ES2836768T3 - Derivados del éster bisfenilbutanoico sustituidos como inhibidores de nep - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Formula (I): **(Ver fórmula)** donde: R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas R3 y donde el arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas R4; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2, alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, arilo (C6-C10) o heteroarilo monociclico o biciclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas R5; cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halogeno, -NH2, -OH o CN; y cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halogeno, -NH2, -OH o CN; o una sal farmaceuticamente aceptable de este.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados del éster bisfenilbutanoico sustituidos como inhibidores de nep
Campo de la divulgación
La divulgación proporciona compuestos inhibidores de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11) (NEP, por sus siglas en inglés), el uso de estos para inhibir NEP periféricas y métodos para tratar una enfermedad utilizando los mismos.
Antecedentes
Los péptidos natriuréticos atriales (ANP, por sus siglas en inglés) endógenos, también denominados factores natriuréticos atriales (ANF, por sus siglas en inglés), poseen funciones diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras en los mamíferos. Los péptidos ANF naturales son desactivados metabólicamente, en particular, por una enzima degradante que se ha reconocido que corresponde a la enzima endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11, que también es responsable, p. ej., de la desactivación metabólica de las encefalinas.
La endopeptidasa neutra (también conocida como NEP, endopeptidasa 24.11, EC 3.4.24.11; neprilisina, encefalinasa; atriopeptidasa; metaloelastasa de fibroblastos, peptidasa neutra del borde cuticular renal, metalopeptidasa de membrana A, MME g.p. (homo sapiens), antígeno de leucemia linfocítica aguda común (CALLA) o antígeno CD (CD10)) es una metaloproteasa que contiene zinc y que se encuentra en muchos órganos y tejidos, que incluyen el cerebro, los riñones, los pulmones, el aparato gastrointestinal, el corazón y la vasculatura periférica. La NEP escinde varios sustratos peptídicos por el lado amino de residuos hidrófobos [remítase a Pharmacol Rev, Vol. 45, pág. 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, sin carácter limitante, el péptido natriurético atrial, péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés), met- y leu-encefalina, bradicinina, neurocinina A, endotelina-1, angiotensinas, adrenomedulina, péptidos similares al glucagón, glucagón, cadena B de la insulina, amiloides beta y sustancia P. Algunos de estos péptidos poseen potentes funciones vasodilatadoras y neurohormonales, actividad diurética y natriurética o median efectos relacionados con el comportamiento. El ANP es un agente vasodilatador y natriurético potente [remítase a J Hypertens, Vol. 19, pág. 1923 (2001)]. La infusión de ANP en sujetos normales provocó una notable mejora, reproducible, de la natriuresis y diuresis, que incluía aumentos en la fracción de excreción de sodio, la flujometría urinaria y la velocidad de filtración glomerular [remítase a J Clin Pharmacol, Vol. 27, pág. 927 (1987)]. Sin embargo, el ANP tiene una semivida corta en circulación, y se ha demostrado que, en membranas de la corteza renal, NEP es la principal enzima responsable de la degradación de este péptido [remítase a Peptides, Vol. 9, pág. 173 (1988)]. Por tanto, los inhibidores de la endopeptidasa neutra deberían incrementar los niveles en plasma de ANP y, por ende, cabe esperar que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos.
Además, la enzima NEP desempeña una función importante en la homeostasis de la presión sanguínea y la salud cardiovascular.
Recientemente, se ha aprobado el primer inhibidor de NEP, sacubitrilo, combinado con el antagonista de receptores de la angiotensina valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
En vistas de las enormes oportunidades para el uso de inhibidores de NEP como agentes terapéuticos, está surgiendo la necesidad de disponer de inhibidores de NEP con propiedades fisicoquímicas aptas para la elaboración de los compuestos activos y para las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
Compendio de la divulgación
El objetivo de la presente divulgación consiste en proporcionar compuestos inhibidores de NEP novedosos con propiedades fisicoquímicas mejoradas y los cuales proporcionen perfiles de inhibición de NEP óptimos para enfermedades y estadios patológicos específicos. En particular, puede resultar deseable una exposición prolongada y un potencial reducido para Cmáx en ciertas afecciones patológicas y para ciertas poblaciones de pacientes. Los inhibidores de NEP de la presente divulgación proporcionan perfiles únicos de inhibición de NEP. Además, los compuestos de la divulgación exhiben propiedades fisicoquímicas favorables, que hacen que sean particularmente aptos para la producción industrial necesaria para suministrar las medicinas a los pacientes a precios asequibles.
Los compuestos y las formas cristalinas, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, de la presente divulgación poseen una estabilidad, higroscopicidad, alta solubilidad acuosa y/o procesabilidad farmacéutica mejoradas en comparación con compuestos inhibidores de NEP conocidos (es decir, sacubitrilo (AHU377)). Por ejemplo, los compuestos y las formas cristalinas, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, poseen un aspecto similar a polvos y una buena fluidez, lo cual resulta favorable para el procesamiento farmacéutico.
La divulgación se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de estos tal como se describe en la presente. Los ejemplos de los compuestos de la divulgación incluyen los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I) y (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y los compuestos de los ejemplos.
En un primer aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
R1 es H o alquilo (C1-C4);
R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R3 y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4 ;
cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2 H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ;
cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; y
cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN;
o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la divulgación, al inhibir la endopeptidasa neutra, pueden potenciar los efectos biológicos de péptidos bioactivos. Por lo tanto, en particular, los compuestos tienen utilidad en la prevención o el tratamiento de una serie de trastornos, que incluyen hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), arteriopatía coronaria (Ac), arteriopatía isquémica (AI), estenosis y regurgitación mitral, hipertrofia del ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), fallo renal (que incluye edema y retención de sales), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, nefropatía inducida por contraste, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ERET), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, disritmia cardíaca, fibrilación auricular (FA), nuevo inicio de fibrilación auricular, fibrilación auricular recurrente, fibrosis cardíaca, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placas, infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio grave, fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (ERP), insuficiencia renal (que incluye edema y retención de sales), edema cíclico, enfermedad de Meniére, hiperaldosteronismo (primario y secundario), hipercalciuria y ascitis. Además, debido a su capacidad para potenciar los efectos de ANP, los compuestos tienen utilidad en el tratamiento del glaucoma. Como resultado adicional de su capacidad para inhibir la endopeptidasa neutra E.C.3.4.24.11, los compuestos de la divulgación pueden tener actividad en otras áreas terapéuticas, que incluyen, por ejemplo, el tratamiento de trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis y trastornos del aparato reproductor (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome del ovario poliquístico y fracaso de implantación). Los compuestos de la divulgación también deberían tratar el asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales como depresión, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome del intestino irritable), curación de heridas (especialmente úlceras venosas y diabéticas y llagas por presión), choque séptico, disfunción de secreción de ácidos gástricos, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y disfunción sexual masculina y femenina.
Los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que se selecciona entre hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) e hipertensión arterial pulmonar. En una realización preferida, los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (I) o (II) o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a combinaciones que incluyen un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y combinaciones farmacéuticas de uno o más agentes terapéuticamente activos. Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se asocia con la actividad de la endopeptidasa neutra en un sujeto que necesite tal tratamiento. En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una combinación que comprende: un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un bloqueador de los receptores de la angiotensina, un bloqueador de los canales del calcio, un antagonista de la endotelina, un inhibidor de la renina, un agente diurético, un mimético de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de la aldosterona, un bloqueador de los receptores de la endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un inhibidor de CETP y un inhibidor de fosfodiesterasas de tipo 5 (PDE5).
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una combinación que comprende: un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y un bloqueador de los receptores de la angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, el bloqueador de los receptores de la angiotensina se selecciona entre valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. En otra realización, el bloqueador de los receptores de la angiotensina es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que se asocia con la actividad de la endopeptidasa neutra en un sujeto que necesite tal tratamiento, donde el compuesto se administra a pacientes que ya se han tratado o que se están tratando de forma concomitante con un bloqueador de los receptores de la angiotensina.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que se asocia con la actividad de la endopeptidasa neutra en un sujeto que necesite tal tratamiento, donde el compuesto se administra a pacientes que ya se han tratado o que se están tratando de forma concomitante con el bloqueador de los receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) se administra conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con el bloqueador de los receptores de la angiotensina valsartán, o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina A de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina (I-1) que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0001
donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que comprende tres o más picos 2-theta seleccionados entre 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, y 43,8 ± 0,1°.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina A de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina (I-2) que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000005_0001
donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que comprende tres o más picos 2-theta seleccionados entre 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, y 29,1 ± 0,1°.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina B de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina (I-2) donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que comprende tres o más picos 2-theta seleccionados entre 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, y 39,9 ± 0,1°.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de tipo succinato de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de fe/f-butilo (I-3) que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000005_0002
donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que comprende tres o más picos 2-theta seleccionados entre 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, y 32,4 ± 0,1°.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de tipo malonato de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de fe/f-butilo (I-3), donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que comprende tres o más picos 2-theta seleccionados entre 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, y 33,3 ± 0,1°.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de tipo fumarato de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de fe/f-butilo (I-3), donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) que comprende tres o más picos 2-theta seleccionados entre 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, y 28,9 ± 0,1°.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de I-1, I-2 o I-3, o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de I-1, I-2 o I-3 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una combinación que comprende: una forma cristalina de I-1, I-2 o I-3 , o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de I-1, I-2 o I-3 y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un bloqueador de los receptores de la angiotensina, un bloqueador de los canales del calcio, un antagonista de la endotelina, un inhibidor de la renina, un agente diurético, un mimético de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de la aldosterona, un bloqueador de los receptores de la endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un inhibidor de CETP y un inhibidor de fosfodiesterasas de tipo 5 (PDE5).
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de I-1, I-2 o I-3, o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de I-1, I-2 o I-3 para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de I-1, I-2 o I-3, o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de I-1, I-2 o I-3 para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se asocia con la actividad de la endopeptidasa neutra en un sujeto que necesite tal tratamiento.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de I-1, I-2 o I-3, o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de I-1, I-2 o I-3, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que se asocia con la actividad de la endopeptidasa neutra en un sujeto que necesite tal tratamiento, donde la forma cristalina se administra a pacientes que ya se han tratado o que se están tratando de forma concomitante con un bloqueador de los receptores de la angiotensina.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de I-1, I-2 o I-3, o una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de I-1, I-2 o I-3, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que se asocia con la actividad de la endopeptidasa neutra en un sujeto que necesite tal tratamiento, donde la forma cristalina se administra a pacientes que ya se han tratado o que se están tratando de forma concomitante con el bloqueador de los receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, la forma cristalina se administra conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con el bloqueador de los receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Breve resumen de las figuras
La FIG. 1 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de una Forma cristalina A del compuesto I-1 en el Ejemplo 1.
La FIG. 2 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) de una Forma cristalina A del compuesto I-1 en el Ejemplo 1.
La FIG. 3 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina A del compuesto I-2 en el Ejemplo 3.
La FIG. 4 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) de una Forma cristalina A del compuesto I-2 en el Ejemplo 3.
La FIG. 5 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de una Forma cristalina B del compuesto I-2 en el Ejemplo 3.
La FIG. 6 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) de una Forma cristalina B del compuesto I-2 en el Ejemplo 3.
La FIG. 7 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de una Forma cristalina de una sal de tipo succinato del compuesto I-3 en el Ejemplo 2.
La FIG. 8 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) de una Forma cristalina A de una sal de tipo succinato del compuesto I-3 en el Ejemplo 2.
La FIG. 9 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de una Forma cristalina de una sal de tipo malonato del compuesto I-3 en el Ejemplo 2.
La FIG. 10 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) de una Forma cristalina de una sal de tipo malonato del compuesto I-3 en el Ejemplo 2.
La FIG. 11 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de una Forma cristalina de una sal de tipo fumarato del compuesto I-3 en el Ejemplo 2.
La FIG. 12 ilustra la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y el análisis termogravimétrico (ATG) de una Forma cristalina de una sal de tipo fumarato del compuesto I-3 en el Ejemplo 2.
La FIG. 13 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración de LBQ657 durante un periodo de 0 a 24 horas después de suministrar a ratas Sprague Dawley dosis de 10 mg/kg del compuesto I-1, 10 mg/kg del compuesto I-2, 10 mg/kg del compuesto I-3 o 10 mg/kg de AHU377 (sacubitrilo).
La FIG. 14 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración de LBQ657 durante un periodo de 0 a 8 horas después de suministrar a ratas Sprague Dawley dosis de 10 mg/kg del compuesto I-1, 10 mg/kg del compuesto I-2, 10 mg/kg del compuesto I-3 o 10 mg/kg de AHU377 (sacubitrilo).
La FIG.15 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración de LBQ657 en plasma durante 8 horas después de suministrar dosis de 10 mg/kg del compuesto I-1 a monos.
La FIG.16 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración de AHU377 en plasma durante 8 horas después de suministrar dosis de 10 mg/kg del compuesto I-1 a monos.
La FIG.17 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración de LBQ657 en plasma durante 8 horas después de suministrar dosis de 10 mg/kg de AHU377 a monos.
La FIG.18 es una gráfica que muestra el cambio en la concentración de AHU377 en plasma durante 8 horas después de suministrar dosis de 10 mg/kg de AHU377 a monos.
Descripción detallada de la divulgación
La presente divulgación se refiere a compuestos con propiedades fisicoquímicas mejoradas y los cuales proporcionan perfiles de inhibición de NEP óptimos para estadios patológicos específicos. En particular, puede resultar deseable una exposición prolongada y un potencial reducido para Cmáx en ciertas afecciones patológicas y para ciertas poblaciones de pacientes. Los inhibidores de NEP de la presente divulgación proporcionan perfiles únicos de inhibición de NEP. Además, los compuestos de la divulgación exhiben propiedades fisicoquímicas favorables, que hacen que sean particularmente aptos para la producción industrial necesaria para suministrar las medicinas a los pacientes a precios asequibles. La divulgación también se refiere a composiciones que son capaces de modular los niveles de proteína NEP con una exposición prolongada y un potencial reducido para efectos adversos relacionados con Cmáx. Los inhibidores de NEP de la presente divulgación presentan propiedades fisicoquímicas favorables y tienen unos perfiles de exposición deseables en poblaciones específicas de pacientes, para mejorar potencialmente el perfil de seguridad y para su uso con dosis menos frecuentes según se requiera. La divulgación presenta métodos para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o trastorno en el que NEP desempeña una función administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este. Los métodos de la presente divulgación se pueden utilizar en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos que dependen de NEP mediante la modulación de NEP.
En un primer aspecto de la divulgación, se describen los compuestos de Fórmula (I):
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o tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de estos, donde R1 y R2 son como se describen en la presente.
Definiciones:
A los efectos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, a menos que se especifique lo contrario y cuando sea apropiado, los términos y las expresiones utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa.
El término «y/o» significa «y» u «o» a menos que se indique lo contrario.
La expresión «opcionalmente sustituido» significa que un resto químico dado (p. ej., un grupo alquilo) puede estar (pero no es necesario que esté) unido a otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo totalmente saturada (p. ej., un hidrocarburo puro). Como alternativa, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes que no sean hidrógeno. Por ejemplo, puede estar unido, en cualquier punto a lo largo de la cadena, a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en la presente. Por lo tanto, la expresión «opcionalmente sustituido» significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales (p. ej., un resto químico dado sustituido o no sustituido), pero no tiene necesariamente ningún otro grupo funcional. Los sustituyentes adecuados utilizados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin carácter limitante, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -O-alquenilo (C2-C6), -O-alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)(alquilo (C1-C6)), -C(O)(alquilo (C1-C6)), -OC(O)O(alquilo (C1-C6 )), -NH2 , -NH(alquilo(C1-C6)), -N(alquilo (C1-C6))2 , -NHC(O)(alquilo (C1-C6)), -C(O)NH(alquilo (C1-C6)), -S(O)2alquilo (C1-C6), -S(O)NHalquilo (C1-C6) y S(O)N(alquilo (C1-C6))2. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. La expresión «opcionalmente sustituido», tal como se utiliza en la presente, también se refiere a «sustituido» o «no sustituido», cuyo significado se describe a continuación.
El término «sustituido» significa que el grupo o resto especificado contiene uno o más sustituyentes adecuados donde los sustituyentes se pueden conectar al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o fusionándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
La expresión «no sustituido» significa que el grupo especificado no contiene sustituyentes.
El término «alquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado (o lineal o de cadena lineal) completamente saturado, que comprende de 1 a 7 átomos de carbono. Preferentemente, el alquilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, fert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo. La expresión «alquilo (C1-C7)» se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a siete átomos de carbono. De forma similar, la expresión «alquilo (C1-C4)» se refiere a un hidrocarburo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término «arilo» se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-10 átomos de carbono en la porción anular. El término «arilo» también se refiere a un grupo en el que el anillo aromático está fusionado con un anillo de cicloalquilo, donde el radical de unión se encuentra en el anillo aromático o en el anillo de cicloalquilo fusionado. Los ejemplos representativos de arilo son fenilo, naftilo, hexahidroindilo, indanilo o tetrahidronaftilo. El término «arilo (C6-C10)» se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en la porción anular. Se puede especificar que un resto de arilo esté sustituido o no sustituido. Algunos ejemplos de sustituyentes son halo, alquilo (C1-C7), haloalquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C7).
El término «cicloalquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos de 3-12 átomos de carbono, preferentemente 3-8 o 3-7 átomos de carbono. Para un sistema de cicloalquilo bicíclico y tricíclico, todos los anillos son no aromáticos. Los grupos hidrocarbonados monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarbonados bicíclicos a modo de ejemplo incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos hidrocarbonados tricíclicos a modo de ejemplo incluyen adamantilo. La expresión «cicloalquilo (C3-C7)» se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
El término «alcoxi», tal como se utiliza en la presente, se refiere a alquil-O-, donde alquilo se ha definido anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, fert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Preferentemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-6, más preferentemente aproximadamente 1-4 carbonos. La expresión «alcoxi (C1-C7)» se refiere a un grupo alcoxi que tiene de uno a siete átomos de carbono. La expresión «alcoxi (C1-C4)» se refiere a un grupo alcoxi que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
La expresión «heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S» se refiere a un sistema anular aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos anulares seleccionados independientemente entre O, N y S o un sistema anular bicíclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos anulares seleccionados independientemente entre O, N o S. Los heteroátomos anulares S y N pueden estar oxidados hasta diferentes estados de oxidación. Para un sistema de heteroarilo bicíclico, el sistema es completamente aromático (es decir, todos los anillos son aromáticos). La expresión «heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S» se debe interpretar de forma correspondiente. Se puede especificar que un resto de heteroarilo esté sustituido o no sustituido. Algunos ejemplos de sustituyentes son halo, alquilo (C1-C7), haloalquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C7), etc.
Halógeno o «halo» significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término «heteroátomo» incluye átomos de cualquier elemento que no sea carbono ni hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. En otra realización, el heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre. El término «haloalquilo», tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, sin carácter limitante, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
El término «haloalcoxi», tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, sin carácter limitante, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
El término «ciano», tal como se utiliza en la presente, significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace, es decir, C = N.
El término «amino», tal como se utiliza en la presente, significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno (p. ej., NH2).
El término «alquilamino», tal como se utiliza en la presente, significa un grupo amino o NH2 donde uno de los hidrógenos se reemplaza por un grupo alquilo, p. ej., -NH(alquilo). Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, sin carácter limitante, metilamino (p. ej., -NH(CH3)), etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, fe/f-butilamino, etc. El término «dialquilamino», tal como se utiliza en la presente, significa un grupo amino o NH2 donde ambos hidrógenos se reemplazan por grupos alquilo, p. ej., -N(alquilo)2. Los grupos alquilo del grupo amino son grupos alquilo iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, sin carácter limitante, dimetilamino (p. ej., -N(CH3^), dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-fe/f-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
El compuesto ácido 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoico «AHU377», también conocido como sacubitrilo, es un inhibidor de NEP de bajo peso molecular que tiene la siguiente estructura:
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El compuesto ácido (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(3-carboxipropanamido)-2-metilpentanoico «LBQ657», también conocido como Sacubitrilato, es un inhibidor de NEP de bajo peso molecular que tiene la siguiente estructura: El término «sal» significa una forma iónica del compuesto original o el producto de la reacción entre el compuesto original y un ácido o una base adecuado para obtener la sal de adición de ácido o la sal de adición de base del compuesto original. Las sales de los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir de los compuestos originales que contienen un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. Por lo general, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto original en forma de ácido o base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánico o inorgánico formador de sales adecuado en un disolvente adecuado o varias combinaciones de disolventes.
La expresión «sal farmacéuticamente aceptable» significa una sal de un compuesto de la divulgación que es, según las competencias del criterio médico establecido, adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin que produzca excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable, por lo general soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para su uso destinado. La expresión incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Ya que los compuestos de la presente divulgación son útiles tanto en forma salina como de base libre, en la práctica, el uso de la forma salina equivale al uso de la forma de base. Se pueden consultar listas de sales adecuadas, p. ej., en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
La expresión «sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable» significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables desde un punto de vista biológico o desde otro punto de vista. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.
La expresión «sal de adición de base farmacéuticamente aceptable» significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres y las cuales no son indeseables desde un punto de vista biológico o desde otro punto de vista, que se forman con bases inorgánicas tales como amoniaco o hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o un catión de un metal tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases atóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, tri etilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, /V-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, NV-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases atóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
La expresión «composición farmacéutica», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto de la divulgación, o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración oral o parenteral.
El término «portador» o la expresión «portador farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de estos, que serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Salvo en lo que concierne a cualquier portador convencional que sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría, desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida, de dicho tratamiento (preferentemente, un ser humano).
El término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad concretos, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
El término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno, tal como se utiliza en la presente, se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado con la enfermedad o trastorno, incluidos los que puedan no ser discernibles para el paciente.
El término «prevenir», «que previene» o «prevención» de cualquier enfermedad o trastorno, tal como se utiliza en la presente, se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o a ralentizar el inicio o la evolución de la enfermedad o trastorno.
La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente divulgación se refiere a una cantidad del compuesto de la presente divulgación que provocará la respuesta médica o biológica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o la mejora de un síntoma, el alivio de una afección, la ralentización o el retraso de la evolución de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente divulgación que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, un trastorno o una enfermedad o un síntoma de estos (i) que mejoran mediante la inhibición de la endopeptidasa neutra o (ii) que se asocian con la actividad de la endopeptidasa neutra o (iii) que se caracterizan por una actividad anómala de la endopeptidasa neutra; o (2) reducir o inhibir la actividad de la endopeptidasa neutra o (3) reducir o inhibir la expresión de la endopeptidasa neutra. En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente divulgación que, cuando se administra a una célula, o un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de la endopeptidasa neutra; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de la endopeptidasa neutra.
El término «paciente» incluye, sin carácter limitante, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos y ratones. Los pacientes preferidos son los seres humanos.
El término «trastorno» significa, y se utiliza indistintamente con los términos, enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.
Debe entenderse que las expresiones «administración de» y/o «administrar un» compuesto significan proporcionar un compuesto de la divulgación o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este o un profármaco de este a un sujeto que necesite tratamiento. La administración de la composición de la presente divulgación con el fin de poner en práctica los presentes métodos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos en la composición a un sujeto que necesite un tratamiento o una profilaxis de este tipo. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente divulgación se determina mediante el uso de factores de riesgo muy conocidos. El médico encargado del caso determina, en el análisis final, la cantidad eficaz de un compuesto individual, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta que se ha de tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que sufre el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir de forma concomitante, y otros factores a juicio del médico.
La expresión «cantidad profilácticamente eficaz», tal como se utiliza en la presente, significa la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto o ser humano que está buscando el investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada y/o que se manifiesta por un agrandamiento y/o remodelación auricular.
La expresión «farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que son, según las competencias del juicio médico establecido, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable.
El término «profármaco» significa un compuesto que se puede convertir in vivo mediante medios metabólicos (p. ej., mediante hidrólisis) en un compuesto divulgado.
En la presente también se describen, aunque no forman parte de la invención, profármacos de los compuestos de la presente divulgación que se convierten in vivo en los compuestos de la presente divulgación. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica por medios químicos a través de una acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, el metabolismo y similares, para obtener un compuesto de esta divulgación después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas implicadas en la fabricación y el uso de los profármacos son muy conocidas por los expertos en la técnica. Los profármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Remítase a The Practice of Medicinal Chemistry, Cap.
31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Por lo general, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen una actividad baja en comparación con el compuesto farmacológico activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten en una forma activa por metabolismo o solvólisis. Tanto la forma farmacológica activa como cualesquiera productos metabólicos liberados deberían tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen un resto de transporte, p. ej., que mejoran la captación y/o el suministro localizado a un(os) sitio(s) de acción. De forma deseable para un profármaco portador de este tipo, la conexión entre el resto farmacológico y el resto de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico y cualquier resto de transporte liberado es aceptablemente atóxico. Para los profármacos en los que se pretende que el resto de transporte potencie la captación, habitualmente la liberación del resto de transporte debería ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar un resto que proporcione una liberación lenta, p. ej., ciertos polímeros u otros restos tales como ciclodextrinas. Los profármacos portadores se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad por un sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (p. ej., estabilidad, hidrosolubilidad, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseada). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos (p. ej., un ácido carboxílico que tiene al menos un resto lipófilo) o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipófilos (p. ej., un alcohol que tiene al menos un resto lipófilo, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Son profármacos ilustrativos, p. ej., los ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, donde acilo tiene un significado tal como se define en la presente. Los profármacos adecuados suelen ser derivados de tipo éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis en condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico original, p. ej., ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres alquenílicos inferiores, ésteres bencílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- o disustituidos tales como los ésteres alquílicos inferiores w-(amino, mono- o dialquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior), los ésteres alquílicos inferiores a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o dialquilaminocarbonilo inferior) tales como el éster pivaloiloximetílico y similares utilizados convencionalmente en la técnica. Además, se han enmascarado aminas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo para liberar el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, se han enmascarado fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupos hidroxi como ésteres y éteres. El documento EP 039 051 (Sloan y Little) divulga profármacos de ácido hidroxámico de tipo base de Mannich, su preparación y uso.
La expresión «profármaco farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, significa un profármaco de un compuesto de la divulgación que es, según las competencias del criterio médico establecido, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin que produzca excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso destinado, así como también formas zwitteriónicas, cuando sea posible.
El término «sal» significa una forma iónica del compuesto original o el producto de la reacción entre el compuesto original y un ácido o una base adecuado para obtener la sal de adición de ácido o la sal de adición de base del compuesto original. Las sales de los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir de los compuestos originales que contienen un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. Por lo general, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto original en forma de ácido o base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánico o inorgánico formador de sales adecuado en un disolvente adecuado o varias combinaciones de disolventes.
La expresión «compuestos de la presente divulgación», «compuestos de Fórmula (I)», «compuestos de la divulgación» y expresiones equivalentes (a menos que se identifique específicamente de otro modo) se refieren a compuestos de Fórmula (I) y (II) tal como se describen en la presente, incluidos los tautómeros, las sales, en particular la sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de estos, cuando el contexto lo permita, así como también todos los estereoisómeros (incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluidas las sustituciones con deuterio), así como también los restos formados de forma inherente (p. ej., polimorfos, solvatos y/o hidratos). A los efectos de esta divulgación, los solvatos e hidratos se consideran, por lo general, composiciones. En general y preferentemente, se sobreentiende que los compuestos de la divulgación y las formas que designan a los compuestos de la divulgación incluyen solamente los compuestos estables de estos y excluyen los compuestos inestables, incluso si se podría considerar que un compuesto inestable estuviera englobado literalmente por la fórmula del compuesto. De forma similar, se pretende que la referencia a los intermedios, tanto si estos se reivindican como si no, englobe sus sales y solvatos, donde lo permita el contexto. Con fines de claridad, los casos particulares en los que el contexto lo permita se indican en ocasiones en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende que excluyan otros casos en los que lo permita el contexto.
Los compuestos de la presente divulgación, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos o incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente divulgación pueden formar solvatos inherentemente o por diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen agua); por consiguiente, se pretende que la divulgación de la presente englobe tanto las formas solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente divulgación (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son aquellas utilizadas comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol y similares. El término «hidrato» se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
La expresión «compuesto estable» o «estructura estable» significa un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una «valencia incompleta» o que fuera un carbanión no estaría contemplado por la divulgación.
En una realización específica, el término «aproximadamente» o «alrededor de» significa dentro de un 20%, preferentemente dentro de un 10% y más preferentemente dentro de un 5% de un intervalo o valor dado.
La clasificación de la New York Heart Association (NYHA) califica la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca como una de entre cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que se puede utilizar para evaluar la respuesta al tratamiento y para guiar la gestión. Clasificación funcional de la New York Heart Association basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:
Clase I: sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas. Clase II: ligera limitación de la actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase III: limitación acusada de la actividad física. Cómodo en reposo, pero actividad física menor que la ordinaria provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase IV: incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas pueden estar presentes en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumenta la incomodidad.
Elección de los criterios de valoración: el fallecimiento por causas cardiovasculares y la hospitalización por insuficiencia cardíaca reflejan ambos los criterios de valoración específicos para la enfermedad relacionados con el empeoramiento progresivo del síndrome de insuficiencia cardíaca y son experimentados por pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Estos criterios de valoración pueden ser modificados mediante tratamientos que mejoren esta afección, que por lo general se ha demostrado que se da el caso con fármacos tales como ACEI, antagonistas de la aldosterona y bloqueadores p, así como también dispositivos para la terapia de resincronización cardíaca.
Compuestos de la divulgación:
En la presente se describen diversas realizaciones de la divulgación. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (II):
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R1 es H o alquilo (C1-C4);
R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R3 y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4 ;
cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; y
cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN;
o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1es H o alquilo (C1-C4);
R2 es alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R3 y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4 ;
cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ;
cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; y
cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN;
o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R3 , y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R4 ; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R5 ; cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4 ), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; y cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4 ), halógeno, -NH2 , -OH o CN; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R3 , y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R4 ; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R5 ; cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4 ), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; y cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4 ), halógeno, -NH2 , -OH o CN; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R3 ; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2, alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R5 ; y cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4 ), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R3; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R5 ; y cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R3; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) no sustituido o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros no sustituido que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un R3 ; cada R3 es -NH2 , -NHC(NH)NH2 , fenilo, imidazol o indol; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H. En otra realización, R1 es alquilo (C1-C4). En otra realización, R1 es metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo o f-butilo. En otra realización más, R1 es H, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo o f-butilo. En otra realización, R1 es H, etilo o f-butilo. En otra realización, R1 es H o fbutilo.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R2 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más R3. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres R3. En otra realización más, R2 es arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4 En otra realización, R2 es arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R4 En otra realización más, R2 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a dos R3. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un R3. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -NH2. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C4). En otra realización, R2 es alquilo (C1-C4) sustituido con -NH2. En otra realización, R2 es H. En otra realización, R2 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un R3. En otra realización, R2 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -NH2. En otra realización, R2 es H o alquilo (C1-C4). En otra realización, R2 es H o alquilo (C1-C4) sustituido con -NH2.
En una realización con respeto a las fórmulas (I) o (II), cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4 ), -CO2H, -CONH2 o -NHC(NH)NH2. En otra realización, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , -OH, -SH, -Salquilo (C1-C3), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a dos R5. En otra realización, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino o dialquil(C1-C4)amino.
En otra realización, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , -OH, -SH, -Salquilo (C1-C3), -CO2H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 o 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a dos R5
En otra realización, cada R3 es independientemente en cada caso arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a dos R5. En otra realización más, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a dos R5. En otra realización, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 o arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con de uno a dos R5. En otra realización más, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2.
En otra realización, cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R5 ; y cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2 , -OH o CN; o sus tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables. En una realización, R3 es -NH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) no sustituido o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros no sustituido que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En una realización, R3 es -NH2 , -NHC(NH)NH2 , fenilo, imidazol o indol.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4). En otra realización, cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o halógeno. En otra realización más, cada R4 es independientemente en cada caso halógeno, -NH2 , -OH o CN. En otra realización, cada R4 es independientemente en cada caso -NH2 , -OH o CN. En otra realización más, cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NH2 u -OH. En otra realización más, cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), alcoxi (C2-C4), -NH2 u -OH. En otra realización, cada R4 es independientemente en cada caso -NH2 u -OH. En otra realización, cada R4 es independientemente en cada caso -OH.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4). En otra realización, cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o halógeno. En otra realización, cada R5 es independientemente en cada caso halógeno, -NH2 , -OH o CN. En otra realización, cada R5 es independientemente en cada caso -NH2 , -OH o CN. En otra realización más, cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NH2 u -OH. En otra realización más, cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -NH2 u -OH. En otra realización, cada R5 es independientemente en cada caso -NH2 u -OH. En otra realización, cada R5 es independientemente en cada caso -OH.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R3 , y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4 ; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NH2 , -OH o CN.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R3 , y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R4 ; cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -NH2 , -OH o CN.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1es H o alquilo (C1-C4). En otra realización, R1 es H o alquilo (C1-C4) y R2 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a tres R3.
En una realización con respecto a las fórmulas (I) o (II), R1 es H o /-butilo y R2 es alquilo (C4) opcionalmente sustituido con -NH2.
En otra realización, los compuestos individuales de acuerdo con la divulgación son los enumerados en la sección de Ejemplos que figura más adelante o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En la presente se describen diversas realizaciones (enumeradas) de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
R1 es H o alquilo (C1-C4);
R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R3 y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4 ;
cada R3 es independientemente en cada caso -NH2 , alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4),
-CO2 H, -CONH2 , -NHC(NH)NH2 , arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende
1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5 ;
cada R4 es independientemente en cada caso alquilo
Figure imgf000017_0001
4), haloalquilo
Figure imgf000017_0002
1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalco halógeno, -NH2 , -OH o CN; y
cada R5 es independientemente en cada caso alquilo
Figure imgf000017_0003
4), haloalquilo
Figure imgf000017_0004
1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalco halógeno, -NH2 , -OH o CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 2. El compuesto de acuerdo con la realización 1, que tiene una Fórmula (II):
Figure imgf000017_0005
Realización 3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con la realización 1 o 2, donde R1 es H, etilo o /-butilo.
Realización 4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 3, donde R1 es H o /-butilo.
Realización 5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4, donde R1 es H.
Realización 6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 5, donde R2 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a dos R3.
Realización 7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 6, donde R2 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -NH2.
Realización 8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 3, donde R1 es H, etilo o /-butilo, y R2 es H o alquilo (C4) opcionalmente sustituido con -NH2.
Realización 9. Un compuesto seleccionado entre:
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina;
(4-(((2S,4R)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina y
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de /e//-butilo;
(2R,4S)-5-([1,1 '-bifenil]-4-il)-4-(4-(((S)-1 -etoxi-4-metil-1 -oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etilo;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-arginina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-histidina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-5-etox¡-4-metil-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡l)gl¡c¡na;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-5-etoxi-4-met¡l-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡l)-L-alan¡na;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-5-etox¡-4-metil-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡l)-L-val¡na;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-5-etox¡-4-metil-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡l)-L-fen¡lalan¡na;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-5-etox¡-4-met¡l-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutanoil)-L-tr¡ptófano y
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-5-etox¡-4-metil-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡l)-L-¡soleuc¡na;
o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
Real¡zac¡ón 10. El compuesto de la realización 9, el cual es (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifen¡l]-4-¡l)-5-etoxi-4-met¡l-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutano¡l)-L-leuc¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 11. El compuesto de la realización 9, el cual es (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifen¡l]-4-¡l)-5-etoxi-4-met¡l-5-oxopentan-2-il)am¡no)-4-oxobutano¡l)-L-hist¡d¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otra realización, la divulgación se refiere a (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-b¡fenil]-4-¡l)-5-etox¡-4-met¡l-5-oxopentan-2-¡l)am¡no)-4-oxobutanoil)-L-leucina (compuesto I-1 del Ejemplo 1) en forma de sal de sodio.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina A del compuesto I-1 del Ejemplo 1.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos theta (20) seleccionados del grupo constituido por 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, y 43,8 ± 0,1° que se miden a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, y 43,8 ± 0,1° que se miden a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cinco o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, y 43,8 ± 0,1° que se miden a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos 2-theta en 13,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1° y 20,2 ± 0,1°. En otra realización más, la forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 comprende además un pico 2-theta en 19,2 ± 0,1° que se mide a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A. En otra realización, la forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 comprende además un pico 2-theta en 8,7 ± 0,1°. En otra realización más, la forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 comprende además un pico 2-theta en 19,2 ± 0,1° y 8,7 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la FIG. 1.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB)/diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente iguales a los que se muestran en la FIG. 2.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
2.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-1 del Ejemplo 1 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 2.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina A del compuesto I-2 del Ejemplo 3.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16.0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21.3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26.9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, y 29,1 ± 0,1° que se miden a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16.0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 21.3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 26.9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, y 29,1 ± 0,1° que se miden a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cinco o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16.0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 21.3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 26.9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, y 29,1 ± 0,1° que se miden a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de los rayos X, A, de 1,5418 A.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos 2-theta (20) en 12,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1° y 22,5 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 comprende además un pico 2-theta en 13,4 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 comprende además un pico 2-theta en 19,9 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 comprende además un pico 2-theta en 13,4 ± 0,1° y 19,9 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la FIG. 3.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB)/diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente iguales a los que se muestran en la FIG. 4.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 4.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre A del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 4.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina B del compuesto I-2 del Ejemplo 3.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, y 39,9 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, y 39,9 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cinco o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, y 39,9 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos 2-theta (20) en 9,3 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 16.1 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1° y 25,0 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 comprende además un pico 2-theta en 21,8 ± 0,1°. En otra realización más, la forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 comprende además un pico 2-theta en 24,8 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 comprende además un pico 2-theta en 21,8 ± 0,1° y 24,8 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la FIG. 5.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB)/análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente iguales a los que se muestran en la FIG. 6.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 6.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de ácido libre B del compuesto I-2 del Ejemplo 3 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 6.
En otra realización, la divulgación se refiere a un compuesto I-3 del Ejemplo 2 en forma de sal de succinato, forma de sal de malonato o forma de sal de fumarato.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19.2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, y 32,4 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, y 32,4 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cinco o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, y 32,4 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos 2-theta (20) en 12,7 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1° y 21,8 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 11,2 ± 0,1°. En otra realización más, la forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 19,2 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 11,2 ± 0,1° y 19,2 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la FIG. 7.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB)/diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente iguales a los que se muestran en la FIG. 8.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente igual al que se muestra en la f Ig .
8.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de succinato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
8.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17.4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, y 33,3 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6
Figure imgf000021_0001
± 0,1°, y 33,3 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cinco o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°,
Figure imgf000021_0002
0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, y 33,3 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos 2-theta (20) en 11,5 ± 0,1°, 19.4 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1° y 21,7 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 19,1 ± 0,1°. En otra realización más, la forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 19,4 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 19,1 ± 0,1° y 19,4 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la FIG. 9.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB)/diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente iguales a los que se muestran en la FIG. 10.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente igual al que se muestra en la f Ig .
10.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de malonato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
10.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende tres o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20.2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, y 28,9 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, y 28,9 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cinco o más picos 20 seleccionados del grupo constituido por 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19.2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, y 28,9 ± 0,1°.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos 2-theta (20) en 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1° y 22,1 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 20,2 ± 0,1°. En otra realización más, la forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 24,7 ± 0,1°. En otra realización, la forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 comprende además un pico 2-theta en 20,2 ± 0,1° y 24,7 ± 0,1°.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un espectro de difracción de rayos X sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la FIG. 11.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB)/diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente iguales a los que se muestran en la FIG. 12.
En otra realización, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) sustancialmente igual al que se muestra en la f Ig .
12.
En otra realización más, la divulgación se refiere a una forma cristalina de una sal de fumarato del compuesto I-3 del Ejemplo 2 que tiene un diagrama de análisis termogravimétrico (ATG) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
12.
La expresión «sustancialmente igual» con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X significa que se tiene en cuenta la variabilidad habitual en la intensidad y la posición de los picos. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) presentarán cierta variabilidad entre diferentes aparatos, habitualmente de hasta 0,2°. Ocasionalmente, la variabilidad podría ser superior a 0,2° dependiendo de diferencias en la calibración de los aparatos. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos presentarán variabilidad entre diferentes aparatos, así como también variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y se deben interpretar únicamente como una medida cualitativa.
Los compuestos y/o las formas cristalinas, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, de la presente divulgación pueden poseer una estabilidad, higroscopicidad, alta solubilidad acuosa y/o procesabilidad farmacéutica mejoradas en comparación con compuestos inhibidores de NEP conocidos (es decir, sacubitrilo (AHU377)). Por ejemplo, los compuestos y/o las formas cristalinas, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden poseer un aspecto similar a polvos y una buena fluidez, lo cual resulta favorable para el procesamiento farmacéutico.
Los compuestos ilustrativos no limitantes de la divulgación incluyen:
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Cabe destacar que la estructura de algunos de los compuestos de esta divulgación incluye átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, se debe sobreentender que los isómeros que se generan a partir de tal asimetría (p. ej., todos los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique lo contrario. Tales isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos que se exponen en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de estos.
El término «isómeros», tal como se utiliza en la presente, se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. Además, la expresión «un isómero óptico» o «un estereoisómero», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente divulgación e incluye isómeros geométricos. Se sobreentiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la divulgación incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los «enantiómeros» son un par de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla «racémica». El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando proceda. Los términos «diastereoisómeros» y «diastereómeros» se pueden utilizar indistintamente y se refieren a estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuración absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que hacen girar el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que la presente divulgación incluya todos los isómeros posibles de este tipo, incluidas las mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
El término «estereoisómero» o «isómero óptico» significa un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o rotación restringida lo que origina planos disimétricos perpendiculares (p. ej., ciertos bifenilos, alenos y compuestos espiránicos) y puede hacer girar el plano de la luz polarizada. Debido a que en los compuestos de la divulgación existen centros asimétricos y otras estructuras químicas que pueden originar estereoisomería, la divulgación contempla estereoisómeros y mezclas de estos. Los compuestos de la divulgación y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Habitualmente, tales compuestos se prepararán como una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en un estereoisómero. Tal como se expone con más detalle posteriormente, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de una separación o resolución, tal como la conversión en una mezcla de diastereómeros seguida de una separación o recristalización, técnicas cromatográficas, el uso de agentes de resolución quiral o la separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida con una estereoquímica particular se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien se pueden preparar utilizando los métodos descritos más adelante y resolverse utilizando técnicas muy conocidas en la materia.
El término «enantiómeros» significa un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
El término «diastereoisómeros» o «diastereómeros» significa isómeros ópticos que no son imágenes especulares entre sí.
El término «mezcla racémica» o «racemato» significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales.
La expresión «mezcla no racémica» significa una mezcla que contiene partes no iguales de enantiómeros individuales.
La expresión «isómero geométrico» significa un isómero estable que es el resultado de la libertad restringida de rotación alrededor de dobles enlaces (p. ej., cis-2-buteno y trans-2-buteno) o una estructura cíclica (p. ej., cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que puede haber dobles enlaces carbono-carbono (olefínicos), dobles enlaces C=N, estructuras cíclicas y similares en los compuestos de la divulgación, la divulgación contempla cada uno de los diferentes isómeros geométricos estables y mezclas de estos resultantes de la distribución de los sustituyentes alrededor de estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan utilizando la convención cis/trans o utilizando el sistema E o Z, donde el término «E» significa que los sustituyentes de mayor orden se encuentran en lados opuestos del doble enlace y el término «Z» significa que los sustituyentes de mayor orden se encuentran en el mismo lado del doble enlace. En J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4.a ed., John Wiley & Sons, 1992, se proporciona una discusión exhaustiva sobre la isomería E y Z. Varios de los siguientes ejemplos representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z se puede llevar a cabo mediante métodos analíticos tales como cristalografía de rayos X, 1H RMN y 13C RMN.
Algunos de los compuestos de la divulgación pueden existir en más de una forma tautomérica. Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la divulgación incluyen todos los tautómeros de este tipo.
En la técnica existe constancia bien documentada de que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros suelen exhibir una actividad biológica sorprendentemente diferente, lo que incluye diferencias en las propiedades farmacocinéticas, que incluyen el metabolismo, la unión de proteínas y similares, y propiedades farmacológicas, que incluyen el tipo de actividad presentada, el grado de actividad, toxicidad y similares. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede exhibir efectos beneficiosos cuando se encuentra enriquecido en comparación con el otro enantiómero o cuando se separa del otro enantiómero. Además, un experto en la técnica sabría cómo separar, enriquecer o preparar de forma selectiva los enantiómeros de los compuestos de la divulgación a partir de esta divulgación y los conocimientos de la técnica anterior.
Por lo tanto, aunque se puede utilizar la forma racémica de un fármaco, esta suele ser menos eficaz que la administración de una cantidad equivalente del fármaco enantioméricamente puro; en efecto, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y actuaría meramente como un simple diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno se ha administrado previamente como un racemato, se ha demostrado que únicamente el isómero S del ibuprofeno es eficaz como agente antiinflamatorio (en el caso del ibuprofeno, sin embargo, aunque el isómero R es inactivo, este se convierte in vivo en el isómero S, por lo tanto, la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es inferior a la del isómero S puro). Además, las actividades farmacológicas de los enantiómeros pueden tener una actividad biológica diferente. Por ejemplo, la penicilamina S es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la penicilamina R es tóxica. Es más, algunos enantiómeros purificados presentan ventajas en comparación con los racematos, ya que se ha descrito que los isómeros individuales purificados presentan unas velocidades de penetración transdérmica mayores en comparación con la mezcla racémica. Remítase a las patentes de EE. UU. N.os 5114946 y 4818541).
Por lo tanto, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o presenta una disposición preferida en el cuerpo que otro enantiómero, sería terapéuticamente más beneficioso administrar ese enantiómero de forma preferencial. De este modo, el paciente sometido a tratamiento sería expuesto a una dosis total inferior del fármaco y a una dosis inferior de un enantiómero que es posiblemente tóxico o un inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas con una pureza enantiomérica o un exceso enantiomérico (ee) deseado se consigue mediante uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva, que son conocidos por los expertos en la técnica, o una combinación de estos. Estos métodos de resolución se basan por lo general en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía que utiliza fases estacionarias quirales, complejación enantioselectiva de huésped-hospedador, resolución o síntesis utilizando auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Tales métodos se exponen de forma general en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2.a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, ChiralSeparations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Además, existen métodos también muy conocidos para cuantificar la pureza o el exceso enantiomérico, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y para asignar la conformación y configuración absoluta, por ejemplo, CD ORD, cristalografía de rayos X o RMN.
En general, se pretende incluir todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, ya sean estereoisómeros o isómeros geométricos individuales o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura química o un compuesto, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o la estereoquímica específica en la estructura o el nombre del compuesto.
Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente divulgación puede estar presente en forma racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50% de exceso enantiomérico, al menos un 60% de exceso enantiomérico, al menos un 70% de exceso enantiomérico, al menos un 80% de exceso enantiomérico, al menos un 90% de exceso enantiomérico, al menos un 95% de exceso enantiomérico o al menos un 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente divulgación puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (enantiómeros), racematos o mezclas de estos.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, p. ej., mediante la separación de las sales diastereoméricas de estos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto de carácter básico para resolver los compuestos de la presente divulgación en sus enantiómeros ópticos, p. ej., mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, p. ej., cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Por ejemplo, se pretende que cualquier hidrógeno representado por «H» en cualquiera de las fórmulas de la presente represente todas las formas isotópicas del hidrógeno (p. ej., 1H, 2H o D, 3H); se pretende que cualquier carbono representado por «C» en cualquiera de las fórmulas de la presente represente todas las formas isotópicas del carbono (p. ej., 11C, 13C, 14C); se pretende que cualquier nitrógeno representado por «N» represente todas las formas isotópicas del nitrógeno (p. ej., 14N, 15N). Otros ejemplos de isótopos que se incluyen en la divulgación incluyen isótopos de oxígeno, azufre, fósforo, flúor, yodo y cloro tales como 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I. La divulgación incluye diversos compuestos marcados isotópicamente tal como se definen en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. En una realización, los átomos en las fórmulas de la presente existen en su abundancia natural. En otra realización, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar enriquecidos en 2H; y/o uno o más átomos de carbono pueden estar enriquecidos en 11C, 13C o 14C; y/o uno o más nitrógenos pueden estar enriquecidos en 14N. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación se pueden preparar por lo general llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas más adelante sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente que se pueda adquirir fácilmente.
Además, el enriquecimiento con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos posológicos o una mejora en el índice terapéutico. Se sobreentiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de Fórmula (I) o (II). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, se puede definir a través del factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en la presente, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta divulgación se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Los compuestos de Fórmula (I) o (II) enriquecidos isotópicamente se pueden preparar por lo general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando un reactivo enriquecido isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no enriquecido empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la divulgación incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, p. ej., D2O, cfe-acetona, cfe-DMSO.
Los compuestos de la divulgación, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) que contienen grupos capaces de actuar como dadores y/o aceptores de puentes de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en disolución los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la divulgación proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, «tal/es como») proporcionados en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la divulgación y no supone ninguna limitación del alcance de la divulgación que por lo demás se reivindica.
Los compuestos de la presente divulgación se obtienen en forma libre, como una sal de estos o como derivados de tipo profármaco (no forman parte de la invención) de estos.
Además, los compuestos de la presente divulgación, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos o incluir otros disolventes utilizados para su cristalización.
Métodos para sintetizar los compuestos de Fórmulas (I) y (II)
Los compuestos de la divulgación se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos en los siguientes esquemas, ejemplos y utilizando técnicas reconocidas en la materia. Todos los compuestos descritos en la presente se incluyen en la divulgación como compuestos. Los compuestos de la divulgación se pueden sintetizar de acuerdo con al menos uno de los métodos descritos en el esquema que se muestra más adelante.
Dentro del alcance de este texto, únicamente un grupo que se pueda eliminar fácilmente que no sea constituyente del producto final particular deseado de los compuestos de la presente divulgación se denomina un «grupo protector», a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales con tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar tales como J. F. W. McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», tercera edición, Wiley, Nueva York 1999.
Se pueden preparar sales de los compuestos de la presente divulgación que tienen al menos un grupo formador de sales de un modo conocido de por sí. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la presente divulgación que tienen grupos ácidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metálicos tales como sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos carboxílicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos tales como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose preferentemente cantidades estequiométricas o solo un pequeño exceso del agente formador de la sal. Se obtienen sales de adición de ácido de los compuestos de la presente divulgación de la manera habitual, p. ej., tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la presente divulgación que contienen grupos formadores de sales ácidos y básicos, p. ej., un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, mediante, p. ej., la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, p. ej., con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir de una manera ordinaria en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la divulgación se pueden separar, de una manera conocida de por sí, en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante el reparto entre mezclas polifásicas de disolventes, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, en gel de sílice o mediante, p. ej., cromatografía de líquidos de presión media en una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros que se puede obtener de este modo, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada o por cromatografía en materiales de columna ópticamente activos.
Los expertos en la técnica reconocerán si existe un centro estereogénico en los compuestos de la presente divulgación. Por consiguiente, la presente divulgación incluye los dos posibles estereoisómeros (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye, no solo compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea obtener un compuesto como un enantiómero o diastereómero individual, este se puede obtener mediante una síntesis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede llevar a cabo mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Remítase, por ejemplo, a «Stereochemistry of Organic Compounds» de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los intermedios y productos finales se pueden tratar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, p. ej., empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados en la presente precedentemente y en lo sucesivo.
Todos los pasos de los procesos mencionados anteriormente se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que son conocidas de por sí, que incluyen las mencionadas específicamente, en ausencia o, normalmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluidos, por ejemplo, los disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o de neutralización, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, p. ej., en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 190 °C, que incluye, por ejemplo, de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, de -80 °C a -60 °C, a temperatura ambiente, a una temperatura de -20 °C a 40 °C o a temperatura de reflujo, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando corresponda bajo presión y/o en atmósfera inerte, por ejemplo, en atmósfera de argón o nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas deseadas de isómeros, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, análogamente a los métodos descritos en «Pasos adicionales del proceso».
Los disolventes entre los cuales se pueden elegir los disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres tales como alcanoatos inferiores de alquilos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres tales como éteres alifáticos, por ejemplo, éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos líquidos aromáticos tales como benceno o tolueno, alcoholes tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases tales como bases heterocíclicas nitrogenadas, por ejemplo, piridina o /V-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácidos carboxílicos tales como anhídridos de ácidos alcanoicos inferiores, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procesos. Dichas mezclas de disolventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o partición.
Los compuestos, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el disolvente utilizado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La divulgación se refiere también a aquellas formas del proceso en las cuales se utiliza como material de partida un compuesto que se puede obtener como un intermedio en cualquier etapa del proceso y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en las cuales el material de partida se forma en las condiciones de reacción o se utiliza en forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la divulgación se produce en las condiciones del proceso y se procesa posteriormente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente divulgación se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de diferentes maneras muy conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de estos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, sin carácter limitante, los métodos descritos a continuación.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar siguiendo los pasos que se exponen en el Esquema general I, el cual comprende una secuencia de intermedios de acoplamiento 1-b, 1-c y 1-d. El intermedio 1-b se puede preparar tratando la sal cálcica del sacubitrilo (1-a) con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, por ejemplo, según se detalla en el Ejemplo 1 de la presente. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la bibliografía descrita o tal como se ilustra.
Esquema general I
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Formula (II)
donde R1 y R2 son como se han definido en las Fórmulas (I) y (II).
La manera general de preparar los compuestos de Fórmulas (I) y (II) utilizando los intermedios 1-b, 1-c y 1-d se expone en el Esquema general I. El acoplamiento de I-b con hidroxisuccinamida en presencia de un agente de acoplamiento de aminoácidos (p. ej., EDC HCl) y un disolvente (p. ej., dimetilformamida (DMF)) proporciona el éster 1-c. El tratamiento de 1-c con la amina 1-d en presencia de una base (p. ej., bicarbonato de sodio (NaHCOs)) y un disolvente (p. ej., tetrahidrofurano (THF)) proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II).
La divulgación incluye además cualquier variante de los procesos de la presente, en la que se utilice un producto intermedio que se pueda obtener en cualquier etapa de estos como material de partida y se lleven a cabo los pasos restantes, o en la que los materiales de partida se formen in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se utilicen en forma de sus sales o enantiómeros ópticamente puros.
Los compuestos de la divulgación y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
Métodos para utilizar los compuestos de Fórmulas (I) y (II)
En una realización, la divulgación proporciona un producto que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos otro agente terapéutico diferente como un preparado combinado para el uso simultáneo, secuencial o por separado en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra.
Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realización, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la divulgación proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, el kit comprende medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como los utilizados habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la divulgación se puede utilizar para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para titular las composiciones separadas unas frente a otras. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la divulgación normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias combinadas de la divulgación, el compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico); (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la dirección del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la divulgación y el otro agente terapéutico.
En una realización, la presente divulgación se refiere a una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) , o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un bloqueador de los receptores de la angiotensina, un bloqueador de los canales del calcio, un antagonista de la endotelina, un inhibidor de la renina, un agente diurético, un mimético de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de la aldosterona, un bloqueador de los receptores de la endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un inhibidor de CETP y un inhibidor de fosfodiesterasas de tipo 5 (PDE5). En una realización, la combinación comprende: un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y un bloqueador de los receptores de la angiotensina seleccionado entre valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Por consiguiente, la divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra, donde el compuesto se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La divulgación también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra, donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este.
La divulgación también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II) , o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra, donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., dentro de un periodo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La divulgación también proporciona otro agente terapéutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con la actividad de la endopeptidasa neutra, donde el paciente ha sido tratado previamente (p. ej., dentro de un periodo de 24 horas) con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el otro agente terapéutico se selecciona entre: un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un bloqueador de los receptores de la angiotensina (ARB, antagonista de los receptores de la angiotensina II), un bloqueador de los canales del calcio (CCB), un antagonista de la endotelina, un inhibidor de la renina, un agente diurético, un mimético de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de la aldosterona, un bloqueador de los receptores de la endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa (ASI), un inhibidor de CETP y un inhibidor de fosfodiesterasas de tipo 5 (PDE5).
La expresión «combinado con» un segundo agente o tratamiento incluye la coadministración del compuesto de la divulgación (p. ej., un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o un compuesto descrito de otro modo en la presente) con el segundo agente o tratamiento, la administración del compuesto de la divulgación en primer lugar, seguida del segundo agente o tratamiento y la administración del segundo agente o tratamiento en primer lugar, seguida del compuesto de la divulgación.
La expresión «segundo agente» incluye cualquier agente del cual existe constancia en la técnica de que trata, previene o reduce los síntomas de una enfermedad o trastorno que se describe en la presente, p. ej., un trastorno o enfermedad que responde a la inhibición de la endopeptidasa neutra tal como, por ejemplo, hipertensión, cardiopatía pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), estenosis y regurgitación mitral, hipertrofia del ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal (diabética o no diabética), fallo renal (que incluye edema y retención de sales), nefropatía diabética, nefropatía no diabética, nefropatía inducida por contraste, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ERET),disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, disritmia cardíaca, fibrilación auricular (FA), nuevo inicio de fibrilación auricular, fibrilación auricular recurrente, fibrosis cardíaca, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placas, infarto de miocardio (IM), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (ERP), insuficiencia renal (que incluye edema y retención de sales), edema cíclico, enfermedad de Meniére, hiperaldosteronismo (primario y secundario), hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, trastornos del aparato reproductor (especialmente infertilidad masculina y femenina, síndrome del ovario poliquístico y fracaso de implantación), asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos tales como depresión, obesidad y trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea y síndrome del intestino irritable), curación de heridas (especialmente úlceras venosas y diabéticas y llagas por presión), choque séptico, la modulación de la secreción de ácidos gástricos, el tratamiento de la hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y disfunción sexual masculina y femenina.
Los ejemplos de segundos agentes incluyen inhibidores de HMG-Co-A reductasa, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, bloqueadores de los canales del calcio (CCB), antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, agentes diuréticos, miméticos de ApoA-I, agentes antidiabéticos, agentes reductores de la obesidad, bloqueadores de los receptores de la aldosterona, bloqueadores de los receptores de la endotelina, inhibidores de la aldosterona sintasa (ASI), inhibidores de fosfodiesterasas de tipo 5 (PDE5) e inhibidores de CETP.
La expresión «inhibidor de HMG-Co-A reductasa» (también denominados inhibidores de beta-hidroxi-beta-metilglutarilcoenzima-A reductasa) incluye agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípidos, incluido el colesterol, en sangre. Algunos ejemplos incluyen atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina y velostatina o sales farmacéuticamente aceptables de estas.
La expresión «antagonista de la endotelina» incluye bosentán (cf. EP 526708 A), tezosentán (cf. WO 96/19459) o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
La expresión «inhibidor de la renina» incluye ditequireno (nombre químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-proliI-L-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridinilmrtil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaquireno (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-(1-metiletoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinamida); alisquireno (nombre químico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2,2-dimetiletil)-4-hidroxi-7-{[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]metil}-8-metil-2-(propan-2-il)nonanamida) y zanquireno (nombre químico: [1S-[lR*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexilmetil)-2,3-dihidroxi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-tiazolpropanamida), o sales de tipo clorhidrato de estos, o SPP630, SPP635 y SPP800 desarrollados por Speedel, o Ro 66-1132 y RO 66-1168 de Fórmula (A) y (B):
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o sales farmacéuticamente Se debe sobreentender que el término «alisquireno», si no se define específicamente, se refiere tanto a la base libre como a una sal de este, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable de este, de la forma más preferente una sal de tipo hemifumarato de este.
Se sobreentiende que un antagonista de los receptores de la angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable de este se refiere a un principio activo que se une al subtipo de receptores de la angiotensina II receptor AT1 pero no provoca la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del receptor AT1, estos antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como agentes contra la hipertensión o para tratar la insuficiencia cardíaca.
La clase de antagonistas de receptores AT1 comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, se prefieren especialmente los que no son peptídicos. Por ejemplo, cabe mencionar los compuestos que se seleccionan del grupo constituido por valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Los antagonistas de receptores AT1 preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, el más preferido es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La expresión «bloqueador de los canales del calcio (CCB)» incluye dihidropiridinas (DHP) y no DHP (p. ej., CCB de tipo diltiazem y de tipo verapamilo). Los ejemplos incluyen amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y preferentemente es un representante de tipo no DHP seleccionado del grupo constituido por flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, anipamilo, tiapamilo y verapamilo o sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los CCB se pueden utilizar como fármacos contra la hipertensión, contra la angina de pecho o contra la arritmia.
La expresión «agente diurético» incluye derivados de tiazida (p. ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidón).
La expresión «mimético de ApoA-I» incluye péptidos D4F (p. ej., Fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F).
La expresión «agente antidiabético» incluye potenciadores de la secreción de la insulina que fomentan la secreción de la insulina a partir de las células pancreáticas. Los ejemplos incluyen derivados de biguanida (p. ej., metformina), sulfonilureas (SU) (p. ej., tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)carbonil]bencensulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1 -butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida y tolilciclamida) o sales farmacéuticamente aceptables de estos. Otros ejemplos incluyen derivados de fenilalanina (p. ej., nateglinida [A/-(írans-4-isoprop¡lc¡clohex¡lcarbon¡l)-D-fen¡lalanina] (cf. EP 196222 y EP 526171) de
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Fórmula H -O ); repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1 -[2-(1 -piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzoico] (cf. EP 589874, EP 147850 A2, en particular el Ejemplo 11 de la página 61, y EP 207331 A1); (2S)-2-bencil-3-(c/'s-hexahidro-2-isoindolinlicarbonil)propionato de calcio dihidratado (p. ej., mitiglinida (cf. EP 507534)); y glimepirida (cf. EP 31058). Otros ejemplos incluyen inhibidores de DPP-IV, GLP-1 y agonistas de GLP-1.
DPP-IV es responsable de la desactivación de GLP-1. Más concretamente, DPP-IV genera un antagonista de los receptores de Gl P-1 y de este modo acorta la respuesta fisiológica de GLP-1. GLP-1 es un estimulador importante de la secreción de insulina pancreática y ejerce efectos beneficiosos directos sobre la eliminación de la glucosa.
El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico o, preferentemente, no peptídico. Se describen inhibidores de DPP-IV de forma genérica y específica, en cada caso, p. ej., en los documentos Wo 98/19998, DE 196 16486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309, en cada caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos experimentales. Se prefieren los compuestos que se describen específicamente en el Ejemplo 3 del documento WO 98/19998 y el Ejemplo 1 del documento WO 00/34241, respectivamente. Otros ejemplos de un inhibidor de DPP-IV que se encuentran actualmente en el mercado son saxagliptina, sitagliptina, vidagliptina y linagluptina.
GLP-1 es una proteína insulinotrópica que ha sido descrita, p. ej., por W.E. Schmidt et al. en Diabetologia, 28, 1985, 704­ 707 y en el documento US 5705483.
La expresión «antagonistas de GLP-1» incluye variantes y análogos de GLP-1(7-36)NH2 que han sido descritos en particular en los documentos US 5120712, u S 5118666, Us 5512549, WO 91/11457 y por C. Orskov et al. en J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Otros ejemplos incluyen GLP-1(7-37), donde en este compuesto la funcionalidad de amida carboxi terminal de Arg36 se desplaza con Gly en la 37.a posición de la molécula de GLP-1 (7-36)NH2 y variantes y análogos de esta, que incluyen GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetil LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) y, en particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) y 4­ imidazopropionil-GLP-1. También se da una preferencia especial al análogo de agonistas de GLP exendina-4, descrito por Greig et al. en Diabetologia 1999, 42, 45-50.
En la definición de «agente antidiabético» también se incluyen potenciadores de la sensibilidad a la insulina, los cuales restauran la función deficiente de los receptores de la insulina para reducir la resistencia a la insulina y, como consecuencia, mejorar la sensibilidad a la insulina. Los ejemplos incluyen derivados de tiazolidinodiona hipoglucémicos (p. ej., glitazona, (S)-((3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-6-il)metiltiazolidin-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi)]bencil}tiazolidin-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)tiazolidin-2,4-diona (aY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(l-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)bencil]tiazolidin-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidin-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiazolidin-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)fenil]metil}tiazolidin-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil]tiazolidin-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidin-2,4-diona (T-174) y 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-W-(4-trifluorometilbencil)benzamida (KRP297)).
Otros agentes antidiabéticos incluyen moduladores de la vía de señalización de la insulina, como inhibidores de proteína tirosín fosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos antidiabéticos que no son moléculas de bajo peso molecular e inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT); compuestos que inducen una producción de glucosa hepática desregulada, como inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-Bpasa), inhibidores de glucógeno fosforilasa (GP), antagonistas de los receptores del glucagón e inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK); inhibidores de la cinasa piruvato deshidrogenasa (PDHK); inhibidores del vaciado gástrico; insulina; inhibidores de GSK-3; antagonistas de los receptores del retinoide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; antagonistas de proteínas de desacoplamiento (UCP); agonistas de PPARy que no son de tipo glitazona; agonistas duales de PPARa/ PPARy; compuestos antidiabéticos que contienen vanadio; hormonas de incretina, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y agonistas de GLP-1; antagonistas de receptores de imidazolina de células beta; miglitol; antagonistas adrenérgicos a2 y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
La expresión «agente reductor de la obesidad» incluye inhibidores de lipasas (p. ej., orlistat) y supresores del apetito (p. ej., sibutramina y fentermina).
Se sobreentiende que un inhibidor de la aldosterona sintasa o una sal farmacéuticamente aceptable de este es un principio activo que tiene la propiedad de inhibir la producción de aldosterona. La aldosterona sintasa (CYP11B2) es una enzima del citocromo mitocóndrico P450 que cataliza el último paso de la producción de aldosterona en la corteza adrenérgica, es decir, la conversión de 11-desoxicorticosterona en aldosterona. Existe constancia de que la inhibición de la producción de aldosterona con los inhibidores de la aldosterona sintasa así denominados es una variante con éxito para el tratamiento de la hipocalcemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular o insuficiencia renal. Los expertos en la técnica determinan tal actividad de inhibición de la aldosterona sintasa de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., US 2007/0049616).
La clase de inhibidores de la aldosterona sintasa comprende tanto inhibidores de la aldosterona sintasa esteroideos como no esteroideos, siendo estos últimos los más preferidos.
Se da preferencia a los inhibidores de la aldosterona sintasa comercializados o a los inhibidores de la aldosterona sintasa que han sido aprobados por las autoridades sanitarias.
La clase de inhibidores de la aldosterona sintasa comprende compuestos que poseen diferentes características estructurales. Por ejemplo, cabe mencionar los compuestos que se seleccionan del grupo constituido por los inhibidores de aromatasas no esteroideos anastrozol, fadrozol (incluido el enantiómero (+) de estos), así como también el inhibidor de aromatasas esteroideo exemestano o, en los casos que sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de estos. El inhibidor de la aldosterona sintasa no esteroideo más preferido es el enantiómero del clorhidrato de fadrozol
(patentes de EE. UU. 4617307 y 4889861) de Fórmula
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resulta adecuado, una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Un antagonista de la aldosterona esteroideo preferido es la eplerenona (cf. EP 122232 A) de Fórmula
Figure imgf000036_0001
Los inhibidores de la aldosterona sintasa útiles en dicha combinación son compuestos y análogos que se describen de forma genérica y específica, p. ej., en el documento US2007/0049616, en particular en las reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los ejemplos experimentales. Los inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos adecuados para su uso en la presente divulgación incluyen, sin carácter limitante, 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-metilbenzonitrilo; (4-metoxibencil)metilamida del ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4'-fluoro-6-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo; éster butílico del ácido 5-(4-ciano-2-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxflico; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrilo; éster 4-fluorobencílico del ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(4-ciano-2-trifluorometoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxflico; éster 2-isopropoxietílico del ácido 5-(4-ciano-2-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxflico; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metilbenzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrilo; 3-fluoro-4-(7-metilen-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrilo; c/s-3-fluoro-4-[7-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrilo; 4'-fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo; 4'-fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo o, en cada caso, el enantiómero (R) o (S) de estos o, si resulta adecuado, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La expresión «inhibidores de la aldosterona sintasa» también incluye compuestos y análogos que se describen en los documentos WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.
Otros inhibidores de la aldosterona sintasa también incluyen los compuestos y análogos que se describen en las solicitudes de patente de EE. UU. US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 y en las solicitudes de PCT WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 y en la solicitud de patente europea EP 1886695. Los inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos adecuados para su uso en la presente divulgación incluyen, sin carácter limitante, 8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2-fluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2,6-difluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)-2-metoxibenzonitrilo; 3-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)ftalonitrilo; 4-(8-(4-cianofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)naftalen-1-carbonitrilo; 8-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazina, que han sido desarrollados por Speedel o, en cada caso, el enantiómero (R) o (S) de estos o, si resulta adecuado, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Los inhibidores de la aldosterona sintasa útiles en dicha combinación son compuestos y análogos que se describen de forma genérica y específica, p. ej., en los documentos WO 2009/156462 y WO 2010/130796, en particular en las reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los ejemplos experimentales, la materia en cuestión de los productos finales, los preparados farmacéuticos y las reivindicaciones.
Los inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos adecuados para la combinación de la presente divulgación incluyen el clorhidrato de 3-(6-fluoro-3-metil-2-piridin-3-iMH-indol-1-ilmetil)-benzonitrilo, 1-(4-metanosulfonilbencil)-3-metil-2-piridin-3-il-1H-indol, éster etílico del ácido 2-(5-benciloxipiridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-indol, 5-(3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)nicotínico, N-[5-(6-cloro-3-ciano-1-metiMH-indol-2-il)piridin-3-ilmetil]etanosulfonamida, éster 5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-ílico del ácido pirrolidin-1-sulfónico, N-metil-N-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-ilmetil]metanosulfonamida, 6-cloro-1-metil-2-{5-[(2-pirrolidin-1-iletilamino)metil]piridin-3-il}-1H-indol-3-carbonitrilo, 6-cloro-2-[5-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-1-metil-1H-indol-3-carbonitrilo, 6-cloro-1-metil-2-{5-[(1-metilpiperidin-4-ilamino)metil]piridin-3-il}-1H-indol-3-carbonitrilo, [5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amida del ácido morfolino-4-carboxílico, N-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-ilmetil]etanosulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-ilmetil]metanosulfonamida, N-[5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il]-4-trifluorometilbencenosulfonamida, N-[5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il]-1-fenilmetanosulfonamida, N-(5-(3-cloro-4 cianofenil)piridin-3-il)butano-1-sulfonamida, N-(1-(5-(4-c¡ano-3-metox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)etanosulfonam¡da, N-((5-(3-doro-4-cianofenil)piridin-3-il)(cidopropil)metil)etanosulfonamida, N-(c¡cloprop¡l(5-(1H-¡ndol-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)etanosulfonam¡da, N-(c¡cloprop¡l(5-naftalen-1-¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)etanosulfonam¡da, [5-(6-cloro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]am¡da del ác¡do etanosulfón¡co y {[5-(3-cloro-4-c¡anofen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]c¡cloprop¡lmet¡l}et¡lam¡da del ác¡do etanosulfón¡co.
La expres¡ón «bloqueador de los receptores de la endotel¡na» ¡ncluye el bosentán.
La expres¡ón «¡nh¡b¡dor de CETP» se ref¡ere a un compuesto que ¡nh¡be el transporte med¡ado por la proteína de transferenc¡a de éster colesteríl¡co (CETP) de var¡os ésteres y tr¡gl¡cér¡dos colesteríl¡cos desde HDL hasta LDL y VLDL. Los expertos en la técn¡ca determ¡nan tal act¡v¡dad de ¡nh¡b¡c¡ón de CETP fác¡lmente de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., patente de EE. UU. N.° 6 140343). Algunos ejemplos ¡ncluyen los compuestos que se descr¡ben en la Pat. de EE. UU. N.° 6 140 343 y la Pat. de EE. UU. N.° 6 197 786 (p. ej., éster etíl¡co del ác¡do [2R,4S]4-[(3,5-b¡str¡fluoromet¡lbenc¡l)metox¡carbon¡lam¡no]-2-et¡l-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxíl¡co (torcetrap¡b)); compuestos que se descr¡ben en la Pat. de EE. UU. N.° 6723752 (p. ej., (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-et¡lfenox¡)fen¡l]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetox¡)fen¡l]met¡l]am¡no}-1,1,1-tr¡fluoro-2-propanol); compuestos que se descr¡ben en la sol¡c¡tud de patente de EE. UU. con N.° de ser¡e 10/807 838; der¡vados pol¡peptíd¡cos que se descr¡ben en la Pat. de EE. UU. N.° 5512 548; der¡vados de rosenonolactona y análogos que cont¡enen fosfato del éster colesteríl¡co que se descr¡ben en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respect¡vamente. Además, los ¡nh¡b¡dores de CETP tamb¡én ¡ncluyen los que se descr¡ben en los documentos WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.
Los ¡nh¡b¡dores de CETP út¡les en d¡cha comb¡nac¡ón son compuestos y análogos que se descr¡ben de forma genér¡ca y específ¡ca, p. ej., en los documentos WO 2008/009435, WO 2009/059943 y w O 2009/071509, en part¡cular en las re¡v¡nd¡cac¡ones de los compuestos y los productos f¡nales de los ejemplos exper¡mentales, la mater¡a en cuest¡ón de los productos f¡nales, los preparados farmacéut¡cos y las re¡v¡nd¡cac¡ones.
Algunos ejemplos de ¡nh¡b¡dores de fosfod¡esterasas de t¡po 5 (PDE5) son s¡ldenaf¡lo, avanaf¡lo, ¡odenaf¡lo, m¡rodenaf¡lo, tadalaf¡lo, vardenaf¡lo y udenaf¡lo.
Los segundos agentes de ¡nterés part¡cular ¡ncluyen los antagon¡stas de la endotel¡na, ¡nh¡b¡dores de la ren¡na, antagon¡stas de los receptores de la ang¡otens¡na II, ¡nh¡b¡dores de fosfod¡esterasas de t¡po 5 (PDE5), bloqueadores de los canales del calc¡o, agentes d¡urét¡cos, agentes ant¡d¡abét¡cos tales como ¡nh¡b¡dores de DPPIV e ¡nh¡b¡dores de la aldosterona s¡ntasa.
En una real¡zac¡ón, la d¡vulgac¡ón proporc¡ona una comb¡nac¡ón, en part¡cular una comb¡nac¡ón farmacéut¡ca, que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz del compuesto de acuerdo con la def¡n¡c¡ón de la Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, y uno o más agentes terapéut¡camente act¡vos selecc¡onados entre ¡nh¡b¡dores de HMG-Co-A reductasa, antagon¡stas de los receptores de la ang¡otens¡na II, bloqueadores de los canales del calc¡o (CCB), antagon¡stas de la endotel¡na, ¡nh¡b¡dores de la ren¡na, agentes d¡urét¡cos, m¡mét¡cos de ApoA-I, agentes ant¡d¡abét¡cos, agentes reductores de la obes¡dad, bloqueadores de los receptores de la aldosterona, bloqueadores de los receptores de la endotel¡na, ¡nh¡b¡dores de la aldosterona s¡ntasa (ASI), ¡nh¡b¡dores de CETP e ¡nh¡b¡dores de fosfod¡esterasas de t¡po 5 (PDE5).
En una real¡zac¡ón, la d¡vulgac¡ón proporc¡ona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, o una compos¡c¡ón que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéut¡camente aceptables, para su uso como med¡camento.
En una real¡zac¡ón, la d¡vulgac¡ón proporc¡ona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, o una compos¡c¡ón que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéut¡camente aceptables, para su uso en el tratam¡ento de un trastorno o enfermedad que se asoc¡a con la act¡v¡dad de la endopept¡dasa neutra.
En una real¡zac¡ón, la d¡vulgac¡ón proporc¡ona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, o una compos¡c¡ón que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereo¡sómero, solvato, h¡drato o sal farmacéut¡camente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéut¡camente aceptables, para su uso en el tratam¡ento de un trastorno o enfermedad que se selecc¡ona entre h¡pertens¡ón, h¡pertens¡ón res¡stente, card¡opatía pulmonar, h¡pertens¡ón pulmonar, h¡pertens¡ón arter¡al pulmonar, h¡pertens¡ón s¡stól¡ca a¡slada, enfermedad vascular per¡fér¡ca, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca con fracc¡ón de eyecc¡ón conservada (IC-FEC), ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca con fracc¡ón de eyecc¡ón reduc¡da (IC-FER), estenos¡s y regurg¡tac¡ón m¡tral, h¡pertrof¡a del ventrículo ¡zqu¡erdo, ang¡na, ¡nsuf¡c¡enc¡a renal, fallo renal, nefropatía d¡abét¡ca, nefropatía no d¡abét¡ca, nefropatía ¡nduc¡da por contraste, síndrome nefrót¡co, glomerulonefr¡t¡s, escleroderma, escleros¡s glomerular, prote¡nur¡a de enfermedad renal pr¡mar¡a, h¡pertens¡ón vascular renal, ret¡nopatía d¡abét¡ca y enfermedad renal en etapa term¡nal (ERET),d¡sfunc¡ón endotel¡al, d¡sfunc¡ón d¡astól¡ca, card¡om¡opatía, card¡om¡opatía h¡pertróf¡ca, cardiomiopatía diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, disritmia cardíaca, fibrilación auricular (FA), nuevo inicio de fibrilación auricular, fibrilación auricular recurrente, fibrosis cardíaca, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placas, infarto de miocardio (IM), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (ERP), insuficiencia renal, edema cíclico, enfermedad de Meniére, hiperaldosteronismo, hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, trastornos del aparato reproductor, asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, depresión, afección psicótica, obesidad, trastornos gastrointestinales, curación de heridas, choque séptico, disfunción de la secreción de ácidos gástricos, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y disfunción sexual masculina y femenina.
En otra realización, los compuestos de la divulgación son para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se selecciona entre hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) o hipertensión arterial pulmonar. En una realización preferida, los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
En algunas realizaciones de los usos anteriores, el compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, o la composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, se administra a o se utiliza con pacientes que ya se han tratado o que se están tratando de forma concomitante con un bloqueador de los receptores de la angiotensina. En una realización, el bloqueador de los receptores de la angiotensina se selecciona entre valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. En otra realización, el bloqueador de los receptores de la angiotensina es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto o la composición se administra o utiliza junto con el bloqueador de los receptores de la angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otra realización, el compuesto o la composición se administra o utiliza de forma concomitante con el bloqueador de los receptores de la angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otra realización más, el compuesto o la composición se administra o utiliza de forma secuencial con el bloqueador de los receptores de la angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una realización, el bloqueador de los receptores de la angiotensina se selecciona entre valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. En otra realización, el bloqueador de los receptores de la angiotensina es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede formular para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden elaborar en una forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como también adyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de calcio o magnesio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) agentes desintegrantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) agentes absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos con películas o tener un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y las composiciones de este tipo pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente atractivos y de gusto agradable. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y favorablemente se preparan supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación con un portador adecuado. Los portadores adecuados para suministro transdérmico incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos adoptan la forma de un apósito que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del hospedador con una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y un medio para fijar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, p. ej., a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, p. ej., para la administración por aerosol o similares. Los sistemas de suministro tópico de este tipo serán en particular apropiados para la aplicación dérmica. Por tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, muy conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se utiliza en esta memoria, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. Se pueden suministrar convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de espray de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, espray, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que comprenden los compuestos de la presente divulgación como principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas anhidras de la divulgación se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad, y condiciones de baja humectación o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua de modo que se puedan incluir en kits de vademécum adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, sin carácter limitante, envases de láminas metálicas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (p. ej., viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.
La divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa a la que se descompondrá el compuesto de la presente divulgación en forma de principio activo. Tales agentes, que se denominan en la presente «estabilizantes», incluyen, sin carácter limitante, antioxidantes tales como el ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, p. ej., propiedades moduladoras de la endopeptidasa neutra, p. ej., según se indica en ensayos in vivo e in vitro, que se proporcionan en las siguientes secciones y, por consiguiente, están indicados para la terapia.
La combinación o composición farmacéutica de la presente divulgación puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg del (de los) principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg, o de aproximadamente 1-50 mg de los principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estos depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o enfermedad que se esté tratando, o su gravedad. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vivo e in vitro que utilizan convenientemente mamíferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparados de estos. Los compuestos de la presente divulgación se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, convenientemente intravenosa, p. ej., como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente divulgación se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vivo e in vitro y/o mediante los siguientes métodos in vivo e in vitro bien descritos en la técnica. Remítase a Doering, K., Meder G., Hinnenberger, M., Woelcke, J., Mayr, L.M., Hassiepen, U., (2009) «A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7», Biomol. Screen, enero; 14(1):1-9.
El compuesto de la presente divulgación se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente divulgación se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
Ejemplificación de la divulgación:
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, de los cuales no se debe interpretar que limiten esta divulgación en cuanto a su alcance o naturaleza a los procedimientos específicos que se describen en la presente. Se debe sobreentender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que mediante ellos no se pretende limitar el alcance de la divulgación.
Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente divulgación se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente divulgación se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante métodos conocidos en el campo de la síntesis orgánica. En todos los métodos, se sobreentiende que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios de química generales. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que son obvios para los expertos en la técnica.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se utilizaron tal y como se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance o un espectrómetro Varian Oxford de 400 MHz, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se proporcionan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J, se indican en Hertz. Se utilizó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto al sulfóxido de dimetilo (52,50), metanol (53,31), cloroformo (5 7,26) u otro disolvente según se indica en los datos de los espectros de RMN. Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (1 mL). Los nombres químicos se generan utilizando ChemBioDraw Ultra v12 de CambridgeSoft. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la divulgación y no se deben interpretar como limitaciones de esta.
Las temperaturas se indican en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, p. ej., microanálisis y características espectroscópicas, p. ej., MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
DRXP
Las mediciones de DRXP se llevaron a cabo utilizando un difractómetro de rayos X Bruker D8 Discover (Bruker AXS Inc., Madison, WI, EE. UU.) con radiación Ka de Cu de 1,5418 A, voltaje de aceleración y corriente de 45 kV y 45 |jA, respectivamente. Las muestras se escanearon en modo de reflectancia entre 3° y 45° 20. Los datos se recolectaron y se analizaron utilizando el software Bruker EVA v.13.0.0.3 (Bruker AXS Inc., Madison, WI, EE. UU.).
CDB
Los termogramas de CDB se obtuvieron con un CDB Q2000 (TA Instruments, EE. UU.). Las muestras en polvo (de 1 a 2 mg) se comprimieron en una cápsula de aluminio estándar. Se utiliza una cápsula para muestras vacía como referencia. El termograma de CDB se registra como se indica a continuación: la muestra se equilibra 30 °C y se calienta hasta 300 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, con un flujo de nitrógeno de 50 mL/min. No se aplicó equilibración a la Forma cristalina A ni la Forma B de I-2. El instrumento se calibra respecto a la temperatura y la entalpia con Indio, con una pureza de al menos un 99,9999%. La precisión de la temperatura de la muestra medida con este método se encuentra dentro de aproximadamente ± 1 °C y el calor de fusión se puede medir con un error relativo de aproximadamente ± 5%.
ATG
Los termogramas de ATG se obtuvieron con un ATG Q5000 (TA Instruments, EE. UU.). La muestra en polvo (de 1 a 2 mg) se introdujo en una cápsula de aluminio estándar tarada previamente. El termograma de ATG se registró como se indica a continuación: la muestra se introdujo en el horno, se equilibró a 30 °C y se calentó hasta 300 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, con un flujo de nitrógeno de 25 mL/min. No se aplicó equilibración a la Forma cristalina A ni la Forma B de I-2. El instrumento se calibra respecto a la temperatura con níquel y aluminio, y se calibra respecto al peso con un patrón de 100 mg .
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la divulgación y no se deben interpretar como limitaciones de esta. Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes de la presente son:
A: Angstrom
ACN: acetonitrilo
a: ancho
s a: singlete ancho
dd: doblete de dobletes
DCM: diclorometano
DMF: dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetilo
EDC HCl: clorhidrato de etil(dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA: ácido etilenodiaminotetraacético
ee: exceso enantiomérico
ES: electronebulización
ES-API: ionización por electronebulización a presión atmosférica
EtOAc: acetato de etilo
h: hora(s)
HPC: hidroxipropilcelulosa
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
HPLC-RT: tiempo de retención de la cromatografía líquida de alta resolución
IPA: alcohol isopropílico
iPrOAc: acetato de isopropilo
ISTD: patrón interno
L: litro
LCMS: cromatografía líquida y espectrometría de masas
Lys-(Boc)-Of-Bu: N6-(ferf-butoxicarbonil)-L-lisinato de ferf-butilo
m: multiplete
MeCN: acetonitrilo
MTBE: éter ferf-butil metílico
mg: miligramo
min: minutos
^L: microlitro
mL: mililitro
M: molar
mM: milimol(es)
MS: espectrometría de masas
m/z: relación entre masa y carga
RMN: resonancia magnética nuclear
PO: administración oral
c: cuartete
QD: una vez al día
ROI: residuo de ignición
TA: temperatura ambiente
s: singlete
Sac-Lys-Boc-Bu: (10S,17S,19R)-17-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-10-(ferf-butoxicarbonil)-2,2,19-trimetil 4,12,15-trioxo-3-oxa-5,11,16-triazaicosan-20-oato de etilo
Sac-OSu: éster de sacubitrilo-hidroxisuccinamida
t: triplete
TBME: éter ferf-butil metílico
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo 1: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-N)-5-etoxi-4-metN-5-oxopentan-2-M)ammo)-4-oxobutanoN)-L-leucina (I-1)
Figure imgf000043_0001
A una suspensión de la sal cálcica del sacubitrilo (1-a, 90 g, 232.2 mmol) en iPrOAc (900 mL) enfriada hasta 10-15 °C, se añadió una solución ac. de HCl 2 N (218,5 mL); (se observó una ligera exotermicidad) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 40 min adicionales. Una vez que la HPLC indicó un 93,99 % de formación del producto y el consumo completo del material de partida, se separó la fase orgánica y se lavó con agua (2 x 180 mL). A continuación, la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida a 50 °C. La solución resultante se extrajo con THF (180 mL x 3), lo cual proporcionó sacubitrilo (1-b, 92 g, 98,8%). Pureza según HPLC: 99,65% y 1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 12,0 (1H, s a), 7,8 (1H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,4-7,5 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,2-7,3 (2H, d), 4,0 (2H, c), 2,6-2,8 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,0-1,2 (8H, m).
Paso 2: (2R,4S)-5-([1,1'-Bifeml]-4-M)-4-(4-((2,5-dioxopirroMdm-1-M)oxi)-4-oxobutanamido)-2-metMpentanoato de etilo (1-c)
A una mezcla de 1-b (71 g, 172,5 mmol) e hidroxisuccinamida (39,71, 345 mmol) en DMF (461,5 mL), se añadió EDC HCl (66,14 g, 345 mmol) a temperatura ambiente. La solución transparente resultante se agitó durante 20 h a TA. Una vez que la HPLC indicó la presencia de un 5,51% el material de partida y la formación de un 81,1% de producto, la reacción se desactivó con agua (1065 mL) a 5-10 °C y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 h adicional. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 210 mL). El material crudo se disolvió en EtOAc (560 mL), a continuación se añadió n-heptano (1120 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con n-heptano, para proporcionar Sac-OSu 1-c (75,8 g, 86,4%) como un sólido blanco. Pureza según HPLC: 95,97% y 1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 7,9 (1H, d), 7,6-7,7 (4H, m), 7,5 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 3,9-4,0 (3H, m), 2,8-2,9 (8H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 1,8 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, d). LCMS: 96,73% ([M+1] = 508,9).
Paso 3: (2R,4S)-5-([1,1'-Bifeml]-4-M)-4-(4-((2,5-dioxopirroMdm-1-M)oxi)-4-oxobutanamido)-2-metMpentanoato de etilo (I-1)
A una solución de Sac-OSu (1-c, 12 g, 23,5 mmol) en THF (96 mL), se añadió L-leucina (I-d, 3,71g, 28,3 mmol) y bicarbonato de sodio (3,94 g, 4,7 mmol) seguido de agua (48 mL) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez que la HPLC indicó el consumo completo del material de partida y la presencia de un 92,41% de producto, se evaporó el disolvente a presión reducida a 50 °C, a continuación se añadió HCl ac. 1 N (120 mL) y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (5 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 mL) y salmuera (60 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a 50 ° C. El producto crudo se purificó disolviéndolo en iPrOAc (120 mL), añadiendo hexanos (240 mL) y a continuación agitando la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con hexanos (60 mL) para proporcionar 9,5 g de (I-1) con una pureza de un 97,84%. Con el fin de conseguir una pureza más elevada, se repitió el mismo procedimiento de purificación, para proporcionar sacubitrilo-leucina I-1 (7,4g, 60%) con una pureza de un 99,06% como un sólido blanco. Pureza según HPLC: 99,06% y 1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 12,5 (1H, s a), 8,1 (1H, d),7,8 (1H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,2-4,3 (1H, c), 3,9-4,05 (3H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,5 (4H, m), 1,05-1,15 (6H, m),0,8-0,9 (6H, dd). LCMS: 99,64% 525,1 ([M+1] = 525,1).
Ejemplo 1A: Síntesis de la Forma cristalina A del Compuesto I-1
El Compuesto I-1 (450 mg) se agitó en 2,5 ml de ACN durante toda la noche con 5 ciclos de calentamiento/enfriamiento, se filtró y se secó al vacío para proporcionar un sólido de blanco a blanquecino (Forma cristalina A de I-1, 230 mg, 51% de rendimiento). La estereoquímica absoluta se determinó mediante cristalografía de rayos X. El producto se aisló como una Forma cristalina A.
D ifra c c ió n d e ra y o s X en p o lv o d e la F o rm a c r is ta lin a A d e l Compuesto I-1
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker™ D8 GADDS Discover con un ánodo Ka de Cu (radiación Ka de Cu (A = 1,5418 A). El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la FIG. 1 y se representa en la Tabla 1 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 1.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0002
CDB y ATG de la Forma cristalina A del Compuesto I-1
La Forma cristalina A de I-1 presentó una endoterma de fusión con Tinicio = 124,76 °C, AH = 84,33 J/g y una pequeña pérdida de peso inicial de un 0,51% antes de 130 °C (FIG. 2).
Ejemplo 1B: Síntesis de la sal sódica del Compuesto I-1
Figure imgf000045_0001
mn; a,
0,5 h Sal sódica de I-1
solución del compuesto I-1 (4,0936 g, 7,8024 mmol) en 160 mL de etanol, se añadieron 15,6 mL de NaOH ac. 0,5 N (7,80 mmol) durante 15 minutos. Después de agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente, se evaporaron aproximadamente 100 mL de etanol a presión reducida y se añadieron 100 mL de agua. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida hasta que el volumen de la solución resultante fue de aproximadamente 50 mL. Se añadieron 100 mL adicionales de agua. La mezcla se concentró adicionalmente a presión reducida hasta que el volumen de la solución restante fue de aproximadamente 80 mL y la solución restante se congeló rápidamente con N2 líquido y se liofilizó para proporcionar un sólido amorfo de la sal sódica de I-1 (4,20 g, 98,5%).1
1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 7,81 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,28-7,21 (3H, m), 3,98 (2H, c), 3,94-3,85 (2H, m), 2,68 (2H, ddd), 2,48-2,43 (1H, m), 2,32-2,17 (4H, m), 1,79-1,69 (1H, m), 1,65-1,54 (1H, m), 1,52­ 1,44 (1H, m), 1,43-1,27 (2H, m), 1,12 (3H, t), 1,04 (3H, d), 0,83 (6H, d).
Ejemplo 2: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-N)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-M)ammo)-4-oxobutanoN)-L-lisinato de íerí-butilo (I-3)
Figure imgf000046_0001
Paso 1: (10S,17S,19R)-17-([1,1'-Bifeml]-4-ilmetM)-10-(te/'t-butoxicarboml)-2,2,19-trimetM-4,12,15-trioxo-3-oxa-5,11,16-triazaicosan-20-oato de etilo (2-b)
A una mezcla de Sac-OSu (1-c, 60 g, 117,9 mmol) y Lys-(Boc)-Of-Bu (2-a, 43,97 g, 129,7 mmol) en THF (960 mL), se añadió bicarbonato de sodio (19,8 g, 235,8 mmol) y agua (240 mL). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez que la HPLC indicó el consumo completo del material de partida y la presencia de un 84,09% de producto, se evaporó el disolvente a presión reducida a 50 °C. El producto crudo se diluyó adicionalmente con agua (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mL) y salmuera (300 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida a 45 °C. El producto crudo resultante (100 g) se disolvió en iPrOAc (300 mL) a temperatura ambiente y a continuación se añadieron hexanos (900 mL). El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con hexanos (120 mL), para proporcionar Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 70,5 g, 86%) como un sólido blanco. Pureza según HPLC: 93,31% y 1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 8,1 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,4-7,5 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,2 (2H, d), 6,8 (1H, m), 4,0 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,2-1,4 (23H, m), 1,0-1,1 (6H, m). Un protón intercambiable con D2O no se detectó mediante RMN. LcMs: 96,45% ([M+1] = 696,2).
Paso 2: (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-Bifeml]-4-M)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-N)ammo)-4-oxobutanoN)-L-Msmato de íeríbutilo (I-3)
A una solución de Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 24 g, 34,48 mmol) en tolueno anhidro (240 mL) a 0-5 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió TFA (60 mL) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La HPLC indicó la presencia de cierta cantidad de material de partida y la mezcla se agitó adicionalmente a 15 °C durante 2 h. Una vez que la HPLC indicó la presencia de un 0,34% de material de partida y un 79,87% de producto, la mezcla de reacción se desactivó con Na2CO3 ac. al 30% (240 mL, pH: 9,6) y a continuación se añadió agua (120 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 120 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (120 mL) y salmuera (120 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida.
El producto crudo resultante se disolvió en iPrOAc (480 mL). A continuación, se añadió agua (120 mL), se ajustó el pH hasta un pH de 9-10 utilizando una solución de Na2CO3 al 30% (48 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con agua (5 x 120 mL) y salmuera (120 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un instrumento Grace con DCM/MeOH (0-17%), para proporcionar Sac-Lys-Bu (I-3, 5,2 g, 25.3%) como un aceite pegajoso. Pureza según HPLC: 98,36%. 1H RMN (DMSO-de): 8,1 (1H, s a), 7,7-7,8 (1H, d), 7,5-7,7 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 4,0 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,2-2,4 (5H, m), 2,0 (1H, s), 2,8 (2H, s), 1,4-1,7 (3H, m), 1,2-1,4 (12H, m), 0,9-1,2 (7H, m). Dos protones intercambiables con D2O no se detectaron. LCmS: 94,14% ([M+1] = 596,0).
Síntesis de la Forma cristalina de la sal de succinato del Compuesto I-3
El Compuesto I-3 (0,167 mmol, 118 mg, pureza de un 84,5%) se disolvió en 3 mL de ACN. Se añadió ácido succínico (0,167 mmol, 19,8 mg) a la solución que contenía I-3 como un sólido. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C para obtener una solución transparente, se agitó durante 2 horas a 50 °C y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se formó una suspensión densa durante el proceso de enfriamiento, la cual se agitó adicionalmente durante toda la noche a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración, se lavó con MTBE y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar un sólido de blanco a blanquecino (Forma cristalina de una sal de succinato de I-3, 84 mg, 70% de rendimiento).
Difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina de la sal de succinato del Compuesto I-3
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker™ D8 GADDS Discover con un ánodo Ka de Cu (radiación Ka de Cu (A = 1,5418 A). El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la FIG. 7 y se representa en la Tabla 2 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 2.
Figure imgf000047_0001
CDB y ATG de la Forma cristalina de la sal de succinato del Compuesto I-3
La Forma cristalina de la sal de succinato de I-3 presentó una endoterma de fusión con T inicio = 102,85 °C, AH = 73,13 J/g y una pérdida de peso de un 1,15% antes de 120 °C (FIG. 8).
Síntesis de la Forma cristalina de la sal de malonato del Compuesto I-3
El Compuesto I-3 (0,167 mmol, 118 mg, pureza de un 84,5%) se disolvió en 3 mL de ACN. Se añadió ácido malónico (0,167 mmol, 17,4 mg) a la solución que contenía I-3 como un sólido. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C para obtener una solución transparente, se agitó durante 2 horas a 50 °C y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente.
Se formó una suspensión densa durante el proceso de enfriamiento, la cual se agitó adicionalmente durante toda la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con MTBE y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar un sólido de blanco a blanquecino (Forma cristalina de una sal de malonato de I-3, 64 mg, 55% de rendimiento).
Difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina de la sal de malonato del Compuesto I-3
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker™ D8 GADDS Discover con un ánodo Ka de Cu (radiación Ka de Cu (A = 1,5418 A). El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la FIG. 9 y se representa en la Tabla 3 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 3
Figure imgf000048_0001
CDB y ATG de la Forma cristalina de la sal de malonato del Compuesto I-3
La Forma cristalina de la sal de malonato de I-3 presentó una endoterma de fusión con T inicio = 102,24 °C, AH = 56,60 J/g y una pérdida de peso de un 1,33% antes de 120 °C (FIG. 10).
Síntesis de la Forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto I-3
El Compuesto I-3 (0,167 mmol, 118 mg, pureza de un 84,5%) de los pasos de síntesis previos se disolvió en 3 mL de ACN. Se añadió ácido fumárico (0,167 mmol, 19,4 mg) a la solución que contenía I-3 como un sólido. La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se convirtió en una suspensión densa turbia, la cual se agitó a continuación durante 2 horas a 50 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante toda la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con MTBE y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar un sólido de blanco a blanquecino (Forma cristalina de una sal de fumarato de I-3, 84 mg, 70% de rendimiento).
Difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto I-3
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker™ D8 GADDS Discover con un ánodo Ka de Cu (radiación Ka de Cu (A = 1,5418 Á). El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la FIG. 11 y se representa en la Tabla 4 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 4.
Figure imgf000049_0002
CDB y ATG de la Forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto I-3
La Forma cristalina de la sal de fumarato de I-3 presentó una endoterma de fusión con Tinicio = 127,49 °C, AH = 57,10 J/g y una pérdida de peso de un 1,06% antes de 120 °C (FIG. 12).
Ejemplo 3: Síntesis de (4-(((2S,4ft)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina (I-2)
Figure imgf000049_0001
A una solución de Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 40 g, 57,4 mmol) en tolueno (400 mL) a temperatura ambiente, se añadió TFA. A continuación, la mezcla resultante se agitó durante 20 h a la misma temperatura con monitorización por HPLC. Una vez que la HPLC mostró el consumo del material de partida y la formación de un 77,57% de producto, se eliminó el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se añadió ACN (2 x 200 mL) y se evaporó dos veces a presión reducida. El producto crudo resultante se disolvió en acetonitrilo (200 mL) y agua (40 mL). A continuación, se añadió NaHCO3 sólido hasta que la solución alcanzó un pH de ~5,5-6. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se sometió a una purificación con Grace de fase inversa utilizando agua:acetonitrilo. El sólido resultante se disolvió en MeOH (400 mL) y a continuación se llevó a sequedad (ROI: 1,25%. A continuación, el material se disolvió en IPA al 30% en Dc M (1920 mL), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El filtrado resultante se concentró a sequedad a presión reducida. Cualquier disolvente restante se extrajo con IPA (2 x 48 mL) añadiendo IPA y concentrando a sequedad a presión reducida dos veces. Esto proporcionó sacubitrilo-lisina (I-2, 6,5 g, 43,5%) como un sólido blanco. Pureza según HPLC: 99,39%. 1H-RMN (5, ppm, DMSO-de):7,79 (1H, d), 7,5-7,7 (4H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 3,8-4,0 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,3, (4H, m), 1,2- 1,7 (8H, m), 1,1-1,2 (6H, m). Un protón intercambiable con D2O no se detectó. LCMS: 97,02% ([M+1] = 539,9).
Síntesis de la Forma cristalina A del Compuesto I-2
El Compuesto I-2 (150 mg) se disolvió en 0,3 mL de agua mediante sonicación. Se añadió acetona (5,7 mL) gradualmente a la solución con agitación para proporcionar una suspensión densa. A continuación, la mezcla se agitó durante toda la noche, se filtró y se secó con un vacío bajo a temperatura ambiente para proporcionar un sólido de blanco a blanquecino (Forma cristalina A de I-2, 120 mg, 80% de rendimiento).
Difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina A del Compuesto I-2
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker™ D8 GADDS Discover con un ánodo Ka de Cu (radiación Ka de Cu (A = 1,5418 A). El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la FIG. 3 y se representa en la Tabla 5 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 5.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
CDB y ATG de la Forma cristalina A de I-2
Al parecer, la Forma cristalina A de I-2 es un canal hidratado. Según se observa en el termograma de CDB de la FIG.4 , el pico endotérmico entre 50 °C y 130 °C se atribuyó a la pérdida de una molécula de agua del canal, la cual correspondió a un 3,31% de pérdida de peso en el mismo intervalo de temperaturas en el termograma de ATG. Después de perder el agua del canal, el compuesto presentó un pico de fusión a 209,06 °C (T inicio = 206,95 °C, AH = 97,49 J/g).
Síntesis de la Forma cristalina B de I-2
El Compuesto I-2 (150 mg) se agitó en 1 ml de etanol, con la aplicación de 4 ciclos de calentamiento/enfriamiento, a continuación se filtró y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar un sólido de blanco a blanquecino (Forma cristalina B de I-2, 55 mg, 79% de rendimiento).
Difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina B de I-2
Se registró un patrón de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker™ D8 GADDS Discover con un ánodo Ka de Cu (radiación Ka de Cu (A = 1,5418 A). El patrón de difracción de rayos X determinado de este modo se muestra en la FIG. 5 y se representa en la Tabla 6 a continuación mediante las líneas de reflexión de las líneas más importantes.
Tabla 6.
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0002
CDB y ATG de la Forma cristalina B de I-2
Al parecer, la Forma cristalina B de I-2 es un canal hidratado. Según se observa en el termograma de CDB de la FlG. 6, el pico endotérmico entre 60 °C y 130 °C se atribuyó a la pérdida de una molécula de agua del canal, la cual correspondió a un 4,53% de pérdida de peso en el mismo intervalo de temperaturas en el termograma de ATG. Después de perder el agua del canal, el compuesto presentó un pico de recristalización a 178,72 °C (Tinicio = 173,58 °C, AH = 33,61 J/g), seguido de un pico de fusión a 209,06 °C (Tinicio = 206,95 °C, AH = 97,49 J/g).
Ejemplo 4: Síntesis de (2ft,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-(((S)-1-etoxi-4-metiM-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etilo (I-4)
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de 1-c (0,2629 g, 0,5169 mmol), clorhidrato del L-leucinato de etilo (4-a, 0,1572 g, 0,8033 mmol) y 4-metilmorfolina (4-b, 0,0750 mL, 0,682 mmol) y DMF (5 mL) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre 25 mL de EtOAc y se lavó con 25 mL de una solución acuosa de HCl 0,05 M. La fase orgánica se lavó con 3 x 10 mL de agua y 10 mL de salmuera, y se secó con Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter de petróleo al residuo resultante y la mezcla resultante se congeló a -20 °C durante toda la noche, se agitó con ultrasonidos y se filtró para proporcionar el compuesto del título (I-4) como un sólido blanco (0,2302 g, rendimiento: 80,6%) (pureza según HPLC: 99,02%.1
1H RMN (5, ppm, CDCls): 7,61-7,55 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,24 (2H, d), 6,23 (1H, d), 5,86 (1H, d), 4,56 (1H, td), 4,28-4,19 (1H, m), 4,19-4,08 (m, 4H), 2,83 (2H, d), 2,57-2,52 (1H, m), 2,52-2,47 (2H, m), 2,47-2,42 (2H, m), 1,93 (1H, ddd), 1,69-1,61 (2H, m), 1,55-1,45 (2H, m), 1,25 (6H, c), 1,15 (3H, d), 0,94 (3H, d), 0,93 (3H, d).
LC-MS (ES-API positivo): 96,62% ([M+1] = 553,3).
Ejemplo 5: Síntesis de (4-(((2S,4ft)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-arginina (I-5)
Figure imgf000053_0001
Una mezcla de 1-c (0,1134 g, 0,2230 mmol), arginina (5-a, 0,0775 g, 0,445 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con agua/MeCN (de 10/1 a 1/4) para proporcionar el producto crudo (0,1358 g), el cual se lavó con una mezcla de 2 mL de DMSO y 10 mL de agua, se filtró y se secó con aire para obtener el compuesto del título I-5 (0,0618 g, rendimiento: 48,8%) como un sólido blanco (pureza según HPLC: 98,20%.
1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 9,38 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,68-7,62 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,33 (2H, t), 7,24 (2H, d), 3,98 (2H, c), 3,95-3,86 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,67 (2H, ddd), 2,48-2,43 (1H, m), 2,34-2,22 (4H, m), 1,78-1,70 (1H, m), 1,67-1,59 (1H, m), 1,59-1,53 (1H, m), 1,53-1,39 (2H, m), 1,39-1,33 (1H, m), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, d). Tres protones intercambiables con D2O no se detectaron mediante RMN.
LC-MS (ES-API positivo): 96,15%, 568,3 [M H]+.
Ejemplo 6: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-N)-5-etoxi-4-metN-5-oxopentan-2-N)ammo)-4-oxobutanoM)-L-histidina (I-6)
Figure imgf000053_0002
Una mezcla de 1-c (0,1150 g, 0,2261 mmol), histidina (6-a, 0,1872 g, 1,206 mmol) y trietilamina (6-b, 0,152 mL, 1,094 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 4 días a temperatura ambiente hasta que 1-c se consumió completamente en la reacción. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con agua/MeCN (de 10/1 a 1/4) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-6 como un sólido blanco (0,0953 g, rendimiento: 76,8%.
Pureza según HPLC: 98,44% y 1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 8,21 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,61­ 7,54 (3H, m), 7,46 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 6,80 (1H, s), 4,35 (1H, dd), 4,01-3,93 (2H, m), 3,93-3,86 (1H, m), 2,94 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,68 (2H, ddd), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,35-2,27 (2H, m), 2,27-2,19 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, d). Dos protones intercambiables con D2O no se detectaron mediante RMN.
LC-MS (ES-API positivo): 97,19% ([M+1] = 549,1).
Ejemplo 7: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)ammo)-4-oxobutanoil)glicina (I-7)
Figure imgf000054_0001
A una mezcla de 1-c (0,139 g, 0,273 mmol) y glicina (7-a, 0,079 g, 1,052 mmol) en DMF (5 mL), se añadió 4-metilmorfolina (4-b, 0,145 mL, 1,088 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Una vez que la HPLC indicó un consumo completo del material de partida 1-c, se añadieron 5 mL de H2O y 3 mL de HCl 1 N a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con H2O/ACN (de un 10 a un 90%) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-7 (0,1050 g, 81,4%) como un sólido blanco (pureza según HPLC: 98,48%.
1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 12,50 (1H, s a), 8,18 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 3,98 (2H, c), 3,86-39,4 (1H, m), 3,72 (2H, d), 2,74-2,62 (2H, m), 2,74-2,62 (2H, m), 2,36-2,30 (2H, m), 2,48-2,43 (1H, m), 1,75 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,12 (3H, t,), 1,05 (3H, d).
LC-MS (ES-API positivo): 98,91% (469,1, [M+1]+).
Ejemplo 8: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)ammo)-4-oxobutanoil)-L-alanina (I-8)
Figure imgf000054_0002
noche
Figure imgf000055_0001
Una mezcla de 1-c (0,1045 g, 0,2055 mmol), L-alanina (13-a, 0,1053 g, 1,182 mmol) y trietilamina (6-b, 0,16 mL, 1,15 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente hasta que 1-c desapareció. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con agua/MeCN (de 10/1 a 1/4) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-8 como un sólido blanco (0,0792 g, rendimiento: 79,9%, pureza según HPLC: 98,24%.
1H RMN (5, ppm, DMSO-de): 8,16 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,69-7,63 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,17 (1H, p), 3,98 (2H, c), 3,96-3,85 (1H, m), 2,68 (2H, ddd), 2,49-2,42 (1H, m), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,76 (1H, ddd), 1,42­ 1,33 (1H, m), 1,24 (3H, d), 1,12 (3H, t), 1,05 (3h, d). Un protón intercambiable con D2O no se detectó mediante rMn.
LC-MS (ES-API positivo): 99,65% ([M+1] = 483,1).
Ejemplo 9: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-N)-5-etoxi-4-metN-5-oxopentan-2-N)ammo)-4-oxobutanoM)-L-valina (I-9)
Figure imgf000055_0002
A una mezcla de 1-c (0,1152 g, 0,219 mmol) y L-valina (9-a, 0,149 g, 1,273 mmol) en DMF (5 mL), se añadió trietilamina (6-b 0,150 mL, 1,08 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez que la HPLC indicó el consumo completo del material de partida 1-c, se añadieron 5 mL de H2O y 3 mL de HCl 1 N y la mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con H2O/ACN (de un 10% a un 80%) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-9 (0,0680 g, 58,77%) como un sólido blanco (pureza según HPLC: 98,66%.
1H RMN (5, ppm, DMSO-d6): 12,53 (1H, a), 8,01 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,68-7,63 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,14 (1H, dd), 4,03-3,95 (2H, m), 3,95-3,86 (1H, m), 2,68 (2H, qd), 2,48-2,44 (1H, m), 2,42-2,31 (2H, m), 2,31-2,18 (2H, m), 2,03 (1H, td), 1,76 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,12 (3H, t), 1,05 (3H, d), 0,87 (6H, d).
LCMS (ES-API positivo): 98,11% ([M+1] = 511,1).
Ejemplo 10: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)ammo)-4-oxobutanoil)-L-fenilalanina (I-10)
Figure imgf000056_0001
A una mezcla de 1-c (100 mg, 0,197 mmol) y L-fenilalanina (10-a, 49,2 mg, 0,298 mmol) en DMF, se añadió N-metilmorfolina (4-b, 0,0330 mL, 0,300 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 h. A continuación, la mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con agua/MeCN (de 10/1 a 1/9) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-10 (94,5 mg, rendimiento: 86,0%) como un sólido blanco (pureza según HPLC: 98,17%.
1H RMN (5, ppm, DMSO) 7,99 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,66-7,61 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,27-7,14 (6H, m), 4,32 (1H, ddd), 4,01-3,93 (2H, m), 3,92-3,84 (1H, m), 3,05 (dd, 1H), 2,84 (1H, dd), 2,73-2,61 (2H, m), 2,48-2,41 (1H, m), 2,34-2,22 (2H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,37 (1H, ddd), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, d). Un protón intercambiable con D2O no se detectó mediante RMN.
LC-MS (ES-API positivo): 94,02% ([M+1] =559,1).
Ejemplo 11: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifeml]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)ammo)-4-oxobutanoil)-L-triptófano (I-11)
Figure imgf000056_0002
noche
Figure imgf000057_0001
A una mezcla de 1-c (100 mg, 0,197 mmol) y L-triptófano (11-a, 60,6 mg, 0,297 mmol) en DMF, se añadió N-metilmorfolina (4-b, 0,033 mL, 0,300 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 16 h. A continuación, la mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (C-18, tamaño de partícula: 40 ^m, distribución de tamaños del poro: 120 Á) eluyendo con agua/MeCN (de 10/1 a 1/9) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-l1 (110 mg, 0,184 mmol, 93,6%) como un sólido blanco (pureza según HPLC: 98,96%.
1H RMN (5, ppm, DMSO) 12,63 (1H, s a), 10,83 (1H, s), 8,18-8,11 (1H, m), 7,72 (d, 1H), 7,66-7,62 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,37-7,29 (2H, m), 7,24 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,08-7,02 (1H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 4,44 (1H, td), 4,01-3,92 (2H, m), 3,92-3,85 (1H, m), 3,15 (1H, dd), 2,99 (1H, dd), 2,67 (2H, qd), 2,48-2,42 (1H, m), 2,37-2,25 (2H, m), 2,25-2,17 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,42-1,32 (1H, ddd), 1,09 (3H, t), 1,04 (3H, d).
LC-MS (ES-API positivo): 98,57% ([M+1]=598,2).
Ejemplo 12: Síntesis de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-isoleucina (I-12)
Figure imgf000057_0002
A una mezcla de 1-c (100 mg, 0,197 mmol) y N-metilmorfolina (4-b, 0,033 mL, 0,295 mmol) en DMF, se añadió L-isoleucina (12-a, 40,0 mg, 0,305 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 2 días. A continuación, la mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con agua/MeCN (de 10/1 a 1/9) y las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título I-12 (66,8 mg, 0,127 mmol, rendimiento: 64,8%) como un sólido blanco (pureza según HPLC: 96,78%.1
1H RMN (5, ppm, DMSO) 12,65 (1H, s a), 7,97 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,67-7,62 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,16 (1H, dd), 4,02-3,95 (2H, m), 3,94-3,86 (1H, m), 2,68 (2H, qd), 2,48-2,42 (1H, dd), 2,42-2,18 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,45-1,33 (2H, m), 1,23-1,14 (1H, m), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, d), 0,83 (6H, t).
LC-MS (ES-API positivo): 98,63% ([M+1] =525,2).
Ejemplo 13: Farmacocinética de los Compuestos I-1, I-2 y I-3 en ratas Sprague Dawley macho
Se llevó a cabo el diseño de un estudio paralelo constituido por cuatro grupos con tres animales por grupo para examinar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de la presente divulgación.
Los fármacos se administraron a cada grupo como se indica a continuación: compuesto I-1 (Grupo 1), compuesto I-2 (Grupo 2), compuesto I-3 (Grupo 3) y AHU377 (sacubitrilo) (Grupo 4). Cada animal recibió una única dosis con sonda oral de 10 mg/kg (5 mL/kg) del fármaco del estudio especificado. Los pesos de los animales variaron desde 250 mg hasta 300 mg al inicio del estudio. El compuesto I-1, compuesto I-2, compuesto I-3 y AHU377 se formularon en un 0.5% de metilcelulosa (400 cp) y un 0.1% de Tween 80 (p,v) y se utilizó agua como vehículo. Se aplicó una sonicación al baño de agua para facilitar la dispersión de los cuatro fármacos del estudio. Se tomaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético en t = 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas (± 5%) después de la administración de la dosis. El plasma se preparó recolectando muestras de sangre entera en tubos que contenían EDTA y NaF (concentraciones finales: ~1 mg/mL (K2EDTA) y ~2 mg/mL (NaF)). Estos tubos se mantuvieron en un baño de hielo antes de centrifugarlos a aproximadamente 2000 rcf durante 10 minutos a aproximadamente 5 °C. A cada muestra de plasma resultante, se añadió ácido fosfórico al 50% (v/v) para conseguir una concentración final de un 1% (v,v).
Todos los animales exhibieron una disposición normal antes y después del tratamiento y no se observaron anomalías significativas durante el estudio. Se detectó que un animal presentó diarrea leve. En resumen, los datos sugieren que una única administración oral del compuesto I-1, compuesto I-2, compuesto I-3 o AHU377 con una dosis de 10 mg/kg es muy bien tolerada por ratas Sprague-Dawley macho.
Bioanalítica:
Se añadió [13C4]-LBQ657 como patrón interno a las muestras de farmacocinética (PK) y patrones de calibración antes del análisis por LC-MS/MS. El sistema de LC-MS consistía en un espectrómetro de masas API6500+ acoplado a un sistema de HPLC Agilent 1290 dotado de un automuestreador CTC Pal. El espectrómetro de masas se operó en un modo de iones positivos con una fuente de iones TESI. Para las separaciones cromatográficas, se utilizó una columna de LC Acquity BEH C18, 50 x 2,1 mm con los gradientes de disolventes que se presentan en la Tabla 7 a continuación:
Tabla 7.
Figure imgf000058_0001
Las transiciones de masas MS/MS monitorizadas para cada analito se muestran en la Tabla 8 a continuación:
Tabla 8.
Figure imgf000058_0002
Los tiempos de retención cromatográfica para cada uno de los analitos se presentan en la Tabla 9 a continuación.
Tabla 9.
Figure imgf000059_0001
Farmacocinética:
Los perfiles farmacocinéticos medios de concentración-tiempo de LBQ657 para el compuesto I-1, compuesto I-2, compuesto I-3 y AHU377 se presentan en la FIG. 13 y FIG. 14. La FIG. 13 muestra los perfiles a lo largo de todo el periodo de toma de muestras (0-24 h), mientras que la FIG. 14 muestra la ventana de tiempo de 0-8 horas expandida.
Los parámetros farmacocinéticos para el compuesto I-1, compuesto I-2, compuesto I-3 y AHU377, estimados utilizando un análisis no compartimental, se presentan en las Tablas 10-12 a continuación.
T l 1 . P r m r PK l n li LB 7 r l m I-1 I-2 I-
Figure imgf000059_0002
*mediana de los valores mostrada para Tmáx
T l 11. P r m r PK l n li AH 77 r l m I-1 I-2 I-
Figure imgf000059_0003
*mediana de los valores mostrada para Tmáx
Tabla 12. P r m r PK r l m I-1 I-2 I-
Figure imgf000059_0004
*mediana de los valores mostrada para Tmáx
Resulta obvio tras la inspección de los perfiles de concentración-tiempo para LBQ657 que los del compuesto I-1, compuesto I-2 y compuesto I-3 están aplanados respecto al de AHU377 en sí (Tabla 10). El incremento correspondiente en los valores de Tmáx para LBQ657 del compuesto I-1, compuesto I-2 y compuesto I-3 respecto a AHU377, en lugar de los valores de T1/2 , indica que el aplanamiento de los perfiles es debido a una absorción prolongada y/o la formación de LBQ657 en lugar de una reducción de la eliminación de LBQ657. Esto era de esperar, ya que independientemente de la fuente de LBQ657, una vez que se forma, su eliminación no debería depender de la identidad de su precursor. El aplanamiento de los perfiles de LBQ657 es especialmente pronunciado para el derivado correspondiente al compuesto I-1. También cabe destacar que la exposición de LBQ657 para el compuesto I-1 (basándose en los valores de AUC) no se incrementó respecto a la de AHU377. Por lo tanto, el compuesto I-1 podría ofrecer una ventaja terapéutica respecto a AHU377 porque podría requerir una dosificación menos frecuente debido a su exposición más prolongada, a la vez que posee un menor potencial para ejercer efectos adversos provocados por Cmáx. Otra característica deseable del compuesto I-1, compuesto I-2 y compuesto I-3 es su conversión casi completa en LBQ657 (fármaco progenitor no modificado y AHU377 está presente únicamente en niveles traza en comparación con los niveles de LBQ657, Tabla 11).
Ejemplo 14: Farmacocinética de los compuestos I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 y I-12.
En otros estudios, la farmacocinética de los compuestos de la divulgación en ratas Sprague Dawley macho se analizó como se indica a continuación:
Procedimientos experimentales para los compuestos I-1, I-2, I-3 y I-4:
El compuesto de prueba se disolvió o suspendió en HPC al 0,5% hasta una concentración de 0,5 mg/mL y se suministró a ratas SD (Macho, 180 - 220 g, n = 3) mediante una administración con sonda (10 mL/kg). Se tomaron muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la administración (anticoagulante: EDTA-Na2). Se añadieron 200 |jL de metanol:acetonitrilo (1:1, v/v) con patrón interno a 40 jL de plasma y se agitó con vórtex completamente. Después de una centrifugación durante 5 min, se mezclaron 30 jL del sobrenadante con 30 jL de agua para el análisis de HPLC-MS. Las muestras se analizaron para determinar la presencia del compuesto de prueba y LBQ657 con un espectrómetro de masas de cuadrupolo triple AB6500 (AB Sciex, USA) acoplado a una columna de HPLC ACQUITY UPlC BEH C18 (1,7 jm , 2,0 mm x 50 mm, Waters, EE. UU.). Se aplicó una elución en gradiente que consistió en agua ultrapura que contenía un 0,1% de ácido fórmico y acetonitrilo que contenía un 0,1% de ácido fórmico. El valor de AUCfinal se calculó a partir de las curvas de concentración-tiempo para cada animal utilizando WinNonlin (CERTARA, EE. UU.). La Cmáx (la concentración en plasma máxima) y el Tmáx (el tiempo necesario para alcanzar la concentración en plasma máxima) se determinaron mediante una inspección manual de las curvas de concentración-tiempo.
Procedimientos experimentales para los compuestos I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 y I-12:
El compuesto de prueba (5 mg/kg) se disolvió o suspendió en HPC al 0,5% hasta una concentración de 0,5 mg/mL y se administró a ratas SD (Macho, 180 - 220 g, n = 3) mediante una administración con sonda (10 mL/kg). Se tomaron muestras de sangre a las 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 h después de la administración (anticoagulante: EDTA-K2). Se añadieron 50 jL de acetonitrilo con patrón interno a 10 jL de plasma y se agitó con vórtex completamente. Después de una centrifugación durante 10 min, se mezclaron 35 jL del sobrenadante con 35 jL de agua para el análisis de HPLC-MS. Las muestras se analizaron para determinar la presencia del compuesto de prueba y LBQ657 con un espectrómetro de masas de cuadrupolo triple AB3500 (AB Sciex, USA) acoplado a una columna de HPLC ACE UltraCore 2,5 SuperC18 (50 mm x 2,1 mm). Se aplicó una elución en gradiente que consistió en agua ultrapura que contenía un 0,1% de ácido fórmico y acetonitrilo. El valor de AUCfinal se calculó a partir de las curvas de concentración-tiempo para cada animal utilizando PKSolver. La Cmáx (la concentración en plasma máxima) y el Tmáx (el tiempo necesario para alcanzar la concentración en plasma máxima) se determinaron mediante una inspección manual de las curvas de concentración-tiempo.
Resultados:
Para cada uno de los compuestos de prueba analizados, se determinó que la concentración del compuesto de prueba en plasma era despreciable y/o se encontraba por debajo del límite de cuantificación durante todo el transcurso de tiempo monitorizado. Los parámetros farmacocinéticos medios en plasma de LBQ657 para cada uno de los compuestos de prueba se enumeran en la Tabla 13.
Tabla 13
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Figure imgf000061_0001
Ejemplo 15: Farmacocinética del compuesto I-1 en monos cinomólogos macho
Se llevó a cabo el diseño de un estudio cruzado constituido por dos grupos con dos animales por grupo para examinar las propiedades farmacocinéticas del compuesto I-1 de la presente divulgación.
El compuesto I-1 y AHU377 se administraron a cada grupo como se indica a continuación: el compuesto I-1 el Día 0 seguido de AHU377 el Día 2 (Grupo 1), AHU377 el Día 0 seguido del compuesto I-1 el Día 2 (Grupo 2). Cada animal recibió una única dosis con sonda oral de 10 mg/kg (5 mL/kg) del fármaco del estudio especificado el día especificado. Los animales tenían de 2,5 a 3,5 años de edad y pesaban entre 3,1 y 4,3 kg al inicio del estudio. Ambos compuestos se formularon en un 0,5% de metilcelulosa (400 cp) y un 0,1% de Tween 80 (p,v) en agua. Se tomaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético en t = 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 y 48 horas después de la dosis el Día 0 y el Día 2. El plasma se preparó recolectando muestras de sangre entera en tubos que contenían K2EDTA y NaF (concentraciones finales: ~1 mg/mL (K2EDTA) y ~2 mg/mL (NaF)). Estos tubos se mantuvieron en un baño de hielo antes de centrifugarlos a aproximadamente 2000 rcf durante 10 minutos a aproximadamente 5 °C. A cada muestra de plasma resultante (volumen objetivo de 200 |j L), se añadieron 4 |j L de ácido fosfórico al 50% (v/v). En los casos en los que el volumen de la muestra de plasma difirió significativamente del objetivo de 200 jiL, la cantidad de ácido fosfórico añadida se ajustó para mantener la misma relación de plasma:ácido fosfórico.
En las condiciones de este estudio, el compuesto I-1 y AHU377 administrados por vía oral con una dosis única de 10 mg/kg fueron bien tolerados y no dieron como resultado observaciones clínicas adversas.
Bioanalítica:
Se añadió [13C4]-LBQ657 como patrón interno a las muestras de farmacocinética (PK) y patrones de calibración antes del análisis por LC-MS/MS. El sistema de LC-MS consistía en un espectrómetro de masas API6500+ acoplado a un sistema de HPLC Agilent 1290 dotado de un automuestreador CTC Pal. El espectrómetro de masas se operó en un modo de iones positivos. Para las separaciones cromatográficas, se utilizó una columna de LC Acquity BEH C18, 50 x 2,1 mm con los gradientes de disolventes que se presentan en la Tabla 14 a continuación:
Tabla 14
Figure imgf000061_0002
Las transiciones de masas MS/MS monitorizadas para cada analito se muestran en la Tabla 15 a continuación:
Tabla 15
Figure imgf000061_0003
Farmacocinética:
Los perfiles farmacocinéticos medios e individuales de concentración-tiempo de LBQ657 para la dosificación con el compuesto I-1 durante un periodo de 8 horas del periodo de recolección de 24 horas total se muestran en la FIG.15. Los perfiles farmacocinéticos medios e individuales de concentración-tiempo de AHU377 para la dosificación con el compuesto I-1 durante un periodo de 8 horas del periodo de recolección de 24 horas total se muestran en la FIG.16. Los perfiles farmacocinéticos medios e individuales de concentración-tiempo de LBQ657 para la dosificación con AHU377 durante un periodo de 8 horas del periodo de recolección de 24 horas total se muestran en la FIG.17.
Los perfiles farmacocinéticos medios e individuales de concentración-tiempo de AHU377 para la dosificación con AHU377 durante un periodo de 8 horas del periodo de recolección de 24 horas total se muestran en la FIG.18.
Cabe destacar que, cuando la dosificación se realizó con el compuesto I-1, las concentraciones del compuesto I-1 en plasma se encontraron por debajo del límite inferior de cuantificación para todos los puntos de evaluación analizados. Los parámetros farmacocinéticos para AHU377 y LBQ657 tras la dosificación con el compuesto I-1 y AHU377, estimados utilizando un análisis no compartimental, se presentan en las Tablas 16 y 17.
Tabla 16. Parámetros PK de LBQ657 y AHU377 tras la dosificación con el compuesto I-1
LBQ657 Grupo 1 (Día 0) Grupo 2 (Día 2)
Mono 1001 1002 2001 2002 media DE % de CV 0 0 0 3,27 9,33 3,15 4,40 140 0,25 32,0 29,0 101 59,8 55,5 33,4 60,2 0,5 397 217 543 417 394 134 34,1 1 1140 961 2830 2650 1895 981 51,8 2 1620 1880 3360 2630 2373 785 33,1 4 364 862 386 616 557 233 41,8 8 247 293 318 235 273 38,9 14,2 24 66,8 23,5 18,6 69,8 44,7 27,4 61,3 48 7,90 12,3 1,33 13,0 8,63 5,37 62 Cmáx (ng/mL) 1620 1880 3360 2650 2378 788 33,1 Tmáx (h) 2 2 2 1 2[1-2]
Tfinal (h) 48 48 48 48 48 [48-48]
AUCfinal (h*ng/mL) 8435 9763 12120 11850 10542 1756 16,7 AUCinf (h*ng/h) 8526 9895 12130 12030 10645 175 16,4 T1/2 (h) 8,01 7,43 5,19 9,60 7,56 1,83 24,2 T1/2 (intervalo) 4-48 4-48 4-48 8-48 NA NA NA Hidrólisis (%) 87,1 87,1 87,5 87,2 87,2 0,173 0,198 AHU377 1001 1002 2001 2002 media DE % de CV 0 0 0 1,03 1,35 0,595 0,699 118 0,25 7,92 7,61 31,8 25,2 18,1 12,3 67,7 0,5 50,8 41,9 104 131 81,9 42,7 52,1 1 111 131 550 630 356 273 76,8 2 172 161 285 277 224 66,3 29,6 4 44,2 137 42,5 70,8 73,6 44,2 60,0 8 70,6 64,4 68,7 43,3 61,8 12,6 20,4 24 7,88 2,29 3,10 7,49 5,19 2,90 56,0 48 0 1,27 0 1,24 0,628 0,725 115 Cmáx (ng/mL) 172 161 550 630 378 247 65,2 Tmáx (h) 2 2 1 1 1,5 [1-2]
Tfinal (h) 24 48 24 48 36 [24-48]
AUCfinal (h*ng/mL) 1260 1470 1730 1750 1553 233 15,0 AUCinf (h*ng/h) 1340 1490 1740 1770 1585 206 13,0 T1/2 (h) 6,88 6,43 3,91 7,57 6,20 1,60 25,7 T1/2 (intervalo) 4-24 4-48 2-24 4-48 NA NA NA Tabla 17. Parámetros PK de LBQ657 y AHU377 tras la dosificación con AHU377
LBQ657 Grupo 1 (Día 0) Grupo 2 (Día 2)
Mono 1001 1002 2001 2002 media DE % de CV 0 7,90 12,3 0 4,01 6,05 5,27 87,0 0,25 9180 3590 3440 3490 4925 2837 57,6 0,5 13100 9650 8160 8810 9930 2200 22,2 1 4940 5790 5900 9220 6463 1888 29,2 2 1630 2910 1920 2410 2218 563 25,4 4 408 920 443 654 606 236 38,9 8 298 305 191 391 296 81,9 27,7 24 57,9 33,8 13,8 54,4 40,0 20,4 51,1 48 7,11 1,86 3,27 9,33 5,39 3,44 63,7 Cmáx (ng/mL) 13100 9650 8160 9220 10033 2139 21,3 Tmáx (h) 0,5 0,5 0,5 1 0,5 [0,5-1]
Tfinal (h) 48 48 48 48 48 [48-48]
AUCfinal (h*ng/mL) 18810 19730 14780 21780 18775 2938 15,7 AUCinf (h*ng/h) 18880 19750 14810 21880 18830 2962 15,7 T1/2 (h) 7,46 5,46 6,28 7,18 6,59 0,909 13,8 T1/2 (intervalo) 4-48 8-48 4-48 4-48 NA NA NA Hidrólisis (%) 86,7 87,4 87,8 85,7 86,9 0,907 1,04 AHU377 1001 1002 2001 2002 media DE % de CV 0 0 1,27 0 0 0,318 0,635 200 0,25 4550 1690 1770 1990 2500 1373 54,9 0,5 1220 1450 874 1110 1164 239 20,6 1 216 475 685 1130 627 387 61,7 2 62,0 274 82,8 78,1 124 100 80,7 4 48,7 149 68,1 144 102 51,5 50,3 8 69,5 58,3 37,4 117 70,6 33,7 47,8 24 8,93 5,09 2,37 7,04 5,86 2,80 47,9 48 1,16 0 1,03 1,35 0,885 0,604 68,3 Cmáx (ng/mL) 4550 1690 1770 1990 2500 1373 54,9 Tmáx (h) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 [0,25-0,25]
Tfinal (h) 48 24 24 48 36 [24-48]
AUCfinal (h*ng/mL) 2880 2800 2050 3640 2843 650 22,9 AUCinf (h*ng/h) 2900 2840 2060 3650 2863 650 22,7 T1/2 (h) 6,87 4,22 6,89 6,26 6,06 1,26 20,8 T1/2 (intervalo) 8-48 4-24 2-48 4-48 NA NA NA
El AUC media de LBQ657 tras la dosificación con el compuesto I-1 y AHU377 fue de 10542 h*ng/mL y 18775 h*ng/mL; respectivamente. Además, la Cmáx media de LBQ657 tras la dosificación con el compuesto I-1 y AHU377 fue de 2378 ng/mL y 10033 ng/mL; respectivamente. Teniendo en cuenta las diferencias en el peso molecular entre el compuesto I-1 (524,7 amu) y AHU375 (411,5), la biodisponibilidad relativa del compuesto I-1 en comparación con AHU377 fue de un 72% basándose en los valores de AUC y de un 30% basándose en los valores de Cmáx; cuando se comparan en base a una dosificación equimolar. La reducción en la relación de Cmáx/AUC de LBQ657 para el compuesto I-1 en comparación con AHU377 sugiere un aplanamiento del perfil de concentración-tiempo de LBQ657 para el compuesto I-1 en comparación con AHU377. Esta conclusión se ve respaldada también por la observación de que la mediana de Tmáx de LBQ657 tras la dosificación con el compuesto I-1 (2 h) tuvo lugar más tarde que la mediana de Tmáx de LBQ657 tras la dosificación con AHU377 (0,5 h). Por lo tanto, el compuesto
I-1 puede ofrecer una ventaja terapéutica respecto a AHU377 puesto que sus perfiles más planos pueden reducir el potencial de efectos adversos producidos por Cmáx.
Ejemplo 16: Estudio de la eficacia in vivo sobre la presión sanguínea en ratas DSS
Un estudio in vivo determina los efectos sobre la presión sanguínea en ratas DSS (Dahl sensibles a la sal). El modelo de ratas hipertensas DSS es un modelo de hipertensión que es sensible a la sal dietética (NaCl), remítase, por ejemplo, a Rapp (1982) Hypertension 4:753-763 y Hegde et al. BMC Pharmacology 2011, 11(Supl. 1):p 33. Se implanta una sonda telemétrica DSI (Data Sciences International, St. Paul, MN) con anestesia de sodio pentobarbital. El transductor se inserta en la aorta abdominal y el transmisor se implanta en la cavidad abdominal.
Durante el periodo de recuperación posoperatorio, se realiza un seguimiento de cerca. Se administran analgésicos (Buprenorfina, 0,1-0,5 mg/kg, una vez al día durante 1 día) y antibióticos preventivos (Cefradina, 10~15 mg/kg, ip., una vez al día durante 3 días) a diario.
Antes del periodo de tratamiento, todos los animales se alimentan con alimentos ricos en sal al 8% durante aproximadamente 2 semanas. El compuesto de prueba se formula en HPC al 0,5% y se administra por sonda oral. Se tratan cinco grupos de animales como se indica a continuación:
1. Vehículo, 0,5% de HPC, QD, PO, N = 5
2. Valsartán, 30 mg/kg, QD, PO, N = 5
3. Compuesto I-1, 50 mg/kg, QD, PO, N = 6
4. Compuesto I-1, 15 mg/kg Valsartán, 30 mg/kg, QD, PO, N = 5
5. Compuesto I-1, 50 mg/kg Valsartán, 30 mg/kg, QD, PO, N = 5
N es el número de animales. Se mide la media de la presión arterial, presión sistólica, presión diastólica y ritmo cardíaco después de la administración para cada animal.
Los resultados preliminares obtenidos antes de completar todo el estudio se muestran en las Tablas 18 y 19 (la cohorte entera de animales después del día 7 se redujo debido a cierta pérdida). Se muestran las mediciones medias de las presiones sanguíneas sistólicas (Tabla 18) y diastólicas (Tabla 19), para el día de referencia antes del primer tratamiento y para los días de tratamiento 1 y 7 únicamente, en cada grupo de tratamiento. Solo se muestran las mediciones obtenidas cada dos horas.
T l 1 . M i i n r i n n ín i li n n v l i n ifi
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T l 1. M i i n r i n n ín i li n n v l i n ifi
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Los resultados muestran la tendencia a una presión sanguínea inferior en los animales tratados con el compuesto I-1 por sí solo, valsartán por sí solo o el compuesto I-1 combinado con valsartán, en comparación con los animales tratados con vehículo por sí solo.
En el grupo tratado con el compuesto I-1, 50 mg/kg, combinado con valsartán, 30 mg/kg, se observó que la tendencia a la reducción de la presión sanguínea era por lo general más profunda que en los grupos que recibieron la dosis con el compuesto I-1 por sí solo o valsartán por sí solo.
Por lo tanto, los resultados demuestran los efectos reductores de la presión sanguínea (contra la hipertensión) del compuesto I-1 de la presente divulgación por sí solo y cuando se combina con valsartán.
Propiedades favorables del compuesto I-1
La forma libre de AHU377 es amorfa y habitualmente se obtiene como un aceite. El compuesto I-1 es altamente cristalino como base libre y posee una estabilidad, higroscopicidad y procesabilidad farmacéutica mejoradas en comparación con AHU377. La forma cristalina del compuesto I-1 mostró una estabilidad a gran escala significativamente mejorada. Se observó una degradación despreciable del compuesto I-1 después de 1 semana de exposición a condiciones de estrés (50 °C, 80 °C y 50 °C/75% de Hr ), mientras que AHU377-NX presentó un 0,29%, 26,59% y 4,07% de degradación cuando se expuso a 50 °C, 80 °C y 50 °C/75% de h R, respectivamente, durante el mismo periodo de tiempo.
El compuesto I-1 también mostró una estabilidad en solución significativamente mejorada. Fue estable a un pH de 4,7 y un pH de 6,8 hasta 70 °C durante 3 días. Por el contrario, se observó una degradación significativa de AHU377 a un pH de 4,7 el día 1 (2,63% a 70 °C). El compuesto I-1 y AHU377 no fueron estables ninguno de los dos en condiciones ácidas (es decir, un pH de 2,0), pero el compuesto I-1 pareció ser más estable que AHU377. Por ejemplo, el compuesto I-1 presentó un 18,27% de degradación a 70 °C el día 1, mientras que AHU377 presentó un 21,49% de degradación en las mismas condiciones.
El compuesto I-1 también presentó una higroscopicidad significativamente mejorada en comparación con AHU377. El aumento de peso del compuesto I-1 tras su exposición a un 90% de HR (humedad relativa) fue de un 0,34%, mientras que el de AHU377 en las mismas condiciones fue de un 3,4%. Además, el compuesto I-1 presentó un aspecto de tipo polvo y buena fluidez, lo cual resulta favorable para el procesamiento farmacéutico. Por el contrario, AHU377 es un sólido de tipo ceroso, que debe ser procesado debidamente antes de someterlo a un procesamiento farmacéutico adicional tal como la determinación del peso, dispensación y rellenado.
Propiedades favorables del compuesto I-2
El compuesto I-2 presentó una cristalinidad de media a elevada (ambas formas), lo cual ofrece una estabilidad y procesabilidad farmacéutica mejoradas. La forma cristalina del compuesto I-2 mostró una estabilidad a gran escala significativamente mejorada. Ambas formas cristalinas del compuesto I-2 fueron estables después de 1 semana de exposición a condiciones de estrés (50 °C, 80 °C y 50 °C/75% de HR), mientras que AHU377 presentó un 0,29%, 26,59% y 4,07% de degradación cuando se expuso a 50 °C, 80 °C y 50 °C/75% de HR, respectivamente, durante el mismo periodo de tiempo. Además, ambas formas cristalinas del compuesto I-2 presentaron un aspecto de tipo polvo y buena fluidez, propiedades que resultan muy favorables para el procesamiento farmacéutico. En comparación, AHU377 es un sólido de tipo ceroso, que debe ser procesado debidamente antes de someterlo a un procesamiento farmacéutico adicional tal como la determinación del peso, dispensación y rellenado.
Una ventaja adicional observada es que el compuesto I-2 presentó una solubilidad acuosa extremadamente elevada, posiblemente debido a su naturaleza zwitteriónica. El valor de solubilidad fue superior a aproximadamente 500 mg/mL basándose en una observación visual.
Propiedades favorables del compuesto I-3
A pesar de que la forma libre del compuesto I-3 fue un aceite amorfo, las sales de fumarato, succinato y malonato del compuesto I-3 fueron cristalinas. Las tres sales del compuesto I-3 (p. ej., fumarato, succinato y malonato) presentaron un aspecto de tipo polvo y buena fluidez. La sal de fumarato cristalina del compuesto I-3 presentó una estabilidad mejorada en comparación con AHU377. La sal de fumarato cristalina del compuesto I-3 fue estable después de 1 semana de exposición a varias condiciones de estrés (es decir, 50 °C, 80 °C y 50 °C/75% de HR).
Se puede observar que los compuestos de la divulgación son útiles como inhibidores de la actividad de la endopeptidasa neutra y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la actividad de la endopeptidasa neutra tales como las enfermedades que se describen en la presente.
Además, los compuestos de la divulgación proporcionan una exposición prolongada que requiere una dosificación menos frecuente y una reducción del potencial para efectos adversos provocados por Cmáx.
Se entenderá que la divulgación se ha descrito a modo de ejemplo únicamente y se pueden realizar modificaciones a la vez que se permanece dentro del alcance y la naturaleza de la divulgación.
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando experimentación tan solo rutinaria, numerosos equivalentes de las realizaciones específicas descritas específicamente en la presente.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000069_0001
R1 es H o alquilo (C1-C4);
R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R3 y donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R4;
cada R3 es independientemente en cada caso -NH2, alquil(C1-C4)amino, dialquil(C1-C4)amino, -OH, -SH, -Salquilo (C1-C4), -CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, arilo (C6-C10) o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5;
cada R4 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2, -OH o CN; y
cada R5 es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -NH2, -OH o CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una Fórmula (II):
Figure imgf000069_0002
0 una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R1 es H, etilo o /-butilo.
4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de uno a dos R3.
5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con -NH2.
6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R1 es H, etilo o /-butilo, y R2 es H o alquilo (C4) opcionalmente sustituido con -NH2.
7. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina y
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de ferf-butilo;
(2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-(((S)-1-etoxi-4-metil-1-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etilo;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-arginina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-histidina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)glicina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-alanina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-valina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-fenilalanina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-triptófano y
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-isoleucina;
0 una sal farmacéuticamente aceptable de este.
8. El compuesto de la reivindicación 7, el cual es (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
9. El compuesto de la reivindicación 7, el cual es (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etoxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-histidina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
11. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
12. La combinación de acuerdo con la reivindicación 11, donde los agentes terapéuticamente activos se seleccionan entre un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un bloqueador de los receptores de la angiotensina, un bloqueador de los canales del calcio, un antagonista de la endotelina, un inhibidor de la renina, un agente diurético, un mimético de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador de los receptores de la aldosterona, un bloqueador de los receptores de la endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un inhibidor de CETP y un inhibidor de fosfodiesterasas de tipo 5 (PDE5).
13. La combinación de la reivindicación 12, donde la combinación comprende un bloqueador de los receptores de la angiotensina seleccionado entre valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se selecciona entre hipertensión, hipertensión resistente, cardiopatía pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistólica aislada, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), estenosis y regurgitación mitral, hipertrofia del ventrículo izquierdo, angina, insuficiencia renal, fallo renal, nefropatía diabética, nefropatía no diabética, nefropatía inducida por contraste, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y enfermedad renal en etapa terminal (ERET), disfunción endotelial, disfunción diastólica, cardiomiopatía, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, disritmia cardíaca, fibrilación auricular (FA), nuevo inicio de fibrilación auricular, fibrilación auricular recurrente, fibrosis cardíaca, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, estabilización de placas, infarto de miocardio (IM), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística (ERP), insuficiencia renal, edema cíclico, enfermedad de Meniére, hiperaldosteronismo, hipercalciuria, ascitis, glaucoma, trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, trastornos del aparato reproductor, asma, apnea obstructiva del sueño, inflamación, leucemia, dolor, epilepsia, trastornos afectivos, depresión, afección psicótica, obesidad, trastornos gastrointestinales, curación de heridas, choque séptico, disfunción de la secreción de ácidos gástricos, hiperreninemia, fibrosis quística, restenosis, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y disfunción sexual masculina y femenina.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde la enfermedad o trastorno se selecciona entre hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión sistólica aislada, hipertensión resistente, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEC), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) o hipertensión arterial pulmonar.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, donde el compuesto se usa conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con un bloqueador de los receptores de la angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde el compuesto se utiliza conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con un bloqueador de los receptores de la angiotensina seleccionado entre valsartán, candesartán, losartán, irbesartán, telmisartán, olmesartán, eprosartán, fimasartán y azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, donde el compuesto se utiliza conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
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