HUE034210T2 - Neprilizininhibitorok - Google Patents

Neprilizininhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HUE034210T2
HUE034210T2 HUE14713656A HUE14713656A HUE034210T2 HU E034210 T2 HUE034210 T2 HU E034210T2 HU E14713656 A HUE14713656 A HU E14713656A HU E14713656 A HUE14713656 A HU E14713656A HU E034210 T2 HUE034210 T2 HU E034210T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
compounds
formula
inhibitors
acid
Prior art date
Application number
HUE14713656A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Fenster
Melissa Fleury
Adam D Hughes
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of HUE034210T2 publication Critical patent/HUE034210T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Installation Of Indoor Wiring (AREA)

Description

N£PRItMliNÍI«B!T0ROK tôirâf:
A TALÁLMÁNY HATTERE A TALÁLMÁNY TERÜLETE
[9001J A találmány nepriiizin-gátió aktivitással rendelkező új vegyületekre vonatkozik. A találmány olyan gyâgpzerkêszimênyekre is vonatkozik, amelyok tartalmaznak ilyen yegyületeket Leírunk eljárásokat és intermediereket ilyen vegyiletek előállításira, valamint leiünk eljárásokat Ilyen vegyületek alkalmazására olyan betegségek kezeléséhez, mint pL a magas vérnyomás (hiperfenziö), szlvetégtelensig, pilmonilis magas vérnyomás és vesehetegség,
A TECHNIKA ÁLLÁSA pÖÖff A nepriiizin (neutrális endopeptidáz, EC 3 4 24 11} (NÉP) egy endoteíláíis membránhoz kötött ZrÁ metaílopeptídáz, amely megtalálható számos szervben és szövetben, többek között az agyban, vesékben, tüdőkben, gasztromtesztinális traktusban, szívben és a perifériás érrendszerben, A NÉP lebont és inaktivál számos endogén pepiidét:, így például enkefainokat, keringő bradikinint, angiotenzin peptideket és náfnuretíkus pepfidekei, amelyek közül az eíébhinai többféle hatása van, többek között például értágitás is nàtriurézis/diurézis, valamint a ssiv-hiperfréfia és véntfikuiids flbrózis gátlása Ily módon a NÉP fontos szerepet játszik a vérnyomás hemeosztázisban és a szív-érrendszeri p0ÍS] NÉP inhibitorokat, így tiorfáni kandoxatrilt és kandoxaliilátöi lehetséges terápeuflkumokkénf vizsgáltak. Olyan vegyületek ss ismertek, amelyek gátolják mind a NEP»eL mind az angibtenzind konvertáló enzimet (ÁCE), és ilyen többek között az emapatríSát, gempatrílát és a szem patri lát Vazopeptidáz inhibitorokra utalva, a vegyületek ezen utóbbi esoportiáf Robi és munkatársai Írjak le az (1999) Exp Op/n. Ther. Petepte; 9(1:1):llbfTTST?, irodalmi helyen. Olyan vegyületek: is ismertek és le vannak sva a US 2010/305145A1 dokumentumban, amelyek csak a NEP-ei gátolják. A ÎAÏÀIMÀHY OSÄFtÄÄtASA.
[0004] A jelen találmány olyan úf végyöletsket bocsát renáéíkozésns, amelyekről azt tatittek, hogy neprillzln (NÉP) enzim fitié aktivitással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmáfiy szerinti vegyietektől azt várjuk, hogy hasznosak és előnyösek terápiás szerekkint olyan állapotok kezeléséhez, mint pl a magas vérnyomás és szivelègteiensèg.
[0Θ0§] A találmány egyik aspsltosá I képleté yegyuletre
vágy gyógyészitiing elfogadható sójára vonatkozik: ahol: R1 jelentését a következők által alkotott csoportból választjuk: H; C^alkil, amely adott esetben helyciesítei egy vagy több fluoraiommal; Gieikilén>C§:.iyarií; Ci^aUkílén-Ci-gheteroari!; Czocikioalkii; C^oaíkiién-OHi' ^{Od^Ôj^CHs: G n ^alki lámö C (ö) Ε2δ : Gr.saiklíén-hÍR21RS2; ~GN?GH{NH2}-0ÖÖC Ny.
Gz-6®Mtirt“G#|R23: Cp^elkiiéhmoífotin; O^alktlânÂg-Ci^iMl;
ahol R20 jelentését a következők által aiptott csoportból választjuk: Ci.i*aikíis -O-Ci-ealkli, C^ vcikloalkl, -0~Cs.7dkioalkilt íénii -Ofenií, -NR21R22, -CH{R2’>ÍN2,. ,0H{^5)ÄC(Q|O^Äi ès -CH(NHa)GH2COOCHsï és Hsi és R22 jelentéséi fyggötlenttk a következők által alkotói osopotfbii válasznak: B, Gi.sáltól és behzil; vagy R?1 is R22 jelentése együttvéve -OÇÔHGHér vagy -yGHgiaOCöHGz'·; R23 jelentését a: következők által alkotott pgperibői választjuk: 4-ßtÄ Äfeenzll és ~NjFlF1llggv: HF jelentése Ct-eslkij vagy C^ealkiién-tVoa^; és fPjAÄ© fis «CHs* "βΝίΟΝφ, fènll vagy tefif; R2 jelentése OH. -OHyÛH: vagy -CMirO-C^alkll; és Rli jelentése H vagy -CH:*; R? is H? jelentéséi !üg|éffénül, a következők által alkatéit ceoporldél választjuk: Méregén, halogén, -OH . -CHs, OCH3, -CN ès -CF3; I jelentése H: -QCO^NÉ?R* -C{Q)-NR9~NR1C'R1\ »Op^HR^NR^-epéH'4 vagy R^RM|-OR18;;
Rf ptentéee Ci-ealkfl, Ο^Μ^η-Ο^Οι^Ι^Ι,,Ο^^πΙ*: éenzl vagy Cfy^eierparit; R? jelentéé© H, -OH vagy Ct^alkil, R8 jelentése Ç;.&alk:l; -OOiaalkli; Csecikiaalkíli: C^toarH;. piHdln, amely aééit eseiéen helyettesített halogénnel, -OH, Οι_«©ΙΡ vagy ••e-Oiealkil sseportial; merfétln; vagy ÄazolÄon; vagy R? ét R8 együttvéve a következők által alkatait esogartöál választott gyűrűt képez;
és alól a jelentése 1 és R':6 jelentése -OH, vagy a jelentése 2 és mindegyik R^ jelentése, függetlenül, halogén vagy -fcalkíléo-ÖH; jelentése -C<.plkilém0H:s ~C(0}NH? vagy -SOaCHy &amp; jeleüiéss 0, vagy I jelentése 1 ét R28 jelentése AÏÏ;i,3a|klén'GN:s vagy h jelentése 2 és mindegyik R;?s jelentése 0¾ ^Ikíl; Rss jelentése halogén, --COOH, -OH, ~Cí.3aikilén-OH, -CH^Ö-CH^ -CONNS?, ~CN vagy plhdín; R*· jelentése Ci^aÉlI vagy Ctsveshloeltcll; R31 Jelentése 4IH vagy -ίΐΐ.^όΙ^ΙΙβιί'-ΘΗ; Ré*" jelentési halogén; i&amp;^kll; Cs.áalkllén>'Ö>#i,8aí|l| -C(0}0-Cí.8álkll: - 0(Ç>) Ne G piridin; -'SOgOHa; "C(0}dbfán; vagy fenil. amely helyettesített halogénnel, AMtppSklf vagy "ONofépöfttaf; és Bejelentése H,43H, -0-€·ι,ρ1ΙΙ vagy^ό*%ΐβ1; R9 jelentése H vagy Oi..§aíkil: &amp;r'J jelentése H vagy CpgaíkH; FT' jelentése Ci.§aiM; C^gheteroahl, amely adott esetben helyettesített halogénnel, -OH. G^sálkíi vagy -ö G^alkií csoporttal; dthldroimidazol; vagy fenll, amely adott esetben helyettesitétt egy vagy két; olyan csoporttal, amelyet halogén, Gpgaikil;, -OCnpIklI és -hlOykizll választunk; R12 jelentése H vagy G^alkll; R1S jelentése1 IN vagy 0p6Ä| R1i1 jelentése Ö-benzi;: piridin, amely adott esetben helyettesített halogénnel, OH. Ci.^alkll vagy u>CSeaikij csoporttal; furán; vagy fenll. amely heiyeöasftei halogénnel, -OH., -O'Cceelklyagy <N0h csoporttal; Β1δ jelentése H vagy Gnsalkfl; R1ft jelentése H, Ct-eaiki -[(CH^OjiaCHa, Gt^hetereaní, benzií vagy Geesahb amely adott esetben helyettesített OH vagy -OCH3 csoporttal; vagy Rí2 és R*6 jelentése együttvéve -{ΟΝ^μ-. pif8| A falálmlny egy másik aspektusa gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek tartalmaznak gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagot és találmány szertirtis vegyüíetet Az Ilyen készitminyek adói esetben tartalmazhatnak más terápiás szereket is. Ennek megfelelően, alaiáíminy egy további aspektusában a gyógyszerkészítmény tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet az első terápiás szerként, tartalmaz egy vagy több második {másodlagosként is hivatkozunk rá) terápiás szed és gyógyászaiiiag elisgadható hordozóanyagot A találmány egy további aspektusa hatóanyagok kombinációjára vonatkozik, amely tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet is tartalmaz második terápiás szed. A találmány szerinti vegyüíet forrnuiáíható a további szerrel/szerekkei együtt vagy azoktól elkülönítve. Amikor külön formuiáljuk, a további szerrel/szerekkei együtt jelen fehet gyógyászatiiag eldgaihaló herdozóanyág, Így a találmány egy másik aspektusa gp^ys^rkês^itminyek kombináeíojÉra vonatkozik, a kômblôieié :m$®knm egy első gyógyszerkészítményt, amely tartalmaz taíilmány szerinti vegyülelet és tartalmaz gyógyászatlíág elfogadható első hordozóanyagot;. és egy második gyógyszerkészítményt, amely tartalmaz második terápiás szart és gyógyászaíilag elfogadható második hordozóanyagot. Egy másik aspektusban készletet írunk le, amely tartalmaz Ilyen gyógyszerkészítményeket:, például ahol az első és a második gyógyszerkészítmény kitekülônïgyôgyszefkészltminy, lÖÖáTJ A találmány szerintivegyüleíek NÉP enzim gátló aktivitással rendelkeznek, és ezért azt várjuk, hogy hasznosak terápiás szerekként olyan páciensek kezeléséhez, akik NÉP enzim gátlásával vagy NÉP enzim pepiid szuhsztrátjái szinpnek növelésével kezelhető betegségtől vagy rendellenességtől szenvednek, így á találmány használható NÉP enzim gátlásával kezelhető betegségtől vagy rendellenességtől szenvedő pádlensek kezelési eljárásában, amelynek során páciensnek találmány szerints vegyüíet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljak* A találmány egy másik aspektusa használható magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesehetegséi kezelési eprásában, amelynek során padehshek találmány szerinti vegyüíet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány egy még további aspektusa: használható NÉP enzim gátlásának akarásában emlősben, amelynek során az emlősnek találmány szerinti vegyölet NÉP enzimet gátló mennyiségét adagoljuk. f$O0l$3 ki ivei a találmány szerinti vegyületek NÉP gátló aktivitással rendelkeznek, kutatási eszközökként U hasznosak. Ennek megfelelően, a találmány használható olyan epráshari:, amely találmány szerinti vegyületet kutatási eszkizként alkalmaz, az eljárás során biológiai vizsgálatot folytatunk találmány szerinti vegyüíet alkalmazásával. Találmány szerinti vegyöleteket alkalmazhatunk új kémiai vegyiletek értékelésére is. így a találmlny használható teszt vegyütetet biológiai vizsgálatban értékeié eprásbah is, amelynek során: (a) biológiai vizsgálatot: végzőnk égy teszi vegyítette!, hogy egy első vizsgálati értéket kapjunk; (b) elvégezzék a biológiai vizsgálatot egy találmány szerinti vegyülettel, hogy egy második vizsgálati értéket kapjunk; ahol az (a) lépést a fb) lépés előtt, ütán vagy azzal párhuzamosan végezzük; és (c) összehasonlítjuk az (a) lépésben kapott első vizsgálati: értéket a (b) lépésben kapott második vizsgálati értékkel, Biológiai yi^ájátrá példa többek között égy NÉP enzim-gátié vizsgáiét.....A találmány használható NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszer vagy minta vizsgálati eljárásában te, ez eljárj során: (a) érintkezésbe Hozmuk a biológiai rendszeri vagy rúpiát találmány szennti vegyölettel; és (b) mÉghatámzzuk a vegyuMrtek, á feióiógiái fBntíszgrra yagysninlára kifejtett hatásait. púöif â találfeirty egy feig; további aspektusa elírásokra vonatkozik, efeelyek hasznosak a taiáimány szenna vegyüleiek előállítására. Ennek megfelelően &amp; találmány egy másik aspektusa 1 képletű vegyüleiek előállítási eljárására vonatkozik,, amely tartalmaiig (1) f képletű vegyiket
2 képletet vegyit lettel vagy 7 képletű vefyüíetiel vagy 0 képletű vegyülettel vagy Hangyasavvaí történő kapcsolásának lépését:
vagy (ii) '3 képlete vegyület
4 képletű vegyölettel vagy § képletű vegyülettel vagy 6 képlett vegyülettel történd kapcsolásának lépését:
3 képlete vagy ölet előállítására; ahol P! jelentése H vagy karboxavèdocsepori amelyet a mehi, eil, tero-hut\\> ifnzil* p~mefezibenzií, öTiuorenilrneiíi, trimeflszIL és a dieníimefi kezű! választunk; és ahol az eljárás tartalmazza további az 1 kepletű vegyileltol a védiosoport eltávolítását, amikor P' jelentése kardozPvédöesoporti és aboi RÁR1(5 jelentése az I képletre meghatározott. A találmány egy misll gspékiuéá l képletö vegyöíet gyógyászatílag elfogadható sójának előállítási eljárására vonatkozik, amelynek során I képletö vegyi* letet szabad sav vagy bázis formában reag áltatunk gyógyászatílag elfogadható bázissal vagy savval. £Ött$l  találmány egy még; további aspektusa I képletö vegyölet vagy gyógyiszaÉag elfogadható sója alkalmazásira vonatkozik gyógyszer előállásÉra, különösen magas vérnyomás, szlvetigtelenség vagy vesebefegség kezelésére szolgáló gyógyszer elöálítlásÉri, Tatáimány szerinti vegyüíet használható NÉP enzim gátlására emioshén, vagy kutatási elZkózkéni, A leírásban a találmány más aspektusait és kiviteli alakjait is ismertetjük.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA MEGHATÁROZÁSOK pÖi1| Amikor a találmány szenhi vegyuleteket, készítmenyeket, módszereket és eljárásokat írjuk le, a következő kifejezések az alábbi jelentésekké! bírnak, amennyiben másra nem utalunk. Emellett, az egyes számú fegy" és ltot kifejezéseket a jelen leírásban öiy használjuk, hegy magukban fogtalak a mogfélelő többes számú formákat is. hacsak az alkalmazás szövegkörnyezete egyértelműen nem másra utat* A Tartalmaz", "magában foglal" és a "rendelkezik" kifejezések szándékaink szadiit magukban foglalók {inkluzlvek}, és azt jelenik, hogy lehetnek további elemek, amelyek a felsoroltaktól eltérőek. Mindegyik számot, amelyet a jelen; leirásban használunk,: és amely komponensek mennyisigeit, tulajdonságokat, így például molekulatömeget, reakciókörülményeket, is hasonlókat fejez ki. úgy kell érteni, mint amely mindén esetben a %^öíbeittf Kifejezéssé van módosítva, kivéve, la ménm utalunk. Ennek megléteiden az itt megadott számok: megközelítő jellegűek, amelyek változhatnak azoktől a kívánt tulajdonságoktól függőéi, amelyeket a jeléi találmánnyai kapói akarunk, legalább, és nem az ekvivalencia elvének az Igénypontok pftalmi körére való alkalmazásai korlátozó szándékként, mindegyik számot legalább a mégadoti szignifikáns számjegyek és a szokásos kerekítési; technikák fényében kell értelmezni. 11012] Az "aikír kifejezés egy vegyértékű, telített szénildrogéncsoportot jelent, ámolf léiét egyenes: vagy elágazó, Amennyiben másképpen nem határozzuk; még; ez ilyen aikijcsoportgk jellemzően ]«10 szénatomot tafiáírnaznak, és; magukban foglalják például a Gt^alkil, ö^lkil., C^alkik Qt^aSkliçCg^aikit, C^díkli és a Ci-iöaikií csoportokat. Äprezentatlv aíkiicsoporf többek között például a meist, etil, mpmpte ízopropit, rebutíl, szek-bul, izobutil, tero-hutll, repentII, n-bezsl. mbepii, moktií:,: mnonll és amteeclt |0013] Amikor a jelen leírásban használt egy adok kifejezéshez speelális szénátomszámot kívánunk rendelni, a szénatomok számát a kifejezést mé|elözően also Indez formájában matatjuk meg, Például a !1Or,aaíklt!> kifejezés 1-i szénatoméi aikitesopertot liléivé a “Oa^pjkloaíkif kifejezés 3-? szénatomos ciklon íkítesopörtöt jelent:, ahol i szénatomok bármilyen elfogadható: konfigurációban lehetnek. 10014] Az ηοΙ^Ιόη,! kifejezés két vegyértékű, telített szénhídfögénesoportöt jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az Ilyen glkiléncsoportgk jellemzően 0-10 szénatomot tartalmaznak, ás Ilyen csoportok többek között például a Â-ialki!iP-ÿ -Öo-zifkilíh- “Cosalkllén-, -Ci-salkíteö--, -Ci salkllén-- és a -CzMalkilén- csoportok. Reprezentatív alklléncsöport: többek között például a ~CHr> -(CH2)3·.. •CHi-CHiCH,}-, ^H2)r, -CH^CH(CHs)-CH2^ -(CHsA" és a ~CHr©H{CHgA©HrONr, Természetesen, amikor az alkslén kifejezés (meghatározás) nulla szenet is tartalmaz, mint például a -Cocoaíkllén·, az Ilyen kifejezések szándékaink szerint magukban foglalják szénatomok távoliétét, azaz azt az esetet Is, áréikor az alkiléncsoport nincs jelen, kivéve egy kovalens kötést, amely összekapcsolja az alkilén által elválasztoi csoportokat.
P§1£f] Az ,!aril'! kitejezés egy vegyértékű aromás szénhidrogént jelent, amelynek egyetlen gyűrűié (azaz fenil) vagy egy vagy több kondenzált gyűrűje van. A kondenzált gyűrurendszerek körébe tartoznak aæolt. amelyek telesen telítetlenét: féléiül a nataiín^ valamint azok is, amelyék részlegesen telítetlenek (például az 1,2 J,44etrahlbreeiialjn). Amennyiben máéképpen nem határozzuk meg, az Ilyen anloseportok jellemzően 8-1.0 szén-gföröitörnet tartalmaznak, és ezek közé tartoznak például a Gi^ari! csoportok Reprezentatív arllcseport többek között példán! a fenII, naftaíin-1-il és a naítalin~2-íl |8Ű18|: A "eikloalklf kifejeli egy vegyértékű, téliéit káffeoelkjusos szénhldrpgihcsopoPot jelent. Amennyiben másképpen nem határozzak meg, az ilyen clklöálkílcsopoéek jellemzően 3-IC! szénátdmöt tartalmaznak, és ezek közé tartozik: például a Grvscikloalkil, G^ciklöÄif, Gs.ycikteaM és Gs^oikloalkit Reprezentatív cíkioalkiicsoport többek között, például, a cskleprepll, díklobutii, ciklopenil és dklohexll. fOOfli A "halogén” kifejezés fluort:, klórt, Prémet és jódetplenthet, 10018] A !iheteroarir kifejezés szándékaink szerinf egy vegyértékű, telítetlen (aromás) heterociklilt (heterocikiust) jelent, amelyhek égyptien gyitöje vagy két kondenzált gyűrűje van Egy vegyértékű telletien heteröoíktiiakre gyakran utejunk/ütainak "heteroarii” csoportokként is, Amennyiben másképpen nem határozzuk: meg, a beteroanlcsoportok jellemzően összesen 6-10 gyuaMemei tartalmaznak, amelyek közül 1-9 iyűrú~szénatöm:, és f~4 győrü-heferoatem, is Ilyenek többek között például a Öi.§hetefoari is a G§..gbeteroan! csoportok. Reprezentatív beteröantósoport löbbek között, például, a pírról (például 1 H-pirroí, IH-pIrroi és 3H-pirrol), smidazo! (például 2-ímidazei), furán (például 2-furán és , Murán), iíoíén (például :2dieíén), inazoí (például 1,2,3rtr!azoi és 1,2,4-trlazoi), pirazoí (például 1H-piraze! és 4R-pjrazol), exazöl (például 2-ozazol), izoxazol (például 3-izozazolí, tíazul (például 2-íiazol és 4rtiaze!)s $e Izoflezol (például 3~lzot!azol), plrldln (például 2-pirldin, 3-pirldin és 4-píridin), piddíijfnidazoS, psrldiltnazol, plrazín, píddazln (például 3-pihdazlni, pjnmídín (például 2-pldmidin), tetrazol. iriazin (például 1,3,5 tnaztn), indul (például IH indoi), benzofurán, benzotiofén (példiul öenzo/b/tsofém, foenzimldazoh benzozazél, benzotíazol, benzotnazol, kinoiln (péidáulládnolírj):, Izoklnoiin, kinazblío és klnozalin. P0f8] Az "adelt: esetben hetyettesítetf kifejezés azt jeléntk hogy a kérdéses csoport lehet helyettesítéílen vágy jéhet helyettesített egysáeresep vagy többszörösen, így például 1-3-szsrosan vagy Irthszö risen: vagy f-ö-szorosan. Például egy alkilcsoporb amely "adott esetben helyettesített” fluorafpmokkal, lehet heíyeitesíteilen, vagy tartalmazhat pit 1, 2; 3, 4, 5, 6; 7 vagy B fluoratomot. Hasonlóképpen, egy olyan csoport, amely "adóiíéaéfben baiyetfesftetr agy vagy két O vsalklhosoporttai. lehet óelyattesltetten, vagy tartalmazhat egy vagy két «athii-çsgportet, pöli| Amint azt a Jeten leírásban használjuk, a "képteíü" vagy "szerkezetű" kifejezés szándékaink szehrd nem korlátozó, És ugyanúgy használuk, ahogy a "tartalmaz" kifejezést Ipáiéban hásznáfok. Például amiket egy szerkezetet lerajzolunk, azt úgy kell érteni, hogyrmagafean foglalja az összes sztereeizomer és tautomer formât, hacsak másképpen nem határozzük rtreg. pÜ2fj A "gyógyászaülag elfogadható" kifejezés olyan anyagra vonatkozik, amely biológiailag vagy más mádon nem elfogadhatatlan, amikor a találmányban használjuk. Például a "gyögyászefílag etfogadhaté hordozoanyag·' kifejezés olyan anyagra utal, amely készítménybe foglalható és páciensnek adagolható anélkül, hogy elfogadhatatlan biológiai hatásokat fejtene ki vagy elfogadhatatlan módon lépne kölcsönhatásba a kteftpépp?^És;'ÍkPfJp^í@hS@tyei. te ilyen gyógyászatlag elfogadható anyagok jellemzien megfelelnek a toxikológiai és gyártási vizsgálat kiyápalrnáínak, és közéjük fartenak töbfcálhfeőtt azok az anyagok, amelyeket a Ü.S. Food and Drug administration alkalmas inaktív komponensekként határoz meg. P9!2f A "gyögyászatilag elfogadható só" kifejezés bázisból vagy savból előállított olyan sót jelent, amely elfogadható egy paciensnek: így például emlősnek való adagolásra (például olyan sók, amelyek emlős számára: elfogadható biztonsággal rihdélkÉZháteégy adott dőzislartományban). Természetesen azonban a találmány körébe tartozó sóknak nem keli feltétlenül gyögyászatilag elfogadhatőaknak lenniük, így például a közbenső vegyütefek sóinak, amelyeket nem szándékozunk páciensnek adagolni. Gyógyászaülag elfogadható sók származhatnak gyögyászatilag elfogadható szervetlen vagy szemes bázisökhól és gyögyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakból. További,: amikor az I képlete yegyület tartalmaz mind bázikus moíekularészt, így például amint, piridint vagy imteazolt. mind savas moíekularészt, így például karbonsavat vagy tetrazoit, ikerionok képződhetnek, és ezeket Is magában foglalja a "só" kifejezés, amint azt a jelen leírásban használjuk. Gyógyászatlag elfogadható szervetlen bázisokból származómé többek közőttaz ammonium-, kalcium··, réz-, vas(lll)-, vasfű)-, lítium-, niagnézium'·: mangán(IH)-, mangán(ll)··, kálium-·, nátrium-· és a cinksó.
Gyógyászatig elfogadható szerves bázisokból származó sók többek között a primer, szekunder És tercier aminok, többek; között helyettesített aminek, ciklikus wmmh, természetben előforduló aminek, és haséhlék, így például az argfhíri, bétáin, kiÄ kein, ^/V-díberiZíletíléediamirí:, dtetá&amp;mtn, 2-Íletilaminoetanoi, 2-dirneiiaminöéianoí, etanolamin, eliiéndiamím r^aiimorfoftn, fV-etiipipendin, giökamin, gjükpzamin, hisztiiin, hidrabamin, izopropilamln, tízin, metilglükamtn, morfolln, plperazin, pipérádin;t |ötámi;n; gyanták, prokain, purteok, teobroroih. ineítlamin. inmetifamjn, iripriplilmin és frometam;n sói. öyégyászatitag; elfogaöhafé szervetlen savakból származó sók többek között a bor-, szén·, hidrohaíogén- (hidrobróm··. hidroklór-, hidroíluor·- vagy hidröjád~f:í salétrom··, foszfor-, szutfamin- és kénsav sói. Gyógyászatiiai elfogadható szerves savakból származó sók többek között; az alifás hídroxiisavak (például a eitrom-, glukon··, glíkol'·, !e|··, Sáktobiom, alma- és borkosav};, alifás nronokarhonsavak (például ecet··, vaj··, hangya-, proplon · és tfifíuorecetsev), arninosávak (például aszparaginsav és flutaminsav), aromas karbonsavak (például benzoe--, p-ktörbenzoe", diféhileoeb, gentízie-, htppur- és tdfeuílecetsav), aromás hídroxiisavak fpékfáui cl· bidroxlbenzoe-, p-hldroxlbenzoe··, 1~hidroxinaia!iry-2-karbom és S-hídroxiPaftalio- 2-fkaf honsav}, aszkprhinsav, dlkaióonsavak (például fűmén, malein-, oxái- és borostyánkósav), glükoron··, mandula-, nyálka-, nikotin-, orot-, pamoe, paníotéh-, sZbifonsavak (például bénzolszuífon··, kámforszuffón-, ediszlí-, 1,2-etlndlszylförv etánszulfon-, izetion-, metánszuifob-, naftatinszulfon-, naftalih-1 ,ό^ΙοζοΙΙόη··, naftalin-2,i-dlszulfön- és p-toksoiszuifonsav} és a xinafoesav sói fÖl2Í| Az "elögyógyszer' felövegyüleO, amint azt a jelen leírásban használjuk, általában egy hatóanyag inaktív prekurzoráí szándékozik jelenteni, amely átalakul aktiv formájává a testben fiziológiai körülményéi között, például szokásos anyagosemfölyamatok révén. Az ilyen vegyületeknek lehet, hogy nines termaköíógiai aktivitása a MEP-nél, de adagolhatok orálisan vagy paænteràllsan, és ezután metaboíizálödnak a testben olyan vegyítetek képződése közben, amelyek farmakológisiíag aktívak NEP-nél, Amikor orálisan adagolunk ilyen vegyöleteket, azok biztosíthatnák jobb felszívódott frakciót Is (azaz jobb pl tUlajdOhSágokatli á renális szállításhoz, az aktív forma orális adagolásához képest. Efögyögyszemk példái többek között az észterek, ícjy például a €t,.ealkíl-észterek és az ankGi-salkil-teszterek, Az aktív vegyölefnek például szabad karboxiieseportja van, és az eligyégyszer annak származéka, azaz az elôgyôgysæer észter, %y például -CfiïJOCHsCHi. ilyen észter eíőgyógyszerel· azután epi|y#fl^-Plvén vagy fiziológiai körülmények közeit átalakulnak a szabad karboxil-vegyületté. Λ kifejezés az I képíefü vegyülitek bizonyos vádit származékait Is magában feglalja, amelyek a végső vMicsoport eltávolltisi szakasz előtt lehetnek etoiilfiva. jp024f Ä ‘'terápiásán hatásos mennyiség" kiélezés azt a; mennyiséget jelenti, amely eloiencie a kezelés kiváltására, amikor ilyen kezelésre szoruló páciensnek beadjuk, azaz az a hatóanyagm'sennyíség, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges. Például a magas vérnyomás kezeléséhez egy terápiásán hatásos mennyiség egy vegyidet olyan mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy például csökkentse, visszaszorítsa, megszüntesse vagy megelőZZé a magas vérnyomás szimptemáií, vagy kezelje a magas vérnyomás hátterében levő okot. Egy kivitel alakban a terápiásán hatásos mennyiség a hatóanyag azon mennyisége, amely szükséges a vérnyomás csökkentéséhez, vagy a hatóanyag azon mennyisége, amely szükséges a normális vérnyomás fenntartásához. Másrészt a "-hatásos mennyiségi kifejezés olyan mennyiséget jelent, amely efegenöö egy kívánt eredmény eléréséhez, ami nem feltétlenül terápiás eredmény, Amikor például egy blEP enzimet tartalmazó rendszert tanuimányozunk, egy "hatásos mennyiség" lehet az a mennyiség, amely az enzim gátlásához szükséges.
Piti! A "kezelése" vagy "kezelés" kiélezés, amint azt | jelen leírásban használjuk, egy paciens valamely betegségének vagy orvosi: elláflst Igénylő állapotának (így például magas vérnyomás) kezelése,: így például emlősben (különösen emberben), amely magában foglal a kivetkezők közül egyet vagy többet: (a) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot előfordulásának megelőzése, azaz a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot kíúfyfásának megakadályozása vagy egy olyan páciens proíílakhkus kezelése, aki hajlamos a betegségre vagy az orvosi ellátást igénylő állapotra; (b) a betegség vagy orvosi ellátást igénylő állapot enyhítésé, azaz égy páciens betegségének vagy orvosi ellátást igénylő állapotának megszüntetése vagy azok regressziójának kiváltása; (c) a betegség: vagy orvosi elí|fást igénylő állapot VfSfapsszorítésa. azaz egy páciens betegsége vagy orvosi ellátást Igénylő álláppfa kifejlődésének lassítása vagy megállítása; vágy |d) egy ípáclens betegsége vagy örvosí ;#ll$lást igénylő: állapota tüneteinek enyhítése. Például a "magas vérnyomás kezelése" kifejezés kiérjed a magas vérnyomás kialakulásának megakadályozására, a magas vérnyomás enyhítésére, a magas vérnyomás visszaszorítására M. a magas vérnyomás tüneteinek enyhítéséra {például a vérnyomás csökkentésére) ?s. A "paciens”1 kifejezés szándékaink szerint magában foglalja többek közéi azokat az emlősöket, így például embereket. akik Ilyen kezelést vagy betegség-megelőzést igényeinek, vagy akiket jelenleg kezelnek konkrét betegséiék yá|f orvosi ellátást igényid állapotok megelizéséhez vagy kezeléséhez, valamint a teszt-alanyokat is, akikben a találmány szerinti vegyületekét értékelik vagy vizsgálatban alkalmazzák, például állat modellben,: [ÖÖiÍ| Minden más, a jelen lei fásban használt kifejezés szándékálnk szennf az eredeti, az adott szakterOlelen jártas szakemberek számára Isméit jelentéssel bír. p82?ÍAz egyik aspektusban a találmány I képteiű vegyuletekre:
vágy gyógyászatitag elfogad ható sójukra vonatkozik. PI2S| Amint azt a jelen leírásban használjuk, a ‘’találmány szerinti vegyütet" kléjezés kiteljed mindegyik I képletö vegyületre, így például a liAAI ás a-f képietek szerinti speciális alakokra, valamint azok kombinációira Is. Továbbá a találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak néhány bázikus vagy savas csoportot is {például amino- vagy karboxitesoportot), és ezéd az ilyen vegyületek létezhetnek szabad bázis, szabad sav vagy különböző séformákban. Ennek megfelelően a smkíeryleien jártas szakemberek felismerik, begy a leírásban egy vegyületre való utalás, például a ’találmány szerinti vegyülef-re Vágy "I képletö vegyüief~re való utalás, kiterjed az I képletö vegyületre, valamint annak a vegyületnek győgyászglílag elfogadható sóira is, hacsak másra nem utalunk. Továbbá, az I képletö vegyűléték szöívátjai is a jelen találmány körébe tartoznak.
[0Ö29| Az I képlete vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több kiriifs centrumot, és ezért ezeket a vegyüleíekeí különböző szte reoizome r form á kban el őá í I it háti u k és alkalmazhatjuk:. Ennek megfelelően a találmány racém keverékekre, tiszta szfereoizomerekre (giiiiit enantfomeÄfe és diá^ter^öl^iíier^krt) és szfereoizomeíhen gaÄpi keveréked Is mmWmiK mmm^mn másra -mm Miiünk- Amikor egy kémiai szerkezetet a jelen leírásban bármilyen sztereokémia nélkül ábrázolunk, azt; úgy kell érteni hegy az Ilyen szerkezet az összes lehetséges szíereőizömertíélöíeíi Így géléiül az ’Ί képletes vegyületek’, "la képletei vegyületek" is hasonli kifejezések szándékaink szerint kiterjednek a vegyOiet minden lehetséges sztereolzomegére. Hasonlóképpen, amik or egy speciális szfereoîzomert mutatunk vagy nevezünk még m jelen leírásban- azt a szakeniberek úgy értik,hogy kisebb mennyiségben más szfereolzomerek is jelen lehéinek a találmány szehnti készitnfenyekhen/kempozleiokban, amennyiben másra nem utalúnk, feltéve, hegy a készítmény mint egész használhatósága nem szűnik meg az Ilyen további Izomerek jelenléte miatt. Az egyes szfereoizomereket megkaphatjuk számos eprássai, amelyek a szakterületen jól ismertek, ilyen többek között a királis kromatográfiai amelyhez megfelelő királis áláfázist vagy hordozót használunk, vagy az olyan eprás, amelynek során kémiaPii dlasziefeoizgmerekke alakítjuk őket, a dlasztereoízomareket szokásos mádeo; kromatografáiással vagy átkristályosítássál elválasztjuk, majd fe|eneráljuk m. eredeti sztereotzomeri |003Ö] Továbbá, ahol alkalmazható, a találmány szerinti vegyületek minden dsz·· bánsz vagy E/Z izomerje (geometriai izomerek), tautomer formája és topolzomer formája a jelen találmány körébe tartozik, hassak másképpen nem határozzuk meg. jp#31] Közelebbről I képléil vegyületek tartalmazhatnak legalább két királis centrumot, amelyekre a * és ** szimbótümökkal utalunk a kővetkező képletben:
::p032j Az egyik szfereoizamerbén mindkét szénatom, amelyet * és szimbólummá! azonositunk, (R) konfigurációjú. Ebben a kiviteli alakban a vegydtetek konúgútoeíóp a * ** szimbólummal azonosított szénatomoknál (RfR) vagy szokni!· a szénatomoknál (R,R) konfigurációval mftû<$kmë sztereolzomar formten dúsítottak:
Egy másik szfémoízomérben mindkét szénatom, amelyét * és '** szimlólummií azonosítottunk, (Sj konfiguräoldp, Ebben a kiviteli alakban a vegyületeknek a koofígufáeiófa a * és ** szimbólummal azonosított szénatomoknál (S,S)t vagy éúsioftak olyan sztereoízomer tormában, amelynek a konfiguráoíóía ezeknél a szénatomoknál (S,S);
Egy még. további sztereoizomerben a * szimbólummal .azonosított szénatom konfigurációja ($}, és a ** -szimbólummal azonosított szénatom konfigurációja (R), Ebben a kiviteli alakban a vegyületek konfigurációja a * és ** szénatomoknál (Syk)s vagy dúsítottak' olyan szterooizomer formában, amelynek 0,R) a konfigurációja ezeknél a .szénatomoknál:
Egy még ïmàW sztefio&amp;pmertoeii; a * eztmbólymrrgl azoppsltöt szénatom konfigasyioiöp (R), és a ** szimbólummal azonosított szénatom konfígurágigía yi|. Ebben a kiviteli alakban a vegyületek kon%ufáeíéja MM ® * és ** szimbéíommai azonosiof szénatomoknál, vagy dúsítottak olyan sztereoizomer tormában, amelynek konfigurációja JRl) ezeknél a szénafemeknií:
pö33] Bizonyos kiviteli alakokban a iaÄbiriy szerinti vegyület terápiás hatásának optlfbaíizáiása cépbbi, például pagas vérnyomás kezeléséhez, kívánatos lehet, hogy a * és ** szimbolymokkai azonosított szénatomoknak bizonyos konfigurációja legyen, vagy a vegyület dúsított legyen olyan sztereoizomer tormában, amelynek ilyen a konfigurációja, így a találmány, bizonyos aspektusaiban, mindegyik egyedi enantiomerre vagy enanfíomerek olyan enantíomer-'dúsitott keverékére vonatkozik, amely főként az egyik vagy a másik enantiomért tartalmazza Mas kiviteli alakokban a találmány szerinti vegyítetek enanfiomerek raoém keveréke formájában vannak jelen. JM34| A találmány szerinti vegyúleiek, vilamini a szintézisükben basznál! vegyületek magukban tofialhatnak Izotóposán jelzet! vegyuíeteket is, azaz ahol egy vagy főbb atom dúsítva van olyan atomokkal, amelyek atomtömege eltér a természetben nagy többségben található atomok atomtömegétől Azoknak az izotópoknak példái amelyek az I képletet yegyüietekha belefoglalhatok, többek között, de nem kizárólag a következők' 3Η, 3H, 13C, t4C, -6MS 180, t?Ös 3íJSs 3oCI és 8F. Különösen fontosak azok az I képletü vegyüietek, amelyek trieiumban vagy szén-14#en dúsítottak, ezek hasznáihatök például szövet-eloszlási vizsgálatokban; azok az I képletü vegyüietek, amelyek de úté ri u m ban dusi tottak, ezek különösen az anyagcsere helyén olyan vegyötetekei eredményeznek, amelyeknek nagyobb a metaholikus stabilitása; és olyan I képletü vegyüietek, amelyek pozitront emittáli izotópban, például llO, íeF, !Í>Ö és 13M, dúsítottak, ezek például Pozitron Emisszió Topográfiáé ÍRÉT) vizsgálatéiban haaznäihaÄ A találmány szerinti vegyüietek elnevezéséhez használt nómenklatúrát m jelen leírásban a Példákban szemléltetjük. Ezt a nómenklatúrát a kereskedelemben kapható Autonom software |yDL, Ban Leandro, California) alkalmazásával származtattuk.
R1PRËZSNWÏW KIVITELI ALAKOK
[ÔÔ3B] A következő szubsztítuensek és értékek a találmány különböző aspektusainak és kiviteli alakjainak mprizentáiv példáit kívánják rendelkezésre bocsátani. Ezek a reprezentatív értékek még jobban meghatározni és szemléltetni kívánják az ilyen aspektusokat és kiviteli alakokat, és nem szándékoznak kizárni más kiviteli alakokat, vagy nem szándékozzák a: találmány· körét korlátozni Ebben a tekintetben annak a bemutatása, hogy egy adott érték vagy szuhsztituens előnyős, nem szándékozik semmilyen módon kizárni más értékeket vagy szubsztituenseket a találmány köréből, hacsak speciálisan erre nem utalónk. [0037] Az egyik aspektusban a jelen találmány I képletü vegyüietekre vonatkozik:
PilS| Az R1 molekufarészt a következők közül választjuk: H;
CiÄII, amely adott esetbon helyettesített agy vagy főbb iuorÄmmal, például 4%, ~ßHsCH3! Ρ%©Ρ3> -(QHtmHz, dÖRÉaGt% «CH2CFsCH3! >€HSCF?GF3; -CHffiHsH ~ί||©:Η313; ''CiCH|^CFs}2- Ό Hs0 H <C H a î s, -(CHshCH3! 'GHfCHaGHsJGFgj ^úN^CH^GfyGf f, *|©Hg|4ÖÍ% ~(öHa)2CH(CHs)v5 "ÇCH2}3CH3 és “CCHjjtßCf-'h; Gíoatfeilén-Ge-iöabb példáni bénái;
Ci-aalkilén -Ci.sheteroani, például -CHa-píridin és -(CHj^-pirkiin; C^cikioalkii, például cikiopentil;
Cg sulkiíén-ÖH; -[(CH^aOp.sCHa. például dCdts}yOCH3és 4(CH2)aO]aCH3;
Ci^dkién-ÖGPP®8 például €IH2OGCÖ)GH3, ~CN2OecO|CH2GH3s -GHaQGcGICHáláGFIs, GHaC H(CH3)OC(0}CH2CH3; -G H2OC(ö)OGN3: -CH20C(O}OCHaCH3! -Old(Gld3|GGtö|OCH2GH3, ~CHCCB:POCiO)0-CH(CH3)2; -CHjGHCC H 3)OC (0}-clklopéntll.. .~CH2OC{0)Q-cikiopropii, -CH(CH3}-OC(0|“D“Cik!öhe^ik ^H2.OG<0)0-pN<lo^n8l> --CBgCNCGHaJGGfO^fenib -GBáöGIGIO'-fénll, ^H2OC{ö}~CH[CH(CH3)2j~NH2í «PC|Û^G;B|GH(C H3)2J-NHû(Û}OCH3 és -€H(eN3}OÇ|Oi- G H {N H||GHaG©OCíi3 ; C1 ^alkilén-NR^iré például (ΰΗ2)2··Ν(ΟΗ3}2ί •(CHaérNiCHah, ••CCHa^NCGBsfe,
és
•CHaCH(NHa)COOCH3;
Ci ^alkilén-GpiR23, például ^HgC(ü)DOH^ -GHaCpp-ben^p ~CHíC(P)-N(QH3)?, és
Gö^alkllánmorfelin, például dCHilauppdolln és e^aH^én-SGz-C}- PéW*ul -{CH^jSOsCHa;
Az ^ofekuiáfeéiít « &amp;§«pte20k kteüi vlla^iik: C <400, pêPâui "CHs é$ "CH3CH3; -Ö-CreálkH, például -00¾ -D-OHgOHs és -Ô-OHÇDHs^;
Cs-rdkloaíkiL pêldini ciklopentil); ~Ö-C^?dkI©aMt. például: -Ö-dktopíUpsI, -O-dklDdeill és -önsiklopenill: fenil; -'0-fénl; ~NR21R22; -CH(RS5)»MH2> például -CHiCHiCHs^-NHj; -OH(R^|*NOfD)O^Gvæalkll, például .€H[CHÍCH3):PNHCCO}OCH3; és -CHPHOOiHsOOOCH^ Μ iP és éiolekuíarészsík j6tenté$its függetlenül, a H, -ÇesÂI (például -CHs) és berizil közül választjuk, Más asôttîéi az R21 és 1¾22 molekutarészek jelentése lehet egpüá^ dGH^g,·, C(0)-(CHg}3~ vagy (CH2)20(CH;>)2··, például olyan á következők:
Az R'-ä molekularész jelentését a követezők kezűt választjuk -0-Ct.ealki! (például OCH:.·}, -O-benzii és -NR21R22 (például -N(CH;Ú2}. Az R24 molekularész jelentése Ci-pikil (például ~CB3 és -C(CH3}^ vagy Qo-6alkl!inve6..:0ádí, Az Rm molekularész jelentési p, 4¾ ·*€Η{ϋη$2, fenil vagy öenzii. |0Ö39] Az egyik kiviteli alakban R' jelentése B. Más kiviteli alakokban ezek a vegyüietek II-VH és af képiéinek. (0040] Egy másik kiviteli alakban R' jelentését a következők közül választjuk: Ci-salkl, amely adott esetién helplesiel egy vagy több fluoratommai; Ci;-3aiksién-C6,iöarii: di-salkilérvC^^élérdárili Cv/Cikloalkil; Caoaíkiíén-OH; · jCCHsjsO] 1. sCHsl C^kllén-OG{0}R?f'. G^eálkiién - NRS1R22; -α^ΟΗ(ΝΗ2) CÛOGH3; Gi,6alkilén-C(0}R23: 0.^sáÉI:íén~SÖ2--Oi.^ai.kil;;:
Más kivitet alakokban ezek a vegyüietek IlA/íl és ®4 képietüek, A találmány egyik aspektusában ezek a vegyüietek különösen hasznosak elogyégyszerekként vagy az itt leírt szintetikus eljárásokban intermedierekként Az Ilyen eiőgyögyszer-molekülarészek speciális példái többek között azok, ahol R1 jelentése Ovsaikilén-ÖCCGfR^ ?fÿ például -OH(CH3)QG(OW-öiklghéxÍÍ:
ami a vegyüieteí ciiexféti'í-észíerré teszi; vagy R! jelentése Cs^afkilénm'örfolin, így például -(CH2)rniorfölin;
ami a vegyületei 2-morfoíinöetíl- vagy möfétii-észterré. teszi; vagy
így például ,31díőxol-2-öfi'
ami a vegyületei medoxomií-észterré teszi.
[0Ö41] Az R:- csoport jelentése -OH, -CH2OH vagy "CHí-O-C^alfcíl, és az R3 csoport jelentése H vagy -GHa, így tehát a találmány szerinti vegyületek képlete lehet a következők egyike:
pő42| Az R4 és R'5 csoportokat, függetlenül, a következők közül választjuk: hidrogén, halogen (például Oi és F), OH, -CH3, -ÖCH3, ΌΝ és -01-¾. Az egyik kivitel! alakban: R4 jelentése hidrogén vagy halogén. Az. egyik kiviteli alakban R5 jelentése halogén. Egy másik kiviteli alakban R4 jéléhiése hidrogén és R6 jelentése halogén; vagy E4 jelentése halogén és Rs jelentése halogén:. Pás kivitek alakokban ezek a vegyöiétek ilAAf és |aMf) képletnek. |Ct043j Az X csoport jelentését a következők közül véiaszluk: H, -0(0}Έ* ”C(0)NR7R8, OphNR^NR^R11, -C(0}-NRt2-.NR1s-.C(0}-R;í vagy '8, Az egyik kiviteli alak, amei'/ben X jelentése -C{G)-R6, ábrázolható (a) kéglefűkinf:
Az (a) képlet kiviteti alakjában az R6 molekularész jelentését a Chalks! (például ~ CHS< -CH2CH3 és ~CH2CH(CH3)2), a:i,#lkllrvO-CDt.plkjt Ce-n>anl (például fenil), b#^zll és C^heteroarü (például plddln) közül választjuk. Az egyik kiviteli alakban í# jelentése Ci.6aiif: (például ~CH2CH3 vagy vCH2CH(CH3)2) vagy bepz$ Más klvlíeli alakúkban ezek a vegyületék ll-VII képletüek; és egy speciális kiviteli alakban II képletöek. |ÍÖ4d] Az egyik kiviteli alak, amelyben X jelentése -0(0)^1¾¾ ábrázolható: $$ képletiként:
:pö4S| A (b) képlet kivitel alakjában az R; molekularész jelentését a H, -OH, vagy Cteeelkii (például -01-½) közül választjuk. Az egyik kiviteli alakban FO jelentése H, -OH vagy -01%, Mis kivltak ajakekban ezek a vegyüietetek il· Vil kèpletüek; és egy speoiálie kivitek alakbén ti képíetöek. p|4Í| Ä Pp metekuterész jelentését á kbvefliZP; közül választjuk: Cmsaikil. -O-Ciselkil; O^aiklpalkil; Gs,20anl; -Ο-Ο^οίοΙ fpildiut -0-fenii); -Ohenzil; ptndin, amely adott esetben helyettesített halogénnel -OH, Ct-salkll vagy -O-Ci-ealkil csoporttal; morfoké; és ízozazolidinon, például izoxazolldinO-on:
Ai egyik kiviteli alakban R8 jelentése €é..&amp;alkil (például -CHs), -O-CraalKii (például O-CHg), €g,.sé:iktéitki| (például csklopentil), fenik -O-Penzl, pirlciln, balpgennei (például brórrtmal) helyettesített piridin, piridin, tmety Ciealktl fpéldÉui 4*Hs| ssepPrttsi helyettesített morfoíln vagy ízoxazöiídínon. Más kiviteli áiakekfean exek a vegyűlstek SI-VII képletnek,
[004?] Más esetben az R' és R8 csoport együttvéve képezhet gyűrűi, amelyet: a következők által: afkötöi csoportból választunk:
Ai 'W* egész szám jelentése lehet 1 és R2” jelentése >ONk Az ,fa>! egész szám jelentess lehat 2 és mindegyik R20 jelentése, függetlenül* halogén {például PjNegy «psalklién-GH. Az R27 molekülarész; jelentése Âs#iklîémOH (pildául CHrOH), "C(0)NHa vagy áíDgCHs, A "ff egész Szátp jelentése 0, vagy a "ff egész szám jelentése 1: és f#8 jelentése -Cieoikilén-ÖH (példiuk--0:R3-'ÖH}) vagy afff egész szám jelentésé 2 is mindegyik R4·8 jelentése RMélkil {például -0¾}. R39 molekularisz Jelentése halogén (pAidÉui mm% -CÖQH, -0HS -0 ;.iifeliên-0!H, »Cl'hO-'CHa, -CÂHz -OH!;! vagy piridtii, Az R ** moíékuíarész imntêm C^alkit (például AÄ) ya|y Ga^clÄliit Az R31 moíékuíarész jelentése *QH vagy ^Öi^alkijérkOH. Az :Ém' moieiôllérész jeleÂsé laiogin, Ocp^if: ipètâàui -CH,Ar C*4aik»C^i-$aSki! (péidâui ACHAsOGHsCHs); >Cfö}Ö-On6aíklí (például -0(0)00¾ Is -C(0)OCH2CH3); -C(0)N£CH3)2; pirsdin;; ,S02CH3; -C(0)~furán; vagy ténil, amely helyettesített halogénnel, -Û-Gi^elkjl: vagy ON csoporttal. Az Ri3 moíékuíarész jelentése H, -OH, -O-Ö-csaíktl vagy -0-Ca.io«*nl. itás kiviteli alakokban ezek a vegyüietek ll-YII képletnek. 10048] Az egyik kiviteli alakban FÍ és R8 együttvéve a következők által alkotói csoportból választott gyűrűt képez;
ahol a jelentése 1 és R26 jelentése-OH, vagy a jelentése 2 és mindegyik R2* jelentése halogén; R2, jelentése -ClirOIh C(Ö)NH2 vagy -SÖ2CH3; b jelentése ö.. vagy b jelentést i és R28 jelentőse -0Η2-ΌΗ, vagy b jelentése 1 is mindegyik R23 jelentése -0¾ R2S jelentése fluor, COOH; -öli ~CH2OH, -(OHsbOfi -GH;;0-CH3: -CONH2; -CN vagy pirsdin; R20 jelentése -CH5; R31 jelentése -OH; R“ jelentése -0%, 4βΗφÖGHSCH&amp;. -0(0)00¾ ~G(0)0CH2CH3, ~C(0)N(CH3)2. -SOíCH3í -C(0)~turán> vagy -CN csoperli! heíyeiesltei tebif; éi R33 jelentése R vagy -Oki kiás kiviteli alakokban ezek a vegyüietek ií-VII képiefüek. póifj Az egyik kiviteli alak, amelyben X jelentése -C(0)-NRs-HR'öFi! \ ábrázolható o képletukint:
A-(c) képlet kivitek alakjában az R9 raolekuíarész jelentése H vagy C^aikil; és az egyik kiviteli alakban R9 jelentése H. Az Ru' molekularész jelentése H vagy Gg salkil, és az egyik kiviteli alakban RÎW jelentése fi Az R1: moiekularész jelentését a kivetkezik közűi választjuk: Ctsaikil; G^etemanl amely adott esetben helyettesített halogénnek ΌΗ, C^alki! (például ·€Η3) vagy -Ö-Ci^aíkll csoporttal {például pirtdin, píridsn, amely helyettesített -GH« csoporttal, pinmidln, pirlmldln, amely helyettesített -OH csóporiilpifazol és pirroí); dihsdroimidazol; és fenil, amely adott esetben helyettesített egy vagy két olyan csoporttal, amelyet a kivetkezik kézül választunk: halogén (például Ci, F 8r): Giaalkíi (például -€H$, -O^Qí:.plkii (péMáuí-GGhisj ás -flGF Az adott esetben helyettesített píridin csoportok példája többek között a 2~píridii, 3-píridií és 4-píridil·.
valamint a -Gib csoporttal helyettesített 3-pindin:
Az -ΟΝ csoporttal heiptfesltei1 pirimtiinosoportok példája többek; között a: kivetkezőt:
Dlhidroimldazotesoporlra példa a 4S~dihiirö"1 Hdmidaioi:
Az adott esetben helyettesített feniicsoportokra példa többek között a fenti, 2-kíórfeníl, 2~fluorienil. 3-kiórfeniL 2-metiiíenii, 3~rnetnfenlL 4-01011)16011, 4-klórfenií, 4-fluoríenik 4-brómfenií. 4-metoxifensl és a 2,4-dinrírofenil. Az egyik kiviteli alakban R'1 jelentését a következők közül választjuk. Chalks! (például, -CHa vagy -CH2CH(CH3)a); Ci-gheteroaril, amely adott esetben helyettesített halogénnek -OH, Ci-çaîkil vagy -OC-^alksi csoporttal (például piridin vagy piám Id in, amely helyettesített -OH csoporttal; díhidroimidazoí; és fenil, amely adott esetben helyettesített egy vagy két olyan csoporttal, amelyet a következők közül választunk: halogén (például Cl, F, Br), Ci^alkil (például -CHs). -0-Ci.§a!kü (például -OCH3) és -NO2. kiás kiviteli alakokban ezek a vegyületek ll-VII képleiűek; és egy speciális kiviteli alakban II képletnek.
[ÖÖS0J Az egyik kiviteli alak, amelyben X jelentése -C{Ö)~NR '^NR13-C{0)-R14, ábrázolható d képletükén!;
A (d) képlet kiviteli alakjában az R12 molekularész jelentése H vagy C^alKíl.; és az egyik kiviteli alakban R1jr- jelentése H. Az RK' molekularész jelentése H vagy Gi-galkil;, és az egyik kiviteli alakban R‘3 jelentése H. Az R14 molekularész jelentését a következők közül választjuk: -O-benzli; piridin, amely adott esetben helyettesített halogénnel (például Cl-lel), -OH. Ctesâlki!(például -CHS) vagy -0-Cí..f;.alkil csoporttal; furán; és fenil, amely helyettesített halogénnel, -OH, -O Cí-í;alkli vagy -Nős csoporttal. Halogénnel helyettesített piridincsoportra példa többek között a kővetkező; Ä helyettesített fenllosepotfokfa példa többek kőiéi a 2~-bÍároxÍenil és a 2--nií?zttenÍf. ái «gyîfe kiviteli alakban W* jelentéséi a következők közöl választjuk: O-benzil: pirldln; halogénnel helyettesített ptridlfe túrán; is -QH va® *Ν% csoporttal helyettesített fenil Mis kiviteli alakokban ezek a vegyűietek Μ -VII képletüek, és egy speeiÄ ÄWWakban il képletetek*
piiff Az egyik kiviteli alak, .X jÄÄS&amp; 4SH(R1s^0R16, aferaielható e képletéként
ámint azt az előzőekben megjegyeztük, az R15 moiékyisrészi H és C^aíkll közül választék; és az (e) képlet egy speciális kivitelt afakjlhan R1* jelentése H. Az R-melekulafész jelentéséi a következők közül váiaszflik: R, Ci*ealkH= -[(CHskOJi.sCHs, Ci.sbeteroarll (például plfidtn, fg§r pitdliil benzil és
Ce-iöarií (például fenti, amely adott esetben helyettesített -OH vagy -ÖGH3 csoporttal üis esetben az R1á és R1§ csoport jelentése együttvéve --{CHglr, azaz R's és R·® jelentése együttvéve;
Az (ej képlet egyik kiviteli alakjában Rv6 jelentéséi a következők közül választjuk: H, -CH^, --ÖH(Clb):;. --CVttCife poidin, benzil, fenil -OH csoporttal helyettesített fenil és -OOK csoporttal helyettesített fenil; vagy R1® Is RíiS jelentése együttvéve Tvlás kiviteli alakokban ezek a vegyűietek II-VII képletüek; és egy speciális kiviteli alakban II vagy V képletüek. pôl^l b.gy másik kiviteli alak, amelyben X jelentése H, ábrázöitielé fi képleteként
Más kiviteli alakokban ezek a vegyőletet IIképiefuek; és egy speciális kiviteli piákban V képlefiek. JŐ0S8J A fentiek melleit a fontos I képletü vegyi)letel βί tartoznak azok. amilyeket ai; illiblakfean i Példákban léhtértetünk, valamint azok gyógyászati!; elfogadható sók âyBiAiM,iiiËiiiEyÉiyàiàiiii pÖS4|: h találmány szerinti vegyűtetekét előállíthatunk könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból a következő áifalinos módszerek, a Piliikhan ismódetett eljárások, vagy más olyan módszerek, reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásával amelyeket a szakemberek ismernek, Noha a kővetkező e|árások a találmány speciális megvalósítási módjait szemíéiietiti természetes, hogy a találmány más kiviteli alakjai hasonlóképpen éiőállithatők ugyanolyan vagy hasonló módszerekkel vagy más olyan módszerek, reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásával amelyeket a szakembéMk ismernek. Az is természetes, hogy ahol jellemző vagy előnyös eljárási körülményeket (például reakoióhőmérsékieteket, időket, reakténsmteíarányokat, oldószerekét, nyomásokat stb,} adunk meg:, más eljárási körülmények szintén használhatók, hacsak másképpen nem határozzuk meg. Bizonyos esetekben a makeíókaf szobahőmérsékleten végeztek, és nem mértük a tényleges hőmérsékletet. Természetesen a szobahőmérséklet vehető úgy, mit egy átlaghőmérséklet abban a tartományban, amelyet általában laboratóriumi környezetben a környezeti hőmérséklettel társítunk, és amely jellemzően a körülbeiil 18 és körülbelül Ä :*Ö: közötti tartományban van. Más esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, is a hőmérsékletet valóban megmértük és féijegyeziOk. Bár az optimálta féákpsóköáikmáT/ek íeilemzőerr változóak a különböze zoekölopafarnétotokíöl így például: az; adót reiktánsoktöii: oldószerektől és áXI alkalmazott mennyiségektől függoem a szákemberek kinnyen; mai tudják; batlroznla niegtálatő makblökorülménpket pii|| 'Tíővábbá, amint az nyilvánvaló a szakemberek számira, szokásos; védÖGSöpöriök lehelnek szükségesek vagy kívánatosak, hogy megakadályozzák őlzenyeái tánkclás, csoportok nenyktvánt riakesöbao: yálé észvételét, A megfelelő: vidőcsopertok kire; egy adott funkciós csoport esetében, valamint a megfelelő körülmények és reagensek az Ilyen funkciós csoportok megvédésére és a védőcsoportok eltávolítására, a szakterületen: jól ismertek. Kívánt esetben használhatók m jelen leírásban ismertetett eljárásokban szemléltetett védőcsopörtokfól eltérő yédőcsopoffok, Szamos védőesoportoí ismertelek és azok bevezetésit és eitávotitáa# írták le péiiáui i l, W, tizeié: is ti. Ivl Wuts, Pmteöti^ Bmu^érm Prpaöíc Wpnth&amp;sís, Fourth Edition, Wlley, New York, főöi irodalmi helyen és az abban idézett munkákban:, [ÖÚSiJ A karbóxí -védőeaeportek alkalmasak karhoxicseporicn nem-klvání reakciók megakadályozására,: és ezekre példa többek között, de nem kizárólag a meti, etil, fim+heiH benzll |in)s p*metoxibenzii (Pl®}, Mnerenlimetll (Fm), tomeflszilfi (TMS), terc-butlldímetilszilil (TBDMS) és a difénlfrnetil (benzhMhk PFM1- Az aminpwédöcsoporiok alkalmasak aminocsoperton nent~kíy|nt reakciók megakadályozására, és ezekre példa többek között, de nem kizárólag a tm>-butoxikarbonil (BOG), tritil (Tr), bsozsloxlkarbonli (Cbz), iviaorenílmetoxikarbenil (Frnoo), forrni!, trimetiíszllIÍH£TI®h ierc-hiáMirnetiIsziIII HiúD fvlS), és hasonlók, |Ö0S?J Starídard védőcsoport-eltávolitáss technikákat és reagensekét használunk a védöcsoportok eltáytiilíllilrii* :§i:#;Ztk változhatnak alto! függően, hogy milyen csoportról van szó. Például hltfigrm vagy litium-hidroxsdot használunk általában akkor, amikor a: karfecxévédioaepörf matti, savai így például TFA-t vagy HCW használunk általában akkor, amikor a karb<::a:i·védőcsoport etil vagy firmbufit,: és használható akkor, amikor á karbcxi védöcsoport beozik A iÖG amihő“ vétíőcsoport eltávolítható láváé reagenssel, igy például TFA-vál OCM-bfh vagy HCMe! 1,4-dloxánban, míg: i Cbz aminü-védőcsopört eltávolítható katalitikus hidrogénezési körülmények: Űzött, így példáét Hl (i al:m) ée 10 %. Pd/G alkalmazásával alkoholos oldószerben GHi/Fd/G*5). pMlf Ezekbe® a reakciókban való '-alkalmazásra megfelelő bázisok többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a kálium-karbonát, kalcium« karbonát, nátdum-karbonát, frieíiíamih, piridin, 1,8-diazabiciklo-f$.4.0|undec-7«én (DBU), N,Af-diizöpropslátilamin (DIPEA), 4-méflmbiölin, nltriym^bidroád, kiliurm hidroxid, kállunvtercbutoxid és a íémhióndek.
[ÖÖS3J Megfeleli kizörnbös hlgltószerek vagy oldószerek ezekben a reakciókban való alkalmazásra többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a tetrahldrofurán (THF}, acetonitril (MeCN), Af,A/-dimetilíormamid (DMF), AT/y-dimetiiacélamsd (DMA), dimeiii-szulfoxid (OMSCli, töiuol, diklormetéri (DDM), kloroform (GHGia), szén-tetraklorid (CGM), 1,4-ólozárt metanol, etanbl* víz, is hasonlók, |Ö080] Megfelelő karbonsav/amin kapcsolóreagens többek között a benzoiriazol- 1-ilöxitrisz{dimetilamsnG}föSzfónium-hexafíuorföszfát (BOR), bá?izotriazol--':Í4ló^ltripirrolllÍboföszfónidllb-feáXátorfi^fét IPyBÖR); N,N, N\N !40ίι1Ρϋί|Ι*Ο·>(7«άΖ30βηζ0ΐη8ΖθΙ·>1 -il)urônium«hexafluûffôszlàl (HAïU), (2-(6-klée 1 H-be:b:Zpiriazoi-taí)-1,1,3.3-tét rametilamlniumdiexilMöAlZfát} (HCTU), 1,3-dicikiöhexiíkarbodhmid :pCG}> N~(3"dimetilaminopropîl)~N!“eiiikarbodiimid (EDCI), karboriikjiimidazol (GDI) és az 1 -hldroxibenzotriazol (HOBt), él Hásonlék, A j^pösolási. "reakciókai MzöÄil hlgítöszerben bázis, például DIPBA jelenlétében és szokásos, amklköfés-képzésre alkalmas körülmények közölt végezzük, [ÖÜS1] Minden reakciót jellemzően a körülbelül -78 ”C - 100 °C la dóm à n yba n levő hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végzünk, A reakciókat befejeződésükig követhetjük vékonyréteg-kromatográfia (TLC), nagyteljesítményű fölyadékkromitográfia (HPLC) és/vagy LCMS alkalmazáséval. A reakciók percek alatt végbemehetnek vagy teljessé válásukhoz órákra, jellemzően 1-2 órára és legfeljebb 48 órára van szükség. A reakció befejeződése után a képződött elegye! vagy reakoioíermékeí tovább kezelhetjük annak érdekében, hogy á kívánt térfpéket kapjuk. A képződött reakciéelegyet vagy reakeíóterméket például alávethetjük a következő eljárások közül egynek vagy többnek: koncentrálás vagy megosztás (például EtÖAc és víz között, vagy δ % THF4 tartalmazó EfÜAc és 1 M foszforsav között): extrakcío (például EtOAocal, CHCb-mal, DGM-rhef, klorformmal); mosás (például telített vizes WaGkddattal, telített vizés HaHCOs-oldattal, NasGOj-oldatlai (5 %-os), CHCb-mal vagy 1 M NaON-oldattal):; szárítás vákuumban); szűrés; kristályosítás (például EtCMe-bó! #®; hexánból); koaeenMIis (pólóiul xákoomban):; és/vagy tisztitás (pildábl iZiilkagélen kromatográfiásan, apriasaí, preparaffv HFLC eljárással, fordított fázisú NELÖ éijárássai vagy knsflfyobftássál), PÓS2] (a) képteiö yegyilstek, valamint sóik elöáíHthatók m. A) reakdövázlatan látható módon:
áimilifeiiiiM
Az eprás tartalmazza 1 -es síimé vegyüld! és 2 es számú vegyület kapcsolásának lépésit, ahoi ff; R3, R4; R6 és ff3 jelentése mz I képletre meghatirozetl is P1 jéientésa N vagy megfelelő kathoxkvédócsopori amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nern klzárolPií ^ metit, etil, fém-butik benzü, p-metoxibenzil, S-íluorenilmetií, tnmetilszilik femrtxjtilóimetíisziííl és a óiteniiraell Amikor F1 jelentése karbeklAiidöcsöpöÄ ^prás tartalmazz# tavibbá a P': csoport eltávolítását te sifo, a kapcsolási lépéssel vagy az után 1~es számú vágyóiét eliáilítisi módszerei Mpuk a Példákban. 2-es számú vegyület általában a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen ismert eljárások alkaim ázásává I előállítható* P®m (b) képleté vegyültetek, valamint sóik előállíthatok á B) reakcióvázlatcé látható módon:
iÜlilbîâÉliM
Az; eljárás tartalmazza 3-as szárny vegyület és 4 es számú vegyület kapesolasanak: lépésit, ahol: W[ Rs; R4, U®, R* és R® jelentése m t képletre meghatárezatí, és P1 jelentése Hí vagy megfelelő kafhezkvédoésegori. Az eljárás tartalmazhatja továbbá a P1 csoport eltávolítását ín efc, a kappsolási lépésstí vagy az után. 3-as számú vegyület előállítási módszeres! leírjuk a Példákban. 4-esszém ú vegyuiei általában a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen Ismert eljáriáekkal élőálllthátő:.
[Ô0B4] (c) képleté vagy Diéták, valamint sóik előállíthatok a C) reakoiéváziaton látható módon: CD reakcióváziai
Az eljárás tartalmazza 3-as számú vegyület és ő-ös számé vegyület kapesélisènak lépését, ahol RP R\ R'\ R'", Rs Rs0 és Ru jelentése az 1 képletre meghatifozetk Is P1 iélentése H vagy megfelelő karbóxl-vidőPsópóá- Az eljárás tartalmazhatja továbbá a P· ssopert eltávolítását iw níM, a kapésolásí lipissel vagy az után. i«os számú ve|yulet általiban a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállítható. fiOSS] (d) képletü vegyületek, valamint sóik előállíthatok a D) reakcíóvázlatón látható módon: Új reakcióvázlat
Áz eljárás t®M\twmâà 3>as màmû vegyiM. és #*ös számú yegyület: kapc^alistnaE lépését ahol R2. Rk R4, R5, R12, R13 és R14 jelentése ari k#tetra maglaíározott, és P1 jelentése H vagy megfelelő tarfiimaihitja lazábbá a P1 csoport eltávolítását in situ, a kapcsolási lépéssel vagy az után. 6-os számú vegyutet általában a kereskedelemben kapható vagy a szakterületen ismert eljárásokkal elöálillhatő, [0üf|i (e) képtetü vegvületek, valamint sóik előáílithatók az E) reakcióvázlaton látható módon: ilfBakeloyáziaf
Äz eljárás tartalmazza t-es számú vágyóiét r^es számú vegyülettel vagy 8ms számú vegyüteieli tPr^ni kapoaelisának lépését, ahol R2, R3, R'\ Rá Ru> és R1S jefertése az :l képfatfé meghatározótt és P1 jelentése H vagy megfelelő karbexb védöesoporf, Az eptis fatfeimazhaíp továbbá a P! csoport eítávolítáaá! ín situ, a kapcsolás* lépéssel vagy m iáén, 8-as számú yegyüisf általában a kinsskedelemben kapbató vagy a szakterületen Ismert elérésekkel előállítható, pöif] (fj kepletö yegyüfefek, valamint sóik efőilíithaték m R reakeióváztaton látható módon: F) reakdóvázlaf
Az eprás tartalmazza 1 -es számú vegyüiet és hangyasav kapcsolásának lépeséi ahol R* JR3» R4 és jelentése az ! képletreméghatározott és ¥* jelentése R vagy megfeleli karbozkvédiesopórf, Az epres tartalmazhatja továbbá a P1 csoport: elíávoíitáslt in situ, a kapcsolási lépéssel vagy az alán.
[OOiSJ Speciális reakciékörtflményekre és a találmány szerinti reprezentatív vegyületek Vagy azok Intormedisgilnek más előállítási eljárására vonatkozó további részleteket kunk lé a kivetkezőkben Ismertetett Példákban. HABZiyOSiiOINAlIliLPAáEÁe pölil A találmány szerinti vegyítetek neprílizin (NÉP) gátló hatással rendelkeznek, azaz a vegyuietek képesek enzim katalitikus aktivitásának gátlására, Más kiviteli alakban a vegyit letek nem fejtenek ki szignifikáns gátló hatást az anglotenzin-konvedáló enzimre. Egy vegyület NÉP aktivitást gátló képességének egyik mértéke a gátlás! állandó (pKi), Ä pKi érték a dlsszeoiádós állandó (Ky 10-es alapú negatív logaritmusa, amelyet jellemzően moláris egységekben adnak meg. A találmány szennti különösen torkos vegyuietek azok, amelyeknek a pK; értéke NEP-nél 6J vagy annál nagyobb, különösen azok, amelyeknek a pílr értéke 7,0 vagy nagyobb, és még Inkább izék, amelyeknek pK= értéke 8,0 vagy annál nagyobb. Az egyik kiviteli alakban a fontos vegyuietek pK; értéke a: 6.0-8,9 tartományban van; egy másik kiviteli alakban a fontos vegyuietek pK. érték# $ 7,0-7,9 tartományéi^:· van-; agy rnlgiovlhlt kiviteli alakban: A fontot vegyüleieték pKi érték# é IJ-S J tartományban van;: ét égy még; toylibs kiyiüi alakban:#: fontos vegyületek pNiértéke 9,0 vagy nagyobb.....Az ilyen értékeket olyan technikákkal határozhatjuk meg, amelyeket a szakterületen Jól Ismernek, Illetve amelyeket a jelen leírásban a Vizsgalatokban Ismertetünk, lélfOl Egy vegyülef NÉP aktivitást gátló képességének egy másik mértéke a látszólagos gitíisl állandó (ICso), amely a vegyilet azon meliis koncentrációja, amely a szubsztrit NÉP enzim álfáll átalakításának fel-maximális gátlását eredményezi, A pICss: érték: az ICm fi-es alapi negativ logaritmusa. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek különösen fontosak., többek között azok,., amelyeknek a piCm értéke NÉP esetében körülbelül 9,0 vagy nagyobb. A fontos vegyületek közé tartoznak azok is amelyeknek a pICso értéke NÉP esetében a körülbelül 6,0, vagy a plCss értéké NÉP esetében > kőniibeiül 7,.0:,. Így másik: kiviteli alakban a fontos vegyülitek pICso értéke NÉP esetében a körülbelül 7;ΟΙ 1,0 tartományban van; és egy másik: kivitek alakban a körülbelül 8.0-11,0 tartományban, így például a..kérö'ibetSPS,040#isftömlnyl3árt van, |0ÖPÖ Megjegyezzük, hogy néhány esetben a találmány szerinti vegyületek gyenge NÉP gátié hatással rendelkezhetnek. Ilyen esetekben a szakemberek felismerik, hogy ezek a vegyületek kutatási eszközekkint mii használhatók, p07I| A találmány szerinti vegyületek tulajdonságainak, például NÉP gátló hatásuknak a meghatározására aikaímas példákul szolgáló vizsgálatokat a Példákban írunk: le, és ezek közi tartoznak, szemléltetésképpen és nem kizárólag, azok a: vizsgálatok, amelyek a NÉP gátlást mérik (az 1. Vizsgálatban van leírva). Niáznáíható másodlagos vizsgalatok többek között azok, amelyek az ACE gátlást: (szintén az i. Vizsgálatban leírva) él az arninopeptsdáz P (ARP) gátlást mérik (amelyet Suipizio és mtsai Írták le a (2005) JPET 315:13064311, irodalmi helyen). Egy farmákedínamikaí vizsgálat, amely az ACE és NÉP esetében az ín vivo gátló; potenciálokat állapítja meg órzéstelenrtétt (anesztetízáit) patkányokban, a 2. Vizsgálatban van leírva (lásd még Seymour és mtsai ((1985) Hypertension Ipuppi l):P86-P42j és Wlglé ès misai ((1992) Can. â Physiol. Pharmacol. 70:16254 S2i,| közleményét), ahol az ACE gátlást az angiotenzin 1 nyomás válaszfeakofö százalékos gátlisaként, és a NÉP gátlást a ciklikus guanozin-S’.S^ monöfeszfát (cCMP) vizeletbe való megnóvekedet kiválasztásaként ménk. 1111¾ Van számos ín vivo vizsgálat, amely alkalmazható a találmány szerinti vegyöieték további használhatóságának megállapítására. Az éber, spontán muges vérnyomásos patkány modell egy remnfúggő magas vérnyomás modelt: és á I, ¥iz$gllátfeih vad leírva, lásd még ínfehgan és ímtsaí [(1999) Síreiláfien 11ί5(22):226^2Ι?|.| rn Badyal és misai [(2003) Indian Journal of Pharmacology 35:3492332,] közleményét, Ai: éte;(: (DOCA-sö)
patkány modell egy tédógatfyggö maps vérnyomás modell, amely alkalmas NÉP aktivitás mlrÉsére:, és a 4, Vksgilafban van létim bási még Trapani is misas [(1989) J, Card lovasé. Pharmacol, 14:413--424:1, Intengan és misai [(1999) Hypertension 34{4}.90?-9fÉ>| és Badyal és misai [(2003) mprá\ közleményét. A Dí3CA-'Sdé modell különösen jól használható egy teszt vegyülM vérnyomásesökkenio képességének értékelésére, valamint egy teszt vágyóiét vérnyomás-emelkedést megakadályozó vagy Á Dahl sö-érzékany (DiB) magas vérnyomásos patkány modell az olyanmagas vérnyomás- modellje, amely érzékeny az étkezési sóra (NaGI), és az 5. Vizsgálatban van leírva:. Lásd még Rapp [(1982) Hypertension 4:?53-7iï>] közleményét, A monokroialnos, pyímopáíis artériás magas vérnyomásos patkány modell, amelyél plidâyl Kato és misai [(2098) J. Gardiovasc. Pharmacol. 51(1 ):18-23 ] írtak le, megbízhatóan előre jelzi a klinikai háfiksoyaáiöt pyimonális artifíás magas vérnyomás kezelésében. Szívelégtelenség állat modelljei többek között a szívelégtelenség DSS patkány modellje és az aorto-cavalis fistula modell (ÄV sönt), amelyek közül az; utóbbit például Norlíng és misai írták le [(1996) J, Amer. Soo. Nephrol 7:1038-1044.1 Más állat modellek, így például a forró lemez, a farok-elrántás, és a formalin tesztek használhatók a találmány szerinti vegyüietek fájdafernesiliapffő tulajdonságainak mérésére, valamint a neuropátíás fájdalom spinaissideg-eiköfés (SNL) modellje. Lásd például Mafmherg és mtsai [(1999) OuóerTt ProföOöts ín Neuroscience 8,9.1 -B 9.15] közleményét. P§f4) A találmány szerinti vég vü leiektől azt várjuk, hogy gátolják a NÉP enzimet á felsorolt vizsgálatok bármelyikében, vagy hasonló természetű vizsgálatokban, ily módon az előzőekben említett vizsgálatok hasznosak a találmány szerinti vegyüietek: terápiás használhatóságának, például azok magas vérnyomás ellent szerekként vagy hasmenés ellem szerekként való használhatóságának meghatározásában A îsËtmihy szehníí? vegyüietek más tulajdonságai és hászrt|lhátisá|l| héhtufalmfuk más te vitméim vivo vizsgálatokkal, amelyeket a Izakembensàpi Ismerni Az I képiem vegyületek tehetnek hatóanyagok (aktív gyógyszerek), valamint előgycgyszerek. így, amikor a jelen lakié vegyiíeteinek aktivitását tárgyaljuk, természetesen előfordulhat, hogy valamelyik ilyen előgyógyezer nem fep ki a várt halast egy vizsgálatban, de várható, hogy kifejti a kívánt hatást, miétin metahoilzátádbii |Ô07S| A találmány Szerinti vagyüietaktöí azt várjuk, hagy használhatók olyan egészségügyi áiíipóiok kezelésihez: és/vagy megeiozÉsiheZ: amelyek NÉP gátlásra reaiiíhak, így azt virjuk, hogy olyan betegségtől vagy rendellenességtől szenvedő páciensek: amelyet NÉP enzim gátlásával vágy az enzim peptid-szubsztrát-szin-pnak emoiésével kezelnek, kezelhetők a találmány mrintr vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségének adagolásával. Például a iNEP gátiisa révén a vegyületektől azt várjuk, hogy polenolrozzák a NÉP által meíabollzáít endogén peptsdek biológiai hatásait, Ilyenek például a nátnuretikus peptidak. bomfoezin, bradikimnek, enkefalinok, neuróienzin, P-anyag és vazoaktiv sntesztinális peptld, így éZéktől a vegyületektől ázt várjuk, hogy más fiziológiai hatást is -kifejtenek, például a vesére, központi idegrendszerre, reprodukciós és gasztrolntesztlnálls rendszerre, $ST61 Olyan pácienseket, akik NÉP enzim gátlásával kezelhető betegségtől vagy rendellenességtől szenvednek, kezelhetünk aktiv formában tevő, talifminy szerinti vegyüiet azaz olyan I képletü vegyüiet adagolásával, ahoi R1 jelentése H, és R2, R3, R \ R6, Rs és X jelentése az I képletre meghatározott, [0077] Pácienseket kezelhetünk továbbá olyan vágyóiét adagolásával, amely in vte metaboilzáiMIk olyap^ :l képletü vegyüietté, ahol R5 Jelentése H, és R2, R3, R4, R6, R* §s 1 jeledfésa az I Mpíetre meghatározott. pÖ78| Pácienseket kezelhetünk találmány szerinti olyan vegyüiet adagolásával, amely eíögyógyszer formájában van az R1 csoportnál, azaz olyan I képletü vegyöiet adagolásával, ahol R' jelentését a következők közül választjuk: Ci.6alkii, amely adott esetben helyettesített egy vagy több iuoratommal; -#lkilén--%iöanl; Ct,salkiiimOi..8heteroadk C^oikloalkil: C^alOlén-OH; -'f(CH2)2D)1.2CH3; Ci.gaikiléa^OCOjR80; CAaNklíéreNR3^2; -CHsCHtNH^í-COOOH,; 0í„galkiién~C(O}R33;: Cö.salkilÍnmorfolÍh; OieáíÍÍán--S0g~Ói:^a!kil;
%m$ôV&amp;Mkulââg\è&amp;t&amp;g$égek [0079] Vasoaktiv pepfidek, így például a nátrturetikus pepfidek és bradikinin, hatásainak poténpirozlsaii^fi á találmány szerinti vegyüíeíektől azt várjuk, hogy használhatók orvosi ellátást Igénylő állapotok, Így például kardiovaszkuiáns betegségok kezelésében és/vagy megelőzésében Lásd például a kővetkező Irodalmi helyeket: Roguet is mfsai (1983) Pharmacol. Rev. 45:87-148. és Dempsey és mtsai (2öiij Amer. J> of Pathology 174(3):782-798. Különösen fontos kardiövaszkuíáris betegség többek között a magas vérnyomás és a szívelégtelenség, Magas vérnyomás többek kozott, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a primer magas vérnyomás, amelyre esszenciális magas vérnyomásként vagy idiopátiás magas vérnyomásként is szokás utalni; másodlagos magas vérnyomás; vesebetegséggel társuló magas vérnyomás; vesebetegséggel társuló vagy nem társuló súlyos magas vérnyomás: pulmonális magas vérnyomás, többek között a puimonéíis artériás magát vérnyomás, és a rezisztons magas vérnyomás Szívelégtelenség többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a következő: kongeszíiv szívelégtelenség; akut szívelégtelenség; krónikus szívelégtelenség, például csökkent balkamrai ejeksíés frakeíévaí (amelyre szisztolés szivelégtelenségként is szokás utálni) vagy fenntartott balkamrai ejekciés frakcióval (amelyre öíasztölés szívelégtelenségként is szokás utalni); és vesebetegséggel tálsplé vi§jy nem társuló akut és kfénikits dekompenzált szívelégtelenség. így a találmány használható magas vérnyomáSi különösen primer magas vérnyomás vagy pulmooilts artériás magas vérnyomás kezelési eljárásában, amelynek során egy paciénsnek teIáIreány szerinti vegyülat terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
[9080] Primer magas vérnyomás kezeléséhez a terápiásán itatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens vérnyomásának osökkentéséhez. Ilyen többek között mlndl az enyhe - közepes magas vérnyomás; mind a súlyos magas vérnyomás. Amikor magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyületet .asöigothatjuk kombMieiéhan mii terápiás szerekkel, így például aidoszteron áhtapomstákkai, aÍdóaztefon-#zintáz inhibitorokkal, angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokkal és kettős hatású angiotenzímkenvertiiő enzim/nepdlzlh inhibitorokkal, angsotenzkekonvertáió enzim~2 (ACE2) aktivátorokkai és stimulátorokkaí, angiotehiírMI vakcinákkal antidiahetikus szerekkel, antiiipíd szerekkel, antkmmhotíkys szerekkel. Hí receptor antagonistákkai is kettős hatású ATi recepter aotaganlstethephlizia íahtbitorekka!:, Bi-adrenerg receptor antagonistákkai, kettős hatású β-adrenerg receptor antagonistákkai, kalcium-csatorna blokkolókkal, cliuretikumokkal. endoteíin receptor antagonistákkai, endotelin-konvertálö enzim inhíbltoFokkai, nepriiízin inhibitorokkal nátríuretikus peptldekkel és azok analógjaival, náthuretikus pepiid clearance receptor antagonistákkai, nitrogén-oxid donorokkal, nem-szteroíd gyulladáscsökkentő szerekkel, foszíodiészfetáz inhibitorokkal: (különösen ΡΟΕΛ/ inhibitorokkal}, prosztaglapdlh receptor agonistákkal, renin Inhibitorokkal, oldható guaniíáhcíkláz stimulátorokkaí és aktsvátorokkai. és ezek kombinációival. A találmány egy speciális megvalósítási módjában találmány szerinti vegyületet ATi receptor antagonistávaí, kalcium« csatom a h lokkolô va i. dluretikummai vagy ezek kombinációjával kombinálunk, és primer magas vérnyomás kezelésihez alkalmazunk. A találmány egy másik speciális megvalósítási módjában találmány szerinti vegyületet Ali receptor antagonistávaí kombinálunk, és vesebeteg segge I társuló magas vérnyomás kezelésére gtláiíhaZynk. Amikor rezisztens magas vérnyomás kezelésire alkalmazzuk, a vegyületet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, így például aidoszteron szihtáz inhibitorokkal. |00S1| jPuimonáÜs artériás magas vérnyomás kezeléséhez a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens puímonáíis vaszkuláris rezisztenciájának csökkentéséhez. A terápia más Pálja a páciens gyakorlati: kapaoillsáhik javítása. így például egy klinikai beállításban a terápiásán hatásos mennyiség lehet olyan mennyiség,: amely javítja a páciens azon képességét, hogy kényelmesen tudjon sétálni 6 percen át (ami mintegy 20-40 méter távolságot Jelent). Amikor pulrnonális artériás magas vérnyomás kezeléséhez alkalmazzuk, a vegyületet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekkel, Így például o-adrenerg receptor antagonistákkai, ßaadrenerg receptor antagonistákkai, ps-adrenerg receptor agonistákkal angiotenzirt-konvertaio enzim inhibitorokkal, «tikoâ§uli0Sülikii, tolelym-esálőma; blokkolókkal. diuretikunmkkai, endoteltn receptor anisgomstâkkal FDE-V inhibitorokkal, páp5da§iandífi analógokkal szelektív szeröiönimüjraíeívétei gátlókkal és ezek korrminióláivaí. A ialáirhány egy bizonyos megvalósítási módjában találmány szerinti vegyuleiet PDE-V inhibitorul: vagy szelektív ísKtob^ii gátlóval kernbinálunk, és pulmonale artériás magas vérnyomás kezelésére alkalmazunk.
[DÖ82J Ä találmány hasznosítható továbbá szívelégtelenség, különösen kongesitíy szívelégtelenség fezen belől Ad a szisztotés, mind a dlasztales kongesztfv szívelégtelenségl kezelésire szolgáló epráshsn, amelynek során a páciensnek találmány szerinti vegyidet terápiásán hatásos mennyisegét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség jellemzően annyi, amennyi elegendő a páciens vérnyomásának csökkentéséhez és/vigy a vesemikidis javításához Klinikái beállításban a terápiásán hatásos mennyiség lehet olyan mennyiség, amely elegendő a szlvátemodinamíká javítására, Így például az ékeyomaa, jobb aihalis nyomás, tötfönyomás és vaezkuíáris rezisztencia csökkentésére. A vegybietet adagolhatjuk például intravénás adagolási formában. Amikor szívelégtelenség kezelésére alkalmazzuk, a vagy (Hetet adagolhatjuk kombinációban más terápiás szerekké!, így például adenozin receptor antagönístákkal előrehaladott giikáciés végtermék törökkel aidoszieron antagőnistákkáí, Afi receptor antagoaisiákkal fh-adrenerg receptor antagonistákkai, keféi balásu p~adrenerg tm&amp;pim antagonlsta/on-receptor antagonistákkai, kimiz inhibitorokkal;, digoxrnnai, diurelkumokkal endotelin-konvertáló enzim pEB) Inhibitorokkal, endoteün receptor antagonistákkai nátriuretikus peptidakkel és analógjaikká!, nitriuretikus pepiid clearance receptor antagonistákkai, nitregén-oxíd donorokkal prelzlaglandin analógokkal PDE-V Inhibitorokkal, oldható guanílaí-ciklál akivátorokkal és stímulátorokkal és vazepresszin receptor antagonistákkai:. A találmány egy speciális megvalósítás! módjában találmány szerinti yegyulétet aidoszieron antagonistávai Bi-adrenerg receptor antagonistával Ali receptor ábtágon istával vagy cl I υ ret 1 ku m mai kom óinál u n k ; és kongesztiv szívelégtelenség kezelésére alkalmazunk.
Hasmenés [00831 NEP-inhibitorökként a találmány szerioti vegyulefektöl azt várjuk, hogy gátolják endogén enkefaihbk lebomlását és Így a vogybieteket alkalmazhatjuk hasmenés, többek között fertőző és szekréciós/vizes hasmenés kezelésében L|sd például a (kővetkező irodalmi helyeket: Baume? és misai (1992) Gut 33.753-7pi>:; Fatfénf: pÖÍ6) Digestive Olseasés 24:47-58.; és Ârçaié-Gôlleée (1:58:7) i|üé: J, ^hármából, 144(2): 126-132, Amikor hasmenés kezeiesihez::alkaiioazzukf a találmány szerinti vegyüleieket kombln||ha||uH egy vagy főbb további hasmenés elienfazerrol, yaseletégsiiek pÖI4Í 1 Vazoaktiv peptidek, így például nátriuretikus peptidek és bracllkeen hitásamak poter^GÍrozása révén a taSlimlny pzeunti vegyu létektől azt is várjuk, hogy fokozzák a vesefunkciót {lásd: Chen és misai (1999) Circulation 100:2443-2448. Lipksn es misai (199?) Kidney lpf> 52:792-801,: és Dussaule és misai ;|19i3) Clin, Sol. 84:31-39.;), es alkáimázhalok vésehetegségek kezelésében ésfvagy megelőzésében, Kilbnôsen fentes; vèsebetegsègek többek kôzôi: a dsabéteszés nefropâtia, krónikus yesebetegsii, proteinuria ês kilőnösen az ékül vosesérülés vagy akut veseelègieiensèg (lásd: Sharkevska és misai (2011) Clin, Lab. 57:507 -515. és Newaz és misai (2010) Renal Failure 32:384-300:). Amikor vesebetegségek kezelésében alkalmazzuk, a vegyit letet adagolhatjuk kombináclőbán mis terápiás szerekkel, így például angiotenzin-kenvértilé enzim inhibitorokkal, AT? reeeptor antágohisfákkal is biurmtamekket
Megelőző k&amp;z&amp;íés |ÖÖÍi| A nátriuretikus peptidek hatásainak fokozása révén a találmány szerinti vegyületektől azt is várjuk, hogy a nátriuretikus peptidek antihipertrőfiás és ántlibrotíkus (lásd: Potter és mtsai (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 111 :341-808.) hatásainak köszönhetően a találmány szerinti vegyütetek tifetórfüik. kezelésben, például szívizominfarktus utáni sziveiégfélensil pnsirisszíöjinik megelőzésében, angioplasztíka utáni artériás resztenózls megelőzésében, véredényfaíak érműiéi utáni megvastagodásának megelőzésében, aíeroszkierozls megelőzésiben és diâbèfeszes a ng lapátra megelőzésében.
Glaukome ::pöii| A ntiítesiítef tréfásainak. fatalat :päÄ a: találmány szerinti vigyítietekfőí azt várjuk, iáit alkalmazhatók glaukőma kezelésében. Lásd például: Dlesteihorst és hifii! (1889) International iOphthtimofpgy 12:99-101. Amikor glaukőma kezelésére alkalmazzuk, a találmány szénáé vegyüieteket kombinálhatjuk egy vagy több további giaukóma elleni szerre!. Pè0Êfctm eoyh/tise pßif| NEP-inhfbsterokként a falilminy szériái vegyuíetékfii azt várjuk, hogy gátolják az endogén enkefaíinok lebomlásál és így az Ilyen vegyüieteket fájdalomcsillapítókként is aikaimazhaiök. Lásd például: Fogúié és oltsa! (1980) filature 288:288-288,, iá Thanavraía és misai p908) Current ©rug Targets 9:887^ 094. Amikor fájdalom kezelésére alkalmazzuk. a találmány szerinti vegyüieteket kombinálhatjuk egy vagy több további: antinociceptív hatóanyaggal,: így például amlnopepfldáz N vagy dipeptidll pepfidáz ti inhibitorokkal, nern-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel mo π oam in- új rat elvé te I gátlókkal, izomlazitokkal, NMDA receptor antagonisíákkal, opioid receptor ugonisfákkal 5-HTsd szeretőéin rooiptor a|önistikkal le frioikíusos antidepreaszaasokkal.
TovêùM alkB^m&amp;Mmtmég&amp;k pÔB8] NEF gifle tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti yegyUletektol azt várfok, hogy köhögéscsiilapitő szerekként Iá alkalmazhatok, valamint alkalmazhatók májcirrézissai társuló portális magas vérnyomás (lásd: Sansoe és misai (2005) J. Hepatol. 43:791-708 ), rák (lásd: Vesely (2005) J. Investigative Med. 53:360-385.), depresszió (lásd: Noble és misai (2007) Exp. Gpín. Iber. Targets 11:145-159,), menstruációs rendellenességek, «dö előtti vajúdás, pré-eoiampáia, indometáozis, reprodukciós réndeilenésségek (például férfi és nőj: ítérméketiensig, pollcisztás petefészek szindróma, implantációs hiba), isférfrés női szexuális diszfunkció, többek között férfi erékciós diszfunkció és női: szexuális izgalmi rendélleneaáéi kezelésében. Közelebbről a találmány szerinti vegyületektöl ázi varjuk, hegy alkalmazhatók nőt szexuális diszfunkció kezelésében (lásd: Pryde Is mtsái (2066) T Med, ©hem. 49:4409-4424.}, amelyet: gyakran úgy határoznak meg, hogy női páciens szexuális kifejezésben nihezén talál kielégülést vagy képtelen erre. Ide tartoznak különböze női szexuális rendellénesseg-váltözatok, szemléltetésképpen és nem kizárólag, hlpoakíiv
MiMitis .rendellenessé, széxuáhs izgalmi rendellenessé!, orgazmus reniellenessii és szexuális fájdalom rendellenessig. Amikor iifèfr Miêlienessiitk, Mílönősen ndi szexuális diszfunkcio kezelésére alkalmazzuk, a Málminy szerinti vegyüteteket kombinálhatjuk a következő másodlagos szerek ÜM é§gy«l VMgÿ többéi: PDE-V inhibitorok, dopamin agonisiák, ösztrogtn receptor aggnlstik és/V3®f »Agonisták, androgének és ösztrogének, NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően a fatitminy szerinti vegyuietékii azt várjuk, begy gyuíiadisosőkkeolö iuíepónaágökkál ils: rendelkeznék, :M Ilyenként alkalmazhatók, különösen sztatinekkai komblnlöiőbam [0089J Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a NÉP szerepei játszik sdegt funkaó szabályozásában inzulin hiányos diabétesz és diéta állal kiváltott elhízás eselén, Coppey és misai (2011) Neuropharmacoiogy 60:259-266. Serb NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően, a találmány szerinti vegyietektől azt is várjuk, hogy alkalmazhatók védelem biztosítására diabétesz vagy diétái által kiváltott elhízás által okozott idegkárosodás éllen, pôtOJ Találmány szerinti vegyülei dózisonként vagy naponta összesen adagolt mennyiségét éllfé meghatározhatjuk, vagy páciensenként egyedi alapén határozhatjuk meg számos tényező, így többek között a páciens iffapöllhak természete és súlyossága, a kézéit állapot, a páciens kora, testtömege és általános egészségi állapota, a páciens hatóanyaggal szembeni toleranciája, az adagolás útja, gyógyszerészei szempontok, így például a vegyülei aktivitása, hatékonysága., farmakokineíikas és toxikológiai profilja m bármely adagolt másodlagos szer és hasonló léhpzSk figyelembe vételével. Betegségben vágy-orvosi ellátást igénylő állapotban (például magas vérnyomásban} szenvedő páciens kezelését kezdhetjük előre meghatározott adagolássá! vagy a kazeiorvos által meghatározót adagolással, és a betegség vagy az orvosi ellátást igényi# állapi: Illetve ittléteinek megelőzéséhez* jávtéslhozi, visszaszorításához vagy ényhltésébez szükséges ideig folytatjuk. Ilyen kezelés alatt állé páőlénséket jéliémzöén rutinszerűen ellenőrzünk, hogy meghatározzuk a terápia hatékonyságát Így például a magas vérnyomás kezelése esetén álkilmazhaiunk vérnyomás-mérést a kezelés hatékonyságának mégáilápítására. Más, a jelen leírásban ismertetett betegségekkel és állapotokkal lapcsölatban hasonló indiltltprök. jól ismertek és könnyen hozzáférhetők i: kezelőorvos szániára. Az: orvos által végzett folyamatos monitorozás biztosítja, hogy a találmány szerinti ægyulM optimális nmnnyfségét adagoljuk binmely adott időben, és etösegfti a kezelés idötartamlnek meghatározásai Ez különösen édekesv amikor másodlagos szemkiilé adagolunk: mivel azok megválasztása, adagolása és a kezelés időtartama szintén beállítást igényelhet. Ilyen módon a kezelési rendet és az adageiásEpemezést betilthatjuk úgy a terápia folyamán, hogy a kívánt hatást biztosító legkisebb mennyiségű akiiv szert adagoljuk, továbbá bogy az adagolást annyi Ideig folytassuk, amennyi ahhoz szükséges, hogy sikeresen kezeljik a betegséget: Vágy az on/osl eilátást Igénylő állapotot, yfzspifaf/ eszközök
Piti] yível a találmány szerinti vegyüietek NÉP enzim gátló aktivitással rendelkezne^ a vegyületekel használhatjuk kutatási eszközökként Is olyan biológiai: rendszerek vagy minták vizsgálatira: vagy tanulmányozására, amelyek NÉP enzimét iátfaímaznalk így pillául olyan: betegségek tanulmányozására, ahol a NÉP enzim vagy annak pepiid szubsztrátjal szerepet játszanak. Ilyen in vitro vagy in vivo folytatott vizsgálatokban bármilyen álkálmái biológiai renbézert vagy mintát alkalmazhatunk, amely NÉP enzimet tartalmaz. Ilyen vizsgálatokhoz megfelelő reprezentatív biológiai rendszerek vagy minták leheltek többek közöl, de nem kizárólag* sejtek, sejéextrakfumok:, plazma-membránok: szövetminták, izolált: szervek, emlősök (például egerek, patkányok, fengebmaiaeok. nyuíak, kutyák, sertések: ornöemk és így tovább), is hásonlök, az emlősök különösen fontosak. Például, NËP enzim aktivitást gátöthetiik emiésb#» vegyüieiNEP-gátlö mennyiségének adágölisival. Találmány szerinti vegyöleteket vizsgálati eszközökként is használhatunk ilyen vegyüietek alkalmazásával végzett biológiai vizsgálatok folytatásává!. pOS2| Kutatási eszközkénl történő használatkor NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszert vagy mintát jellemzően talilminy szerinti vágyóiét NÉP enzimet gátló mennyisigével énnfkezteiöok. Miután a biológiai rendszert vagymintát kitettük a vegyüíafnek (exponáltuk), a NÉP enzimet gátló hatásokat szokásos eljárások és felszerelés segítségévei határozzuk meg, így például kötődési vizsiálitban mérjük a reoeptöPkőtődést vagy íunkdös vizsgálatban mérjük m liándum-mediál változásokat. A kifeves (expozióiő) azt jelenti, hogy sejteket: vagy szövetet erinfkeztetttnk a xmgyüiéttei, adagoljuk a : vegyöietet emlőének, például ép,, po,, lv.s SM vagy tnhaláeiős úton és így tovább. Ez a meghatározd lépés magiban föglaihatja válaszreakció mérését (kvantitatív elemzés:! vagy magában foglalhatja megfigyelés végzését {kvalitatív elemzés). A válaszreakció mérés# magiben fógia§a petéiül a vegyül®!: biológiai rendszerre vagy mintára gyakorolt hatásainak szokásos ap?ésökkal és felszereiéssei, Így például enzimaktivitás vizsgálatokkal történő meghatározását, és funkciós vizsgálatokban az enzimszubsztrái vagy -termék által médiái változások mérésit- A vizsgálati eredményeket alkalmazhatjuk az aktivitási szírit, valamint a vegyüiet kívánt eredmény eléréséhez szükséges mennyiségének, azaz NÉP enzimei gátló mennyiségének meghatározására A meghatározó lépés jellemzően magiban foglalja a NÉP enzim gátlás hatásainak meghatározását pofái Ezenkívül találmány szerinti vogyűieteket alkalmazhatunk kutatási eszközökként más kémiái vegyüietek értékelésire, és így használhatunk szkdhelö vizsgálatokban is például olyan új vegyüíétek megtalálására, amelyek NEP-gátló aktivitással rendelkeznek. Ilyen módon találmány Siéhnii vegyüietet standardként alkalmazunk olyan vizsgáiéiban, amelybpr lehetőség van iesztvégyülefiel és találmány szerinti vegyüietekkel kapott eredmények összehasonliására azoknak a leszivegyületeknek az azonosítására, amelyeknek körülbelül azonos vagy nagyobb aktivitásuk van, ha van aktivitásuk, így például egy iesztvegyüléf vagy íBszlvegyüleimsopoft pKi adatait hasonlítjuk össze találmány szerinti vegyüiet pKr adataival azon teszivegyüieték azonosításira, amelyek rendelkeznek a kívánt tulájdonsigokkéii például azon teszfvegyületek azenosftásira, amelyek pit értékei körülbelül azonosak vagy meghaladják a találmány szerinti vegyületét hé vannak ilyenek, A találmány ezen aspektusa magában foglalja mind az összehasonlító adatok létrehozását (megfelelő vizsgálatok alkalmazásával, mind a tesztadatok elemzését fontos fesztyegyüléték; azonosítására, így fesztvegyületet kiertikéfhetüok biológiai vizsgálatban olyan eljárással, amely tartalmazza a következő lépéseket: (a) biológiai vizsgálatot végzünk iesztvegyüieítel így egy első vizsgáiéi értéket kapunk; (h) biológiai vizsgálatot végzünk találmány szerinti vegyüíefteí, ígyegy másodikvlMiliái emdmé^ ahol az (a) lépést a (b) lépés előtt, után vagy ázzií párhuzamosan végezzük; és (c) az (a) lépésben kapott első vizsgálati értéket összehasonlítjuk a {!:>} lépésben kapott vizsgálati értékkel. Biológiai vizsgálat például a NÉP enzim gátláslvízsgilat.
Wá^yBEilkKÉilíd'MÉNYEK ÉS FORMULÁK CPO04J A találmány szedni vagyületeket jellemzően gyógyszerkésziiminy tiVőgyászafi kompozioié vagy formula) formájábán adagoljuk ©gy páciensnek. M ilyen gyógyszerkészítmények adagolíiatók a páciensnek bármilyen elfogadható: adagolie? úton, többek közötti ne nem kizárólag orálisan, rektáíssan, vagináiisan, nazálisary inhalálás utján, ioplkálisan {pl. transzd ermáHsán), ©kalárisán vagy pamoterálrsan. További, a találmány szerinti vegyületek adagolhatok, például orálisan, több dózisban naponta: (például két. három vagy négy alkalommal naponta), egyetlen napi dózisban vagy egyetlen heti dózisban. Természetes, hogy a találmány szerinti vegyületek bármely formája (azaz szabad bázis, szabad sav, gyógyászati lag elfogadható sé, szolvát stb), amely alkalmas az adagolás adott módjára, használható az itt tárgyalt gyógyszerkészítményekben. pOti| Ennek megfelelően az egyik kiviteli alakban a találmány olyan gyógyazerkészítményrB vonatkozik, amely tartalmaz gyégyiszatiiag elfogadható hordozóanyagot is találmány szerinti vegyületet. A kiszttminyek, kívánt esetben, tartalmázbátnak más terápiái és/vagy formulilö szereket, Amikor a készítményeket tárgyaljuk, i: ’‘találmány szerinti vegyöíef-te a jelen leírásban ’Tatéanyagf-kini is hivatkozhatunk, hogy megkülönböztessek a formula (készítmény)· más komponenseitől, így például a hordozóanyagtól így természetes, hogy a "hatóanyag“ kifejezés kiterjed az I képietű vegyilletékre, valamint a vegyüiet gyógyászatilag elfogadható sóira és szolvátjaira Is. pöifj A tilálmány tórlntl gyögyszerkészitmények jellemzően találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák, A szakemberek felismerik azonban, hogy egy gyögyszerkászltmény tartalmazhat a terápiásán hatásos ímennyiségnii többet, fgy például az ömlesztett készítményekben, vagy a terápiásán hatásos mennylségnli; kevesebbet, azaz olyan egységdózisokat, amelyeket többszöri adagolásra terveztek a terápiásán hatásos mennyiség eléréséhez, A készítmény jellemzően körülbelül ö,0i -95 tömeggé, ezen belül pl. körülbelül Öfb 1--,30 tÖme|%, így például körülbelül 0,01 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, az aktuális mennyiség magától a készítménytől, a beadás éptől, m adagolás gyakoriságától stb. függi Az egyik kiviteli alakban az orális adagolási formához alkalmas késziminy például tartalmazhat körülbelül 5-70 tömeg%, vagy körülbelül tü-iö töfneglr hatóanyagot.
[OÖ9?j Bármely szokásos hordozóanyag vagy segédanyag használható a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. Az adott hordozóanyag vagy segédanyag, vagy hordozóanyagok is segédanyagok kcmhínáeíoinák megvliisztàsa áz adott páciens kezeieséhéz alkalmazott adagolás médjától vágy az orvos:· ellátási:: iphyll állapot vagy a betegségi állapot típusától függ. Ebben a tekintetben az adott adagolási módhoz alkalmas készítmény előállítása a gyógyszerészet terütetéh Jártas srcskemberek ismeretihez tartozik, Továbbá, az ilyen készítményekben használt hordozóanyagok vagy segédanyagok a kereskedelemben kaphatók. További szemléltetésként, szökéséé fbrrnuíÉási technikák le vannak Írva a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2öäh Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, Äiylaed (2000): és a H. G, Ansel és misai, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, IVIarlland (1999} kézikönyvekben, [0098] Azoknak az anyagoknak reprezentatív példái, amelyek gyógyászatig elfogadható hordozóanyagként szolgálhatnak, többek között, de nem kizárólag, a következők:; cukrok, így például: laktéz, glükóz és szacharóz' keményítők, így például kukoneakeményiíő és burgonyakeményítő; cellulóz, így például mikrokristályos cellulóz, és származékai, így például nétrium-karboxímetii-ceíiulóz* etslceltulóz és cellulöz^acctät; porított tragakanta; maláta; zselatin; tflkumi segédanyagok, Így például kakaóval és kúpvlaszok; olajok, így például földlmogyoróolaj, gyapotmagoíaj, sáfrányolaj, szezámolaj, olívaolaj, kükoricaoiaj és szójaolaj; glkeiok, így példáéi propíléngiikol; poilclok, így például glicerin, szerbit, manóit és poiletiíéngiíkol; észterek, így például eíiloleát és etíl-iautát; agár; pyffereíö szerek, így például magnézlum-hldroxld és alumihium-hidroxld; álginsav; pirogénmentes víz; izötómás so-oidat; RingeROidaí; etlLalkohol; foszfát puffer oldatok; nyomás alatti hajtógázok, így például kíórfluorkarbonok és hjdrtöcrkarbonok; és más nem Toxikus kompatibilis anyagok, amelyeket gyógyszerkészítményekben használnak. pöiij Gyógyszerkészítményeket jellemzően úgy készítünk, hogy a hatóanyagot alaposán és bensőségesen elegyítjük vagy keverjük gyogyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és egy vagy több opcionális komponenssel. A képződött egyenletesen összekevert keveréket ezután tehet formálni vagy tablettákba;, kapszulákba, piluSikba, tartályokba, patronokba, adagolókba, és hasonlókba tölteni szokásos éprások és készülékek aíkalmazásávai |018Öj Az egyik kiviteli álakban a gyögpzerkészftmények megfelelőek orális: adagolásra. Az orális adagolásra megfeleli készítmények lehetnek pl. kapszulák, tabletták, pillák, gyögydukorkák, levélkék, drazsék, perek, szemcsék; vizet vagy nem-vizes folyadékkal készült oldatok vagy szuszpenziók; oiapa-vízben vagy viz.·· az-oiajbao folyadék emulziók; eíMrek; vagy szirupok:; és hasonlók födhljábae; mindegyik a ihaioenyag előre: maghatározott: mennyiségéi: tartalmazza, |61Ö1] A készilmény. amikor orális: adagolásra: szánjuk szilárd adagolási formában Ikápszulák, tabloftik, piiulik, la hasoníék), jellemzően tartalmazza a hatóanyagot és tartalmaz egy vagy több gyógyászatliag elfogadható hordozóanyagot, így például háthüm-oitráföt vagy d i k ai cl u rn -foszfátot. Anyagok, amelyeket ifartálmazhatnak a szilárd: adagolási formák pl, a kővetkezők: töltőanyagok vagy íédhgatnőyeíök, így például keményítők. mikrokristályos cellulóz, lakióz, szacharóz, glükóz, menni! és/vagy kovasav; kötőanyagok, így például karboximstíleéliu 1 óz, aig mátok, zselatin, polityinil-pirroiidon), szacharóz és/vagy akácmézga; ioméktâns anyagok, így például glicerin; szétesést elősegítő szerek, Így például agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya- vagy tápiókakeményiíö, alginsav, bizonyos szlllkátok és/vagy nátrium-karbonát, oldódást lassító szerek, így például paraffin; felszívódást gyorsítók, így például kvaterner ammónium-vegyöletek; nedvesltőszerek, így például cetli-alkohol és/vagy glicerin-monosztearát, abszorbensex, így például kaolin és/vagy bentomtagyag; kenőanyagok, így például faíkum, kaieium-szfearát, magnézami-sztearát, szilárd poiiefílénglikölök, nifnum-launkszuifat és/vagy ezek keverékei: színező szerek; és puffereiő szerek, [0102] Hatóanyag-leadást beisíyáselö szerek, nedvesítő szerek, bevonó szerek, édesítő, ízesítő és Illatosító szerek, tartósítószerek és antiozldánsok Is jelen lehelnek a gyôgyszerkésxi kapszulák, piiulák, és basónlok példaként említett bevonó szerei többek között azok. amelyeket enterais bevonatokhoz használnak, Ilyen például a œliulôz-acetât-fialât, polivínil-acetát-italát, hklroxipropó-metiícellulóz-ítalát, metakrilsav-metakrisav-észter kopollmerek, eellyliz-aoetit-trlmelltát, karboxlmetl-etii cellulóz, hidroxipropll-metil-celíulóz-acetát-szukoinát, és hasonlók, A gyógyászaíiísg elfogadható antioxldánsok példái többek között; a vízben oldódó antioxldánsok, így például az aszkorbinsav, díszíein-bídrokloríd, nátrsum-biszeífif, nátrium-metahlszulfái nátrium-szulfii és hasonlók; az olajban oidődő antioxldánsok, így például az aszkorbil-palmltát, bufllezett hidroxianízol, butílezetl hidroxltoluoi, iecitin, propl-gáflát, aifa-tokoferol. és hasonlók;, és a fémkeíiíkegzö szerek, igy például a citramsav, eirlèndlamcv tetraeoetsav, szerbit, borkősav. foszforsav, és hasonlók |Ö1Ö3| Készítményeket formuiálhatunk a hatóanyag lassú vagy szabályozok; leadásának biztosításához is. például hídroxlpropíimietiboeliuíóz változó részarányainak vagy más polimer mátfikók, iiposxómák és/vagy mskrogömböcskék alkalmazásával· A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak opáloaodáat okozó szarokéi, is formuíáíhafók oly módon, hogy a hatóanyagot csak vagy elsősorban a gasxtröiníeszílnáSís traktus egy bizonyos részében adják le, adott esetben kisléletei módom A használható beágyazó készítmények példái többek között polimer anyagok és viaszok A hatóanyag lehet mikrokapszáiázott formábon Is, adót esetben egy vagy több, az előzőekben leírt segédanyaggal·
Orális adagolásra szánt megfelelő folyékony adagolási formák többek között, szemléltetésképpen:, a gyógyászaiéi elfogadható emulziók, míkroemulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és ellxírek, A folyékony adagolási formák jellemzően tartalmazzák á hatóanyagot és tartalmaznák közömbös hígltószerl, így például vizet vagy más oldószereket, szolubllizálo szereket és emulgeitorokai: ilyenek például az etil-alkohol, izepropibalkobol, etil-karbonát, etil-acélát, benzikäikohol, henzikbenzeáí, propifingiika!, 1,3>>hutílémgíikoí, olajok ^például gyapetmagn föídímegyöröc kukorica-, csira-, oltva-, ricinus- és szezámolaj), glicerin, tetrahidrofuril-alkohoi, poleilingllkolot; Is szorbitán-zsirsav· észterek, és ezek keverékei, A szuszpenziók tartalmazhatnak szuszpéniltó szerekét, ilyenek például az eMIezett-izoszteaubaikohoiok, potiextetílén-szorbif és szorbífámésztorek, mtkrokrisláJyös cellulóz, aiurntnium^metahldrozid, bentonit, agar-agar és tragakanta, és ezek keverékei.
[0105J Az orális adagolásra szánt talilmány Szerinti gyógyszerkészítmények esomagoilatők egység adagolási formában. Az “egység adagolási forma" kifejezés fizikailag diszkre! egységre utal, ameiy alkalmas páciensnek való adagolásra, azaz mindegyik egység tartalmazza a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét, amelyet úgy ezimolunk ki, hogy produkálja a kivárt terápiás hátiéi vagy önmagában, vagy egy vagy több további egységgel kombináciöhan. Ilyen egység adagolási formák lehetnek péídául kapszulák, tabletták, pilulák, is basénló formák. P1Ö$J: Egy másik kkifeti alakban a találmány szeriről készítmények: alkalmasak Inhalálás útján történő adagolásra, és jellemzően aeroszol vagy por formában vannak. Az ilyen készítményeket általában |i| ismert leadi/adagoíő eszközök, jgy pélöáuli porlasztó, száraz per vagy mé:rt''dözisű jnhaliior alkalmazásával adago§ak, A porlasztó eszközök nagy sebességű íevegőáráfífiÉi|$értii<Â ami a készítmény ködezeri permedé válását okozza, és m permet a páoiens ségzőtraktusába kérők Így porlasztóba szirti: készítmény például: é: hatóanyagot hordozóban Oldva: oldatként vagy mikronlzálva és hordozóval; kornPináivá helélegezhetó méretű míkronizált részéeskék; izoszpenzióiokénf tartalmazza;·: A száraz: por ínhalitoikrk a hatóanyagot szabadon szálló porként adagopk. ami a hefégzls során: a páciens légáramában iiszpergálódik. Egy száraz por készítmény például tartalmazza a hatóanyagot szárazon keverve segédanyaggal, llyénék például a laktóz, keményítő, manóit, dsKíróz, polltejsav. polílaktid~ko~ gtikolldi és ezek kombinációi. A mért-dézisu Inhalátor a hatóanyag mórt mennyiségét bocsátja ki kompresszált hajtógáz iíkaimazásávaf. Egy példaként említett mért-dózisű készítmény a hatóanyag oidátlt vagy szuszpenzsóját tartalmazza cseppfolyós hajtógázbam így például klórfiuorkarbonban vagy iidrofluoralkánban, Az llpn; készítmények adott esetben jelen levő komponensei főbbek között társmldószerek, így például etanol vagy pentán, is Miletaktív anyagok, Így például szorhítáo-ídöíeát, oíspav, lecitm, glicerin és nitrtomdaunh szulfát, Az ilyen készítmények jéiiemzien égy készülnek, hogy hűtött vagy nyomás alatti hidroíluuraikártt adunk egy megfelelő tartályba, amely tartalmazza a hatóanyagot, tartalmaz etanolt (hajelen várd és tartalmazza a felületaktív anyagot fhá: jelen van)* Szuszpenzió készítéséhez a hatóanyagot Míkronízapk, és utána kombináljuk a hajtógázzai. Más esetben a szuszpenzió kiozítminy előállítható oly módon, hogy a hatóanyag mikronizáit részecskéim felületaktív anyag; bevonatot viszünk fel permetezve szántással: A készitminyt ezután egy aeroszol-tartályba tötpk, ami az inhalátor részit képezi.
[Ö107J Találmány szenntl vegyülateket adagolhatunk parenteráíisan is ipÉldial; szubkután, intravénás, mtramuszkyláns vagy íntraperifeneáiis injektálás úíjlrf. Ilyen adagolásra a hatóanyagot stehi oldatban, szuszpenzióban vagy emulzióban boosátjuk rendelkezésre, ilyen készítmények előállítására használt oldószerekre példa többek között a víz, sömldat, kis molekulatömegu alkoholok, így például propllénglikol, pö.lietíiéngÍlko.lí; utâjpfc» 'ze^íatíbf zsírsav-észterek, Igy például étik öleit, éá $β£Κ>η!$&amp; Û „pareníeráfe íÉ^zttm#r^ek Ierta!nmzhal»k agy vagy :Äfe: anÄÄirwl BmMMmé\ő»m%,. iíabizáfösifört. tartósitószerl nedvesiiiszsíi amaigailöít ;és siiszperiili azért FéWifaktív anpiok, további stabllizálé szerek vagy pH-beállitó szerep (savak, bázisok vagy pufferek} és aníhxidánsok különösen hasznosak a készítmény stabilitásának biztosítása, például a vegyülelben esetleg jelen levő észter» és amviköfések hidrolízisének minimálisra bsökkentése vagy eikerOíése szempontjából Ezek a kiskiméiiyek sterillé tehetik steril injektálható közeg, sterilizáló szer, szűrés, besugárzás vagy hő alkalmazásával. Az egyik speciális kiviteli alakban a parenterális készítmény gyógyászatlíag elfogadható hordozóanyagként tartalmaz vizes elkiodexirimöldafoi Megfelelő eitdodextrinefc. többek között az olyan ciklikus molekulák, amelyek hat vagy több α-D-glükopiranóz egységet tadaimaznik l;ttelyzeteknéí lévő kötésekkel összekapcsolva, mint az amsiázban, f^ciklodextrinben vagy oikioheptaamilózban. Clkioöextrinek példái többek között a dklodextrin·· származékok;, így például a hidroxipropií- és szulfobutil-éíer-cíkiodexfrinek, mint például a hidrokipropik^olkloderdirin és a szoiöiutlbéteép-oiklodeztnri. Az ilyen készítményekben alkalmazható pufferek többek között a karbonsav-alapú pufferek, így például a cihái, íakiáf és maieát puffer-oldatok. piill Taláimáhy szerinti yegyiitékét idigolhatunk traoszdenTÄsae is, amihez ismert transzdermális adagoíémndszerekeí is segédanyagokat használunk. Ä vegyüíeiet összekeverhetjük piidioí athatoíás-fokozökkaí, ilyenek például a propilénglikol, polletiléngilkokmonolaurát, izaoíkioalkám^onok;, és hasonlók, és tapaszba vagy hasonló adngöléreniszerbe feglaíhatjyk. További sogédanyagok, ilbbek között zselésitö szerék, emulgeátorok is puíferek használhatók kívánt esetbén az ilyen franszdérmális készítményekbén. Màmétâ§m smmk piÖi| A tiláfmény szerinti vagyületek hasznosak lehetnek valamely betegség egyetlen kezeléseként, vagy kombinálhatok egy vagy több terápiás szerrel annak érdekében, hogy a kívánt terápiás hatást kapjuk. így az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti gyêgpzerkêszitmények tartalmaznak más olyan hatóanyagokat, amelyeket a talllmány szerihtl vegyüleiei együtt adagolunk. A készítmény például tartalmazhat még egy vagy több hatóanyagot (ameiy(ek)re "másodlagos szer{ek)kéni is utalunk"). Az ilyen terápiás szerek a szakterületen jói
Ismédéit és ezek többek közölt a kővetkezők: adanozin receptor antagonisták, a-adrenerg receptor antagonistic, ßi-adreoerg receptor antagonistic pamdrehérg: receptor agonisták, kettős: hatású fl-adrénerg sreeéptor a:Ptá|P:rt!ötáfeereóe:ptor antagonisták, előrehaladott giikáciős végtermék törők, aldoszfemn antagonisták, aldoszteron szintáz inhibitorok, aminopeptidáz H Inhibitorok, androgének, angiÄnzln-konveriitö enzim inhibitorok és kettős hatású angiotenzín-konvertáló enzim/nepríliziri inhibitorok, anglotonzin-kon vertá ló enzim 2 aktivátorok és sfirmiiátorok, angiofenzia-ll vakcinák, antikoagulánsok, cukorbetegség eíieni szerek, hasmenés ellent szerek, glauköma elleni szerek, anti-lipki szerek, antinocfeeptlv szerek, áni-trombotlkys szerek, Ali receptor antagonisták és kettős hatású ATi receptor antaionlsta/neprfcin inhibitorok és muítifunkeiós angiotenzlo receptor blokkolók, bradikinin receptor antagonisták, kalcium-csatorna blokkolók, kimáz inhibitorok, digoxín, dlureiikumok, dopamlh agonisták, endotelin-konvertáíó enzim inhibitorok, eodotelin receptor aotagomsták, HMG-CoA reduktáz inhibitorok, öpzirogének, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, monoamín-üjrafelvétei gátlók, izomrelaxánsok, nâtanretlkus peptídek és analógiáik, nátnurefikus pepiid clearance receptor antagonisták, nepríNzin inhibitorok, nitrogéh-oxid donorok, nerreszteroid gyulladáscsökkentő szerek, N--metíi--d-· aszpartát receptor antagonisták, opioid receptor agonisták, tószfodiészteráz inhibitorok, proszfagiandin analógok, prosztaglandin receptor agonistik, renin inhibitorok, szelektív szerötönirhófrafeivétei gátlók, nátrium-csatorna blokkolók, oldható cpaníiát eíkiáz stimulátorök és aktivátorok, trielklusos áníldepresszánsok, vazopresszin receptor antagonisták, és ezek kombinációi. Ezeknek a szereknek speciális példáit a jelen leírásban részletezzük, piláf A fentieknek megfelelően a találmány egy még további aspektusában a gyógyszerkészlímény tartalmaz találmány szerinti vegyületet, második hatóanyagot és gyógyászátllag elfogadható hordozóanyagot Harmadik* negyedik stb. hatóanyagot szintén foglalhatunk a készítménybe, kíonibínááióá'í'tiét'ápiáfo^aí.a1 találmány szeinií vegyüiet mennyiségé, amelyet beadunk, valamint a másodlagos hatóanyagok ménnyisóge lehet kisebb altnál, hónt árhit monoterápia esetében jellemzően adagolunk. fû111J A találmány szerinti vegyületeket fizikailag keverhetünk a második hatóanyaggal olyan készítmény előállítására, amely tartalmazza mindkét hatóanyagot, vagy mindegyik szer lehet különálló és eltérő készitméhyekben jelen, amelyiket, i pÉCióbsnek ugyanakkor vagy külörvküiön időpontokban adagolunk. Plllluii egy találmány szerinti vegyi! tetet kombinálhatunk egy második tiiliigyiggál szokásos e|áfás@k és eszközök/berendezések alkalmazásával a hatóanyagok olyan kombinációjának előállítására, amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet és második hatóanyagot, Tovilbl, a hatóanyagokat kombinálhatjuk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal olyan iiblycáorkészítniény előállítását amely tartalmas találmány szerinti vegyfletei második hatóanyagot és gyógyászaiiiag elfogadható liordozóanyagot. Ebben a kiviteli alakban a készítmény komponenseit jellemzően elegyítjük vagy keverjük fiaikat keverék előáliilásáhos, ,A lÉkál keveréket azután terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk a jelen leírásban Ismertetett bármely úton. plt^l Más esetben a hatóanyagok különállóak is megkülönböztethetőek maradnak a páciensnek történő beadást megelőzőért. Ebben a kiviteli alakban a hatóanyagok nincsenek fizikailag összekeverve az sla§olls elitt, hanem azokat küíon-külön készítményekként adagoljuk egyidejüíeg vagy elérő Időpontokban. Az ilyen készítményeket csomagolhatjuk küiörvküiön vagy csomagolhatjuk együtt egy készletben (kithen). A másodlagos szert, amikor eltérő időpontban adagoljuk, jellemzően M-< óránál rővldebb Idő eltelte után adjuk be a találmány szerinti vegyiiet beadását követően, amely idő valahol a találmány szerinti vegyületfeí való együttadagolástól a dózis beadása utáni körülbelül M óra elteitiíg terjedő intervallumban van. Erre azelwenotátis adagolásként is etátok.^%f'';é|ιy:MiáteÄy: szerinti vegyületet adagolhatunk orálisan egy másik hatóanyaggal egyszerre vagy egymást követően (szekvenciáiban) két tablettát használva, egy-egy tablettát mindegyik hatóanyaghoz, ahol a szekvenciális jelentheti a találmány szerinti vegyuíef beadása utáni közvetlen beadó si, vagy valamennyi, előre meghatározói Idővel (péidául egy órával vágy három órával) később történő beadást. Azt is számításba vesszük, hogy a mlsbdtagcs szert headhaijük a találmány szerinti vegyülef beadásit követően ií óránál hosszabb idő elteltével, irtás esetben p kombinációi beadhatjuk különböző adagolási utakon, :mm:pbegyikei:őtiíis«í*>: és a másikat inhalálás útján.
[0113] Az egyik kiviteli alakosa a iészleí tartalmaz egy első adagolási formál amely tidilrraz találmány szerinti vegyületet, és legalább egy további adagolási formát, amely tartalmaz egy vagy főbb, a jelen leírásban emiftei másodlagos szert olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek a találmány szerinti eljárások megvalösiiásához Az első adagolási forma második (vagy barmod ik stt> > lörma: egyötl tartalmazza a hatóanyagok terápiásán hatásos; mennyiségét. a betegség vagy orvosi: ellátást igénylő állapot kezeléséhez vagy £0114] A másodlagos szeriek), amikor aikoimazasra keretnek. terápiásán hatásos mennyiség ben vannak Jelen úgy, hogy azokat jellemziee olyan mennyiségben adagolok, amely terápiásán Jéíllony hatást vált ki, amikor találmány szerinti vegyülettel agyéi adagolok, A másodlagos szer lehet gyógyiszatiiag elfogadható só, szoivát, optikailag tiszta sztereoizomer, stb> formában. A másodlagos szer lehet előgyögyszer (elővegyület) formában is, például amikor egy vegyület karbonsav-csoportja észterezve van. így m itt felsorolt másodlagos szerek szándékaink szerint magukban foglalnak minden ilyen formát, és a kereskedelemben kaphatok vagy előállíthatok szokásos eljárások és reagensek alkalmazásinál. piti] Az egyik kiviteli; alakban találmány szerinti végyuleteket kombinációban adagolunk adenozin receptor ahfágonlstévat, amelynek reprezentatív példáié többek között, de nem kizárólag, a naxlfillln, rolofülin, SLV-32G. feoiin és a ionapoíillin. pill] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti: vegyüíeteket kombinációban adagolónk o«adrenerg receptor autagonistával, amelynek tfpfezenfaifv példája többek kézéi, de nem kizárólag, a dozazozin, prszozln, tamszulozin és a terazozin.
[0117] Találmány szerinti vegyüíeteket adagolhatunk; pradranerg receptor antagomsiákkai (”f$i-biqkkoi6Nkai,i} kombinációban. Reprezentatív βι-blokkoió Mbbek között, de nem; kizárólag, az acébutolol, alprenolol amoszulalol, arotlholdk atenolol, befunolol bataxoiot, bevantolol, blzoproiok bepindolol buclndoiol, bucutnoloi, bufetolol, bufuralol, bunitrolo!, bupranolol, bubddin, bufofllolol;, karazoioli, karteolok karvedilol* celiproloi, cefamolol. kloranolol, dlievalol, epanolol, eszmoloi, mdenolol labetoioi. levobunolol, mepindoipi, milpfahhlok. meloprpiol, igy például metoproto!-szukcinát és mefeproloi-faríarát, moprolol, nadolöL nadoxolol nebivaiok nebívoíel, nipradllof, ozpnanoiol penbuioloi, perbutoíoí, pindolol, praktolol, pronetaiol, propranolol, szotalol, szufinalol, faltndob iertatoíoi, tiilzololr tlmolok follproidl, xlbenolol, és ezrek kombinációi. Az egyik kiviteli alakban i: pi-aniagohiotát az atenolol, blzoproloi, mefoprolói, propranololf szotalol, és ezek kombinációi közli! választjuk, Jellemzően a ßiÄkkelöt «legendi >mennyíi^|ben. adagoljuk eOhoz, hogy köföibeiil ΙΗΙΟΟ mg--et biztosítson dózisonként. pt18| Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületekét kömliöáőidhin adagolunk ßssadrenerg receptor sgonistévai, amelynek reprezeptattv példája többek között;,: de nem kizárólag, az Äötaröl bkokéiul, fenötéröL termőiéről, lîtdakaierbl, fcoeiarii*» ievalbuisrot, metaproiereno!, pírbuteml, szalbufámol stalnieferno!, szalmetere!, terbuíaiin, vilanteni, és hasonlók. 4 jfemdrenerg «épier sgőnisilt jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elégendő dözlsenként körülbelül 0,05-500 pg biztosításához. pilif Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüietekel kombinációban adagoíünk előrehaladott flikMós végtermék ($&amp;E} amelynek példái többek között, szemléltetésképpen is earn kizárólag, az aiagebrinm |vagy ALT-711} és a TRC4149. P1ÍÖ| így másik kivitet alakban találmány szerinti vegyüleiekei adagolunk kombinációban alöoszísrcm antagonislávaí, ámeípek reprezentatív példája többek között, de nem kizárólag, az eplerenon, spironoiakton, és ezek kombinációi. Az aldeszteron antagönistát jellemzően olyan mennyiségben adágoink, amely elégendő Módbeli! napi; 5 -300 mg biztosítására, pi21| Az egyik kiviteli álakban találmány szerinti vegyöleteket adagolunk kombinációban aminopeptidiz N vagy iípeptiti pepldiz Hl inhibitorra!, amelynek példája: többek között, szemléltetésképpen is nem izirőiag, a besztatin és a PCIi pmmine-4--metliszu!fonit-bÄmtiöl1 metlonin-tiol). P1M| találmány szedni vegyöleteket adagolhatunk angiotenzln-konvertalö enzim (ACE) inhibitorral kombinaoioban is, ACE inhibitorok mprezentatlv példái többek között, de nem kizárólag, a kővetkezők: akcupril, aiaoepril, benazepril, behizeprliit, kaptopnl, ceranaprií, cliazapril, delaprii, enaíapril, enalaprilát, fozinopril, tozlnoprilát, imldaprit, lszinopn!;, moexlpril, monopril, moveitipríi, pentopril, Perindopril .tinapil^ kinapriiátj ramlprii, ramipníát azaraiaxínmcetát, spirapri, teriiHÉiapri^ trandolaprii. zoíenopni, és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban az ACE inhibitort a következők közöl választjuk' benazepnl, kaptopni, enaiapöl, lizlnopril, ramignt, és ezek kombináóiőí. áeiíemzöén az ACE inhibitort elegendő mennyiségben: adagoljuk ahhoz, hogy körülbelül napi 1-150 mg mennyiséget biztosítson. pl23] Égy alléik kiviteli alakban tiiálilány szerinti vegyöleteiet kettőt hstisy !^Öiót0^1^ké^rtátó. enzimlneprilizin (ACE/NEF) inhlblbrraf iórPbínáciéban adagolunk, amelyre piláf titok kilőtt,, de nem l#!ró!ag,. m ΑΥΕ-Θ848 i{4S. ?S, t2d/^“?-{3--?^eti!~2{S)~S2ylfanybattramido|-6-Dxo-1,2,3,4,6:.7,8:, 12b-oktahidfopúsdo[2,1 -apj-banzazf pim44<afb.önsay>;. AVE-7581 (iiepatdí| és: annak alapvegyllete {szó!ő*fgföNÉ||; BM S-1 $2657 (2^m-3(S)-04m^2(Sh ifulfâ«ilp0pbiamidD]-Â4sS4^tfMc|m“iH-1^n2:f2fôplM>l^e^âv};' CGS-35601 {H-|1v[4-m^tiN^S)-sito^iip0«tàftâmyo|slkloptolÂôfiÎ']rWPlptôfà0}; iázídotri!:; fazfclötriláí; enelaprfát; ER-32936 ((3R,6S,9aR]^43:P)anetík2{S)^ 5zulfsallpentanarnidoj-5~o:^operhicirotlazölo[3,2<-alazepín''3~karbansa¥|:; gernpaíriSát; MDL-1G1264 {(4S,7S!12bR}--7--[2(S)42^P^ fenilpnápÍpnamtóo]-'6~exD-1í2i3,4,6:i7f8,12b-'Oktahsdrópk1dop,1~á|p]benlaZs|Íp-4·' karböfffV); y DM 01287 (|4S-|4qs 7ö(R*>, 12bÍI~7~P-Aarboíísmiii)~3-- :femlprogionamido^--oxc-4 ,2,3,4,5:,7,8,1:2b~öktahidrópindöP, 1 -apibenzazeplrt·#-karbonsav); omapaíriíáí; R13-105 (N42(S>'(rnerkaptornedb '3(f?pfenilbyty]- L'alanin}: szarnpairiláí; SA-898 rn0rk^|^roplonlt)tia^p!ldln-4^Ökfrfefn^R-feniyanin}:;; Seh-§Ö680 {ÎNI^!1 {^ϊ> és ezek kombinációi is ids sömihátók, Az egyik speciális kiviteli alakban az AGE/NEP lÄbltort a kivetkezők közül választjuk: A¥E~7688, enaiaprilát, fáziöoíní, tázidotfiíát, omapatrilát, szampatnlit, is ezek kombinációi pi24| Az egyik kiviteli alakban találmány szerint! vegyületeke! kombinációban adágefunk angiotenzinAonvertáló enzim 2 |AGi2) akiivátorra! vagy stimulâtorral. [5719] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vég y öleteket kombinációban adagciynk angiotenziml! vakcinává!, amelyre példa többek: közöt, de nem kizárólag az. ATR12181 és a CYTOÖi-AngQb. p12ll Az egyik kiviteli alakban találmány szenntl vegyöleteket kombinációban adagolunk anttkoaguiánssaj, amelynek reprezentitiy példái többek között, de nem tlliriiig, a kumarinok, Így például a warfarin; heparin; és á közvetlen tentbln inhibitorok, Így például az argatrobán, bivairudin, dabigatrán és a iepirudim p12f| Egy további kiviteli alakban találmány szánni vegyületeket cukorbetegség elleni szerrel kombinációban adagolunk, A cukorbetegség elleni szerek reprezentatív példái többek között injektálható Hatóanyagok, valamint orálisan hatásos hatóanyagok, és ezek kombinációi:, Ibjékiálható hatóanyagok példái többek között., de nem kizárólag, ez Inzulin és az inzuiinszármazékok. Orálisén hatásos hatóanyagok példái többek kőzett, de nem kizárólag, a blgua hidak, tgy példáit: i: méttörmln; gikagen antagoníslák; SHgíüköZtdiz inhibitorok, így például az akarbözés a migikol; dipepldll peptidáz IV inhibitorok (DPP-jV inhibitorok). így például az atogilpiin, denagüplin, linagíipíin, szaxaglíptin, szítagtiptín és a vllbagtíptin; meglitinidek, így például a repaglued; oxadiazolidindionok; szutfőnlkarbamldek, így például a kiorpmpamid, gllmeplriö, gllpizíd, güfeudd is a tofazamM; tiazaítd ind ionok, így például a piogiitazon és a rozigliiazen· és ezek kombinációi. P128| Egy másik kivitel alakban találmány szerinti vegyületeket hasmenés elleni kezelésekkel kombinációban adagolunk. Reprezentatív kezelési lehetőségek többek között, de nem kizárólag, az orális rehídratáciős oldatok (ORS), a iöperamid, dlemiiárés a feizr«^sia'fc®zátióiiát [Ô129] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületet glaukóma elleni szerrel kömbináeiéban adagolunk. Reprezentatív glaukóma elleni szerek többek között, de nem kizárólag, az eeadrenerg agonisták, így például a bnmonichn: ß* adrenerg receptor antagonisták; topikális ßehiokkoiök, így például a betaxoloi, ievoóunolol és a timolol, szénsav-anhídráz inhibitorok. így például az acetazolamki hinzoiamid vagy dorzolamid; kolinerg agonisták, így például a cevimelin és a Oy)(i<-anabázeí:n; spinéibe vegyúletek; miötíkumök, így például a pilokarpin; és a proszíagíandin analógok, [0130] Egy még további kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket anti-iipkl szerrel kémbináoióban adagolunk. Rop reze níaiív a ntí-l i pld szerek többek között, de nem kizárólag, a koiszteni-ésiter transzfer protein inbibitörök ÍOEIP-k}, így példiul az anaoetrapíb, dalcetrapíb és a torcetrapib; a sztatinok, így például az atörvasztatin. fluvasztatm, lovasztatln, prayasztatin, rozuvasztatin és a sZlmvasztatln; és ezek kombinációi.
[0131| Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket antktromhötikus szerrel kombinációban adagolunk Reprezentatív' antidrombotlkus szer többek között, de nem kizárólag, az aszpirin; a trombocitaeflenes szerek, Így például kiopídogrél, prazugrél és tiklopidín; a beparin; és ezek kombinációi. ||132J Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk Alt receptor ántagoolstlválpö angiotenzln II 1 típusú receptor biokkolékként (AEB-ként) is ismertek. R ep reze ntat.lv A R ö többek között, de nem kizárólag, az aöiiezaftán, azilzartán (például iz azilzartán-medoxomij): benzíilozaftán, kattdézartán, kaadazailán-eilexóliL etlzartán:, embuzartán, éholtázqzartán, eprezartén, E1RMM, fonzsftin, ierazartán, gtieiozartán, iröezartán, izoteolin, töiartám; meipximj| mîÉzsÂ, 4$m&amp;mûân (pÄlul. m olmezaitán-niedóxomll), opomízartán, pratözartán, dplzartáo, szaprtzartám szaratazin, szarmezi%::MÍ<«591y tazozartán,, zöiaziiárK és ezek kombinációi. Egy speciális kiviteli alakban az ARB-t a kővetkezők közül: választjuk; azílzartán-medoxomll, kanöezartámoilexetii, eprozartán, irbezartán. lezártén, olmexartán-medoxomll, szapnzartán, lazozartán, teimizartán, valzartán, is ezek körnbináeieE Sókra és/Vagy elögyógyszerekre (elóvegyöieiekre) példa többek közöli a kandezartan-eilexetii, eprözaitámmezilát lozarián-kálium-só és az olmezartán-medoxomíL Az ARB-t jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként körülbelül 4-800 mg, például napi dózisokként 20-320 mg/nap biztosítására. P1I3| Találmány szerinti vegyuleteket kettes hatású szerrel kombinációban is adagolhatunk, így például ATi receptor antagonista/neprilizín inhibitor (AE8/NEP| InhibitoRil:, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, ezek a vegyöletek, amelyeket Állegretl és munkatársai írtak le a 2008 április 23-án benyújtott, :20Ö8/Ö2Í2ÍÖÍ iS: 2ÖÍ0töö228 számú US publikációkban, ilyen vegyidet például a 4’’ {2·>·0ΐϋκΙ^.^1^5-{{($)··2· me» kapto-4«fnéfííp0btanöttömlno}:-metil]imidazo{-1 -ilrrHsiii}T^-fluorblferrib2-kaft)onsav.
[0134] Találmány szerinti vegyuleteket edagolhatuhk ikombináoléban multlfunkeioe angiotensin töcépor blokkolóval is, ilyeneket irt le Kurtz &amp; Klein a (2009) Hypertension Research 32:826-834. irodalmi helyen, [0135] Az egyik kiviteli aíakfoan találmány szerinti vegyuleteket kombinációban adagolunk bradíkinin receptor anísgonístával, például ikatibanifa! (HÖE-140). Azt várjuk, begy ez a kombinációs terápia előnyt jelenthet az aogibödémá vagy oz éméfkedeíf bradiklnin-szintek mié, nem-kívánt következményeinek megelőzésében.
[01:30] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket kalöium^osatorna blokkolóval kombinációban adagoljuk. Reprezentatív kalcium-csatorna blokkoló többek között, de nem kízárélay, az amlodipin, an ipánál, aranipin, barhidipih, benclklán, berddlpp, beprldií, kienííazem, ciiridipín, cinnarizin, dilliazem, efönidlpin, éígodipin. etatenon, féíeipin, fendiíin, ttunanzio, gallopamii, iszradipin, iaeidtpin, ierkanidlpin, lidöiszin, íomerizln, manidtple, nibefradll nikardipin, nifedipin, niguídipin, nitudipin, nilvadipin, nimodipin, nízölöipin, nlbendipin, n^aidipki, perhexin, prenilamln; riözidin, szemettadll, terodin, tsapamil verapamil, is ezek kombinációi Égy speciális- kiviteli alakban a kaldaf#ösálöfpg blokkolót a kővetkezők közül v|iasx§uk’ amjödipin, bepfidil, dilfiazem,: íeibdipln, iszrsdph, íaeidlpin, nikardipin, nifedipin, nlguldipíd, niludipin, hîmodipH nizölőipin, nozidin, veraparfj és ezek kombinációi, Λ kafeiura-csatörna blokkalit pllemÄi otym mennyiségben ádegoljuk, anieiy elegendő dózisonként körülbelül i-SOi mg biztösitására, [0137] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüieteket kombinációban adagoljuk kimáz inhibitorral, ilyenek péídáui a TPC-S06 és a 2-(S~fornulamino-6~ öxoüdénil-l J^dihidrppirimidin-I^-1|}-·Ν-fp,#-dio:xö-1 •ienio^pgà hephijaoefamid {NK32Ö1}. pi38| Az egyik kivitek alakban taláimány szennti vegyüieteket diuretikummal kombinációban adagolunk, Reprezentaiiv diuretikumok többek között, de nem kizárólag, a szénsav-anbidráz inhibitorok, lipn például az aoetazolanud és a diklorfenamid; kacsdiuretikurnok, amelyek között vannak szuiíonamid-származékok, ilyen például az acetazelámid, ambuzid, azoszemld, bumetanid, butazolamid, kleraminofenamid, klofanamid, klopamid, kíorexelön, dtszulfamid, etpkzöiamld, fűrészem id, mefryzid, meiazolamid, plretánid, torszemid, tripamid és a xipamid, valamint ném^zulfonamld^ dluretiknmok, Így például az etakrinsav és más fenexiebétláv yigyttietek, ilyen például á tienilsav, indákdnpn és a kinkarbát;; ozmotikus diuretikumek, ilyen pillául a mannst; kálium-spóroló diuretikumok, többek között aldoszteron aníagonisták, ilyen például a spimnoiakíoo, és a Na+-csatorna inhibitorok, ilyen például az amiiorid és a triamterén; a íiazid m tiazld-szesü diuretikumok, ilyen például az altsazid, bendroflumetsazid, benzilhidroklőriiazid, benztiazid, butsazsd, klórtalldon, klofiíazid, eikiepeniiazid, öíkiöhazid, epitiazid, etiazid, fenkvízon, lumetiázid, hidröklértiazid, bidmflymetiazid, Indapamid, meíilkloiíazid, meikrám mefolazon, pamiüizM, poíitiazü, kvinetaxon, kinetaxon, teklotiazid ée a trikiörmetiazid:; és ezek kombinációi. Az egyik speciális kiviteli alakban a giuréikumoi a következik közűi választjuk; arnlend, bnrnefankk klbrtsazidf klórtaíidön, dikicrfenamid. etakrinssv, turosxemsd, hidroklórtiazid, hidrotlumetiazid, indapamíd, meíilkloüazsd, metolazon, torszemid, trlamteren, és ezek kombinációt, A diuretikumot olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő naprMrülii :S-S® «g, jellemzőbben napi $3&amp; rri0 biztssiisára, mimetíettá siöäos fclsafe a következők; napi 6,25 mg, 12,5 mg vagy 25 mp f§1itf Találmány szerinti vegyöleíeket adagolhatunk kombinációban endoíeíin-· konverllfô enzim (ECE) inhibitorral Is, erre példa többek között, de nem kizárólag, a foszforarmdon. CGS 26303, és ezek kombinációt [0140] Így speciális lövitek álakban találmány szerinti vegyöleieket endotelín receptor antagonistával kombinációban adagolunk. Reprezentatív endoteisn receptor antagonistic többek között, de nem; klzáróláf: olyan szelektív endotelín receptor antagonislák, amelyek az endotelín A receptorokra hatnak, ilyen például az avosentan, ambrísentan, atrasentan, BQ-123, klazosenísn. darusentan, szlfáxenfén és a zíbotentán; és a kettős enóotelin receptor antagorsisták, amelyek mind az enciotelin A. mind a B receptorokra halnak, ilyen például a bosentan, maertentán, tezosenlán]. ||141| Egy további kivitel alakban találmány szerinti vegye leteket egy vagy több HMG-Co.A reciuktáz Inhibitorral iombinásióbao adagolunk, amely inbibltorok sztatlnokkent te Ismertek. Reprezentatív szintinek többek közdt| de nem kizárólag, az atervasztatin, fiuvasztatin, lovasztatin, plíavaszfatin, pra vasztatin, rozu vasztatin és a szímvaszíatin, pi41| Az egyik kiviteli aiakban találmány szerinti vegyi'!leteket kombinációban adagolunk monoamin-ukafelvetel gátlóval, amóípék példái többek között, de nem kizárólag, a noreplnefrindïjrafeivétel gátlók, ilyen például az atomoxetin, buproprion és a buproprien bldroxibnproprion névé metabolifja, a rnapmíilín, reboxetin is a viloxizlh;; a szelektív szemtonin-újrateivátei gátlók (SSREk), ilyen például a Citalopram és a Citalopram dezmetilcítaloprim nevű metabolr|at m. dapoxetin, eseitaiopram (például az escitalopram-oxalát}, fluoxetín és a fíuoxetin noríluoxetln nevű dezmetlf motabolitja, fiuvoxamin (például a fluvoxamin-maleàt), paroxetin, szertralln és a szertralín demotlszertralin nevű meíabolífja; a kettős szerDtonin-norBpinefri^^MÂèM: gátlók (SNRMd, Ilyen például a bicifadin, duloxetin, míSnaelpfán, nefazodon és a venlafaxin; és ezek kombinációi.
[0143] Egy másik kiviteti alakban találmány szennti vegyüleíekeí kombinációban adagolunk izomrelaxánssai, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, a karízcpfödol; kterzoxazon, ciklobenzaprin, tíiflunízaI, meíaxaíon, metokarbamol, és ezek kombinációi. 10144} Az egyik kivitel· alakban találmány szened yegyűíeleket kombinációban adagolunk nátriuretikus pepiiddel vagy analóggal, amelynek példái többek között, la nem kizárólag, ai kővetkezők: :ka:rperíid, CD--NP (Hite 7Aeripe:yítöp}:,: GG-NP, nezintíd, PL-3Í94 (PaíztlrLTeobnöiőgies, Iné.}, ubritid, s@n$enM;ás ^$0siNfc>é&amp; iptaei által a (2004) J. Biol Chern 27928625-31. irodalmi helyen leid vegyületek. Ízekre a vegyületekre nátriuretikus pepiid reeeptor-A (NPR-A) agonistákként ia szokás otainl. Egy másik kiviteli alakban találmány szerinti vegyüieteket kimlináelőban adagolunk nátriuretikus pepiid clearance receptor (NPR C) ántigpnlstáyak ilyenek példáu l á: kővetkezők: SC-46542, cANF (4-23) ée AF-811 (k/éale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10 1949-52). Például az AP-llf szinergízmust mutat, amikor a MEP Inhibitor tiorfánnal kombinálják (Wegner (1995) Clin:. Exper. Hyped. 17:861-876.}. IÖ14SJ Egy másik kiviteli alakban taíiímány szerinti vegyöleteket neprílízin (NÉP) inhibitorral kombinációban adagolunk. Reprezentatív NÉP inhibitorok többek közöd, de: nem kizárólag, a következők: AHü-377; kandexatril; kandoxatnlát; dexekadotril ((^}-N-[2lR)-(acetiltiotrietll)-3--fenilpropiorki|gl}föin-benzil-észter); CGS-24126 (3~|3~(bifenP4-'il)--2-'(toszfonometllamlnö)pröpionarn:ldolproptónsav); CGS-· 24502 ({S)--3-|3--{bífeniF-4--ii}--2-(foszfonometilaniino)pt'opionamido]propionsav); GGSelilői (N>pp^-'(aeetíliometíI)-10>'Oxe-H-azacíklodeki:m2(Í^--ilka:rboni!|-4|7||- i-(1~karbamolíolklobe^i!)propionsav és származékai, amelyeket a Wö 2006/027680 szabadalmi Iratban Hepvmrth és misas Írtak le (Pfizer Inc.), jyv~390~1 (2(R)menzil''3niN-hidroxikarbamoii)proplonil--:E'-ÍzpÍéuCii--Í.~leucin); ekadotril; föeztorámidün; retrotioríán; lkti-42827 (2~ {merkaptometií)~N-(4-pindinil)benzoiprcpienamid); R:L1-440Ö4 (N-{4~morföiin:ií)*3« tenil-2-(szulfanlímetil)prcpionamid}, SCH-32615 (('S/~N-[N-(1 -karboxi-G-feniletilVL-fenilalanii]-ß-alanln) és elögyőgyszemp a SCH-34826 < fSy - N ~f N 1 ~[[(2,2 -d i m e td -1,3~dmxoíán~4-il)metoxÍ]karbonií]-24eriilet{l]-L4enilalansi]-p--alanin); szialorfin; SCH-42495 {N-'(2(Sj'(acetllszuifan4metil)--3--(2-metilfenii)propäonil]--L~metionin-etäi- észter); spínorfin; SO-28132 (N-IOámerkaptömetlIt-l-oxo-nPenilpropillieucIn); SG~ 25693 (N-t2'-(merkaptömetÍi)-4-Pxő-3-4enlípmpiÍ)-p-aianln); 60-29072 (7-[[2- |merkaptometil)-1 -oxo~S:'l|.ni!propll|aminolhepiánsaVk" loríán és előgyőgyszere* a racekadötril; UK-69578 (αsZ'-4-{[[1h2"k8Γboxl·3-(2-metox!etoxi)ρroρk]cskíopentü]" iarbönjl)arÄ UK-447,841 (2-{1 -(S^-kSófféiilllpropBNiifÖi“
mQÍi)--clkloperáiimetii}“4--metoxrv'aísav), UK-5Ö57749 ((.P)-2'-metin3~{1'-{3”(2-rnetiL b ο I-S s îl} ρ risam ci s i] p entsi||&amp;rop k> n s a v ) : S-b il-4~ M“4· · { 3>>ka rbcSK i - !p^pionilamino)-2“iti@tll^intánsav és; ÄlfeidMakttdO-karboxlprö^ (WO 2Φ01Ι16546); dagluiri! IH-imenzaxepin-i-ecetsavJ, amelyet Khder ès misai írtak le (WO 2007/106708, Novartis ; A<3); és ezek komblnáoiöí. Egy speciális kivitel? alakba« a NEF iaOiíllteft a következők közül választjuk: âHU-377, kandexatti, kaodaxainiái, 008-24128, :f0^^^r#^ï!âonâ 8011-34826, 80-28603, tiorfán, és ezek kombinációi
Egy különleges kiviteli alakban a NÉP Inhibitor sípn vegyidet, msnt a daglutri! vagy a CGS-28303 11 1)-,1 i H-t@tfía^í>Í“5-f I ) eti i jâ m i no| rn^tt I- foszfonsav, amely haíist mutat mind az e?iíJoietin~konve?iáSó enzim (EGE), mind a NÉP inhibitoraként. Más kettes hatású ECE/NEP vegyutetek szintén használhatók. A M1P inhibitort olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi korülbelöl 20 800 mg biztosítására, mimellett a jellemző napi dózisok 50 - 700 mg, gyakribbárrnápi 100 - 600 vagylOO - 300 mg. |01481 Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyuleteket kombinációban adagolunk niírogémoxid donorral, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, e nikorandll; szerves nitrátok, így például a peníaeritnt-tetranítfát: és a szidoeníminek, így pédául a Inazidomin és a meiszídomlo, [01471 Egv még tovább? kiviteli alakban találmány szerinti vegyuleteket perre szteroid gyulladácsökkentö szerrel (NSAIÖ) kombinációban adagoiunk. Beprezerttatív NSAID-ok többek között, de nem kizárólag, az acemetaoin, acetik szsíieilsav, aiklofenák, akíöfenák, aíminoprofén, amfenák (amfenac), amiprilóz, aloxiprin, anirolák (aniroiac), apazon, azapropazon, benoniát, benő xa profén, bezpiperilen, broperamol. buklpxinsav, karprofén, kiidanák, diklofenák, diflumzál, dsflalon, enolikám, etodolák, etorikexib, fenhuíén, fenklofenák, fenklozinsav, fenopíöférv, fentiazák (fentlazac), feprazon, fiufenaminsav, flufenizái, fluprofén, flurbiprofén, furofenák (furoferíac), ibyfenák (ibuf'enac), Ibuprofen, Indometacin, Indo profén, izoxepák (szoxepac), Izoxikánr ketoproíén, ketoroiák (ketorolac), iofemizoi, iornoxikám, mekiofenamat. mekíofenaminsav, meféOáminsav, meioxikám, mezalamin, rmroproíén, mofebutazon, nabumeton, háproxéh, nifíuminsav, oxaprozin, oxpinák (oxipinao), oxifenbutazon, fenilbutazon, piroxikim, pirpröfén, pranopröfln, sziiszalál szudezikám, szulfazalazin, szuliböik, szupröfén, tenoxikám, flopinak,Jlapröünsav, fiexaprofén, tolfenamtnsav, toímetin, ífmrnmt ztdometacin, Zómepifák, is rak kombinációi $gf spedüé kittel alakban: m NSAID-ot a lövétkez!l közül választjuk; etodotlk, flurbiprölin, lb y profén, (ndomelaein, ketoprofen, ke torotok, mefoxikám, naproxen, oxeprozin, plroxtkám, és azok kombinációi. pi4i] Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületekef kombinációban adagolunk N-meüi-d-aszpartát (ΗΜΌΑ) receptor antagőnistáva!, amelyre példa többek között, de nem ktfátrü^ m. »mantadsp* áé^etorfán, dextropropoxifen, ketamin, keiobemidon, memantín, métádon és így tovább. |014§| Egy rnég további kiviteli alakban találmány szerinti vegyieteket öplold receptor agonistáváí (amelyre opiöii anaigetikumokként Ja hivatkoznak) kombinációban adagolunk, (Reprezentatív öpióid receptor agonistáktööbek között, de nem kizárólag., a buprenoríin, butorfanol, ködeim dihid tokodéin, tentanll, Jiidrokcdon, hidromoríon, levsllorfan, levorfanoi, meperidin, métádon, morfin, nalbufin, naimefén. naiofim naioxon.....léirexoo, nalorfin, oxikodon, oximorfon, penfazocin, propoxifén. tramadol, és ezek kombinációi. Bizonyok kiviteli alakokban az opioid receptor agonistát a kővetkezők közül választjyk: -kedein, dibidmkodoin, hsdrokodon, hiiromorfon, morfin, oxikodon, oxímorfon, tramadol, és ezek kombinációi. piití %y speciális kiviteti alakban találmány szenntt vegytiefekef kombinációban adagolunk foszfodiészteréz (PDE) inhibitorral, különösen PDE-V Inhibitorral. Reprezentatív PPE-V inhibitorok többek között, de nem kizárólag, az avanafil, iodenafil, mirodenafil, szlldeoafil (Revatio®), tadalaíif {Adcirca®}, vardenatif (Eevítraü) is az üdénél. PI&amp;IJ Egy másik kiviteli alakban iafitmlny szerintr vegyuleteket prosztagiandtn^ analóggal (amelyre prosztanoidokként vagy prosztéóikiln analógokként is szokás utalni) kombinációban adagolunk. Reprezentatív prosztaglandin analóg többek között, de nem kizárólag, a beráproszfi-nátnym, bimatoproszt epoproszfenol iloproszt, íatanoproszí, tafíuproszi, travoproszt is a treprosztinil, mimeiieft a bfmatoproszt, latanoprosztisa talpproszt különösén fontos, [ötSSf Egy még további kiviteli ilikbán találmány szerinti vegyieteket kombinációban adagolunk prosztaglandin receptor agonsstixal, amelyre példa többek között:, de nem kizárólag., a bimatoproszl, latanoproszt, travoproszt és így tovább. pi 111 Találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban mrm inhibitorra! is, amelynek pékiái többek közöd, de nem: kizárólag, az aliszkirén, analkireO:, remikMri és ezek kombinációi. p1Sl| Egy másik lövitek álakban találmány szerinti vegyületeket adagolhatunk kombinációban szelektív sze ro to n i η o j j ra te I vé te 1 gátlóval (SSRI), Reprezentatív SSRt többek között, de nem kizárólag, a citaiopram és a Citalopram: dezmetilcilalopram nevű metabolIf|a, a dápoxeiin, escitalopram (például az esciíaioprammkalá% iuóxetin és a fkoxeito nobiuexetin tmvC* dezmetll metaboiiijs, fluvoxamin (például a fluvoxamin-mateát), paroxetin, szerfcralin és a szertralin dometliszertraíin nevű meíábölíija, és ezek kombinációi.
[011¾ Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket: kombinációban adagolunk 5~HT m szerotonm recopier agonistivat, amelynek példái többek között, szemléltetésképpen:, de nem kizárólag, a tnptánok, így például az almotuptin, avitriptán, eletriptán, frovatriptán, naraUiptán, bzaídptán, szumatriptáO: és a zölmítripíán. piSI| Az egyik kiviteli alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban adagolunk oátriummsatorná blokkolóval, amelyre példa többek között, szem lé Itetésképpe n és nem kizárólag, a karbamazepin, foszfenitoin, lamotrigsn, IkJokain, mexiletin, oxkarhazepm, fenitoin, Is ezek: kombinációi, pISTJ Az egyik kiviéi! alakban találmány szerinti vegyületeket kömbinációban: adagolunk oldható guanilát cikláz sbmuiátorral vagy aRtiváiorral, amelynek példát többek között, de nem kizárólag, az ataciguáí, nodguát, és ezek kombinációs. PISSJ Az egyik kivitel alakban találmány szerinti vegyületeket kombinációban: adagolunk iriciklusos aöldopresszánssal (ICA), amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem kizárólag, az amsínptíiin, amifnptNinoxsd, butriptiíin, klomipramin, demexsptilin, dezspramin, dibenzepsn, dímetaknn. dozulepin, doxepin, Imipramin, imipraminoxid, lofepramin, melitracén, metapramin. nitroxazepsn, nodriptiiin. noxiplilin, pipoíézin, propizepin, protripílíin, kvinupramin, és ezek kombinációi, [01S9J Az egyik kiviteli alakban találmány szedni: vegyeseteket kombinációban adagolunk vazopresszin receptor antagonisíával, amelyre példa többek kozott, szemléltetésképpen és nem kizárólag, a konivaptán is a toivaptán.
[δ16δ| ktomhinált másodlagos terápiás szerek is segítségünkre lehetnek további kombinációs terápiában a találmány szerinti vegyuletekkel. Találmány szerinti végzőietek kombinálhatok például dioretikamma! és ARB-vel, vagy kalôkiéi" csatorna blokkolóval és ARB-vei, vagy diuretlkummaí is AOE inhibitorral,, vagy ili^li^um^cöialiöiTigii:! i|^i^)iác»Náv#í és: sÉitinPak Speciális pilla lébbékskőEit! aztAdl inhibitor enaíaprit (a maleit-só tormájában) és a hidrokiórtiazid nevű diurélkum Éomhináoiö|á< amely VaserelicÉ) márkanéven van forgalomban, vagy az amíodspsn (bemlái-só formában) kakaóm-csatorna blokkoló és olmezartán [a medoxormí elögyégyszér formában) ARB kcrrminàciôja, vagy egy kalcium-csatorna blokkoló és sztatin IkömbiöÉöiojs, ezek mindegyike használható a találmány ezeopl Veiyöíetökkei. Más terápiás szerek, így például az cu-adrencrg receptor agonisták is a vazepfesszln receptor: antagonisíák szinten segítségünkre: lehetnek kombtrtioíós terápiában, tmAdrenerg receptor agonistikra példa tohhekkközöít a klonlíin, dexmedetomsdm èe guanfacin. |Ö1S1| A következő készítmények szemléltetik a találmány szerinti reprezentatív gyôgyszérkêszitmêbiyéket, Fétoá: kemény zmMín kap&amp;mjîàÈm óráim adagolásba É81«a§ Találmány szennti vegyüietet (50 g)t 440 g porlasztva-száritotl lakfózt és 10 g mainiziom-sÄaritot alaposan összekeverünk. A képződött készítményt azután kemény zselatin kapszulákba tőítpk (§00 mg készítmény kapszulánként). Más esetben fajatminy szerinti vegyuletet (20 mg) alaposan összekeverünk keményítővel |8I mg), mikrokristályos öéiWézzál (89 mg) és magnázsum-sxtearátlaí (2 mg). A keverékei ezután átengedjük 45 mesh számú U.S szitán, és kemény zselatin kapszulába töltjük (200 mg készítmény kapszulánként). |01§1| Misesetben találmány szerinti vegyOietef (30 g), másodlagos szert (20 g), 440 g porlasztva-szádtotf íáktözt és Tő g magnézium sztearitot alaposan összekeverünk, és az előzőekben leírt módon feldolgozunk.
Aitda mpMm írapszata úMb adago/isra p1i4J Találmány szehhfl vegyúieíet (100 mg) alaposan Összekeverünk poiloxietílén-szorbitán-monooleáttal (50 mg) és keményítő portat (250 mg). A keveréket ezután zselatin kapszulába töltjük (400 mg készítmény kapszulánként), Más esetben találmány szerinti vegyuletet (70 mg) és másodlagos szert (30 mg) alaposan összekeverünk polloxietilén-szorbkán-nionooleáttal (00 mg) és keményíti parrel pii mg), és a képződött keveréket zselatin kapszulába töltjük (400 mg készítmény kapszulánként). fi IBS] Mis esetben találmány szerinti vég y ü letet (4ö mii alaposan összekeverünk mikrokristályos cellulózzá! (Avise! Fii 103; 259,2 mg) és m a g néz I u m sztea râfts ! (0,8 mg). À keveréket ezután zselatin kapszulába töltjük (Méret #í, fehér, opak) (300 mg készítmény kapszulánként). PMM tabMtB Msmíménpm máim abagvtásm piiij Tafiimány szerinti vegyületet (10 mg), keményítőt (45 mg) és mikrokristályos cellulózt (35 mg) átengedünk 20 mesh számú U S. szitán, és összekeverünk alaposan. Az igy előállított szemcséket 50-60 *Con szárítjuk, és átengecpík 16 mesh számú U,S. szitán. Äti(ViniPptrrölÄh}~otdätöij(4 mg 10 ikes, steril vízzel készült ekiafkeverünk össze: nátrium-karboxlrnetikkem (4,5 mg| magnézium-szteaFáítaí (0,5 mg) és tálkámmal (1 mg), és ezt a keveréket ezután átengedjük 16 másít számú US. szitán, A nátuum-karbezlmettó keményítőt, magnézíummzteaMtot és talkumot ezután a szemcsékhez adjuk. Keverés liáni á Ikeverökét fibliiázó gépen préseljük, így 100 mg tömegű tablettát kapunk. |016?j Más esetben találmány szerinti vegyületet (250 mg) alaposan Ósszekeverünk rníkrokfistályos cellulózzal (4ÖÖ rng); ízziott sziícium-diekíddal (10 mg) és sztea rína avval (5 mg). A keveréket ezután tablettákká préseljük (665 mg készítmény tablettánként), f01i5| Más esetben találmány szerinti vegyületet (400 mg) alaposan összekeverünk kukoncakeményltővel (50 mg), kroszkarmellóz-nátnymmai (25 mg| íáitózzal (120 mg) és mapézium-szteatáttál (6 mg). A keveréket ezután egyes törőrovátkávai ellátott tablettává préseljük (600 mg készítmény tablettánként). P16§i Pás esetben találmány szerinti vegyületet (100 mg) alaposan összekeverünk kukorieakeményfíővel (100 mg) és zselatin (20 mg) vizes oldatával. A keveréket szárítjuk, és finom porrá őröljük. Mikrokristályos cellulózt (50 mg) és magnéziummzíearátot (5 mg) keverünk a zselatin készítményhez, granuláljuk, és a képződött keveréket tablettákká préseljük (100 mg találmány szerinti vegyidet teblsttlnÄI). Példa szu$z.ß®miö készJtménymmrâke adagoläsm- |ö1?ö| A kevertük össze szusz^étóővá, «slf iOö mp találmány szerinti vágyü lötet tfÉlimâz ID nil szasipenzieban,
PêidaMIyÉkony készítményre óráin adagolásra P1?1J Egy megfelelő folyékony készítmény karbonsa v a lapu puffert tartalmaz, ilyenek például a cifrát laktát és maisát pufíer-öSdatok. Például, találmány szenei vegyületei (amelyet előre icszékeverbétunk OMSGmai) 100 mM ammónsum-citrát pufférrel keverünl: őiiza, és a pH-t 5~re állítjuk be, vagy összekeverjük 100 m!V1 citromsavOlőatfal, és a pH I 2-re állítjuk be. Az ilyen oldatok tartalmazhatnak szolublllzálé segédanyagokat, így például clklodextfini is, az oldal például tartalmazhat 1 ö tömeg % h id roxipropil ·β-dklodextrint.
[0172] Más megfelelő készítmények δ %~os HaHCXiü-oldaíot tartalmaznak clkíodexinnnel vagy anélkül. Példa injektálható készítményre injektálás útján mié adagolásra [0173] Találmány szerinti vegyüleíei (0,2 g) összekeverünk 0,4 M nátrium vontát pufféeoldálál:; (2,0 ml). A iképzöditt oldat pHgát 4«re állítjuk be 0,5 N vizes 0,5 N vizes nitríumrtiídrGxidmldaial, szükség szerint, és utána elegendő mennyiségű injekciós vizet adunk hozzá, hegy az ossztértogal 20 mf legyen. Az etegyet ezután steril szűrőn (0,22 mikron) szűrjük, Így étéül oldatot kopunk, amely alkalmas Injektálás útján velő adagolásra, Példa mhaíáim üpo velő aetogoíás/B aikairmBiMw^&amp;nyBkm pff4| Találmány szerinti vegyüietet (0,2 mg) mlkronizálunk, és utána iaktózzal (25 mg): összekeverünk. Ezt a keveréket ezután: zselatin inhaláölás patronba töltjük. Például, a patron tartalmát száraz por inhalátor alkalmazásával adagoljuk. |01TS] Más esetben találmány szerinti tníkronlzáir vegyületet {10 g) lecltln (0.2 g) demiheraíizáít vízzel (200 mi) készült oldatában diszponálunk. A képződött szuszpenziót porlasztva szárítjuk, és utána míkronlzáijuk mik ronizéit készítmény előállítására, amely körülbelüli tß pmmé! kisebb átlagos átmérőjű részecskéket tartalmaz, A mlkronizált készttmányt nüi mért-dözisű Inhalátor patronokba töltjük, amelyek nyomás: alatt levő Tl,1,2áetrajÍU:Oretánt: tartalmaznak olyan mennyiségben, amely elegendő körülbelül 10 gg - körülbelül SOÖ pg mennyiségű találmány szerinti vegyülét biztosításához dózisonként, amikor ióhilátotp! adagoljuk.
[01 ?β] Más esetben találmány szerinti vegyül etet (25 mg) citfáíial puffereit (pH 5) ízoténiás só-oldatban (125 mi) oldunk. Az elegyet keverjük és szonikáljuk addig, amíg a vegyület fel nem oldódik. Az oldat pH-ját ellenőrizzük, és szükséges esetben beállítjuk pH 5-re vizes 1 N NaOH lassú adagolásával. Az oldatot porlasztó eszköz alkalmazásával adigölük. amely körülbelül 10 pg - körülbelül 5öö pg mennyiségű találmány szerinti vagyületet biztesidözisenkéht. példák |Ó17f| A következő Előállításokat és Példákat a találmány speciális kiviteli alakjainak szemléltetésére bocsátjuk rendelkezésre. Ezek a speciális kiviteli alakok azonban nem szándékozzák a találmány köréi korlátozni, kivéve, ha másra utalunk.
[Ö1TSJ Ä következő rövidítések a következő jelentéssel bírnak, amennyiben másra nem utalunk, és minden más rövidítés, amelyet a jelen leírásban használunk és nem határozunk meg, a standard, általánosan elfogadott jeientéssel bír: ÂcÔH ecetsav BOG terc-buloxikarbonil <-G{0)OC(CH3)s) (BOCjsö dl(fen>butil)-dikarbonát
Bzî bmzW DCC dbiktoheMÎlksrbocliil^ld ÚQM diklérmeti^: mebtin Aland DIFEA /V,/V-diizopfopileti!amin pyAP 4-dimetilaminopiridin
py P N, AMimeilbt-mamM pySO :dJmetll''Szulföxld ERM tnetllamin
EtaO dietit-éter BQAç etil-acélát
EtQH etanol HATkJ dljurônium- bexafluoiosziit ϋΙΤΜβ ! iti u mai exa met! I~d iszi lazid
MeCN aætonitnl
MeON metanol y T BE; méikte/mbuílbétef
NaHMDS: nátnum-hexametiídisziiazíd
Pd(dppf)2Cfe l^l-Ple^pifeditfbezflr^fefíOdÉa-palládíum-kloríd PE petmtiter Ibexanokkent lsmed| TEA tflopmeplsa^ THF fetrahldrofután pi 79] Amennyiben másképpen nem említjük, minden anyagot, így például a reagenseket, Mlndülásí anyagokat is eldészerekst kereskedelmi sziiíitóktól (így például a Slgma-Aldrich, Fluka Riedekte Hain és a basonjo szállítoktóÉ szereztünk be, és további tisztítás nélkül basználtünk fel. pHSOJ A reakciókat riitrcgénainmszféra alatt végeztük, amennyiben másképpen nem említjük A reakciók előrehaladását vékönyféteg-kromatügráíiás eptás (TLC), analitikai ttagyteiesiíményildlyadékkmmatográfíis e|áráa (anal. HPLC) és tömegspektrometnás eljárás alkalmazásával követtük, ezeknek a részleteit a speciális példákban adjuk meg. Az analitikai HPEö e|árásbán alkalmazött oidiszerék: a kővetkezők voltak; A oldószer; 98 % H2O/2 % MeCN/1,0 militer TFA;: i óidószériö % MeCN/IO % H?O/i:0 ml/liter TFA, A reakciókat minden egyes példaként magadott előállításban: az ott konkrétan leírt módon dolgoztuk foi· a réákclőéíegyakei általiban exirakcióval és más tisztítási eljárással tisztítottuk, ilyenéi például a hőmérséklet" és öidóizerföggó kristályosítás is kicsapás. Továbbá mäkcioeieppket rutinszerűén tisztítottunk préparât!« TlPbO eljárással, jellemzően Miorosoftt €18 és Mierosorb BÚS oszioptőititekkei és szokásos éiMenaekkel. A reakciók előrehaladását jellemzően folyadékkfomatográfiásTömegspektrometriás (LCMS) eljárássál mértük. Ai izomerek jellemzéeaf Nukleáris Overhauser Effektus spektroszkópiával (NOÉ) végeztük, A reakeáMermékek jellemzéséhez rutinszerűen tömeg· és fel-NMR-spektrométrlás eljárást : használtunk. liR méréshez a mintákat deuteráli oldószerben (CO^OO, CDGIy vagy OMSO-rA) oidöttuk« Is az Ή-NMR-spektrumokat Varian Gemini 2000 készlllken (400 MHz) standard megfigyelési körülmények között vettük fel. A vegyületek tómegspektrornetriás azonosítását jellemzően eíektröspfey ionizációs eljárással. (RSMS) Applied Biosystems (Foster City, CA| taodei ARI 150 EX készülék vagy Agilent (Raie Alto, CA) mode; 1200 CO/MSG készülék alkalmazáséval végeztük. 1. Előállítás; QxodiDeroximolk>dérrtuiridlni{hexam6tHfoszfortriamid) P182|
MoOs Moös * H?0 * (ÍesN)?PO MoOy (MevN).RO -* MoOs * Ry *
(Mes%PQ
[0183] Molibdén-oxidot (MoOs; 30 g, 0,2 mól) és 30 %~os hidrogen-poroÄet (130 mi) komblnáifunk keverés közbem A reakcióedényt 40 *(>ra beáljíföti oiajfürdöbe IMlyeztÖk, iáddigitueiegltettük, amíg a belső hőmérséklet el nem érté a 3Ó *C~ ct Ezután a niéSegitőfürdöt eltávolítottak,,, és vizfürdővéí helyettesítettük az enyhén exoterm reakció kontrollálisirá így, hogy a belső hőmérsékletet 35-40 °C hőmérsékleten tartsuk. A kezdeti özoterm periódus (-30 perc) után a reakcióedényt visszahelyéZtök a 4:0 *'C43&amp; oiajfurdobe, és az eiegyet összesanrST éra hosszat kevertük, eközben sárga oldat képződött km- mennyiségű szuszperfeái fehér szilárd anyaggal. Az oldatot 20 *C-ra hütöttük, utána szirtük, és a képzödöhairga szűrletat 40 ':'C--ra hütöttük (jégíürdoben, keverés közben), és hexametiiioszforíriamidöt ((Má|N)#G; HMPA; 33,3 g, 0,2 moi) adtunk hozzá eseppenként, I perc alatt,, ennek eredményeként sárga kristályos csapadék képződött. A keverést Összesen 13 pereli folytattuk 10 *(>on, és a terméket és sáM prémMK Μφ m prólp vákuumban tártuk. A szuröpo§áesát M®m (20 mf hozzáadása után 40 *&amp;m trnmmk, további MeOH-t adagoltunk lassan a szilárd anyag feloldódásáig. A terített oldatot böidszakÄ^barrbitötmk, Így sárga; szilárd anyagoi kaptunk (tűk formájában), A szslárd masszái fizikailag széttörtük, szűrtük és hideg IvleON-vaf (20-30 ml) mostuk, így oxod^eroKimolibdén(akva)(hexamsáilfpszfortdarníd)öt (fÿlôôg'H^O'l'-iMPA, 46-50 g) kaptunk, |0184| MoOft ifeö - t-tMFA-í fesifor-oxíd felett vákuurn-deszíkkátorban szárítottunk fénylői védve. 24 órákiosszái 26(88 Fa, (0*2: min Pg) nyomáson, Így valamelyest hígröszkőpps sSrga szilárd anyagot. ÍMöÖsHMPA-t kaptunk, IvloCA HMFA-i (36,0 g; 0,1 mól) THF-ben (150 ml) oldottunk, és az oldatot szőrtök bármilyen jelenieve csapadék eltávolítására, A sziklaiéi ezután 20 aC~on kevertük, miközben száraz pindmt (%0 g, 0,1 mól) adtunk hozz! 10 perc alatt. A kristályos sárga terméket ösiziiyijtbtfök. szarai ?HF4il (25 mi) es vízmentes-éterrel (200 mi) mostuk, és vákuum~deszikkáto?han szárítottuk (1 óra, 26,86 Pá (0>2 mm Hg)). így a cím szerinti vegyülő tét, ^j^dlpër^xiniiôiiî^^rs^jpînïiîirîj^KfêiÂârniêtiï^s^ôttiiami^-J-ot (IVloOs' Py' kifklPAA) kaptuk finomeloszlású sárga szilit anyagként (38-38 g). 2,__ Előállítás: .&amp;M-
y^ynieb èn (2R 4^k4-AminO"S-blfenii--4din2feyraxipentánsay^etji"ész|M (9-es szimá vdovüleb
........... , . ,, -t^oíopmnsav (50 g, 146,3 mmol), P1Í8] ^ΕΟ-Β^βιηηΙ-ιΙ^ίοηΐ-'Ρηίοχ^ηΦοηΐϊΟίτιιη^Ρ* r ; Λ:q d, 22? mmol) vízmentes DCM-Héidrum~sav (23,3 g, 181,1 mmol) es DMAP (2/fe 4 V /<**> « 1 461 ,1 mmöl) vízmentes DCfkk mei (Í80 mii késiül; kevert .oldatához POF «.*·....... met (200 ml) készüli oldatát adtuk 1 óra alatt -8 ^CAen,: nitrogén alatt Az elogyot *0-on kauebik 8 éra bmw$L utána hitbiik agy éjszakán át, azalatt vékony diclkiohexiikarbamld kristályok váltak ki. Szűrés után az ©legyet S %-os KHSQ*-oldattal (4 x 200 ml), telített vl^as iaOkoIctataí (1 x 200 ml) mostuk és MgSCA-en •silrltottuk egy éjszakán át. ä képzödöt oldatot Oopémltuk, így nyers 1-es számú végyuietet (08 g) kaptunk viiágossárga szilárd :-anyagl^Á.iO*MSt 4i#*pÄl:. 057. P1S7] Nyers l es számú vegyidet (68 g, 146,5 mmoí) vízmentes DCfvhmel (1 000 ml) készült oldatához AoÖH4 (96,8 9,1,6 mól) adtunk -5 "C-on, nitrogén alatt A képződött eíegyet -8 33-ón kevertük 0,5 éra hosszat, utána NaBHá-e! (11,0 g, 368 mmol) adtunk hozzá lis részletekben 2 éra alatt. Az ©legyet egy további óra hosszat kevertük -5 *C-on, utána telített vizes NaCI-oldatot (300 ml) aitunk hozzá A szerves réteget telített vizes NaChoidattal (2 x 300 ml), majd vízzel (2 x 300 mi) mostok, MgSöréh szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, l|y a nyers 2-és számi vegyületet kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással |hexán:EtOAc™5:1) tovább tisztítottunk, így a tisztított 2-es számú vegyületet (46 g) kaptuk világossárga szilárd anyagként. LC-M8: [ΙνΓΝο1:476, [2Μ+Νο];929.
piiB] Tisztított 2-es számú vegyidet (46 g, 101 mmol) vízmentes toluollal (300 ml) készült kevert oldatát melegítettük, így refíuxáítaltuk nitrogén alatt 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiás eljárással ( hexán : EtöAc-10.1 ) Isztltoiul, így 3-as Számi vegyületit (27 g) kaptunk világossárga szilárd anyagként C018SJ LC-MS: |IVfNa]: 374, (2hfNaj. 725 ; 1H NÍR (300 MHz, CDCI3): ó 7,84-7Ä fm, 4H| 7,51-7,48 (m, 2H), 7,42-7.39 (m,1H), 7,39-7,30 (m, 2^,4,50-4,43 (m, 114),3,27-3,89 (m, Ihl), 2,68~2,80(m, 1H),2,48-2,42 (m, 2H), 2,09-1:88(m, 2H), 1,66(s, 9H).
Itliöl ^rnmm&amp;rn^m Í4A ft IM mmol) vízmentes THF-fel ¢70 ml) készült oiiiÄöz f B THF-es üHMDMdatot (28 ml) adtunk 15 perc alatt -65 “C-on, nitrogén alatt, Miután az elegye! 3 őrá hosszat kevertük -65 ;G-on, (9 g, 18,6 mmoi) adtunk hozza. Az elagyet további 2 óra hosszat kevertük -35 Ί>6π, utána telített vizes NaaSiO-rOÍdatot (;|0 mi) adtunk hozzá Â szerves réteget összegyűjtöttük, és tilftéi vizes: MHÄ-oldaSai (80 mi x 3) és telített vszes NaCI-oldattai (80 ml x 2) mostuk, majd NazSO^en szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eiavoltfotiuk, így a nyerstermékét kaptuk, amelyet kromatográfiás epráseái (hexámEtöAo - 6:1) tovább tisztítottunk, így 4*m számú vegyiíéiet (1,8 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. 1..C-MS; [2h'HNa]:757.
P1§1| 4 -es számú vegyület (1,8 g, 5,0 mmoi) vízmentes öCfVEmel (50 mi) készült oldatához. DMAP-t (122 mg, 1 mmoi) és Etphf (1J g, 14,9 mmoi) adtunk 0 “Οση, Oifrogin alatt. Ezután 0,5 óra hosszai kevertük 0 "C-on, és henzil-kíoridot (1,0 g, 7,4 mmoi) adtunk hozzá 15 perc alatt. Az eíegyet további 2 óra hosszat kevertük 0 sOons majd telítél vizes NaHCOs-oldatot (50 ml) adtunk hozzá. A szerves réteget ÖssxégyöjtÖMk, telített vizes NaHCÖröídartai (0 Ρί X és telített vizes NaCi-Oídaítál (50 ml X 1) mostuk, majd Na2S04-en szárítottuk. A szlíárd anyagot kiszűrtük, és a szürietet koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EtOAc ~ 4:1) tovább tisztítottunk, így 5A számú vegyüíetet (471 mg) és 5B számú vegyüleiet (883 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként LC-MS: jlVi+Nal.494, pM+Nal: 965. iA számú vegyület: 1H ÄR (300 MHz, CDCh): 6 (ppm) ä 8,02 (m, 2H), 7,57-7,25 (m,12H), 5,42 011,61),4,50 (m.lN), 3,26^3,21 (m, IN), 2,90 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), :2,1:5-2,06 (m, 1H), 1,82 (m, 9H) 58 számú vegyülef Ή NMR (300 MHz, CDCb)' δ (ppm) ~ 8,06 (m, 2H), 7,687/15: (rn. 12H), 5,53-5.41 (m, 1H); 4,39 (m, 1H): 3,57-3,54 (m, 1H), 2.87-2,80 (m. HHfc 2Â2,44 (rn, 1 H), 1,98 (rn, 1H), 1,03 (m, 9H).
[0192J 5A számú vegyül et (471 mg. 1 mmol) vízmentes IStöH-vai (10 mi) készült, keveri oldatához vízmentes K^CÖs-ai (691 mg, 5 mmo\) adtunk szobahömérsékloten, nitrogén alatt Ezüfin 20 óra hosszat szobahőmérséklete?! kevertük, a : szilárd anyagot kis-zOrtük. A szuhethez vizet (30 ml), DCM-et (30 ml) és telített vizes NaCí-oidatot (5 ml) adtunk. A vizes réteget elválasztottuk és ÖCM-rnel (30 mi x 3) exiraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (50 ml) mostuk, Na^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromÄgrafsäs epressel (hexán:EtOAc ~ 6:1) tovább tisztítottunk, így a 6-os számú vegyületet (275 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LG-MS: [M*Na]: 435, (2IVHNa]: 849. P193| EtOH-hoz (5 mi) acetihkíöhdot (685 mg) adtunk -30 °G-ont Miután 1 őrit kevertük ~3Ö "C-on, 8-os számi yegyüíeí (275 mg, 685 úrnői) vízmentes EtOH-val (5 mi) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyel 26 wC-ra melegítettük és 3 óra hosszat kevertük 25 *C-on, Az oldószer lepárlása után a maradékot hideg vízmentes EGÖ-val (10 m!) mostok. így 7-es számú vegyületet kaptunk fehér szilárd HCI-sókénf (207 mg). LC-MS: [MfH]; 314, [2M+Na]: 649 1H NMR (300 MHz. CDCI3): 5 (ppm) * 7,99 (m,3H), 7,86-7,64 [m/4É% 7,48-7,35 (ni, 5H), 6.08 4,21 (m,1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,52 (ni, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 1,89-1,87 (rn, 2H), 1.19-1,14 (m, 3H).
|0194) 5B számú vegyidet (883 mg, 19 mmol) vízmentes EtOH-val (15 mi) készük; kevert oldatához vízmentes K;?CO;vat (1293 mg., 9:4 mmol) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegye! 20 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, és a szilárd anyagot kiszűrtük, A szikiéihez vizet és telített vizes NaChoídatet (S ml) adtunk. Â vizes rétegei etvilesztottuk is OBy-met (3Ö ml ril extraháítuk. Az egyesltétt szerves rétegeket telített vizes MaCI-oldattal (50 ml) mostak, MazSOr^n száritofuk, és konosniráltuk, igy a nyersterméket kaptuk, amelyet kromategráiis eprással fhexániEtöAe - 6:1) tovább tisztítottunk, így 8-as számú vegyaleiet (§24 mg) kaptunk fehér szilárd aoyagkéhb LC-Ä; pirNalrÁii, S49,
EtOH-hoz (8 ml) scétílkiorídöi (1300 mg) adtank -30 6C-on. Miután 1 érát kevertük -30 "C-om 8-as számú vegyiét #24 mg, 1,3 mmol) vízmentes EtÖH-val (8 ml) készült oldatát adtak hozzá. Az elegye! 25 *C-ra melegítettük és 3 éra hosszat kevertük 25 "(Aon. Az oldószer lepárlása után a maradékot hideg vízmentes ifeO-val (10 mi) mostuk, igy 9~es számú vég y ü letet kaptunk fehér szilárd HCJ-sóként (395 mg), LC-MS: [M+H): 314, [2M+Na): 649. 'Ή umm imm MHz, Coda): δ (ppm) ^ 8.14 (m, 3H), 7,66·'?,62 Cm, 4H), ?,47-7,31 (m, SH), 5,87-5,85 (m, 1H), 4.34 (m, UH), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,09 (m, IN), 2,85-2,81 (m;. 1Ή), 1,88 (m, 1H), 1,76 (m,1H), 1.16-1,10 (m, 3H), 3. Előállítás: éSEiMrémbe^
p19?| |S0; 1« mol) MeCN-nal (700 m| készült oldalához NaöH (18.4 g. 0,4 mölf vízzel (700 m| kiszólt Oldaiá! adtuk Ά Xcm. Miután 10 percig kevertük, (BOölsO (44,7 g, 02 mai) MeGN-nel (100 ml) készült oldalit adtuk hozzá. Az elegye! szohohlrnérséktotfe melegítettük és egy éjszakán át kevertük. A yeCN lepárlása útid i maradiját SGfeneí (608 tní) hígítottuk, és 1 M H&amp;oldaial pH 2ve savanyítottuk 5 Xon. A vizes elegye! PCM-mel (3x200 m$ mMMMz, Az egyesített szerves rétegeket telit« vizes NaCí-oidaftaí (500 ml) mostuk.. NaiiÖrén szárítottuk, as koncentráltuk, így 1-as számú vegyüietet (66,5^i) kaptúnk fehér szilárd anyagként, LG-MS 368 (M-nNa), 709 (2M*Na). 101981 1-es számit vegyúlet (86,8 g, 1§f§m$|, :.Meidrum-#áv (33,4 g, 232 mmol) és DMAP (37,7 g, 308 mmol) vízmentes DCM-mel (6ö0 ml) készült oldatához oseppenként DOG (47,0 g, 232 mmol): vízmentes OOM-mel (200 mi) készült olditit adtuk 1 óra alatt -5 X-on. nitrogén alatt. Az elegye! 6 Xon kevertük 8 ára hosszat, utána egy éjszakán át hutöttük, Poikioliaxílkarbamid kristályait figyeltük meg: Az elegyet szűrtük. 5 % os KHSCVoldatfal (5x200 ml) ás telített vizes Na€l~öidaítaí (200 ml) mostuk, utána vízmentes MgSCU-en szárítottuk hűtés alatt egy éjszakán át. Az oldatot ezután hepároltok, Így nyers 2-as számú vegyüíetet (91 §) kaptunk világossárgá szilárd anyaiként. LG-MS: 4Ϊ2 (M-r-Na), 981 (2M'^Na).
[0199} Nyers 2-es számú vegyület (91 g, 193 mmol) vízmentes DOM-met (1 liter) készült oldatához AÇÛH4 (127 J g;, 2,1 moi) adtunk -S Xon, nitrogén alatt. Az elegyet -6 Xon kevertük 30 |emí|, utána NaBH4-et (18,3 g, 483 mmol) adtunk hozzá kis részletekben, 1 óra alatt. Ezután további 1 ira hosszét kevertük -5 Χοή, majd telített vizes NaCi-oldatot (500 ml) adtunk hozzá. A szerves rétégét telített vizes NaCI-oldattaí (2x300 ml) és vízzel (2x300 ml) mostuk, .MgiOréíT szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyirstermekif kaptuk, amelyet Etaö val végzett mosással tovibh tisztítottunk, így 3-i$ számú vegyuietit :p8 g) káptuiiÉ Vílágossirga szilárd anyagként. LC-MS: 478 Na). 933 (2M+Ns|, (02ÖO| 3-as számú vegyulet (68 g, 149 mmol) vízmentes toluollaS (580 ml) készöt dÄUt refiúxáltsttük nitrogén alatt 3 éra hosszat Az oldészer lepárlása után a marastékőt kfém&amp;tégráháián ç^axàn;ËtOÂcslô:l} tisztítottuk, így a dm szerinti Pipiétől (38 g) kaptuk viágossárga olajként LC-MS: 378 (GH Na), 729 (2M+Na). 4, Előállítás; [8201]
(0282] fS;~2'(4“8rómhenzil)~íj-©xopirroÍKlin-1-karbonsav-f©m-t>util-észfer (15 g; 43 mmol) 1,4· dioxánnal (800 ml) készölt oldatához 3~kló8eniíboronsavst (8 g: 51 mmoí) és Fd(dppf)gCfeA: (3,1 g, 4,2 romol) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Miután 18 percig kevertük, K2CO3 (11,7 g, 85 mmo!) vízzel (60 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az ©legyet 80 G-en melegítettük és kevertük egy éjszakán át Az oldószer lepárlása után vizet (280 ml) adtunk hozzá, és EtOAc-cal (3x200 ml) eztraháltük. Az egyesített szerves rétegekét teiltet vizes NaGí-oídattal (480 ml) mesiuk, NagSCA-en szárítotok, és koncentráltuk, így a nyerstermékei kaptuk, amelyet osziopkromatográfiás eljárással íhexán:EíOÁo~'6.T) tovább tisztítottunk, igy 1-es számú vegyületet (18 g) kaptunk világossága szilárd: anyaiként. LC-MS; 488 (M+Ná), |0203] 1-es számú vegyület (15 g, 0,039 mól) vízmentes DCM mei (260 ml) készült oldatához TFA-i (20 mi, 270 mmol) adtunk -5 °G-on, nitrogin alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre meleglteítük és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot EtOAo-cai (308 ml) biittottuk, utána telített vizes NaHCO;vOÍc!attal (3x200 ml), vízzel: (280 ml) és telített vizes NaChoklatfai (250 ml) rnoatük, NagSÖren szárltóttük, és koncentráltuk, így nyers 2-es számú vegyületet (11 g) kaptunk viigössárga szilárd anyagként LG-MS: 288
|Μ4| NaH (2,3 g; 98 mmol) vízmentes: THF-f'ei (289 rní) készült oldatához éieppeoként 2-ea szárny vegyület (11 §, 89 romol vízmentes TldF-fél (180 mii készült oldatát adtuk 30 pere alatt 0 Adón, nitrogén alatt. Az elegye! szobahömémékieím melegítettük: és 2 óra hosszat kevertük. Ezután 0 X ra hütlttök, pivaioiFiíondoj: (6 g; 51 mmol) adtunk hozzá eseppenkéni 30 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük A teakelét telített vizes M^Cttöldattsl pOO ml) megbontottuk és EfÖAo~caí |3x2ÖÖ ml) extraháttuk. Az egyesített szerves rétegeket telel vizes NaCI-oldattal (300 ml) mostuk, ívIgSCVen szárítottuk, szűrtök és koncentráltuk, így a nyerstermékei kaptuk, amelyet kromatográfiás eprássil (hexán : EtOAc-25:1} tovább tisztítottunk, igy Sttte számú vegyíiietet (10,5 g) kaptunk viiágossárga szilárd anyagként. LC-MS: 391 (Μ+Μφ [02081 3-as számú vegyület p0,i g, 2f mmol) vízmentes THF-fel. (120 ml) készült oldatához eseppenként NaHteOS-t (29 ml, 58 mmol) adtunk 30 perc alatt -78 Χοή, nitrogén alatt Ezután -78 *C on 90 percsg kevertük, és (^)-(8,8-diklôrkàmforâlszulfonü)~oxazindint (15,8 g, 52 mmol) adtunk hozzá cseppenként 30 pere alatt. A reakoléelegpt <78 -on 2 éra hosszat kevertük, majd a reakcllt telített vizes NHáCI· oldalai megbontottuk és BOAo-caí (3x300 rnl) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket teíítei vizes iáöl-oldattel (300 ml) mostuk, fvígSCte en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (iiexán.EtöAc--15'l} tovább tisztítottunk, igy a dm szerinti vegyületet (9,6 g) kaptuk viiágossárga szilárd anyagként. IC-MS: 405 p^Na);
(0206] 4-es számú vegyúiet (9 fi g; 25 ütmei} koncentrált HChiei (81 ml, 81 mmol) készált oldatát 1®· eOon melegítettük 16 ára hosszai &amp;z ételiét ezután koncentráltuk, fgy a nyersterméket Kaptuk, amelyet vigzei mmÉsml· tlsztítáiunk, így 1# számú vegyületet kaptunk vllágossiup szilárd HChsékint (SJ g). LC-MS: 326ÇIVH H). p20?| 6-ős számi vegyület (8,¾ 16 mmol) EtöH~vsl (10 ml) készült oldatához 8 y Et®0s HOl-oldatot (120 ml Í8Ö romol) adtunk 60 *€ean melegítettük 16 éra hosszat. Koncentrálás után a nyarslarmikot végzett mosással tovább tisztítottuk, így a elm szedni vegyületet kaptuk vllágossárga szilárd HCí-sikÉnt(2;,1 g), LG-MS: 346 |020S]
[020S] 1 M vizes HCI-oldatot (2;{) rnmol) adtunk (2R;4Rfi4<'aminó“Í43-kíórblfenlk 44()--2 mídroxipentánsavetil-észterhez (150,0 mg, 431 prnol), és az elagyot; 10Í ':íC"On kevertük 2 éra hosszat. Ezután vákuumban koncentráltuk 3 óra hosszat, és a maradékot fordított fázisú preparativ HPLC eljárással tisztítottuk, így a dim szerinti vegyOlsíét (11? mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. &amp; ΜίΜβΟ^ liáii: [021 ß]
I(ifnmo!} adtunk cseppenként oxaliî-diklorid (1 ;0 mi, 12J) mmol} DCM-mel (S ml) készült oldatához 0 cC-on, Az elegye! áZdhahémérséklitarktevodyk 1 óra hosszat, utána vákuumban koneentiÄuk:, így kiőr-oxoecxdsav-fem-butii-észteó kaptunk (1,1 g) áttetsző színtelen tolyadekkeni 1 y koncentrációjú oldatot készítettünk DCM'ben oly módon hogy a folyadékot f ifi g, 6 J mm&amp;í) DCPzben (8,7 ml) oldottuk.
p212) DIPEA-t (3,0 ml, 17,2 mmol) adtunk .2"hídroxipentánsáv-eiH--észter (2,0 g, 5,8 mmol) DCM-mel (20 ml) készült oldatához 0 X-on. Ezutio kiör-oxo-ecetsav-mm-buiil-észter DCM-mel (8,3 ml. 8,3 mmol) készült 1 y koncéhtrioiéjú oldatát adtuk hozzá cseppenként, is a képződött elegye! szobahőmémikleten kevertük 15 percig. Az eíegyet vákuumban koncentráltuk, így áttetsző dáma folyadékot [1,4 g, 2,9 mmol) kaptunk, DCM-et (3,0 m| és ÎFA4 (3,0 mi) adtunk hozzá, és a képződéi elegye!, szobáhomérséklétoh kevertük 1 óra hosszat. Az elégyel ezután vákuumban koncentráltuk, így barna folyadékot kaptunk, amelyet tisztltolíunk (Interchlm Ci8 oszlopiu'omaiográfsa, 10 g oszlop, 40-95 % EteCN 0,05 % TFAt tartalmazó H20-ban) így a dm »dpiI: yégyüieiel(820 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. L_____Előállítás:........f2R4,Pj-4-Amino-5-{2'.5'-dlkiórbífensl-4-ih-2'hkdroxjpentánsav-etll·· észter
|02 I 3J
ρ|ΐ41 (S>2-{4-8rómben2ií)-5-oxopifTOlídín-1-k3rbonsaV"fe^-butíl”észler (33,5 g. §8 nnfnoi) 1,4.-dioxánna! (1,2 liter) készült oldatához 2,5-diklôrfenilboronsavat (21,7 g, 114 mmol) és Pd(dppí)-Cbn (3,5 g, 4.7 mmol) adtunk szobahdmèfilkléiih, nitrogén alatt. Miután 10 percig kevertük, K2ÍX>3 (26.1 g, 189 mmoi) vízzel (120 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegye! 60 nC-ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az oldószer lepárlása után vizet (40G mi) adtunk hozzá, és EtOAc-caí pJdtOD ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NáCPötdattaí (500 ml) mostuk, vízmentes NaaSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkromatogrális eljárássá! {hexán:EtOAc~'6:1) tovább tisztítottunk, így 1-es számú vegyüíetet (35,8 g) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként. LOMB: 442 [M+Na], P21S| 1 -es számú vegyület (35.8 g, 85 mmoí) vízmentes OCM-mel (300 ml) készült étiatiiez f FA t (30 ml, 405 mmol) adtunk ~S í:C-on, nitrogén alatt. Az eiegyet szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertük. Az Oldószer lepárlása után a maradékot EtDAcmal hígítottuk (8ÖÖ ml), utina teiltet vizes NaHCOs-oldatta! (3x300 mi), vízzel (200 ml) és telített vizes NaCi-oldatíaí (250 ml) mostuk, map Na2S04-en szárítottuk, ás koncentráltuk. így nyers 2-es számú vegyüíetet (28 g) kaptunk vslágossárga szilárd anyagként. LOMB. 320 \m-mi
[021S] 2¾ számú vegyidet (26 g, 81 mmol) vízmentes THF-feí (5ÖÖ ml) készül oldatához c&amp;eppanként Irexárw ^foutiilittum-oÄtot {89 if memí) adtttok 1 óra alatt -78 AT-on, nitrogén alatt, Miután a reakdoeíegyeí -78 X-on 2 éra hosszát keveílük, a reakciót megbontottuk pivaloil-kíorid (12,7 g, 105 mmol) eseppenkéni 80 perc alatt történő hozzáadasevál· Az eleipt -78 A7-on 2 óra hosszat kevertük, utána a reákéiút telített vizes NH^CI-oldattai (200 ml) megbontottuk és EtOAc-cal (3x200 ml) extraháítuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldatta! ygSÖ4-en szárítottuk, szűrtök és kensaotráimk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexán:EíOAc^25:1 ) tovább tisztítottunk, így Omis számú VégyitéM pS g) kaptunk világossátp szilárd anyagként LC-MS: 426 p»a|, [0217) 3-as számú vegyidet (10 g, 0.025 mól) vízmentes THF-íei (120 ml) készült oída^boz cseppenként fiáHMBPt |1I,S ml 87mmol) adtunk 30 perc alatt -78 "C-· on. nitrogén alaf> Miután -78 °C-on 2 óra hosszat kevertük, (+)-(8,8-diktórkámfonlszulfonií)-oxazmdln (11,1 g, 37 mmol) THF-íei (80 mi) készült oldatát adtuk hozzá cseppenként 30 perc alatt Az elegyet -78 C'C on kevertük 2 óra hosszat, majd a reakciót telített vizes NH4CI~oidaftai (500 ml) megbontottuk és EtOAc-cai (3x300 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-öldattal (300 ml) mostuk, MgSÖ4-en szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexénrEtOAc^l5:1 )· tovább tisztítottunk, így 4-es számú vegyületet (4.2 §j kaptunk világossárga, óimként. LC-MS: 442 [M+iaj,
f02tSJ C os számú vegyiét (Cl i. 10 mmol) koncentrált HCI-Sel (80 mi, 006 moi készült oldatát fOÔ -on milegíteiük 18 ára hosszat, Az elegyet ezután konserkfáituk, így a nyersterméket kaptok, amelyet EígO-vsl végzett mosással tovább tisztfioiünk, így 5-ös számú vegyületei (3,8 g) kaptunk fehér szilárd anyagként Lmm* 354 [M+ H],
Pi1f|; 8-fes szarni vegyulei (3,8 g, 10 mmef EfÖH-val p mi) készítek oldatához 4 M EtOH-s HCI-olÖaíot (100 ml, 0,4 moi) adtunk szobahőmérsékleten. Az elegye! 50 *C-on melegítettük 18 óra hosszat. Koncentrálás után a nyersterméket Et?D-val vigiétt mosással tisztítottuk tovább, így a dm szerints vegydetei (3,3 g) kaptuk fehér szilárd anyagként, LG-AtS: 382 [M-* H|, mm
[02211 íPH«Mí karhamlnsav-!em-butll-èszter (48 g, 0,1 moi) ferc-butil-alkohoílaí (100 ml) készült oldatához dirrmtilmetllénlmmónium-jodldof (48,3 g, 0,3 mol) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegyet 85 *C-ra melegítettük és 18 óra hosszat ezen a: hőmérsékleten keveiOk, Szűrés után a szünetet koncentráltuk, Így a hyirslérméket kaptuk, amelyef kromatográfiás eljárással (hexámEtöAe ···· tovább físztóélydk, fpy i-es számú vegyúlefet (18 g) kaptunk yiiigossarga szilárd^anyagként. tJŰÍMS:. 460. [2M*Na|: fii1) P222J 1-es számú vegyylettlig, 44 mmol) aœiennal (430 mi) is víziéi (22: mlf Üüöit oldatéiig· Szudán: fc indikátort aátunk. Ózonaimeszférát vezettünk mm. eiegybe (i ’:'C-on addig, amíg a Szudán Vörös vörös Mine <el5««. lőni Dimetii-szulfidot (48 ml) adtunk hozzá, ét az eiegyet egy éjszakán át kevertük. Ezután: kongéntfildk, és a> ^átáifclikmaíatpgrélás eljárással (hexl.n;BÖAc»18· 1 -7:1 )-ilitltdluk:,;: !gy 2*» számú vegyületet (9,:6 g) kaptunk: világossárga szilátd^ anyagként. LG-MS: 434, (2M-rHl: 845.
p228| 2-es számú vegyidet (9,5 g, 23 mmol) vízmentes THF4ei (120 ml) készéi ellátóhoz met I Fmagnéz.i um-h rom Id THF-fel (9,2 ml, 28 mmol) készült oldatát adtuk -20 -(1-00, nitrogén alatt. Az elegye! -60 *0~on kevertük 3 óra hosszat, és a reakciót ezután téliét vizes NH4Ci-oldattal (50 mi) megbontottuk. A szerves réteget elválasztottuk és MgSCVen szántottuk, majd az eiegyet koncentráltuk, és a maradékot kromatogrittis eljarassa! (hexán.EtGAc--10.1 -6:1) tisztítottuk. így S'as számú vegyületet (7.,9 g) kaptunk olajként tC-fvIS. ΙΤνΗΉ]: 450, (2M+H): 8??. [0224] 3-as számú vegyüiet (7,9 g, 18,4 mmol) vizméntes OCM-mel (300 mi) készült oldatába HCI atmoszférát pumpáltunk 0 *C-on, 6 óra hosszat. .Az eiegyet ezután koncentráltuk, és a maradékot vízmentes Et40-va! mostuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd HCI-sóként (5,8 g). LG-ivfS: 364, [2M+HJ: 727 Ή NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,00-7,97 (d, 4H). 7,67-7,82 (m, 6H), 7.47-7,28 (m. 8H), 8.32 (s, IN), 8,09 (s, IN), 4,13-4.08 (m. 2H), :3,98^,78 (m, 2H), 3,00 (s, 1H), 3,22-3.08 (m. 3H), 2,95-2,65 (m, 2H), 1.99-1,79 (m, AH), 1,30-0,87 (m, 9H). 9, Előállítás: j(3R5/?)-5"Am1nO-644-bréfé-2-kl6fferdp-2-etOxilexz1-Éo-2sOl: ρ!ΐ8| 4 Brón>2-kiorhenzak1ehíd pQ g, 22:B mmol) MeOHkvai pit ml) készüli szuszpenziéfához NaBH4«et (17,3 §, §8,8 mmol) adtunk rfszíéiekben, i *$-en. M eiegyet: 3§ percig kevertük, és utáni vizes MH^CId adtunk hozzá a reakció megbontására. Az ©legyet vikuumbarri^ncsel^Ä^. -A maradékot EtCMemaf pöö mlxí2f: extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket vízmentes NssSO^en sZáfíteiyk, és vákuumban koncentráltuk, így 1-es számi vegyü letet (48 g) kaptunk fehér szilárd anyagként.
$Í2É7f 1~es számú vegyüiei (48.8 g, 21,1 mmol) száraz OC^mél (SOOml) készült öldafihöz fesztoetribroniidof (88.6 g, 28,3 mmol) adtunk eseppenkénl6 ‘O-on, nkrogén alatt. Az elegye! 2 óra hosszat kevertük, utána; telített vizes MaMCSOr oldattal (200 mix2) és telített vizes NaC imádattal (200 ml) mostuk vízmentes MásSÖren szárítottuk, vákuumban koncentráltuk, így 2-as számú vegyuietet (38 i) kaptunk színtelen piaiként.
102281 (/?)^FImoíídÍn-2“kárbörisav (57,7 g, 0,5 mól) és KON (84 g, 1,5 mól) ikopr^pl^Äohotiat: piß- ml) készült, kevert oldatához benzil-kiorldot (70 ml, 0.8 mól) adtunk ceeppenkinl # eC-on, 3 óra alatt. Az elegye! ezután ugyanezen a himirsékletep kevertük egy éjszakán át. A képzíditi eiegyet koncentrált HCÍ le! pH-8~re semlegesítettük, majd kloroformot pÖŐ ml) adtunk hozzá. Az eiegyet 30 percig kevertük, majd szűrtük és a csapadékot kloroformmal (100 m!x3) mostuk. Az egyesített kíoroformos oldatokat vízmentes Na2SCX<-en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így 3-as számú vegyületét (62 g) kaptunk fehér szilárd inyagkini LC-MS: 206 [M+Hf.
[§229| 3"âe számú vegyület fi# % 48.8 mmoü száraz DCM-mel (80 mi) készült oldatához SCbCM (7,3 g, 61 tfrmoi) adtunk -20 X-orr nitrogén aial Az elegye! -20 ""C-on kevertük 3 óra hossza! ezután {2-aminofenil){fanil)metapgp: fő §, 30,6 rnmo| száraz DCM-mal (86 pl): készült oldatát adtok hozzá, es az eíegyet l|szakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd Na^COs (10,3 g) vízzel (40 ml) készült oldatát adtuk hozzá 0 “C-on. A szarvas réteget elválasztottuk, és a vizes réteget DCM-mel (60 mlx3) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes Ma^SÍVen szárítottuk, és vákuumban konoentraltuk A maradékot MÍBIPvel (á() mlx2) mostuk, így 4*es száréi vegyületet (8,5 g) lagtudk sirgi szitám anyagként. LC-MS: 386Ρ+ΗΓ.
[0230] 4« izimu vegyület (29,4 g, 76,5 mmo|; gllcin (28,7 g, 382,4 mmol) és
NKNO&amp;‘6Ha0 (#4,5 g, 182.9 mmol) MeÓN-vaí ||80 ml) KOH (30 g, 535,3 mmol) MeOH-vai (100 ml) készült oldatát adtuk 45 *C~on: nitrogén alatt. Az elegye! 60 'C-on kevertük egy óra hosszat. A képződött oldatot AcO.H-va! (31 ml) semlegesítettük ás jeges vízbe (380 mi öntöttük, A képződött szlird anyagot kiszűrtök és DCM-ban (430 ml oldottuk, az oldatot télítei vizes Nafc oldattal (ISO ml| mostuk, vízmentes $|2S04-en szárítottuk, és koncentráltuk. A maradékot BOAe-cal (50 mlx2) mostuk, így 5"ös számú vegyölétet (38 g) kaptunk vörös szilárd anyagként. tC-MS: 498 pp-Hf) [0231] S-ös számú vegyuietet (14.3 g, 28,7 mmol) és NaQH-t (3,4 g, 81,8 mmol) helyeztünk egy lombikba, amelyet nitrogénnel kétszer átöbtitettünk, Ezután vízmentes DMF-et (100 rnl) adtunk a lombikba, és síz elegye!. 5 percig kevertük Ö °C~ön. majd 2-es számú vegyület (8,6 g. 30,1 mmol) DM F-fel (20 ml) készült oldatát adtuk hozzá. A reakciéeiegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, amíg a 4-es számú vegyület teljesen el nem reagált (TLC eljárással ellenőriztük). A képződött éíegyet S %-os vizes AcOM-oldatba (120 mi) öntöttük, majd DCM-mei (150 m!x3) extraháttuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCí oldattal (150 ml) mostuk, vízmentes Na^SCVen szántottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot DCM/Etjö (1:1) elegyboí àtknstâlyosiiofiuk.. így 6-os számú vegyületei (15,8 gj kaptunk vdfis; sitárd anyagkipl LO^i; ?02 pvHHf, pf82f 6~os számú vegyülef (46 g, 65:6 mmol) MáCIHAöl (300 ml) készük oldatához 3 N HCí-oídatoí (200 ml) adtunk. Az elegyet refíuxáltattuk addig., amíg a vörös szín zöldre nem változott A képződött elegyet vákuumban koncentráltuk, és koncentrál! NHyHsO (100 ml) hozzáadása után GGM-mel (200 mlx2) extráháítuk. A vizes fázist vákuumban koncentráltuk, és kationoseréíő gyantára vittOk fel PBrNäÄIOkt 1:1 elaiipl eluáltuk), így Aes számú vegyüietet fi 5 g) kaptunk fehér szilárd anyagként tO~IV1S: 280 fM+H]’.
[0233] 7es számú vegyület (15 g. 53,9 romol) MeCN-nei (150ml) készült szuszpenztéjáhez NaOH (4,3 g. 10?,7 rumos) vízzel (150 ml) készült oldatát adtuk 0 :<G"Ons amit pö€)gG (17,6 g, 80,8 mmol) hozzáadása követett. Az elegyet egy éjszakán át szeiSahdmérsékieten keverték. A képzidbtt oldatot vákuumban kpnóéntráluki utána DCM-mel (150 mtsii) extraháltuk. A vizes fázist 1 N HGt-oldattal pNAAra savanyítottuk és EtQAc-cai (150 mfx3) extrahÄuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vsz.es NaCl-oldattaí (150 mi) mostuk, vízmentes NagSCV en szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így 8-as számú vegyüleíet (12,3 g, 60 %} kaptünk fehér szilárd: anyagként tC-PS: 402 [kfeNaJf.
[0234] S as számú vegyuíet (18,4 g, 48,5 mmoí| és J^eídfurmsav |i,4 g, 88,1 mmol) DCIví-mel (400 ml) készült szuszpenzíójához D!7tA,P~f (9,5 g, 77,6 mmoí) adtunk ~5 áG~on, és 10 perces keverés után DCC (12 g, 58,2 mmoí) DCM-mel (100 ml) készült oldatát csepégleöük hozzá -5 *G~on. Az elegyet agy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertOk, A képződött oldatot 0 :C-ra hűtöttük is szűrtük A szüríotet vizes óiiOmsáv^oidattal POÖ mix3) és telített vizes NaGi-oldattal (200 mi) mostuk, vízmentes NasSCVen szántottuk. és vákuumban koncentráltuk. A maradékot Így 9~es számú vegyüíetet (22 g) kaptunk viíágosairia: szilárdanyagként
f0236J S-es számé: vegyüfct (22 g. 43.6 mmol) DCMmiei (400 mi) készük öídatÉhoz AcÖH-t (28,8 g, 479,4 mmoí) adtunk 0 ’C-on, és 10 perces keverés útin NaBI'iret (4,1 g, 109 mmoí) adtunk részietekben. Az eiegyet egy óra hosszat kevertük 0 :'C-on. A képződött oldata! iiíiMt yiZés NaHGÖrdtósfai (200 mlx2): ie telített: vrzes NaCkoldattai (200 mi) mostuk, vízmentes Na2SCV-en szárítottuk, és véiuumbanMkpncentraltuk, A maradékot éierreS (100 m!>:2) mostuk, így 10~es számi vegyü létet (ΐΒ,β g) kaptunk szürkés-fehér szilárd anyagként. ICOvtS: 514 [tVHNaf.
[0236] 10-es számú vegyidet (18,6 g, 37,9 mmol) toluolía! (360 ml) készült oldatát visszafólyafás kézben meieglteidk 2 óra hosszát. Hűtést követően az elegye! SzifAzra pároltuk, így 11-es számú vegyüíetet (14 g) kaptunk sárga szirupként. £&amp;m: 334 mmrnm?, (023?! 11-es számú vegyület (14 g, 36,0 mmoí) DOÜ-niel (260 mi) készült oldatához TFA-t (20 mf adtunk. Az elegye! 4 éra hosszat kevertak 0 "*0-on. Ä képződött oldatot vikuri?Tíbai konoentrSluk a IFA eltávolítására. A maradékot PûM-heo (Ili d#oldőttuk és telített vizes NaHCÖs-oídaííaí (200 niix2) mostuk, vizmihtes He2S04-én szárítottuk, és koncentráltuk, így 12~es számú vegyüíetet (10 g) kaptunk sárga szilárd anyagként. LC-MS: 293ffúl*.
12-e§ számú ÿegpM (1Θ g, 34,7 mmoï) száraz THF-M (2®: mi} $és Âilâte' iNmiNr ύβ &amp; :Í9sf mr?sôi, 70 %) adtunk 0 :>G-on, Az elégy# egy óra hosszai ie¥értuR 1¾¾ nitrogén alatt: Ezután pivaJpif-kbfídoi (5 g. 41.8 mmol) adtunk hozzá, További;! óra hosszat kevettüki: majd: telitett vizes Nal't€03-eldatot (100 ml) adtunk hozza a reakció megbontására. A képződött e legyet ko neont rá itu k és EtOAc-cai (100 mlx3) extraháltak, és az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCk oldattal: |1D0 ml): mostuk, vízmentes Na^SCi-én szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot szikagéien kromatográfiás eljárással (hexán/EíOAo, 5:1} tisztítottuk, Így 13-as számú vegyűíetei (11,8 g> kaptunk fehér szilárd anyagként. tC~MS: 3?4ρ^ΗΓ, [023Sjj 13-as számú vegyület (11J g. 31,8 mmoí} száraz THF-fel (70 ml) készült oldatához NaHÍvIDS-rldaioi (24 mi, 47,7 mrnol, 2,0 KI THF-ben) adtunk eseppenkéni -73 °C-on, nitrogén alatt. Az elegye! 30 percig kevertük, majd (e)~ P:MîkMîiÉl^ritoilsna)ôX^^i;.Oi,2 g, 8Ö,8 mrool) THF-fel (70 ml) készült oldatát adtuk hozzl eseppenkéht -78 °C-on. Az. elegyet egy további óra hosszat kevertük ugprtezen a hőmérsékleten, majd NHTToldatot (70 mi) adtunk hozzá a reakció megbontására. A képződött elegye! EtOAo-oál (180 mtxi) extraháltuk, is az egyesített szerves rétegeket tetiett vizes NaCkoldattal (150 ml) mostuk, vízmentes Na2SO.ren szárítottuk, vákuumban koncentráltuk, és sziiíkagéien kromatográfiás eprássai (hexán/EtÖAe, 20:1 -5:1} tisztítottuk, így a nyersterméket (S g) kaptuk, amelyet preparatív HPLC eljárással tovább tisztítottunk, Így 14-es számú vegyületet (4 g) kaptunk sárga szilárd anyagkánt. LC-MS: 390 fM+Hf,
P2401 14-es számü vegyüíet (4 g, 10,3 mmo| koncentrált HOÍMel (50 mi} készült oldatát yisszafolyatás közben melegítettük egy éjszakán át. Az elegyet vákuiimban koncémráituk és a képződött szilárd anyagot EtsÚ-vaí (50 m!x2) mostuk, Így 15-ös szarná vegyiletel kaptunk (3,1 g} tértit szilárd HCI-söként LC-MS: 324 f M+kg', 10241] 18-ös számú vegyüiet :iß>i 9> 8# R*öloi) HC^!/bt@H'#lëaltai It* 7 14 4Q nil) kÉszült oldatát egy éjszakán M kevertük 5# '4-oa. Λ képződet!. elegyet vikéMniéad koriéentrâluk, ás a maradékot éterrel (30 m?x2) mostuk. Így 4 szerinti vegyiíetet (2,1 |) kaptuk szörkeS'lehir szíliíd HCksöksnt- Lb-Mh. 452 [IVkldf. 1H MMR: (CD-íOD) 1:268 (t;. J ~ 6,9 Hz, W%·· 4682-1,946 (rn, 1H); 2,068-2.143 (m. 1 H}„ 3/104-3/199 (m.. 2H), 3,781-3,808 (m, 1H), 4,182-4,209 (rps 2Ν|, 4,224-4.881 Cm. IN). 7.325 (dd, 3 - 84/2,1 Hz,/1H):, 7,622 (dd, 8.3S 3,0 Hz, fi), 1,696 (d, J® 1$ Hz, 1H). 10. Előállítás f2R.4Sj--54iifenij4d1-'4~fe/z;--butoxikarbeui1airdncH2--hidroxlmetiinentánsav-etii-észtef (7-es szä.m.ü..vegy.ü.!e&amp;fei^^MMi^^iAäA:: tefg~butoxikarfeonilarn|no.:.2:hiciroxlrneti.lpentánsav-etiké$Miif;#“^t,^ÉffiÉ^^^lll
10243] (/?)-3-7Ι4οπ142!-2η2^--5υΙοχ^8Γ0οπίΙβπύηο--ρΓθρ1όηδ3ν (50 g, 146 mmol), Öleld rum sav (23,3 g, 181 mmol) és DMAP (27,8 g. 227 mrooí) vízmentes DCRk mel készük (508 ml) oldatához DCC (33,3 g, DCOI-meí (200 ml) Készült oldatát adtuk 1 óra altt -5 *C~on, nitrogén alatt Az elegye! -6 Χ-οπ kevertük 8 óra hosszat, majd hütöttük egy éjszakán át, ezalatt vékony dícíklohexílkarbamid kristályuk váltak ki. Szórás után az elegye! 5 %-os KHSíV oidattal (4x200 ml) és telített vizes iláC:ko|ÍataS |1x2ÖÖ ml) mostuk, utána hűtés alatt száritottuk klgSCy-en egy éjszakán át. Az oldatot hipifóHyk, !gy m -dffü szennií vegyüíeteí (68 g) kaptuk világossárga szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használtunk tel, IG-MS: 480 OVHNajj. 957 (2M*'NaJ,
£0244] Myers 1-es számú vegyülef: (68 g, 147 mmol) vízmentes DCM-mel (1 liter) készült oldatához Ac0H~t (98,7 g, 1,8 mot adtunk -δ *C-on. nitrogén alatt. Az eiegyet *§ KG-on Nfiüök 0,5 óra: hosszat, utána (li.S g, 368 mmol) adtunk hozzá kis részietekhez 1 óra alatt. Az elegye! további 1 éra hosszat kevertük -6 í:G-on, majd telített vizes NaCI· oldatot (300 ml) adtunk hozzá, A szerves réteget telttel vizes NaCholdattál (2x380 telj ás vízzel (2x300 ml): mostuk,: MgSCh-ea szántöttulg szűrtük és bepároluk,: így a nyerstermékei kaptuk, amályái IroiTtetográlás eljárással (hexán. Etöfe*§t$| tOÄI: ifeztftetygk* igy 2~es számú vegyületet kaptunk (46 g, miágossárga Szilárd anyag). LC-MS: 476 [M+Na)s 929 [2M+Na],
£82481 2~es számú vegyűlet (48 g, 101 romol) vízmentes toluollal (3Ö0 ml) kiszólt oldatát reíluxálíattuk nirogia alatt 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiás eljárással (hexán:EtOAc~ 10:1 ) tisztítottuk, igy 3-as számú vegyületet kaptunk (27 g, világossárga szilárd anyag). LC-MS: 374 [M+Naj, 725 [2M+Na]. ' H NMR (SOO teHz, CDCb): δ 7,64-7,82 (m, 4H), 7,61-7,46 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H). 7,39-7,30 (m, 2H), 4,50-4,43 (m, 1H), 3,27-3,89 (m, IN), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,09-1,88 (m, 2H), 1,88 (s, 9H).
[Q24iJ 3-as számú vegyület (27 g, 77 rámol) és fero-butoxi-N.N^INh tetramefíteetindiamín (40,3 g, 231 romol) eíegyii 80 *G~ra melegítettük nitrogén: alatt. 3 óra hosszat kevertük 80 *C-on, utána EfOAo-cai (300 ml) hígítottuk, vízzel 12x150 mí}.4§ íelftét vizes NaCboldattaí pxiSÖ ml) mostuk, Md$€bH*n szűrtök és bepároiluk, így nyers 4-es számú vegyüieiei kaptunk JP>? §> vkégossárga olaj). LC-MS: 425 pe-H], 835 pP+H|.
p247] Nyers %~m számú vegyüíet (29,7 g, 73 mmoi) THF fel készült (200 ml) oldatához 1 M HCI-oidalöt (31 ml) adtunk 0 °C~on, nitrogen alal. Mi után 1 óra hosszat kevertük szodohimémikioten:, az elegye! EiÖAe-eai (100 ml) hígítottuk, és a pH -ját telített vizes NaHCOg-olda ttai 7- re állítottuk be. A vizes réteget EtOAc-oaí pxI OCEmi) extraháltuk, le az egyesített szerves rétegeket vízzel (2x15© ml) és lélMt vípe NaCÍ-oldattal (1x150 mi) mostuk, MgSO^en szárítottuk, szűrtük és bepereltük, így nyers 5-os számú vegyÿieîet kaptunk (29,4 g, sárga olaj). LC-MS; mm |M+Na|, 781 \2umm IÍ24SJ 8-ös számú vegyüíet (29,4 g, 77 mmol) vízmentes THF-fel (300 mi) készült oldalhoz vízmenteslitüHrt pO mi) és AcOHrt (92,5 g, 1,5 moi) adtunk -5 *ü on, nitrogén alatt. Az etegyet *5 °C-on kevertük 0,8 óra hosszat, utána NattHsCN-t (19,4 g, 308 mmol) adtunk hozzá kis részletekben, 1 óra alatt Miután további egy bra hosszai kevertük -6 °C-on, az elegy pH-iát telített vizes NaHCCVofdattal 7-re állítottuk be. A vizes réteget EtOAe-cai (2x200 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket vízzel (2x150 ml) és telített vizes NaCt-oldattal (1x180 mi) mostuk, MgSCfcen szárítottuk, szűrtük és koneentrmituk, így a nyersterméket kaptuk, amelpt kromatográfiás eharásssí (hexán;EtÖAe~ 5 :1 ) tóvább tisztítottunk s kaptunk (11,2 g, viíágossárga szilárd anyag). LC-MS: 404 [MtNe), 785 [2MfNaj. |Ô24t| δ-os számú vegyuíeí (11,2 g, 29 mmol) vízmentes EíOH-val (500 mi) készült oldalahoz vízmentes KaCCE.-af (8,0 g, 58 mmel) adtunk ö cC-on, nitrogén alatt. Miután ö °C~on 1 óra hosszat kevertük, az elegye! szobahőmérsékletre mefegítetiík is 16 óra hosszat kevertük. Szűrés után a szűrletet koncentráltuk, és a mamiikat vízzel (160 ml), DCM-mei (200 ml) és telített vizes NaCI-oldattal (50 ml) hígítottuk. Elválasztás után a vizes réteget DOM-met i 12x181 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI· oldattal (2x200 ml) mostuk, fvtgSO^-en szárítottuk, is koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkromafográfiás eljárással (hexán: EtGAc-~5; 1) tovább isztltottuok, így 7-es is 8-as számú vegybletet kaptunk (8,3 g, vifipssärp szilárd anyag),
7~ es számú vagy ulet; L.C ívIS: 450 fMébta), 87? (2M-rMa1, Ή NME (300 MHz, CDCb)1. δ 7:58"?,23 (m. 9H), 4,46-4,43 (d, 1 H)s 4,20-4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,82-3,/0 (m, 2H), 2.85-2,70 H 5¾ 2,25-2,22 (d, 1E), 2)0:1-1,92 p:S 1H|, 1,4? (s, 9H), 1,26-1,24 (m, 3H). 8~as számú: vegyület: LC--MS: 450 (NE-Naj. 8? 7 j2fvENa]. Ή NME {366 MHz, CDCh): a 7,58-7.55 (m, 4H), 7,80*7,43 |m:, 2H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,26-7,23 (m. 1H). 4,48 (m, 1H| 4,21-4,13 (m, :2H). 3.94 (m, 1H). 3,82-3,77 (m, 2H}: 2,83-2,81 (d. 2H), 2,66-2,63 (mg IN), 2,14 (m. 1H), 1,83-1.81 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,25 (m, 3H). 11. MIMii ɧÂf tmm
pt§1| fS>“2-(4-Bràmbenzii)-'6~oxopirrojidin-1 -karhönsav-?e/C'bu!il»észfer (18,4 g. 52 mitöfj: EA-dloxánnai pW m§ készült oldatához 2Tluorfeniilôfonsavat (82 | 63 mmoi) és Pd(dpplz£xfe4:p!8 :|;i: 6,2 nitrogén aloft- 10 perces keveiils Ä (1-4,4 H. 104' mmtá). vteei (60 mi) ÄÄ. oldatát adtuk hozzá. Az eíégyet Í0 “G-ra msíégiettük, és ezen a hőmérsékleten kevertük 5 óra hosszat Az oldószer lepárlása titán- vizet (300 ml) adtunk hozzá, és az eiefpÉ EtöAc-öií (3x100 mi) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket: telített vizes NaGi-oidattal (400 mi) mostuk,, NazSCVen szárítottuk, és koncentráítuk, így a eprsterméket kaptuk, amelyet öszlopkmmátoimíisa o|árással (hexán:Et(3Ae®l;1) továhb tssztioiunk, Így ïâ számé vegyúfetet (11,3 g) kaptunk vörös oíajkésnt. LC-PIS: 392 [MéNál p282] bes számé vegyülő! (17,3 g, 46,7 mmoi) és í#1i!^m^íjr^i!&amp;^n<áia :!Ϊ^ίΐ# g, 140 mmol) eíegyét 80 'TEra melegítettük nitrogén alatt, Az elegye!, miután I óra hosszat 80 *C-úú kevertük, ItCtAc-cal p00 ml) hígítottuk és vízzel (2x150 ml), telített vizes NaCboldatíaí (150 nil) mostuk, MgetVen szárítottuk, szűrtök és bepároltuk, így nyers 2~es számi vegyileteí (20,6 g) kaptxmk vörös olajként. LOMt: 428 [M*i|, Mi :Í2M*H),
[0283] Nyers 2~es számú vegyüleí (20,8 g, 48.6 mmol) TH F-tél (300 ml) készült oldatához 1 M HCLoldatot. (58 ml, 58 mmoi) adtunk 0 ^C-on, nitrogén alatt. Miután szobahőmérsékleten 1 óra hosszát kevertük, az elegye! EtOAc-oa! (100 ml) higifofuk, és a pHgáí telitett vizes NaMCÖrOldáttát 7« állítottuk be. A vizes réteget EiöAo-oaí (2x150 ml) extraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket: vízzel (2x150 ml) és telített vizes HaGFoldatfal (110 mi) mostuk, MgSCO-an szárítottuk, szűrtük és lepároltuk, így i nyers 3<«as számú vegyületét (18,9 φ kaptuk vörös olejkéní. LC-MS; 420 (M*Na), 81? £2M+Na). P2S4] Nyers 3-as számú vegyület ( 18.9 g, 47,6 mmoi) vízmentes THF-fel (400 ml) készült oldatához vízmentes EtOH-t (50 mi) és AcOH-t (57,2 g, 952 mmoi) adtunk *0-οη, nitrogén alatt. Az elegye! 30 percig -5 X-on kevertük, utána NaBhhCN-t (15 g. 238 mmoi) adtunk hozzá kis részletekben, 1 óra alatt. Az elegye! 1 éra fogúm ~S *C~ort I«» maid a tállMt vizes WOO^fcMÉii %m- áüiíalük: be. AmmMmßtmmc^ ÍS*2°° m!> extraháltak, és az egyesített szerves rétegeket vízzel pziSÖ; mips talith vizes NaCí-oktattal (160 mi) mostuk, MgiO« száAttuk, szűr» és tooÄituk, I» a; aprstemiket kaptuk, számú vagpletat (7.1 g) kaptunk viíágdááirga sziíari appikénl œ«; 422 ph-Na), ..821 (2M-Na)
pfSi! 4-as számú vegyiket i/M g, 1T:7 mmo!) vízmentes EtOH-vai (500 mii l#us0lt,oJdatfcí vrzm^r^: KaaOraí Φ&amp;&amp; 7Ú>B mm% adtunk 0 cC--on, nitrogén alatt. Az elegye! 1 óm bosszat Ö; Xm kevertük, majd szobahimérsékietm melegítettük és 16 óra hosszat kevertük, Szűrés után a szürletet koneeniriitak, és a maradékot vízzel (150 mi), DOfVf-mei |2Ö0 ml) és teiltet! vizel NáÖhofdsital (50 ml) hígítottuk. Elválasztás: után a vizes réteget DCfrt-mel (2zi50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattaí (2x200 ml) mostuk, %SOr©« szárítottuk, és konoentráífuki így a nyersterméket kaptuk;, amelyet oszlopkí'omatográfíás eljárással (hexán;ElOAm-5; 1} tovább tisztítottunk, így 5-ös számú vefyöíéfet (2 g) kaptunk világössárga szilárd anyagként. 2,1 g (R.S)~ izomert is kaptunk viligessárga szilárd anyagként; P2ii| 5~ös számé vegyületet (400 mg, 0,0 rnrnoi) IVieCN-ben (3 ml) és 4 M dioxános HCholdatban (0,5 ml) oldottunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra: hesszát, ma|d kopoeníráiiuk, így a cím szedni vegyüíetet kaptuk klCksÓkénl (§40 mg); amely olajként képződött, és egy éjszaka alatt megszilárdult. M.....
§mM P2571
pasai AcöH-í (8,8 nil) adtunk nyers |(^-.l..biferií!4-4tmeti!-2-d2;2--dlr^@tíl-4!8· líio)fö-[1.3jclioxán-8“il}~a~öXi~óiil|^arbam?nsav~/@«>butlM^pr': (84 .§, 14 mmol) vítmmim IV!eÜN~nei (90 ni!) készült oldatához -5*CAon, nitrogén alatt Az elegye! -5 *'Qmn kevertük 30 percig, utáne nitríym-bónAldndet (1,3 g, 34,8 mmol) adtunk hozzá kis részletekben, 2 óta aia&amp;TovihPi 1 ára hosszat kevertük -5 *C-on, majd teiltet vizes NaCí-oídatöf és 1,7 M vizes Naßt-oldaiot #0 mi) adtunk Pózzá A ré#géket elválasztottuk, és a szervet rÄget tÄet :$Ä:tlaÜ-öÜafti! {2x30m!} és vízzel (2x3ömí) mostuk, Mg$Ö4-ö0 szárítottuk, szűrtük, és bepároltuk. A képződéit nyerstermékét kromatográfiás eljárással (5:1 heptári :Et.OAc) tovább físzitotiuk, így 1-as számú vegyületét (1,1 g, tisztaság 984 %) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként,
P259| 1~es számú vegyületet (5,0 g, 11 rnmoí| Is KaCtög-at (1,8 g, 13,2 mmol) kevertünk DMF-hen (33,9 ml) 0 Táon, nitrogén alatt, kled H ód id őt (892 μΙ) adtunk hozzá, és a képződött elegye! 0 "C-on kevertük 1 óra hosszat Az eiegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Telített vizes NaCI-oldatot (35 ml) isoEtOAó>ot (35 ml) adtunk hozzá, és a képződéit eiegyet 2 percig kevertük. A szerves réteget elválasztottuk, szárítottuk (NásSCPI, és az oldószert leporoltuk. A maradékot EtOAc-cal (20 ml) eldolgoztuk, A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumban szárítottuk. A szünetet köhOérrtfátufc és EtÖAc-cai Ismll e!dogozl.uk, így 2-es számú vegyületet (3,9 g) kaptunk. {0.2$ô| Desztillált vízen (140 ml) bühorékôitârtunk ál 10 percig: nitrogént, utána kanul sillségèvei 0,1 M THF-es sxaiííirlö^|ödW-öIáatot; 1800 ml) tartalmazó lombikba vittük át vigyázva arra, hogy ne lassan levegő a reakcióba. A nlrogénatmoszfera fenntartása közben 2~es szárny vegyilét (3,7 g, 8,0 mmol) INlifei (100 ml) készült, gizaienteaitai öÄtät adtpk bozzf kanülön keresztül. A képződött elegye! 11 percig kevertük, majd: levegő Palásának tettük ki. Az oldat fehérré változoiT Telített vizes NaCI-oldatot (12 ml), 10 %-os eitromsavOidatot (6 ml) és EtCOAe-ot flD ml) adtunk hozzá Az elegye! 5 percig kevertük, utána a szerves réteget ejvljasztótiuk, Na^SCA en szárltgttük, vákuumban bepároltuk. A nyersanyagot nemiil fázisú kromatográfiás eljárással (330 g arany oszlop, 0,S % Aoöki-t tartalmazó 50; Ψ® tctÖAo/éter gradiens), A kívánt diasztereomer frakciókat egyesítettük; és az oldószert vákuumban lepároituk. A BOG Intermediert MeCN-ben (10 mi) és 4yf4 dhxsnos NDkoldatban (10 ml) kevertük 30 percig. Az oldószert lepároituk, és i; terméket tpluoilal (2k) azeotrop desztilláltak, így 3-as számú vegyületet (1,0 g) kaptunk HCI-sőként,
fÖ261| 3-as számú vegyülefet;p;,i g, OST pmo| kombináltunk EiDH-val: (0 ml) is 4 M 1 s4>-dioxánes HCholdartáí pl 8 pl), és egy éjszakán .át kevertük. Az oldószereket lepiroftuk, is a terméket: tpluoilal :(2x) azeotrop desztilláltuk, így a efm: szedné vegyületet (295 mg) kaptuk HCI-sókéni, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 11λ.·Ι;Μ|Ι!ΕΙΙΙ (2St4A)-4 Aniino~5T3>TijJorbifenil-4~il)~2-'hidroxrnetk-2-metíloenténsav
{56. g, Ö..2 mol): IMteCN·«!,5 {?Ö6 m§ készült oldatához »H: (16,4 g, 6,4 mól) vízzel (700 mi) készüt oldatát adtuk -5 °€~οη. 11 perstg: kevertük, majd CBOC)2Ö (44,7 g. 0,2 mai) hfeCN-nei (100 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegye! szobahőmérsékletre melegifeiük és egy éjszakán át: kevertük. Az OteGN lepárlása után a maradékot DC!M~mei (800 ml) hígítottuk, és a pH-ját 1 M HCi-oídattaí 2-re állítottuk he ~5 X-on. A vizes rétegét DCM-meí (3x200 ml) extrahafiuk. Az egyesített szerves rétegekét telített vizes NaChéldattal (500 ml) mostuk, vízmentes NagSCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így 1 -es számú vegyuletet kaptunk (84,2 g, fehér szilárd: anyag). LC-MS: 366 p-t-NaI 709 [2M+Naj. p2§4§ 1-es számú vegyület {64,2 g, 187 rnrnoí) 1,4-díoxánnal (600 ml) készült oldatához ádíuorfeniihofonsavat (31.3 g, 224 mmoí) és PdídppfyCM (13,7 g, 19 mmoi) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt 10 perdíg kevertük, máid KzCCA (61,7 g, 374 mmol) vízzel (250 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyét löl X~ ra melegítettük, ás egy éjszakán át: kevertük. Az oldószer lepárlása után vizet (200 ml) adtunk hizzá:. A vizes rétégét, miután pH-ját 1 M HC4 •oldattal 2-re állítottuk be, EtÉAdmaí (3x200 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaÖÍ-öldatfal (400 ml) mostuk, vízmentes Na2Sören szádíottük, és konoentráituk, igy a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlepkromatográfíás alifással {hexán:EiÜ)Aee4:1} tovább tisztítottunk, így 2-es számú vegyületeí kaptunk {45 g, vilÉgossárga olaj). LC-MS: 382 ÍM-fNal, 741 fÄ4hfa
[8^il 3« Bzàmâ«eg^iiel (46 g, 126 mmol), Meídrum-sav (23,6 g, 163 mmol) és DMIAF pBJ g, 213 mmol) yizmmîm HCM-me! (500 ml) készüli oldatához I3®€ (33.3 g, 163 mmo|vízmentes ÖCM^IüC2®tifiéazöíÍ oldatát adtuk 1 éra áléit -5 ;>0·οη, nitrogén alatt. Az elegye! -5 eC-on kevertük 8 éra hosszat, utána hatóién: tartottuk agy éjszakán át: ezalatt díciklohexlíkarbamid vékony kristályai váltak ki. Szűrés után az elegye! 5 %-os KHSCVöldalai (4x200 mi) és telített vizes ilaöF oldattal (1x200 rnf) mostuk, majd hűtés alatt vízmentes MgSCVen szárítottuk egy éjszakán át, Az oldatot bogáraitok, így a nyers 3-as számú vegyüíeM kaptuk (57;7 g, yifágosairga ola§, LC-MS 608 p-r Na|, 993 [2MrNaj.
p2S$J A nyers 3-as száíaú vegyület (87,7 g, 119 mmol) vízmentes Dükümel (1 liter) készül oldatához AeOH-t (78.4 g, 1,3 möl) adtunk ~S A>on, nitrogén alatt, Az elegye! -5 6€Aon kevertük 0,6 óra hosszat, utána MaBhU-et (11,3 g, 0,3 mól) adtunk hozzá kis részletekbe?!, 1 óra alai, Idvibbi 1 óra hosszal kevertük -5 °C-on, és telített vizes NaCí-oldaioí (300 mi) adtunk hozzá, A szerves réteget telített vizes :NaCiköldáIta:!j|2x3úQzmt)''-és--'yfzzei (2x300 ml) mostuk, vízmentes MgSCVen szárítottuk, szűrtük és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljáráasál (hexán: EtDAo-6:1) tovább iisztlottunk, így 4-es számú vegyüietet kaptunk (28 g, viiágossárga olaj), kö-yS: 494fh'HNa], 986 (SÉF Faj. ptifl 4-es számú vegyület (28 g. 80 mmol) vízmentes DFlF-fel (250 ml) készült okJatához K2CO3 at (9,9 g, 72 mmol) és CH3I4 (25,8 g, 180 mmol) adtunk 0 ’C-on, nitrogén alatt. Az elegye! 1 óra hosszat kevertük 0 X-on, maid szobahőmérsékletre mélegítettük és egy éjszakán át kevertük. Ezután vízzel (3 liter) hígítottuk és EtQAe-eaí (3x300 ml) extraháltuk. Az égyesítei szerves rétegeket teilet vizes MaCí-oldattal (500 ml) mostuk, vízmentes Na^SCVen szárítottuk, és könóentráítiik, így a nyemterméket kaptuk, amelyet kromatográfiás eljárással (hexán;EtOAc--6:1) tovább tisztítottunk, így 5-ős számi vegyuletet kaptunk (11,7 g, világossárga szilárd anyag). LC-MS. 508 [M+Na], 993 píi*Na| NMR (300 MHz, BD3OQ): I 7,41-7:39 (m, 2H), 7,32-7,27 (m. 3H&amp;J1 p, Iff, 8,21-6,18 (d, IN), 3,79 (m, IN), 2 78-2,81 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1J8 (a, ÍH), 1,69 (s. 3H), 2,21 1.28 (s. 9H)
P2f8] Desztillált vízen (181 ml) 1 óra hosszat buborékoltattunk át nitrogént, utána kanül segitségéval: 0,1 M THF-es sz8mánym~dpdid-"0Ídaiöt (800 dáf tartalmazó lombikba vittük át h nltrogénatmoszféra i®mturïêm Äfeeri ' iÂ-:MÉitÉ vegyülét (4,9 g, 10,0 mmol) THF-fel (20 ml) készült, hasonlóképpen gázmeníesített oldatát adtuk: hozzá káállön keresztül. A képződött elegye! 15 percig kevertük, miiül levegő hatásának tettük ki; Fehér szilárd anyag képződött, A IklF-et lepiröítuk, és ÉtOAo ot (200 ml), majd telített vizes NaŐPIdatot (§0 m| és 10 %*m. eiternsav-óidátöt (20 mf adtunk hezzá. te elegye!: 5 percig kevertük,; utána a szerves réteget elválasztottuk, NrpSCVen szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, A nyersterméket normál fázisé kromatográfiás eljárással (330 g arany oszlop, 1:1 éter:0,5 % AcOH t tartalmazó EtÖAc), A kívánt diasztereomereket tartalmazó frakciókat egyesítettük. Az oldószert vákuumban Sepárolfuk, így a BÖC-védett savat (1,5 g) kaptuk, A BOG véclöcsoportot úgy hasttöiuk le, hogy az Intermediert 4 1 dioxános HC toldatban (6 mi) és kteOhPben (10 ml) kevertük 30 percig. Az oldószert ezután vákuumban lepároltuk, így a dm szerinti vég y illetet kaptuk Hőséként M EIdáilítás: | í8dr.H4r.Sfönlbsiij|)-2 .3ldioxán-5- lOitilJkarbam irmitíitlMlilllit:
pPl| :(R^Ämtnö-3:^^Prrifenil)pröpionsä^'(100···0> 410 gmol) èi MeCN (600 ml} eiegyéhez oseppeokéni NaOH (32,8 g, 820 gmol) vízzel (880 ml) készült oldatát adtuk 0 °€>Ä A képződött oldatot M percig kevertük. Ezután (Bößjfeö (03,8 g, 430 pmoi) ÜŰNmeí (200 mi) készült oldatát adtuk tmzzá, és m képződ» eiegyet szobahémérsékleiré melegitattuk, rrmjd égy éjszakán Ét kevertük, Az MeCN-i lepárolfuk, és a maradékot DÜM-mei (1 lét) hígítottuk, és 2 M HDb öídattal pH®2,>ra samnyltdiak -I BCAon, A vizéé réteget Ö€M-mel extraháifuk, és az egyesített széfvös rétegeket telített vizes NéÖöldáttal (8ÖÖ ml) mostuk, vízmentes fcÉCA-eo szárítottuk, és tenuentráííuk, így nyers 1-©s számú vegyoíatot (141 g, 100 %) kaptunk sárga szilárd anyagként, LÜ-M.S: 3S6p-rNaf. |Ö271| 1-os számú vegyüietet (20 g, 88,1 mmol) kombináltunk 2,2-dimeíiM,3-diexin-4,6-dionrtal f%2 g, 83.9 mmol), DMAF-voí (10,7 g, 87,2 mmoi) és vízmentes DCM-mel (400 mi), és az eiegyet 0 BÜ-ra hütöttük. 30 percig kevertük, utána ÖCC (13,2 g, 63,9 mmol) DCM-mei: (50 mi) készéit oldatát adtuk hozzá osepponként 8 *Q~en, nitrogén alatt. Az adagolás befejezése után a jégfürdőt eííávolítottuk, és az eiegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az oldatot - 20 BC~on hütöttük 1 éra hosszát, utina a szilárd anyagokat kiszűrtük. A szudéfet: 8 %-os KHSÖ4-oidattil (4kl00 ml) és telített vizes l4aßl-oldattäi (20ö mi) mostuk. A szerves réteget vízmentes NaaSÖren szintottuk, és bepároltuk, így nyeri 2>es számé vegyüietet (27,S g) kaptunk szürke szilárd anyagként. LC-btS: 492 [feNNaf,
(Ö272J fees: számú vegyület <27,3 g, 58,1 mmö| vízmentes -DCM-mei (400 mi) készült oldatéhoz AéP H-t (38,4 g, 839,1 mmol) adtunk -5 "(Aon, nitrogén alatt. Az eiegyet -5 B0~on kevertük 30 percig. Ezután NaiH^-et (5,6, 145,2: mrhéíf: adtunk hozzá részletekben 30 perc alatt, és a képződött: oldatét szobahőmérsékleten kevertük 3 éra hosszat, majd telített vizes NaCí-oídatof (300 rh# adtunk hozzá a reakció megbéhtására. A szerves réteget telttett vizes NaOimldatfel (2x200 ml) mostuk, vízmentes Na^SO^n szárítottuk, és koneentriítuk, így nyers 3-as szarná végyüíetet (22,6 g) kaptunk. kQv^S: Weiy+Najk f027|J 3-as szintű vegyül# (22:6 g, 49,6 mmol) és K?CÖ3 (8,3 g, 59,5 mmol) vízmentes XMFm ;|16ö m| készült oldatához métíHödidof (14 g, 19,2 mmo| adtunk cseppenkéni 0 :>C~on. Az adagolás befejezése útin az oldatot szobahőmérsékielen kevertük egy éjszakán át Ezután bepáröltuk, a maradékot EtOAc-bsn (600 ml) oldottuk és telített vizes NaCboídattai (2x200 ml) mostuk. A szerves oldatot vízmentes í^SCVen szárítottuk, és koncentráltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet etíl-éíerrel (100 mi) eldolgoztunk, utána szűrtünk, így a cím szerinti vegyuletet (14,5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. t.CrtvIS: 49.2
Mdro^
lí)etiOkarbarTansavdom-butil'észter (8 g, 17 mmól), 3-klóríenilborünsav (3 g: 18,7 mmol), Pd(dppf)2C% (490 mg, 558 pmo| ás káliunvfluorld (2 g, 34 mmol) vízzel (80 ml) és dloxánnai (80 m!) készült elegyét 80 °G-on, argon alatt kevertük 3 óra hosszat. Az elegyet köhcentfáítuk, vízben: (150 ml) díszpergáíínk, EtöAc--paí (2x100 ml) extraháltak, vízmentes NagSCA-en szárítottuk, és bepároltuk, így a nyersterméket kaptuk, amelyet oszlopkrematogriflás eljárással {PE:EtÖAe~1Ö:1} tisztítottunk, így 1 -es szlmö vegyületet (7 g) kaptunk fehér szilárd ánya|kénh LG-MS. 524 (M+Náf (Û278J Szamáríumport (50 g, 330 pmoí) argonnal Öblítettünk át (20 perc). Vízmentes f HF-et (18 liter) adtunk hozzá, és a képződött szuszpenzíón argont buborékoítattunk át (15 perc). űódot (70 g, 270 mmol) adtunk hozzá, és az elegyen ismét argort hívattunk át (10 perc) Ezután aiuminiumíoliával letakartuk, és 65 X- m melegítettük egy éjszakán át, majd hagytuk szobahőmérsékletre hűlni.: 1~os száron vegyuíéí p 13J mmel) THF»fel (200 ml) # vízzel (100 iftp kiszólt oldatát lezártuk, is argont luvattuhk á| rgta (10 perc), majd -70 °C-ra hötőttük, és argont fivattunk át rajta (36 pere):. A szamifiempotmtdatet (1,5 liter) ezután a lehűtött oldathoz adtuk kanul segíteeiÉvel, és az elegye! szobahőmérsékleten kivertük 2 óra hosszai Az oldatot bepéraiiuk, és a maradékot EtOAe-han (200 ml) oldottuk, horkősavmklattal (10 %~os. 150 ml) mostuk, vízmentes Na*SO«-en szárítottuk, koncentráltuk, és oiÂgkromatogteflàs ef ÍrássalpEiEtPAe ® 0 -·-» 30 %, 0.05 % AcOH hozzáadásával! tísztitöttuk, így a cím szerinti vegyületet (3 g) kaptuk fehér szitám anyagként. LOAM: 47© JÜÄap. Hl NMR (300 MHz, ÖtAPP): δ 7,28-7,56 (m, 8H), 8,04 (s, 1H), 3,61-3,66:10), 2H), 2,89-2,82 (m. 2H), 1.70-1.:90 (m, 2H), 1 ,:1:7-1,81 (m, 12H), 16........................Előállítás·.......................(2S, 4R) --4- Amino - S-(3;--kiôrfoifeniMM i)~2"hÍdroximettl--2~ mettipentánsav 10277]
fP?Í| (^adAi-Adem-Butoxikarbonilamino^ga'-klorbsfeniim -il) -ádiiöroxiraif i-1- mebtpeniánsavat (773 mg, 1,8 mmol) kombináltunk MeCN-neí (4 ml) és 4 N dioxines HCÍ-oldattal (1 ml) és 20 percig kevertük. A reakcióeiegyet csökkentett nyomáson koncentráltuk, utána tisztítottuk (Intorchim fordított fázis), így a cím szerinti vegyületet kaptuk TFA-sékint. (Ö2791
£Φ2801 2kûxovv*pav (IJekv, 1185 Mmöl! is* HATÓI p1(1 ran, , ,,, * ^KSkfc^*4,9^ |2§0 :μΙ) készült oldatához f2$,4HM*am(no*M** ... ...,tm mI 43i μπΐ0Ϊ) tiidro^p^ntiasav-etil-fefert (60 mg, 144 pmol), majd ΟΙ ΡΕΑ'- P '·' r ^ ^ adtunk. A kipzodeft eigyét s^Oiköméreékíetén kevertük 1 öra rosszal.
Viles ÜOH oldatot (115 pl, 1.2 mmol) adtunk hozzá, es az ÍÖViby , ÚiB hosszat kevertük. Êzutên OCIVhmeî (1 ml) mostuk, a vizes rétegé koncentrált HU-lel (260 μ| megsavaoyitottak és OSM-mei (2 x 1 mi extmMtyk. A D0M~es extrakfumokaf egyesítettük, yáteumláan koncentráltuk, és a képződött nyers fdlyadékotiordltott fázisú preparativ liPLC eléréssalfíszíítottyk, így a pim szedni vegyÉétei (2,9 mg) kaptuk MS mii [M*Hf a CgfeOiNüs összegképletre; számítói: 404,12; talált: 404,2. 0281| A példákban itt leírt eljárásokat követve, és a megfejj kiindulási anyagokat és reagenseket feelmíyeOesfhré, a következő vegyüieteket állítottuk elő alapvegyületként (parent compound). Izéket a vegyületekét;, ahol χ jelentése CXOPR8, a f ia képlet ábrázolja:
).. 4R) 5 {K ο· bi enl 4 fi) 2 h«üfuxf 4 (4-metil~2 oxo nemonokarrvno}·· pentáneav péntánsav 3. Példa: (2RJR)3^1^MÙ^ÉAMM^màA2~((S}~2-mromm^ïm-lr. il)-2-oxo-acetjiaminolP^OtÉB§gv. I mm
[0283] DIPEA-t (62 μί, 357 pmol) látunk 1 »pirmiteäisn^M^rri^tene>i (L-prcsiirioij 18 pl, 121 ymol);,. p^^^S’-klÉtófeniMáO^HMmxt^^^ritaminöJ^ntánsáy^etlÍ-észter (50 itítg, 118 pmol) és NATU (58,9 mg, 155 pmol) DMF-fe! (0,5 ml) készült oldatához, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük lü percig. Ezután 5 fvl vizes UOH-oldatot (191 pl, 953 μηιοΙ) adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. AcOH (2 ml) hozzáadása után az elegyet tisztítottuk (íniei'ohtm fordított fázisú 89 | : oszlop:, Idg^iÄe 18 -55 %}, így a dm mmmil vegyületet (29,5 mg) kaptuk téihér szilárd anyagként MB /?#z péktl^ a C24Hg?0íNzO6 összegképletre: számított 475,16; táfiíf: 478(2:. 4. Példa |0284| A példákban itt leírt eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási aeyagekaf és reagenseket behelyettesítve, a következő vegyületeket állítottuk eíe alapvegyütéfként vagy TFA-soként Ezeket a vegyuieteket. ahoi M jelentése -C{0)*NR' a ltb klplet ábrázolja;
1. f2í?1'4/?>6-(3i-Kíórbifenií-4-il}-4 -(cikíopeni:iiarninooxaHíaminD}--2-hidroxípenfánsav 2. i^^^i^BrâîtipiiMB-MâminooxaliOaminol-ô-CS-kiôfbifèrîM^â« h ici roxipe níá nsa v f, ^^^•#;i3‘*llïïr:feiiPl^1)«2~hidroxi"4>[{pindin»4-ilaminooxalii)-a(mi.hôl“': pentánsav 4. -K^ô?'b5fenü'4-^)-2-hkircîxs-4-|{4-ï-r?et!1p^nclîn'>3 >>iariiirtoo>£alH)amlno|-pentánsav 5. f2R4^M-{B©^ziiexrsminoôKâiilâmp.o)-0'"C3s“kldrt>lf^il'4«'il}-2-hl<Jit3^i"Pfôniân$w δ. ^^R^S-CS’-Kló^lf^nlMHO^-NdröxM^m^föxiaminooxalifamino^entánssv 7. f2R,4R)“5-{3,~KfórbifenH~4-il)»2"hidro>{f-4-(C3-oxo-*'liOKajrDiidin~4‘4lamlris-OOxalií)* asTîinojpentànssv B.. {2RAR}-H^àmBnM4}^m if0Ki4~|(môrfoli.M"i|âmi«ooxâiii)~âminô|- pentánsav a. ^R^R>5«{3.7KíárMtóiJ“4ál)-2-litMroxh4”|;pd:roxifériitáminö.sxa.lil)-aminö|- pentánsav 10. (2R,4Rj"5-{3’"Klórb4enii^~i!)~2~hidroxM~i{hidro:xí.rnet?Íamin0oxaÍ!!}^niin'o|i' pentánsav 11 {^/^^a^a^KléfNfeáll^O^cainietiíárnlnQpxaiilárnino^hyfPxi^nténsaV'' 12, (2^,4í^~S~(3í''KiérPifenH-4-H}~24iidroxi-4'|{metOKÍniatl!aRiinQöxa!i1)~am4'so|>' pentánsav
13. (2/?!4/?}-5-{3,'Klôrbifenii-4-il}-2-hidroxi“4-[2-{3“hidrôXîâ2@tldin-1-ii)-2“OKO- acetÍ|sniino|pentánss¥ hkiroxipentánsav 15. (2R, 4fy-5-(3'~Kiörtiifefil.l-4-il)-2-hy rt>xä-4 -[2"{3-m#áfiMulfönil'-pirmlidin-1-11)-2- oxo- ace i if am ino] pe ntánsav 1 δ. {2R(4R.)--5-(3’-KlóibiíenH-4-ií)--21isdroi4*!HP}"2Ä®x to oxo-acetiiamino]pentânsav iOtoiidföxipaoíánsav acet!lamino]pentánsav toilahipojpaptdnssv asiïilarblPblpiiniânsav 111 {2RARh5^-mrbæm-^ïïr2 mr<Mi-4-\2 {^^-h\àwxhp\pemin4S)^m-acetiíaminojpentánsav 22. .(^R^^’-KtörbifeNIK-iO^-hidroxi^^a-Cd-h^Ä^meiil-piper^W!^ oxo--acetyaaano]pantansav 23. (2BAR)-S~Î^MûrhÏÏBnÿ4~W^âÎm^^<^~^Ai&amp;M^^êm^^M}' :b1piddi^14l)^ie®ti}âmiriôîpé^lilns^ 24.. (2H,4/¾''5'(3!'·KtôΓbifeπ1^il}·'24adΓDX^-442d4328liδΓOxieίii)φípeΓídin4a|]-2·- axö'-acatilamlrii<3}pepfiiisav 25. (2R4R}~5-(3!-K!órb!feny-4-ii)-2-hídrDXs-4-|2-4^'2'hídroximetií-pipendM 1)-2-oxp-ioaiiaM^ 28 {2R4/?)~543:~K!órbiferái'4al}''2-4sdröxa4~124{R42diidrDX!aiefiPpipendsn--1-'ii}--2-· oxo-aeetiíamí?iö]pentánsav 27. 1~[{'?R3R)'-3-'K3rboxi-1a11'-kí6rb:feniy41lmeti!}214ik1roxipropi!-'aniinoö>:aNi|' píperídin-4>karbppsa¥ 28. l ' 'Ní^r^:Í!fönO'#' ÍÍTtietlO'3 'Nldro><Í piperidin 3 karbonsav 28, |2R4RH-p^4-KsrlMiioi!-pipendm-1dl|^bM^M|liamM|-iK3^Wdiifi«il-4* ii}~2~hkJroxipentánsav 30. (2R4;?j-δd3'-KidΓfelferu^'4al)4i^43-'Cianopäperídir^1~sí)~2-oxo·'acatiíamîno|'2·' hid roxipentánsav 31. |2R, 4^-6~(3’*Ki0fbKeniW4i)^|t#«ilööP'ipÄm^ 14i|-2~dxo-apaiiaminoj“2-hidpakipantánsav 32. (2R,4R^3*pí4CldftonltoÍ}4hhidföxi'4>42d342-htox oxo-acetilaminolperkánsav 33:. {2^>4Ρ)··δ··(3,-ΚΐόΦΙίβΓ«Ι·4·3!)~2^ΐ0ΓθχΜ42~·{(8)“3~ΗΐΓΐΓθχΐΓτΐόί«ΐρ}ρ@ΓΐΛ-1-ΐΟ"2* -oxd-acetiíaniinajpantánsav 34; ffR #?£>5 · {3,“KtôrfoifehiM~i||^I"hi|^4:-P4#^M|fi-^èra2in~|"ii)^t~^#"· aeetiiaminojpentánsav 35, 4--f(:IÂ3^'4~l<âÂ.p^i''1'<3-4liri4fepy-4-4lm6t3}>'3-4il3mKS"prôpilamlnoPxalîl|'' piperazin-1 “kallí-óniáy-etil'^^^r 35. (2/74/^--543^16^11881-4-4)-4-^^1-(¾^ aeefii am i ηρ|~2~5 id rexípentánsav acetílamlpa}>-2-:PiProxipaptánsa^ 38, p/?t4/^--5~(3-KIÄlfaaiP4alM''P^4#^atöx^atii^piparaÄ-*i^l|“l:'-Pxa* acetHei^o}-2-y8roKlpantánaav 30. (2R4R^-5-{3!''Ktôdáf6π4-4·'SÎ}-'2·-häí1roxi'-4-|244'-πκ4àπszülfoni^'pipeΓazîΠ-1'iΓ^-2' a(MliSarríinD]-2-hidföxipaptáaaa¥ 41. 4-\{1 R, 3R}~ 3'Karboxbl >>f3-IIPrbííeni!>44feali!)'>3-hiclroxPpröpflaoiÍpaoxaíil!'·' pi peraas π -1 -- karbonsav-mets l-esxte r 42. (2R4/3j-5-(3í--Kk3tísfé5n74--4}'-4-|2'(f33?Í5S)-3í5'-diaietiirnorfoiin-44í}-2-oxö--;iP$tilaminoJ-2-hidroxipentánéav 43. f2R4/^~5~p:-~Klórbif6nH--4~li}~2-'bi8raxÍ^~[2--{2--hídröxÍmetii~morlöÍin"4~!Í}~2'-oxO'' acètiiaminojpepfansav 44. (2R4R)'6''(3!--Kiéfbífexiii-4--il}--2-hidröxi'4'(2-'íáo4osifi-4--3--2-oxo--ácetilaí'nino)-peníánaav 45. pR 4R}~5-W~KiôrplfM!4a|-4-P4 acets lám i n o]~24i íd roxipen iánsav aaatïlâî4ina|>;2^bidroxipaptànaa¥ 47. {'2^4^)”5-(3>-Κί0ΓΡίίβπΙί~44Ι}~4--[2“(:(35<Λ35)-3.5-ΡίΓηβ1ί]πιο8οΙΙη~4'-ίΙ)-2-οχο- acef.ilaniino|-2--hidrö.xípantánsav 48< (2R4/^-5~(3!~K:lôrb&amp;nM-ip-'2~blâMxl-4-PHZôxaaolfd1n-2-ii-2-axa''âs@iilamlao|·' pentánsav 40. /:2R4R^δ·'(3!'-Kk)ΓbîfeΓHl·4-·il)'2'hidΓox^-442-'(443dmxiszoxaxoNdi?i2·3)·2'OXO' :adetilaratnelpen!ánsav 59,
c)^-acetfefôs?^o||:entà?Baf: fh^Éfjfe..........(lÉlJEMrl^ofkíórbifeM iíIMOI>l:^r!i«ÍS»l^íMosav
|8288J
|02Sif DiPEA t (31 μΙ, 179 μηχ>Ι) adtunk (2;4~ciinitröfenH).-hidrazsn (14 mg, 71 pmol}, (2R4Ri·'5μ3,Aí6rbsfeny4dl}^24¾dfoxi44oxaPaπuno}peπtâπsavets^észter (25 mg, 60 pmoi) ésMIi (34 mg. 89 μηιοί) DfVIF-fei (O J m| kitilt oldatához, ás a Mpzödőtt elegyei m&amp;b®h&amp;méMék\®t®n kevertük 15 pemig 3 fi vizes L©M-oldatot (95 pb 478 pmol} adtunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 13 percig. AcOH (1 ml) hozzáadása plán az elegyet fordított fázisé greparaíív HPLG eljárássá! tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíeteí. kaptuk TFA-oéként (7,8 mg). MS íA DMNHf a Og$^Cií%Ö9 összegkiplétre számított: 572,11; talál 571,2. 8. Példa |03lf| A példákban itt; teld eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelpftesítv®, akövetkeze vegyeleteket áiíiiotiuk elő alapvegyüíetként vagy TFA-sóként Ezeket a vegyuleteket, ahol X jelentése -G(GpNRsd4PtöR’e a lie képiét ábrázolja:
1. penlánsav 2. f2R4^>€-(3:-KiörPifen:i^4'4!|>2:->liJdröxl>>4->|Pi,-'i^öbstHhidra^iPiaKill|-aRiina]>' pentánsav 3 (2/¾4/¾·v5-{3>·Kkírb;feπil·4'4;)4!ΦsciΓoxi4“|{N>“päπdiΓ^4H^llidΓaz.inooxaliΓJ'·arrsino'|· peÄriäav 4. p^#?|^i-|Í~K1érbifeniH4l}>2~hldföxM-[(N^p{rté^34l«hld^^!ö^mÍ|-ámíri^|r pentánsav 5. pR4^6-(3^1órbífenH^il^2*hyroxM-|N<-(6~híPfoxPpinniy!n^-4i-hidrazinooxali!]aniino}~pentánsav 6. p^^a^’-Kiórbiwm hldfazíriopxalíll“ amîPO|-2-hidroxipani|peiv hídroxspentánsav h id roxipeníánsav 8, (2R4R}4S43>-K!örb!f€>ni!4'4}'4-{|N!43-4lór'fenil)4>kirazb500xaiil]a4miaci}--2·' hidroxipentánsav pentánsav 11, {2R14R)'543î''Kjörb'sfenH~4'4)2^-hidΓöxa4d(NIi>1oiit4^idrax;nooxa)si)'am!nöj peíitánsav 12, {2R}4RJ»5>(3!“K!örbifeni'M4||~4"{[N'-(4~fibO^|bnii)»hidra2moöxalil|-äiiPÄ}^2“" hxlroxipeniánsav 13, (2R, 4l^»i-{3'>Klórbífenil-4>>il)-44[N~f4-bldpieníi)-h!drezinooxatll^am!nö)"t~ hkdroxipentánsav 14, (2/?,4/^''4^[Ν'·44'·ΒΓ0ΓηΙβη1)4χΡΓ3Ζ^Ίθθχη^]^ίηΊΐηο}4>4.3!·4κ)ΓΡίί6ηΐΙ'4··ίΓ}··2-hidroxipentánsav 1:5. amino}pentánsav· pentán sav 17. r2R4R15u3!-Ki6rt>iieniMd}--2dsidtdkW#^Ä pentánsav 7. példa·. (2RAR}^A^mÈÊ^ÉàMâMÊâé^M^. hidroxibenzoii)hidrazmo|Tt^Q^^iÍMúM^#M^: piiil
[0289] DiPEA-t (31 pl 179 prnol) ad!ímk.· |pítalItanilhö}peatinsav-eiíl>-éSEter (28 óig, §8 pmol), HATU (34 mg, 89 pmoO és 2-Pliro^íóaníSPasa^Nidrazíd (11 mg, 71 prnol) DfVIF~fe! (0;3 ml) készült oldatához, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 pensif;, 5 M vizes LÍQH-oldatot (95 pl. 478 prnol) adtunk hozzá, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. AcOH (1 ml) hozzáadása dtán az fordított' làZMû preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyüietet (0,9 mg) kaptuk. PIS m!z [MiHj* a lOgsH^öNsO? összegképletre számított: 526,13, talált: 526,2, 8. Példa pifif A példákban Itt leírt eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat is reagenseket behelyettesítve a következő vegyüietéket állítottuk elő alapvegyületként vagy IFA sóként Ezeket a vegyületeket, ahol X jelentése -0(D)-NR12-NR-3-C(0)-R14: á tldleplet ábrázolja:
1. 44Í)-2-hÍdroxipentánsav 2. (2R.4Rj-5'(3!''Klőrbsíenii'4-ií}-4'{2"[N,<e-kióf~psrk1h'í~3-karbohÍ!>'hidraz;no]--2-'OKö~ acetilamsno}-2'hidroxîpentànsav S. {2^4^··5··(3!··ΚΙ0Γ5Ιίδηι1·4»Η)··2*ΙΐίΙ(3ίΓ0Χΐ*4-{2-οχο^2'·|Ν!><ρίΠζ|{Π-3~Ι<8ΦοπΐΙ}“ hyrazíno]acetilamino}p©ntéPsav 4, f^R.4Rj»5~{3''-Klórbifenil-4-i!)-2-'h(clrox5~4'{2'OKo-2“|'N'-{pírjdin»4“karbon!Í)~ Ndra^wlaçetifâmliiô^ntâBaav 5, (2R4R>5-C$'-K1ôitiife'nW4|j^M^WôfteK2*kaiJ0n{i|-hliÂiîii0^2«0îi0* aœlilamino^2^:sdroxipentànâav i. f2Ri4:W"5>(3,>Kiôrbïfeal!4--il}'2"hidroxâ~4'{2^N:'(2"nitro-benzoll}-'hldrazino]-2·· oxomoetilaminölpentärisav 9, Példa; (M^ASda^lérbífenMaiha^jd^^ karbpaliiaá^nateééliasav
p292| Talraliyfpi5lrép-24arböpta¥ p,2 éfev., 188 pmoí) és HAJÚ (71:1 rag, 18? pmoí) DMF-fel (250 pl) készült oldatához hjdroxipentánsav-eül-ltóii. (§0 rag:, |4Í pmeí), majd PfPEArt (75 μΙ, 431 pmoí) adtunk, A képződött elegye! szőpaiipiiimékfétér! kevertük 1 óra hosszat iő M vizes UöH^oldatot (115 μί; 1,2 mmoi) adtunk hozzá, és az elegye! további 1 éra hosszat kevertük. Ezótán PCP-mel (1 ml) mostuk, és a vizes réteget koncentrált HCí-íeí (250 μΐ) rriegsavanylíottuk és DCM-mel (2 x 1 ml) extraháítuk. i DIÉat extraktumokat egyesítettük és vákuumban koncentráltuk,, a képződött nyers folyadékot fordított fázisú preparaliv HPLC eljárással tisztítottuk. így a cím szerinti vegyüíeteí (32,8 mg) kaptuk. MS m/z [M+Hf a CsgHgeCtNOs összegképletre számított. 432JS; tatáit: 432,2. 1 ö. Példa pii|| A példákban itt leírt eljárásokat kivetve, és a megfelelő kiindulási anyagokat, és reagenseket behelyettesítve, a következő vegyieteket állítottuk elő alapvegyütetként Ezeket a vagyüíetekel, ahol X jelentése. ~CHCR5í>}-QR1\; .# Ι?φ tépte! ábrázolja:
3. .(2f?^f?ji->0-{^^Âi|®ôH*4*ll}~4~(2-etoxiacetiiaïiàtho}-2“hlc}roxi~pentànsay: 4, f2R<4R|4't3 -Kíórbsfenil--44l)'2''hidroxi'4'-{2~ízopropoxiacetslamino}'-pentánsav (2R 4Rj-5-(3'~Klóít ifanil-4«B}~2'-hldrQtH '[2-(pif idm -3- Hoxi) · aælismteb!»· peniánsav í, {^Η^~δ-(3-#Ι»ί^ηΜ-Ι|}-·24ϊΙάΓθχΕ4''(2%ηοχ^ο^#ΐΡ?ηΙη0}-'ΡΡη!#ηδΐν 3. (2r?; 4R)*fbÿk -ÄÄfeajj^>j}^2-hkl;rPxH“[2"(4 hiciraxifenoxíj-aoatllailánoj-pentánsav :|, [2-(3-métóifénoxO· aceWamiftO^ genfinsav 11- Példa: (2S, áAMVfJüörbifsnil^ SÂS3ÉÂ
I02S4J
(Ö29SJ Metoxl-acelilkJondot (7 mg, 30 pmol) kombináltunk 0,4 ml {2S;4R)~4·' anii:nö-l^(2"-kibrbifiinib4-ii-i^d!droKimatlb2-ma|ilp@ntlngäv (136 mg, 30 pmol) PCM-mel és E^N-nel (110 μΐ) készült 0,075 P koncenírádoju oldatával. A képződött elegyet 10 percig kevertük. Az oldószert lepároíiuk, és a maradékot AeóN-ban oldottuk és preparativ HF>LC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyületet (2,1 mgj kaptuk. ÉS mm &amp; ^za^CIINGs Összegképletre számított: 420,15; talált: 420.2. 12. Példa [Ö298j A példákban itt leírt eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat is reagenseket behelpttesítve, a következe vegyületet állítottuk, elő-alapvegyületként. Ezeket a vegyüieteket, ahol X jelentése -CH(Ríö)'OE,e, az Ve képlet ábrázolja:
1. pentánsav .1 $>, fiéktoi.ffiB« -KlórtEiferáiAPM^ múMmi
|Ö3@S| Hangyasavat (3 m§; 32 pmof) kompináitunk HATU-vst (12 mg, 32 prooí) és OMF-fei (0,2 mi), és 1 pareil kevertük. Ezután DIPEA-t (17 pi, 9§ gmol), majd DfvIF-den (0,5 ml) és [If iA-fean (17 pL 96 pmol) elöoídott (2S,4Rj-4'amino-5~(3:~ k5órbífenlP49l}--2-hidmximétíF2-rT^ttí-'pentiasavai (79 mg, 36 pmof) adtunk N>zzá. A képződött etegyet 11 pardj| kavertük. Az oldószert vákuumban eitávokfoftuk. a maradékot AcOH-ban oldottuk és praparatív HPLCI é||riiail tisztítottuk, így a cím szerinti vagyötetat (9,1 Pt|l kaptuk, US mfz [M* Hf a C»HsCIN04 összegképletre számított: 378,12, talált: 376,2, mMmMBi nél éshumátí&amp;SÉ |Û299j Vegyietek gátló aktivitását humán és patkány nepriNxinnél (EC 3,4.24.11; NÉP) és humán angiotenzírvkonveriáíó anziílíáéi (AOE) a kővetkezőkben ismertetett in wtm vizsgálatök segítségével határoztuk meg. N.EP aktivitás mtmkcíója patkânfmsâkbôi [03OÛJ Patkány NÉP-et állítottunk elő felnőtt Sprague Dawíey patkányok veséiből Egész veséket mostunk hideg, tsszfáiil:f ufteröit sóoiciatban (PBS) és vettünk fel; Jéghideg: lizáíépufferbeo (1 % Triton X-114, ISO mM NaGI, 50 mit fnsz{hidroxímetsl}mmsnomefán (Trís) pH 7,5; Bordier (1961) J. Bioi. Chem. 256: '1604-1607.) a vesék mindert egyes grammjára -szátAl.#: ;mt;p3Är arányban*. 4 píniákaí jégen ; kézi polytrop sszoveítő# segítségével homogenizálok, A homogenízátumokai kilendüloserieges rotorban S percig 3 *0··οη 1005 g-vel eentnfugáituk, A pelietet 20 mi jéghideg iizáíópufferben éjre szuszpendáliuk és jégen 30 percig inkubáltuk. A mintákat (15-20 mi) ezután 26 ml jéghideg puíferpárnára (6 % tömeiMrfopt szaoharőz, 50 mM pH 7,6 lbs, 165 mM NaGI, 0,06 %, Triton X-114) rétegeztök, és 3-5 percig 37 ö€Pon melegítettük: majd kílendúíőseríeges rotorban 3 percig szobahőmérsékleten Í0Ö0 g-vel centrifugáltuk. A két felső réteget leszfvattuk, ami után viszkózus olajos csapadék maradt vissza, amely a membránban gazdagított frakciét tartalmazta, Glicerint adagoltunk 55 % koncentrációig: és a mintákat -20 öG~on tároltuk. A protein koncentrációkat mennyiségileg meghatároztuk BOA detektáló rendszer segítségévei, standardként szarvasmarha ezérumaíbumlnt (ISA) alkalmaztunk,
EmimgâkâmwtsgâiatQk [0301) Rekomhináns humán NEP-et és rekombináns human ACE-t kereskedelembál szereztünk ne (RÁD Systems, Minneapolis, MN, katalógusszámok 1182-2N, illetve 929-ZN). A NÉP és ACE vizsgáinkban az (Medeiros és misai (1997) Braz J. Med. Bioi, Res, 30:1157-62¾ Anaspee, San dose. CA), illetve az Abz-Phe-Atg-Lys(Dnp}TAo· OH (Araujo és misai (2Ö00) Biophamlstry 39:8519-6525.: Bachem, Torrance, CA) fluorogén pepid szubsztràtokat alkalmaztuk. fjö382Ji Λ ágitokat 384 mérőhelyes átiitSZilitl fehér fe?«Éken 3? HT-on vizsgálati páterben (NÉP: m mM HËPËS, pH 7,5„ 100 mM NaCi, 0,01 % ppliliférlgliKol-szoffeltéRi-monöliiilt· tTwm®~2Q)<. 10 μρ: ZnSQvj ACE: §0 Éi HEPES, pH 7,5. 100 rnM NaCI, 0,01 % Tween--2Ö, 1 μΜ Ä) 10 \M koncentrációjú íluerogén pepiid szubsztrátok alkalmazásával végezfik. Az egyes enzimekét olyan koncentrációkban alkalmaztuk, amennyi 1 μϋ szubsztnát kvantitatív prótedilzisé! :efreclminpzfé |ií perc alatt 37 :,€~on. |0303] A tesztvegyületeket 10 μΜ-tói 20 pM~ig terjedő koncentráció-tartományban vizsgáltuk, A tesztvegyöleteket hozzáadtuk az enzmiekheA és 30 percig 37 '"EHon .inkubáltuk. majd szubsztrái adásával beindítottuk a reakciót, A reakciókat 20 percig 37 “OAoó végzett inkubáiás után jégecet 3,6 tédö|atcA koncentrációig történő ad ápolásivá I leállítottuk. A lemezeket 320 nrn és 405 nm gopsztésl illetve emissziós builimbosszokra illett fiuoromóíerreí olvastuk le. A gátlás! állandókat az adatoknak a következő egyéniét ssgíiségivei végzett nemdineáns regressziójával kaptuk (GraphPad Software, Inc., San Diego. CA>: "V* v<, / [i {J/X’ji ahol V jelentése reakciósebesség, v0 jelentése nem-gátolt reakciósebesség. / Jelentese inbibííóf koncentráció is IC* jélentése látszólagos gátlás! állandó. p30i| A találmány szerint! vegyöieteket ebben a vizsgálatban teszteltük, és úgy találtuk, hogy a kővetkezőkben megadott pK> értékekkel rendelkeznek humán NEPnéi: Altalánesságban: az előgyógyszerék nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy nem teszteltük ín d } az elögyógyszereket, mivel nem volt várható aktivitás.
Pld, - Példa
2,V|ZSMLAT
Farmakodinamtkai......(PP) TOgáiat ÄCE és____NIP aktivitásra anesztetizált
Patkányokban ff)3ö8J Normális vérnyornásu Hím Sprague Davviey patkányokat anesztebzalunk Ä mg/k§ tnaktínnái. Miután ansszietizáluk őket. m jugulánsvánas carotlsadéria- |R|; SÖ bélésesé) és hólyag" (kiszélesedő PE 60 béiéscsi) katétereket kapuiéi látjuk el., és légosömetszési végzünk (Teflon tű, méret: 14 gauge} a spontán légzés elősegítésére. Az állatokat ezután Sl pitéig hagyjuk: stabilizálódni, miközben folyamatosan 6 mi/kg/ora só-oldatos (0,9 %} Infúziót kapnak, hagy hidratált állapotban tartsuk éket, és biztosítsuk a vizeleiérmelésl A lesthoméráékfélét; a kísérlet folyamán melegítő párna segitségévet tartjuk fenn:, A 60 pomes sfabizáláss periódus végén az állatoknál intravénásán fAn) IS pare eltéréssel kit dózis Angl-f adagolunk (1:Ö ug/kg, ACE inhibitor aktivitáshoz}. 15 perccel a második Angi dózis után az állatokat ylyóinyaggál vagy taszfvégpliiéf kezeljük. CA:fétöOéÍ ezután az állatoknak még egy l.v. bolusenjeksióban átríális nátnuíettkus péptídét {ANP, 30 pg/kg) adunk, Wizeletgyüjtést (élőre lemért EppéndonResévékhe) kezdünk közvetlenül az ANF-kezelés után és folytatják 80 percig. A vizeletgyijtés 30. és 80. percében az illatoknak emlékeztető fre-ohaííengé} Angt-t adagolunk. Vérnyomásméréseket végzünk Notoeord rendszer (Kalamazoo, Ml) segítségévei, A vizeletmintákat a oGMP vizsgálatban való tMhaszoâfisjg -2Ô "C-on fagyasztjuk, A vIzelet-cöMP-koneentrációkaf kereskedelemben kapható Enzyme Immuno Assay készlettel (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, katalógusszám; 901-013) határozzuk meg, A vízelef-tértogatot gravimethisan határozzuk meg. A vizeletbe kiválasztott cGMP mennyiségét a vizetetmermylség és a vizelet cGMP Aormentráeiójának szorzataként számítjuk. Az AGE-gátlást az Anghre adott nyomás válaszreakció %"0$ gátlásának kvantitatív moghafározása alapján állapítjuk meg. A NEF-g állást a vizeletbe kiválasztott cGMP~rneηnyiség ANP által indukált növekedése elősegítésének kvantitatív meghatározása alapján állapítjuk meg.
3. VIZSGÁLAT
Magas vérnyomás elleni hatások ín vívó értékelése manas vérnyomás éber, SHR modelljében PSÜI'I Spontán magas vérnyomásos patkányokat (SHR, 14-20 hetes) legalább AB éra hosszat hagyunk akkitmatizátődni a vizsgálati helyre való megérkezés uil, táplálékhoz is vielles: való szabad hozzáféréssel Ezekbe áz álatokba a vémyomá^aéaföR rögzítéséhez sehészétííeg iísrágcsálókhoz véli rádiójel* továbbitól (felamatrils egység; mi 1PA-U4Ö vagy CSÖ-FÖCT DS! modellil, Data Science Inc,, USA) ölliiünk be. A jeltovábbítóhoz kapcsolt ikaiéief csüosái bev«p:k a ísszllió aortába annak csfpö-bífurkációja tolói M szivetragaszfé segítségével helyben rögzítjük. A jeltovábbítót Intraperitoneáltsárt tirfjyk és a hasfalhoz rögzífpk, miközben a hasfabbemetszést nérndBÍszivódó varrátfel zárjuk. A külső béri vaoettaf és kapósakkal zárjuk, Az illatokat megfeleli műtét utáni gondozásait hagyjuk féíépüíní, A kísértet napján az iltatokaf ketrecükben a telemetriás vevőegység tetejére helyezzük a tesztkörnyezethez való akklimatizálódáshoz és az: alapvonal-értékek felvételéhez. Az alapvonal-értékek legalább 2 ira hosszat vigzert mérése után az állatoknak vivöanyagot vagy tesztvegyüfetet adagolunk, majd 24 óra alatt adagolás utáni vérnyomás-mérést végzünk. .Az adatokat a vizsgálat alatt feíyamatosan röpítjük Notocord szoftver Palárbazoo, Ml) segítségével, és elektrenlkas digitális jelek formájában taroljuk. Mért paranréterek: vérnyomás (szisztolés, diasztolés és átlagos artériás nyomás) is pulzus. PPIZMIÉkÉi [0308] CD patkányokat (hím feinöfe: ÄÖ — ;3ÖÖ g testtömegei, Charles River Laboratory, USA) hagyunk iakkílháiízélélhi legalább 48 óra hosszat a vizsgalati helyre való megérkezés után, rhillitt nagy sótartalmú diétára fognánk őket A nagy sétertalmy diéta (8 % a táplálékban vagy 1 % fNaOí az ivóvízben) megkezdése után egy hétlei szubkután dezoxíkonhkoszteron-acetát (POCA) pellefet (100 mg, 90 nap hatóanyag-leadási idő, Innovative Research dl Ameríoa, Sarasota, FL) ültetőnk be, és az egyik oldali vesét eltávolítjuk. Ekkor az álatokba sebészetiisg klsrápsiiokhoz való rádiójel-továbbítókat Is beültetünk a vérnyomás-méréshez (a részleteket lásd a 3. vizsgálatnál), Az iliiökatiméjgy éitoaCÉIt utáni gondozással hagyjuk felépülni. A vizsgálat eltendezéseí ez adatfögziis és a mért paraméterek hasdhlóak a 3. Vizsgálatnál leírtakhoz. s,viassáMi:
Maoas vérnyomás elten; hatások ïlëhl3MmMihm9ʧMm :p3Ôt| mm Dahl sóra érzékeny patkányokat paPI/SS, M Mim, Oharies Wm Laboratory, UB segto!) hagyunk ikklmiliillodni teiilibé 48 éra hosszat a vizsgálati helyre való megérkezés utftn» :.iÜ 8 l-oa NaCI-os nagy séíaéaimá diétára tognánktokot [?DJtDia Harlan, UlA^rnap sehészetíleg kiarágssálókhoz való rádíójéktoyáhbliékat ültetünk le a vérnyomásméréshez (a részleteket lásd a 3. Vízsgáistniij.; Az állatokat megfelel mólét utáni gondozással hagytuk MlépÉhk Azt várjuk, hogy azok az állatok a nagy sótartalmú diéta megkezdése után körülbelül 4-5 héttel magas vérnyomásosak lesznek. Miután igazoled tot a magas vérnyomás szint, az állatokat vizsgálatban alkalmazzak, miközben íetytafak a nagy sétáéáifrp diétát, hogy Mrayamásuk tongaa sinpi fenntartsuk, A vizsgálat ekendezése, az adatrögzítés és a mért paraméterek hasonlóak a 3. Vizsgálatnál leírtakhoz-

Claims (7)

  1. Szabadalmi Igénypontod: 1,1 képlete vegyűlet:
    vagy gyégyászatilag elfogadható sója. ahol: R1 jelentéséi a következők által alkotói csoportból választjuk: H; Ci.>3aikii: amely adott esetben halyéftésffei égy vagy- több fluoratommal; €i;,3aikiiémOs:-iöáríl; 0 tJién-C ; .^heteroai; Og-Äloaikjl; Q^saiilin-OH; ilCH^igOjro^Ha: C.P8Äil#n~0C{0)R2C; fêi^lkiié?vNR21RS2;; -CH2CH{NH2}~CG(X;H3; Oepfkién-CCÖjR25; Cö^lkitipmörfotep'Ci4älÄ^S^€i4älkll;
    ahol R2Ö:: jelentését a következik áltál alkotott csöportbol választjuk: Oi^alkil, -O-CvsalkU, Gs-rcikloalkil, ^Ögocikloalkil fenil -Oieml -NR21 Rm] -.eH(R2§>NH2, .^CH(R2SH!IH€{0}CNŰ^^^ és -CH(NH2)CH2COOCH3; és R25 és R22 jelentését, függetlenül, a következik; által alkotói csoportból választjuk; H, Ci.ealkil és benzll; vagy R2' és R2<í jelentése együttvéve -(CH^kur, -CtOHCHake vagy RCH2}aO(CHg)2-; jelentését a következik áltat alkgiöi csoportból választjuk' -O C;.saikiL -Obenzil és -NR2'R22; R24 jelentése C^alkil vagy eö.eálkilén~Ce ioarsl; és R™ jelentése R, -pf% -CHfCHs);?, fenti vagy benzll; R2 plentése -OH, -CH2ÖH vagy -CH2-0-C-^alkR és R2 jelentése H vagy -€R3; R4 is R® jelentieit, függetlenül a következők által alkotott csoporfböí választjuk; hidrogén, balogén. -OH, -CH3, -OCH3, -CN és Cf 3; % jelentése H, -C(0)'R§, -C(0}-NR?R8, - C(O) -NR^NR^R '5. ^|0>IÂ?l4MRtà~C|#i14 vagy ~CH{R^OKnl Bejelentése Ci.eaikik Ci-salkiíén-ö-C^sSok Gyárik beméi vagy Ci-sheieroanl; R,f jelentése H, -OH vagy Ci-§alfeí;: Rft jelentése CR.eatklk "OC;,.sél kik Cs-íicskioalkik CsnoSnl; -O'^-e-ioans. «ö"benz«k pändin, amely adott esetben helyettesített halogénnek -OH. Ci^alktí vagy O C;.$alkll csoporttal: moríolin: vagy lzoxazolKiinon: vagy R* es R'* együttvéve i kiyétkéiïk ittál atkotcÉi gggporthóí váiasztott gyirüt képez:
    ahol a jelentése 1 és R?6 jelentése -0H, vagy a jelentése Z nilnéegyik Rk" jelentése, függetlenek halogén vagy -Cr^alkiíén-ÖH. R2 jelentésé -w^aik «én-ÖH, -G(C)NI"R vagy 'SCéCHy b jelentés#- Öj yagy b jileniése 1 ^ -'C;.-<alkilén--OH. vagy b jelentése 2 és talndegylk R28 : Mr jelentése halogén, -COÖH, *OHt -Gi,#lklién-OH; -(IRgQhCHsi νΟφΝΗ?, -ΌΝ vagy ptrldln; R** jelentési Ci^alkil vagy ÖsscIkloalNII: Rf' jetentése -OH vagy •Ci.o^tkll#n"ÖH: R3g jelentésé halogén: G^alklg í-saskil; -C{0)0~C 1 .»jalkil; »C(0)N(CH3}Ä; pinám, ~SOÄCHs; -CCOHurâm vagy fenik amely Éeíyaieiftett halogénnel, -O-C:.ealkii vagy -0R ssapöfisi; és R3S jelentése H, *ÙH> 0-01 .^alkil vagy -Ö-Oe.ioaní; Rs jelentése H vagy Oi.saÉi| Rí0 jelentése H vagy Csalik R’: jelentése C^aiké Cí-ííheteroaril, amely adott esetben helyettesített halogénnei ΌΗ, Ci^alkil vagy -ö-Ci 8alkll csoporttal; dthidroímídazoí: vagy fenil amely adói esetben helyettesített egy vagy két olyan csoportéi,: amelyet halegén, C t í;.alkil, ^00y;.:galkll és -NO2 kézül választónk;; R14' jelentése H vagy Ci.#!kií; R1? jelentése H vagy O^alktí; Hu jelentése -O-benzé psndin, amely adott esetben helyettesített halogénnel -Öli Ct^alkil vagy -0-03#ríkil sporttal; furán; vagy fenik amely helyeléSiei halogénnel, -OH, -#0|:píiivagy -NCé csoporttal; iRts jelentése H vagy C ^alkll R18 jelentése H, fpSHgbOJteOHs, Cnähetemari, henzi vagy Ce-ioarií, amely adói esetben helyettesített -OH vagy -öOHs osóporttal; vagy R16 és R18 jelentése együttvéve -(CHjé-
  2. 2, Az 1. Igénypont szerinti vegyülét, ahol R1 jelentése H.
  3. 3. Az 1, igénypont szerinti vegyüiet, ahol R' jelentését a következők által alkotott csoportból választjuk: Ci-salkíi, amely adói esetben helyettesiéi egy vagy több füoiatemfhai 0i.3alkíiim0gaoarii; Ct.3alkilén-Oí,9heteroarli; %?€ÉkJöalkit; C2,3alkilén-OH; -fíGH2}2QR3GH3; C^aíkiíén-OCfÖjR20, G^aíkiíén-.NR‘-1R2?; -ÖH2C Η (N HO-COOCH $ ; Ci 6a!kllén-G(0)Rí3, €^kilénmorfdjfi| Oi.ealkilén-SO^-Qreaikll;
    é. Pm 1. Igénypont szennti vegyüiet, ahol R2 jelentése -OH, és R3 jelentése H.
  4. 5.. Az 1. R3 jelentése -OH, és R3 jelentése -CHS, (kMt 1. igénypont szennti vegyült aiil Ff jelentése -CH%OH, és R~ jelentésé H, I, Az % igénypont Szeriéti vegyulet Ilot R-Jiléntésé ~CH;?ÜH, és R3 jelentése •ch3. I. M ív igénypont szerinti vegyüief, ahol Rá jelentései hldiogen sagy hStogié. §* Az 1, Igénypont szerinti vegyüiet ahol R® jelentése halogén. Ith Az 1 Igénypont szerinti vegyüíei, ahol X jelentése -0(0)-^, és a vegyitet « képiéin:
    II. A 10, igénypont szerinti vegyulet ahol R2 je!entése A)H; és R 5 jelentése H. 12. A 10. igénypont szerinti yegyúlet, nhel M® jelentése AIRgCHh -CH2CH(GH3)g: vagy benzil.
  5. 13. Az 1. ahoi X jelentése CiOrNR'Ru és a vegyület ;b képletü:
    14 â II. igénypont szerinti vegyülek ahoi R2 jelentése -OH, és R2 jelentése R 1| A 13. igénypont szerinti vegyulet ahol R' jelentése H: -OH vagy -CH3: és R6 jeiaotése -Qfctt,: -CkCHy, eíkiopenti, fenik vChbenzi!:, ginéin, halogénné! helyettesített f kidin v ptndín, amely C^alklUat helyettesített, inorfoiin vagy izoxazplidinon; vagy R' isi Rs együttvéve a kővetkezők által alkotott csoportból választott gyűrűt képez:
    ahoi ë jelentése 1 és R2<á jelentise -ŰR, vagy a: jeíantése H és nindogyik R^5 jelentése halogén; R2" jelentése -CHrOH, C(öpi% vagy -SOsCHy t> jelentése 0, vagy b jelentése 1 és RSs jelentése vOHs-ORi, vagy b jelentése 2 és mindegyik R"‘s jelentiee -CH3: R:-9 jelentése fluor, COOH, -OH, -CHsOH, HCHOxöK -CH2OCH3, -CONN?, ~CN vagy pindin; RoU jelentése -CHg R31 jelentjéé:-OH; R-jelentése ~CH3, kCH?)2OOHsCH3, ••C(0)0CH3, -C(0)0CH2CH3f -OPPfCHs}?, -SOxOHs, -OCöV-íurin; vagy »ON csoporttá! helyettesített .fenil; és R'12 jelentése H vagy -OH. lé, 1, igénypont szerinti vegyijei abai X plantés# ~ϋ(0}~ΝΒ9-ΝΗ!θ^:>> vegyüíet o képleté:
    17, Ä 16. igénypont szerinti vegyölet ahoi R2 jelentése ~OH: és R3 jelentéi **· 18. &amp; 16. igénypont szerinti vegyüiet ahol Rs jelentése H; R;ö jelentése H; · jeíeniéséf a következők közöl választjuk: -Ob; ~CH2CH{ÜH^ p^m' ° osoporlisl helyettesiét gíHmídín; díhiéfeinilöazól; is tenil amely eseJM helyettesített egy vagy két olyan csoporttal amelyet €1 F, Sr, -GH* -NOj közöl választunk. IS. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, ahoi X jelentése ~C(Q)4siR^N&amp;!~'S(^R· ^ és a vegyölet d: tepletii
    19. igénypont szerinti vegyölet ahol R" jelentése -ÖR és R3 jelentése R ft A 19, igénypont szerinti vegyüiet ahol R'"; jelentése H. &amp;“"* jelentése H; ésR14 jelentése -O-benzH; piridin; Diriéin amely halogénnel helyettesített; furán;· vagy finit amely -ΘΗ vagy 4^¾ csoportiéi Helyettesített. Μ, Ί. Igénypont szerinti vegyület afeol M jelentése -OH{H'''}~ORi’\. -fm. M «gyűlöl « képletül.
    23. A 22. igénypont szeríni vegyilei ahol R2 jelentése OH, és R° jelentése H. vagy R2 jelentése -CH5OH, és Ra jsfentisa ~iH|. 24. A 22; igénypont- szerinti vegyület, ahol IP jelentése H; IP jelentését a kivetkezik közül választjuk. H; -Ç.H&amp;. -061(0¾)¾. -CHíCHs, ginéin. benzíi lenit, «ÖH osspörttal belyettesített fenil, és -DöHs ésagertiai Sieiyetteslteti feast; vagy R:5 és: R1e jelentése együttvéve
  6. 21, Az 1, IgÉnypont szerinti vegyilet, abol X jelentése HL és a vegyület í képleté:
    26. A 25. igénypont szerinti vegyület ahol R':’ jelentése -Ct-EOH, és R3 jelentése -OH 3 W: Eljárás az 1-26. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, amely tartalmazza (I) 1 képlelű vegyület:
    2 képlett! vegyCiieiiel vagy 7 képletei vegyülettel vagy 8 képietil vegyitettel vagy hangyasavval
    történő kaposölÉsiaak lépésit: vagy (ü) 3 képlete vegyiket
    4 képlett! vegyülettel vagy 6 kép lei ű vegyülettel vagy 6 képlett! vegyülettel:
    tiPéna kapeselásánák tépését! képlett! vegyijét előállítására; ahol P: jelentése N vagy karéoxhvéiőesoportv amelyet a metll, eil te/p4>üii| foenzil, p-metexlpépzil i-fiucïrenllmétil,. trimetiteziii! iem-hutiídímetllszíljl is a dlfenllmetH közül választunk; és ahol aæ éflÂs Iárt3lri322á,:^átl|íi^ -m 1 kipteii Végyütatrói a védöosoport eltávolítását, amikor ^jelentése kiróökuvédőesoport
  7. 28, Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyuleiel és gyégyiszátitág élfpgarihâtô bordezeanyapol. 29, Ä 28. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz továbbá olyan terápiás szert amelyet a következők közül választunk: adenezin receptor antagonisták, o-adrenerg receptor antagonisták, βι - adrenerg receptor intiioriistlk, ftg-adrenerg receptor ágonistik, kettős hatású p-adreneif receptor antagon isia/en-receptor antagonísflk, előrehaladott glikációs végtermék törők, aldoszteron antagonisták, aldoszteron szintáz Inhibitorok, aminopeptidáz N inhibitorok, anitoginek, anglotenzln-konvertáíé enzim inhibitorok és kettős hatású an|ioterizln-konyertilö enzlm/neprizln Inhibitorok, angiotenzin-konv^atáló enzim 2 aktivátorok és simeliíorok, angíotenzinrit vakcinák, antikoagulánsok, cukorbetegség elleni szerek, hasmenés elleni szerek, giauköma elleni szerek, antMipkf szerek, antinociooptiv szerek, antMromhotikus szerek, ifi receptor antagonisták és kettős hatású Ali receptor antagonista/neprillzin inhibitorok iá rriultifunkciós angioíenzin receptor blokkolok, bradikioin receptor antagonisták, kalcium-csatorna blokkolók, kimáz inhibitorok, digoxln, diüreiikumok, dcpamíh aionistik, encicáelirvkonvertáló enzim Inhibitorok, endotelln receptor antagonisták, HMG-CoA recluktáz inhlhiforok, öszfrqgének, öszfrogén receptor agomsták és/vagy antagonisták, .igiátí<áií< izomrelaxánsok, nátriuretikus peptidek és analógjaik, nátriuretikus pepiid clearance receptor antagonisták, nepriiizío inhibitorok, nitrogémcxid: donorok, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek. N-metil-d-aszparfáí receptor aníagonisfák; opioid receptor agonisfák, foszíodiészteráz inhibitorok, proszlaglandln áriiligok, prosztaglandin receptor agcnisták, renín inhibitorok, szelektív szerotonin-ujrafeívéiei gátlók, fíiitnurm csatorna blokkolok, oldható guaniiát-clkiáz stimulátomk is aktlvitorok, trieikiusos antidepresszánsok, vazopresszln receptor antagonisták. és ezek kombinációi, 30, A 29. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a terápiás szer AT1 receptor antagoniste. 31 > Az 1-20.. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiában való alkalmazásra. 32» A 31, igénypont szerinti vegyüiet magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelésében való alkalmazásra.
HUE14713656A 2013-03-05 2014-03-04 Neprilizininhibitorok HUE034210T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361772721P 2013-03-05 2013-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE034210T2 true HUE034210T2 (hu) 2018-02-28

Family

ID=50390214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE14713656A HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2014-03-04 Neprilizininhibitorok

Country Status (18)

Country Link
US (6) US8901169B2 (hu)
EP (1) EP2964616B1 (hu)
JP (2) JP2016512195A (hu)
CN (1) CN105026374B (hu)
CA (1) CA2902456A1 (hu)
CY (1) CY1119134T1 (hu)
DK (1) DK2964616T3 (hu)
ES (1) ES2634218T3 (hu)
HR (1) HRP20171097T1 (hu)
HU (1) HUE034210T2 (hu)
LT (1) LT2964616T (hu)
ME (1) ME02937B (hu)
PL (1) PL2964616T3 (hu)
PT (1) PT2964616T (hu)
RS (1) RS56300B1 (hu)
SI (1) SI2964616T1 (hu)
SM (1) SMT201700368T1 (hu)
WO (1) WO2014138053A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959065B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
US8513244B2 (en) 2011-05-31 2013-08-20 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JP6162229B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2018-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok
WO2015116786A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9585882B2 (en) 2014-01-30 2017-03-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
MY187899A (en) 2015-02-11 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
AU2016220348B2 (en) 2015-02-19 2019-10-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2R,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
TWI729990B (zh) 2015-07-07 2021-06-11 日商日本煙草產業股份有限公司 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其中間物
TWI854815B (zh) 2016-12-21 2024-09-01 日商日本煙草產業股份有限公司 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體
CN107903191A (zh) * 2017-12-04 2018-04-13 武汉药明康德新药开发有限公司 2‑NH‑Boc‑3‑(3`,4`‑二甲基‑[1,1`‑联苯]‑4)丙酸的制法
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN110041217B (zh) * 2019-03-29 2022-05-17 东北制药集团股份有限公司 一种沙库比曲酸的制备方法
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU5687396A (en) 1995-04-21 1996-11-07 Novarits Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
MY151993A (en) 2007-01-12 2014-07-31 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
ES2582395T3 (es) * 2009-05-28 2016-09-12 Novartis Ag Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
MX2011012628A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina.
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
AU2011207020B2 (en) 2010-01-22 2014-04-17 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
AU2011343903B2 (en) 2010-12-15 2016-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
DK2651896T3 (en) * 2010-12-15 2015-10-05 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysininhibitorer
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959065B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
ES2699773T3 (es) 2011-05-31 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
US8513244B2 (en) 2011-05-31 2013-08-20 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013181332A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance, Inc. Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
JP6162229B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
PT2864292T (pt) 2012-06-08 2017-07-10 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprisilina
SG11201500845UA (en) 2012-08-08 2015-03-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2018-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok
WO2015116786A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9585882B2 (en) 2014-01-30 2017-03-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018203761A (ja) 2018-12-27
PT2964616T (pt) 2017-08-08
PL2964616T3 (pl) 2017-10-31
US20140256702A1 (en) 2014-09-11
US9840460B2 (en) 2017-12-12
LT2964616T (lt) 2017-07-25
CN105026374B (zh) 2018-08-24
US20180194718A1 (en) 2018-07-12
HK1219475A1 (en) 2017-04-07
WO2014138053A1 (en) 2014-09-12
US20170327459A1 (en) 2017-11-16
ES2634218T3 (es) 2017-09-27
US9688616B2 (en) 2017-06-27
US20150376128A1 (en) 2015-12-31
CN105026374A (zh) 2015-11-04
US8901169B2 (en) 2014-12-02
DK2964616T3 (en) 2017-08-28
US9428457B2 (en) 2016-08-30
JP2016512195A (ja) 2016-04-25
US20170015619A1 (en) 2017-01-19
ME02937B (me) 2018-04-20
CA2902456A1 (en) 2014-09-12
US10053417B2 (en) 2018-08-21
US9096496B2 (en) 2015-08-04
SI2964616T1 (sl) 2017-08-31
EP2964616A1 (en) 2016-01-13
EP2964616B1 (en) 2017-05-03
HRP20171097T1 (hr) 2017-10-06
US20150166469A1 (en) 2015-06-18
RS56300B1 (sr) 2017-12-29
SMT201700368T1 (it) 2017-09-07
CY1119134T1 (el) 2018-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE034210T2 (hu) Neprilizininhibitorok
ES2213599T3 (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
HUE028051T2 (hu) Neprilizin inhibitorok
CN101616925B (zh) 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
JP2018519249A (ja) イソオキサゾリル置換ベンズイミダゾール類
EA029017B1 (ru) ДВОЙНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗ δ И γ
HUE034647T2 (hu) Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk
CA2968449C (en) 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones as inhibitors of myeloperoxidase
EA010583B1 (ru) Производные азетидинкарбоксамида и их применение при лечении нарушений, опосредованных св1 рецепторами
WO2016210289A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
EP3573960B1 (en) N-{[2-(piperidin-1-yl)phenyl](phenyl)methyl}-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl)acetamide derivatives and related compounds as ror-gamma modulators for treating autoimmune diseases
EP3297992B1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
RU2233278C9 (ru) Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP3733665B1 (en) 2-oxo-1,3,4-thiadiazinan-3-yl moiety containing compounds with ep4 receptor agonist activity
EP3148972A1 (en) Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
CA3119912A1 (en) A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin
ES2770047T3 (es) Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina
WO2016210247A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
NO20070789L (no) Nikotinreseptoragonister for behandling av betennelsessykdommer
JP2021059578A (ja) オキシンドール化合物およびその医薬組成物
ES2347071T3 (es) Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina.
KR20170032465A (ko) 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성 억제제로서의 이의 용도
CN109641909A (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
CN120097859A (zh) Nurr1受体调节剂
WO2004069788A1 (ja) カルボン酸化合物