TW202003453A

TW202003453A - 升糖素受體拮抗劑

Info

Publication number: TW202003453A
Application number: TW108104800A
Authority: TW
Inventors: 林智; 伊恩韓德森; 約瑟夫卡洛科; 馬丁奧斯特豪
Original assignee: 美商利根德製藥公司; 瑞士商美塔凡科學公司
Priority date: 2018-02-13
Filing date: 2019-02-13
Publication date: 2020-01-16
Also published as: WO2019160940A1; US20210121422A1; EP3752249A1; CN111954560A; JP2021513564A

Abstract

本發明提供具有升糖素受體拮抗劑或反促效劑(inverse agonist)活性之固態形式的化合物，包括其鏡像異構純的形式以及其藥學上可接受的鹽類或共晶體及前藥。此外，本發明提供藥學組成物及方法，其係供治療、預防、改善一或多種升糖素受體拮抗劑所適應的至少一種病況、疾病、或障礙(包括第一型及第二型糖尿病、胰島素抗性、高血糖症、酮酸症、或酮病)或延緩其發病的時間或降低其發展或進展的風險。

Description

升糖素受體拮抗劑

本發明提供能夠充當受體之拮抗劑的化合物。某些體系係關於升糖素受體的拮抗劑。於某些體系中，磺酸鹽化合物及組成物係提供用於治療、預防或改善葡萄糖調節或升糖素受體所媒介之疾病或障礙的一或多個症狀、病因或影響。

升糖素被認為是29-胺基酸胰臟激素，胰臟α細胞回應高血糖而分泌至門脈血液供應(portal blood supply)。據觀察，其係充作為胰島素的反調節激素(counterregulatory hormone)。升糖素的某些生理效應係藉由其在肝臟內與升糖素受體的相互作用所媒介的，接著活化腺苷酸環化酶以增加細胞內cAMP濃度。觀察到的結果是肝醣分解作用以及糖質新生作用的增加，伴隨著胰島素抑制此等新陳代謝過程之能力的減弱(Johnson et al.,J. Biol. Chem.1972, 247, 3229-3235)。肝臟葡萄糖合成以及肝醣新陳代謝的總速率可藉由胰島素以及升糖素之全身比例加以控制(Roden et al.,J. Clin. Invest. 1996, 97, 642-648; Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993)。

糖尿病係以血糖濃度高為特徵的疾病。未控制的高血糖症與小血管及大血管疾病有關，包括，例如，腎病、視網膜病變、高血壓、中風、以及心臟疾病。葡萄糖恆定的控制乃治療糖尿病的主要途徑。在健康動物和第一型及第二型糖尿病的動物模式上，已證實用選擇性且專一性的抗體移除循環的升糖素可導致血糖位準的降低。糖尿病以及其他涉及異常糖血症之疾病的一有潛力的治療法係用升糖素受體拮抗劑阻斷升糖素受體以改良胰島素的回應性以及降低糖質新生的速率、及/或藉由降低病患之肝臟葡萄糖生產速率而降低血糖濃度。

糖尿病性酮酸症係以高血糖症、酸血症、以及酮血症為特徵之一種複合的新陳代謝失調狀態且持續有著高發病率及死亡率，儘管糖尿病的治療有所進步。DKA通常係因完全或相對的胰島素缺乏而發生的，且伴隨著反調節激素之增加。DKA佔因糖尿病住院人口的大多數(尤指兒童)，且佔了與糖尿病有關之死亡人口的20%(Krane, 1988)。DKA係以高血糖症(血糖濃度高於250 mg/dL)、酸血症(pH小於7.3)、以及尿中有酮出現為特徵。DKA已被認為指示或甚至診斷為第一型糖尿病，但日益有酮病型第二型糖尿病(ketone-prone type 2 diabetes)的案例被確認出。

已證實一些具有高度強力生物活性的升糖素受體拮抗劑係羧酸化合物且結合至在跨膜之邊緣的別構位(allosteric site)上的升糖素受體。拮抗劑的羧酸基團在結合親和力(binding affinity)及升糖受體之構形上發揮了作用，其中羧酸的二個氧原子與受體有氫鍵作用體，基於升糖素及抑制劑化合物MK-0893之解析X射線結構內的鍵距離。磺酸鹽化合物具有與羧酸鹽化合物相當不同的的化學及物理性質且結果是，磺酸通常不被藥物化學家視為羧酸的生物類性體(biostere)。並非所有是升糖素拮抗劑的化合物皆具有可提供最佳能力而成為有效治療劑的特性。一些這些特性包括：對於升糖素受體之高親和力、拮抗的升糖素受體之某些構形、受體去活化的持續時間、口服生體可用率、組織分佈、以及安定性(例如，調配或結晶化的能力、儲存期限)。有利的特性可導致改良的安全性、耐受性、療效、治療指數、病患順從性、成本效率、生產方便性等等。

本發明提供具有升糖素受體拮抗劑或反促效劑活性之化合物，包括其鏡像異構純的以及實質上鏡像異構純的形式、多晶形、晶體形式及藥學上可接受的鹽類或共晶及前藥。此外，本發明提供了包含前者的藥學組成物，還有供治療、預防一或多種升糖素受體拮抗劑所適應的疾病或病況(包括(但不侷限於)第一型及第二型糖尿病、胰島素抗性、高血糖症、酮酸症、或酮病)或延緩其發病的時間或降低其發展或進展的風險。再者，本發明提供製造或生產本發明所揭示之化合物(包括其鏡像異構純的形式、以及其藥學上可接受的鹽類或共晶及前藥)的方法。吾人出乎意料地發現到，本發明體系之化合物的特定立體化學以及官能基呈現出一或多個企望的特性，包括：顯著改良的受體結合性質、口服生體可用率、及/或提高彼等用於治療用途之適合性的其他有利特徵。

於另一態樣中，本發明提供(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸(化合物1)。於一體系中，本發明提供化合物1之鹽類的非晶形。於一體系中，本發明提供化合物1之鈉鹽的晶狀多晶形式(形式A)。於另一體系中，本發明提供化合物1之鈣鹽的晶狀多晶形式(形式B)。於又另一體系中，本發明提供化合物1之鉀鹽的晶狀多晶形式(形式C)。

於另一態樣中，本發明提供製造固態形式之式I化合物或其鹽類的方法。於一體系中，本發明提供製造式I化合物之非晶形的方法。於一體系中，本發明提供製造式I化合物之鹽類之非晶形的方法。於另一體系中，本發明提供製造式I化合物之鈉鹽的晶狀多晶形式(形式A)的方法。於另一體系中，本發明提供製造式I化合物之鈣鹽的晶狀多晶形式(形式B)的方法。於又另一體系中，本發明提供製造式I化合物之鉀鹽的晶狀多晶形式(形式C)的方法。

於另一態樣中，本發明提供大規模製備化合物1或其鹽類的方法。於一體系中，本發明提供大規模製造化合物1的方法。於一體系中，本發明提供大規模製造化合物1之鈉鹽的方法。於另一體系中，本發明提供用於製備化合物1的中間物以及製備該中間物的方法。

於另一態樣中，本發明提供包含一或多個固態形式之化合物1或其鹽類的藥學組成物。於一體系中，本發明提供包含非晶形之化合物1的藥學組成物。於一體系中，本發明提供包含非晶形之化合物1之鈉鹽的藥學組成物。於一體系中，本發明提供包含晶狀多晶形式之化合物1之鈉鹽(形式A)的藥學組成物。於另一體系中，本發明提供包含晶狀多晶形式之化合物1之鈣鹽(形式B)的藥學組成物。於又另一體系中，本發明提供包含晶狀多晶形式之化合物1之鉀鹽(形式C)的藥學組成物。於另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包含選自下列之固態形式的混合物：非晶形的化合物1、非晶形之化合物1的鈉鹽、多晶形式A、多晶形式B、以及多晶形式C。

於另外的態樣中，本發明提供製造包含一或多個固態形式之化合物1或其鹽類之藥學組成物的方法。於一體系中，本發明提供製造包含非晶形之化合物1之藥學組成物的方法。於一體系中，本發明提供製造包含非晶形之化合物1之鈉鹽的藥學組成物的方法。於一體系中，本發明提供製造包含晶狀多晶形式之化合物1之鈉鹽(形式A)的藥學組成物的方法。於另一體系中，本發明提供製造包含晶狀多晶形式之化合物1之鈣鹽(形式B)的藥學組成物的方法。於又另一體系中，本發明提供製造包含晶狀多晶形式之化合物1之鉀鹽(形式C)的藥學組成物的方法。於又另一體系中，本發明提供製造藥學組成物的方法，其包含選自下列之固態形式的混合物：非晶形的化合物1、非晶形之化合物1的鈉鹽、多晶形式A、多晶形式B、以及多晶形式C。

於另外的態樣中，本發明提供一種治療、預防、或改善與升糖素受體有關聯之病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之一或多個固態形式之化合物1或彼等之鹽類、或彼等之藥學組成物，投藥給有、疑似有此類病況、障礙、或疾病或顯示出彼等之症狀的患者。於一體系中，該固態形式係非晶形的化合物1。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另外的體系中，該固態形式係化合物1的鈉鹽晶狀多晶形式(形式A)。於另外的體系中，該固態形式係化合物1的鈣鹽晶狀多晶形式(形式B)。於另外的體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鉀鹽(形式C)。

於另一態樣中，本發明提供治療、預防、或改善回應升糖素受體(GCGR)之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之一或多個固態形式之化合物1或彼等之鹽類、或彼等之藥學組成物，投藥給有、疑似有此類病況、障礙、或疾病、或顯示彼等之症狀的患者。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈉鹽(形式A)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈣鹽(形式B)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鉀鹽(形式C)。

於另一態樣中，本發明提供一種治療、預防、或改善GCGR-媒介之病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之一或多個固態形式之化合物1或彼等之鹽類、或彼等之藥學組成物，投藥給有或疑似有此類病況、障礙、或疾病的患者。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1。於一體系中，該固態係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈉鹽(形式A)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈣鹽(形式B)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鉀鹽(形式C)。

於另一態樣中，本發明提供治療、預防、或改善回應患者之肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之一或多個化合物1之固態形式或彼等之鹽類、或彼等之藥學組成物，投藥給患者。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈉鹽(形式A)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈣鹽(形式B)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鉀鹽(形式C)。

於另一態樣中，本發明提供調節升糖素受體之生物活性的方法，包含令受體與治療有效量之一或多個固態形式的化合物1或彼等鹽類、或是彼等之藥學組成物接觸。於一體系中，該固態形式係非晶形的化合物1。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈉鹽(形式A)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鈣鹽(形式B)。於另一體系中，該固態形式係晶狀多晶形式之化合物1的鉀鹽(形式C)。

於另一態樣中，提供了藥學組成物，其包含本發明所提供之化合物(例如，式I或II化合物，包括其單一鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、或非鏡像異構物的混合物；式I及II化合物的混合物)、或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥；連同一或多個藥學上可接受的載體。

本發明還提供一種治療、預防、或改善與升糖素受體有關聯之病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之本發明所提供的化合物(例如，式I或II之化合物(或二者的組合)、或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥，投藥給有、疑似有此類病況、障礙、或疾病、或顯示出彼等之症狀的患者。

此外，本發明還提供一種治療、預防、或改善回應升糖素受體(GCGR)之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之本發明所提供的化合物(例如，式I或II之化合物(或是二者的組合)、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥)；連同彼等之藥學組成物，投藥給有、疑似有此類病況、障礙、或疾病、或顯示出彼等之症狀的患者。

本發明還提供一種治療、預防、或改善GCGR-媒介之病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之本發明所提供的化合物(例如，式I或II之化合物(或是二者的組合)、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥)；或彼等之藥學組成物，投藥給有或疑似有此類病況、障礙、或疾病的患者。

本發明還提供一種治療、預防、或改善回應患者之肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之本發明所提供之化合物(例如，式I或II之化合物(或是二者的組合)、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥)；或彼等之藥學組成物，投藥給有需要的患者。

此外，本發明還提供調節升糖素受體之生物活性的方法，包含令受體與一或多個本發明所提供的化合物(例如，式I或II化合物(或是二者的組合)、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥)；或是彼等之藥學組成物接觸。

參考下文的詳細說明，可更加清楚地瞭解本體系之此等及其他態樣。

定義

茲將一些術語定義如下，以促進對於本文所闡述之揭示內容的理解。

一般而言，本文所使用之命名法以及本文所記述之有機化學、藥物化學、及藥理學的實驗程序係已廣為人知且常用於技藝中者。除非另有定義，本文所用之所有技術及科學專有名詞皆具有與習於本揭示內容所屬技藝之人士普遍所瞭解者相同的定義。

在說明書及附加的申請專利範圍中，單數形式「一個」等包括複數的指稱對象，除非文中另有明確的指示。名詞「一個」還有「一或多個」及「至少一個」在本文中係可互換使用的。在某些態樣中，名詞「一個」意指「單數」。於其他態樣中，「一個」包括「二或多個」或是「多個」。

此外，本文所用之「及/或」係被視為二個特定特徵或組分中之每一者在有或無對方之情況下的具體表達。因此，在本文中，用於諸如「A及/或B」之片語中的「及/或」一詞意圖包括「A及B」、「A或B」、「A (單獨)」、及「B (單獨)」。同樣地，用於諸如「A、B、及/或C」之片語中的「及/或」一詞意圖涵蓋各個下列態樣：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。

「化合物1」一詞係指單一鏡像異構物(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6-三苯基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苄醯胺基)乙烷-1-磺酸。

「患者」一詞係指動物，包括(但不侷限於)：靈長類(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠或小鼠。在本文中，在指稱哺乳類患者(諸如，人類患者)時，「患者」及「病患」可互相交換使用。

「治療」意味包括改善或排除障礙、疾病、或病況、或是與障礙、疾病、或病況有關之一或多個症狀；或是改善或根絕障礙、疾病、或病況本身的病因。

「預防」意味包括延緩及/或避免障礙、疾病、或病況的發病；阻擋患者得病；或是降低患者罹患障礙、疾病、或病況的風險。

「治療有效量」一詞意味包括投藥時足以預防受治療之障礙、疾病、或病況之一或多個症狀的發展、或是將彼等改善至某些程度之化合物的量。「治療有效量」一詞亦指足以引出研究人員、獸醫、醫生、或臨床醫師所尋求之細胞、組織、系統、動物、或人類的生物或醫學反應之化合物量。

「IC₅₀ 」一詞係指在測量反應的測定中，最大反應之50%抑制所需的化合物量、濃度、或劑量。

「藥學上可接受的載體」、「藥學上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載體」、或「生理上可接受之賦形劑」係指藥學上可接受的材料、組成物、或媒介物，諸如，液體或固態填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑、或囊封材料。於一體系中，各組分就可與藥學調配物內之其他成分相容的方面而言，係「藥學上可接受的」，且適用於與人類及動物的組織或器官接觸，而沒有過量毒素、刺激性、過敏反應、免疫原性(immunogenicity)、或是其他問題或併發症，符合合理的利益/風險比。參見：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (併入本文為參考)。

「約」或「大約」等詞意指習於此藝之士所決定之對於一特定數值的可接受誤差，其部分取決於該數值係如何測量或測定。於某些體系中，「約」或「大約」意指在1、2、3、或4個標準偏差之內。於某些體系中，「約」或「大約」意指在一給定數值或範圍的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、或0.05%之內。

「活性成分」及「活性物質」等詞係指一化合物，其單獨或與一或多個藥學上可接受的賦形劑組合投藥給病患，以治療、預防、或改善病況、障礙、或疾病之一或多個症狀。本文所用之「活性成分」及「活性物質」可為本文所敘述之化合物的光學活性異構物。

「藥物」、「治療劑」、以及「化學治療劑」等詞係指投藥給病患供治療、預防、或改善病況、障礙、或疾病之一或多個症狀的化合物、或其藥學組成物。

「升糖素」或「GCGR」等詞係指升糖素受體蛋白質或其變體，能夠在活體外或活體內媒介細胞對於升糖素的反應。GCGR變體包括與天然GCGR實質上同源的蛋白質，例如，具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入、或取代(與天然GCGR的胺基酸序列相較之下)的蛋白質(例如，GCGR衍生物、同源物、及斷片)。某些體系中，GCGR變體的胺基酸序列是至少約80%，至少約90%，或至少約95%相同於天然GCGR。於某些體系中，GCGR係人類升糖素受體。

「升糖素受體拮抗劑」或「GCGR拮抗劑」等術語係指，例如，部分或完全阻斷、降低、預防、抑制、或調降GCGR活性的化合物。此等術語亦指結合至GCGR、延緩其活性、使其失活、或使其去敏感的化合物。GCGR拮抗劑可藉由干擾升糖素與GCGR的相互作用而作用。升糖素受體拮抗劑包括，例如：US20040014789、US20040152750A1、WO04002480A1、美國專利案號6,881,746B2、WO03053938A1、US20030212119、US20030236292、WO03048109A1、WO03048109A1、WO00069810A1、WO02040444A1、美國專利案號6,875,760B2、US20070015757A、WO04050039A2、US20060116366A1、WO04069158A2、WO05121097A2、WO05121097A2、WO07015999A2、US20070203186A1、US20080108620A1、US20060084681A1、WO04100875A2、WO05065680A1、US20070105930A1、美國專利案號7,301,036B2、US20080085926A1、WO08042223A1、WO07047177A1、US20070088071A1、WO07111864A2、WO06102067A1、WO07136577A2、WO06104826A2、WO05118542A1、WO05123668A1、WO06086488、WO07106181A2、WO07114855A2、US20070249688A1、WO07123581A1、WO06086488A2、WO07120270A2、WO07120284A2、及US20080125468A1。掌性升糖素受體拮抗劑包括，例如：WO2008098244、US8710236、US9169201、US9701626、WO2010019830A1、US8907103B2、US9783494B2、WO2015191900、及US20170216229。

「GCGR-媒介的病況、障礙、或疾病」一詞係指特徵為不當的，例如，低於或大於正常的，GCGR活性之病況、障礙、或疾病。不當的GCGR功能活性可能是由於下列而發生：升糖素濃度的增加；細胞內有GCGR表現(細胞內通常不會表現出GCGR)；GCGR表現或細胞內活化程度增加，導致，例如，異常的血糖濃度；或GCGR表現減少。GCGR媒介的病況、障礙或疾病可完全或部分藉由不當的GCGR活性所媒介。GCGR媒介的病況、障礙或疾病係其中GCGR的調控對於標的的症狀、病況、障礙、或疾病造成某些影響，例如，GCGR拮抗劑對於至少某些受治療的病患產生某些改善。

「光學活性」一詞係指具有下列鏡像異構物過量(enantiomeric excess)的分子集合：不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。

在描述光學活性化合物時，字首R及S被用來表示分子相對於其掌性中心的絕對組態。(+)及(-)係用來表示化合物的旋光性，亦即，光學活性化合物所轉動之偏光平面的方向。(-)字首表示化合物係左旋性的，亦即，化合物將偏光平面轉動至左邊或逆時鐘方向。(+)字首表示化合物係右旋性的，亦即，化合物將偏光平面轉動至右邊或順時鐘方向。然而，旋光性符號，(+)及(-)，與分子之絕對組態，R及S，無關。

「溶劑化物」一詞係指本發明所提供的化合物或彼等之鹽類，其還包括了藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之量的溶劑。當該溶劑為水時，溶劑化物即為水合物。當溶劑包括乙醇時，化合物可為乙醇溶劑化物。

「結合」意指相關化合物與相關標的(例如，受體)之特定締合。

本文所用之「晶狀」一詞及相關術語在用於描述物質、組分或產物時，意指該物質、組分或產物經X射線繞射測定為晶狀的。參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences ,18^th ed. , Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990)；The United States Pharmacopeia ,23^rd ed. , 1843-1844 (1995) (併入本文為參考)。

本文所用之「共晶」意指在室溫下由二或多個H-鍵結之獨特固體所組成的晶狀物。

「糖尿病」係指與異常的葡萄糖耐受性有關之一異質群障礙。其診斷及特性化，包括糖尿病前期、第一型及第二型糖尿病、以及以葡萄糖耐受性異常為特徵之各種症狀、空腹血糖異常、以及不正常的糖化血紅素，在技藝上係廣知的。其特徵為：高血糖症、糖尿症、酮酸症、神經病變或腎病變、肝醣產量增加、在各種組織內的胰島素抗性、胰島素分泌不足以及來自胰臟的升糖素分泌增加或控制不佳。

「EC₅₀ 」一詞係指在測量反應的測定中，觀察到最大反應之50%時的化合物量、濃度、或劑量。

「鏡像異構物過量百分比(% ee)」一詞係指光學純度。其係藉由使用下列方程式得到的：

其中[R]係R異構物的量，且[S]係S異構物的量。當R係優勢的異構物時，此方程式提供% ee。

「鏡像異構純的」一詞係指一化合物，其包含：至少約80重量%之指定的鏡像異構物以及至多約20重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約90重量%之指定的鏡像異構物以及至多約10重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約95重量%之指定的鏡像異構物以及至多約5重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約96.6重量%之指定的鏡像異構物以及至多約3.4重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約97重量%之指定的鏡像異構物以及至多約3重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約98重量%之指定的鏡像異構物以及至多約2重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約99重量%之指定的鏡像異構物以及至多約1重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、至少約99.5重量%之指定的鏡像異構物以及至多約0.5重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)、或是至少約99.9重量%之指定的鏡像異構物以及至多約0.1重量%之其他鏡像異構物或其他立體異構物(單或複數)。於某些體系中，重量係基於化合物之總重。

本文所用之「掌性」一詞包括具有其鏡像不重疊之性質的化合物。

「胰島素抗性」在臨床上係定義為已知量之外因性或內因性胰島素增加全身葡萄糖吸取及利用之能力異常。

「葡萄糖耐受性異常(IGT)」係指已知為先於顯性第二型糖尿病發展的病況。其特徵在於餐後血糖波動不正常。葡萄糖耐受性及相關症狀之診斷及特性化的基準係技藝上已知的。

「酮病」係指以身體組織內的酮體量增加為特徵的新陳代謝狀態，其係諸如糖尿病之病況的的典型病理，或可為碳水化合物量非常低之飲食的後果。

「酮酸症」一詞係指與高濃度之酮體(由脂肪酸的分解及胺基酸去胺作用所形成的)有關的新陳代謝狀態。人體內所產生之二種常見酮類係乙醯乙酸以及β-羥基丁酸酯。酮酸症之三個常見成因係酒精、飢餓、以及糖尿病，分別導致酒精性酮酸症、飢餓性酮酸症、以及糖尿病性酮酸症。在酮酸症中，身體無法充分地調控酮的製造，致使酮酸嚴重累積，而使得血液的pH實質降低。

「糖尿病性酮酸症」一詞係指於控制不佳的糖尿病患者體內觀察到之導致酮體(例如，乙醯乙酸及β-羥基丁酸)生產增加的病況。

在本文中，針對於有機原子團或化合物使用之「低級(lower)」係分別定義此類原子團或化合物含有最多且包含6個碳原子。一態樣係提供含有最多且包括4個碳原子的有機原子團或化合物。又另一態樣係提供含有1至3個碳原子的有機原子團或化合物。此類基團可為直鏈、支鏈、或環狀的。

「新陳代謝疾病」包括諸如下列的疾病及病況：肥胖症、糖尿病以及脂質病症(諸如，高膽固醇血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症)，還有與脂蛋白、脂質、碳水化合物及胰島素濃度異常有關的障礙(諸如，新陳代謝症候群X、糖尿病、葡萄萄耐受性異常、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心血管疾病)。此等病況及相關症候群的診斷及特性化基準係技藝上熟知者。

本文所用之「多晶形」係指化合物或其鹽類、水合物、或溶劑化物的晶狀形式，尤指晶體堆積排列(crystal packing arrangement)。所有的多晶形具有相同的元素組成。本文所用之「晶狀」一詞係指由有秩序排列之結構單元所組成的固態形式。相同化合物、或其鹽類、水合物、或溶劑化物的不同晶狀形式係源自固體狀態內之分子的不同堆積，造成不同的晶體對稱性及/或單位晶胞參數。不同的晶狀形式通常具有不同的X射線繞射圖型、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電子性質、安定性、及溶解度。再結晶溶劑、結晶化速率、儲存溫度、以及其他因素可能導致一個晶狀形式佔優勢。化合物、或其鹽類、水合物、或溶劑化物的各種多晶形可藉由在不同的條件下結晶而製備得。

晶狀形式最常藉由X射線粉末繞射法(XRPD)特性化。反射的XRPD圖型(峰，通常係以2-θ度數表示)一般被視為特定晶狀形式的指紋。XPRD峰的相對強度尤其可視試樣製備技術、晶體大小分佈、濾片、試樣安裝程序、以及所使用之特定儀器，而有大的差異。在某些情況下，視儀器類型或設定值而定，可能觀察到新的峰或有既存的峰消失。於某些情況下，視儀器的類型或設定值、儀器的敏感度、測量條件、及/或晶狀形式的純度而定，XRPD圖型內的任何特定峰可以單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、或多重峰形式出現。於某些情況下，XRPD內的任何特定峰可以對稱形狀或非對稱形狀(例如，有肩峰)出現。此外，儀器的變異及其他因素可能影響2-θ值。理解此等變異之習於此藝之士能夠使用XRPD鑑別或斷定特定晶體之定義性特徵或特性。

用於本文之「前藥」係指在投藥至生物系統時會因自發的化學反應、酶催化的化學反應、及/或新陳代謝反應、或彼等之任何組合，而產生生物活性化合物之任何化合物。標準的前藥係使用可附加至藥物的官能基(例如，HO-、HS-、HOOC-、-NHR)之基團而形成，其可於活體內斷裂。標準的前藥包括(但不侷限於)：羧酸酯類(其中該基團係烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧羰基氧基)，還有羥基的酯類、硫醇及胺類(其中所附加的基團係醯基基團、烷氧羰基、胺羰基)、磷酸酯或硫酸酯。所例示的基團係僅作為範例，非窮舉的，且習於此藝之士可製備其他種類的前藥。本發明所揭示之式I或II化合物之此類前藥屬於此範圍。前藥必須進行某些形式的化學轉換，以產生具生物活性或為具生物活性化合物之前體的化合物。於某些情況下，前藥係具生物活性的(通常係小於藥物本身)，且用來透過改良的口服生體可用率及/或藥效半衰期等，而改良藥物療效或安全性。化合物的前藥形式可被利用來，例如，改良生體可用率、改良患者可接受性(諸如，藉由遮蔽或減少不良的特性，諸如，苦味或胃腸刺激性)、改變溶解度(諸如，供靜脈內所用者)、提供長期或持續性釋藥或遞送、改善調配的簡易度、或提供化合物之特定位遞送。前藥敘述於：The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: “Prodrugs and Drug delivery Systems” pp.352‑401；Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977；以及Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980；彼等皆併入本文為參考。 a. 化合物

某些體系係關於下列式I之化合物：

其中 R⁴⁴ 示H、CH₃ 、或CH₃ CH₂ ； R⁴⁵ 示C_1-6 -烷基、烯基、烷氧基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、C_4-8 -雙環烯基、芳基、或雜芳基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：C_1-6 烷基、CF₃ 、F、CN、或OCF₃ ； L示苯基、茚基、苯並㗁唑-2-基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、或是C_4-8 -雙環烯基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN；且 R⁴⁶ 示一或多個選自下列的取代基：H、F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN；或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥。

「烷基」、「烯基」、「烷氧基」、「環烷基」、「環烯基」、「雙環烯基」、「芳基」、「雜芳基」、「苯基」、「茚基」以及「任意經取代」等詞定義於美國專利案號10,076,504，其係以其整體併入本文為參考。

某些體系係關於下列式II之化合物：

某些體系係關於化合物1，其如下列式III所描繪：

於某些體系中，式I、II、或III之化合物包含單一鏡像異構物。某些體系係關於式I、II、或III化合物的特定多晶形或晶體結構、或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥。某些體系係關於化合物(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-)-3-側氧基-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉的形式A，經第1圖的XRPD圖型特性化。

於某些體系中，與相同化合物之所有其他鏡像異構物或出現於組成物中的其他非鏡像異構物的總百分比相較之下，單一鏡像異構物係＞70%、＞80%、＞85%、＞90%、＞91%、＞92%、＞93%、＞94%、＞95%、＞96%、＞97%、＞98%或＞99%。

另一態樣提供式I、II、或III化合物之鹽類(包括藥學上可接受的鹽類)以及包含式I、II、或III化合物之藥學上可接受鹽類的藥學組成物。式I、II、III化合物之鹽類包括無機鹼加成鹽類(諸如，例如，鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨、鋁鹽類)或是有機鹼加成鹽類。於一體系中，有機鹼類包括(但不侷限於)：二苄基胺、咪唑、1-(2-羥乙基)吡咯啶、乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、苯甲胺、乙醇胺、甲胺、哌嗪、參(羥甲基)胺基甲烷、二甲基乙醇胺、離胺酸、精胺酸、牛磺酸、膽鹼、N-甲基-D-還原葡糖胺、甜菜鹼、苯乙苄胺(benethamine)、二苯基-1-脯胺醇、鋰、N-甲基麻黃鹼、(s)α甲基苄胺、或S-(+)-脯胺醇。

一體系中，式I、II、或II化合物之鹽類的陽離子相對於陰離子的莫耳比係約0至約10、約0.1至約9、約0.2至約8、約0.3至約7、約0.4至約6、約0.5至約5、約0.6至約4、約0.7至約3、約0.8至約2、及約0.9至約1。於一體系中，式I、II、或II化合物之鹽類的陽離子相對於陰離子的莫耳比係約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、及約10。

另一態樣係提供式I、II、或III化合物之無水物、水合物及溶劑化物以及包含式I、II、或III化合物之藥學可接受之無水物、水合物或溶劑化物的藥學組成物。包括式I、II、或III化合物之游離形式或鹽類之無水物、水合物或溶劑化物。水合物包括，例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、以及倍半水合物。

式I、II、或III化合物之活性亦可根據，例如，美國專利案號9,701,626之實施例A的方法，用取代50%之人類升糖素受體的放射標記的升糖素所需之化合物濃度(IC₅₀ 值)來描述。於一體系中，式I、II、或III化合物的IC₅₀ 值係小於＜10,000 nM、9,000 nM、8,000 nM、7,000 nM、6,000 nM、5,000 nM、4,000 nM、3,000 nM、2,000 nM、1,000 nM、900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、25 nM、20 nM、15 nM、10 nM、或5 nM。

另一選擇是，式I、II、或III化合物之活性可用各種物種之肝細胞內升糖素之功能拮抗所需化合物的濃度來描述。於一體系中，式I、II、或III化合物之EC₅₀ 值係小於＜10,000 nM、9,000 nM、8,000 nM、7,000 nM、6,000 nM、5,000 nM、4,000 nM、3,000 nM、2,000 nM、1,000 nM、900 nM、800 nM、700 nM、600 nM、500 nM、400 nM、300 nM、200 nM、100 nM、90 nM、80 nM、70 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、25 nM、20 nM、15 nM、10 nM、或5 nM。

本發明所揭示之式I、II、或III化合物亦於動物體內呈現出降低血糖的能力。於某些態樣中，空腹或非空腹(自由攝食)動物體內的循環血糖可降低10%至100%之間。降低100%係指血糖濃度完全正常，而非0%的血糖濃度。大鼠的正常血糖，例如，係大約80 mg/dl (空腹)及大約120 mg/dl (餵食)。因此，本發明所考慮的是藉由投藥，例如，10 mg/kg之式I、式II、或式III化合物，使得空腹或自由餵食之動物(例如，大鼠)的過度循環血糖濃度降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或100%的方法。 b. 固態形式

本發明之揭示內容亦關於固態形式之化合物1或其鹽類。如同所有的藥學化合物及組成物，式1化合物或其鹽類的化學及物理性質就其商業發展而言係重要的。此等性質包括(但不侷限於)：(1)堆積性質(packing properties)，諸如莫耳體積、體密度以及吸濕性，(2)熱力學性質，諸如熔點、蒸氣壓以及溶解度，(3)動力性質，諸如溶解率及安定性(包括在周圍條件下的安定性，尤指對於濕氣及在儲存條件下的安定性)，(4)表面性質，諸如表面積、潤濕性、界面張力及形狀，(5)機械性質，諸如，硬度、抗張強度、壓塑性、處置、流動性及摻合；以及(6)過濾性質。此等性質可影響，例如，化合物及包含化合物之藥學組成物的加工及儲存。

與化合物之其他固態形式相較之下，在此等性質上有改良之固態形式化合物1係期望的。單離出可在商業規模上製造及調配之藥學上可接受固態形式化合物一直是個難題。 A. 化合物1之非晶形游離酸

於一體系中，固態形式之化合物1的游離酸係非晶形的。於另一體系中，化合物1的游離酸之非晶形的特徵為具有實質上如第16圖所示之XRPD圖型。

於一體系中，非晶形游離酸係藉令化合物1之鹽類於溶劑中與酸反應而製備得的。於一體系中，化合物1之鹽類係選自由下列組成的群組：鈉鹽、鉀鹽、以及鈣鹽。於一體系中，該鹽類係鈉鹽。於另一體系中，反應中所用的酸係氫氯酸。於一體系中，該溶劑係(但不侷限於)水、醇、或彼等之混合物。於一體系中，該溶劑係含水的甲醇、乙醇、或異丙醇。 B. 非晶形之化合物1的鈉鹽

於一體系中，本發明提供非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，非晶形之化合物1的鈉鹽之特徵係具有實質上如第17圖所示之XRPD圖型。

於一體系中，非晶形之化合物1的鈉鹽係藉令化合物1之游離酸於溶劑中與鹼性鈉材料反應而製備得的。於一體系中，該鹼性鈉材料係(但不侷限於)甲醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、或碳酸鈉。於另一體系中，該溶劑係乙醇或乙酸乙酯。 C. 多晶形式A

於另一態樣中，本發明提供化合物1之鈉鹽的晶狀多晶形(形式A)。於一體系中，該多晶形式係溶劑化物。於另一體系中，該多晶形式A係乙醇溶劑化物。於另一體系中，該多晶形式A係水合物。

於一體系中，晶狀多晶形式A的特徵係於XRPD圖型內有一或多個峰，其中該一或多個峰係選自由下列組成的群組：約4.2至約4.8°的峰、約6.7至約7.1°的峰、約9.0至約9.4°的峰、約10.8至約11.2°的峰、約11.1至約11.5°的峰、約11.7至約12.1°的峰、約13.5至約13.9°的峰、約21.2至約21.6°的峰、以及約23.6至約24.0的峰。

於一體系中，晶狀多晶形式A的特徵係於XRPD圖型內有一或多個峰，其中該一或多個峰係選自由下列組成的群組：在約4.7°的峰、在約7.0°的峰、在約9.3°的峰、在約11.0°的峰、在約11.4°的峰、在約11.9°的峰、在約13.8°的峰、在約21.4°的峰、以及在約23.8的峰。

習於此藝之士可理解到，XRPD圖型之一或多個峰的任何特定峰可以單峰、雙重峰、或多重峰的形式出現，及/或可以對稱形狀或非對稱形狀出現，視儀器的類型或設定、儀器的敏感度、測量條件、及/或晶狀形式的純度而定。例如，在約7.0°的峰可以單峰、雙重峰、或帶肩的單峰出現。

於一體系中，晶狀多晶形式A的特徵係XRPD圖型內之在約4.7°的峰、在約7.0°的峰、在約9.3°的峰、在約11.0°的峰、在約11.4°的峰、在約11.9°的峰、在約13.8°的峰、在約21.4°的峰、以及在約23.8°的峰。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、及11.9±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、及11.9±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型，且進一步以在9.3±0.2、11.0±0.2、11.4±0.2、13.8±0.2、21.4±0.2、23.8±0.2° 2θ中一或多處的峰為特徵。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、11.9±0.2、以及13.8±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、11.9±0.2、以及21.4±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、11.9±0.2、以及23.8±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、11.0±0.2、11.9±0.2、以及21.4±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、11.0±0.2、11.9±0.2、以及23.8±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、9.3±0.2、11.0±0.2、11.9±0.2、以及21.4±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在4.7±0.2、7.0±0.2、9.3±0.2、11.0±0.2、11.9±0.2、以及23.8±0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在表1所列出之位置± 0.2° 2θ之峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，當在室溫下，以Cu Kal輻射測量時，晶狀多晶形式A具有以在下面表A所列出之位置( ±0.2° 2θ)之一或多個峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有實質上如第1圖所示的XRPD圖型。

於一體系中，未研磨之晶狀多晶形式A具有實質上如第31圖所示的XRPD圖型。

於一體系中，未研磨晶狀多晶形式A具有以在下面表B所列出之位置(±0.2° 2θ)之一或多個峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，研磨的晶狀多晶形式A具有實質上如第32圖所示的XRPD圖型。

於一體系中，研磨的晶狀多晶形式A具有以在下面表C所列出之位置(±0.2° 2θ)之一或多個峰為特徵的XRPD圖型。

於一體系中，晶狀多晶形式A的粒徑係藉由雷射粒徑分析儀來分析的。該測量提供了數值D₁₀ 、D₅₀ 及D₉₀ ，分別代表發現到有10%、50%及90%之進行測量的產物的粒子之測量值。於一體系中，D₁₀ 係約4μm至約5μm；D₅₀ 係約15μm至約18μ；D₉₀ 係約40μm至約50μm。於一體系中，晶狀多晶形式A的特徵在於下列中之至少一者：約4.39μm之D₁₀ 、約16.10μm之D₅₀ 以及約43.18之D₉₀ 。於一體系中，晶狀多晶形式A的特徵在於下列中之至少一者：約2.46 µm的D₅ 、約4.39 µm的D₁₀ 、約6.02 µm的D₁₅ 、約7.49 µm的D₂₀ 、約8.87 µm的D₂₅ 、約10.24 µm的D₃₀ 、約11.62 µm的D₃₅ 、約13.03 µm的D₄₀ 、約14.50 µm的D₄₅ 、約16.10 µm的D₅₀ 、約17.76 µm的D₅₅ 、約19.70 µm的D₆₀ 、約21.85 µm的D₆₅ 、約24.34 µm的D₇₀ 、約27.46 µm的D₇₅ 、約31.16 µm的D₈₀ 、約35.97 µm的D₈₅ 、約43.18 µm的D₉₀ 、以及約55.61 µm的D₉₅ 。於一體系中，晶狀多晶形式A的特徵在於第30圖所顯示的粒徑。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有實質上如第33圖所示的熱重分析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約28℃至約92℃之間之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約60℃至約80℃之間之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約201℃至約210℃之間之第二個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約205℃至約208℃之間之第二個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約225℃至約237℃之間之第三個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約230℃至約235℃之間之第三個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約241℃至約248℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含在約244℃至約246℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含起始點在約133.8℃且尖峰點在約138.6℃之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含起始點在約206.7℃且尖峰點在約210.7℃之第二個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有包含起始點在約240.1℃且尖峰點在約246.9℃之第三個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有實質上如第29圖所示之微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有實質上如第34圖所示之微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線；且具有包含在以10℃/分鐘的速率加熱時在約28℃至約92℃之間之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約201℃至約210℃之間之第二個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約225℃至約237℃之間之第三個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時在約241℃至約248℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。於一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約28℃至約92℃之間的第一個吸熱。於另一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約201℃至約210℃之間的第二個吸熱。於另一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約225℃至約237℃之間的第三個吸熱。於另一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約241℃至約248℃之間的第四個吸熱。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線；且具有包含在以10℃/分鐘的速率加熱時在約60℃至約80℃之間之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約205℃至約208℃之間之第二個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約230℃至約235℃之間之第三個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時在約244℃至約246℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。於一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約60℃至約80℃之間的第一個吸熱。於另一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約205℃至約208℃之間的第二個吸熱。於另一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約230℃至約235℃之間的第三個吸熱。於另一體系中，在以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約244℃至約246℃之間的第四個吸熱。

於一體系中，晶狀多晶形式A在以10℃/分鐘的速率加熱時，具有在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線；且具有包含以10℃/分鐘的速率加熱時起始點在約133.8℃且尖峰點在約138.6℃之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時起始點在約206.7℃且尖峰點在約210.7℃之第二個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時起始點在約240.1℃且尖峰點在約246.9℃之第三個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所敘述的X射線繞射圖型，且還具有下列中的至少一者：(a)以10℃/分鐘的速率加熱時，在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線；以及(b)包含在以10℃/分鐘的速率加熱時在約60℃至約80℃之間之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約205℃至約208℃之間之第二個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約230℃至約235℃之間之第三個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時在約244℃至約246℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。於一體系中，以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約60℃至約80℃之間之第一個吸熱。於另一體系中，以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約205℃至約208℃之間之第二個吸熱。於另一體系中，以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約230℃至約235℃之間之第三個吸熱。於另一體系中，以10℃/分鐘的速率加熱時，微差掃描熱析剖線包含在約244℃至約246℃之間之第二個吸熱。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所敘述的X射線繞射圖型，且還具有下列中的至少一者：(a)以10℃/分鐘的速率加熱時，在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線；以及(b)包含以10℃/分鐘的速率加熱時起始點在約133.8℃且尖峰點在約138.6℃之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時起始點在約206.7℃且尖峰點在約210.7℃之第二個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時起始點在約240.1℃且尖峰點在約246.9℃之第三個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所述之X射線繞射圖型，且還具有以10℃/分鐘的速率加熱時，在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所述之X射線繞射圖型，且還具有包含以10℃/分鐘的速率加熱時在約28℃至約92℃之間之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約201℃至約210℃之間之第二個個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約225℃至約237℃之間之第三個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時在約241℃至約248℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所述之X射線繞射圖型；以10℃/分鐘的速率加熱時，在約34℃至約133℃之間顯示出約3.3%重量損失的熱重分析剖線；及/或包含以10℃/分鐘的速率加熱時在約28℃至約92℃之間之第一個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約201℃至約210℃之間之第二個個吸熱、以10℃/分鐘的速率加熱時在約225℃至約237℃之間之第三個吸熱、及/或以10℃/分鐘的速率加熱時在約241℃至約248℃之間之第四個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所敘述的X射線繞射圖型；及/或實質上如第29圖所示的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A具有如前文所敘述的X射線繞射圖型；實質上如第33圖所示的熱重分析剖線；及/或實質上如第34圖所示的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式A係以熔點為特徵。

於一態樣中，本發明提供製備晶狀多晶形式A的方法。於一體系中，該方法包含：將化合物1之鈉鹽與第一溶劑混合而形成第一混合物；將第一混合物加熱至高於室溫，歷時約10分鐘至2小時；將第一混合物過濾；將NaOH或NaHCO₃ 於乙醇/水所形成的溶液添加至第一混合物，而形成第二個混合物；將該混合物冷卻；並且自第二個混合物單離出晶狀多晶形式A。於一體系中，化合物1之鈉鹽係非晶形的。於一體系中，該第一溶劑包含乙醇、乙酸乙酯、以及水。於另外的體系中，該第一溶劑包含乙醇及水。於一較佳體系中，該第一溶劑包含乙醇、乙酸乙酯、以及水，質量比例分別為364：9：8。於另一體系中，該溫度是約50℃至約80℃。

於一體系中，藉由本文所敘述之方法所達到之晶狀多晶形式A的純度大於90% (HPLC純度)。於另一體系中，藉由本文所敘述之方法所達到之晶狀多晶形式A的純度大於91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或99.5% (HPLC純度)。

於一體系中，檢測出之雜質A的量係小於0.1%、0.09%或0.08%。於另一體系中，檢測出之雜質B的量係小於0.2%、0.15%或0.12%。於又另一體系中，檢測出之雜質C的量係小於0.1%、0.08%或0.05%。於某些體系中，雜質A、B、或C中之一或多者係共同檢測出的。於實施例6及表6所敘述之HPLC內，雜質A具有在6.2分鐘的滯留時間。雜質B係下文所描繪的化合物。

雜質C係下文所描繪的化合物。

D. 多晶形式B

於另一態樣中，本發明提供的化合物1的鈣鹽之晶狀多晶形式(形式B)。

於一體系中，晶狀多晶形式B具有實質上如第19圖所示的XRPD圖型。

於一體系中，當以20℃/分鐘的速率加熱時，晶狀多晶形式B具有顯示如下之熱重分析剖線：在約110℃至約127℃之間之約3%至約4%的第一個重量損失；在約275℃至約310℃之間之約4%至約6%的第二個重量損失；及/或在約330℃至約500℃之間之約49%至約51%的第三個重量損失。於另一體系中，當以20℃/分鐘的速率加熱時，晶狀多晶形式B具有顯示如下之熱重分析剖線：在約110℃至約127℃之間之約3.2%的第一個重量損失；在約275℃至約310℃之間之約5.2%的第二個重量損失；及/或在約330℃至約500℃之間之約50.4%的第三個重量損失。

於一體系中，晶狀多晶形式B具有實質上如第21圖所示的熱重分析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式B具有包含起始點在約241℃且尖峰點在約244℃之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式B具有實質上如第20圖所示的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式B具有如前文所敘述的X射線繞射圖型，且還具有下列中的至少一者：(a)當以20℃/分鐘的速率加熱時，顯示如下之熱重分析剖線：在約110℃至約127℃之間之約3%至約4%的第一個重量損失；在約275℃至約310℃之間之約4%至約6%的第二個重量損失；及/或在約330℃至約500℃之間之約49%至約51%的第三個重量損失；以及(b)包含起始點在約241℃且尖峰點在約244℃之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式B具有如前文所敘述之X射線繞射圖型，且還具有下列中的至少一者：(a)實質上如第21圖所示的熱重分析剖線；以及(b)實質上如第20圖所示的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式B的特徵在熔點。

於一態樣中，本發明提供製備晶狀多晶形式B的方法。於一體系中，該方法包含：於一溶劑中，將化合物1與鈣鹼性材料混合；在比室溫高的溫度下，將該混合物攪拌約30分鐘、約1小時、或約2小時；然後在室溫下攪拌約1小時、約2小時、或約3小時；將固體過濾並且乾燥，而得到晶狀多晶形式B。於一體系中，溶劑係選自由下列組成的群組：甲醇、2-丙醇、以及乙醇。於另一體系中，溫度係約60℃。於另一體系中，鈣鹼性材料係氫氧化鈣。

於一體系中，供製備晶狀多晶形式之方法還包含：在過濾後，用溶劑清洗固體；將溶劑併合；將溶劑蒸發；以及乾燥，而得到晶狀多晶形式B。於一體系中，溶劑係甲醇。 E. 多晶形式C

於另一態樣中，本發明提供的化合物1的鉀鹽之晶狀多晶形式(形式C)。

於一體系中，晶狀多晶形式C具有實質上如第24圖所示之XRPD圖型。

於一體系中，當以20℃/分鐘的速率加熱時，晶狀多晶形式C具有顯示如下之熱重分析剖線：在約70℃至約80℃之間之約2%至約3%的第一個重量損失；在約275℃至約420℃之間之約50%至約60%的第二個重量損失；及/或在約460℃至約480℃之間之約5%至約6%的第三個重量損失。於另一體系中，當以20℃/分鐘的速率加熱時，晶狀多晶形式C具有顯示如下之熱重分析剖線：在約70℃至約80℃之間之約2.2%的第一個重量損失；在約275℃至約420℃之間之約55.1%的第二個重量損失；及/或在約460℃至約480℃之間之約5.3%的第三個重量損失。

於一體系中，晶狀多晶形式具有實質上如第26圖所示之熱重分析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式C具有包含起始點在約194℃且尖峰點在約202.5℃之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式C具有實質上如第25圖所示的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式C具有如前文所敘述的X射線繞射圖型，且還具有下列中的至少一者：(a)在約70℃至約80℃之間之約2%至約3%的第一個重量損失；在約275℃至約420℃之間之約50%至約60%的第二個重量損失；及/或在約460℃至約480℃之間之約5%至約6%的第三個重量損失；以及(b)包含起始點在約194℃且尖峰點在約202.5℃之第一個吸熱的微差掃描熱析剖線。

於一體系中，晶狀多晶形式C具有如前文所敘述之X射線繞射圖型，且還具有下列中的至少一者：(a)實質上如第26圖所示的熱重分析剖線；以及(b)實質上如第25圖所示的微差掃描熱析剖線。

於一態樣中，本發明提供製備晶狀多晶形式C的方法。於一體系中，該方法包含：於第一溶劑中，將化合物1及鉀鹼性材料混合；將該混合物攪拌約1至16小時、約2至15小時、約3至14小時、約4至13小時、或是約5至12小時；將第一溶劑蒸發；添加第二溶劑；在約50℃至約80℃、約60℃至約75℃、或約65℃至約70℃下，將該混合物攪拌約0.5至約1小時；在室溫下，攪拌約1至約3小時；藉由過濾收集固體並且進行乾燥，而提供晶狀多晶形式C。於一體系中，混合物係於約70℃下攪拌約40分鐘。於另一體系中，混合物係於室溫下攪拌約2小時。

於一體系中，晶狀多晶形式C的特徵係熔點。

於另一體系中，製備晶狀多晶形式C的方法包含：於第一溶劑中，將化合物1與鉀鹼性材料及水混合；將該反應混合物攪拌10分鐘；添加二氯甲烷；用二氯甲烷萃取水層；收集有機層並且將有機層蒸發，而產生固體；將第二溶劑添加至固體；於約50℃至約90℃、約60℃至約80℃、或約70℃至約75℃下，將混合物攪拌約0.5小時至約2小時；在室溫下，將混合物攪拌約1小時至約3小時；藉由過濾收集固體並且進行乾燥，而提供晶狀多晶形式。於一體系中，混合物係於約75℃下攪拌約1小時。於另一體系中，混合物係於室溫下攪拌約2小時。

於一體系中，第一溶劑係甲醇。於另一體系中，第二溶劑係選自由下列組成的群組：2-丙醇、乙醇、以及1：1混合的甲醇與水。於一體系中，第二溶劑係乙醇。 c. 藥學組成物

本發明提供藥學組成物，其包括本發明所提供的化合物作為活性成分(例如，式I或II化合物、或彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或前藥)；連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物。

於另一體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽類、或是一或多個固態形式之化合物1。於某些體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類、或是一或多個固態形式之化合物1或彼等之藥學上可接受的鹽類，連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或混合物。

於一體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽類、或是非晶形之化合物1之游離酸，連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物。

於一體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽類、或是非晶形之化合物1的鈉鹽，連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物。

於一體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽類、或是晶狀多晶形式A，連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物。

於一體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽類、或是晶狀多晶形式B，連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物。

於一體系中，藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽類、或是晶狀多晶形式C，連同藥學上可接受之媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物。

於一體系中，本發明之藥學組成物包含約0.1重量%至約99重量%或更多之一或多個固態形式之化合物1。用於成人治療之劑量單位內所含一或多個固態形式之化合物1的量範圍係，例如，約0.01 mg至約2500 mg、約0.1 mg至約1000 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約500 mg、約0.1 mg至約500 mg、約0.1 mg至約100 mg、約0.5 mg至約100 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg至約1000 mg、約10 mg至約500 mg、或約10 mg至約100 mg。於另一體系中，可以劑量單位形式投藥之劑量或次劑量包含約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、或約1000 mg之一或多個固態形式之化合物1。

於一體系中，藥學組成物包含約0.1重量%至約99重量%或更多之多晶形晶狀固態形式之化合物1。於一體系中，多晶形晶狀固態形式之化合物1係形式A。

於一體系中，本揭示內容係有關於製備藥學組成物的方法，該方法包含：(a)混合將活性成分(例如，化合物1或其藥學上可接受的鹽類或是固態形式之化合物1)以及一另外的組成物組分的至少一部分，而形成乾燥的造粒材料；(b)將乾燥的造粒材料與剩餘的組成物組分混合；以及(c)將該組成物壓縮形成藥學組成物。於一體系中，該藥學組成物係錠劑。

於一體系中，壓縮的錠劑包含多晶形晶狀固態形式之化合物1。於一體系中，多晶形晶狀固態形式之化合物1係形式A。

於一體系中，該藥學組成物係膠囊劑量形式。於一體系中，該膠囊劑量形式包含化多晶形晶狀固態形式之化合物1。於一體系中，多晶形晶狀固態形式之化合物1係形式A。

藥學組成物可調配成各種劑量形式，包括(但不侷限於)口服、非經腸、皮下、肌內、經黏膜、吸入、或是局部/經皮投藥的劑量形式。藥學組成物亦可調配為修飾釋放劑型，包括(但不侷限於)：延遲-、延續-、延長-、持續-、脈動式-、控制-、加速-、快速-、標靶-、程控-釋放、以及胃滯留劑型。此等劑型可根據慣用的方法以及習於此藝之士已知的技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126) (併入本文為參考)。

本發明所提供之藥學組成物可以單位-或多重劑型。本文所用之單位劑型係指如習於此藝之人士已知之適合投藥給病患之物理上分離的單位。單位劑型的例子包括：安瓿、注射器、以及個別包裝的錠劑及囊劑。單位劑型可以其之小部分或其之複數個的形式投藥。

本發明所提供之藥學組成物可每隔一定時間間隔，一次或多次投藥。應可理解到，確切的劑量及治療持續期間可視病患的年齡、體重、及狀況而改變，且可使用已知的測試準則或是藉由活體內或活體外試驗或診斷數據的外插法，根據經驗決定。應進一步理解到，對於任何特定個體而言，特定的給藥方案可根據個別的需要以及投藥本發明所提供之藥學組成物或監督該投藥之人士的專業判斷，隨著時間調整。

一起使用之範例藥學組成物及組分記述於美國專利案號8,907,103，其內容併入本文為參考。 d. 投藥

本發明所提供之藥學組成物可藉由任何適當的方法，例如，經口、非經腸、局部、經心室內、藉由吸入噴霧、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、或經由植入式藥槽，進行投藥。用於經口投藥、非經腸投藥、或局部投藥的範例藥學組成物記述於美國專利案號10,076,504，其內容併於本文為參考。 A. 經口投藥

本文所提供之藥學組成物可呈供經口投藥的固態、半固態、或液態劑型。本文所使用的經口投藥亦可包括：經頰、經舌、及經舌下投藥。適當的口服劑型包括(但不侷限於)：錠劑、囊劑、丸劑、口含錠、含片、丸粒、扁膠囊、小丸劑、含藥口香糖、顆粒、散裝粉末(bulk powders)、發泡性或非發泡性粉末或顆粒、溶液、乳液、懸浮液(例如，水性或油性懸浮液)、植入劑(wafer)、分散型膠囊(sprinkles)、酏劑、糖漿、推注劑、舔劑、或糊劑。除了活性成分之外，藥學組成物還可含有一或多個藥學上可接受之載體或賦形劑，包括(但不侷限於)：黏結劑、填充劑、稀釋劑、崩散劑、潤濕劑、潤滑劑、助滑劑、染色劑、染料移動抑制劑、防腐劑、甜味劑、及矯味劑。 B. 非經腸投藥

本發明所提供之藥學組成物可藉由注射、輸注、或植入進行非經腸投藥，以供局部或全身投藥。本文所用之非經腸投藥包括：靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內腔、心室內、尿道內、胸骨內、肌內、滑液內、以及皮下投藥。

本發明所提供之藥學組成物可調配為適用於非經腸投藥之任何劑型，包括：溶液、懸浮液、乳液、微胞、微脂粒、微球、奈米系統、以及適合於注射前用於液態溶液或懸浮液的固體形式。此類劑型可根據習於藥學科學之人士已知的習用方法製備得(參見：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，出處同上文)。 C. 局部投藥

本發明所提供之藥學組成物可局部投藥至皮膚、孔口、或黏膜。本文所用之局部投藥包括：皮膚(內)、結膜、角膜內、眼內、眼、耳郭、經皮、鼻、陰道、尿道、呼吸道、及直腸投藥。

本發明所提供之藥學組成物可調配成適用於提供局部或全身效果之局部投藥的任何劑型，包括：乳液、溶液、懸浮液、乳膏劑、凝膠、水凝膠、軟膏劑、撒布粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫劑、塗片、氣霧劑、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、推注劑、舔劑、糊劑、以及皮膚貼片。本發明所提供之藥學組成物的局部調配物亦可包含微脂粒、微胞、微球、奈米系統、以及彼等之混合物。 D. 修飾釋放

本發明所提供之藥學組成物可調配為修飾釋放劑型。本文所用之「修飾釋放」一詞係指在藉由相同途徑投藥時，活性成分的釋放速率或地點與立即劑型不同的劑型。修飾釋放劑型包括：延遲-、延續-、延長-、持續-、脈動式-、控制-、加速-及快速-、標靶-、程控-釋放、以及胃滯留劑型。修飾釋放劑型內的藥學組成物可使用習於此藝之士已知的各種修飾釋放裝置及方法來製備，包括(但不侷限於)：基質控制釋放裝置(matrix controlled release devices)、滲透控制釋放裝置、多重顆粒控制釋放裝置(multiparticulate controlled release)、離子交換樹脂、腸衣、多層膜、微粒、微球、微脂粒、以及彼等之組合。活性成分的釋放速率亦可藉由改變活性成分之粒徑及多晶性，加以修飾。調配為修飾釋放劑型之範例藥學組成物記述於美國專利案號10,076,504，其內容併入本文為參考。 e. 使用方法

於一體系中，本發明提供治療、預防、或改善與異常的葡萄糖耐受性、新陳代謝症候群、或升糖素受體有關之病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，包含：將治療有效量之本發明所提供之化合物(例如，式I、II、或III之化合物、或彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或是前藥)；或彼等之藥學組成物；或是一或多個彼等之固態形式，投藥給有或疑似有此類病況、障礙、或疾病的患者。於一體系中，患者係哺乳動物。於另一體系中，患者係人類。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的游離酸。於另一體系中，固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，該固態形式係多晶形式A。於另一體系中，該固態形式係多晶形式B。於另一體系中，該固態形式係多晶形式C。

於另一體系中，本發明提供治療、預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，包含：將治療有效量之本發明所提供之化合物(例如，式I、II、或III之化合物、或彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或是前藥)；或彼等之藥學組成物；或是一或多個彼等之固態形式，投藥給有或疑似有此類病況、障礙、或疾病的患者。於一體系中，患者係哺乳動物。於一體系中，患者係人類。於一體系中，固態形式係非晶形之化合物1的游離酸。於另一體系中，固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，固態形式係多晶形式A。於另一體系中，固態形式係多晶形式B。於另一體系中，固態形式係多晶形式C。

可用本發明所提供之方法治療之病況及疾病包括(但不侷限於)：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮病、酮酸症、非酮性高滲壓昏迷(非酮性高血糖症)、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量(大於正常量)的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症。於某些體系中，酮酸症係糖尿病性酮酸症、酒精性酮酸症、或飢餓性酮酸症。

本發明還提供了延緩回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低之疾病或病況的發病時間或降低其發展或進展之風險的方法。

視受治療之病況、障礙、或疾病以及患者的狀況而定，本發明所提供的化合物可藉由口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內或動脈內(例如，經由導管)、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射、或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下、及/或局部(例如，經皮或局部)投藥途徑投藥，且可單獨或與適用於各投藥途徑之藥學上可接受的媒介物、載體、稀釋劑、賦形劑、或彼等之混合物一起調配於適當劑量單位內。

劑量可呈每天於適當間隔投藥之一、二、三、四、五、六、或更多的次劑量。劑量或次劑量可以每一劑量單位含有下列活性成分的劑量單位形式投藥：約0.01至約2500 mg、約0.1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約1000 mg、約1 mg至約500 mg、約0.1 mg至約500 mg、約0.1 mg至約100 mg、約0.5 mg至約100 mg、約1 mg至約100 mg、約10 mg至約1000 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約100 mg。例如，劑量或次劑量可以含有約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、或約1000 mg之活性成分的劑量單位形式投藥。若病患的狀況需要，替代地，劑量可以連續輸注的方式投藥。

於某些體系中，適當的劑量位準係相對於病患之每天每公斤體重約0.01至約100 mg (mg/kg/天)、約0.01至約50 mg/kg/天、約0.01至約25 mg/kg/天、或約0.05至約10 mg/kg/天，可以單一或多重劑量形式投藥。適合的劑量位準可為約0.01至約100 mg/kg/天、約0.05至約50 mg/kg/天、或約0.1至約10 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可為約0.01至約0.1、約0.1至約1.0、約1.0至約10、或是約10至約50 mg/kg/天。

就經口投藥而言，藥學組成物可以含有約1.0至約1,000 mg之活性成分的錠劑形式提供，例如，約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、以及約1,000 mg 之活性成分，以對症調整給予接受治療之病患的劑量。組成物可以每天1至4次的給藥方案投藥，包括每天一次、二次、三次以及四次。於各種體系中，組成物可在飲食前、飲食後、早上的時間、起床後、晚上的時間、及/或睡前投藥。

然而，可理解到的是，對於任何特定的病患而言，特定的劑量位準、頻率、以及給藥時間係可改變的，且係取決於各種因素，包括：所採用之特定化合物的活性、該化合物之代謝安定性以及作用的時間、年齡、體重、整體健康、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病況的嚴重性、以及接受治療之主體。

於又另一體系中，本發明提供調節升糖素受體之生物活性的方法，包含令受體與一或多種本發明所提供的化合物(例如，式I、II或III化合物[包括單一鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、或是彼等之非鏡像異構物的混合物]、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或前藥)；或是彼等之藥學組成物；或是彼等之一或多個固態形式接觸。於一體系中，升糖素受體係細胞所表現的。於一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的游離酸。於另一體系中，該固態形式係非晶形之化合物1的鈉鹽。於另一體系中，該固態形式係多晶形式A。於另一體系中，該固態形式係多晶形式B。於另一體系中，該固態形式係多晶形式C。

本發明所提供的化合物亦可互相或與可用於治療、預防、或是改善本發明所提供之化合物有用的病況、障礙、或疾病之一或多個症狀的其他治療劑併合或是合併使用。本文所使用的「合併」一詞包括使用一個以上的治療劑。然而，「合併」一詞的使用並不限制治療劑投藥給患有病況、障礙、或疾病之患者的順序。第一個治療劑(例如，諸如本發明所提供之化合物的治療劑)可在第二治療劑投藥給接受治療之患者之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期、或12星期之前)；相伴地；或之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期、或12星期之後)投藥。

當本發明所提供之化合物係與一或多個附加的治療劑同時使用時，可利用除了本發明所提供之化合物之外，還含有此類其他藥劑的藥學組成物，但非必須。因此，本發明所提供之藥學組成物除了本發明所提供的化合物之外還包含一或多種其他治療劑。

於一體系中，該其他治療劑係抗糖尿劑。適合的抗糖尿劑包括(但不侷限於)：胰島素增敏劑、雙胍類[例如，二甲雙胍(metformin)]、PPAR拮抗劑[例如，曲格列酮(triglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、以及羅格列酮(rosiglitazone)]、胰島素以及胰島素模擬物、體抑素、α-葡萄糖苷酶抑制劑[例如，伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、以及阿卡波糖(acarbose)]、二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、肝臟X受體調節劑、胰島素促泌素[例如，乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯苯磺苯脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimerpiride)、克吡噻(glipizide)、格力奎定(gliquidine)、格列派特(glisoxepid)、甘布若(glyburide)、格列己脲(glyhexamide)、甘胺醯胺(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、磺醯脲類、杜拉唑胺(tolazamide)、甲苯磺丁脲、甲磺環己脲(tolcyclamide)、替格利尼得(nateglinide)以及立泊格(repaglinide)]、其他升糖素受體拮抗劑、GLP-1、GLP-1模擬物[例如，降爾糖(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、DPPIV抑制劑]、GLP-1受體促效劑、GIP、GIP模擬物、GIP受體促效劑、PACAP、PACAP模擬物、PACAP受體3促效劑、降膽固醇劑、HMG-CoA還原酶抑制劑[例如，斯他汀類，諸如洛伐他汀(lovastatin)、新伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、依伐他汀(itavastatin)、利伐他汀(rivastatin)、NK-104(亦被稱為依伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、及尼巴他汀(nisbastatin))、以及ZD-4522(亦被稱為冠脂妥(rosuvastatin)、阿它伐他汀(atavastatin)、以及維沙他汀(visastatin))]、膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(ezetimibe)、扣押劑(sequestrants)、煙醇、菸鹼酸及其鹽類、PPARα促效劑、PPARα/γ雙重促效劑、膽固醇吸收的抑制劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、抗氧化劑、PPARδ促效劑、抗肥胖化合物、迴腸膽酸運輸抑制劑、抗發炎劑、以及蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑。

給藥的劑量係取決於藥物之吸收、去活化以及排泄速率還有習於此藝之士已知的其他因素。應注意到，劑量值亦會隨著待改善之病況的嚴重性而改變。進一步應理解的是，對於任何特定患者而言，特定的給藥方案以及時間表應根據個別的需要以及投藥組成物或監督該投藥之人士的專業判斷，隨著時間調整。

本發明所提供之化合物相對於第二個活性成分的重量比係取決於各成分的有效劑量。一般而言，係使用各成分之有效劑量。因此，例如，當本發明所提供之化合物係與PPAR促效劑併合時，本發明所提供化合物相對於PPAR促效劑之重量比範圍通常係在約1000：1至約1：1000或約200：1至約1：200。本發明所提供之化合物與其他活性成分的組合通常亦在前述範圍內，但是，在各情況下，應使用各活性成分的有效劑量。 f. 化合物及彼等之鹽類的合成

化合物1及其鹽類首先係揭示於國際申請案WO2010/019830A1，其係以其整體併入本文為參考。然而，化合物1或其鹽類的單離及商業化規模的製備，還有化合物1或其鹽類之固態形式的製備卻呈現出挑戰，至少係因為-SO₃ M基團(例如，M係鈉陽離子或銨陽離子)的存在所造成之化合物1之掌性中心的表異構化以及化合物1之鹽類的如同清潔劑的性質。因此，需要有供商業化規模製備化合物1或其鹽類以及化合物1或其鹽類之固態形式製備的改良方法。

本揭示內容之化合物I、II、或III及彼等之鹽類可根據下列通用合成程序所概括列出的方法或對於習於此藝之人士明顯之此等流程的修改，或是習於此藝之人士易於知道之其他方法，而製備得。

在下面的段落中，使用了下列縮寫：THF：四氫呋喃；DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DCC: N,N’-二(環己亞胺)甲烷；EDCI或EDC：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物；LiHMDS：六甲基二矽基醯胺鋰；HOBt：羥基苯並三唑；EtOAc/EA：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；IPA：異丙醇；ACN：乙腈；DIPEA：N,N-二異丙基-乙基胺；以及MTBE：甲基第三丁基醚；TEA：三甲基胺；TFA：三氟乙酸。

式I、II、或III之化合物或彼等之鹽類可使用流程1-5所示的合成策略產生。流程1及2提供製造公斤級之式III化合物之多晶形式A的合成途徑。流程3提供製造式I化合物之鹽類的合成途徑。流程4及5提供製造式III化合物之鹽類的二種不同合成途徑。於流程4及5中，羧酸係於水溶性碳二亞胺存在下與所示的一級胺偶合。

中間物4可透過流程1內所例示的二步驟反應製備。第一個步驟係藉由起始物1及2的鈴木偶合來進行。第二個步驟將中間物3之硝基轉化為NH₂ 基團。

化合物15及16可透過流程2所例示之多個步驟產生。消旋中間物7可藉由起始物質5與鹼(諸如，二異丙基胺化鋰或六甲基二矽基胺化鋰)於適當的溶劑(諸如，THF、DMF、或DME)反應，接著與起始物質6反應，而製備得。掌性中間物9可藉令消旋中間物7與掌性胺(諸如，(S)-吡咯啶-2-基甲醇於適當的溶劑(諸如，THF或EtOAc)內反應產生中間物8的沉澱，然後藉由使用酸(諸如，甲酸)，於適當的溶劑(諸如，EtOAc)內，將中間物8酸化，而製備得。

中間物11可藉由中間物9及10於觸媒(諸如，PdCl₂ [P(o-Tol)₃ ]₂ )存在下的鈴木偶和反應，製備得。當反應規模係公斤級時，反應內Pd觸媒的存在呈現出須加以移除以符合優良製造規範(「GMP」)要求的挑戰。出乎意料地，如本發明所揭示地，2-巰苯甲酸在移除Pd觸媒上顯示出非預期的效果。Pd觸媒含量顯著減少且藉由此途徑製備的化合物15及16符合GMP要求。

中間物12可藉由已知之醯胺鍵形成反應的方法製備得。舉例而言，在活化劑[例如，HATU、DCC、或EDCI(有或無觸媒，諸如，DMAP或HOBT)存在下，令中間物11與中間物4於適當溶劑(諸如，DCM或THF)內與鹼(諸如，TEA、DIPEA、或DBU)反應，而產生中間物12。

中間物13可藉令中間物12與酸(諸如，HCl或TFA)於適當溶劑(諸如，DCM或乙醇)內反應而製備得。當採用不同的酸時，反應時間會改變。例如，當使用HCl於乙醇所形成的溶液時，反應需花較長的時間。此外，中間物13的鏡像異構物過量(「ee」)之維持係具挑戰性的。當使用HCl時，觀察到鏡像異構物過量遭受某些減損。在使用TFA時，中間物13之鏡像異構過量出乎意料地保持了。使用標準的醯胺鍵形成反應，藉令中間物13與牛磺酸衍生物反應，可製備得化合物15。晶狀化合物16可藉令化合物15於適當溶劑(諸如，EtoAc、EtOH、及/或H₂ O)內再結晶而產生。

於一體系中，M係金屬陽離子。於一體系中，M係鈉陽離子。

於某些體系中，反應係於15℃下進行24小時。於一體系中，M係金屬陽離子。於一體系中，M係選自由下列組成的群組：鈉陽離子、鈣陽離子、及鉀陽離子。

於一體系中，M係金屬。於一體系中，M係選自由下列組成的群組：鈉、鈣、及鉀。

在現已完全記述了本發明的情況下，習於此藝之士應可理解到，在條件、調配物及其他參數的寬廣且等效範圍內可同樣實施，而不致於影響本發明或其任何體系的範圍。

下文的實施例係提供來使得本揭示內容可獲更加充分的了解。彼等不應以任何方式解釋為限制本揭示內容。實施例1 公斤級之(R)-2-(4-(2-(4’-第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2',4',6'-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉的製備

步驟a：2,4,6-三苯基-4’-硝基-1,1’-聯苯(中間物3)的製備

將1-溴基-4-硝基苯(試劑1，9.0 Kg，1.0X，1.0當量)以及2,4,6-三甲苯基硼酸(試劑2，8.0 Kg，0.87-0.89X，1.1當量)添加至反應器1。先將Na₂ CO₃ (13.4 Kg，1.47-1.50X，2.8當量)，接著將DMAc (17.0Kg，1.87-1.90X)及製程用水(73Kg，8.0-8.1X)添加至該混合物內。然後，用N₂ 將反應器除氣二次。將Pd(PPh₃ )₄ (1.03 Kg，0.112-0.116X，2%當量)添加至該混合物。用N₂ 將該反應器除氣二次。然後，將反應器1加熱至95-110℃(內部溫度)(所有的固體皆溶解且有黑色混合物形成)，並且在95-110℃下，將混合物攪拌18-20小時。HPLC顯示試劑1/中間物3的比例為2.3%。將反應器冷卻至30-40℃。將製程用水(45 Kg，3.0-5.0X)及EtOAc (50 Kg，4.5-5.5X)添加至該混合物。令所得到的漿狀物過濾通過矽藻土。分離出濾液，然後，用EtOAc (42.0 Kg，4.5-5.5X)萃取水層。將所有的有機層合併並且用Na₂ SO₄ (4.5-5.5X，46 Kg，每次)清洗二次。在40℃以下，將有機溶液濃縮至2-4X。將EtOH (70Kg，7.5-8.5X)添加至該混合物中。在40℃以下，將所得到的溶液濃縮至2-4X。然後添加另一批次的EtOH (70Kg，7.5-8.5X)。在40℃以下，將所得到的溶液濃縮至6-8X。將混合物的溫度調整至20-30℃。將混合物攪拌20-30分鐘。測試混合物內殘留的EtOAc(約0.008%)。將製程用水(14 Kg，1.4-1.6X)加入反應器內。於20-30℃下，將所得到的混合物攪拌1-2小時。透過離心收集固體並且於減壓、40-50℃下，乾燥8-12小時，而得到期望的產物2,4,6-三苯基-4’-硝基-1,1’-聯苯(7.45 Kg，純度99%，EtOH=　0.4%，KF=0.1%)。

步驟b：2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-胺氫氯化物(中間物4)的製備

將EtOAc (32Kg，3.2-4.2X)及2,4,6-三甲基-4'-硝基-1,1'-聯苯(中間物3，7.44Kg，1.0X，1.0當量)添加至反應器。將混合物攪拌至所有的固體皆溶解為止。將Pd/C (0.71Kg，0.09-0.11X，10%，50%水)添加至該溶液內。用N₂ 將混合物除氣二次並且於H₂ 氣氛(0.30-0.35MPa)、35-45℃下，攪拌20-30小時。HPLC顯示中間物3/中間物4的比例為1.0%。透過矽藻土(4Kg)，過濾出混合物。於15-25℃下，將2-巰基苯甲酸(2.30Kg，0.30-0.34X)添加至第二個反應器。經由濾筒，將濾液轉移至第二個反應器。於20-25℃下，將所得到的混合物攪拌2-3小時。然後，令其與Na₂ CO₃ 水溶液(45Kg，5-6X，5%w/w)一起攪拌20-40分鐘三次。每次將水層濾除。最後二次水層的pH係約8。HPLC顯示2-巰基苯甲酸/中間物4的比例係約0.4%。將約4 mol/L之HCl/EtOAc溶液(12 Kg，1.5-1.6X)添加至第二個反應器，緩慢地調整pH=1-2。在0-10℃下，將混合物攪拌1-2小時。透過離心收集固體並且於減壓、40-50℃下，進行乾燥，而得到呈米白色固體的中間物4 (6.60Kg，純度100%，產率101.4%)。

步驟c：2-(4-溴苯基)-3-(4-(第三丁氧羰基)苯基)丙酸(中間物7)的製備

將2-(4-溴苯基)乙酸(試劑5，36.0Kg，1.0X，1.0當量)、DMF (237Kg，6.5-7.0X)、及THF (90Kg，2.4-2.5X)添加至反應器內。將反應器冷卻至-15-0℃。於-15-0℃下，將LiHMDS (335Kg，9.1-9.3X，1mol/L)添加至該混合物內。在-15-0℃下，將混合物攪拌2-3小時。HPLC顯示試劑5/中間物7的比例係約3.9%。在-10-10℃下，藉由1N HCl (774Kg，17-20X)將反應淬熄並且用EtOAc (351Kg，9X-10X)稀釋。將混合物攪拌30-60分鐘。分離出有機層，並且用EtOAc (351Kg，9X-10X)萃取水層。將有機層合併並且用製程用水(9.5-10.5X)清洗三次(370Kg+370Kg+365Kg)。然後，將有機溶液濃縮至5X-6X。將EtOAc (440Kg，12X-15X)添加至反應器內。在未進一步純化的情況下，將有機溶液再次濃縮至5X-6X，供下一步驟所用(KF=0.2%；殘留THF=1.0%；殘留DMF= 0.1%，中間物7的分析=21.9%)。

步驟d：(R)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(第三丁氧羰基)苯基)丙酸(S)-2-(羥甲基)吡咯-1-啶(中間物8)的製備

將EtOAc (256Kg，6X-8X)添加至步驟c的有機溶液中。將該混合物溫熱至65-70℃。然後，於65-70℃下，將(S)-吡咯啶-2-基甲醇(16.9 Kg，0.33X-0.47X)添加至該混合物。在65-70℃下，將所得到的混合物攪拌1-3小時。然後，將該混合物緩慢地冷卻至10-20℃並且於10-20℃下攪拌4-6小時。過濾收集固體並且將其轉移回反應器。將THF (390 Kg，5X-11X)添加至該反應器。將反應器溫熱至60-65℃並且進行攪拌30-60分鐘。然後，將反應器冷卻至30-35℃。將EtOAc (1083 Kg，20X-44X)添加至該反應器。將反應器冷卻至15-25℃並且進行攪拌30-60分鐘。過濾收集固體並且將其轉移回反應器。將THF (108Kg，3-5X)添加至反應器。將反應器溫熱至60-65℃並且進行攪拌30-60分鐘。然後，將反應器冷卻至30-35℃。將EtOAc (433 Kg，12-20X)添加至該反應器。將該反應器冷卻至15-25℃並且進行攪拌30-60分鐘。過濾收集固體並且於減壓、40-50℃下，進行乾燥10-15小時，而得到中間物8 (20.50Kg，純度100%，ee%=99.8%，殘留THF=0.01%，殘留EtOAc=0.002%)。

步驟e：(R)-2-(4-溴苯基)-3-(4-(第三丁氧羰基)苯基)丙酸(中間物9)的製備

將中間物8 (18.69 Kg，1.0X，1.0當量)及EtOAc (181 Kg，9.0X-10.0X)添加至反應器。將甲酸水溶液(10%，13.1Kg之甲酸溶於118Kg之製程用水)添加至混合物，緩慢地調整pH=1-3。在30-35℃下，將混合物攪拌10-20分鐘。移出水層。將製程用水(171Kg，8.0-10.0X)添加至反應器。將混合物攪拌25-35分鐘並且移出水層。將製程用水(158 Kg, 8.0-10.0X)添加至反應器內。於30-35℃下，將混合物攪拌25-35分鐘並且移出水層。將DME (120 Kg，6.0-7.0X)添加至有機相。然後，於≤30℃、減壓下，將有機溶劑濃縮至4.0X-5.0X，在未進一步純化的情況下，供下一個步驟所用。

步驟f：(R)-3-(4-(第三丁氧羰基)苯基)-2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)丙酸(中間物11)的製備

將DME (122 Kg，6.0-7.0X)添加至來自步驟e的混合物。在≤30℃、減壓下，將所得到的溶液濃縮至4.0X-5.0X。測試殘留的EtOAc (約2.2%)。將DME (25 Kg，1.0-2.0X)、EtOH (36 Kg，1.8-2.0X)、製程用水(22Kg，1.1-1.3X)、(4-(第三丁基)苯基)硼酸(試劑10，9.9Kg，0.52-0.54X)、K₃ PO₄ •3H₂ O (28.95 Kg，1.47-1.55X)、以及PdCl₂ [P(o-Tol)₃ ]₂ (0.59Kg，0.031-0.032X)添加至混合物。於60-65℃下，將該混合物攪拌2-3小時。HPLC顯示中間物9/中間物11的比例係約0.03%。將反應液冷卻至20-30℃。於≤30℃、減壓下，將混合物濃縮到1至5X-6X，並且轉移至槽內。用EtOAc (180Kg，9-10X)清洗反應器。將EtOAc溶液轉移至前述槽內。用製程用水(190Kg，10-12X)進一步清洗反應器。將水溶液轉移至槽內。將槽內的混合物轉移至第二個反應器。將甲酸(50.1Kg，2.2-2.8X)緩慢地添加至第二個反應器。在30-35℃下，將所得到的混合物攪拌10分鐘。移出水層。將EtOAc (20 Kg，2-4X)添加至第二個反應器。移出水層。令有機層過濾通過矽藻土(14 Kg，0.3-1.0X)。用EtOAc (84 Kg，3-6X)散灑濾餅。用水(164Kg，8-10X)清洗合併的有機相。

將2-巰基苯甲酸(2.95Kg，0.14-0.16X)添加至有機相內。在20-25℃下，將混合物攪拌2-3小時。將碳酸鈉水溶液(5%，223Kg，10X-12X)添加至該溶液內。於20-25℃下，將所得到到的溶液攪拌30分鐘。移出水相。添加另一批次的碳酸鈉水溶液(5%，224Kg，10X-12X)並且在20-25℃下，將混合物攪拌30分鐘。移出水相。HPLC顯示2-巰基苯甲酸不超過0.9%。將製程用水(150 Kg，8-10X)及甲酸(9.7 Kg，0.50-0.55X)添加至有機相。於20-25℃下，將混合物攪拌30-60分鐘。移出水相。用製程用水(150Kg，8-10X)清洗有機相並且令其過濾通過矽藻土並且濃縮至約4X-5X。將正庚烷(120 Kg，6-7X)添加至有機相並且將混合物濃縮至4X-5X。將溶劑調換過程多重複二次。在混合物濃縮至4X-5X之後，於5-15℃下，予以攪拌30-60分鐘。過濾收集固體並且用正庚烷(1-3X)予以清洗。然後令固體與NaHCO₃ 水溶液(7%，170Kg，9.0-10.0X)混合並且於20-25℃下攪拌60-90分鐘。過濾收集固體並於真空、40-50℃下，進行乾燥，而得到呈白色固體之中間物11 (16.14Kg，＞99%純度，ee%=99.9%，95%產率)。

步驟g：(R)-4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲酸第三丁酯(中間物12)的製備

將(R)-3-(4-(第三丁氧羰基)苯基)-2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)丙酸(中間物11，11.89Kg，1.0X)、2’,4’,6’-三苯基-[1,1’-聯苯]-4-胺氫氯化物(中間物4，6.55Kg，0.55-0.59X)、以及DCM (160 Kg，13-14X)添加至反應器內。將混合物冷卻至-10-0℃。將DIPEA (9.5Kg，0.8-0.9X)添加至反應器並且於-10-0℃下，將混合物攪拌20分鐘。然後添加HATU (14.8Kg，1.23-1.27X)。在-10-0℃下，將反應液攪拌1-3小時。HPLC顯示中間物11/中間物12比例係約0.04%。將製程用水(20Kg，1.7-1.8X)添加至反應混合物並且於-5-10℃下，將混合物攪拌10分鐘。於≤25℃、減壓下，予以濃縮至8X-9X。添加乙醇(30Kg，2.5-2.7X)以及製程用水(11Kg，0.8-0.9X)。於≤25℃、減壓下，將所得到的混合物濃縮至8X-9X，並且於0-5℃下攪拌1-2小時。過濾收集固體並且用乙醇(35Kg，1-3X)清洗。試樣檢驗顯示純度=83%；ee%=98%；殘留HATU(面積%)=17%。令固體與乙醇(60 Kg，4.0-5.0X)及製程用水(48 Kg，3.0-4.0X)混合。於0-5℃下，將所得到的混合物攪拌30-60分鐘。過濾收集固體。試樣檢驗顯示殘留HATU(面積%)=13%。然後於真空、40-45℃下，將混合物乾燥，可得到未進一步純化之呈白色固體的中間物12 (20.18 Kg，80.7%分析，99%純度，98% ee)。

步驟h：(R)-4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲酸(中間物13)的製備

將(R)-4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲酸第三丁酯(中間物12，16.3Kg，1.0X)、DCM (162Kg，9.8-10X)、以及CF₃ COOH (94.6Kg，5.7-5.9X)於DCM (81Kg，4.8-5.0X)的溶液添加至反應器內。在35-45℃下，將混合物攪拌1-3小時。HPLC顯示無法偵測得中間物12。將混合物濃縮至5-6X。將DCM (227Kg，13-14X)添加至反應器。將所得到的混合物濃縮至5-6X。然後將正庚烷(100Kg，6-7X)添加至反應器。將所得到的混合物濃縮至5-6X，並且將另一批次的正庚烷(100Kg，6-7X)添加至反應器。將所得到的混合物濃縮至5-6X。在0-10℃下，將所得到的混合物攪拌0.5-1.0小時。過濾收集固體並且用正庚烷(36Kg，2X-4X)予以清洗。試樣檢驗顯示固體的純度：F%=84.4%。令固體與製程用水(245Kg，10.0-15.0X)混合物並且於15-25℃下攪拌1-3小時。試樣試驗顯示固體的純度：F%=99%，殘留HATU=3%。混合物在15-25℃下再攪拌1-3小時。試樣試驗顯示固體的純度：F%=100%；殘留HATU=2%。添加另一批次製程用水(180Kg，10.0-12.0X)至反應器。於15-25℃下，將混合物攪拌1-2小時。過濾收集固體並且用製程用水(160Kg，5-10X)予以清洗，且於40-50℃、真空下，進行乾燥，而得到成米白色固體的中間物13 (14.7Kg，F%=100%；F(%w/w)=99.0%；ee%=100%；殘留HATU=0.4%)。

步驟i：(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉(化合物15)的製備

將(R)-4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲酸(中間物13，12.0Kg，1.0X), DMF (58Kg，4.7-4.8X)、HOBt (4.80Kg，0.38-0.40X)、牛磺酸(3.95Kg, 0.31-0.33X)、以及DIPEA (13.0Kg，1.0-1.1X)添加至反應器。於10-20℃下，將混合物攪拌10-20分鐘。在10-20℃下，將EDCI (5.00Kg，0.39-0.43X)添加至該混合物。在15-25℃下，將混合物攪拌18-24小時。HPLC顯示中間物13與化合物15的比例係約0.01%。然後，在5-10℃下，將HCl水溶液(72Kg，1N，6-7X)添加至反應器，接著添加2-Me-THF (100Kg，6.6-8.6X)及製程用水(30Kg，1.0-6.0X)。將混合物攪拌20-30分鐘。將有機層分離。用2-Me-THF (101Kg，5.0-9.0X)萃取水相一次。用HCl水溶液(1N，6X-7X)清洗合併的有機相二次。將有機相添加至反應器並且予以濃縮至10-12X。將溫度調節至5-20℃。將NaOMe於EtOH所形成的溶液(44Kg，10%，2.0-8.0X)緩慢地添加至反應器，將pH調節至8.0-9.0。將製程用水(24Kg，1.0-2.0X)添加至反應器。將混合物濃縮至4X-6X。將反應器冷卻至5-20℃。添加EtOH (120Kg，7.9-10.0X)並且將混合物濃縮至5X-10X。將EtOH (99Kg，7.9-10.0X)添加至混合物並且將混合物濃縮至5X-10X。將混合物冷卻至0-10℃並且予以攪拌1-3小時。經由離心過濾出固體(純度檢查：96.6%)。將濾餅轉移回反應器。先後添加EtOH (131Kg，8.0X-13.0X)及製程用水(12Kg，0.7X-1.0X)。將溫度調整至65-80℃。於65-80℃下，將混合物攪拌1-2小時。然後予以冷卻至0-5℃並且經由離心過濾出固體(純度檢查：99.0%)。將濾餅轉移至另一個反應器。將EtOH (96Kg，7.7-8.3X)、製程用水(12.2Kg，1.00-1.03X)、及EtOAc (27Kg，2.1-2.3X)添加至該反應器內。於65-80℃下，將混合物攪拌0.5-1小時。將混合物冷卻至0-10℃並且經由離心進行過濾(掌性純度：88%)。將濾餅轉移回反應器且重複前述程序二次，而提供了掌性純度：98.7%之濾餅。自濕濾餅取出複合的試樣，於45-55℃下進行乾燥3-10小時，然後進行殘留起始物的試驗。未偵測到起始物14以及中間物13。將濕濾餅(10.67Kg)轉移至圓桶並且予以儲存在2-8℃下。

步驟j：(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉的再結晶

用N₂ 沖洗反應器。將化合物15 (10.2Kg，1.0X)、乙醇(102Kg、8.0-10.0X)、乙酸乙酯(27Kg, 2.0-2.6X)、及水(19Kg, 1.5-1.9X)添加至此反應器內。將混合物加熱至60-80℃並且在此溫度下攪拌1-3小時。藉由溫過濾，將溶液轉移至另一個反應器。於70-90℃、常壓下，將溶液濃縮至9.0-11.0X。在70-80℃下，將NaHCO₃ (0.10Kg，0.01X)於純水(1.25Kg，0.12X)及EtOH (6.0Kg，0.6X)所形成的溶液添加至該溶液。在常壓、70-90℃下，將溶液濃縮至9.0-11.0X。將溶液冷卻至65-80℃並且取樣進行檢驗(KF=6.9%)。然後，在5-7小時期間，以每10分鐘2℃的速率，將混合物冷卻至10-15℃。於10-15℃下，將所得到的白色漿狀物攪拌10-16小時。經由離心過濾固體並且用乙醇(22Kg，1.0-3.0X)予以清洗。於減壓、45-55℃下，予以乾燥24-30小時，然後進行篩分，而得到所要的產物(6.90 Kg)。公斤批次之XRPD、TGA、及DSC分析。

TGA/DSC分析係使用Mettler-Toledo TGA/ DSC3+分析儀進行的。使用銦、錫、及鋅進行溫度及焓的調整，然後用銦驗證。使用草酸鈣驗證天平。試樣係置於開放式的鋁盤上。將該鋁盤氣密封，蓋子穿孔，然後插入TG爐內。將配置為試樣盤之已稱重鋁盤置於參考平台上。爐係於50 mL/min的氮氣下加熱。試樣係以10℃/min，在25-350℃之間運行。

藉由前文之方法所得到的晶狀多晶形式A係藉由X射線繞射、TGA、及DSC分析，其中第31圖示未研磨晶狀多晶形式A的XRPD圖型，第32圖示研磨的晶狀多晶形式A的XRPD圖型、第33圖示晶狀多晶形式A的TGA圖型，且第34圖示晶狀多晶形式A的DSC圖型。實施例2 (R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷磺酸鈉的製備

根據下列的反應流程合成式III化合物之鈉鹽(化合物15)：

將(R)-4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲酸(中間物13，1.0X)裝料入反應器。將DMF (4.75X)裝料入反應器。將HOBt (0.39X)裝料入反應器。將牛磺酸(試劑14，0.32X)裝料入反應器。於10-20℃下，將DIEA (1.09X)添加至反應器。在10-20℃下，於反應器內，將混合物攪拌10分鐘。在10-20℃下，將EDCI (0.39X)裝料入反應器。然後，在15-25℃下，於反應器內，將混合物攪拌18-24小時。藉由HPLC進行監測，直到中間物13與化合物15的比例小於0.1%為止。然後，在5-10℃下，將1N HCl (6X-7X)添加至反應液內。將2-Me-THF (6.6X-8.6X)添加至反應器。將水(4X-6X)添加至反應器。於反應器內，將混合物攪拌20-30分鐘。分離出有機相。用2-Me-THF (8X-9X)萃取水相一次。將有機層合併並且用1N HCl (6X-7X)清洗二次。令有機層過濾通過(3X)矽膠二次。將新批次的矽膠(3X)用於過濾有機層。將有機相添加至反應器並且予以濃縮至10-12X。將NaOMe於EtOH所形成的溶液(1X-10X)添加至反應器。將水(1X-2X)添加至反應器。將反應器內之所得到的混合物濃縮至4X-6X並且予以冷卻至5-20℃。將EtOH (8X-10X)添加至反應器。將反應器內的混合物濃縮至10X-12X。將EtOH (8X-10X)添加至反應器。然後，將反應器內的混合物濃縮至10X-12X。將混合物冷卻至0-10℃並且予以攪拌1-3小時。反應器內出現了漿狀物，對其進行過濾。用EtOH (2X-4X)清洗濾餅。濾餅的純度大於98.5%。否則，將濾餅懸浮於65-80℃之92%的EtOH水溶液(9X-13X)，且若純度不大於98.5%，可重複前述程序直到純度達到要求為止。將濾餅直接用於下一步驟。純度：98.0%。實施例3 (R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷磺酸鈉的結晶

將機械攪拌器、有氮氣入口的加料漏斗、冷凝器、以及溫度計裝備於5L的圓底燒瓶(R1)。用氮沖洗R1。然後，將(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉(化合物15，230g，1.0X)裝料入R1。先將乙醇(1820g，7.91X，10.0 vol)添加至R1，接著添加乙酸乙酯(450g，2.0X，2.17vol)及水(400g，1.74X，1.74vol)。將混合物加熱至60-70℃，並且在60-70℃下攪拌0.5小時。趁熱將懸浮液過濾至另一個5L圓底燒瓶(R2)。將該黃色溶液加熱至70-90℃並且於大氣壓力下，予以稀釋至2000mL(內部溫度：70-90℃)。在70-80℃下，將於乙醇(78g，0.34X)及水(10g，0.044X )內之NaOH (0.55g，0.0024X)逐滴添加至該溶液。然後，在5小時期間，以每5-10分鐘1℃的速率，將混合物冷卻至10-15℃。於10-15℃下，將混合物攪拌20小時，然後，於氮氣下過濾混合物。透過HPLC檢查母液內之化合物1-3的殘留。用乙醇(100g，0.43X)淋洗R2。用淋洗用過的乙醇清洗濾餅。取樣進行HPLC純度試驗及ee純度試驗。在真空、50-55℃下，於10小時期間將濕餅乾燥，而得到多晶形式A。

藉由X射線繞射，對(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷磺酸鈉之多晶形式A進行分析，第1圖示X射線繞射圖型。表1顯示多晶形式A的分析結果。

用於試驗之XRPD方法的細節彙整於下： -　X射線發生器：Cu，kα1，(λ=1.54056Ǻ) -　管電壓：40 kV，Tube Current管電流：40 mA -　DivSlit：1度 -　DivH.L.Slit：10 mm -　SctSlit：1度 -　RecSlit：0.15 mm -　單色光器：固定的單色光器 -　掃描範圍：4-40度 -　掃描間距：10度/分鐘

用於試驗之DSC方法的細節彙整於下： - 25-400℃ 10℃/分鐘 - Dt 1.00 s - 啟用同步化 - 反應氣體：N₂ ：50 mL/分鐘 - 保護氣體：N₂ ：80 mL/分鐘

實施例4 多晶形式A的安定性數據多晶形式A的安定性數據彙整於表2-4。

實施例5 多晶形式A安定性分析及結論

多晶形式A係以1.26 Kg的規模，在符合優良製造規範(GMP)的條件下製造的。批次之容器封閉體係由置於纖維板圓桶內之雙襯墊的低密度聚乙烯袋所構成，且批次在25℃/60%相對濕度(RH)及40℃/75% RH的儲存條件下就國際醫藥法規協合組織(ICH)規範而言係安定的。安定性時間表提供於表5。在整個36個月間隔的長期安定性數據以及在整個6個月間隔的加速安定性數據示於表2及3。

根據相同的方案(表5)以及與藥物相同的規格，測試安定性試樣。彙整了由儲存於25℃/60% RH及40℃/75% RH之試樣所得到的安定性數據。

對於儲存於25℃/60% RH及40℃/75% RH的藥物而言，在測定值、總相關物質、物理描述、或固態形式(基於XRPD圖型)上未有顯著的變化。總相關物質維持恆定於0.25%左右，且在0.05%之定量極限(LOQ)以上未偵測到新雜質。在額外水分吸收的校正之後，整個36個月間隔之長期條件下，無水測定值維持恆定在101%左右(釋放時的數值)。在長期安定性上，水量由2.1%增加至7.5%，且在40℃/75% RH下2個月間隔之後，顯示安定於大約10%的位準，此與藥物的吸濕性質一致。光安定性

光安定性試驗係於5000米燭光、試樣保持在室溫下的條件下，以1-及2-星期的間隔，對多晶形式A進行的。對試樣進行外觀、純度(HPLC)、總相關物質(TRS)、及XRPD的試驗。數據彙整於表4。在光安定性試樣上觀察到的唯一變化係純度在1星期間隔降低了0.6%。

在光條件(5000米燭光)下二星期，藥物在測定值、總相關物質、物理描述、或XRPD圖型上未有顯著的變化。安定性結論

多晶形式A的安定性數據已符合藥物以及完成的第一期臨床試驗之持續期間的規格。實施例6 A多晶形式A的預調配 1. 導論

此預調配研究的目標包括多晶形式A之水溶性、固態安定性、pKa、LogP/D、本質溶解率(IDR)以及吸濕性。 2. 材料及儀器 2.1 化合物：多晶形式A 2.2 試劑：乙腈(ACN)，HPLC等級，Merck, Lot No. IH1IF61419；四氫呋喃(THF)：AR等級，SCRC, Lot No. T20110928；二甲亞碸(DMSO)：HPLC等級，Merck, Lot No.SB0S600084；甲醇(MeOH)：HPLC等級，Merck, Lot No. SC2SF62167；1,4-二㗁烷：AR等級，Jiangsu Qiangsheng Gongneng Chemical Co., Ltd. (JQGCC), Lot No. 20120201。

pH 4.0酞酸鹽緩衝液 (USP)：依序將0.2M酞酸氫鉀(C₈ H₅ KO₄ )水溶液(25 mL)及0.2M氫氯酸(HCL)溶液(0.05 mL)添加至100 mL容量瓶內。用蒸餾水將所得到的溶液稀釋至達到總體積100mL。

pH 6.8磷酸鹽緩衝液(USP)：依序將0.2M磷酸二氫鉀(KH₂ PO₄ )溶液(25 mL)及0.2M氫氧化鈉(NaOH)水溶液(11.2 mL)添加至100 mL容量瓶內。用蒸餾水將所得到的溶液稀釋至達到總體積100mL。

pH 7.4磷酸鹽緩衝液(USP)：依序將0.2M磷酸二氫鉀(KH₂ PO₄ )溶液(25 mL)及0.2M氫氧化鈉(NaOH)水溶液(19.55 mL)添加至100 mL容量瓶內。用蒸餾水將所得到的溶液稀釋至達到總體積100mL。

pH 10.0硼酸延緩衝液(USP)：依序將0.2M硼酸(H₃ BO₃ )及氯化鉀(KCl)水溶液(25 mL)及0.2M氫氧化鈉(NaOH)水溶液(21.85 mL)添加至100 mL容量瓶內。用蒸餾水將所得到的溶液稀釋至達到總體積100mL。

SGF (pH 1.2)：將2.0g氯化鈉(NaCl)添加至蒸餾水(1000 mL)並且藉由添加10N氫氯酸(HCl)水溶液，將所得到的溶液調節至pH 1.2。

FaSSIF (pH 6.5)：步驟1 (空白FaSSIF的製備)：將1.74g氫氧化鈉(丸粒)、19.77g磷酸二氫鈉單水合物或17.19g無水磷酸二氫鈉、以及30.93g氯化鈉溶於5L純水。使用1N氫氧化鈉或1N氫氯酸，將pH調整至正好6.5。步驟2 (FaSSIF的製備)：將3.3g牛黃膽酸鈉溶於500 mL空白FaSSIF。將11.8 mL之含有100 mg/mL卵磷脂的溶液添加至二氯甲烷中，形成一乳液。於真空中、40℃下，將二氯甲烷去除。於250毫巴下，抽真空15分鐘，接著在100毫巴下進行15分鐘。這導致產生沒有可察覺之二氯甲烷味道的澄清、微胞溶液。冷卻至室溫後，用空白FaSSIF將體積調整至2L。

FeSSIF (pH 5.0)：步驟1 (空白FeSSIF的製備)：將20.2g氫氧化鈉(丸粒)、43.25 g冰乙酸、以及59.37g氯化鈉溶於5L純水中。使用1N氫氧化鈉或1N氫氯酸，將pH調整至正好5.0。步驟2 (FeSSIF的製備)：將16.5g之牛磺酸鈉溶於500 mL空白FeSSIF中。將59.08 mL之含有100 mg/mL卵磷脂的溶液添加至二氯甲烷中，形成一乳液。於真空中、40℃下，將二氯甲烷去除。於250毫巴下，抽真空15分鐘，接著在100毫巴下進行15分鐘。這導致產生沒有可察覺之二氯甲烷味道之澄清至輕微混濁、微胞溶液。冷卻至室溫後，用空白FaSSIF將體積調整至2L。 2.3 儀器

Sartorius CP 225D天平；Mettler-Toledo MX5 天平；Rigaku D/MAX 2200 X射線粉末繞射儀；DVS Advantage 1；Milli-Q Direct 8 水純化裝備；Agilent 1260 HPLC；Mettler Toledo SevenMulti pH計；Sirius T3。 3. XRPD，吸濕性及HPLC方法 3.1 XRPD方法

用於試驗的XRPD方法的細節彙整於下文： -　X射線發生器：Cu，kα1，(λ=1.54056Å) -　管電壓：40 kV，管電流：40 mA -　DivSlit：1度 -　DivH.L.Slit：10 mm -　SctSlit：1度 -　RecSlit：0.15 mm -　單色光器：固定單色光器 -　掃描範圍：4-40度 -　掃描間隔：10度/分鐘 3.2 吸濕性

用於試驗之DVS方法的細節彙整於下文： -於25℃、0-90%相對濕度下，測試受試化合物之吸附/去吸附曲線。 3.3 HPLC方法

HPLC之層析條件彙整於下文的表6中。多晶形式A之典型滯留時間係13.5分鐘。多晶形式A標準溶液之層析圖示於第2圖。

4. 實驗 4.1 水溶解度 4.1.1 實驗

試驗介質：水，pH 4.0, 6.8, 7.4，10.0 USP 緩衝液(50 mM)，0.1N HCl，0.01N HCl，SGF，FaSSIF，FeSSIF。

稱取約10 mg之多晶形式A並且添加至1.5 mL小玻璃瓶中，然後，將1.0 mL之介質水溶液添加至該小玻璃瓶中。於25℃下，將小玻璃瓶搖晃24小時。在平衡24小時之後，於14000 rpm下，將混合物離心10分鐘。藉由HPLC檢驗上清液的濃度，並且藉由XRPD檢驗殘留物。記錄上清液的最終pH。實驗進行一式二次。 4.1.2 結果

結果示於表12以及第3圖至第4圖。按照溶解度結果，多晶形式A幾乎不溶於pH4.0緩衝液、pH6.8緩衝液、pH7.4緩衝液、pH10.0緩衝液、0.1N HCl、0.01N HCl以及SGF (＜0.1 mg/mL)，極微溶於水以及FaSSIF (＞0.1 mg/mL，＜1 mg/mL)，且微溶於FeSSIF (＞1 mg/mL，＜10 mg/mL)。

關於XRPD結果，未發現有新的形式。在2θ角度21.9° (pH 4.0)、28.4° (pH 10及FaSSIF)以及31.8° (FeSSIF)之額外峰係由於用於試驗介質之無機鹽殘留所造成的。 4.2 固態安定性 4.2.1 實驗

將約3 mg之多晶形式A稱重於小玻璃瓶內並且在光的條件(5000米燭光)下，分別儲存試樣1星期及2星期。另外將20mg之試驗化合物稱重於小玻璃瓶內並且在光的條件下，分別儲存試樣1星期及2星期。原始化合物係儲存於-20℃下作為對照組。第一星期結束以及第二星期結束時，檢驗物理外觀、分析、總相關物質(TRS)以及XRPD圖型。 4.2.2 結果

結果列於表13以及第4圖至第5圖。當多晶形式A於光的條件下儲存二星期之後，未觀察到TRS%有顯著的增加或回收%有顯著降低。 4.3 pKa測量 4.3.1 藉由Sirius T3Dt進行之pKa測定的原理

用於pKa測量之Sirius T3有二種方法：電位滴定以及光譜(UV)滴定。 4.3.2 電位滴定(pH-度量pKa)

電位滴定法係適用於任何可離子化的化合物且其標準工作範圍係pH 3.0至pH 11.0。其通常係侷限於呈現出充分水溶性(通常為大於0.5 mM)的化合物。如果這無法達成，則使用有機共溶劑以增加溶解度。

由檢視所得到之滴定曲線的形狀，並且將化合物之離子化行為的適當理論模式擬合於滴定數據，以測定pKa值。理論模式含有導致試樣內之鹼性/酸性雜質、非理想的試樣雜質還有溶解的碳酸鹽(呈碳酸形式)之存在的成分。 4.3.3 分光光度方法(UV-度量pKa)

其可用的pH範圍通常係在0.5至13.5之間。通常使用50μM之化合物濃度，亦即，較pH度量法低10倍。當接受測定之化合物在所有其他的條件下皆保持不溶時，亦可進行共溶劑測定。

藉由監測化合物在進行離子化時隨著pH之UV吸收變化，來測定pKa。此資訊產生了pH對比於波長對比於吸收數據的3D矩陣。將數學技術(Target Factor Analysis)施用於此矩陣，而產生溶液內所出現之不同吸光物種的莫耳吸收曲線，以及顯示各種物種的比例如何隨著pH變化之物種分佈圖。UV方法若要成功，試驗物質之可離子化基團必須與UV發色團相距5個鍵長範圍以內。對於未符合此等標準的化合物而言，必須使用pH-度量途徑以測定非UV-活性的pKa。

當共溶劑溶液用於pH度量法或UV度量時，使用安田-雪夫斯基外推程序，令pKa數值外推至0%有機含量，而產生外推的含水pKa值以及斜率資訊，以確定可離子化基團之酸性/鹼性特性。 4.3.4 安田-雪夫斯基(Yasuda-Shedlovsky)外推法程序

根據下列方程式，Sirius T3軟體線性擬合安田-雪夫斯基數據。Yi=C +mXi 其中 Yi計算為psKa + log [H₂ O] → psKa示於水/共溶劑混合物內測量之化合物的表觀pKa值 → [H₂ O]示共溶劑比例(以共溶劑的重量%表示) Xi 係計算為1/ε i → ε i示水/共溶劑混合物的介電常數然而，擬合的品質係取決於實驗數據的品質。 4.3.5 pKa測定的程序 4.3.5.1 利用pH度量法之pKa測定

將約1mg之多晶形式A稱重於試樣小玻璃瓶內，手動地將1.5 mL共溶劑(60體積%DMSO、80體積%甲醇或60體積%二㗁烷)添加至小玻璃瓶內，然後用酸或鹼滴定至得到與共溶劑及水一起之psKa值，並且外推得到水的pKa值。下文的表7-9以及第7A至9B圖提供藉由pH度量法之pKa測定的結果。表 7

表 8

表 9

4.3.5.2 藉由UV度量方法之pKa測定

將約10μL試樣儲備溶液(10 mmol/L，於DMSO及25μL UV緩衝液中)吸移至試樣小玻璃瓶中，將約1.50 mL之60體積%DMSO共溶劑添加至該試樣小玻璃瓶中，並且用酸或鹼滴定三次，以外推得到水的pKa值。下文的表10以及第10A至10F圖提供藉由UV度量方法之pKa測定的結果。表 10

4.3.6 結果

pKa分析結果顯示於表14和圖7A至圖10F。由於化合物1之鈉鹽的低溶解度以及在低pH下的雜訊干擾，藉由pH度量或UV度量方法，在pH1.0至pH11.0之間未偵測到pKa。 4.4 LogP/D 4.4 1. Log P/D測定的程序

首先，製備多晶形式A的試樣儲備溶液(100 mmol/L，於DMSO中)。將20μL各個試樣DMSO儲備溶液添加至4ml小玻璃瓶，然後分配至各種pH下的990μL之1-辛醇飽和的緩衝液及990μL之緩衝液飽和的1-辛醇中，並渦漩3分鐘，且在880 ppm下搖晃1小時，然後，在2500 rpm下離心2分鐘，以去除溶液中的氣泡。最後，將緩衝液層試樣及1-辛醇層試樣分離，然後，將緩衝液層試樣及1-辛醇層試樣注射入HPLC，積分層析圖，並且計算緩衝液及1-辛醇相內的試樣濃度比例。藉由下文的方程式得到Log P/D結果：

4.4.2. Log P/D結果

使用HPLC系統，藉由搖瓶法，得到多晶形式A的Log P/D數值。由於緩衝液層內之多晶形式A的濃度過低而無法分析，因此基於空白及標準溶液的比較(S/N=5)，將0.05μmol/L應用於緩衝層，以計算Log D。

結果示於表15。多晶形式A顯示出Log D數值大於4.32 (在1.0至11.0的pH範圍內)的親脂性。 4.5 本質溶解率(IDR) 4.5.1. 實驗

試驗介質：水，0.1N HCl，pH 6.8 USP緩衝液

將約200 mg多晶形式A稱重於本質溶解裝置(直徑：0.795 cm)內並且以1噸的壓縮力壓縮1分鐘，製造出材料壓縮體。將本質溶解裝置滑入溶解試驗夾盤並且夾緊。調整轉軸內的軸，以確保壓縮錠劑之暴露表面在降低時係距離容器的底部3.8公分。室內水的溫度係設定於37℃，軸旋轉係於100 rpm，且取樣時間點係於2、5、10、15、20、30、45、60、90及120分鐘。在各時間點取樣5 mL的溶液，並且用0.45μm過濾器過濾試樣。濾液的濃度係藉由HPLC進行分析。 4.5.2. 結果

結果顯示於表16以及第11至第12圖。多晶形式A於2分鐘內，在試驗介質內快速膨脹，且在45分鐘之內落下至杯子底部。由於溶解度低，在5分鐘內，未於水中(＜LOQ，LOQ=305.1 ng/mL)，且在整個120分鐘內，未於0.1N HCl及pH 6.8緩衝液內，偵測到多晶形式A。選取10分鐘、15分鐘、以及20分鐘於水中的數據，來計算本質溶解速率。 4.6 吸濕性 4.6.1. 實驗

稱重約10 mg之多晶形式A並且將吸附/去吸附剖線設定於25℃、0-90%相對濕度。化合物在試驗後亦進行XRPD試驗，以測定在暴露於濕度變化循環後是否有任何多晶形變化。 4.6.2. 結果

結果示於第13A圖、第13B圖、第14圖、以及表11。XRPD結果顯示在吸濕性試驗後多晶形式A未有變化。表11係DVS等溫線分析報告。表 11 DVS等溫線分析報告

根據吸濕性結果，依照下面的定義，多晶形式A可被分類為非常吸濕的(由0至90%相對濕度增重20.08%)： •易潮解的：充足的水被吸附而形成液體。 •非常吸濕的：質量的增加等於或大於15%。 •吸濕的：質量的增加小於15%且等於或大於2%。 •稍微吸濕的：質量增加小於2%且等於或大於0.2%。 •非吸濕的：質量增加小於0.2%。 5. 結論

多晶形式A在水性介質內顯示出不良的溶解度，最佳的溶解度係於FeSSIF所發現的6.54 mg/mL。XRPD圖型在溶解度試驗後沒有變化。

就固態安定性而言，多晶形式A在光條件下係相對安定的(TRS%未有顯著增加或是回收%未有顯著降低)。

由於多晶形式A的低溶解度以及在低pH的雜訊干擾，無法偵測到pKa，且其顯示出Log D數值大於4.32 (在1.0至11.0的pH範圍內)的親脂性。

在IDR結果中，多晶形式A在120分鐘內無法於0.1N HCl，pH 6.8 USP緩衝液內偵測得。本質溶解速率在水中為0.9681 mg/cm² /分鐘，但僅有在10分鐘、15分鐘及20分鐘的數據可使用，因為其膨脹且落下。

如DVS圖所示，多晶形式A係非常吸濕的(由0至90%相對濕度增重20.08%)。表 12 於不同水性介質內之多晶形式A溶解度的彙總(n=2)

表 13 多晶形式A於光中1星期及2星期的固態安定性

表 14 多晶形式A的pKa結果

表 15 藉由搖瓶法測定的Log D/P

表 16 本質溶解速率的結果

實施例7 化合物1的鹽類篩選研究 I. 工作的項目範圍：

鹽類篩選計畫書含有約20個供酸性化合物之晶狀鹽類選擇之用的藥學上可接受鹼類。 1. 鹽類選擇

將化合物1之酸自由形式溶於適當溶劑，而達到合理的濃度(大約0.1至0.5M)。在與為化合物1所選擇之溶劑互溶的溶劑內製備相對離子之溶液。將化合物1之酸自由形式與相對離子溶液混合，以達到鹽類化學計量。然後，依序針對一份溶劑清單的溶劑進行篩選並且以表格格式記錄結果。 2. 溶劑

在結晶篩選程序期間，常見有機溶劑可以純的形式或併合使用。可使用其他的溶劑。 3. 藥物候選鹽類的物理特性：

提供SEM影像連同其詳細固態化學分析。視需要，亦進行吸濕試驗。視需要，詳細的水合物及溶劑亦可進行。 4. 結晶程序：

對所選定的鹽類提供詳細過程說明。 5. 過程流程圖

為各晶體形成過程提供了過程流程圖。 II. 結果及討論

在此研究中，化合物1的鹽類篩選係於常規的鹽類篩選計畫下進行。該計畫含有供酸性及二酸化合物之晶狀鹽類選擇所用之藥學上可接受的鹼類。「藥學上可接受之鹽形式」一詞意指鹽類的相對離子已被FDA認可為藥學物質。

化合物1係藉由化合物1的鈉鹽與氫氯酸於含水的甲醇內的反應合成得到的，且結構已經¹ H NMR鑑定(第15圖)。

基於XRPD (第16圖)，化合物1係非晶形的。化合物1的鹽類篩選結果呈現於表17。在所篩選的藥學上可接受的鹼類當中，化合物1的鈉鹽、化合物1的鉀鹽、以及化合物1的鈣鹽得到良好固態形式且提供額外的藥學候選。藉由HPLC，分析此等化合物之化學純度且將結果示於表18。表 17 化合物1之鹽類篩選的結果

表18 化合物1及化合物1之鹽類的化學純度

A. 化合物1之鈉鹽的結晶

基於第17圖內的XRPD，化合物1的鈉鹽係非晶形的。令非晶形之化合物1的鈉鹽自甲醇結晶析出，而得到晶狀固體。第18圖描繪此晶狀固體的XRPD圖型。 B. 化合物1之鈣鹽的結晶 1. 溶劑選擇

對於數個溶劑系統進行篩選，以找出形成化合物1之鈣鹽的最佳溶劑系統(表19)。在這當中，甲醇被鑑定為結晶過程的最佳溶劑。表 19 化合物1的鈣鹽之結晶的溶劑篩選

2. 結晶程序

程序1：

將氫氧化鈣(2.41 mg，0.032 mmol，1.4當量)添加至化合物1 (15.5 mg，0.022 mmol，1當量)於甲醇(0.3 mL)所形成的溶液中。於60℃下，將該反應混合物攪拌30分鐘，然後，於室溫下攪拌2小時。對漿狀物進行過濾並且於真空下乾燥至達恆重，而得到多晶形式B。程序例示於第35圖所示的流程圖。程序2：

將氫氧化鈣(21 mg，0.28 mmol，3.98當量)添加至化合物1 (50 mg，0.071 mmol，1當量)於甲醇(2.4 mL)所形成的溶液中。於60℃下，將該反應混合物攪拌30分鐘，然後，於室溫下攪拌2小時。過濾出固體並且用甲醇清洗二次(2x0.3 mL)。將併合的甲醇蒸發而得到白色固體，於真空中予以乾燥，而得到56 mg多晶形式B。程序例示於第36圖所示之流程圖。 3. 多晶形式B的物理特性

化合物1相對於鈣的化學計量比例經元素分析測定為1：1。元素分析：C₄₃ H₄₆ CaN₂ O₆ S，理論值：Ca，5.2；實測值：Ca：5.28。鹽類的結晶性經XRPD(第19圖)證實且進一步被DSC (第20圖)所支持，其指出多晶形式B之起始溫度在240.7℃且高峰在244.0℃。TGA (第21圖)顯示在達至130℃的重量損失約3.16%。第22A圖及第22B圖的SEM示出鹽類的形態。 4. 多晶形式B的動態水分蒸氣吸附研究

藉由動態水分蒸氣吸附方法，研究多晶形式B之水分吸附/去吸附剖線。第23A圖及第23B圖的結果顯示在室溫及正常的濕度範圍內，鹽類可吸收約4%的水，但其在高濕度條件下，於室溫下，可吸收持續高達20%的水分。 C. 化合物1之鉀鹽的結晶 1. 溶劑選擇

對於數個溶劑系統進行篩選，以找出形成化合物1之鉀鹽的最佳溶劑系統(表20)。在這當中，乙醇被鑑定為結晶過程的最佳溶劑。表 20 化合物1之鉀鹽的結晶的溶劑篩選

2. 典型結晶程序

程序1：

將於甲醇及氫氧化鉀的水溶液(0.2 mL，0.1 M，0.02 mmol，1當量)中的化合物1 (0.2 mL，0.1 M，0.020 mmol，1當量)裝料入燒瓶中。在將漿狀物攪拌一整夜並且將溶劑蒸發後，添加乙醇(0.4 mL)。於70℃下，將混合物攪拌40分鐘，然後，於室溫下攪拌2小時。過濾收集固體並且進行乾燥，而得到成米白色晶體的的多晶形式C。程序例示於第37圖所示的流程圖。程序2：

將化合物1 (75 mg，0.107 mmol，1當量)及甲醇(2.5 mL)裝料於燒瓶內，接著添加氫氧化鉀水溶液(0.32 mL，1 M，0.32 mmol，3當量及水(1 mL)。在將反應混合物攪拌10分鐘之後，添加二氯甲烷(1.5 mL)。自水層分離出有機層，然後，用二氯甲烷萃取水層二次(2x 2.0 mL)。用水(1 mL)清洗併合的有機層並且予以蒸發，而得到一固體。將乙醇(2 mL)添加該固體。於75℃下攪拌漿狀物1小時，然後，於室溫下攪拌2小時。過濾收集固體並且予以乾燥，而得到成米白色晶體的多晶形C (49 mg，62%)。程序例示於第38圖所示的流程圖。 3. 多晶形式C的物理特性

化合物1相對於鉀的化學計量比例經元素分析測定為接近1：1。元素分析：C₄₃ H₄₆ KN₂ O₆ S，理論值：K，5.28；實測值：K，4.70。鹽類的結晶性經XRPD (第24圖)證實，且進一步被DSC(第25圖)所支持，其指出該鹽類之起始溫度在194.41℃且高峰在202.48℃。TGA (第26圖)顯示在達至100℃的重量損失約2.23%。SEM影像顯示化合物1之鉀鹽具有棒形的晶體形狀(第27A圖和第27B圖)。 4. 多晶形式C的動態水分蒸氣吸附研究

藉由動態水分蒸氣吸附方法，研究多晶形式C之水分吸附/去吸附剖線。結果顯示在室溫及正常的濕度範圍內，鹽類可吸收約6%的水(第28A圖及第28B圖)，但其在高濕度條件下，於室溫下，可吸收持續高達約25%的水分。

前文所提出的實施例係提供用來為習於此藝之士提供如何製造及使用申請專利之體系的揭示內容及敘述，無意限制本文所揭示內容的範圍。對於習於此藝之士而言顯而易知的修改意圖包涵在下文之申請專利範圍的範圍內。

此說明書所引用之所有出版物、專利、及專利申請案皆以整體併入本文為參考，如同此類出版物、專利或專利申請案係被特別且個別地表示為併入本文為參考。

第1圖係多晶形式A之X射線粉末繞射(“XRPD”)圖型。

第2圖係多晶形式A之HPLC層析圖。

第3圖係多晶形式A之溶解度試驗內的殘留物的XRPD重疊(部分1)。

第4圖係多晶形式A之溶解度試驗內的殘留物的XRPD重疊(部分2)。

第5圖係在光下1星期及2星期後之多晶形式A之固體安定性的HPLC重疊。

第6圖係在光下1星期及2星期後之多晶形式A之固體安定性的XRPD。

第7A圖顯示多晶形式A之pH度量測定(metric determination)(使用80體積%甲醇作為起始共溶劑)的離子化圖。

第7B圖顯示多晶形式A之pH度量測定使用80體積%甲醇作為起始共溶劑)的滴定圖。

第8A圖顯示多晶形式A之pH度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的離子化圖。

第8B圖顯示多晶形式A之pH度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的滴定圖。

第9A圖顯示多晶形式A之pH度量測定(使用60體積%二㗁烷作為起始共溶劑)的離子化圖。

第9B圖顯示多晶形式A之pH度量測定(使用60體積%二㗁烷作為起始共溶劑)的滴定圖。

第10A圖顯示多晶形式A之紫外線度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的波長光譜圖。

第10B圖顯示多晶形式A之紫外線度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的pH光譜圖。

第10C圖顯示多晶形式A之紫外線度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的pH光譜圖。

第10D圖顯示多晶形式A之紫外線度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的物種分佈圖。

第10E圖顯示多晶形式A之紫外線度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的莫耳吸收圖。

第10F圖顯示多晶形式A之紫外線度量測定(使用60體積%DMSO作為起始共溶劑)的PCA特徵向量圖。

第11圖顯示多晶形式A在水中的本質溶解曲線。

第12圖顯示多晶形式A在水中於20分鐘內的本質溶解曲線。

第13A圖顯示多晶形式A之動態水分蒸氣吸附(“DVS”)等溫線圖。

第13B圖顯示多晶形式A隨著時間函數之質量及濕度的變化。

第14圖係多晶形式A在吸濕性試驗之前/之後的XRPD重疊。

第15圖係化合物1於DMSO內的¹ H NMR光譜。

第16圖係化合物1的XRPD圖型。

第17圖係非晶形之化合物1的鈉鹽的XRPD圖型。

第18係晶狀固體之化合物1的鈉鹽的XRPD圖型。

第19圖係多晶形式B的XRPD。

第20圖係多晶形式B之微差掃描熱量法(“DSC”)結果。

第21圖係多晶形式B之熱重分析(“TGA”)結果。

第22A圖顯示多晶形式B之10,000倍放大倍率的掃描式電子顯微鏡(“SEM”)影像。

第22B圖顯示多晶形式B之18,000倍放大倍率的SEM影像。

第23A圖顯示多晶形式B之DVS等溫線實驗的循環1。

第23B圖顯示多晶形式B之DVS等溫線實驗的循環2。

第24圖顯示多晶形式C的XRPD圖型。

第25圖顯示多晶形式C之DSC結果。

第26圖顯示多晶形式C之TGA結果。

第27A圖顯示多晶形式C之2,300倍放大倍率的SEM影像。

第27B圖顯示多晶形式C之6,000倍放大倍率的SEM影像。

第28A圖顯示多晶形式C之DVS等溫線實驗的循環1。

第28B圖顯示多晶形式C之DVS等溫線實驗的循環2。

第29圖顯示多晶形式A之DSC結果。

第30圖顯示多晶形式A之粒徑分佈的圖表。

第31圖顯示未研磨多晶形式A的XRPD圖型。

第32圖顯示研磨之多晶形式A的XRPD圖型。

第33圖顯示多晶形式A之TGA結果。

第34圖顯示研磨之多晶形式A的DSC結果。

第35圖顯示製備多晶形式B之第一個程序的流程圖。

第36圖顯示製備多晶形式B之第二個程序的流程圖。

第37圖顯示製備多晶形式C之第一個程序的流程圖。

第38圖顯示製備多晶形式C之第二個程序的流程圖。

Claims

一種定性為形式A之晶狀形式的(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於當在室溫下以單色Kα1輻射測量時之X射線粉末繞射圖型之一或多個峰，其中該一或多個峰係選自由下列組成的群組：約4.2至約4.8°的峰、約6.7至約7.1°的峰、約9.0至約9.4°的峰、約10.8至約11.2°的峰、約11.1至約11.5°的峰、約11.7至約12.1°的峰、約13.5至約13.9°的峰、約21.2至約21.6°的峰、以及約23.6至約24.0的峰。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於當在室溫下以單色Kα1輻射測量時之X射線粉末繞射圖型之一或多個峰，其中該一或多個峰係選自由下列組成的群組：在約4.7°的峰、在約7.0°的峰、在約9.3°的峰、在約11.0°的峰、在約11.4°的峰、在約11.9°的峰、在約13.8°的峰、在約21.4°的峰、以及在約23.8°的峰。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於當在室溫下以單色Kα1輻射測量時之X射線粉末繞射圖型之在約4.7°的峰、在約7.0°的峰、在約9.3°的峰、在約11.0°的峰、在約11.4°的峰、在約11.9°的峰、在約13.8°的峰、在約21.4°的峰、以及在約23.8°的峰。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於第一圖之X射線粉末繞射圖型。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於第29圖之DSC溫度記錄圖。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於至少約99.0%的純度。
如申請專利範圍第7項之形式A，其中形式A的特徵在於至少約99.5%的純度。
如申請專利範圍第8項之形式A，其中形式A的特徵在於至少約99.8%的純度。
如申請專利範圍第9項之形式A，其中形式A的特徵在於至少99.8%的純度。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於不多於0.08%的雜質A存在。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於不多於0.12%的雜質B存在。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於不多於0.05%的雜質C存在。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A的特徵在於下列中之至少一者：約4.39μm之D₁₀ 、約16.10μm之D₅₀ 、以及約43.18μm之D₉₀ 。
如申請專利範圍第1項之形式A，其中形式A包含下列式II之化合物：
一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物連同一或多個藥學上可接受之稀釋劑或載體。
如申請專利範圍第16項之藥學組成物，其還包含了第二個治療劑。
如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係抗糖尿病劑。
如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係選自由下列組成的群組中至少一者：胰島素增敏劑、雙胍類、二甲雙胍(metformin)、PPAR拮抗劑、曲格列酮(triglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、胰島素以及胰島素模擬物、體抑素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、肝臟X受體調節劑、胰島素促泌素、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯苯磺苯脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimerpiride)、克吡噻(glipizide)、格力奎定(gliquidine)、格列派特(glisoxepid)、甘布若(glyburide)、格列己脲(glyhexamide)、甘胺醯胺(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、磺醯脲類、杜拉唑胺(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺環己脲(tolcyclamide)、替格利尼得(nateglinide)、立泊格(repaglinide)、其他升糖素受體拮抗劑、GLP-1、GLP-1模擬物、降爾糖(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、DPPIV抑制劑、GLP-1受體促效劑、GIP、GIP模擬物、GIP受體促效劑、PACAP、PACAP模擬物、PACAP受體3促效劑、降膽固醇劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、斯他汀類(statin)、洛伐他汀(lovastatin)、新伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、依伐他汀(itavastatin)、利伐他汀(rivastatin)、NK-104、依伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、尼巴他汀(nisbastatin)、ZD-4522冠脂妥(rosuvastatin)、阿它伐他汀(atavastatin)、維沙他汀(visastatin)、膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)、扣押劑(sequestrants)、煙醇、菸鹼酸及其鹽類、PPARα促效劑、PPARα∕γ雙重促效劑、膽固醇吸收的抑制劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、抗氧化劑、PPARδ促效劑、抗肥胖化合物、迴腸膽酸運輸抑制劑、抗發炎劑、以及蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第1至15項中任一項的化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第16至19項中任一項的藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第16至19項中任一項之藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善至少一種之病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成的群組：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮酸症、酮病、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物投藥給患者。
預防、或改善至少一種選自下列之病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成的群組：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮酸症、酮病、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第16至19項中任一項之藥學組成物投藥給患者。
如申請專利範圍第20至25項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係糖尿病。
如申請專利範圍第20至25項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係酮酸症。
如申請專利範圍第20至27項中任一項之方法，其中該患者係哺乳動物。
如申請專利範圍第20至28項中任一項之方法，其中該患者係人類。
一種製造晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉或其溶劑化物的方法，其包含：將非晶形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉化合物混入第一溶劑內，而形成第一混合物；將該第一混合物加熱至約50-80℃，歷時約10分鐘至2小時；將該第一混合物過濾；將該NaOH或NaHCO₃ 於乙醇∕水的溶液添加至該第一混合物，而形成第二混合物；將該混合物冷卻；以及自該第二混合物單離出晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉。
如申請專利範圍第30項之方法，其中該第一溶劑包含乙醇、乙酸乙酯、以及水。
如申請專利範圍第31項之方法，其中該第一溶劑包含乙醇、乙酸乙酯、及水，其質量比例分別為364：9：8。
如申請專利範圍第30至32項中任一項之方法，其中晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈉係定性為形式A。
一種式I之化合物，
或其多晶形式，其中： R⁴⁴ 示H、CH₃ 、或CH₃ CH₂ ； R⁴⁵ 示C_1-6 -烷基、烯基、烷氧基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、C_4-8 -雙環烯基、芳基、或雜芳基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：C_1-6 烷基、CF₃ 、F、CN、或OCF₃ ； L示苯基、茚基、苯並㗁唑-2-基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、或是C_4-8 -雙環烯基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN； R⁴⁶ 示一或多個選自下列的取代基：H、F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN；且 M示金屬離子。
如申請專利範圍第34項之化合物，其中M係選自由下列組成的群組：鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、及鐳。
如申請專利範圍第34項之化合物，其具有式II：
如申請專利範圍第34項之化合物，其中該多晶形式係晶狀形式之化合物、其鹽類、水合物、或溶劑化物。
一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第34至37項中任一項之化合物連同一或多個藥學上可接受的稀釋劑或載體。
如申請專利範圍第38項之藥學組成物，其還包含了第二個治療劑。
如申請專利範圍第39項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係抗糖尿病劑。
如申請專利範圍第39項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係選自由下列組成的群組中至少一者：胰島素增敏劑、雙胍類、二甲雙胍(metformin)、PPAR拮抗劑、曲格列酮(triglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、胰島素以及胰島素模擬物、體抑素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、肝臟X受體調節劑、胰島素促泌素、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯苯磺苯脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimerpiride)、克吡噻(glipizide)、格力奎定(gliquidine)、格列派特(glisoxepid)、甘布若(glyburide)、格列己脲(glyhexamide)、甘胺醯胺(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、磺醯脲類、杜拉唑胺(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺環己脲(tolcyclamide)、替格利尼得(nateglinide)、立泊格(repaglinide)、其他升糖素受體拮抗劑、GLP-1、GLP-1模擬物、降爾糖(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、DPPIV抑制劑、GLP-1受體促效劑、GIP、GIP模擬物、GIP受體促效劑、PACAP、PACAP模擬物、PACAP受體3促效劑、降膽固醇劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、斯他汀類(statin)、洛伐他汀(lovastatin)、新伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、依伐他汀(itavastatin)、利伐他汀(rivastatin)、NK-104、依伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、尼巴他汀(nisbastatin)、ZD-4522冠脂妥(rosuvastatin)、阿它伐他汀(atavastatin)、維沙他汀(visastatin)、膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)、扣押劑(sequestrants)、煙醇、菸鹼酸及其鹽類、PPARα促效劑、PPARα∕γ雙重促效劑、膽固醇吸收的抑制劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、抗氧化劑、PPARδ促效劑、抗肥胖化合物、迴腸膽酸運輸抑制劑、抗發炎劑、以及蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第34至37項中任一項的化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第38至41項中任一項的藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第34至37項中任一項之化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第38至41項中任一項之藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善至少一種病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成的群組，第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮病、酮酸症、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第34至37項中任一項之化合物投藥給患者。
預防、或改善至少一種病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成的群組，第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮酸症、酮症、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第38至41項中任一項之藥學組成物投藥給患者。
如申請專利範圍第42至47項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係糖尿病。
如申請專利範圍第42至47項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係酮酸症。
如申請專利範圍第42至49項中任一項之方法，其中該患者係哺乳動物。
如申請專利範圍第42-50項中任一項之方法，其中該患者係人類。
一種式I化合物或其多晶形式之調配物，
其中： R⁴⁴ 示H、CH₃ 、或CH₃ CH₂ ； R⁴⁵ 示C_1-6 -烷基、烯基、烷氧基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、C_4-8 -雙環烯基、芳基、或雜芳基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：C_1-6 烷基、CF₃ 、F、CN、或OCF₃ ； L示苯基、茚基、苯並㗁唑-2-基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、或是C_4-8 -雙環烯基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN； R⁴⁶ 示一或多個選自下列的取代基：H、F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN；且 M示金屬離子；其中式I化合物的濃度係約0 mg∕mL至約10,000 mg∕mL。
如申請專利範圍第52項之調配物，其還包含至少一種緩衝液，該緩衝液具有pKa值至少較該調配物之pH高或低一個單位的可離子化基團，且不具有pKa值在該調配物之pH的一個單位內的可離子化基團。
如申請專利範圍第53項之調配物，其中該緩衝液的pKa係在3至8的範圍內。
如申請專利範圍第53項之調配物，其中該緩衝液將調配物的pH維持在4至10。
如申請專利範圍第52項之調配物，其中該調配物還包含了界面活性劑。
如申請專利範圍第52項之藥學調配物，其中該調配物係至少每天投藥一次。
一種合成式I化合物的方法，
其中： R⁴⁴ 示H、CH₃ 、或CH₃ CH₂ ； R⁴⁵ 示C_1-6 -烷基、烯基、烷氧基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、C_4-8 -雙環烯基、芳基、或雜芳基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：C_1-6 烷基、CF₃ 、F、CN、或OCF₃ ； L示苯基、茚基、苯並㗁唑-2-基、C_3-6 -環烷基、C_4-8 -環烯基、或是C_4-8 -雙環烯基，彼等之中的任一者可任意經一或多個選自下列的取代基取代：F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN； R⁴⁶ 示一或多個選自下列的取代基：H、F、Cl、CH₃ 、CF₃ 、OCF₃ 、或CN；且 M示金屬離子；其中該方法包含令式A化合物：
與式B化合物反應：
如申請專利範圍第58項之方法，其中式I化合物係呈多晶形式。
如申請專利範圍第59項之方法，其中該多晶形式係晶狀形式之化合物、其鹽類、水合物、或溶劑化物。
如申請專利範圍第58項之方法，其中M係選自由下列組成的群組：鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、及鐳。
如申請專利範圍第58項之方法，其包含使用水溶性碳二亞胺作為羧基活化劑，以將一級胺偶合以形成醯胺鍵。
如申請專利範圍第62項之方法，其中該水溶性碳二亞胺係1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺。
如申請專利範圍第58項之方法，其包含使用羥基苯並三唑來抑制式I之單鏡像異構物掌性分子的消旋作用且改良醯胺鍵形成的效率。
如申請專利範圍第58項之方法，其中所合成的化合物具有式II之化學結構：
一種定性為形式B之晶狀形式的(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈣。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於第19圖之X射線粉末繞射圖型。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於第20圖之DSC溫度記錄圖。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於第21圖之熱重分析剖線。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於至少約99.0%的純度。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於至少約99.5%的純度。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於至少約99.8%的純度。
如申請專利範圍第66項之形式B，其中形式B的特徵在於至少99.8%的純度。
一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第66至73項中任一項之化合物連同一或多個藥學上可接受之稀釋劑或載體。
如申請專利範圍第74項之藥學組成物，其還包含了第二個治療劑。
如申請專利範圍第75項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係抗糖尿病劑。
如申請專利範圍第75項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係選自由下列組成的群組中至少一者：胰島素增敏劑、雙胍類、二甲雙胍(metformin)、PPAR拮抗劑、曲格列酮(triglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、胰島素以及胰島素模擬物、體抑素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、肝臟X受體調節劑、胰島素促泌素、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯苯磺苯脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimerpiride)、克吡噻(glipizide)、格力奎定(gliquidine)、格列派特(glisoxepid)、甘布若(glyburide)、格列己脲(glyhexamide)、甘胺醯胺(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、磺醯脲類、杜拉唑胺(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺環己脲(tolcyclamide)、替格利尼得(nateglinide)、立泊格(repaglinide)、其他升糖素受體拮抗劑、GLP-1、GLP-1模擬物、降爾糖(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、DPPIV抑制劑、GLP-1受體促效劑、GIP、GIP模擬物、GIP受體促效劑、PACAP、PACAP模擬物、PACAP受體3促效劑、降膽固醇劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、斯他汀類(statin)、洛伐他汀(lovastatin)、新伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、依伐他汀(itavastatin)、利伐他汀(rivastatin)、NK-104、依伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、尼巴他汀(nisbastatin)、ZD-4522冠脂妥(rosuvastatin)、阿它伐他汀(atavastatin)、維沙他汀(visastatin)、膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)、扣押劑(sequestrants)、煙醇、菸鹼酸及其鹽類、PPARα促效劑、PPARα∕γ雙重促效劑、膽固醇吸收的抑制劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、抗氧化劑、PPARδ促效劑、抗肥胖化合物、迴腸膽酸運輸抑制劑、抗發炎劑、以及蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之申請專利範圍第66至73項中任一項的化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，包含將治療有效量之申請專利範圍第74至78項中任一項的藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第66至73項中任一項之化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第74至78項中任一項之藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善至少一種病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成物的群組：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮病、酮酸症、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第66至73項中任一項之化合物投藥給患者。
預防、或改善至少一種病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成物的群組：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮酸症、酮病、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第74至78項中任一項之藥學組成物投藥給患者。
如申請專利範圍第78至83項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係糖尿病。
如申請專利範圍第78至83項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係酮酸症。
如申請專利範圍第78至85項中任一項之方法，其中該患者係哺乳動物。
如申請專利範圍第78-85項中任一項之方法，其中該患者係人類。
一種製造晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈣、或其溶劑化物的方法，其包含：將非晶形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鹽化合物與鈣鹼性材料混合於溶劑內，而形成一混合物；將該混合物加熱至高於25℃的溫度，歷時約30分鐘至約3小時；將該混合物過濾，以及自該混合物單離出晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈣。
如申請專利範圍第88項之方法，其中該溶劑係選自由下列組成的群組：甲醇、2-丙醇、以及乙醇。
如申請專利範圍第88項之方法，其中該溫度係約25℃至約80℃。
如申請專利範圍第88項之方法，其中該鈣鹼性材料係氫氧化鈣。
如申請專利範圍第88至91項中任一項之方法，其中該晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鈣係定性為形式B。
一種定性為形式C之晶狀形式的(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鉀。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於第24圖之X射線粉末繞射圖型。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於第25圖之DSC溫度記錄圖。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於第26圖之熱重分析剖線。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於至少約99.0%的純度。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於至少約99.5%的純度。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於至少約99.8%的純度。
如申請專利範圍第93項之形式C，其中形式C的特徵在於至少99.8%的純度。
一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第93至100項中任一項之化合物連同一或多個藥學上可接受之稀釋劑或載體。
如申請專利範圍第101項之藥學組成物，其還包含了第二個治療劑。
如申請專利範圍第101項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係抗糖尿病劑。
如申請專利範圍第101項之藥學組成物，其中該第二個治療劑係選自由下列組成的群組中至少一者：胰島素增敏劑、雙胍類、二甲雙胍(metformin)、PPAR拮抗劑、曲格列酮(triglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、胰島素以及胰島素模擬物、體抑素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、肝臟X受體調節劑、胰島素促泌素、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、氯苯磺苯脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimerpiride)、克吡噻(glipizide)、格力奎定(gliquidine)、格列派特(glisoxepid)、甘布若(glyburide)、格列己脲(glyhexamide)、甘胺醯胺(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、磺醯脲類、杜拉唑胺(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺環己脲(tolcyclamide)、替格利尼得(nateglinide)、立泊格(repaglinide)、其他升糖素受體拮抗劑、GLP-1、GLP-1模擬物、降爾糖(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、DPPIV抑制劑、GLP-1受體促效劑、GIP、GIP模擬物、GIP受體促效劑、PACAP、PACAP模擬物、PACAP受體3促效劑、降膽固醇劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、斯他汀類(statin)、洛伐他汀(lovastatin)、新伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、依伐他汀(itavastatin)、利伐他汀(rivastatin)、NK-104、依伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、尼巴他汀(nisbastatin)、ZD-4522冠脂妥(rosuvastatin)、阿它伐他汀(atavastatin)、維沙他汀(visastatin)、膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)、扣押劑(sequestrants)、煙醇、菸鹼酸及其鹽類、PPARα促效劑、PPARα∕γ雙重促效劑、膽固醇吸收的抑制劑、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶抑制劑、抗氧化劑、PPARδ促效劑、抗肥胖化合物、迴腸膽酸運輸抑制劑、抗發炎劑、以及蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第93至100項中任一項的化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應升糖素受體之調節的病況、障礙、或疾病或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第101至104項中任一項的藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第93至100項中任一項之化合物投藥給有需要的患者。
預防、或改善回應肝臟葡萄糖生產或血糖濃度降低的病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其包含將治療有效量之申請專利範圍第101至104項中任一項之藥學組成物投藥給有需要的患者。
預防、或改善至少一種病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成的群組：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮酸症、酮病、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第93至100項中任一項之化合物投藥給患者。
預防、或改善至少一種病況、障礙、或疾病、或是彼等之一或多個症狀的方法，其中該病況、障礙、或疾病係選自由下列組成的群組：第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病、酮酸症、酮病、非酮性高滲壓昏迷、非酮性高血糖症、異常的葡萄糖耐受性(IGT)、胰島素抗性症候群、症候群X、低HDL值、高LDL值、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化、升糖素瘤、急性胰臟炎、心血管疾病、高血壓、心肥大、腸胃疾病、肥胖症、血管再狹窄、胰臟炎、神經退化性疾病、視網膜病變、腎病變、神經病變、加速的糖質新生、過量或大於正常量的肝臟葡萄糖生產、以及脂質病症，其包含將治療有效量之申請專利範圍第101至104項中任一項之化合物投藥給患者。
如申請專利範圍第105至110項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係糖尿病。
如申請專利範圍第105至110項中任一項之方法，其中該病況、障礙、或疾病係酮酸症。
如申請專利範圍第105至112項中任一項之方法，其中該患者係哺乳動物。
如申請專利範圍第105至113項中任一項之方法，其中該患者係人類。
一種製造晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鉀或其溶劑化物的方法，其包含：將非晶形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鹽化合物與鉀鹼性材料混合於第一溶劑內，而形成第一混合物；將該第一混合物攪拌約1小時至約16小時；自該第一混合物蒸發掉該第一溶劑；添加第二溶劑而形成第二混合物並且在約50℃至約80℃下，攪拌30分鐘至約1小時；在約25℃至約40℃的第二個溫度下，將該第二混合物攪拌約1小時至約3小時；將該第二混合物過濾；並且自該混合物單離出晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鉀。
如申請專利範圍第115項之方法，其中在添加該第二溶劑而形成該第二混合物之後，該第二混合物係於約70℃下攪拌約40分鐘。
一種製造晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鉀或其溶劑化物的方法，其包含：將非晶形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鹽化合物與鉀鹼性材料及水混合於第一溶劑內，而形成第一混合物；將該第一混合物攪拌約10分鐘；添加二氯甲烷並且用二氯甲烷萃取水層；收集有機層並且將有機層蒸發，而得到固體；將第二溶劑添加至該固體，而形成第二混合物並且在約50℃至約90℃下，攪拌約30分鐘至約2小時；在約25℃至約40℃的第二個溫度下，將該第二混合物攪拌約1小時至約3小時；將該第二混合物過濾；以及自該混合物單離出晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鉀。
如申請專利範圍第117項之方法，其中在添加該第二溶劑而形成該第二混合物之後，該第二混合物係於約75℃下攪拌約1小時。
如申請專利範圍第115或117項之方法，其中該第二個溫度係約25℃，且該混合物係攪拌約2小時。
如申請專利範圍第115或117項之方法，其中該第一溶劑係甲醇。
如申請專利範圍第115或117項之方法，其中該第二溶劑係選自由下列組成的群組：2-丙醇、乙醇、以及1：1混合的甲醇與水。
如申請專利範圍第115至112項中任一項之方法，其中該晶狀形式之(R)-2-(4-(2-(4’-(第三丁基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-側氧基-3-((2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)胺基)丙基)苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸鉀係定性為形式C。