4H),7.23(s,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.17(m,4H),7.12-7.04(m,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,2H),3.81-3.69(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.20(s,3H),1.57(s,9H)
第三步
(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5e(700mg，1.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到粗品(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸5f(500mg，黄色固体)，产率：78.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.55(m,4H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.20(m,4H),7.15-7.10(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,2H),4.11-4.07(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.20(s,3H)
第四步
(R)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸5f(526mg.0.89mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(340mg，1.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.34mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(123mg，0.98mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基
-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸5(40mg，白色固体)，产率：7.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),8.43-8.40(m,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,3H),7.12-7.10(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,2H),4.11-4.08(m,1H),3.51-3.47(m,3H),3.12-3.03(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.20(s,3H)
实施例6
(R)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(R)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸5b(3g，7.4mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺2c(1.563g，7.4mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(2.826g，11.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.9mL，22.2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，将反应液在室温下搅拌24小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝5:1)进一步分离纯化，得到(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯6a(3.2g，白色固体)，产率：72.7％。
第二步
(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将4-(2-(4-溴苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯6a(500mg，0.84mmol)溶于20mL二氯甲烷中，苯并[d][1,3]二噁茂-5-基硼酸5d(139mg,0.84mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(66mg,0.084mmol)和碳酸钠(354mg，3.34mmol)溶于16mL二甲醚、8mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流4小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯6b(430mg，黄色固体)，产率：80.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.45(m,4H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.06-7.04(m,4H),6.92–6.87(m,3H),6.01(s,2H),3.80-3.72(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.31(s,3H),1.96(s,6H),1.57(s,9H)
第三步
(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯6b(430mg，0.67mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到粗品(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸6c(300mg，黄色固体)，产率：76.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.55(m,4H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.03(s,2H),4.11-4.07(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.20(s,3H),1.87(s,6H)
第四步
(R)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸6c(300mg.0.52mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(196mg，0.77mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.08mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(71mg，0.57mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸6(60mg，白色固体)，产率：18.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.42-8.41(m,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.54(m,4H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,3H),6.86(s,2H),6.03(s,2H),4.11-4.07(m,1H),3.51-3.47(m,3H),3.11-3.07(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.20(s,3H),1.87(s,6H)
实施例7
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-吗啉基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯
将(R)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸5b(1.08g，2.5mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入N，N-二异丙基乙胺(3.9mL，22.2mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(2.862mg，7.4mmol)和2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺2c(1.563g,7.4mmol)，室温下搅拌过夜，TLC板监测反应进程。将反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用用100mL 0.5M盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂体系：环己烷：乙酸乙酯＝20:1和15:1)进一步分离纯化，得到(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯7a(3.2g，白色固体)，产率：72.7％。
MS m/z(ESI)：642.2[M-57]
第二步
(R)-4-(2-(4-吗啉基苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸
氩气氛下，将(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯7a(1g，1.7mmol)、吗啉(163mg，1.87mmol)、二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(156mg,0.17mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(162mg，0.34mmol)和叔丁醇钾(672mg，5.1mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环中，将反应液加热回流。将反应液垫硅藻土过滤，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80:1至50:1)，分离纯化，得到(R)-4-(2-(4-吗啉基苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸7b(1.02g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：549.3[M+1]
第三步
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-吗啉基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-4-(2-(4-吗啉基苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸7b(548mg.1mmol)和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(382mg，1.5mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.496mL，3mmol)，溶于10mL二氯甲烷中，室温下搅拌10分钟，得到的反应液备用。将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(125mg，1mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌过夜，TLC监测反应。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-吗啉基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸7(104mg，白色固体)，产率：15.9％。
MS m/z(ESI)：656.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.13(s,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,2H),4.02(t,J＝7.5Hz,1H),3.80(br.s.,4H),3.55-3.41(m,3H),3.23(br.s.,4H),3.10-2.99(m,1H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.90(s,6H)
实施例8
(R)-2-(4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将4,4-二氟环己酮8a(26.8g，0.2mol)和对甲基苯磺酰肼8b(37.2g，0.2mol)溶于150mL乙醇中，加热回流3小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，干燥，得到N'-(4,4-二氟亚环己基)苯磺酰脲8c(52g，白色固体)，产率：86.7％。
MS m/z(ESI)：303.3[M+1]
第二步
N'-(4,4-二氟亚环己基)苯磺酰脲
将2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷8c(15.1g，0.05mol)溶于150mL四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺(154mL，1mol)，冷却至-78℃滴加正丁基锂(80mL,0.2mol)。滴加完毕后，保持-78℃继续搅拌30分钟后升至室温，继续在20℃下搅拌1小时，冷却至保持-78℃，滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(40.8mL，0.2mol)，保持-78℃继续搅拌30分钟后升至室温，反应过夜。将反应液用1M盐酸溶液调节pH＝7,反应液用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物同归硅胶柱层析进一步分析纯化(环己烷：乙酸乙酯＝80:1至50:1)，得到2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷8d(742mg，淡黄色固体)，产率：6％。
第三步
(R)-4-(2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯
将(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯7a(605mg，1.0mmol)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷8d(269mg，1.1mmol)、二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(79mg,0.1mmol)和碳酸钠(424mg，4.0mmol)溶于4mL二氯甲烷、2mL乙醇和1mL水的混合溶剂中，将反应液加热回流3小时。将反应液垫硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，分离纯化，得到(R)-4-(2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯8e(430mg，淡黄色固体)，产率：67.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(br.s.,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,5H),7.13-7.06(m,2H),6.15(br.s.,1H),3.79-3.64(m,2H),3.11(dd,J＝7.4,13.2Hz,1H),2.54-2.35(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.20(s,3H),1.99(d,J＝9.5Hz,2H),0.94-0.90(m,9H),0.83-0.77(m,2H)
第四步
(R)-4-(2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸
将(R)-4-(2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯8e(381mg，0.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2.5mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌24小时。将反应液用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品(R)-4-(2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸8f(390mg，黄色固体)，产率：>100％.
MS m/z(ESI)：602.2[M+Na]
第五步
(R)-2-(4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-4-(2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸8f(347mg，0.6mmol)溶解于7mL二氯甲烷中，搅拌下加入加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(229mg,0.9mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.8mmol)，室温下搅拌30分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(75mg，0.6mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1至50:1)，得到(R)-2-(4-(3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸8(99mg，白色固体)，产率：24.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(br.s.,1H),8.42(br.s.,1H),7.73-7.56(m,4H),7.46-7.28(m,6H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(s,2H),6.14(br.s.,1H),4.07(br.s.,1H),3.57-3.42(m,3H),3.09-2.98(m,1H),2.66(t,J＝6.5Hz,2H),2.41-2.13(m,5H),2.00-1.92(m,2H),1.89(s,6H),1.36-1.14(m,2H)
实施例9
2-(4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
4-(1-甲基环丙基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
将4-(1-甲基环丙基)环己酮9a(2.7g,17.7mmol，根据已公开的专利申请WO2010039789制备而得)溶于80mL干燥的四氢呋喃中，将反应液冷却至-78℃，搅拌下加入二(三甲基硅基)氨基锂(36mL，35.5mmol)，-78℃下搅拌30分钟。将反应液缓慢滴加至20mL 1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酸基)甲磺酰胺(6.3g，17.7mmol)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在低温下加入氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(环己烷：乙酸乙酯＝100:1至50:1)，得到4-(1-甲基环丙基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯9b(1.1g，无色油状物)，产率：22％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ5.75(br.s.,1H),2.41-2.27(m,2H),2.13(d,J＝2.3Hz,2H),1.88(td,J＝2.7,12.9Hz,1H),1.75(s,1H),1.71-1.53(m,2H),0.93(s,2H),0.91-0.82(m,1H),0.27(d,J＝2.8Hz,3H)
第二步
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼烷
将4-(1-甲基环丙基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯9b(1.1g，3.9mmol)、醋酸钾(1.14g，11.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(237mg,0.43mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(285mg,0.39mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.09g,4.3mmol)溶于1,4-二氧六环中，将反应液在100℃下搅拌3小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(环己烷：乙酸乙酯＝20:1)，得到2-(4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷9c(605mg，白色油状物)，产率：59.3％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ6.59(br.s.,1H),2.34-2.10(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.93-1.49(m,2H),1.43-1.28(m,2H),1.28-1.23(m,12H),0.92(s,2H),0.90-0.82(m,1H),0.29-0.15(m,3H)
第三步
(2R)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)丙酸
氮气氛下，将(R)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸5b(448mg，1.1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基环丙基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼烷9c(290mg,1.1mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(86mg,0.11mmol)和碳酸钠(446mg，4.4mmol)溶于4mL二甲醚、2mL乙醇和1mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流2小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(2R)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)丙酸9d(370mg，白色固体)，产率：73％。
第四步
4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将7a(605mg，1.0mmol)、(2R)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)丙酸9d(370mg，0.8mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(305mg,1.2mmol)，三乙胺(0.34mL，2.4mmol)溶于5mL二氯甲烷中，将反应液室温下搅拌24小时。将反应液用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并的有机相依次用水(5mL)和饱和食盐水洗涤(5mL)，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝20:1至10:1)，分离纯化，得到4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯9e
(403mg，淡黄色油状物)，产率：76.3％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(br.s.,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,5H),7.14-7.06(m,2H),6.16(br.s.,1H),3.80-3.65(m,2H),3.11(dd,J＝7.3,13.1Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.24-2.19(m,4H),2.15(d,J＝10.5Hz,1H),2.06-1.87(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.53-1.48(m,1H),1.45-1.41(m,1H),1.26(s,9H),1.02(s,2H),0.98(s,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,1H),0.83-0.77(m,2H)
第五步
4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酸
将4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯9e(381mg，0.6mmol)溶于4mL1,4-二氧六环中，搅拌下加入叔丁醇钾(343mg，3.05mmol)，将反应液在100℃下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩除去溶剂，残留物中加入20mL乙酸乙酯和水，用4M盐酸调节pH＝1，水层用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并的有机相饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酸9f(313mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-(4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酸9f(313mg，0.52mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(200mg,0.78mmol)，三乙胺(0.22mL，1.56mmol)，室温下搅拌30分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(75mg，0.6mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入25mL乙酸乙酯和10mL水，用3M盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1至20:1)，得到2-(4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-yl)氨基)-2-(4'-(1-甲基环丙基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-yl)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸9(150mg，白色固体)，产率：40.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.42(t,J＝5.0Hz,1H),7.70-7.55(m,4H),7.42-7.10(m,11H),6.13(br.s.,1H),4.08-4.01(m,1H),3.59-3.40(m,3H),3.12-2.98(m,4H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.48-2.22(m,2H),2.18(s,3H),2.08(d,J＝19.8Hz,1H),1.99(s,1H),1.92-1.72(m,1H),0.94(s,3H),0.34-0.17(m,3H)
实施例10
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(R)4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5c(600mg，0.99mmol)，(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)硼酸10c(179mg,0.99mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(78mg,0.099mmol)和碳酸钠(421mg，3.97mmol)溶于16mL二甲醚、8mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流6小时。将反应液用饱和氯化铵淬灭，加入30mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯10a(500mg，白色固体)，产率：76.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.45(m,4H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.16(m,6H),7.11-7.06(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(s,4H),3.81-3.68(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.20(s,3H),1.57(s,9H)
第二步
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基))苯甲酸
将(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯10a(500mg，0.76mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到粗品(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基))苯甲酸10b(380mg，白色固体)，产率：83.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.82-12.77(m,1H),10.18(s,1H),8.43-8.40(m,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.52(m,4H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.33(m,3H),7.27-7.20(m,3H),7.14-7.08(m,3H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,4H),4.10-4.06(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.17(s,3H)
第三步
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基))苯甲酸10b(380mg.0.63mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(240mg，0.95mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，1.89mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(83mg，0.66mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸10(50mg，白色固体)，产率：11.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.27(s,1H),8.44-8.42(m,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝6.4Hz,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,3H),7.12-7.10(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(s,4H),4.11-4.08(m,1H),3.51-3.47(m,3H),3.12-3.03(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.17(s,3H)
实施例11
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(R)4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5c(850mg，1.4mmol)溶于20mL二氯甲烷中，二氢苯并呋喃-5-基硼酸5d(233mg,1.4mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(98mg,0.12mmol)和碳酸钠(526mg，4.96mmol)溶于20mL二甲醚、10mL乙醇和5mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流4小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(R)-4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯11a(700mg，黄色固体)，产率：77.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.42(m,3H),7.37-7.33(m,3H),7.23-7.17(m,6H),7.12-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.65–4.60(m,2H),3.81-3.69(m,2H),3.29-3.25(m,2H),3.17–3.12(m,1H)2.20(s,3H),1.57(s,9H)
第二步
(R)-4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将(R)-4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯11a(700mg，1.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到粗品(R)-4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸11b(500mg，黄色固体)，产率：78.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,3H),7.39-7.33(m,4H),7.27-7.20(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.51(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.22-3.18(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.17(s,3H)
第三步
(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸11b(526mg.0.89mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(340mg，1.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.34mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(123mg，0.98mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸11(40mg，白色固体)，产率：7.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.47(m,3H),7.39-7.31(m,4H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.51(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.54-3.48(m,3H),3.23-3.15(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.17(s,3H)
实施例12
(R)-2-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯
将4-(2-(4-溴苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯6a(600mg，1.002mmol)溶于20mL二氯甲烷中，(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)硼酸12a(180mg,1.002mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(79mg,0.1mmol)和碳酸钠(424mg，4.0mmol)溶于16mL二甲醚、8mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流6小时。将反应液中加入饱和氯化铵淬灭，用30mL乙酸乙酯溶解，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯12b(430mg，黄色固体)，产率：81.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.45(m,4H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.16(m,6H),7.11–7.06(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(s,4H),3.81-3.68(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.31(s,3H),1.98(s,6H),1.59(s,9H)
第二步
(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸
将(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯12b(530mg，0.81mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)进一步分离纯化，得到(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸12c(450mg，黄色固体)，产率：93.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.79(s,1H),10.15(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.48(m,6H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.12-7.08(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(s,3H),4.25(s,4H),4.10-4.06(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.48(s,3H),1.87(s,6H)
第三步
(R)-2-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸12c(450mg.0.75mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(287mg，1.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.26mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(99mg，0.79mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸12(100mg，白色固体)，产率：18.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.44-8.42(m,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.48(m,6H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.12-7.08(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(s,3H),4.24(s,4H),3.50-3.48(m,3H),3.07-3.02(m,1H),2.71-2.65(m,2H),2.21(s,3H),1.87(s,6H)
实施例13
(R)-2-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯
将4-(2-(4-溴苯基)-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯6a(600mg，1.002mmol)溶于20mL二氯甲烷中，(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)硼酸13c(165mg,1.002mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(79mg,0.1mmol)和碳酸钠(424mg，4.0mmol)溶于16mL二甲醚、8mL乙醇和4mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流6小时。将反应液中加入饱和氯化铵淬灭，用30mL乙酸乙酯溶解，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯12b(350mg，白色固体)，产率：53.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.42(m,3H),7.37-7.33(m,3H),7.23-7.17(m,6H),7.12-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.60(m,2H),3.81-3.69(m,2H),3.29-3.25(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.31(s,3H),1.98(s,6H),1.59(s,9H)
第二步
(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸
将(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯12b(350mg，0.55mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并的有机相饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)进一步分离纯化，得到(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸12c(315mg，白色固体)，产率：98.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,3H),7.39-7.33(m,4H),7.27-7.20(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.51(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.22-3.18(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.31(s,3H),1.98(s,6H)
第三步
(R)-2-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将(R)-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸12c(315mg.0.54mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(207mg,0.81mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.63mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(71mg，0.57mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(2-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸13(100mg，白色固体)，产率：26.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.47(m,3H),7.39-7.31(m,4H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.51(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.54-3.48(m,3H),3.23-3.15(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.31(s,3H),1.98(s,6H)
实施例14
(R)-2-(4-(2-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
(R)-4-(2-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸
氩气氛下，将(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸叔丁酯7a(598mg，1.0mmol)、4-叔丁基哌啶盐酸盐(187mg，1.05mmol)、二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(92mg,0.17mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(96mg，0.2mmol)和叔丁醇钾(337mg，3.0mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环中，将反应液加热回流6小时。将反应液垫硅藻土过滤，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，分离纯化，得到(R)-4-(2-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸14a(400mg，黄色固体)，产率：66.6％。
MS m/z(ESI)：604.4[M+1]
第二步
(R)-2-(4-(2-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
(R)-4-(2-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酸14a(400mg.0.66mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(253mg,0.99mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，1.99mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(151mg，0.70mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1至20:1)，得到(R)-2-(4-(2-(4-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸14(100mg，白色固体)，产率：21.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),10.03(s,1H),8.41-8.39(m,3H),7.65-7.63(m,3H),7.57-7.55(m,3H),7.45-7.43(m,2H),7.35-7.22(m,8H),6.97-6.94(m,4H),6.86-6.85(m,5H),4.05-4.01(m,2H),3.92-3.88(m,2H),3.71-3.67(m,3H),3.62-3.58(m,5H),2.65-2.49(m,4H),2.22(s,4H),1.87(s,9H),0.84(s,9H)
实施例15
2-(4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧基丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙-2-醇
4-氧代环己基甲酸乙酯15a(50g，293.96mmol)、乙二醇(65ml,1.18mol)、对甲基苯磺酸(5g，29.4mmol)溶解于300mL甲苯中，将反应液加热至回流，搅拌8小时。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙-2-醇15b(43g，白色油状物)，产率：69.3％
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.075(q,2H),3.89(s,4H),1.90-1.87(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.54-1.47(m,2H),1.20(s,3H).
第二步
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
将2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙-2-醇15b(43g,75mmol)溶解于100mL干燥的四氢呋喃中，将反应液降至-78℃，将缓慢滴加甲基氯化镁(100mL，0.3mol)，控制温度在-78℃，滴加完毕后升至室温，搅拌过夜。将温度降至-78℃，加入100mL饱和的氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯15c(12.23g，白色油状物)，产率：82.1％，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(s,4H),2.03(s,4H),1.80-1.78(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.19(s,6H).
第三步
8-(2-甲氧基丙基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯15c(4.2g,20.97mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，避光室温搅拌下分批加入60％氢化钠(3.35g，83.88mmol)，碘甲烷(13mL,20.97mmol)，将反应液加热至回流2小时。将反应液冷却至-78℃，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，将反应液用用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品8-(2-甲氧基丙基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷15d(4.5g，黄色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.92(s,4H),3.16(s,3H),1.79-1.69(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.35-1.24(m,2H),1.12(s,6H).
第四步
4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己酮
将8-(2-甲氧基丙基-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷15d(4.5g，2.99mmol)溶解于60mL四氢呋喃中，搅拌下加入60mL的4M盐酸溶液中，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液在加入加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己酮15e(4.6g，黄色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.19(s,3H),2.42-2.26(m,2H),2.10-2.04(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.52-1.44(m,2H),1.07(s,6H).
第五步
4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己基-1-烯-1-基2,2,2-三氟甲磺酸酯
将4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己酮15e(2.6g,15.27mmol)溶于30mL干燥的四氢呋喃中，将反应液冷却至-78℃，搅拌下加入二(三甲基硅基)氨基锂(19mL，18.32mmol)，-78℃下搅拌30分钟。将反应液缓慢滴加至20mL 1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酸基)甲磺酰胺(4.9g，13.74mmol)的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌3小时。将反应液在低温下加入氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(环己烷：乙酸乙酯＝10:1)，得到4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己基-1-烯-1-基2,2,2-三氟甲磺酸酯15f(2.14g，白色油状物)，产率：46.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.18(s,3H),2.40-2.33(m,2H),2.22-2.18(m,1H),2.40-2.29(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.24(s,6H).
第六步
2-(4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己基-1-烯-1-基2,2,2-三氟甲磺酸酯15f(2.14g，7.08mmol)、醋酸钠(1.7g，21.3mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(275mg,0.49mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(311mg,0.42mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(2.16g,8.49mmol)溶于1,4-二氧六环中，将反应液在80℃下搅拌3小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(环己烷：乙酸乙酯＝20:1)，得到2-(4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己基-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷15g(892mg，白色油状物)，产率：45.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.04(s,3H),2.16-2.10(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.28-1.22(m,12H),1.06-0.96(m,6H).
第七步
4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
将(R)-4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯5c(604mg，1.0mmol)、2-(4-(2-甲氧基丙基-2-基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷15h(250mg，0.89mmol)、二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(79mg,0.1mmol)和碳酸钠(319mg，3.0mmol)溶于16mL二氯甲烷、16mL乙醇和8mL水的混合溶剂中，将反应液加热回流3小时。将反应液垫硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，减压下浓缩，得到的残留物进一步通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，分离纯化，得到4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯15j(270mg，黄色油状物)，产率：45.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.14(m,6H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.16-6.15(m,1H),3.77–3.65(m,2H),3.21(s,3H),3.13-3.08(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.35-3.32(m,1H),2.28-2.19(m,3H),2.08-1.99(m,2H),1.98-1.83(m,1H),1.56(s,9H),1.52-1.49(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.19-1.14(m,6H)
第八步
4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯15j(270mg，0.40mmol)和叔丁醇钾(268mg，2.39mmol)溶解于5mL 1,4-二氧六环中，将反应液加热至回流2小时。将反应液冷却，用3M盐酸调节pH至酸性，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酸15h(270mg，黄色固体)，产率：100％，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(s,1H),10.15(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.36(m,7H),7.35-7.19(m,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.16-6.15(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.52-3.46(m,2H),3.08(s,3H),3.06-3.01(m,1H),2.45-2.41(m,3H),2.20(s,3H),2.19-2.13(m,1H),2.01-1.88(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.32-1.29(m,1H),1.19-1.14(m,6H)
第九步
2-(4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧基丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
将4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧代丙基)苯甲酸15h(280mg.0.43mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(163mg,0.65mmol)，三乙胺(0.2mL，1.3mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(57mg，0.46mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1至50:1)，得到2-(4-((2R)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-(4'-(2-甲氧基丙基-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-基)-3-氧基丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸15(130mg，白色固体)，产率：41.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.24(s,1H),8.41–8.39(m,1H)7.65-7.58(m,4H),7.39-7.19(m,8H),7.14(d,J＝8.4Hz,3H),6.16-6.15(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.52-3.46(m,3H),3.08(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.45-2.41(m,3H),2.20(s,3H),2.19-2.13(m,1H),2.01-1.88(m,3H),1.70-1.60(m,2H),1.32-1.29(m,1H),1.19-1.14(m,6H)
实施例16
(S)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
第一步
4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(S)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸16a(1.9g，4.69mmol，根据CN102292316制备而得)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-胺1g(1.07g，4.92mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(1.79g，7.03mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.5mL，14.06mmol)溶于20mL二氯甲烷中，将反应液在室温下搅拌24小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝5:1)进一步分离纯化，得到(S)-4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯16b(2.23g，白色固体)，产率：79.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.43(m,4H),7.23-7.15(m,7H),7.09-7.05(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.24(s,3H),2.00-1.94(m,2H)1.58(s,9H)
第二步
(S)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(S)-4-(2-(4-溴苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯16b(850mg，1.4mmol)溶于20mL二氯甲烷中，苯并[d][1,3]二噁茂-5-基硼酸5d(233mg,1.4mmol)，二(三(对甲基苯基)膦)氯化钯(98mg,0.12mmol)和碳酸钠(526mg，4.96mmol)溶于20mL二甲醚、10mL乙醇和5mL水的混合溶剂中，将反应液加热至回流4小时。将反应液中加入30mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(环己烷：乙酸乙酯＝10:1至5:1)进一步分离纯化，得到(S)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯16c(551mg，黄色固体)，产率：60.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.45(m,4H),7.24(s,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.17(m,4H),7.13-7.04(m,4H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,2H),3.81-3.69(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.21(s,3H),1.58(s,9H)
第三步
(S)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸
将(S)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯16c(700mg，1.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸和1mL浓盐酸，室温下搅拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到粗品(S)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸16d(416mg，黄色固体)，产率：65.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.61-7.56(m,4H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.20(m,4H),7.15-7.10(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(s,2H),4.11-4.08(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.21(s,3H)
第四步
(S)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸
(S)-4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸16d(526mg.0.89mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(340mg，1.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.34mmol)，室温下搅拌10分钟，将加入反应瓶中，搅拌下加入二氨基乙磺酸(123mg，0.98mmol)，得到的混合物加入至上述反应液中，室温下搅拌24小时，TLC监测反应。将反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1至20:1)，得到(S)-2-(4-(2-(4-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)苯基)-3-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)乙磺酸16(58mg，白色固体)，产率：10.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.45-8.42(m,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝6.4Hz,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,3H),7.13-7.10(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,2H),4.11-4.08(m,1H),3.51-3.47(m,3H),3.12-3.03(m,1H),2.67-2.64(m,2H),2.21(s,3H)
生物学评价
测试例1、本发明化合物对胰高血糖素诱导的胞内cAMP生成的抑制
本方法以高表达人源胰高血糖素受体(hGCGR)的HEK293细胞株作为试验模型，测试受试化合物在细胞水平对胰高血糖素受体的抑制作用。细胞以适宜的浓度接种于384孔细胞培养板中，以MEM培养基附加10％胎牛血清，在37℃,5％CO2条件下进行培养。化合物先溶解于DMSO，随后梯度稀释至所需的测试浓度，每个化合物设10个浓度点。细胞给予化合物的同时，以适当浓度的Glucagon刺激细胞，在室温下孵育1小时后通过LancecAMP384Kit试剂盒(PerkinElmer，#AD0263)测定胞内的cAMP水平。通过与空白对照细胞的cAMP水平进行比较，确定各浓度下受试化合物对cAMP生成的抑制程度，随后以化合物对数浓度-抑制水平进行作图，并进行非线性回归分析计算出化合物的IC50值。类似的方法适用于测试高表达人源胰高血糖素样肽1受体(hGLP-1R)和胃泌素抑制肽受体(GIPR)的细胞株，用以测定化合物对GCGR的选择性。
本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50数值如表2所示，其中IC50范围<500nM(范围用A表示)：
表2 本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50
实施例编号 IC50(nM)
5 A
6 A
8 A
9 A
10 A
11 A
14 A
15 A
结论：本发明的优选化合物对GCGR具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明化合物单次口服给药对db/db小鼠随机血糖的影响
实验目的
观察本发明优选化合物单次口服给药后对II型糖尿病模型db/db小鼠随机血糖的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
受试动物
雄性db/db小鼠18只，9-10周，由南京大学模式动物研究所提供，许可证号：SCXK(苏)2010-0001，并设置阳性对照组和溶剂对照组。
受试物
实施例9和实施例15化合物，用20％Solutol(聚乙二醇硬脂酸酯)配制所需浓度。
给药方式
口服灌胃给药，空白对照组灌予相同体积的20％Solutol(聚乙二醇硬脂酸酯)，给药体积为10ml/kg，给药剂量为30mg/kg。
试验方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组6只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。各组动物分别单次口服给予受试药物和溶剂，分别于给药前和给药后1h、2h、3h、5h、7h、9h和24h测血糖，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制24小时的血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的db/db小鼠的血糖相比较而确定。
表3 本发明优选化合物的血糖下降率表
编号 血糖下降率(5小时)
实施例9 16.4％
实施例15 16.3％
结论：本发明优选化合物在5小时，显示出较好的降糖作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R1选自芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R2选自下列基团：
(i)苯基，其中所述的苯基进一步被炔基、杂环基、
的取代基所取代；
其中所述的炔基进一步被一个或多个选自环烷基或烷氧基的取代基所取代；优选为环丙基；
其中所述的杂环基优选为四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或、
(ii)杂环基或
R3选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基或硝基，优选为F或Cl，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R5、R6或R7中1个或2个选自-C(CX3)＝N-OH；其他选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基或硝基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R5和R6或R6和R7还可以与相连接的碳原子一起形成4～14元环烷基或杂环基，优选为5～7元，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R5a和R6a或R6a和R7a可以与相连接的碳原子一起形成4～14元环烷基或杂环基，优选为5～7元，其中杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)n原子，且所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R8各自独立地选自下列基团：
(i)F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
(ii)烷基，其中所述的烷基进一步被一个或多个选自烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12，优选为叔丁基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR14R15、-C(O)NR14R15、-C(O)R16、-C(O)OR16或-NR14C(O)R15的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)n原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR14R15、-C(O)NR14R15、-C(O)R16、-C(O)OR16或-NR14C(O)R15的取代基所取代；
R14、R15和R16各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
X选自卤素，优选为F；
m选自1，2，3或4；
n选自0，1或2；且
p选自0，1，2，3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R4和p的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R4和p的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被烷基或卤素的取代基所取代，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I，更优选为甲基、F或Cl。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，进一步被取代；
R4和R5或R5和R6与相连接的碳原子一起形成为5～7元环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基或杂环基的取代基所取代。
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，进一步被取代，其中，
R8选自氟，
m为2；
优选R2的苯基被取代。
7.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，进一步被取代，
R8选自环烷基，优选为环丙基，其中所述的环烷基进一步被烷基取代；
优选R2的苯基被取代。
8.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
选自：
R13各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氢原子或烷基；
n为0，1，2或3；
R10、R11和R12的定义如权利要求1中所述。
9.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
选自：
R13各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氢原子或烷基；
n为0，1，2或3；
R10、R11和R12的定义如权利要求1中所述。
10.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自苯基，所述的苯基进一步被炔基取代，所述的炔基进一步被环烷基或烷氧基的取代基所取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中炔基选自乙炔基、丙炔基，优选为乙炔基，其中所述的乙炔基或丙炔基进一步被环丙基所取代。
12.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2为：
选自下列基团：
R13各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；优选为氢原子或烷基；
n为0，1，2或3；
R10、R11和R12的定义如权利要求1中所述。
13.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
14.一种根据权利要求2所述的式(II)化合物的制备方法，所述方法包括：
将通式(IIA)化合物
与2-氨基乙磺酸在缩合试剂存在的条件下进行反应，得到通式(II)化合物
其中：所述的缩合试剂优选为(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
R1～R4和p的定义如权利要求1中所述。
15.一种制备通式(IIA)的方法，该方法包括：
将通式(IIC)与(IID)化合物进行缩合反应
得到通式(IIB)化合物
将通式(IIB)化合物水解，得到通式(IIA)化合物
其中：R1～R4和p的定义如权利要求1中所述。
16.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
17.一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，其中包括将所述的胰高血糖素受体与根据权利要求1～13中任何一项所述的或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐相接触。
18.根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据根据权利要求16所述的药物组合物在制备II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
19.根据权利要求1～13中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据根据权利要求16所述的药物组合物在制备胰高血糖素受体抑制剂中的用途。
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