HUE028051T2 - Neprilizin inhibitorok - Google Patents

Neprilizin inhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HUE028051T2
HUE028051T2 HUE11808444A HUE11808444A HUE028051T2 HU E028051 T2 HUE028051 T2 HU E028051T2 HU E11808444 A HUE11808444 A HU E11808444A HU E11808444 A HUE11808444 A HU E11808444A HU E028051 T2 HUE028051 T2 HU E028051T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
acid
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HUE11808444A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Gendron
Melissa Fleury
Adam D Hughes
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of HUE028051T2 publication Critical patent/HUE028051T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

NEPRILÍ21N INHIBITOROK
Leírás ataiálníánt háttere
A TALÁLMÁNY TERÜLETE p0Í11A jelen találmány olyan új vegyü letekre vonatkozik, amelyeknek neprlllzln-gátló lafása van. A találmány vonatkozik Ilyen vegyületeket tartalmazó gy ógy s ze rkészl tmények re , ilyen vég y öletek előállítási eprásalra és ilyen vegyü letek előállítására alkalmas közbenső vegyületekre is, és használható ilyen vegyieteket alkalmazó eljárásokban betegségek, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, putmonális magas vérnyomás és vesebetegség kezelésére.
AimmMAMLASA
[90921 A neprilizin (semleges endopepiidáz, EC 3,4.24 11) (NÉP) egy endoteliáils membránhoz kötött Zn2' metallopepldáz, amely számos szervben és szövetben megtalálható, többek között az agyban, vesékben, tüdőkben, gyomor-bél· traktusban, szívben és a perifériás érhálózatban. A NÉP lebont és ihakfival számos endogén pepiidet, így például az enkefalinokat, cirkuláló bradskinint, angsotenzin pepiid eket és nátnaretíkus pepbdekei amelyek közül az utóbbinak többféle hatása van, többek között például értágffás és náfnurézis/diurézss, valamint a szív-hlpertrófla és venírikuláns fibrozis gátlása. így a NÉP fontos szerepet játszik a vérnyomás homeosztázlsban és a kardiövászkuláhs egészségben, [Ö093] NÉP inhibitörekal így például tiorfánt kandoxatrilt és kandoxatrilátot már tanulmányoztak potenciális terápeufikumként. A WO 2010/136474, WO 2010/136493 és JL Med. Chem, 38 (1995) pp. 1689-1709 irodalmi helyek mindegyikén ismertetnek NÉP inhibitorokat Olyan vegyü letek, amelyek gátolják mind a NEP-et, mind az angiotenzin-l konvertáló enzimet (ACE), szintén ismertek,
Hyen többek között az omapafniat, gempairuat es a szampatníat, Vazopephdaz Inhibitorokra utalva, a vegyülatek ez utóbbi csoportját Robi és munkatársai írták le a következő Irodalmi helyen; {1999} Exp. Opm, Ther. Patents 9(12); 1685-1677.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
[0ÖÖ4] A jelen találmány olyan új vegyiileteket bocsát rendelkezésre, amelyekre vonatkozóan azt találtuk, hogy neprilizin (NÉP) enzim gátló aktivitással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyöletektől azt váljak, hogy hasznosak és előnyösek lesznek terápiás szerként olyan állapotok kezelésére, mint a magas vérnyomás és a szívelégtelenség. P§8SJ A találmány egyik aspektusa I képietü vegyületre vagy győgyászaíílag elfogadható sójára vonatkozik;
ahol; R1 jelentését az -ÖR' és az -NRSRS csoport közül választjuk; R2 jelentése H atom vagy ~P{0)(0H)2 csoport, vagy R2 R"-tef együtt -GR'sRVi- csoportot, vagy R®-cai együtt -C{Ö}~ csoportot képez; X jelentése -Cvsheteroahl csoport; R3 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; halogénatom; -C^safkilén-ÖH;; ~ NH2; -Crgalkíl; -CF3; -C3.?oikIoaIkíf; -G§.2alkilén-ÖCi.galkil; -C(0}R2°; -Go^alkilén-COOR21; -C(ö)NR22R23; ~NHC{0}R24: =0; -NO·?; -C(CHs)«N(OH) csoport: fenilcsopod, amely adott esetben egy vagy több csoporttal helyettesített, amelye(ke)l egymástól függetlenül a halogénatom, az -OH, -CF?„ -OCH3, ~ NHOföjCHs es a femicsopoft közöl választunk; naftáim ικ pinamsl·; psrazsníf-; adott esetben metílcsöportial helyettesített pirazolik adott esetben metiicsoporttai vagy habgénatommaí helyettesített tiofenil-; furán jj-; és a -CH2~mörfö!mií csoport közül választjuk; és R3 amikor jelen van, szénatomhoz kapcsolódik; R4 nincs Jeten, vagy jelentését a H atom; az -OH; -Gi-gálli; -Ci^aikttén-GÖÖR35; -C H 2 ö C(0}0H(R36} N H 2 ; ••0CH20C(0)CH(R36)NH2; ·00Η2Ο0(Ο}€Η3; -CHgOlPfÖ^ORIé; ~CH2CH(OH)CH,OH; -CHíCH{CH3)2}rNHC(0)0Ci.6aM; pindinil-; és a fenil- vagy henzücsoporí közül választjuk, amely adott esetben egy vagy több csoporttal helyettesített, ameiye(ke}í a halogénatom, a; -COOR3&, -OCH3. -QCF3 és az -SCF* csoport közül választunk; és R4, amikor jelen van, szén- vagy nitrogénatomhoz kaposoíédik; vagy R3 és R4 együtt -ΙοηΙΙόη-0-(ΟΗ;2)ι..3-· vagy ~feoíléo~Ö~CH2-CHGH~GH2-csoportot képez;; a jelentési 0 vagy 1; R5 jelentését a halogén atom, a ~Gf%: -CF3 és a -CM csoport közül választjuk; b jelentésé 0 vagy egész szám, amelynek értéke 1 - 3; mindegyik R6 jelentését egymástól függetlenül a halogénatom, az -OH, -CH3, -ÖCH3 és a -GF3 csoport közül választjuk; R" jelentését a H! atom, a -Ci.galkil. -Ci^alkilén-Cg^oaril, -Ci.3alkllén~Ci.. oheteroaril, -Cs^dkloalksl, ^CCHafeOt^sGHs, ~C 1 Ikilén-OCtOjR1 í:,; -Cigalkilén-:NR12RÍ3 -Cr.galkilén-CíÖjR31, -Cc^aikkénmodoHnií, -C^aikilén-SCVCh .salksl és a kővetkező csoportok közül választjuk;
R1G jelentését a -G^alkll, -G-C t^alkil, -Cs-zCíkloaikil, -ö-Ca./dkioalkiL fenik, -O-fenil, ~NR12R1S5 -ΟΗ|ΟΗ{ΟΗ3)2|"Ν:Η2, -CHtGH(CH3)2]-NHC(0)C-C1.6alkíl és a -GHpHajGHgCÖÖCHa csoport közül vilasz|uk; és R12 és R1j jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -Ci^alkil és a benzilcsoport közül választjuk; vagy R12 és R13 együtt -(OH 2)3-6-, -0(0)-(0 vagy -(OH^OtOH^r csoportot képez; R31 jelenteset az -O-Ct^alta!, -Ό-oeozil es az -NR κ csoport közöl választjuk; es R" pleptése -Ci^alki vagy -Gozelkilén-Ce..-:oanl csoport R8 jelentéséi a H atom, az -OH, -ÖC(Ö}R14> ~CB2GÖGH, -Ö-feenzll, -pirióil és az -OC{S}:NR'"R16 csoport közöl valaszfuk: R'4 jelentését a H atom, a -Ct-galkll, “Cs-ioaríl, -ÖGHrCs-toari, -GHaö-Üg-tsanl és az ~NR*sR1fe csoport közöl választjuk:; és R10 és R16 jelentését egymástól függetlenül a H atom és a -C^aikii csoport közöl választjuk; R§ jelentését a H atom, a -C;..eaikil és a -C(Ö)~R'7 csoport közöl választjuk; és R1' jelentését a H atom, a -Ctosaiki, -G-^cikioalki!, -Ge-wani és a -Ci-gheíeroaril csoport közöl választjuk; R:h és R1& jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -C;.galkll és az -G--Ci.-cMoaMl csoport közöl választjuk, vagy R'a és R1sí együtt ~0 csoportot képez; R20 jelentését a H atom és a -Cí-ealki csoport közűi választjuk; R;n és R35 jelentését egymástól függetlenül a H atom. a -Ci.gaikíl, ~Q% salkilén-Cs-ioan!, -C-, ^alkilén-Cr-gheteroari!, -C3..7ctkioaikii, -[{CHs^OJvbCHs, -C*. saikilén-OCíÖjR'0; -C^salkilén~NR27R2S, -Gi..satkilén--C{0}R·'0, -C>3.galkl:lénmortoltnil, -Ct-gafklIén-SGs-C-i^elki és a következő csoportok közöl választjuk:
R25 jelentését a -Ci.galkil, -O-Cvealkii, -Ca-vcikloaikll. -Ö-Gvrcikioaikil, fenil-, ~0~ fenil, ~NR2?R28, -CH[CH(CH3)2j-NH2, -CHjCH(CH3)2]-NHC(0)0-Ci..galkil és a -GHCNHsjCHiGOÖCHa csoport közöl választjuk; R27 és R28 jelentését egymástél függetlenül a H atom, a ~Ct.«alki! és a öenzsicsöport közöl választjuk;; vagy R27 és R28 együtt -(ΟΗ2)3..δ-, -C(0)-(CH2)3- vagy ~(ΟΗ2}2·0(ΟΗ2)2~ csoportot képez; R33 jelentését az -0-Gi.galkíl, -O-benzil és az -NR2'R28 csoport közül választjuk; és R34 jelentése -C^alkil vagy -Cö-gaikiién-Gg^ gátit csoport; R22 és R23 jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -Ci-salkil, -GH2CÖÖH -<CH2)2OH; -íCH2)20CH3: -(CH2)2S02NH2, -<CH2)2N(CH3)2s -Cg, ialkílén-C3.?cikioalki! és a -(CH2)2-imidaz0iii csoport közül választjuk; vagy R22 és H együtt temeti vagy resziegesen telítetlen -üs.sneterociKíusx sapez, ameiy mm esetben helyettesített hatogénatommai, -ÖN, -CÖOH vagy -GÖNN·? esopöiltal; és adott esetben tartalmaz oxigénatomot a gyűrűben; R24 Jelentését a -C;..8alkii; -€,>1 alkilén-Q~C > .6alkíl; adott esetben
Halogénatommal vagy -ÖCH3 csoporttal helyettesített fenil-; és a -Ci.sheteroaril csoport közül választjuk; és R36 Jelentését a H atom, a ~CH(CH3}2: fenil- és a benzifcsöporí közül yálasziul;: ahol: az R.\ R3 és R4 Jelentésében mindegyik aikilcsoport adott esetben helyettéslétt 1 - 8 fluoratommal; és; aboi a bifenílcsoporton lévő metilén kapcsolöcsoporí adott esetben helyettesített egy vagy két -Ci^aíkit csoporttal vagy ciklopropilcsoporital, pö06| A találmány égy másik aspektusa gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek tartalmaznak gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyü letet. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak adott esetben más terápiás szerekét is. Ennek megfelelően a találmány egy még további aspektusában a készítmény tartalmaz találmány szerinti vegyüleíet első terápiás szerként, egy vagy több másodlagos terápiás szert, és gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagot. A találmány egy másik aspektusa hatóanyagok kombinációjára vonatkozik, amely tartalmaz találmány szerinti vegyü letet és második terápiás szert. A találmány szerinti vegyülef formulé Iható a második terápiás szerrel/szerekkei együtt vagy attói/azoktói elkülönülten. Amikor elkülönülten formula§ük, a gyógyászatiiag elfogadható hordozó készítménybe foglalása a további szerrel/szerekkei történhet, ily módon a találmány egy még további aspektusa gyóg yszerkésziiméntyek kombinációjára vonatkozik, a kombináció tartalmaz; egy első gyógyszerkészítményt, amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet és egy első gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyagot;; és egy második gyógyszerkészítményt, amely tartalmaz egy második terápiás szed és második gyógyászatiiag elfogadható hordozót. Egy további aspektusban a találmány készletre vonatkozik, amely tartalmaz ilyen gyógyszerkészítményeket, például ahol az első és második gyógyszerkészítmény külön gyógyszerkészítmény. PÖÖ71A találmány szerinti vegyöletek NÉP enzim gátló hatással rendelkeznek, és ezért azt várjuk, hogy hatásos terápiás szerek tesznek olyan betegségben vagy rendelienesseg ben szenvedő paciensek kezeiesere, amelyeket a Nfcr enzim gátlásával vagy a NÉP peptid-szubsziráíjáí színiének növelésével kezelnek, ily módon a találmány egyik aspektusa használható olyan páciensek kezelési eljárásában, akik olyan betegségtől vagy rendellenességtől szenvednek, amelyet a NÉP enzim gátlásával kezelnek, az epres során a páciensnek találmány szerinti vegyülei terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány egy másik aspektusa használható magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelési eljárásában. amelynek során a páciensnek találmány szerinti vegyölet terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány égy még további aspektusa használható NÉP enzim gátlás! eljárásában emlősben, amelynek során az emlősnek a találmány szerinti vegyilet: NÉP enzimet gátló iftMliíi y ivei a találmány szerinti vegyüietek NÉP gátló hatással rendelkeznek, kutatási eszközökként is használhatok. Ennek megfelelőn a találmány egyik aspektusa használható találmány szerinti vegyületet kutatási eszközként alkalmazó eprásban, az eprás tartalmazza olyan biológiai vizsgálat lefolytatását, amely a találmány szerinti vegyületet alkalmazza. A találmány szerinti vegyüietek használhatók új kémiai vegyüietek értékelésére is. Ily módon a találmány egy további aspektusa használható teszt-vegyü letet értékelési eljárásában biológiai vizsgálatban, amely tartalmazza: p) biológiai vizsgálat lefolytatását teszt-vegyüietteiv amikor egy első vizsgálati értéket kapunk; (b) a biológiái vizsgálat lefolytatását találmány szerinti vegy illettel amikór égy második vizsgálati értéket kapunk; ahol az (a) lépést vagy a (b) lépés előtt, vagy az után vagy ázzál egy időben végezzük; és (c) ősszehasonilijnk az (a) lépésben kapott vizsgálai értéket a (b) lépésben kapott vizsgálati értékkel. A biológiai vizsgálatok példái magukban foglalnak NÉP enzim gátló vizsgálatot. A találmány egy még további aspektusa használható olyan eljárásban, amely NÉP enzimet tartalmazó biológiai rendszert vagy mintát tanulmányoz, az eljárás tartalmazza (a) a biológiai rendszer vagy minta találmány szerinti vegyülstiei való énnikeztetését; és (b) a vegyület biológiai rendszerre vagy mintára gyakorolt hatásainak meghatározását, pctölj A találmány még további aspektusa eprásokra és közbenső vegyületekre vonatkozik, amelyek: a találmány szerinti vegyüietek előállítására használhatók. Ennek megfelelően a találmány egy másik aspektusa I képleiü vegyüietek élőállítási eljárására vonatkozik, amely tartalmazza 1 képletű vegyület 2 képletű vegyülette! valé kapcsolásának tépését:
I képletű vegyület előállítására; ahol P' jelentése H atom vagy amino-védőGSoport amelyet a tefc-butoxikarhömt-, tritik benziloxlkarbonik S-fluorenilmetoxikarbocll-, formíí-. trsmetilszil- és a t&amp;rc-bullIdímetí Iszí i-csoport kozuí választunk; és ahol az eljárás tartalmazza továbbá az 1 képletű vegyűíetfőí a védőcsoport eltávolítását, amikor P' jelentése amino-védöcsoport; és aboi R1-R8, a, b és X jelentése az I képletre meghatározott.. A találmány egy másik aspektusa I képletű vegyület gyógyászatilag elfogadhat© sója előállítási eljárására vonatkozik, amelynek során szabad sav vagy bázis tormában levő I képletú vegyülefet érintkezésbe hozunk Syápyászatllag elfogadható bázissal vagy savval. Más aspektusokban a találmány olyan termékekre, amelyeket az itt leirt eljárások bármelyikével állítunk eíős valamint az ilyen eljárásban alkalmazott új közbenső vegyüietekre vonatkozik. A találmány egyik aspektusában az új közbenső vegyiletek 1, 6. ?, 8 vagy 9 képletű vegy öletek vagy azok sói, amint azt a jelen lei fásban meghatároztuk, pölöj Ä találmány még további aspektusa I képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazására vonatkozik gyógyszer előállítására, különösen olyan gyógyszer előállítására, amely magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelésére használható. A találmány más aspekíösai és kiviteli alakjait a jelen leírásban ismertetjük.
ArmMMßm részliiis leírása mGmrßmmmm [0011 j Amikor a taíaímany szerinti vegyuleteKet, készítményekét módszereket es eljárásokat leírjuk, a következő kifejezések a következő jelentésekkel feírnak, ameófiyiőeil másra nem utalunk. Emellett, amint azt a jelen leírásban használjuk, az „egy” és az „a” egyes szárny formák magukban foglalják a megfelelő többes száma formákat, amennyiben az alkalmazás szövegkörnyezete egyértelműen mást nem diktál. A „tartalmaz”, „magában foglal” és az "ámefpek van" kifejezések szándékaink szerint inkíuzívak, és azt jelentik, hogy lehetnek további elemek a felsorolt elemeken kívül. Minden szám, amely a komponensek, tulajdonságok, így például molekulatömeg, reakciókörülmények stb. mennyiségeit fejezi ki, úgy értendő, mint amely minden esetben a „körüibeiuf kifejezéssel van módosítva, amennyiben másra nem utalunk. Ennek megfelelően a megadott számok körülbelüli értékek, amelyek változhatnak azoktól a tulajdonságoktól függően, amelyekét a jelen találmánnyal el kívánunk érni. Legalább, és nem az ekvivalencia elvének az igénypontok körére vonatkozó alkalmazásit korlátozandó, minden számot legalább a megadott szignifikáns számjegyek fényében és a szokásos kerekítési technikák alkalmazásával! kell értelmezni. PŐ12J Az "alkil" kifejezés egyvegyériékű telített szénhidrogéncsopodot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az ilyen alkilesoportok jellemzően 1 -10 szénatomot tartalmaznak, és többek között például! -G^aikit -C? -C^aikil, -Ci^aíkií, -Ci^alkii és -C-Moaiki csoportok, Tipikus alkilesoportok főbbek! között például a metil·, etil·, mpropik izopropii-, o-bbtil·:, szék-butik izobutíh ferc-butíl·, r?-pentil·, n-hexil·, n-heptil·, n-okt|, nmonil·;, n-decil- és a hasonló csoportok. PÖ13J Annikor egy jelen leírásban használt kifejezéshez a szénatomok számát közelebbről meg kívánjuk adni, a szénatomok számát a kifejezés előtt aisó indexként tüntetjük fel. Például a !,-€5.salkii" kifejezés olyan alkiiescportoi jelent, amelynek 1 - 8 szénatomja van, illetve a "-•Os./ciklOalklf kifejezés olyan cikloaIkíIcsoportot jelent, amelynek 3 - 7 szénatomja van, ahol a szénatomok bármilyen elfogadható konfigurációban vannak. p014J Az "aíkíién" kifejezés kit vegyértékű téliéi szénhldrogénosoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az ilyen alkiféncsopodok jellemzően 0 ~ 18 szénatomot tartalmaznak, és többek között például -Ca-iálkilém, ~C0..5alkil0n-, -Ci..3alkiíén~ és -Ci-satkíiéh·· csoportok. Tipikus alkiléncsőportök többek közöl például a metíién-, eián~1,2-diíl- { etilén ), propan-1 ,4-diik propaml ,3-dílh bután-1,4-011-, pentán-1,.5-diíí- és a tialőnlé csoportok. Természetes, hogy amikor az aíkilén kifejezésben Ö szénatom van, fgy például a csoport ~CQ..i alfelén- csoport, az ilyen kifejezések szándékaink szerint magokban foglalják a szénatomok távollétét, azaz az alfele ncsoport nincs jeien azon kovalens vegyértékkötéseket kivéve, amelyek összekapcsolják az alfelén kifejezéssel elválasztott csoportokat. fOötiJ Az "arif kifejezés egyvegyértékű aromás szénhidrogént jelent, amelynek egyetlen gyűrűje (azaz fenílgyűrüje) vagy egy vagy több kondenzált gyűrűje van. A kondenzált gyurűrendszerek magokban foglalják azokat, amelyek telesen telftetlenek (például a nadalingyörüí), valamint azokat, amelyek részlegesen teíleílenek (például az 1,2,3,4-Íetrahldronaftaiin-gyűrüt). Amennyiben másképpen néni határozzuk meg, az ilyen arilcsoportok jellemzőén tartalmaznak © -10 szén-gyirúátbmot, és magukban foglalnak például -Cs-ioaril csoportot. Tipikus arilcsoportok többek között például a fenil- és a nafaiin-1-l-, naftalin-2-il~ és a hasonló csoportok. A "dkloalkir kifejezés egyvegyértékű telített karhociklusos szénhidrogéncsoportot jelent. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, az ilyen eikloa life lesöpörtök jellemzően tartalmaznak 3 - 10 szénatomot, és többek között például -Cg^cikloalkil, -Cs-edklQalkil és -Os-ydkloálkil csoportok. Tipikus cíkloalkilcsoportok többek között például a oikloprppl- ciklobuíih dklopentik cikiöhexil- és a hasonló csoportok.
[ÖÍ1?| A ’’halogén" kifejezés Jelentése fluor, klór, bróm és jód. |öd1i| A '%efer©eiklusft kifejezés szándékaink szerint magában foglal olyan egyvegyértékű fektéién (aromás) heíeracíklusokat, amelyeknek egyetlen gyűrűje vagy két kondenzált gyűrűje van, valamint olyanokat, amelyeknek olyan egyvegyértékű télifett és résziegesen telítetlen csoportjai vannak, amelyeknek egyetlen gyűrűje vagy többszörösen: kondenzált gyűrűi vannak. A heterociklusos gyűrű tartalmazhat összesen 3 - 15 györiafomot, amelyek közül 1 - 14 gyűrű-szénatom, és 1 - 4 gyürö-heteroatom, ame!ye(ke}i a nitrogén, oxigén vagy kén közűi választunk. Jellemzően azonban a heterociklusos gyűri tartalmaz összesen 3 -10 gyűrűatomot amelyek közűi 1 - 9 gyűrűszénatom és 1 - 4 gyűrű heteroatom. A kapcsolódási pont bármely rendelkezésre álló szén- vagy nitrogén gyűrű atomnál van. A heteroeikicsoportokra példa többek közöd a -Ci-?heterociklil, -Cg.. gheterocikfiK -Ca^heterooskísi, "C^aheierocmín, -üs-gheterocskhí, -OvaoeterociRni, ~ C<.;?heterocikíií és a -Ct.uheterociklil csoport. fÖÖfS] Az egyvegyértékü telítetlen heterocikhlcsoportokra gyakran utalónk "heteroanf csoportokként is. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a heteroariicsopörtok jellemzően összesen $ - 10 gyürűaíömol: tartalmaznak; amelyek közöl 1 - 9 gyürűszénatom és 1 - 4 gyürüheterölíbm, és magúkban foglalnak például -C^gheteroan! és -Cs.gheteroaril csoportot. Tipikus heteroarilcsoportok többek között például a pírról- (például 3-pírrolil- és 2H-ptrröí-3~ íl~)s Imidazol- (például l-imídazoíil-), furán- (például 2-furil- és 3-furil·-), tiofén-(például 2410011-), fríazöb (például IJ^-tnazöíI!- és 1,2,440320111-), plrazof-(például 1 H-pIrazöhSok), oxazol- (például 2-oxazolll-), izoxazöl· (például 3-izoxazol H-), tiazol- (például 24iazPífh és 44lazaíií-} és izotiazol· (például 3-izotiazöiii-), pihdlns (például 2-piridi!-, 3-píndil· és 4-piridil-), piridilimidazol·, pindsilnazoh pirazin-, piridazln- (például 3-piridazini!-}, pirimidin- (például 2-plnmldlnl"), tetrazol-, triazin- (például 1,3554riazínH-). indolil- (például 1 H-indol-2-il-, lH4:ndoP4-il- és 1 Hondoi-S-ll·), benzofurán- (például benzöfurán-o-fl-}, benzotíoíén· (például benzoppen-2-lb és benzo/T$ierv54l·), benzimidazol·-, benzoxazoh benzotlazol-, léizotilazol-, kirtoiin- (például 2-kinoli!-}, izokinolsn-, kinazolin-. kinoxalin- és a hasonló csoportok.
[0020] Az egyvegyértékü telített heteroeiklilcsopod jetlemzően tartalmaz összesen 3 -10 gyűrűaiornot, amelyék közül 2 - 9 gyürűszénatom és 1 - 4 gyürűheteroatom, és magában foglal például -O^sbetaFOCikifl csoportot. Tipikus egyvegyértékü teltei heterodklilesoportök többek között például a pirrofídirK imidazolidín-·. pirazoiidln··, pipehdin-, 1,4-d;oxán~, moriolin-, ttomorföfin-, pipetazin-, 3-pirrolín-csoport és a hasonlók egyvegyértékü alakjai. Néhány esetben molekuiarészek leírhatók úgy, mint amelyek együtt véve telített -C3..fthefeFoclkíficsoportoi képeznek, amely adott esetben oxigénatomot tartalmaz a gyűrűben. Ilyen csoportok többek között a kővetkezők:
pözlj Egyvegyérteku részlegesen te s? telle n h ete rocs klicsopo rtok jellemzően tartalmaznak összesen 3 -10 győrüatomot amelyek közöl 2 -11 gyűrű szénatom, és 1 - 3 gyürüheteroalom, és magukban foglalnak például -ds^öeterooikl és -€2. tgheterociki csoportot, tipikus egyvegyértékö részlegesen telítetlen heterodklilcsoportok többek között például a pirán-, henzopirám, benzodioxol-f például benzol 1 ,3]diQXöM5-H-). tetrahidropiridazin-:, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-, dihidmlmidazoh dihidrotnazok dihidrooxazok dih'sdroizöxazok dihrdrotiazok dshidroszotsazok dthsdrooxadiazok dihidrotiadiazok tetrahidropiridazin--, hexahidropirroloklHöxalin- és a díhídrooxadíazabenzo[e|azuléncsoport. Néhány esetben molekularészek leírhatók úgy, mint amelyek együttesen részlegesen telítetlen -Cs^heterocsklil csoportot képeznek. Ilyen csoport többek között a következő:
[0022] Az "adott esetben helyeiíesiteíf kifejezés azt jelenti, hogy a szóban forgó csoport lehet helyettesítette vagy lehet helyettesített egyszeresen vagy többszörösen, így például 1 - 3-szorosan vagy 1 - 5-szörösen vagy 1 - 8 szorosan. Egy fenlcsopori például, amely "adott esetben heiyetfesítetf halogénatomokka!, lehet helyettesítette, vagy tartalmazhat 1, 2. 3, 4 vagy 5 halogénatomot; és egy aikilcsoport, amely "adói esÄeb helyettesített" fluoratomokkal, lebet helyettesieken vagy tartalmazhat 1, 2, 3. 4, 5, 8, ? vagy 8 fluoratomot. Hasonlóképpen, egy csoport, amely "adott esetben helyettesített" egy vagy két ~ Ci.6alkil csoporttal, lehet helyéiesiefien, vagy tartalmazhat egy vagy két C^aikll csoportot. P323J Amint azt a jelen leírásban használjuk, a "képletté vagy „szerkezetű" kifejezések nem kívánnak korlátozóak tenni, és ezeket ugyanolyan módon használjuk, mint a gyakran alkalmazott "tartalmaz {comprising}· ' fogaimat. Például amikor egy szerkezetet felrajzolunk, azt úgy kell érteni, hogy az összes sztsreoizomer és tautomer formát felöleli, amennyiben másképpen nem határozzuk meg. p«Z4j: a gyogyâszatisag enogaonaxG Kuejezes ofyan anyaym mat* biológiailag vagy más midőn nom elfogadhatatlan, amikor a találmányban alkalmazzuk. A ’'gyógyászafilag elfogadható hordozóanyag” például olyan anyagra utal, amely készítménybe foglalható és páciensnek adagolható anélkül, hogy elfogadhatatlan biológiai hatást okozna, vagy kölcsönhatásba lépne elfogadhatatlan módon a készítmény más komponenseivel. Az ilyen gyógyászatiiag elfogadható: anyagok jellemzően megfelelnek a toxikológiai és gyártási tesztelés megkövetelt standardjainak, és azokat az anyagokat foglalják magokban, amelyekét a U.S. Food and Drug Administration megfelelő inaktiv komponenseiként azöiosltptt [Ö02S3: A ,!gyógyászá|iág elfogadható só” olyan sót jelent, amelyet páciensnek, így példáét emlősnek való adagolás tekintetében elfogadható bázisból vagy savból álltunk elő (például olyan sók, amelyek elfogadható emlős-biztonsággal rendelkeznek egy adott adagolási rend esetében). Természetes azonban, hogy a találmány körébe tartozó sóknak nem szükséges gyógyászatílai: elfogadható sóknak lenniük, így például a közbenső vegyi)letek sóinak, amelyeket nem szándékozunk páciensnek adagolni- Gyógyászatiiag elfogadható sókat származtathatunk gyógyászatilai elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokból és gyógyászatiiag elfogadható szervetlen vagy szerves savakból: Imellett, amikor egy I képlete vegyidet tartalmaz mind bázikus mólekuíarészt, például amint, pihdíht vágy imidazolt, és savás molekularészt, így például karbonsavat vagy tetrazolt, ikerionok képződhetnek, és ezek beletartoznak a ”só” kifejezésbe, amint azt a jelen leírásban használjuk. Sókat származtathatunk győgyászátiíag elfogadható szervetlen bázisokból, ilyenek többek között az ammonium-, kalcium-, réz-, vas(lll)-, vasfi)-, lítium-, magnézium-, mangán{IH)~, mangán(ll)-, kálium*, nátrium- és anksók és á hasonlé sók. Gyógyászatiiag elfogadható szerves bázisokból származtatott sók többek között a primer, szekunder és tercier aminek, többek között a helyettesiét aminek, gyűrűs aminek, természetben előforduló aminek és a hasonló aminek, Így például az arg in ín-, bétáin-, koffein-, kálin-, N,N'~ díbenziletiléndiamin-, dietilamin-, 2-diefilaminoetanol~, 2-dimetilaminoeîanol-, efanoiamin-, etiléndiamin-, /V-etilmorfelîn-, /V-etilpíperidin-, g lü kamin-, giükozaroin-, hisztidia hidrabsmin-, izopropilamin-, Izin-, meilglükamin-, morfolin-, piperazin-, piperadihsők, políamin-gyanták sói, prokainsók, purinok sói, feoferomm-. frietilamin-, tnmetilamin-, tripropilamin-, tromefaminsö és a hasonló sók. ^yogyaszatitag eltagadnak* szervetlen savakból szármáztátok ifik tmmm kozoîî a bórsav-, szinsáv-, hîdrohalogénsav- (hidrogén-bromid-, hidrogén-kiorid·, bidröiidAöódi- vagy hidrogén-jodid-), salétromsav-, foszforsav-, szulfanvnsav-és ikénsávsők, Gyógyászati lag elfogadható szea-es savakból származtatott sók többek közölt az alifás hidroxt-savak (például citromsav, glükonsav, glikolsav, tejsav, iaktobioálmasav és borkösav) sói, alifás monokarbonsavak (példái!I ecetsav, vajsav, hangyasav, proplonsav és thfluorecsísay) sói. aminosavak (például aszparaginsav és glutamlnsav) sói. aromás karbonsavak (például benzoesav, p-klórbenzoesav, diíenílecetsav, gentizinsav, hippursav és tnfeniíeceísav) sói, aromás hidroxilsavak (például o-mdroxibenzoesav, p-hidroxibenzoesav, 1 -hjdraxmafialín-2-kaíboosav és 3-hidroxinaftalin-2-karbonsav) sói, aszkorbinsav, dikarbonsavak (például fumársav, maléinsav, oxálsav és borosiyánkösav} sói, glükuronsav, mandulasav, nyálkasav, nikotmsav, orotinsav, pamoesav, pantoiénsav, szuífonsavak (például benzoíszulfonsav, kámfonszuífonsav, edíszilsav (edysilic add), eiánszulfonsav, metánszulfönsav, naiaiinszuifoosav, naftaiin-1 ,δ-diszulfonsav, naftaiin-2,8~diszuIonsav és· P~ ioluolszulfonsav) sói, xinafoesav és a hasonló savak sói, PÖ2|| Amint azt a jelen leírásban használjuk, az '’elögyógyszer (elöanyag vagy pmetag) kifejezés a hatóanyag olyan inaktív (vágy szignifikánsan kevésbé aktív) prekurzorái jelenti, amely a testben fiziológiai körülmények között, például normális anyagcsere folyamatban, akfív formájává alakul. Az Ilyen vegyóiefeknek lehet, hogy nincs farmakológia! hatása a NÉP esetén, de adagolhatok orálisan vagy parenteráiísan, és ezután metabolizálnak a testben olyan vegyületek képződése közben, amelyek farmakologiai lag aktívak a NÉP esetén. Az előgyógyszerek példái többek közit az észterek. így például a Ci.ealkil-észterek és az áril-C,,.saIkil-észferek. Az egyik kiviteli alakban a hatásos vegyüietnek szabad karboxiscsoportja van, és az elögyógyszer annak egy észterszármazéka, azaz az elögyógyszer észter, így például -C(0)0CH;>€Hh észter. Az ilyen észfer-elögyógyszerek szöIvöíízís révén vagy fiziológiai körülmények között átalakulnak a szabad karboxi 1- végyületlé. A kifejezés szándékaink szerint magában foglalja az í képiéin vegyületek bizonyos védett származékait is, amelyek elkészíthetők a végső védöcsoport-eltávoiításl szakaszt megelőzően, így az I képieti vegyületek minden védeti származéka és eíőgyögyszere a jelen találmány körébe tartozik.
[PÖ2?| A terápiásán hatásos mennyiség kifejezés olyan mennyiséget jelent, amely elegendő a hatásos kezeléshez, amikor egy ilyen kezelést igénylő páciensnek adagoljuk, azaz a hatóanyag olyan mennyisége, amelyre szükség van ahhoz, hogy a kiránt terápiás hatást kapjuk Például egy terápiásán hatásos mennyiség magas vérnyomás kezeléséhez a vég y ü let olyan mennyisége, amely szükséges: példáéi á magas vérnyomás csökkentéséhez, visszaszorításához, eliminálásához vagy a tüneteinek megelőzéséhez, vagy a magas vérnyomás háttér-okának kezeléséhez. Az egyik kiviteli alakban a terápiásán hatásos mennyiség a hatóanyag olyan mennyisége,: amely szükséges a vérnyomás csökkentéséhez vagy a hatóanyag olyan mennyisége, amely szükséges a normális vérnyomás fenntartásához. Másrészt a "hatásos mennyiség·' kifejezés olyan mennyiséget jelent, amely elegendő ahhoz, hogy a kívánt eredményt kapjuk, amely nem félétíénii terápiás eredmény. Például, amikor egy NÉP enzimet tahitihoz® rendszert tanulmányozunk, egy "hatásos mennyiség" iehet az a mennyiség, amely szükséges az enzim gáláéihoz.
[ÖÖ28] A "kézélünk" vagy "kezelés" kifejezés, amint azt a jelen leírásban használjuk, azt jelenti, hogy egy betegséget vagy egy orvosi ellátásra szoruló állapotot (így például magas vérnyomást) kezelünk egy páciensben, vagy annak a kezelését jelenti egy páciensben, például emlősben (különösen emberben), amely magában foglal egyet vagy többet a következők közül: fa) a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot előfordulásának a megelőzése, azaz a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot kiújuiásának a megelőzése vagy olyan páciens megelőzéses kezelése, aki hajlamos a betegségre vagy orvosi ellátásra szoruló állapotra; (b) a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot javítása, azaz a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot eliminálása vagy a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot visszafejlődésének kiváltása egy páciensben; (c) a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot visszaszorítása, azaz a betegség vagy ófVÖSi ellátásra szoruló állapot kifejlődésének lelassítása vagy megállítása egy páciensben; vagy (d) a betegség vagy orvos! ellátásra szoruló állapot tüneteinek enyhítése egy páciensben, A "magas vérnyomás" kezelésé például magában foglalja a magas vérnyomás előfordulásának megakadályozását, a magas vérnyomás javítását, a magas vérnyomás visszaszorítását, és a magas vérnyomás tüneteinek enyhítését (például a vérnyomás csökkentését). A.....beteg" vagy "páciens" kifejezés szándékaink szerint magában foglalja, azokat az emlősökéi sgy például embereken «*·' , ' , . selenleg kezelnek betegség megelőzésére betegseg-megeíozesre, vagy akiket j , ... síi!íiv orvosi ellátásra szoruló állapot kezelésére, vagy egy megbatározott betegség w ,.....I , , ... , , , , t,K#=n’aniikben a találmány szerinti vegyöletet valamint a ieszf-egyedeket, akikbe* ^ Jí , , . sálaiban alkalmazunk, például áílat-modeilt. eríekeíjfyk, ys^y akiket/amsket yizsgp^- [0828} Mirtáea irtás, a jelen leírás»« MW** kifejezés szándékai* szedni az eredeti jétentéséwl bír, amint azt az átlagos szakember tadja, akire tartóz*.
Plli] &amp; egpk aspektusban a talärrfW1 ***« «9Υω««
vagy azok gyógyászátílag elfogad ható sóira vonatkozik.
[öö:31] Amint azt a jelen leírásban használjuk, a "találmány szerinti vegyülef kifejezés magában foglal minden i képlete vegyöletet, így az ía-d képlet alá tartozókat is. valamint a fi és IH képlete vegyöleteket és azok fajtáit is. Emellett a találmány szerinti vegyuletek tartalmazhatnak néhány bázikus vagy savas csoportot (például amino- vagy karboxiicsoportot), és ezért az ilyen vegyuletek létezhetnek szabad bázisként, szabad savként vagy különböző só formákban. Minden ilyen só forma a találmány körébe tartozik . Továbbá,, a találmány szerinti vegyuletek létezhetnek előgyögyszerként is. Ennek megfelelően a szakember felismeri, hogy a jelen leírásban egy vegyuletre utalás, például egy „találmány szerintii vegyülef-re történő utalás vagy ‘1 képletü vegyüíef-re történő utalás magában foglalja az I képlete vegyöletet, valamint gyégyászatilag elfogadható sóit és annak a vegyüíeinek az élögyogyszereit, ha másra nem utalunk. Továbbá, a ,svagy gyógyászatliag elfogadható sója és/vagy eiőgyógyszere'! kifejezés szándékunk szerint magában foglalja a sók és előgyógyszerek összes permutációját, így például egy előgyógyszer gyógyászatliag elfogadható sóját. Töváfebi, az I képleti vegyülétek szoivátjaii is a jelen találmány körébe tartoznak. PUazj az I Kepietu vegyuietek tartalmazhatnak egy vagy több kiráks centrumot, es ezért ezeket a vegyileteket előállíthatjuk és használhattuk különböző sztereoizomer formákban. Ennek megfelelően a találmány vonatozik racém éiégpkre, tiszta szfereolzomerekre (például enantsomerekre és diasztereoizomerekre), szfereoízomerben dúsított keverékekre és hason Sókra:, amennyiben másra nem utalunk. Emikor egy kémiai szerkezetet a jelen leírásban bármilyen sztereokémia nélkül ábrázolunk, azt úgy kell érteni, hogy minden lehetséges sztereoízomeil magában foglal egy ilyen szerkezet. így például az "I képlete vegyülef, Ί! képietú vegyüietek” kiélezések és hasonlók szándékaink szerint magukban foglalják a vegyület minden lehetséges sztereoízomerjét. Hasonlóképpen, amikor egy konkrét sztereoizomert mutatunk vagy nevezünk meg a jelen leírásban, azt a szakember úgy érti, hogy más sztereoizomerek kisebb mennyiségei jelen lehetnek a találmány szerinti készítményben, amennyiben másra nem utalunk, feltéve, hogy a készítmény hasznossága maga nem szűnik meg ilyen más izomerek jelenléte miatt. Az egyes sztereoszomereket számos módszerrel kaphatjuk meg, amelyek a szakterületen jói Ismertek, többek között klrálís kromatográfiás eprással megfelelő kiráfís álíófázís vagy hordozó alkalmazásával, vagy úgy, hogy kémiailag átalakítjuk a vegyOletekst diasztereoízomerekké, elválasztjuk a d íasztereo izomereket hagyományos módszerékkel, így például kíomafogrlfíás eljárással vagy átknstáiyositással, azután fegeper||uk az eredeti sztereoizomert P#311 Emellett, ahol alkalmazható, a találmány szerinti vegyüietek minden ász-transz. vagy E/Z szomerje (geometriai izomerek), tautomer formája és topoizomer formája a találmány körébe tartozik, amennyiben másképpen mm határozzuk, meg. Amikor például X-et a következőiképpen ábrázoljuk (R4 jelentése hidrogénatom):
azt úgy kell érteni, hogy a vegyület létezhet tautomer formában Is, így például a következőkbén:
[8Í84J Közelebbről, az I képlete vegyüllek tartalmazhatnak legalább két kl rá lis centrumot; amelyeket * és ** szimbólummal jelölünk a következő képletben:
[ÖÖ3SJ Az egyik sztereo izomerben mindkét szénatom, amelyet a * és ** szimbólummal jelölőnk:, (R) konfigurációjú, A találmány ezen kiviteli alakja az la képleten látható:
Ebben a kiviteli alakban a vegyületek {RRj konfiguráosójőak a *' és '** szimbólummal Jelelt szénatomoknál, vagy dúsítottak olyan sziereoízemer formában, amelynek (R.R) a kaniguráoiója ezeknél a szénatomoknál. |öö3&amp;j fc.Qÿ m3SJK sziereöiZDrpeföBn Γπιηοκθΐ szén3tornη&amp;κ, Brneiyei; B szimbólummal lelölünk, |S| a konfigurációja. A találmány ezen Kiviteli alakját az ib képlet mutatja:
Ebben a Kiviéi alakban a vég yü letek ($.·$) konfiguráció]úak a * és ** szimbólummal jelölt szénatomoknál· vagy dusííolák olyan sztereoizomer formában, amelynek konfigurációja ($,$) ezeknél a szénatomoknál. pÖS?|: Egy még további sztereoizomerben a * szimbólummal jelölt szénatom (S) konfigurációjú, és a ** szimbólummal jelölt szénáim (R) konfigurációjú. A találmány ezen kiviteli alakját az le képlet mutatja:
Ebben a kiviteli aíakban a találmány szerinti vegyöletek (S;R) konfiguráciőjúak a * és ** szimbólummal jelölt szénatomoknál, vagy dúsítottak olyan sztereoizomerben, amelynek (S.R) a konflguiioiája ezeknél a szénatomoknál. pnsssj ngy meg xovaooi sziereoizomeroen a szsmooiummas jeioix szénatom konfigurációja (R), és a ** szimbólummal jelölt szénatom konfigurációja: {S}. Ä találmány ezen kivitelt alakját az Id képlet mutatja:
Ebben a kiviteli alakban a vegyit letek (R.S; konfigurációjúak a Λ és ** szimbólummal: felől! szénatomoknál, vagy dúsítottak olyan sztereoízomerben, amelynek konügurációja (R, S) ezeknél a szénatomoknál.
[003S] Az la és Ib képietű vegyületek enantiomereip és ezért, külön aspektusokban, a jeien találmány vonatkozik minden egyes enantiomerre (azaz ía-ra vagy íb-re), la és Ib racém elegyére vagy la és Ib enantlomerhen dúsított keverékére, amely főként la~t vagy tb-t tartalmaz. Hasonlóképpen, az le és Id vegyületek enantiomerek, és ezért, külön aspektusokban:, a jelen találmány vonatkozik az egyes enantiomerekre (azaz Ic-re vagy Id-re), le és Id racém elegyére, vagy le és Id enantiomerben dúsított keverékére, amely főként lc-t vagy Id -t tartalmaz.
[0040] Néhány kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületek terápiás hatásának optimalizálására, például thágás vérnyomás kezelése szempontjából, kívánatos lehet, hogy a * és ** szimbólumokkal azonosított szénatomok adott, (RrR): (S,Sj, (S,R) vagy (R,S) konfigurációval rendelkezzenek, vagy dúsítottak legyenek olyan sztereoizomer tormában, amelynek ilyen konfigurációja van. Például az egyik kivitel alakban a találmány szerinti vegyületek le képlet szerinti (S,R) konfigurációjúak, vagy dúsítottak olyan sztereoizomerben, amely (SfR) konfigurációjú, és egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületek Id képlet szerinti {R,S) konfigurációjúak, vagy dúsítottak olyan sztereoizomer tormásán, amely (K b} Konügurácioju. más Kivitess mm.OKoan a raiaimany szennu ysgyiiéíik racém eíegyként például la és íb képletű enantiomerek keverékeként, vagy lo és Id képleté enantiomerek keverékeként vannak jelen. pÍ41J A találmány szerinti vegyüíetek, valamint a szintézisükben használt vegy Öletek, magukban foglalhatnak Izotóposán jelzett vegye leieteket is, azaz olyanokat, ahol egy vagy több atomot dúsítottunk olyan atomokkal, amelyek a természetben predominánsan található tömegtől eltérő atomtömeggel rendelkeznek. Olyan izotópokra, ameíyek beépíthetők az I általános képletű vegyuletekbe, példa többek között, de nem: kizárólag a 2H, 3H, 13C, 14C, 1:í,N, 130, 170,35S, 36Cí és a 1SF. Különösen fontosak azok az I képletű vegyüíetek, amelyek trícíumban vagy szén-14-ben dúsítottak, és amelyek használhatók például szövet-eloszlási vizsgálatokban; a deufénumban dúsított í képietü vegyüíetek, különösen az anyagcsere helyin, ami például olyan vegy öleteket eredményez, amelyeknek nagyobb a metabolikus stabilitása; és olyan I képletű vegyüíetek, ameíyek pozitron-emitiáló izotópban, így például ;1C~ben, 1sF-ben, '50-ban és 13N--ben dúsított vegyüíetek, amelyek például a Pozitron Emissziós Topográfia (PÉT) vizsgálatokban használhatói!:.
[0042] A találmány szerinti vegyüíetek elnevezésére a jelen leírásban használt nómenklatúrát a leírásban a Példákban mutatjuk be. Ezt a nomenklatúrát a kereskédélemben hozzátérhető Autonom software (MDL, San Leandro, California) alkalmazásával származtattuk,
ŒULEMZÛ KIVITELI ALAKOK "PS43$ A következő szubsziiiuensek és értékek szándékaink szerint a találmány különböző aspektusainak és kiviteli alakjainak jellemző példáit szolgátlalpk. Ezek a tipikus értékek az ilyen aspektusokat és kiviteli alakokat szándékozzák közelebbről meghatározni és szemléltetni, és nem szándékoznak más kiviteli alakokat kizárni vagy a találmány körét korlátozni. Ebben a tekintetben annak a kijelentése, hogy egy meghatározott érték vagy szubsztituens előnyős, nem szándékozik semmilyen módon kizárni más értékeket vagy szubszíítuenseket a találmányból, kivéve, ha erre konkrétan utalunk. p5044| Az egyik aspektusban a találmány t képlete vegyütetekre vonatkozik:
R1 jelentését az OR*' és az ~NR8RS csoport közű! választjuk. Az R' molekutarészt a következők közöl választjuk; H atom; -Qi^alkil például -CH3: -CH2CH3; -{CH2)2CH3! -CH(CH3)2< -CH2CH(CH3)2! -{CH2}3CH3. -(CH2}aCHs, -{CH2)2CH(CH3)2í -CCH2)6CH3 és -(CN2)Í3CH3 csoport; -C ; jalkifén-Có-ioanl, például benzílcsoport; -C;.3aíkiíén-Ci.shetefoarií, például -€H2-piridini! és -{CH^)2-plrtdlníl csoport; -C^jöíkldalkil, például cí k ioperál lesöpört; ^(SH^aP^^CHs, például ~(CH2)2ÖCH3 és -|(CH2)30|2CH:3 csoport; C^alkílin-OCCOtR10, például -CH30C(0)CH3; ~CH20G(0)€H2CH3> -€:H20C|0:)fC«2:);2CHál ~GH2CH(CH3>OC<Ö)CH2CH3!. -CH2ÖC(0)0CH3! - GH2Öüfö}ÖCH2GI%, -CH(CH3)OC(G)OCH2CH3í -CH(CH3>0C(0}0-CHfCH3)2. ~ OtHgGRCGHslOÖCOMklopenik -CH^GCCOjO-cIklopropil -CH(CH3)-OC{OK>~ clklolexil -CH3ÖC(0}0-dktopentll, -CH2CH(CH3)OC(0}4enll. -CH20C(0)04enik ~ CHsÚ0{0}-CH[GH{CH3^1-NNs, »CH2OC{G)-CH|CH{CH3y-RHC{0}OCH3 és ~ CH(CHs)OC(0)-CH(N H2)CHs€OGGH3 csépit;; -Ci.salklIérskNR^R53;, például dCH2)rN(CH3)2 és a kővetkező két csoport;
-Ci-salktlén-CtÖlR3!, például 4:h2C(0}0CH3; -CH2C(0}0-benzll; ~CH2C(0)-N{GH3)2 és
-Cg-eaíkMornorfcáfni, például -(CH2)g-moffGlnll és -{CH^-morföiiml csoport:
Ci-galkifén-SÖ^-Gi-galkil, például! -^CH^gSOaCHs: csoport;
Az R10 molekularészt a következők közül választjuk: -Ci-galkll például -OH3 m -CHgCBg csoport -ö-C-í-galkil például -GCH* és ~0~0Η{βΗφ csoport; ~C3.;?clkloaikäI ; például ciklopeníi!) csoport; -O-Cs-ídkloalkil. például -O-csklopropil, -O-ciklohexil és -ö-ciklopenüi csoport; ten »csoport; -O-feni csoport, -NR^R12 csoport; ~G H|CH(CH3}2]-NHj: csoport; -CH|CH(CH3y^HC|0}0-C^alk5!, például -CBfCH(CH3)2J-NHC{Ö)QCBa csoport: és ~GHPH2:)CH;:C00CH3 csoport.
Az R12 és R13 moíekutarészek Jelentését egymástól függetlenül a következők közül választjuk: H alom, -Ci,«alkil (például -OH3) és benzifesoport:. Más esetben az Hu és az R1á mofokuiarészek együtt képezhetnek -CíOHCHaír vagy - (CHíhOrCHgls-csopodöt például olyat, mint a következő csoportok:
Az R35 molekularész Jelentését az -Ö-Gí^alkll, például az -DCH3, -O-benzll csoport, és az ~NR12Rí3, például az -tsffCHy? és a
csoporl közöl választjuk.
Az R22 molekularész jelentése -Ci-eaikil (például -GH* és -CfCi-fey vagy -€δ. ealklIén-G&amp;íöarlI csoport, [0045] Az R:s molekularész jelentését a következők közül választjuk: H atom; -OH csoport: -OC(ö)Ru, például ~Ö€(Ö)CB3: -ÖCfÖMenil, -OCfO)-OCHb“%nl, -00(0)-CHsO-feni, -0C(0}(NH2) és -OC (0)[N (C Hsk? csoport ; -CH2COOH csoport; --U--ben2u csoport; prodlcsopOít;: és -OC(S}NR15R16, például -GC(S)NH2 és -00(3.)^(01¾¾ csoport.
Az R14 molekularész jelentését a következők közül választjuk. H atom; -Cu^ikll, példáuNCBa csoport, -Ce-ioariL például íenilcsoport; -OCHs-CB-u-arH, például-QCHrfertil csoport;; ~GH2Ú-Cs.isadi5 például -OHsO-feiill csoport; és ~NR15R1S, például -NHí és -MíCHsjs csoport.
Az R15 és R1$ molekularészek jelentését egymástól függetlenül a H atom és a -C;. «alki! csoport kézül válaszlpk. fli48| Az R3 molekularész jelentését a következők közül választjuk; fi atom, -C-^aíkii (például -01¾ és -GfÖlR1'7 epéidéül -G(O)H) csoport. Az R1? moSekôlarészlélépifêsét; a következők közül választjuk; H atom, ~Ci.6aikíi (például -CH2CH3), -Gs^clkloalki (például eíklopropil-), ~CS-i0anl (például fenil-} és -C;. gheteroaril (például piridin-} cselért.
[0047] Emellett minden afkücsoport R1 jelentésében adott esetben helyettesített 1 - 8 fiuoratornmal. Például amikor R1 jelentésé -OR7 csoport, és R? jelentése -Ci^alkii csoport, R1 lehet olyan csoport Is, mint amilyen az -ÖCB(CH3}GF&amp;; -OCHíCF.CFÖ, ~OCH{CF3k -0<CH2J2CF3i -OCH(CH2F}2, -Oe(CFa}2CH3 és az -OCH(CH3}CF2CF2 csoport |Ö848J Az egyik kivitelt alakban R1 jelentését az ~QR/ csoport:, ahol Rv jelentését a H atom, a -Ci.salkíl, -C1 „e.a Ikílén-OC(O)R1 ü. -Co-saíkilénmorfolínít, -Cgeaíkiién-SCV Ci.ealklj és a következő
csoport közül választjuk, és ahol R’° jelentése -Q-C^cikloafkí! csoport; és az -NRSR3 csoport közül választjuk, ahol R8 jelentése H atom, és R&amp; jelentése H atom. i|y másik kivitel alakban ezek a vegyit letek III képletüek.
[0049] Az egyik fevaeis arakban κ jeienteset az -UK' es az -nk k csoport kozuí választjuk, ahol R7 jelentése H atom, R8 jelentése H atom vagy -OH csoport, és Ra jelentése H atom Egy másik kiviteli alakban ezek a végyüíetek Ili képletnek.
[OÖSÓ] Egy másik kiviteli alakban R1 jelentése -OR7 csoport, ahol R7 jelentésit a -Ci.ealkil, -Ci-salkiién-Cs-ioaril, ~C^3alkilén-Ci.sPeteroaní, -Ca-yCikloalkíl -[(Ck^bOjí.. 3CH3> -Cí.salkilért-OOIOIR·0; -Ci.6aSkilén-N:R12R73, ~C<.6aikMn-eC0)R3\ ~CD. galkilénmorfolinil; ~C i.galkilén-SOr-Ci.galkil; és a következő csoportok közül választjuk:
Egy még további kivitel alakban R1 jelentése -NRSR9 csoport; ahol R8 jelentését az -0C(0}R14, -CHsOQÖH· -ö-benzil, pinái!- és az -OC(S)NRiaR16 csoport közül válaszpk; és 0 jelentése H atom. Egy még további kiviteli alakban R1 jelentése -NR8R* csoport, ahol R8 jelentése H atom vagy -OH csoport; és R9 jelentése -C|. galkil vagy -C(Ö)R1 ' csoport. Egy további kiviteli alákban R1 jelentése -NRaR9 csoport, ahol R8 jelentését a ~ÖC(Ö)R14, -GH2CÖOH, -O-benzil, plridil- és az -ÖCÍSjNR^R56 csoport közül vátasz|ük:; és R9 jelentése -Ci^alki vagy ~C(Ö)R17 csoport. Egy másik kiviteli alakban ezek a vegyilletek III képletüek. Ä találmány egyik aspektusában ezek a vegyüíetek különösen hasznosak lehetnek előgyogyszerekként vagy az itt leírt szintetikus eljárásokban közbenső vegyüíetekként Réiöáui az egyik kiviteli alakban 0 jelentése -OR7 csoport, és R' jelentése -Ci-eaikííén~OC{0)R;ü csoport, így például -G-CH{GH3)0C(0)-0-ciklobexii csoport:
amellyel a végyület cüexetil-észterré alakul; vagy R1 jelentésé -OR7 csoport., és 0 jelentése -Ce-ealkilénmorfoiinil, így például -ö-(CH2}2~morfolinií csoport:
amellyel a vegyült 2~morfolinoeîil- vagy mofetil-észferré alakul; vagy R1 jelentése -OR7 csoport, és R’" jelentése
csoport, így például ~0~CH2-5~metil-11?3jdloxol-2--on csoport: &amp;1:
söpöri, amellyel a vegyület medoxomi-észterré alakul.
[Ö0S1] R2 jelentése H atom vagy -P(0)(0H)2 csoport, R~ együtt az R'-tel -CR1sR1a-esoporiöi képezhet, vagy együtt az Rs-cal -C(Ö}~ csoportot képezhet, R'8 és R1S jelentését egymástól függetlenül a H atom, a és az -O-C^oikloaikii csoport közül választjuk, vagy R's és Ru> együtt ~£) csoportot képezhet. Az egyik kiviteli alakban jelentése H atom. Egy másik kiviteli alakban ez a vegyület III képlete.
[0052] Amikor R2 R' -tel együtt -CR-R· - csoportot képez:, ezt: a kiviteli alakot a következő csoportként ábrázolhatjuk:
es amikor RA es R együtt ~u csoponot kepez. ezt a kivitek alakot: a KovecKezo csoportként ábrázolhatjuk:
Emikor R2 képest Rs-cal -C(O)- csoportot, ezt a kivitel alakot a következő csoportként ábrázolhat]uk:
A találmány egyik aspektusában; ezek vegyítetek elogyogyszerekként vagy az itt leírt, szintetikus eljárásokban közbenső vegyületekként használhatók. Egy másik kiviteli alakban ezek a vegyüíelek ti képletüek. Az olyan vegyületek, ahol R2 jelentése ~Ρ(0)(0Η)2 csopoÉ, eiőgyogpzerekként is használhatók tehetnek.
[Ö0S3] Az :t:'XH molekularész egy -Cvsheteroarii csoport, és a kapcsolódás pontja bármely hozzáférhető szén- vagy nitrogén gyűruatomnál van, Megjegyzendő, hogy néhány kiviteli alakban R3 és/vagy R4 hiányozhat. Amikor R3 jelen van, bármely hozzáférhető szénatomon ván. Amikor R4 jelen van, bármely hozzáférhető szénatomon vagy nítrogénatomon van. A -Ci.gheteroanT gyűrök példái főbbek között, szemléltetésképpen, de nem korlátozó jelleggel: pírazolgyürűk, Így például a következők:
amelyek közelebbről meghatározott peloai többek között a következők
imldazoígyürük, így például a kővetkezők:
amelyek közelebbről meghatározott példát többek között a következők:
tríazolgyurők, többek között az 1.2,3-tnazol-györűk, Így például a következők:
valamint az 1,2,4-tríazöl-gyyrűk, Így például a következők:
benzoíriazöl gyűrik, így például a következő'
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következők:
furángyürök:
amelyek közelebbről meghatározott, példái többek között a következek:
pèrolgyûrük:
amelyek közelebbről meghatározóit példája többek közöl a '-követező:
tetrazöígyűrök, Így például a következők:
psrazíngyurűk:
amelyek közelefebröl meghatározol példafa többek között a következő:
tioíéngyürűk:
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következők:
oxazölgyűrűk:
amelyek közelebbről megbatározott példái többek között a következők:
Izoxazolgyürük:
amelyek közelebbről meghatározott péMái többek között a következek:
fiazolgyürük:
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következek:
Izotiazolgyürűk:
oxadiazoígyűrük, többek között Π J.áloxadiazobgyyrűk, így például a következők:
valamint [1,2.3 joxad iazoi-gyurûk, így palijául a következők:
és {1,3,4]oxadiazoí-gyűrü:
tíadiazolgyüruk, többek között [1,2,4jtiadiazöl~gyürük, így például a következők:
valamint {1,2,3]öadbzoí'-györük, így például a kővetkezők
és |1 ;3s4padiazoi~gy0ru: iptadazingyârük: piridiagyööjk: amelyek, közelebbről megbatározott példát többek között a következők:
p înrn idmgyü rule
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következők;
pirángyűrük, így például a következők;
benzimidazoigyürök, így például a következők;
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következők:
henzöxazoigyűruk, így például a következők:
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következők:
benzoiiazoig yü rü k ; így például a következők:
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között a következők:
ipiridllimidazQlgyOruk, így például a következők:
amelyek közelebbről megbatározott példája többek közöt a következő:
és píndiltríazolgyürűk, így például a következők:
amelyek közelebbről meghatározott példái többek között e következők:
pÖMf Az egyik közelebbről meghatározott kiviteli alakban X jelentéséi a pirazol, Imidazol, triázoi. benzeínazöf, furán, pírról tetrazoi, pirazin, tiofén, oxazol, ízaxazol, fiazo!, izoiiazol, oxadiazol, tiadiazoi pl ridazm, psridín, pirimídín, pirán, benzimidazoi henzoxazoL benzotiazol, pindlíimidazoí, és a píndiifnazoi közi! választjuk, pSSif Teooészefes, hogy néhány ~Ci..9heíeroan! gyűri létezhet tautomer tormában, és hogy az ilyen tautomer tormák a találmány részét képezik, és beletartoznak a -'heteroanf kifejezésbe. Ezért, amikor egy vegyületei -C;.. gheieroaril gyűrűvel ábrázolunk, természetes, hogy a vegyület létezhet tautomer tormában, és fordítva, és a találmány mindkét formára kiterjed.
[00561 Bizonyos kiviteli alakokban X Jelentését a p!rázol, triazoi, benzotriazol. túrán, ístrazol ptrazin, iiofén, oxazol izoxazol, tiazol oxadiazoí, píridazin, pirídín. pmmiúm.. benzoxazol, pmctikmKtazol es a pindltnazo! kozui választjuk, b.gy mam kiviteli alakban X jelentését a psrazoi, triazol, benzoîriazoL izoxazol, piridazim pirimidin és a piridittriazol közül választjuk. Egy még tovább; kiviteli alakban X jelentése izoxazol és egy speciális kiviteli alakban a vegyület II képletű:
ahol R;-Ra a és b jelentése az 1 képletre megtiatarozott. Egy még további kivitel alakban a találmány szerinti vegyületek Illa képletetek;
ahoi R\ Rs, Rô a és b jelentése az I képletre megbatározott. Egy még további kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületek fllh képletnek:
illői R\ R5. Ru a és b jelentése az I képletre meghatározott.
[0057] Az R2 molekularész hiányozhat Amikor jelen van. R5 egy :'X" csoportban levő szénatomhoz kapcsolódik, és jelentését a követezők közöl választjuk: H atom; halogénatom, például klór és fluor;
••Co-saikilén-OH, például -OH. -C-H2OH, Of% és -G{CH3}^OH csoport; -NH2 csoport; -Ci^atkiL például -CHs, -(CH-P^CHb, ~CH(CH3)5 és -tCH2}3-CH3 csoport; -CF3 csoport; -Csucikloalksl például clkiopropll- és ciklohexilcsoport; -C^galkiiémO-Cusalkil, például -OCH3, -ÖCH2GH3; ~CHrÖCH3 és -{CH2)2-ÖCH3 csoport; -OfO)R2a, például -Cfö)H és ~C(0)CH3 csoport; -Cö-talkliimCOOR21, például -COOH, -CHrCOOH, -C(0)G-CH2CH3, -€(0}0~(CH2|2:0QH3 -CC0)0-CH20C{0)GH3) -C H2-C{Ö}0-C Πίθο (0)C Ha, - €(G}OOHsOCp|Ö^ ~CHr€(Q|ÖP -C(0}0CH(GH3}OC(0}0- CH2CH3, ~Gp|ÖpRp^ -C{G)0-CH2CH(CH3)0CÍÖ)- ciklopentiL -C(0}0-CH2ÖC(0}0-dk!opropiL -C {0}G~€HtCHsj-OCíOI-O-eiklohexii -Opp-CHsOOpp-cIklopenil, -C(0)Q-GH2€H(CH3)0C(0}~fenii, -C(0)0- eHaOGIOjCMenlk -CCO}0-CH3-psrídin. -C{0)0-CHrpírrolidin, -C{0}0-CCH2}r moifellni, -OC^G^OH^morfoInll és -CiQ}Q4ßH2h~$Q?~CH« csoport; -GíöpR^R23, például -C(0)NR2l -C(0}NHCH3j -C(0)N(CH3)2f -C(0)NH-(CH2)2CH3, AGfOpH-GHpÜOB, -C(0}NH-(CH3)3-0H, -~C(0)NH-(CH3W-N(CH3}2! -CpjRH-cikiopropÉL ^{OjNHRCH^-imidazolil, -C{0)NÍCH3>-CH2CH{GHS)2 és -€PjN|CH3}KCH2)2OCHi csopoi; -NHC(0)R?:4, például ~NHC(0}-CH3CH3: -NHCíOj-CCH^CHs, -NHC{0)0~ CB2CH3, -MHC(Ö)-CH2~ö€H3: -NHCjOj-S-metöxifenf, -NHC(0}~2-klőrfensI és ~ NHC(0)-2-pindin csoport; -Rög csoport; csoport; lemiesoporr, amesy adott esetben helyettesített egy vagy több csoporttal amelye{ke)t egymástól függetlenQi a haiogénafom, az -OH, -CF3, -OCHSi ~ NH€(Q)CH3 és a fenil- (például fenil-, 2-ktörfenik 2-fiuörfenii-, 2-hidroxifenil-, 2-frifluorrPálífenl^,: 2-metöxifenik 3-kloríenlk 3-flueríeník 3-meíoxifenil- 3-:NHC(Ú|0H3-fenll-; 4-klóríenik 4-fluorfenil-: 4-metoxifenih 4-bifénil·, 2,5-diklórfemí-s: ^ó-dimetoxifeotk 2,4-diklórfenlk 2-meioxi, 5-fiuortenH- és a 3,4-dikjórfeml·) csoport közűi választunk; naflílcsoport; pipdlrtlósoport; pírazínilcsoport; pirazái^oport:, amely artöl: őseiden helyettesített metiícsoporital;
Qdféűílöédpöft:, amely adott esetben helyettesített metlicsoporttaf vagy halogénatommsi (például klórral); íuranilcsoport; és -G Ha-mortolnff csoport.
Az R20 moleköiarisz jelentését a H atom és a -Ci.eaikil (például ~CH3) csoport közül választjuk. Az R^1 molekularész jelentését a következük közül választjuk: H atom ; ~G*.#!kit, például -GH;- és -CH2CH3 csoport; -03.3aiién-Cg.i uarïl csoport; -Ci.aalkilén'C^yheteroariL például -CH2-pindin csoport; *ús-.7Cikiöa!kít csoport; ~[(€Η2)20|ι,3ΟΗ3ΐ például “(CH2)2ÖCH3 csoport; -Ci-salkílén-OGpjR215 például -CH2ÖC(0}CH3, -CH20C(0)0-GH3! - CH-:0C(0)0-CH3; ,GH(CH3}0C(0)GCH2C% -CH|GH3)0G|0)0-CH(CM3)2: - C:H3CH(CH3|ÛGP)-oiklppentil; -CH2OC(0)0-ciklepropil,. -GH(CHS}-QC(Q)-Q-ciklohexíi -CH2OC{O)0-dklopentil, -GH2CH(CHóÖC(Ö)~íeml és ~GH2OC{ö)ö-fenil -Cpgalkilén-NR27R28( például -CHrpsrrofidin csoport; ~C3.galkí:lén-C(ö jR38 csoport;; -Gp-esikiénmorföltnil, például -(CHda-mortolnil és -{CH2}3-maffoiíníl csoport:
Ci galkMén-SOs-C:„ea!k?f. például -|CH2}2;-SÖ2“CHacsoport;
* például: csoport:;
Az FT'2 és R2s moiekuiarészek jelentését egymástól függetlenül a közvetkezök közül választjuk: H atom;; -Cceatkil, például -CH3 és -(CH^üaCÍ A. csoport; -CHsCOOH csoport; -(CH2)2OH csoport; “(CH2)2ÖCH3 csoport; -(CHíIsSOsNHj csoport; -{CH2}2N(CH3fe œoport; “Co-iaiklIén-Ci-rclkloalkil, például ciklopropil- és -CHrClklopropil csoport; és •-{CHsAumldazoH! csoport. K es K'· együtt kepezheî telített vagy részlegesen telítetlen -ü®, sbeteroolktilosoportot: is, amely adott esetben helyettesített halogénatommal, -OH,. -CÖOH vagy -CGMHg csoporttal, és adott esetben tartalmaz oxigénatomot â gyűrűben. Telített -C3.&amp;heterocrkJií csoportok többek közöl az azetidin-. pirroíidin--, piperidin- és a moríoltnesoport, úgy hogy a például szolgáló RJ csoportok többek között a következők;
Részlegesen telítetlen •C5..§heterocsklil csoport többek között a 2,5--dihidro--1H~ pírról csoport, úgy hogy a példaként szolgáló R3 csoport többek között a következő;
Az R24 moiekularész jelentését a következők közül választjuk. -C-í-saikil, például -CHaCHs és -(CH^CN* csoport: “Co-ialkilén-ö-Ci-6alklls például -Ö-CHzCBs. és- -CH2-OCH3 csoport; fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített habgénaiommal vagy -OCH3 csoporttal, például ~2-klorfenil vagy ~2-metoxifenÍi csoport;; és -Cí.sheteroaril, például 2-pindincsoport K jelentései a kővetkezők közül választjuk: -û^aikii. például ~CH3:Í; -CH2GH3 és -{CH2)3CH3 csoport; -Ö~C^alkif például -ÖGH3; -OGH2CH3 és ~QCH(GH3}2 csoport; -C;v70ikloalkil, például ciklöpentiicsoport; 43~03,?öíyoaikils: például -O-cIklopropil, -Q-ciklöpentiS és -O-ciklohexil csoport; íénilcsoport; -O-íenil csoport; ~NR2?R23 csoport; »CHICH(CHs|s|-MH2 csoport; ^HíCH(CH3)al-NHCpfOi-C1..8álklt például -CH[CH{CHrj)3j-NHC{0)ÖCH3 -CH(NH3)CH3COGCH3 csoport. B27 és R2S jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -Ct-eslkií és a benzilesöpört közül választjuk, vagy R2'' és R2á: együtt -{C^W, -CfOKCHzis-vagy csoportot képez; R3“' jelentését az -0-Gi.ealkl, -O-benzll és az -BR2?R3b csoport közűi válaszluk; és R34 jelentése ~Ci-§aíkil (például ~CH3 és -C(CB3)3) vagy ~Os.«aikîlén-Ce,iQar!l csoport. PÜ81 Emellett R3 jelentésében mindegyik alkllcsopoit adott esetben helyettesített 1 - 8 fluoratornmal. Például, amikor R3 jelentésé -Cg.ialkllén-CQGR2' csoport, és R2· jelentése -Cí.ealkii csoport, R* jelentésé ledet olyan csoport Is, mint például a -COOCH(CH3)CF3, -GOOCifeCFsGRs, -CQGeH{CF3}z -ÇOOjCH^CFs, -CDGGH|öH2F)2, - GOÖ C {G F 3}2C H 3 és a -CGGCH(CH3)CF2CF3 csoport.
[O0SS] Az egyik kivitel! alakban R3 nincs jelen vagy jelentését a következők közül választjuk: H atom; halogénatom; -Co.3alkitén~ÖH; -NN2; -Cí.ealkii; -CF3; -C3. ycíkloaikil; ^..2atkHémQ~C^N<ií; C(0)R20; -Ce.i:aíki!én~CÖÖR21; ~C(G)NR22R22; -NFÍGfÖ|R23 -0; ~CrtCH;ü~N(OH} csoport; fenlScsoport. amely adott esetben helyettesített egy vagy kit csoporttal, amelye(ke)i egymástól függetlenül a balog énatom, az -OH, -CF3, -OGH3, -NHC{Ö)CH3 és a fenicsopört közül választunk; naftii-; piridinil-; plrazinik meiilcsoporttal helyettesített pi rázol-; metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített tíofenik furánII-; és -CH2-morfolinsl csoport; R30 jelentése -Ci^afkll csoport; R^1 jelentését a H atom és a -C u ©alkîl ostort közül választjuk; R22 jelentését a H atom és a -Gi.gáikii csoport közül választjuk; és R23 jelentését a következik közül választjuk: H atom, -Ci..&amp;alkll, - CHyCÖGB, ~(CH2)2OH; -{CH2}20CH3) -{C^NCCHsk -C3.7akloalkii ês. -{CH2;j2-teldazol. csoport; vagy R22 és R23 együtt: azeiidin-, plifolidin-, pipehdin» vagy morfot! ncsoportot képez, amelyok mindegyike adott esetben helyettesített -OH vagy -CONH? csoporttal; és R24 Jelentését a -Ci-gatkit; -Co-·; alklién-ö-C·· .sa!kil; haiogénatommal vagy -OGH3 csoporttal helyettesített fenik és a piridincsoport közül választjuk. Más kiviteli alakokban ezek a vegyüietek Itt képletüek.
[ÖÖ80] Az egyik kiviteli alakban R"' nincs jelen, vagy jelentését a H atom; halogénatom; ~Co~sOfkiién-0H; -HHs; ~Ch..gatkii; -CFy ~C3.7Cikioalk|; -Cg-galkilén-O-C^aikll; ~C(0)R2°: -Cö-ialkilén~COO:R21; ~C(Ö}NR22R23; -NHCÍOjR24; =0; NÖ2; -C(CHr-)~M{ÖH) csoport; feni lesöpört, amely adott esetben helyettesített egy vagy két csoporttal, ameiye{kejt egymástól függetlenül a halogénatom, az -OH, -CF3, -OCRs, -NHC(0)CH3 és a fénilcsopott kézül választunk; naftik plridinli-; pirazinil··; adott esetben meíiicsoportíal helyettesített pirazolíl-; adott esetben metílcsopnrttal vagy haiogénatommal helyettesített tiofenil-, furanih; és a -CH2-mortollri!l csoport közül választjuk; és Riit jelentése H atom. Más kiviteli alakokban ezek a vegyüietek Ili: képletüek. PÖ81] Egy másik kiviteli alakban PA jelentése -Cg-iatkiién-GÖOR21 csoport és R21 jelentését a következők közül választjuk: -Ci^alkil, -Ci^alkilén-Gg-iríadt ~Gi:. saikiiéo-C^sheíeroarii, -Cg-ycikíöalkíL -ICCHgfeOJí^CHs, -C^aikiién-OCtÖfR25; salki:lén-:M R2 ? R~a, -C·? ^afkiién-GtOJR33, -C^gaikilénmoffoM, ~C t-gaikilérs-SGr1Ct~ 6alki,
A találmány egy másik aspektusában ezek a vegyüietek elögyögyszerekként vagy a jelen leírásban ismertetett szintetikus eljárásokban közbenső vegyöletekként lehetnek használhatok. Más kiviteli alakokban ezek a vegyüietek III képletüek. |0082] Az R4 molekularész hiányozhat. Amikor R4 jelen van, az ”X" csoportban szén- vagy nitrogénatomhoz kapcsolódik, és jelentését a következők közül választjuk: H atom: -Ct*eW, például -CH® lőport; -Ci -safeíléíl-CCCR3^ például ~CH2CÖOB és ~{CH2)2~COOH csoport; -OHaÖCPICHiR^HHg, például -CH2OC|C)|CH|CH|CHä)2PH2 csoport; -OCH2OCtO}CH{R"6)NH2! például -0CH20C(0}CH1CH{CH3)2]NH2 csoport; -0C HsöCfÜlCHa csoport; -CH3ÖP(Q}(ÖH}2 csoport; -CH2CH(OH}CH2OH csoport; -CH|CH|CHsy^HC|;ö|ö-üi^iyicsoport; píridinilcsoport; is fenil- vagy beozicsoport, amely adott esetben helyettesíted egy vagy több csoporttal: ame!ye|kep: a halogénatom: a -COOR35, -OCH®, -ÖCF® és az -SCFs csoport (például a 4-klöffenik 3-fnetoxiíeni-, 2,4-dIklórfeníI-, 3t4-diklóríen!Í-t 2-klór, 5-fluoffenil-, 3-tntluormetüxi, 4~klórfeník 3-tÄömiotifszulfanlfe 4-którferah 2.i-dlíluor, 4-klôrfenii-, 2~k!órbenzík 3-klórbenzl!-: 4~klórbenzsl-, 3-karööxibenzik 4-karboxibenzi-, 3-metoxtbenzil-: 2~klór,5--fluorfeenzik S-klór^b-fluorbenzil-, 2-fluor,4-kíárbenzik S-klór^-fluorbenzik 3-GCF3,4-klórbenzik 3-SGF3:4-kiórbenzik 2,8-difluorC-klórbenzil·, 2,6-dif luor.d-kldrbenzí I- és 8 213:5;64etrafluor)4-metox}benzíl-) csoport közül választunk. PÖ§3| .Az R3* molokularész jelentését a következők közöl választjuk: H atom; -Gi-satkl: például -OH® és ~CH2CH3 csoport; -C < .jalkiién-Cs.. ^ oorí I cső po rt ; -Ct^al^lén-Cii.sheíeroaril, például -CH2-pridin csoport;; _C3.fCíkloalklí csoport; -((CHalsOJi.sCH®, pádéul -fCHs^ÄH® csoport; .ej^alklIén-ÖCIÜtR23, például ~GH20C(0>GH3ï -CH20C(0}0-CH3( -CBsOCCÖlO-CH®, ~CH(CH3)OC(0}OCH2CH3> -ΟΒ|ΟΗ®ΡΟΡ|0-ΟΗ|ΡΗ®}2, -CHgCHpHslöOIOI-mklopentít, -CH2ÖC{0}0-cíkiopropil, -CR(CH3köC{Ö)~0-cíklohexil, ~CH2öCf G)Q-cikÍQpentiI, -CHïCHCCHsjOCÇOj-fenil és -CHj-OCíOjO-fenll W ^23> például ~CH2-psrrolfdin csoport; „Q.t IkilÉn-Gf Op33 csoport; „Q0.6aíkilénmorfolínif, például -fGH^-morfoInti és -|CH2}3-morfotíni csoport:
•C^alkilérr-SOrC^alkil például -(CHsjs-SOrCHs csoport;
P§04| Az R2*, R27>: ft4®, R3s és R34 molekula részek jelentéséi az előzőekéén meghatároztuk. Az R36 moiekuíatész jelentését a H atom, a -CH(CH3}2> feni- és a benzllcsopod közül választjuk, |OO0S| Emellett mindegyik alkllcsopori R4 jelentésében adott esetben helyettesített 1 ~ 8 fluoratommal. Például amikor R4 jelentése RG^aiklIén-OOOR33 csoport, és R35 jelentése -C^alkl csoport, R4 jelentése lehet olyan csoport is, mint például a -CÖOCH(CH3}CF3, -COOCH2CF2CF3, -COOGHtCF3)2l -CDO(CH2)2CF3í -CÖÖCHfCHzFjsv -COOCCCFA2CH3 és a -COOGH(;CHajCF2CF3 csoport pöSöJ Az R moiekularész κ -mai együtt 4emlén-ü-(GH2)í.3- vagy -rermen-0~CH2-CHÖHGRr csoportot is képezhet. Izeket a kiviteli alakokat, csupán szemléltetés cépfeól: az alábbiakban ábrázoltuk, ahol X jelentése pirazol. Természetes, hogy más X csoportokat Is használhatunk.
|0ÖB?J További kiviteli alakokban R4 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; az -OH; -G^eaiki; -C^alkiién-COOR53; -CHzOCCOIQHp^liHa; -CH2€N|OH}CH2OH; pirídínií-; adott esetben egy halogénatommaf helyettesített fenik; és a benzsiesoporf közül választjuk, amely adót esetben helyettesített egy vagy több csoporttal, ameiye(ke)t a halogénatom, a -GOGH. -OCH3, -GCF3 és az -SCF3 csoport közül választunk; R3S jelentése H atom; és R36 jelentése -Clhi^GFisja csoport; vagy R3 és R4 együtt -fonilámöTCH^}^- vagy -fenlién-O-CHs-CBÖH-GBr csoportot képez, kiás kiviteli alakokban ezek vegySletek III képletnek. |ÖÖ8$! Az egyik kiviteli alakban R4 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; az -OH; -
Oi-ealki!:; -Ci..2aikilée^ÖÖR3íi: -CH2OCtO)CH{R3S}HH2, ·ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ)ΟΗ2ΟΗ; píridini!-; és a fenti- vagy benzilcsoport közül választjuk, amely adott esetben helyettesített egy vagy több csoporttal, amelyeíkelt a halogénatom, -CGOR33, -ÖCH3, -GCF3és az -SCF3 csoport közül választunk; és R33 jelentése H atom. Más kiviéi alakokban ezek a vegyüietek tlt képletetek.
[00691 Egy másik ksvfeli alakban κ jeiemeset az -uoh2OC{ö)CHs; ·· CHs0P(0>(0H)?.; -C*.2alkiién~COOR3*; és a fenil· vagy benzilcsoporí közül választjuk, amely helyettesített legalább egy -COOR35 csoporttal; ahol R35 jelentését a -Ci-ealkil, ~C*.3aikiién~C6.iearii, -€<..3aíkiiérs-Ci .gheteroari!, -Cs-rdkfoaíkiS, -{(CH2)20]í.3CHíí -Oi,eaJkllén-OC(öj:R2S; -Ci-eaikiién-NR^R28, -(A .ßalkiteo-€fO}R33, 'Có-eálkllénmorfolinil, -Cí-ealkilénSO^-Ci-salkit, a
csoport közül választják. A találmány egyik aspektusában ezek a vegyüietek előgyógyszerekként vagy a jelen leírásban ismertetett szintetikus eljárásokban közbenső vegyoletekkénf besználliatök iebebiek.jyás kiviteli alakokban ezek a vegyüietek Ili képletűek.
Az R6 és R6 csoportok számozása a következő:
Az "a” egész szám jelentése 0 vagy !.. Az R" rnolékuláfész jelentéséi amikor jelen vais, a haíogénatom, a -CH3s -CF3 és a -CM csoport közül választjuk. Egy másik kivitel alakban a jelentése 0. Egy másik kiviteli alakban a jelentése 1, és R' jelentése haiogénatcm Így például 3-klór vagy 3-fluor-atom. A !,b” egész szám jelentése D vagy egész szám, amelynek értéke 1-3 Az Rö molekuíarész jelentését, amikor jelén van, egymástól függetlenül a balögenatom, az -OH, -CHs, -ÖCH3 és a -CF3 csoport közül választjuk. Az egyik Kiviteti alakban o jelentess u. cg y másik kiviteli alakban b Jelentése 1, és Rs jelentését a Cl, F atom, az A3H, -CH3, -OCH3 és a -CF3 csoport, így például a 2 -klör~, 3-klór-, 2’-fiuor-r 3’-fluor-, Z’-hídroxR 3-bidroxi-, S’-metil-, T-metom~ vagy a S'-trifluormetil-csopert közöl választjuk. Egy másik kiviteli: alakban: b Jelentése 1, és Rft Jelentése haiogénatom, -CH3 vagy -OCH* csoport, így például 3:-klór~. 3s-metsl~ vagy 2-metoxi-csoport Az egyik kiviteli alakban b jelentése 2!; és Rs jelentése 2:-fluoi'-5’~klôr-, 2\5:~tíiktór~, SBS’-difiuof-, 2 -metil-S’-kiör-, 3:-fluor-5’-kÍér-, 3’-bi:droxl-5'-klór~t SbS’-diklór-, SyS’-difluor-, 2:~ meíoxí-b’-kior-, 2!-imloxE5,-Íuor~;, 2,-hidroxi~5í~guo:r-f 2:~flyof~3’~klor~, 2 ~hidroxh5!~ klór- vagy 2v-hsdroxi-3!-klór-csoport; és egy másik kiviteli alakban b jelentése 2, és mindegyik Rs jelentése egymástól függetlenül haiogénatom, például, 2~§uor~5:~ klór- és 2i,5í-díklór-atom:. Egy másik kiviteli alakban b jelentése 3, és mindegyik Rb jelentése egymástól függetlenül haiogénatom vagy -CH3 csoport, így például 2’~ metll-3\5:~dikl6t- vagy 2:-íluof~3’-metH-5-klór-atom. Egy még; további kiviteli alakban a jelentése 1, és h jelentése 1, és Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül haiogénatom, például 3-kiór és 3-klóratom. Más kiviteli alakokban ezek a vegyülefek Hl képieiűek. Különösen fontosak a következő képlete vegyületek:
és [ÖÖ71J A bifenilcsoporton levő metiién kapcsolócsoport adott esetben helyettesített egy vagy két -C? g.alkil csoporttal vagy ciklopropilcsoporttal. Az egyik kiviteli alakban például a bneniicsoporton levő metíien kapcsoioesoport helyettesrtetíen; egy másik kiviteli alakban a bifenitcsoporton levé metilén kapcsolócsöport helyettes ítélt égy -Ci^alkil csoporttal (például -CH3 csoporttal); és egy még további; kiviteli alakban a bifenileseporton levő metilén kapcsoioesoport helyettesített két; -Cr^alkii csopoittai (például két -(5¾ csoporttal! egy másik kivitel alakban a bifenilcsopohon levő metilén kapcsoíócsoport helyettesített; dkiopröpiicsoporttal. Ezeket a kiviteli alakosát a következőképpen ábrázoljuk.
[ÖÖ?2J Egy másik kiviteli alakban R? jelentését a H atom, a -Gi.saikíl, -Ct^aikiién-ö€(Q)Rrí\ -Co^alkilenmortolnii, -C ?.6aíkilén-SÖ2~Ci.§aIkit és a
csoport közül választjuk; es R10 jelentése -G-Dg^eíkíoatkíl: csoport: R3 jelentése H atom;;: R9 jelentése N atom; R2 jelentése H atom; R° nincs jelen, vagy jelentését a következők közöl választjuk: H atom; halogénatom;- Co.salkiien-QH; -MH2; ~Ci.§alkiî; -CF3; -Cs-TCíkioalkil; -Co-2a:!ki;lén-0-Ci.6alkíl;: -C(0)R20; -Co-mlkiíémCOÖR21; -C(G)NR22R23; -NHC(0)R24; -0: -C(CH3}-N{OH) csoport; fenücsoport, amely apói esetben helyettesített egy vagy két csoporttal; ameíye(ke) egymástól függetlenül a halogénatom, az -OH, -CFs, -OCH3, -NRGÍÖJCH3 és a fens lesöpört közül választunk: nail-; piridinl-; pírazríníl-; metsfesoporttai helyettesített plrazoiïk mefifcsoporttal vagy halogén atommal helyettesített íiofentk furanil-; és -CHs-mörfóíiníl csoport; R20 jelentése -Ci.6aíkí! csoport; R21 jelentése H atom vagy -Ci-ealkil csoport; R24 Jelentése H atom vagy -Ct salkit csoport; és R23 jelentését a követezők; közöl választjuk: H atom, -Ci-eaíkiL -CHjCOQH, -(CH^JyOH, ^GHzhOGHs, -{€Η2}2Ν(ΟΗ3}2, 'C j.TCikloalkil, és -(CH2}2-ímiclazolil csoport; vagy R22 és R23 együt azefirtin- pirrolídin-, piperidin- vagy morfolíncsoportot képez, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített -OH vagy -COMHg csoporttal; és R24 Jelentését a kővetkezők: közül választjuk: -Ci^alkil; ~Co„i aíkilémÖ-C 1 .saikil; halogénatommal vagy -ÚCH3 csoporttal helyettesített fenik: és plríd ínilcsoport: R4 nincs jelen, vagy jelentését a következők közöl választjuk: H atom; -OH; -C^alkil; -Ci^alkilén-CGOR36; -GH2OGíÖJCH (R 3δ)ΜΗ2 ; ^Η2€Η(ΟΗ)ΟΗ2ΟΗ csoport; píhd Ínilcsoport; fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített egy halogénaiommal; és benzilcsoport. amely adott esetben helyettesített égy: vagy több csoporttal, amelyé|kë)t a balogé natom, a -GOGH, -OCH3, --ÖGF3 és az -SCF3 csoport közöl választunk; R35 jelentése :H atom; és R3b jelentése -CHfCHjh csoport; vagy R3 és R4 együtt -lenllen-O-fGHah^ vagy ~feniién-O-CH2~CHOH C FR- csoportot képez; a jelentésé 0; vagy a;: Jelentése 1, és R5 jelentése 3-kíór-aiorn; b jelentése 0; vagy b jelentése 1, és Rs jelentése S^ktor-atom, 3'-metíf- vagy 2,-metoxí-csoport; vagy b jelentése 2, és R6 jelentése 2!-ftuor-5’-klőr-, 2;,5 -ctlklôr-, 2,-metíl-5’-klór- vagy 3~ kiór-S-Ndroxs-csoport ; és a bitén if csoporton levő maliién kapcsolócsopor? adott esetben helyettesített 2 metiiesoporttai, Az egyik kivitel alakban X jelentését a következők közöl választjuk: píra2ol~, triazol-, benzotrlazol-, furán- tetrazok psrazín- tiofen-, oxazök komm I- hazel-, oxadfazoi-, psridazin-, piridln-, pirimidln-, benzoxazoh piridimldazol- és piridiitnazolcsopGrt |Qi/3| Egy még; további krwiels alakban R jelentess -uk csoport; k~ jeientese h atom; X jelentését a: következők közű! választjuk: pirazoi-, triazoi-, benzotriazoh izoxazok p'máBim-, plrímidin- és piridilíriazolcsoport; R3 jelentését a következők közöl választjuk: H atom; halogénatom: -Co-salklién-öH; -Ci-ealkü; ~CF3; -C3. 7oÍlloalkll; -Cr^aíkifén-O-Ci-saiks!; -C(0}R2ű; -Cwaikílén-CÖOR21; ~C{Ö)NR22R22; -NHC(0)R24; ~Q; *P(CH3)=N(0'H} csoport; fepilosopoi, amely adott esetben helyettesített egy vagy több csoporttal, ameiye(ke}t egymástól függetlenül a halogénatom, az -ON es a -ÖCH3 csoport közül választunk; piridinit-; pirazintl-; és líolenllósöport, amely helyettesített metiicsoporttai vagy hafogénatommal; R4 jelentését a H atom; az -OH: -C<.6alkii; -e^5alkilémCOOR35; -OHaCH|OH:}CH2Ohl; pindfniN és a feniícsoport közül választjuk, amely adót esetben helyettesitett egy halogéncsoporttal; vagy R3 és R4 együtt -fenHén-O-tCHjtn.rr csoportot képez; a jelentésé 0; vagy â jelentése 1, és R5 jelentése 3-klór-atöm; b jelentése Ö; vagy b jelentésé í, és R° jelentése S-kior-atom, 3!-metil- vagy 2'-metoxi~csoport; vagy b jelentésé 2, és R° jelentése 2,-fluor-5!--klôr-! 2\5-diklor-, 2-métlNS’-ktor- vagy 3’-l$óir-5>htrt R2~ jelentése -Ci-salkil csoport; R2' jelentése H atom; R22 jelentését a H atom és a -D^aíki! csoport közöl választjük; és R23 jelentéséi a -Ci_ salkil, -ÍCH2}20CH3 és a -GMCikloatki csoport; közül választjük; vagy R22 és R2-' együtt azetldin-, pirrolidin- vagy plperldincsopoítof képez, amelyek mindegyike adott esetben helyettesiét! ~OH vagy -GONH2 csoporttal; R24 jelentése fénilcsoport, amely helyettesített halogénatommal vagy OCH3 csoporttal; R35 jelentése H atom; a öííeniesoporían levő meilén kapesolöosoport adott esetben helyettesiért 2; metiicsoporttai: és R' jelentése az I képletre meghatározott |Ö07|| Az I képlefö vegy öletek meghatározót! csoportját alkotják azok, amelyeke! a 2010. december 15-én benyújtott,, 81/423,180 számú Amerikai Egyesült ÁllamökHbell előzetes bejelentésben ismertettek. Ez a csoport magában fogial II képletei vegy öleteket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit:
ahol: R1 jelentését a -QR? és az ~NRsRa csoport közül választjuk; R' jelentését a N atom; a Ci.S8lkll; -Ci^alkitén-Ccvicérll; -Cí^alkiléii-C^öheteroafíl; -C^cikloatki; -CCH2Í2OCB3' -C1.galkÉlén~OC(ö)Rí0; -CH^pNidm; -CH2-pirro!idín; -C0, ealkílénroorfolin; -Ci..§alkllén-SÖ2~Ci.ealkll;
csoport közül választjuk:;
ahol R'° jelentését a -C|.©atki, -O-Ci^atkil.,. -Üs.-dktealkil, -O-Cs^cükteiki,. feni-, -ö-íeni, 'NR!':'R15 és a CHINHajCHaCOOCHs csoport közül választjuk; és Ra és R1 jelentését egymástól függetlenül a H atom; a Ci..5alkH·· és a benzllcsoport közül választjuk, vagy R’2 és Rt3 együtt ~£CHs}g,$~ csoportot képez; Rs jelentését a H atom: az -OH; -OC(ö)R14; -CH2COÖH; -O-benzli: plndfk: és az -OC(S)NR1sR1>s csoport közül váfasztuk; ahol RH jelentését a H atom, a -Ci-eaikíl, ~C&amp;i ©aril -OC!Í2~€s.íeSn!, -CHsö-Cs.yoaríl és az -MR1SR16 csoport közül választjuk: és RlH és R1S jelentését egymástól függetlenül a H atom és a -Cs^alkii csoport közül választjuk; R9 jelentését a H atom; a "Ci..galkll; és a -C(0)R: ' csoport közül választjuk; ahol R17 jelentését a H atom: a -C-^eaiktl; -C32?oíkloaikil; -C^oérit; és a ~ C;.sheteroanl csoport közül választjuk: R2 H atomot jelent, vagy Rügyei együtt · ÖCHR^'R'"-- vagy -NHCÍQ}- csoportot képez: ahol R18 és Rv9 jelentését egymástól függetlenül a H atom, a ~C;.§aiy és az O-Cj.-dksodkíl csoport közül választjuk, vagy Rie és R1S együtt ~0 csoportot képez; X jelentése -Gt.gheíeroarii vagy részlegesen telítetlen -C3.§heteroclklíl csoport: R3 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; haiogénatom; -Co-sSik if en-UH; -NHg; -C^alkii; -C3.?c8dD»t; -Οο,ιοΙκιΙβη-Ο-Gi,salkll- -C(O)R?0; •€0.,îa:lkitén^C(O)OF^'; ~C{0)NR22R23. -NHC(0)R24 csoport; feniícsoport, amely adott esetben helyettesített egy csoporttal amelyet a haiogénatom, a ~GF3) -ÖGHS, ~:NHC(0}CH3 és a feniícsoport közöl választunk; naftll-; piridin-; pirazin-; adói esetben meiilcsoportai helyettesített pirazol-; adott eseisép meíilesoporty helyettesített tiofén-; és a furáncsoport közül választjuk; és R3, amikor jelen van, szénatomhoz kapcsolódik; R20 jelentését a H atom és a -C:„ eilkli csoport közül választjuk; R21 jelentését a H atom; a -Ci-6alkil; ~Cí^atklén-GS-ic.arii; -Gi^alkilén-C^.gheteroahi; -C3..?cikíoalkíl; -(Cí-fefeOCHs; -Cv-óalkilén-GCtÖjR28; -GH2~pindsn; -CH2~pirroldin; -Cc^aíkfíénmortoln; -Cí^alkilén-SOa-C;, eaíkil; és a kővetkező csoportok közül választjuk:
ahol R25 jelentését a R3i4ipii, -O-Crealkil, -C-^cikioalkii, -0-C3..7Cikioalkii, fenil-, -ö-fenli. -NiR^R^ és a -CHtNHgjCHgCOOCHs Csoport közül választjuk; és R27 és R28 jelentését egymástól függetlenül a H atom, a Oi..ga!ki!- és a benzilcsoport közül választjuk, vagy R27 és R23 együtt -(CHsjs-r csoportöt képez; R22 és R23 jelentését egymástól függetlenül a H atom; a -Ci^alkll; -CR2CGGH; -(CHgjsOH; -íGNgjgGCHs;; -(ΟΒ^δΟ^ΝΗ*; -(CH^NfCHs)?.; -Cs-rcikloaíkü; és a -(CHs^-ínmdazoí csoport: közül Riasztjuk; vagy R22 és R23 együtt teltéi vagy részlegesen telítetlen -Gs-gheterodklll csoportot képez, amely adói esetben helyettesített ~OH: -GOOH vagy -CÖMH2 csoporttal; és adói esetben tartalmai oxigénatomot a gyűrűben; R24 jelentését a -C^iki; -Ö-Ci.ealkil; ~CB5~ö~Ci .galkii:; -ÖCH3 csoporttal helyettesiéi fenik; és a pifidincsoport közül választjuk; R4 jelentését a H atom; a -Ci-salkll; fenil-vagy benzilcsoport közül vilasz|ök, amely helyettesített egy vagy több csoporttal, amelye(ke)t a haiogénatom, a -COOH, -00¾ -OCF3 és az -SCF3 csoport közüli választunk; és R4 szén- vagy nitrogénatomhoz kapcsolódik; a jelentése 0 vagy 1; R3 jelentlse haiogénatom vagy -Gif 3 csoport; és b jelentése 0 vagy 1 ; R8 jelentése haiogénatom.
[0075| Továbbá közelebbről meghatározott, fontos ! kepíetü vegyuietek többek között azok, valamint gyögyászatiiag: elfogadható sóik, amelyeket az alábbi Hildákban ismertetünk,
ÁLTALÁNOS SZINTETIKUS ELJÁRÁSOK p$?i| A találmány szerinti vegyü leteket könnyen előállíthatjuk hozzáférhető kiindytásíi ánpgokböl a következő általános módszereket, a Példákban bemutatott: efárásokat követve, vagy más módszerek, reagensek és kiindulást anyagok alkalmazásával, amelyeket a szakemberek ismernek. Noha a következő eljárások a találmány bizonyos kiviteli alakjai szemléltethetik, természetes, hogy a találmány mis kivitel alakjai hasonló módon álfhatjuk elő ugyanazon vagy hasonló módszerekkel vagy olyan más módszerek, reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásává!, amelyeket a szakemberek ismernek. Az is természetes, hogy ahol jellemző vagy előnyös eprisi körülményeket (például reakciőhőmérséktefeket Időket, reáktáns-mólarányokai oldószereké, nyomásokat stb.) adunk meg, más eljárási körülmények szintén: használhatók, kivéve, ha másra nem utalunk. Bizonyos esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten: végeztük, és nem mértük: meg az aktuális hőmérsékletet. Természetes:, hogy a szobahőmérsékletet vebepk ügy, mint olyan tartományban levő hőmérsékletet, amely egy laboratóriumi környezettel általában társul, és jellemzően a kb. 18 X-tői kb. 30 'C lg terjedő tartományban van. Más esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, és ténylegesen: megmérteik és feljegyeztük a hőmérsékletei Noha az optimális reakciókörülmények jellemzően változnak reakdopartnerekfol, így például az adott reaktánsoktól, oldószerektől és az alkalmazott mennyiségektől függően, az átlagos szakember könnyen meg tudja határozni a megfeleli teakcíókirütminyekeí rutim opf realizálási eprásokkat. |0Ö77J Ezen túlmenően, amint az a szakemberéi számára nyilvánvaló, hagyományos védöcsoporfök lehetnéd szükségesek vagy kívánatosak, hogy megakadályozzák bizonyos funkciós csoportok nem-klyánt reakciókban való részvételét. A megfeleli védöcsoportok megválasztása egy adott funkciós csoport esetebeh: valamint m Ilyen funkciós csoportok megvédéséhez és a védőcsoport elávolltásához megfelelő körülmények és reagensek a szakterületen jól ismertek. Olyan védocsoportokst, amelyek a jelen leírásban ismertetet eljárásokban szemidlteteiekioTelterdek, kívánt esetben használhatunk. Számos védocsoportot, és azok bevezetési! és eltávolítását írják le például Ï W. Greene és G. M. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis címe munkájában (Fourth Edition, Wiley, New York, 2ÖÖÍ), és az abban közölt hivatkozásokban.
PifSJ A karboxíkvédeesöpertek alkalmasak arra, hogy a karboxilcsoportot a nem-klvánt reakcióktól megvédjék, és ezek példái többek közöl, de nem kizárólag, a metíl·, etil·, fem-butik henzii- (Bn), p-metoxibenzií- (PMB), 9-fluoremlmeiíl· (Fm), trimetílszílií- (TŰS), tem-'bidifeflnedissll· (TBDMS), difenilmetilcsoport (benzhidrií, DPŰ) és a hasonló csoportok. Az amino-védőcsopertok alkalmasak az amínocsoportnál a nem-kívánt reakciók megakadályozására, és példái többek közöl, de nem kizárólag, a ierc-hutoxíkarbonií- (BOG), tritit- (Tr), benziíoxíkarbonll· (Cbz), 9~íluorenilmetoxikarboniI- (Fmoc), formil·, Mmetilsziíil· (TŰS), tere-butildimetilszilil· (TBDűS) csoport és a hasonló csoportok. A hidroxil· védőcsoportok alkalmasak a hidroxílcsoportnál a nem-klvánt reakciók megakadályozásáfa, és példái többek között, de nem kizárólag, a G^alkll· csoportok, szílcsoportok, többek közöl a trlGi^alkilszilcsoportok, így például a tnmeiifszii- (TŰS), trietilszilil- (TES) és a mm^butiídimetilszill-csopcrt {TBDŰS}; az észterek (acilesoportok), többek közöl a Cvgalkanolbesopoitok, így például a formil-, acetlr és a pívaioilcsoport, és aromás acifesoportok, Így például a benzol lesöpört; anlmetilcsoportok, így például a benzil- (Bn),. p-metoxibenzil· (PM8), 9-íluorenilmetii- (Fm) és a difenilmeislesöport (benzliidrilcsoport, DPŰ); és a hasonló csoportok, (ÖQ79J Standard védocsoport-eltávoiítási technikákat és reagenseket használunk a védőcsoportok eltávolítására, és ezek változhatnak attól függően, hogy milyen csoportot alkalmazunk. Például nátrium- vagy litium-hidroxídof használunk általában akkor, amikor a karboxíl-védöcsoport mets lesöpört, savat, így például TFA-t vagy HCf-1 Használunk általában, amikor a karboxii-védőcsoport etil· vagy ferc-butil-csoport, és Hz/Pd/C használhatunk akkor, amikor á karboxH-védőcsoport benzilcsöport. Egy BöC a mi n o-védőcső portot eltávoiftháfunk például savas reagenssel· így ipéldiul TFA-vaJ ööű-ben vagy HGÍ-lel 1 ,4-dioxáhban, míg egy Cbz amíno-védöcsoportet eltávoltthatunk katalitikus hidfcgénezési körülmények, így például Hg (1 atm) és 10 % Pd/C alkalmazásával alkoholos oldószerben ("Hs/Pd/C"). Hg/Pd/C-t álta lában akkor használu nk , amikor a hid roxi I-véd öcsoport benziicsopöft míg NaOB-t aitaiaban akkor baszna unk, amikor a hidroxil-védócsopöri aeilesopori. p§8§| Megfelelő bázisok özekben a reakciókban való alkalmazásra többek között, szemléteteskéf pen és nem korlátozásként, a kálium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, tnetilamln, pináin, 1,8-diazahicikio-(5.4. Öjundec-7-én (DSU), /V,A/-diÍ2opropí!etslam:in (DIPEA), 4-metllmorfolin, náfrium-hídroxid, kálium-hidroxki, káiium-terc-butoxid és a fém-hídridek. ΡΘ81] Megfelelő közömbös híg ítószerek vagy oldószerek ezekben a reakciókban való alkalmazásra többek között, szemléltetésképpen: és nem korlátozásként, a tetra hidroforén (IN Fi acetomtrli (MsCN), ;V N-d imefiiíorrnamid (DMF), N\N-dimetílacefamid (DMA), dimetlkszulfoxid (DMSÖ), toluol, dlklérmétán (DCM), klorform (CHCls), szèn-tetraklonb (CCU), 1,4-diOxán, metanol, otanol, víz és a hasonló szerek, pöiS] Megfelelő karöonsav/amin kapcsolóreagens többek között a benzotriazok i -lioxitrísz(d ímetílami nojfoszfQnium-hexafluoríoszfát (80 F), benzotriazok 1 - lioxkripirrQiidinofoszfórsium-hexafloorfoszfát (PyBOP), N;IV,A/\ IV-tetrametil-0-(7-azabenzotrlazol-1 -sl)oró:n}bm-bexafluortosztÍt (HATU), 1, 3-dscikfohexilka rbod i imid (DCC), /V43"dlmetilarntnopfopil)“/V“etilkarbodiimid (EDCt), karbonsldlmidazol (CDi), 1-hldroxibenzotnazol (HOB1) és a hasonló kapcsolóreagensek. A kapcsolási reakciókat közömbös blgítószerben, bázis,: így például DIPEA jelenlétében, és hagyományos amid-kötés képzési körülmények között végezzük, |ÍÖ83| Minden reakciót jellemzően kb. -78 °C - 100 °C- hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végzünk, A reakciókat követhetjük vékonyréteg-kromatográfiás (TLC), nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) és/vagy LCMS eljárással, amíg az teljessé nem válik. &amp; reakciók teljesen végbemehetnek percek alatt, vagy órák alatt, jellemzően 1-2 óra alatt, és legfeljebb 48 óra alatt A reakció befejeződése után a képződött elegye! vagy reakcióterméket tovább kezelhetjük annak érdekében, hogy a kívání terméket kapjuk, A képződött elegyet vagy reakclöterméket például a következő eprások közül egynek vagy többnek: vethetjük alá: koncentrálás vagy megosztás (például EtöAc és víz között, vagy 5 % TBF~et tartalmazó EtöAc és 1M foszforsav között); extrakcíó (például EtOAo-cal, CDC:b-mal. DCM-mei, kíorformma!}; mosás (például telített vizes NaCP oldatai, téliét vizes BaHCCo-oldatfal NagCöa-oldattal (5 %-os), CHCh-mai vagy 11MI NaOH-oldatal);: száriás (például MgSÖren, Na^SOron vagy vákuumban):; szűrés; kristályosítás (például EtOAc-hol es hexánból); koncentrálás (például vákuumban); és/vagy tisztítás (péídáu! szilikagéien kromatográfiásan, gyors kromatoirotlis eljárással, prepa raíív HPLÇ eljárással fordított fázísú-HPLC eljárással vagy kristályosítással).
[ÖÖ84] I képíetü vegyületeket, valamint sóikat előállíthatjuk az t. reakcióvázlaton látható módon: 1. reakc-ióváziat
Az eipras tartalmazza 1 képfetü vegyűlet 2 képlete vegyöíettei való kapcsolását, ahol R^-Rn X, a és b jelentése az I képletre meghatározott és P1 jelentése H atom vagy egy megfelelő ámlho-védicsógöit, amelyre példa többek között a íerc-butökikafböhjb. írltil-:, benziíoxikarboníi-, S-f I uore n s lm e toxrka rb oníl- < formt-, trimeilszil- és a tere butiidímetilszllii-csopoh. Amikor P1 jelentése amino-yédöösppprt, az eljárás tartalmazza továbbá a védocsoport 1 képletö: vegyúlétről váló eltávolítását a kapcsolási lépés előtt vagy ín situ, azaz azzal egy időben. |ÖÖ88| Olyan esetekben, ahol R5 jelentése olyan csoport, mint például az -OCH3 vagy -OCH2CH3 csoport, a kapcsolási lépést követheti egy védőcsoport-eltávoltási lépés olyan I képletö vegyűlet előállítására, ahol R1 jelentésé olyan csoport, mint például az -OH csoport. Ily módon a találmány szerinti vegyüleíek egyik előállítási eljárása magában foglalja 1 képletö: és 2 képletö vegyüietek kapcsolását adott esetben végzet: védőcsoport-eItávoi ítási lépéssel I képletö vegyűlet vagy gyógyászatiiag elfogadható sójának előállítására. PÖBSJ1 képletö vegyűlet előállítási eljárásai a Példákban vannak leírva, 2 képletö vegyűlet általában a kereskedelemben kapható vagy előállítható a szakterületen ismert elárások alkalmazásával. pöSJj I képletu vegyuíeteket, valamim sóikat előállíthatjuk a *i reaKaovaziaton látható mádon is: 2. reakcióvázlat
Az első lépésben 1 képletu vegyuietet kapcsolunk 3 képletu vegy ölelte I, és 3 képletű vegfölMet kapcsoíunké képletu vegyülethez, ahol ¥ és Z in situ reagál R2 molekularészt képezve. Például, amikor R3 jelentése ~CCG)NR22R2;í csoport, Y jelentése -COOH csoport, és Z jelentése HMR22R22 csoport. Más esetben; 3 képlétu vegyitetet először 4 kápfetü: vegyülethez kapcsolunk, és a képződött vegyületet utána kapcsoljuk 1 képletu vegyüiettel. Az i reakcióváziaíhoz ha sors loan, azokban az esetekben, ahol R1 jelentése olyars csoport, mint például az -ÖCH3 vagy -OCH2CH3 csoport, a kapcsolási lépést követheti egy védőcsoport-eitávolltási lépés olyan I képletu vegyüiet előállítására, ahol R1 jelentése olyan csoport, mint például az -OH csoport. Ily módon a találmány szerinti vegyületek egyik előállítási eljárása magában foglalja 1, 2 és 3 képletu vegyületek kapcsolását egy adott esetben végzendő védőcsöpört-eltávoliásl lépéssel i képletu vegy üiét vagy gyógyászati tag eifogadhaíő sójának előállítására, [0088J A 3 és 4 képletu vegyületek általában a kereskedelemben kaphatók vagy a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok, [00881 Az I képletu vegyületek, valamint sóik előállíthatok a III reakciövázlaton látható módon is (a 9. Példa alapján): 3. reakoióvázlai
Az ! és 11 reakclóváziathoz hasonlóan, ez is egy standard kapcsolási reakció olyan I képietö vegyület, ahol R5 jelentése -OH csoport, és 5 képleté vegyület között olyan I képlete vegyület előállítására, ahol R1 jelentése -HR8R9 csoport. fiÖSÖJ A jelen leírásban ismertetett bizonyos közbenső vegyüietekröi úgy gondolok, hogy újak, ennek megfelelően az ilyen vegyü leteket a találmány további aspektusaiként bocsátjuk rendelkezésre, például az olyan 1 képleiű vegyületeket vagy a veg y ü letek sój át :
ahol P* jelentése H atom vagy amino-védöcsoport, amelyet a rera-butoxikarbonib, írlil-, benzsloxikarbomk 9~fluorenllmetoxlkarbonll·, forrni!-, thmetifszlíil- és a terc-buildimetilszilil-csoport közül választunk; és R\ R2, Rö, R*3, a és b jelentése az I képletre meghatározott, A találmány egy másik közbenső vegyület© 6 képleté vegyület vagy sója:
ahol R;1P jelentését az -Ο-P3, -MNP'-· és az -MB{0-P4) csoport kézül válaszfal ahol P2 jelentése amlno-védocsoport amelyet a íem-butoxikarbonik tritíl-, benziloxíkarbonih 9-fluüreniímetGxikarbönih forrml-, trinietrtszíiil- és a tere-butildiroetilszili-esoport közöl választunk; P3 jelentése karboxil-védoesopori amelyet a metí!-, etil-, íerc-buttk behzlh p-metoxibenzih SkkiOFemimetik trímetilszílih fere-butidimetiJsziN- és a difenilmeticsoport közöl választunk; P4 jelentése hidroxikvédőcsopoFi amelyet a -Ci-§alkil, triCi-galkilszill-, -Cksalkanoil, benzol!-, benzil-, p-meioxihenzik 9-iiuorenilmetk és a difenilmeíilcsoport közül választunk; és R2, R3, R4, R5, Rs a, b és X jelentése az I képletre meghatározott. A találmány egy másik közbenső vegyufete 7 képleté vegyület vagy sója:
ahol R3P jelentését a -CseÂfên-O-P* ~Co-iaikllén-CöO-P3 és olyan fenilcsoport közöl választjuk, amely helyettesiét -Ö-P4 csoporttal; P3 jelentése karboxl-védocsoporL amelyet a metik etil-, tarc-butih benzin p-metoxibenzik 9-fluorenllmefk tnmetilszilil-, tem-bütildínietílszilii- és a difenilmetslesoport közöt választunk; F jelentése hidroxü-védöcsoport amelyet a »C^alki], InCi-ealkílszik -Ci:.«3ilkan0iií., benzoil-, benzi-, p-metöxibenzll-, 9-fluoretiilmeti- és a difénirnefiicsoport közül választunk; és R\ R2. R4,. R5, R3, a, b és X jelentése az I képletre meghatározott. Λ találmány egy még további közbenső vegyülete 8 képletü vegyület és sója:
ahol R4P jelentését az -Ö-P4; -Cí^alkilén-COO-P3; és a fenik vagy benzslcsoport közül választjuk, amely helyettesített -COO-P2 csoporttal; P3 jelentése karboxll-védöcsoport amelyet a metil-, etil-, terc-buül·, benzik p-metoxsbenzik 9-fluorenilmetil-, trirneflsztlik töm-butidtmetltszilll· és a difenilmetiicsopoá közül választünk; P4 jelentése bldroxll-védöcsoport, amelyet a -Gi^aikl, Cí-eatkanoll, benzoll-, benzil-, p-meíoxibenzlk 9-fluorenilmetíl- és a ditenimetilcsQport közöl választunk; és R2 R3, R4 R°\ R6, a, b és X jelentése az I képletre meghatározott. A találmány egy másik közbenső vegyülete 9 képletü vegyület vagy sója:
ahol R jelenteset a -Gg-salkMen-u^P„ -Oo-iaMen-GOO-R·' es olyan fensicsoport közül választjuk, amely helyettesített ~Q~P4 csoporttal; R4P jelentését az -O-P4; -C<. salkitén-GÖO-P3; és olyan feni- vagy benziiosoport közül választjuk, amely helyettesiéit -COO-P3 csoporttal; Pa jelentése karboxil-védö cső po rt, amelyet a metii-, etil-, férc-butik henzil·, p-metoxibenzíi-, 9-fluorenílmetk, tőmetjlszíllh, tere-butildimelilszilii- és a difenilmetílcsoport közül választónk; P4 jelentése hidroxil-védöesdport,, amelyet a -Ci.eaíkií, tríCi^alkílszílií-, -Cksalkanoil, benzol!-, benzi!-, 0-metoxibenzi!-, 9-fiuoreniímetil· és a difenilmetílcsoport közül választunk; #s R\ R2, R7 R* â, b és X jelentése az I képletre meghatározott, így egy további eljárás a találmány szerinti vegyültek előállítására magában foglalja az 1,6, 7, 8, 9 képleti vegyiletekröl vagy sójukról a védöcsoport eltávolítását. pö91| A konkrét reakciókörülményekre és a találmány jellemző vegyüleieinek vagy azok közbenső vegyüíetéinek más előállítási eljárásaira vonatkozó további részleteket az alábbi Példákban írunk le.
FELHASZNAIAS pÖ92| A találmány szerinti vegyületek nepnüzin (NÉP) gátié aktivitássá! rendelkeznek:, azaz a vegyületek képesek gátolni az enzim-katalitikus aktivitást, Eigy másik kivitek alakban a vegyületek nem mutatnak szignifikáns angioíenzin-konvertáló enzim gátló aktivitást, A vegyületek NEP-aktivitást gátló képességének egyik mértéke a gátlás! konstans (pK,). A pK, érték a disszociáoiós konstans (K,) 1 G--es alapú negatív logaritmusa, amelyet jellemzően moláris egységekben adunk meg. Azok a találmány szerinti vegyületek különösen fontosak, amelyek parádéké NÉP esetén 8,0 vagy ennél nagyobb, különösen azok, amelyek pK, értéke 7,0 vagy ennél nagyobb, még különösebben azok. amelyek pK, értéke 8,0 vagy enné! nagyobb. Az egyik kiviteli alakban a fontos vegyületek pK; értéke a 6,0 - 8,9 tartományban van, egy másik kiviteli alakban a fontos vegyületek pK; értéke a 7,0 -7,9 Adományban van, egy további kiviteli alakban a fontos vegyületek pK; értéke a 8,0 - 8,9 tártominyban van, és egy még tovább! kiviteli alakban a fontos vegpiefek pK, értéke 9,0 vagy ennél nagyobb, Ezek az értékek a szakterületen jó! ismert vagy a jelen leírásban a vizsgálatokban ismerteted módszerekkel baArozbaAk meg;.
[ÖU»3j A vegyuseteK îsltr-aKuVStaSÎ gaoo «y y uî<sï>s?s ιs«s látszólagos gátlás! konstans (!€δ0), amely egy vegyület azon moláris koncentraciojáí jeleni.; amely a szubsztrát NÉP által történd konverziója maximális gátlásának felét eredményezi. A piCso érték az IC§q lö-es alapú negatív logaritmusa:. Különösen fontos találmány szerinti vegyüíefek többek között azok, amelyek pICso értéke NÉP esetén körülbelül 5,0 vagy ennél nagyobb, A fontos vegyületek közé tartoznak továbbá az olyan vegyületek ls: amelyek piCso értéke NÉP esetén > körülbelül 6,0 vagy plüss értéke NÉP esetén à körülbelül 7,0. Egy másik kivitel alakban a fontos vegyületek ptOso értéke NÉP esetén a körülbelül 7,0 11 ,ö tartományban van, és egy további kiviteli alakban a körülbelül 8,0 - 11,0 tartományban, így például a 8,0 -10,0 tartományban van, |Ö0S41 Megjegyzendő, hogy néhány esetben a találmány szerinti vegyületek gyenge NEP-gátíó aktivitással rendelkeznek. Ilyen esetékben a szakember számára nyilvánvaló, hogy ézék a vegyületek kutatási eszközként még hasznosíthatók. pöáSJ A találmány szerinti vegyületek tulajdonságainak, így a NEP-gátló aktivitásnak a meghatározására alkalmas, példaként szolgáló vizsgálatokat írunk le a Példák fejezetben, és többek közét, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, olyan vizsgálatokat, amelyek mérik a NEP~g állást (az 1. VIZSGÁLAT-ban ismertetve). Hasznos másodlagos vizsgálatok többek közét azok a vizsgálatok, amelyek az ACE-gálast mérik (szintén az 1. VIZSGÁLAT-ban ismertetve) és az amínopepfidáz P |APP) gátlást mérik (Suipizío és misai írták le a (2005) JPEX 315:1306-1313 irodalmi helyen). Az ACE és NÉP iránti ín vivo gátSópotencíái érzéstelenített patkányokban történd meghatározására famiakodinámÜs vizsgálatot írunk le a 2. VIZSGÁLAT-ban (lásd még. Seymour és misai (1985) Hypertension 7{Suppí 1):1-35-1-42, és Wígie és misai (1992) Gam J. Physiol Pharmacol 70:1525-1528), ahol az ACE-gáfiást az angiotenzin í yérnyomásnövető válaszreakciójának százalékos gátlásaként, és a NEP-gátlást a vizeletben távozó ciklikus guanozí:n-3;,S’-monoföszfát (cGMP) mennyiségének PÜ6] Számos további ín vivo vizsgalat ismeretes, amelyek alkalmazhatók a találmány szerint vegyületek hasznosságának megállapítására. A tudatánál levő spontán magas-vérnyomásos patkány (SHPf model egy reníníüggő magas-vérnyomás model, amelyet a 3. VIZSGÁLAT-ban írónk le. Lásd még: Intengan és misas (1999) Circulation woizzy.dzoi-zzto, es banyai es misai (züö3) maian Journal of FftarmâmJùgÿ 35:341-¾. A tudatánál levő, d ezoxiko rtikoszteron-aceíát-sós (DOCA-só) patkány modell egy téríogaífüggö magas-vérnyomás modéf, amely a NÉP-aktivitás mérésére alkalmazható, és ezt a 4. VIZSGÁLAT-ban ipk lé. Lásd: még: Trapani és misai (1988} J. Carőiovasc. Pharmacol, 14:419-424, Intengan és misai (1999) Hypertension 34(4):907-913. és Badyal és misai (2003) sopra). A DOCA-só modell különösen alkalmas egy teszfvegyűiei vémy om ásesökkentő képességének kiértékelésére, valamint egy tesztvegyület azon képességének mérésére, hogy megakadályozza vagy késlelteti a vérnyomás-emelkedési A Dahl-sdra érzékeny (DSS) magas-vérnyomásos patkány modell a magas-vérnyomás olyan modellje, amely étkezési sóra (NaCI) érzékeny, és ezt az 5. VIZSGÁLAT-ban írjuk le. Lásd még: Rapp (1982) M^pmémMím 4.753-763. A pulmonális artériás magas-vérnyomás patkány möhoktétaln modelljében, amelyet például a Kató és munkatársai a (2008) J ümfipmm. Pharmacol. 51(1):18-23 irodalmi helyen Ismertetnek, a pulmonális ártiriis magás-vérnyomás kezelésének kíinikaf hatékonysága megbízhatóan előre jelezhető, A szívelégtelenség állat modél|éí többek között a szívelégtelenség re vortátkpzö DSS patkány modell és az aorfokaváls fekély modell (AV shunt), az utóbbi például Norling és munkatársai ismerteik: a (1998) J, Ámor, Soc. Nephrok 7:1038-1044 irodalmi helyen. Más állal modellek:, igy a forró tálcás, farok csapkodásös és formalinos tesztek, szintén alkalmazhatók a találmány szerinti vegyöletek fájdalomcsillapító tulajdonságainak mérésére, valamint használható a heyropáliás fljdalom gerinc-ideg leköféses (SNL) modell. Lásd például. Málmberg és misai (1919) CurmM Prtsiomis m Heomsotonce 8.9.1-8.9.15. pßS7$ A találmány szerinti vegyületektől azt várjuk, hogy gátolják a NÉP enzimet a felsorolt vizsgálatok bármelyikében vagy a hasonló természetű vizsgálatokban, így az előzőekben említett vizsgálatok használhatók találmány szerinti vegyülefek terápiás hasznosságának, például magas-vérnyomás elleni szerként vagy hasmenés ellepi szerként való hasznosságának meghatározására. A találmány szerinti vegyületek további tulajdonságai és hasznossága más, a szakemberek által jói ismert in vitro és in vivo vizsgálatok segítségével demonstrálhatók;, Az fi) képletü végyöiéték: akiv hatóanyagok és elogyógyszerek lehetnek. így, amikor a találmány szerinti vegyületek aktivitásáról beszélőnk, természetes, hogy bármely ilyen esogyogyszer egy vizsgalatban esetleg nem mutatja a van aRiwixasi, ce am várjuk, hogy metabaiizáiva mutatja a kívánt aktivitást.
[0Ö98j A találmány szerinti vegyuietektől azt várjuk, hogy használhatók lesznek a NEP-gáiiásra válaszreakciót adó orvosi ellátásra szoruló alapotok kezelésére és/vagy megelőzésére. így azt várjuk, hogy a NÉP enzim gátlásával vagy annak pepüö-szubsztrátja színiének növelésével kezelt betegségben vagy rendellenességben szenvedő páciensek kezelhetők lesznek találmány szedni vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségének adagolásával. így például azt várjuk, hogy a NÉP gátlása révén á vegyülitek pötenptrozzák az olyan endogén pepidek biológiai hatásait amelyeket a NÉP metafeolízá!, ilyenek a nátriuretikus pepldek, a bombezin, a brad i kimnek, a kalcitonín, az endoíelinek, az enkefalinok, a neurotenzin, a P-anyag és a vazoaktiv intesztinális peptld. így ezektől a vegyuietektől azt várjuk, hogy más fiziológiás hatással is rendelkeznek, például a vese-, központi ideg-, repród akciós és gasztrointesztlnális rendszerekig is hátnak, P0Í81 A találmány szerinti vegyuietektől azt várjuk, hogy használhatók lesznek olyan orvosi ellátásra szoruló állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyek reagálnak NÉP gátlására, Így azt várjuk, hogy olyan páciensek:, akik NÉP enzim gátlásával vagy peptití szubsztrátja szintjének emelésével kezelt betegségben vágy rendellenességben szenvednek, kezelhetik lesznek találmány Szerinti vegyüiet terápiásán hatásos mennyiségének adagolásával. Például, a NÉP gáláié révén, a találmány szerinti vegyuietektől azt várjuk, hogy potenci rázzák azon endogén peptsdek biológiai hatásait, amelyeket a NÉP metabollzáil, ilyenek például a nátriuretikus pepidek, a bombezin, a bridikíninek, katóitonin, endotelinek, enkefalinok, neurotenzin, P-anyag ás a vazoaktiv inteszíinális peptid. így ezektől a vegyuietektől azt várjuk, hogy más fiziológiai: hatásokkal rendelkeznek például a vesére, központi idegrendszerre, a reproduktiv és g yam or~ hél-re n d szerre. |ÍÖ99| A találmány egyik kiviteli alakjában olyan pácienseket, akik NÉP enzim gátlásával kezel betegségben vagy rendellenességben szenvednek, olyan találmány szerinti vegyüiet adagolásával kezelünk, amely aktív formájában van, azaz olyan I képletü vegyületteí, ahol: R' jelentését az -OR' és az -NR®RS csoport közöl viasztjuk, R7 jelentése H atom, R8 jelentése; H atom vagy -OH csoport, R8 jelentése H atom, ás R2-Rs, a, b és X jelentése az I képletre meghatározott. pfSij Egy masrk kivrteö alakban pácienseket cyan vegyuiet acagoiasavaí kezelünk, amely in vitro metabolizáládik olyan I képietu vegyületté, ahol R1 jelentését az -OR7 és az -NR8RS csoport kézül választjuk, R? jelentése H atom:. R8 jelentése H atom vagy -OH csoport, R8 jelentése H atom, és R/-Rö, a, b és X jelentése az I képletre meghatározott. Egy példaként szolgáló kiviteli: alakban pácienseket olyan vegyület adagolásával kezelünk,, amely m vitro mefaböfizái olyan Hl képlete vegyületté, ahol R1 jelentése -OR' csoport., és R' jelentése H atom [Ö1CN| Egy másik kiviteli alakban pácienseket olyan találmány szerinti vegyület adagolásával kezelünk, amely az R1 csoportnál előgyégyszer formában van, azaz olyan I képietu vegyüleiel, ahol R1 jelentése -OR7 csoport; és R7 jelentését a -Gi..8alkíl„ -Cr.3alkilén-Ce.1öanL -Ci. 38ΐΙίΜη>€^.8Ροί8Γθ3ΓΐΙ, -Csccikioatkil, -[(C^jRDfvjCHc, -Cikilén-OC(O) R1'°, -C;. eal:kilénrRR12R1s, -Cveaíkilén-CjÖjR3', -C&amp;.saiki!énmorföiinil, -Ct-ealMén-SQ^-C;. ealkil és a kővetkező csoportok közül választjuk:
vagy R1 jelentése 4tRaR9 csoport; R8 jelentését az ~Ö€{Ö)R'4, -CHgCOGH, -Q-benzil, piftdií- és az -0C(SjNR1í,R16 csoport közül választjuk; és R3 jelentése H atom; vagy R- jelentése -NRSR9 csoport; R8 jelentését az -OC(Q)R14, -€H3COOH. -O-benzil, piridii- és az -OC(S)NR 'sR ·6 csoport közül választjuk;; és R8 jelentése ~C<_ eaíkil vagy -0{Ö)R17 csoport; R1 jelentése -NR8R8 csoport, R8 jelentését a H atom vagy az -OH csoport közül választjuk; és Rs jelentését a ~Ci-6alkH és a ~C(0)R17 csoport közül választjuk; R jelentése -OR csoport, es f-c es R' egyurt -or K - csoportot Kapsz; vagy R1 jelentése -iNlRsR§ ©sepert, és R2 és R8 együtt -C(Ö)- csoportot képez; és R1°, Rí2-R: ?j: RSÍ,: R32, R3-R6, a, b és X jelentése az í képletre meghatározott. Egy példaként szolgáló kiviteli alakban pácienseket olyan találmány szerinti vegyüleí adagolásával kezelőnk, amely elögyógyszer formában van az R? csoportnál, és ISI képiéin,
KardmmszkatMs Betegségek P102|! A találmány szerinti vegyöletektől, amelyek vazoaktív peptidek, így példáéi nátriuretikus peptidek és bmdíkinio: hatásait pötencirozzák, azt várjuk, hogy használhatók lesznek: orvosi ellátásra szoruló állapotok, fgy például kardlövaszkuíáris betegségek kezelésében isivagy megelőzésében. Lásd például a kővetkező irodalmi helyeket: Rogues és misai (19§3) Plmmimmí. Rév. 45:87-146 és Dempsey és misai (2009) Âtmt. J. of Pathology 174(3):782-796. Különösen fontos kardiovaszkuláris betegség többek között a magas vérnyomás is a szívelégtelenség. A magas vérnyomás, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, magában foglalja a következőket: primer magas vérnyomás, amelyre esszenciális magas vérnyomás vagy idiopátiás magas vérnyomásként is utalnak; másodlagos magas vérnyomás; magas vérnyomás kísérő vesebetegséggel; súlyos magas vérnyomás kísérő vesebetegséggel: vagy a nélkül; pulmonáíis magas vérnyomás, többek között pulmonális artériás magas vérnyomás; és állandó magas vérnyomás, A szívelégtelenség többek között, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, pangásos szívelégtelenség; akut szívelégtelenség: krónikus szívelégtelenség, például ősökként bal kamrai ejekciós frakció (amelyre szisziólés szívelégtelenségként is utálnak): vagy megtartót bálkamiáí: ejekciós frakció (amelyre diasztplis szívelégtelenségként is utalnak); és akut és krónikus dekompenzáli szívelégtelenség kísérő vesebefegséygeí vagy a nélkül Ily módon a találmány egyik kivitel alakja használható magas vérnyomás, különösen primer magas vérnyomás vagy pulmonális artériás magas vérnyomás kezelési eljárásában, amelynek során egy páciensnek találmány szerinti yegyülét terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. {Qi03] Primer magas vérnyomás kezelesere a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően az a mennyiség, amely elegendő a páciens vérnyomásáriák csökkentéséhez. Ez magában foglalja mind az enyhe-mérsékelt, mind a súlyos magas vérnyomást. Amikor magas vérnyomás kezelésére használjuk, a találmány szerinti vegyüietet adagolhatjuk más terápiás szerekkel kombinációban, ilyenek például a kivetkezők: aldoszteron antagonist#:, aldoszteron szintáz inhibitorok, angiotenzin-konvertálő enzim inhibitorok és kettős hatású angiotenzin-konvertálő enzim/neprilízin Inhibitorok, angíötenzin-kooveriáíó enzim 2 (ACE2) aktivátorok és stimulátorok, angiotenzin-li vakolnák, cukorbetegség elleni szerek, anti-lipid szerek, trombózis elleni szerek, AT-; receptor antagonisták és kettős hatású Ali receptor antagonista/neprizin inhibitorok, pradrenerg receptor antagonisták, kettős hatású ß-adrenerg: receptor antagonistala 1 -receptor antagonisták, kalcium-csatorna blokkolok, vizeieihajtók, endotelin receptor antagonisták, endoíeiin átalakító enzim inhibitorok, neprilizin inhibitorok, nátriuretlkus peptidek és analógjaik, nátriuretikus peptid eiiminációs receptor antagonisták, nitrogén-oxid donorok, nem-szterold gyulladáscsökkentő szerek, fdszfodiészteráz inhibitorok (különösen PDE-V inhibitorok), prosztaglandin receptor agonisÄ, renin inhibitorok:, oldhat© guanilát cikláz stimulátorok és aktivátorok, és ezek kombinációi, A találmány egyes kiviteli alakjaiban: találmány szerinti vegyüietet AXi receptor antagonistával, kalcium-csatorna blokkolóval, vizelethajtóval vagy ezek kombínlciójávai kombinálunk, és primer magas vérnyomás kezelésére alkalmazunk, A taláimány egy másik kiviteli alakjában taláimány szerínl vegyüietet AT; receptor antagonistával kombinálunk, és olyan magas vérnyomás kezelésévé alkalmazunk, amelyet véssbetegség kisér. Aliikor állandó magas: vérnyomás kezelésére használjuk, a vegyüietet adagolhatjuk más terápiás szerekkel, így például: aldoszteron szintáz inhibitorokkal együtt is, {ÖlŐiJ Pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésére a terápiásán hatásos mennyiség jellemzően az a mennyiség,: amely elegendő a pulmonális vaszkuláris ellenállás csökkentéséhez. A terápia más céljai a páciens mozgás-kapacitásának javítása. Például klinikai környezetben, a terápiásán hatásos mennyiség lehet az a mennyiség, amely javítja a páciens arra való képességét, hogy kényelmesen sétáljon például egy 6 perces időtartamig (ezalatt megközelítőleg 20-40 métert megtegyen). Amikor a vegyilétet pulmonális artériás magas vérnyomás kezelésére használjuk, adagolhatjuk más terápiás szerekkel kombinációban, ilyenek például a következők: α-aarenerg receptor amagomstax, -a a re π erg receptor antagonisták, ßs-adrenerg receptor ágonssták, angiotenzin-konvertáló enzim Inhibitorok, aníikoaguiánsok, kalcium-csatorna blokkolók, vizeieihajtók, endotelin receptor antagonisták, PDE-V inhibitorok, prosztaglandin analógok, szelektív szerotonin újrafeivéteí inhibitorok és ezek kombinációi. A találmány egyik közelebbről meghatározott kiviteli alakiában a vegyületet PDE-V inhibitorral vagy szelektív szerotonin újraíelvétel inhibitorral kombináljuk, és puírnonális artériás magas vérnyomás kezelésére használjuk, P1ÍS| A találmány egy másik kiviteli alakja szívelégtelenség, különösen pangásos szívelégtelenség (ezen belül mind sziszíoíés, mind diasziolés pangásos szívelégtelenség) kezelési eprásában használható, amely során egy páciensnek találmány szerinti vegyüléi terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség jellemzően az a mennyiség, amely elegendő a vérnyomás csökkentésére és/vagy a veseműködés javítására. Klinikai környezetben a terápiásán hatásos mennyiség lehet az a mennyiség, amely elegendő a szív-hemodinamlka, így például az éknyomás (wedge pressure), a jobb artériás nyomás,; töltési nyomás és a vaszkuláris ellenállás csökkentéséhez. Az egyik kivitel alakban a vegyületet intravénás adagolást formában adjuk be. Amikor szfvelégteienség kezelésére használjuk, a vegyületet adagolhatjuk más terápiás szprékkéi kombinációban, ilyenek például a következők: adenozin receptor antagonisták, előrehaladott gllkációs végtermék-törők, aidoszteröh antagonisták AT·· receptor antagonisták, pt-adrenerg receptor antagonisták, kettős hatású β-adrenerg receptor antagonista/ai-receptor antagonisták, csimáz inhibitorok, digcxín, vízelethajtók, endotelin konvertáló enzim (EDE) inhibitorok, endotelin receptor antagonisták, nátriuretikus gepidák és analógjaik, nátnuretikus pepiid eilmipáoiós receptor antagonisták,; nitrogén-oxid donorok, prosztaglandin analógok, PDE-V inhibitorok, oldható guanilái cikláz aktivátorok és stimülátorok, és vazopresszin receptor antagonisták. A találmány egyik közelebbről meghámozott kiviteli alakjában a találmány szerinti vegyületet aldósztemn antagonistával, ßi-adrenerg receptor antagonistával, AT^ receptor antagonistával vagy vizeieihajtövat kombinálok, és pangásos szívelégtelenség kezelésére használj uk. riasmams |Oiii| A találmány szerinti vegy öletektől, mint NÉP inhibitoroktól azt várjuk, hogy gátolják az endogén enketalinok lebomlását, és Így az Ilyen vegy öletek használhatók lehetnek hasmenés, ezen helül fertdzéses és szekréciós/vizenyős hasmenés kezelésére is. Lásd például a kővetkező Irodalmi helyeket: Baumer és misai (1992) Gut 33:753-768; Farthing (2008} Digestive Diseases 24:47-58:: és Marçais-Collado (1987) Eur. J. Phafmacöí 144(2): 125-132. Amikor hasmenés kezelésére használjuk, a találmány szerinti vegyöieteket kombinálhatjuk egy vagy több további hasmenés elleni szemei. ¥es&amp;őetagségek fÖlOT] A találmány szerinti vegyületektöl azt várjuk, hogy vazoaktív peptidek, így a nátriuretikus peptidek és hradikinln hatásainak potencirozásával fokozzák a veseműködést (lásd Chen és misai (1999) Œmiíatkm 100:2443-2448; Upkln és misai (138?) Mey M 52:792-801; és Dussauie és misai (1993) Clin. Sei. 84:31-33), és használhatok vesebetegségek kezelésében és/vagy megelőzésében. Különösen fontos vesebelegség többek között a diabéteszes nefropátia, krónikus vesehetegség, proteinuria, és különösen az akut vese-sérülés vagy akut veseelégtelenség (lásd Sharkovska és misai (2011) Clin. Lab. 57:507-515 és Newaz és misai (2010) Renal Failure 32:384-390). Amikor vesebetegség kezelésére használok, a vegyületet adagolhatjuk más terápiás szerekkel, például angiotenzin-konveriálo enzim Inhibitorokkal, AT; receptor antagonistákkat és vizeleibajtókkai kombinációban.
Megelőző Terápia pi:Í8J A találmány szerinti vegyületektöl azt is várjuk, hogy a nátriuretikus peptidek hatásainak, potencfrozása révén használhatók lehetnek megelőzi terápiában a nátriuretikus peptidek antihipertrólás és antifibrotikus hatásainak köszönhetően (lásd Potter és misai (2009) Handbook of Experimental Phamaűúlúgf 191:341-368), például szívinfarktus utáni szívelégtelenség kialakulásának megelőzésében, érplasztika útin artériás reszíenózls megsiozesebeo:, ermuteteK own a verenaiak megvastagoa asanax megelőzésében, atherosclerosis megelőzésében és diabéteszéé angiopátía megelőzésében.
Giaukóma |Ö10Í1 A találmány szerinti vég y Öletektől azt vágok, hogy a náthuretikus peptsdek hatásainak potenetrozasa revén giaukóma kezelésére használhatók lesznek. Lásd példáid Diestelhorst és misai (1989) International Ophthalmology 12:09-101 Amikor giaukóma kezelésére használok, a találmány szériái vegyületeket kombinálhatjuk egy vagy több giaukóma elleni szerrel. FáidaimmcsiitapMás §8110] NÉP inhibitorokként a találmány szerinti vegy Öletektől azt várjuk, hogy gátolják az endogén enkefalinokat, és így az ilyen vegyúletek használhatók lehetnek analgetikumokkénl is. Lásd például Rogues és mtsai (1980) Nature 188:218-288, és Thanawala és misai (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Amikor fájdalom kezelésére használjuk, a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk egy vagy több további aniínocicepfiv hatóanyaggal, így például aminopeptídáz N-neí vagy dipeptidil-pepiidaz Ili inhibitorokkal, nem-szieroid gyulladáscsökkentő szerekkel, monoamin űjrafelvétel inhibitorokkal, izonirelaxánsokkal, M M DA receptor antagonistákkal, opioid receptor agonistákkal, 5-HTid szeroíonin receptor agonistákkal és tricikliklusos anilöepíesszánsokkal.
Egyéb félhasmáiások §01fi] A találmány szerinti vegyüietektöl, NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően, azt is várhatjuk, hogy használhatók lesznek, köhögés elleni szerékként, valamint használható májcirróztssal társuló portails magas vérnyomás (lásd Sansoe és misai (2005) J. Hepatol. 43:791-798), rák (lásd Veseíy (2005) J. íamstigatim Mad 53:360-385), depresszió (lásd Noble és mtsai (2007) Exp. Opin. Thar. Targets 11:145-159),: menstruációs rendellenességek, koraszutss, pre-edampsia (terhességi toxémla), endometriözis, reproduktív rendellenességek (például feni és női termeketienseg, poíicisztas petereszeK szindróma, oeuiíetesi kudarc), és férfi és női szexuális disztinkció, többek között férfi erekciós diszfünkdó és soi szexuális izgalmi állapot rendellenesség kezelésében, közelebbről, a találmány szedni vegyüietsktöl azt várjuk, begy használhatók lesznek olyan női szexuális diszfunkció kezelésiben (lásd Rryde és mtsal (2008) J, Med Chem. 48::4409-4424), amelyet gyakran úgy határoznak meg, mint egy nőbeteg nehézségét vagy képtelenségét arra. hogy kielégülést találjon szexuális expresszióban. Ez különböző női szexuális rendellenességet takar, többek között, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, hipoaktiv szexuális vágy rendellenesség, szexuális Izgalmi alapot rendellenesség, orgazmus rendellenesség és szexuális fájdalom rendellenesség. Amikor ilyen rendellenességek, különösen női szexuális diszfunkciók kezelésére használjuk, a találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk egy vagy több másodlagos szerrel a következők közül: :RPE~¥ inhibitorok, dopámin agonisták, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, androgének és ösztrogéhék. Á találmány szerinti Végyüléféktől NÉP gátió tulajdonságaiknak köszönhetőén azt is várjuk, hogy gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek, és ilyenként használhatók, különösen amikor Sztálinokká! komtinidóbipalkalmaztak, P1f2| Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a MER szerepet játszik az idegműködésben, inzulinhianyos cukorbetegségben és diéta által kiváltott elhízásban. Coppey és misai P:öt1;| jyeu/tpham?aooifegy 8Í:25i-2ÍS, Ezért, NÉP gátló tulajdonságaiknak köszönhetően, a taláimány szerinti vegyietektől azt is várjuk, hogy használhatók lesznek cukorbetegség: vagy diéta által kiváltott elhízás okozta ideg-gyengüléstől való védelem biztosításában.
[011¾ A találmány szerinti vegyiket dózisonként adagolt mennyisége vagy a naponta adagolt teljes mennyisége előre meghatározható, vagy m egyes páciensek esetére meghatározható számos tényező figyelembevételével, amelyek többek között a kővetkezők: a páciens állapotának természete és súlyossága, a kezelt állapot, a páciens kora, testtömege és általános egészségi állapota, a páciens toleranciája a hatásos szerrel szemben, az adagolás módja, farmakológiái meggondolásök, Így például az adagolt vegyület és bármelyik másodlagos szer aktivitása:;: hállköhysiga, farmakokinetikai és toxikológiai pröiljá stb. Betegségben Vagy orvosi eláíisri szoruló állapotban (például magas vérnyomástól) szenvedő páoléns kezelése kezdődhet egy előre meghatározott adaggal vagy a kezelő orvos alts? meghatározott adaggal es folytatódik olyan hosszú ideig, amely szükséges a betegség tüneteinek megelőzéséhez, javításához, visszaszorításához vagy enyhítéséhez. Az Ilyen kezelés alatt álló pácienseket jellemzően rutinszerűen Ügyeljük, hogy meghatározzuk a terápia hatékonyságát. Megás vérnyomás kezelésekor például vérnyomás-méréseket használhatunk a kezelés hatékonyságának meghatározására. Hasonló indikátorok az itt telit más betegségek és állapotok esetére jel ismertek, és könnyen hozzáférhetőek a kezelő orvos számára, Az orvos általi folyamatos megfigyelés biztosítja, hogy a : találmány szerinti vegyület opirnális mennyiségét adagoljuk bármely adói időién, valamint elősegíti a kezelés időtartamának meghatározását. Ez különösén fontos érték, amikor másodlagos szereket is adagolunk, mivel azok kiválasztása, adagja és a terápia időtartama szintén: szükségessé tehet :'beállítást. Ily módon a kezelési rend és adagolási ütemterv beállítható a terápia folyamán úgy, hogy a hatásos szer legkisebb olyan mennyiségét adjuk be, amely mutatja a kívánt hatékonyságot;,: és továbbá, hogy az adagolást csak; addig folytassuk, amíg az szükséges a betegség vagy orvosi ellátásra szoruló áifapöt sikeres kezeléséhez. iütátisi Eszközök pfi4j ifivel a találmány szerinti vegyüietek rendelkeznek HEH enzim gátló hatással, az Ilyen vegyüietek hasznosak kutatási eszközként is olyan biológiai rendszerek vagy minták vizsgálatához vagy tanulmányozásához, amelyek NÉP enzimmel rendelkeznek, például olyan betegségek tanulmányozásához, ahol a NÉP enzim vagy annak pepiid szubsztráfai szerepet játszanak. Bármely megfelelő biológiai rendszer vagy minta, amelyben NÉP enzim van, alkalmazható az ilyen vizsgálatokban, amelyeket vagy ín vitro, vagy ín vívó végzünk. Az olyan tipikus biológiai rendszerek vagy minták, amelyek megfelelőek ilyen tanulmányozáshoz, többek közöd, de nem kizárólag, a sejtek, sejtextraktumok, plazma membránok, szövetminták, izolált szervek, emlősök (így például egerek,: patkányok, tenged malacok, nyúlok, kutyák, malacok, emberek stb.}, és hasonlók, amelyek közül az emlősök különösen fontosak. A találmány bizonyos kiviteli alakjában a NÉP enzim aktivitást emlősben gátoljuk a találmány szedni vegyület NEP-gátio mennyiségének adagolásával. A találmány szerinti vegyüietek nasznaínatok kutatass eszközként is, amikor biológiai meghatarozasokat végzünk ilyen vegyűíetek alkalmazásával. pi 1 S| Amikor kutatási eszközként használjuk, egy biológiai rendszert vagy mintát, amely tartalmaz MER enzimet, jellemzően énntkeztefünk a találmány szerinti vegyület MER enzimet gátló mennyiségével. Miután a biológiai rendszert vagy mintát kitettük a vegyület hatásának, a MER enzimet gátló hatásokat meghatározzuk Hagyományos eljárások és berendezés alkalmazásával, így például receptor-kötés mérésével egy kötési vizsgálatban, vagy a ligand um áltat közvetített változások mérésével egy funkciós vizsgálatban. A hatásnak való kitétel (expozíció): magiban foglalja sejteknek vagy szövetnek az érintkeztetését a vég y ü lettel, a vegyület emlősnek való adagolását például lp., po, i.v., sx. , vagy Inhalaoió űfán történő adagolását és így tovább. Ez a meghatározó lépés tartalmazhatja egy válasz mérését (kvantitatív analízis) vagy tartalmazhat megfigyelést (kvalitatív analízis). Egy válasz mérése tartalmazhatja például a vegyület biológiai rendszerre vagy mintára gyakorolt hatásának a meghatározását szokásos eljárások és berendezés alkalmazásával,: így például enzlmakivításí vizsgalatokkal és az enzim-szubszirál vagy termék által közvetítet változások mérésivel egy funkciós vizsgálatban. A vizsgálati eredményeket használhatjuk az aktivitási szirti meghatározására, valamint a vegyület azon mennyiségének meghatározására, amely szükséges a kivári eredmény eléréséhez, azaz egy MER enzimet gátló mennyiség meghatározására. Jellemzően a meghatározó lépes magában foglalja a MER enzim gátlása hatásainak meghatározását. P116| Emellett a találmány szerinti: vegyűíetek használhatók kutatási eszközként más kémiai vegyűíetek értékelésére, és ily módon szintén használhatók szűrési vizsgálatokban például olyan új vegyűíetek felfedezésére, amelyeknek MEP-gátló hatása van. Ily módon egy találmány szerinti vegyuletet standardként alkalmazunk egy vizsgálatban, amely lehetővé teszi a teszt-vegyületiel és a találmány szerinti vegyűletekkef kapott eredmények összehasonlítását azon íaszt-vegyiletek azonosítására, amelyek körülbelül azonos vagy jobb hatással rendelkeznek, ha egyáltalán hatásosak. Például, egy teszt-vegyületre vagy a teszt-vegyűíetek egy csoportjára kapott pK, adatokat összehasonlítjuk egy találmány szerinti vegyület pK:: értékével, hogy azonosítsuk azokat a teszt-vegyületeket, amelyek a kívánt tulajdonságokkal rendelkeznek, például az olyan teszt-vegyületeket, amelyeknek a pKrértéke körülbelül azonos vagy jobb a találmány szerinti vegyüíeténéS, ha egyáltalip van ilyen értékük. A találmány ezen aspektusa magában foglalja, külön kiviteli alakokként, mind az összehasonlítási adatok generálását (a megfeleli vizsgálatok alkalmazásával), mind a feszt-adatok analízisét a fontos teszi-vegyuietek azonosításához. így teszt-vegyüieteket értékelhetünk biológiai vizsgálatban olyan módszerrel, amely a következő lépéseket tartalmazza: (a) biológiai vizsgálat elvégzését teszt-vegyülettel, így egy első vizsgálati értéket kapunk; (b) a biológiai vizsgálat elvégzését találmány szerinti vegyüleitei, így egy második vizsgálati értéket kapunk; ahol az (a) lépést a (b) lépés előtt, az után vagy azzal egy időben végezzük' és (c) összehasonlítjuk az (a) lépésben kapott első vizsgálati értéket a (h) tépésben kapott második vizsgálati értékkel. Példaként szolgáló biológiai vizsgálat többek között a NÉP enzim inhlbídós vizsgálat. GYőtiysziMiezmÉNYEK is fömuiáciök pi1:f| A találmány szerinti vegyüieiekef egy páciensnek Jeiiemzően gyógyszerkészítmény vagy formuláció alakjában adagoljuk. Az ilyen gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk a páciensnek bármilyen elfogadható adagolási módon, többek között, de nem kizárólag, orálisan, vaginállsan, nazálisán, inhalálás útján, topíkálsan (ezen belül íranszdermálisan), okulárisan vagy parenterálisan. Továbbá,: a találmány szerinti vegyüíeteket adagolhatjuk például orálisan napi több dózisban (például két, három vagy négy alkalommal naponta), egyetlen napi dózisban vagy egyetlen heti dózisban:. Természetes, hogy a találmány szerinti vegyületek bármilyen formája (azaz szabad bázis, szabad sav, gyógyászatilag elfogadható sót Szóivá! Stb. formája), amely megfelelő az adott adagolási mód esetében, használható a jelen leírásban tárgyalt gyógyszerkészítményekben. PT18| Ennek megfelelően, az egyik kiviteli alakban a találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és találmány szerinti vegyüleíet A készítmény kívánt esetben tartalmazhat más terápiás és formuláié szereket is. Amikor a készítményeket tárgyaljuk, a „találmány szerinti vegyülef-re utalhatunk „hatóanyagaként is, hogy megkü lönbözfessük a formuláció más komponenseitől, igy például a hordozóanyagtól. Hy módón természetes, hogy a ’'hatóanyag" kifejezés magában
Togsap az \ impiety vegy öleteket, valamint azoKnaK a vegymeiercneK gyögyászátlag éíögadbató sóit, szolvátjait és eiogyógyszereit pitii A találmány szerinti gyógyszerkész km é π vek jellemzően tartalmazzák egy találmány szerinti vegyülef terápiásán Itatásos mennyiségit A szakemberek felismerik azonban, hogy egy gyógyszerkészítmény tartalmazhat a terápiásán hatásos mennyiségnél többet, így például az ömlesztett készítményekben, vagy a terápiásén hatásos mennyiségnél kevesebbet,: azaz egyedi egységdózísokat; amelyeket többszöri beadásra terveztünk a terápiásán hatásos mennyiség elérésire. A készítmény jellemzően tartalmaz feli. 0,01-95 tömeg% hatóanyagot, ezen belől kb. 0,01-30 tömeg%, így például kb. 0,01-10 tőmeg% hatóanyagot, ahol a tényleges mennyiség függ az adagolási formától magától,: az adagolás módjától, az adagolás gyakoriságától és Így tovább. Az egyik kiviteli alakban a készítmény, amely megfelel egy orális adagolási formának, tartalmazhat például kb. 5*70 íőmeg%, vagy kb. 10-60 tömeg% hatóanyagot. P120| Bármely hagyományos hordozóanyagot vagy segédanyagot használhatunk a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. Bizonyos hordozóanyag vagy segédanyag, vagy hordozóanyagok vagy segédanyagok kombináösöínak megválasztása az adott páciens kezelésére alkalmazót adagolási módtól vagy az orvosi ellátásra szoruló állapottól vagy betegáílapotól függ. Ebben a tekintetben egy adott adagolási módra megfelelő készítmény előállítása a győgpzefészet területén jártas szakemberek tudásához tartozik. Emellett az ilyen készítményekben alkalmazod hordozóanyagok vagy segédanyagok a kereskedelemben kaphatók. További szemléltetés céljára a szokásos formulálásí technikák a következő munkákban vannak leírva: Remington: The Science and Practice of Phwmacy+ 2Öm Edition. Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, Marylandi (2000); és H. C. Ansel és misai, Pkarmamuiimi Dosage Forms and Drug Delivery Syslems, 7** Edition, Lippincott Williams &amp; White, Baltimore, Maryland (1999). pi2t| Azoknak az anyagoknak a jellemző példái, amelyék gyógyászaiüag elfogadható hordozóanyagokként szolgálhatnak, többek között, de nem ilÉrôtag, a kővetkezők: cukrok, így például laktőz, glükóz és szacharóz; keményítők, így például kukoricakeroényítő és burgonyakeménylö; cellulóz, Így például mikrokristályos cellulóz és származékai, így például karboximetilceiiulóz, etilceílulóz és cellulőz-aeetat; porított tragakanta; maláta; zselatin; talkum; segédanyagok, így például kakaóval es kupviaszok; olajok, így például fenyoofaj, gyapotmagoiaj, sáfrányolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukohcaolaj és szójaolaj; glikolok, így például pröpÉíénglikol; poliolok, így például gicerrn, szerbi, manóit és pöíietíléogllkdl' észterek, így például eíl-oieát és etil-laurát; ugar; pufferelő szerek, így például magnézium-hidroxíd és alum í ni um-bidroxid ; algínsav; pirogénmentes víz; ízotóniás só-oldat; Ringer-öídat; etil-alkohol; foszfát puffer oldatok; nyomás alatti (cseppfolyós} hajtógázok, így például kíórltiorkarbonok és hidrofluorkarbonok; és más nem-toxikus kompatibilis anyagok, amelyeket gyógyszerkészítményekben alkalmaznak, [0122] Ä gyógyszerkészítményeket jellemzően ágy állítjuk elő, hogy a hatóanyagöt : gyógyiszailag elfogadható hordozóanyaggal és egy vagy több adott esetben alkalmazott komponenssel alaposan és bensőségesen: ősszekevédük. A képződött, homogénen elegyített keverést azután formálhatjuk, vagy tablettákba, kapszulákba, pirulákba, tartályokba, patronokba, adagolókba vagy hasonlókba tolijuk szokásos eprások és berendezés alkalmazásává!. fÖ123f Az egyik kiviteli alakban a gyógyszerkészítmények megfelelőek orális adagolásra. Az orális adagolásra megfelelő készítmények lehetnek például; kapszulák, tabletták, pirulák, gyógyeukorkák, levélkék, drazsék, porok, szemcsék; oldatok vagy szuszpenziók vizes vagy nem -vizes folyadékban; olaj-a-vízben vagy viz-az-oloajban folyékony emulziók; eixírek vagy szirupok; és hasonlók formájában; amelyek mindegyike tartaírhazza a hatóanyag előre meghatározott ménhyíséiét |#124;J Amikor orális adagolásra szánjuk szilárd adagolási formában (kapszulák, tabletták, pirulák vagy hasonlók formájában}, a készítmény jélíémzöen tartalmaz hatóanyagot és egy vagy több gyógyászatüag elfogadható hordozóanyagot, Így példáéi nátnum-citrátot vagy díkaicíum-íoszfátot, Ä szilárd adagolást tormák tadaírnazhatnak töltőanyagokat vagy íérfogatnövelőkeí, így például keményítőket, mikrokristályos cellulózt, laktózi, szacharózt, glükózt, mannitot és/vagy kovasavat; kötőanyagokat, így például karboximetilcelluíozt, alginátokat, zselatint, polivinílpírrolidori, szacharózt és/vagy akácmézgát; nedvességmegtartó anyagokat, így például glicerint; szétesést elősegítő szerekét, így például agaragart, kalciium-karbonáíof, burgonya- vagy tápíőkakeményítöt, aiginsavat, bizonyos szlkáíokat ésfvagy nátrium-karbonátot; oldódást késleltető Szereket, így például parafhnf; felszívódást gyorsítöklf, így például; kvatemer ammonium- vegyuleteket; nedvesítoszereket így példa ui ceísl-aikohoii es/vagy glicerin-monosziearátot; abszorbenseket, így például kaolint és/vagy bentonitagyagot; kenőanyagokat, így például talkumoí, ka S ci urrvsztearát oi rrsagnézium-sztearátot, szilárd políetiíénglikolofcai nátrium-lauril-szulfátot és/vagy ezek keverékeit; színezőanyagokat; és pyf érető szerekét is.
[0125] Hatóanyag-leado szerek, nedvesitöszerek, bevonószerek, édesítőanyagok, ízanyagok és íllatosÉfőszerek, tartósitőszerek és antioxidánsok is jelen lehetnek a gyógyszerkészítményekben. A tablettákhoz, kapszulákhoz, pirulákhoz és hasonlókhoz használható bevonószerek példái többek között az enterális bevonathoz használtak, ilyen például a celluloz-aeetáí-talát, polivinií-acetát-ftalát, hidroxipropil-metilceliuloZ'-flaiat, metakrílsav-metakrílsav-észter kopofiraerek, cel I ulóz-acetái-trimeilifát, ka rboxi metí heti l-cel lulőz, h id roxipropíl-meti l-celíu ióz* acetát-szukcinát és a hasonló szerek. A győgyászatilag elfogadható antioxidánsok példái többek között: a vizoldhatő antioxidánsok, így például az aszkorbinsav, ciszíéirHhídroklöud, nátríum-hidrogén-szulfát, nátnum-ínetabíszulíát nátríum-szulfit és a hasonló antioxidánsok; olajban oldódó anlexídánsok, így például aszkorbií-palrnfíái butilezett hidroxíaoizol, butílezett hidroxitoluol, lecitin, propiS-galiáf, alfa-tokoferol és a hasonló antioxidánsok; és a fémkomplexeí képező szerek, így például; a citromsav, etiíéndiarnín-tetraeceisav, szerbit, borkősav, foszforsav és a hasonló szerek. P12é3 A készítményeket előállíthatjuk égy is, hogy a hatóanyag lassú vagy szabályozott leadását biztosítsák, például hidroxipropil-metii-celiuJoz különböző részarányainak vagy más polimer mátrixok, iiposzómák és/vagy míkrcgömbok alkalmazásával Emellett a találmány szedni gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak opábsító szereket, és előállíthatok úgy. hogy a hatóanyagot esak vagy előnyösen a gyomor-bél-traktus bizonyos résziben adják le, adott esetben késleltetett módon. A hasznáiható beágyazó készítmények főbbek között a polmer anyagok és viaszok. A hatóanyag lehet mikrokapszulázoi formában is, adót esetben egy vagy több előzőekben leírt segédanyaggal: együtt P127] Orális adagolásra megfelelő folyékony adagolási formák többek közöt, szemléltetésképpen, a győgyászatilag elfogadható emulziók, mikroemulzlők, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elsxsrek. A folyékony adagolási formák jellemzően tartalmaznak hatóanyagot és közömbös hfgiőszert, így például vizet vagy más oldószert, szolubizálószerí és emulgeálőszert;, ilyenek például az etil alkohol, izopropil-afkbhcl, etii-karbonat etn-acetat benzsl-alköhol, benzil-benzoát, pmpiléngtÉoi, 1,3-buíilénglikol, olajok (pillául gyapotmag-, földimogyoró-, kukonca-, csíra··, olíva-,, ricinus- és szezámolaj), glicerin, tetrahidrofuri Palkóból poüetiiénglikolok és szó rp ifán-zsírsa v-észterek és ezek keverékei, A szuszpenziók tartalmazhatnak szuszpendálószereket, ilyenek például az etoxilezett izoszíearll-alkoholok, pöiioxietilén-szorbít-· esi szórbitán-észterek, mikrokristályos cellulóz, aiumlnsum-metahidroxíd, bento n It, agar-agar és tragakanta és ezek keverékei. P12S1 Amikor orális adagolásra szánjuk, a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket csomagolhatjuk egységdózis formában. Az ’‘egységdózis forma" kifejezés egy fizikailag elkülönült egységre utal amely megfelel páciensnek való beadásra, azaz tartalmazza a hatóanyag azon előre meghafározott mennyiségét, amely a számosok szerint kifejti a kívánt terápiás hatást vagy önmagában, vagy egy vagy több további egységgel kombinációban. Az ilyen egységdózis formák lehetnek például kapszulák, tabletták, pirulák és hasonlók, P12S] Egy másik ksvitel alakban a találmány szerinti készítmények inhalálás ólján való adagolásra megfelelőek, és jellemzően aeroszol vagy por formában vannak. Az ilyen készítményeket általában jói ismert adagoló eszközökkel, i'gy például porlasztó, száraz: por vagy mért-dózisé Inhalátor segítségével adjuk be, A porlasztó észkőzők: nagysebességi levegóáramot állítanak elő, aminek hatására a készítményből ködszerü permet képződik, amit a íevegiáram a páciens légúti traktusába juttat. Egy példaként szolgáló, porlasztásra alkalmas por-formuláciő a hatóanyagot valamely hordozóanyagban oldva oldat formájában, vagy mskronizalva és hordozóval kombinálva belélegezheíö méretű mikronizáít részeeskék szuszpenzipjánaik formájában tartalmazza. A száraz por inhalátorok a hatóanyagot szabadonfoiyó porként adagolják, amely a páciens levegöáramában beiégzés során díszpergálódik, Egy példaként szolgáló száraz por-formulácló a hatóanyagot segédanyaggal szárazon összekeverve tartalmazza, ilyenek például m lakióz, keményítő, mannit, dextróz, politejsav, poiitejsav-giikolid és ezek kombinációi. Így mért-dózssú inhalátor a hatóanyag mért mennyiségét: bocsátja ki cseppfolyós vívögáz alkalmazásával. Egy mért-dézisú formulàciô például a hatóanyagot cseppfolyós vivőgázban, i'gy például klórfluorkarbonban vagy hídroiuoralkánban készül oldat vagy szuszpeozie formájában tartalmazza, ilyen formuíációk adott esetben jelenlevő komponensei többek között társ-oldószerek, így például etanol vagy pentán, es felületaktív anyagok, ilyenek például a szorbltán-tnotaí, oíajsav, íecítín, glicerin és nátrium-laanl-szulfái Az ilyen formuiáciokat Jellemzően úgy állítjuk elő, begy hütött vagy nyomás alatt levő hid ráfiuoralkánt adunk egy megfelelő tartályba, amely tartalmaz hatóanyagot, eíanoít (amennyiben jelen van) és feliletakiv anyagét (amennyiben jelen van). Szuszpenzíó előállítására a hatóanyagét mikronizáljuk, és utána a vivőgázzal kombináljuk. láas esetben a szuszpenzíó formuládét előállíthatjuk úgy is, hogy a hatóanyag mikronizált részecskéire permetezve szárítással bevonatot viszünk lei. Ä formulációt ezután aeroszol bádogdobozba töltjük, amely az Inhalátor részét képezi. |0130] Ä találmány szerinti vég y ü leteket adagolhatjuk parenferáíisan is (szubkután, Intravénás, intramuszkuíáris vagy intrapedioneátis injektálással). Az ilyen adagoláshoz a hatóanyagot Stefii oldatban, szuszpenzióban vágy emulzióban bocsátjuk rendelkezésre. Az ilyen formuláclókhoz használható oldószerekre példa többek között a víz, so-oldat, kis moíekulatömegü alkoholok, így például pföpííéhgllfel, polietienglikol, olajok, zselatin, zsírsav-észterek, így például etii-oleát, és a hasonió oldószerek. A parenferils fermuláeiok tartalmazhatnak továbbá egy vagy több antíoxidánst. szoíubizáló szereket, stabilizátorokat tartósítószereket, nedvesítőszereket, emuígeátorokat és/vagy díszpergilószefeket. A felületaktív anyagok, további stabslizálószerek vagy pH-beáiio szerek (savak, bázisok vagy pufferek) és antiozidánsok különösen hasznosak a formuládé stabilizálásának biztosítása szempontjából, például minimálisra csökkentik vagy elkerülik a vegyüieiben esetleg jelen levő észter- és amlökőtések hidrolízisét, izekét a formuládókat sferíiekké tehetjük steril injektálható közeg, steriitzáioszer, szűrés, besugárzás vagy hő alkalmazásával, ilzönyös kiviteli alakban a parenteráiís formulácio vizes cikiodexinn-oídafot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként, Megfelelő clklodextrínek többek között: a hat vagy több, az amilázban levőhöz hasonló 1,4-kötésseí kapcsolódó a-D-glükopíranóz egységet tartalmazó gyűrűs molekulák, a |-ciklodextrin vagy a dklöbeptaamííóz. Cíklodextrinek példái többek között a ciklodextrln-származifcok, így például a hídroxipropil- és szulfobutil-éter cíklodextrinek, így például a hidroxIpropíkB-cikiodextrsn és a szuiföbutil-éter ß-cíklodextnn. Az ilyen fermuliciókban alkalmazható pufferek példái többek között a karbonsav-alapú pufferek, így például a cihát, laktát és a maleát puffer-Giöaíok, a találmány szenna vegyutetex aaagoinatoK transzaermausan is ismeri titenszdefmáfe leadórendszerek és segédanyagok alkalmazásával. A vegyi!let összekeverhető például áthatolást fokozó szerekkel ilyenek például a propílénglikol polietiléngikoi-monoiaurát, azaclkioa!kán-2~onok is hasonlók, is belefoglalható tapaszba vagy hasonló leadórendszerbe. További segédanyagok, főbbek között a zselésítöszerek, emulgeátorok és pufferek, kívánt esetben használhatók az ilyen transzdermáíis készlményekben. MärndMcßm szerek P1'32| A találmány szerinti vegyüieíek használhatók lehetnek betegség kezelésére önmagukban vagy kombinálhatok egy vagy több további terápiás szerrel annak érdekében, hogy a kívánt terápiás hatást kapjuk. Ily módon az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmaznak más olyan hatóanyagokat, amelyeket a találmány szerinti vegyülettel együtt adagolunk. A készítmény például tartalmazhat még egy vagy több hatóanyagot (amely(ek)re "másodlagos szerként/szerekként utalunk}''). Az ilyen terápiás szerek jól ismertek a szakterületen, és ezek többek között a következők* adenozin receptor antagonisták, o-adrenerg receptor antagonisták, ßi-adrenerg receptor antagonisták, ß2-adrenerg receptor agomsiák, kettős hatású ß-adrenerg receptor ahtaióöiétaÁtrreöéptöf antagonisták, előrehaladott; gíikációs végtermék-törők, áldöszíéfóh antagonisták, aldoszteron szintáz inhibitorok, amínopepíidáz N inhibitorok, androgének, angiotenzin-konvertáló enzim inhlöíterok és kettős hatású angiotenzin-konvertálő enzim/nepnizin inhibitorok:, angioíenzín-konvestáló enzim 2 aktivát.orok és sttmotátorük, angioíenzin-ll vakcinák, antíkoagulánsok, cukorbetegség elleni szerek, hasmenés elleni szerek, glaukóma elleni szerek, anti-lipid szerek, fogamzásgátló szerek, trombózis elleni szerek, Alt receptor antagonisták és kettős hatású ATi receptor antagon ista/nep rilizin inhibiorok és multífunkciós angíotenzln receptor blokkolók, bradikinin receptor antagonisták, kalcium-csatorna blokkolók, esimáz Inhibitorok, digoxin, vizeíethajtók, dopamin agonssták, endoteln konvertáló enzim inhibitorok, endöteln receptor antagonisták, HMG-ÜoA reduktáz inhibitorok, ösztrogének, ösztrogén receptor agonisták és/vagy antagonisták, monoamin újrafeivéte! inhibitorok, Izomrelaxansok, nátriuretikus peptidek is analógjaik, náthurefikus pepid elimínáclós receptor aniagomstak, nepniszm inhibitorok, n;trogen-oxsd donorok, nem-szterosd gyulladáscsökkentő szerek, N-metií-d-aszpartát receptor antagonisták, opioid receptor agonisíák, foszfodiészíeráz inhibitorok, prosztaglandin analógok, prosztagiandín receiptor agonísták, renln inhibitorok, szelekig szerotonin uirafelvétei inhibitorok;, nátrium-csatorna blokkolók, oldható guaniiát cikláz stimulátorok és aktiváíorök, trrcíkíusos antidepresszánsok, vazopresszin receptor antagonisták és ezek kombinációi. Ezeknek a szereknek konkrét példái a Jelen: leírásban részletezzük. 111331 A fentieknek; megfelelően a találmány egy még további aspektusában a gyógyszerkészítmény tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet, egy második hatásos szert és gyógyászatiíag elfogadható hordozóanyagot. Harmadik, negyedik sib. hatásos szerek szintén a készítményebe : foglal hatók. Kombinációs terápiában a találmány szerinti vegyüíeí mennyisége, amit beadunk, valamint a másodlagos szerek mennyisége lehet kisebb annál, amelyet Jellemzően adagolunk monoterápia esetében. {0134!"$: találmány szerinti vég y ü iete két fizikailag összekeverhetjük a második hatásos szerrel olyan készítmény képződése közben, amely tartalmazza mindkét szert; vagy mindegyik szer jelen lehet önálló es különböző készítményében,: amelyeket a páciensnek egyidejűleg vagy eltérő időben adagolunk. A találmány szerinti vegyüíetet kombinálhatjuk például egy második hatásos szerrel hagyományos eljárások és berendezés alkalmazásával hatásos szerek olyan kombinációjának előállítására, amely tartalmi találmány szerinti vegyüíetet és második hatásos szed. Emellett a hatásos szereket kombinálhatjuk gyógyászatiiag elfogadható hordozóanyaggal olyan gyógyszerkészítmény elállítására, amely tartalmaz találmány szerinti vegyüíetet, második hatásos szert és gyógyászaiéi elfogadható hordozóanyagot. Ebben a kiviteli alakban a készítmény komponensei Jellemzően Ősszé vannak keverve vagy elegyítve fizikai: keverék előállítására. Ä fizikai keveréket azután terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk az itt leírt bármelyik adagolási mód alkalmazásával. P13§1 lás esetben a hatásos szerek maradhatnak önállóak és különbözőek a páciensnek töőenő beadás előtt. Ebben a kiviteli alakban a szereket nem keverjük össze fizikailag beadás előtt, hanem egyidejűleg vagy külön időben adjuk be azokat külön készítményekként. Az ilyen készítményeket csömagolhafuk külon-külon, vagy esomagöthálük együtt egy készletbe. Amikor különböző időben adagoljuk:, a másodlagos szert, jellemzően a találmány szerint: vegyület beadását követően 24 éránál rövidebb idő elteltével adjuk be, amely Ide a találmány szerlei vegyület beadásénak idejétől a dózist kővető kb. 24 óra elteltéig leged. Eme egymást kiveti adagolásként is utalunk, ily módon a találmány szerinti vegyit letet beadhatjuk orálisan egy másik hatásos szerrel egy Időben vagy egymást kővetően két tabletta alkalmazásával egy-egy tabletta mindegyik hatásos szerre : ahol az egymást követő adagolás azt jelentheti, hogy a találmány szerinti vegyület beadása után azonnal beadjak a másik szert, vagy valamilyen előre meghatározott idővel később (például egy órával később vagy három órával később). Azt is fontolóra vesszük, hogy a másodlagos szert beadhatjuk 24 óránál hosszabb: Idő eltelte után a találmány szerinti vegyület beadását követően. Más esetben a kombinációt adagolhatjuk két eltérő adagolási módon, azaz az. egyiket orálisan és a másikat inhalálás ó|án, |8ί3δ| Az egyik kiviteli alakban a készlet tartalmaz egy első adagolási formái amely tartalmaz találmány szerinti vegyületet, és legalább egy további adagolási formát, amely tartalmaz egy vagy több másodlagos szert, amelyeket a jelen leírásban ismertettünk, olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek a találmány szerinti eiárások mógvalősitásához. Az első adagolási forma és a második (vagy harmadik stb.) adagolási forma együtt tartalmazza s hatásos szerek terápiásán hatásos mennyiségét valamely betegség vagy orvosi ellátásra szoruló állapot kezelésére vagy megelőzésére egy páciensben. p13?$ A másodlagos szerfok), amikor készítménybe foglaljuk, terápiásán hatásos mennyiségben vanfnak) jelen, úgy, hogy ezekét Jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely terápiásán előnyös hatást fejt ki, amikor találmány szerinti vegyölettei együtt adagetuk, A másodlagos szer lehet gyógyászatilag elfogadható só, szol vét, optikailag tiszta sztereoizomer stb. formában is A másodlagos szer lehet elögyőgyszer formában is, például olyan vegyület formájában, amelynek karbonsavcsoportja észterezve van Ily módon a másodlagos szerek, amelyeket a jelen leírásban felsorolunk, szándékaink szerint magukban foglalnak minden ilyen formák és kereskedelemben kaphatók vagy előállíthatok szokásos eljárások és reagensek alkalmazásával. 101381 Az egyik kivitelt álakban a tailimány szerinti vegyü leteket adenozin receptor antagonistávaí kombinálva adagolok, amelyek jellemző példája többek között, de nem kizárólag, a naxifiliin, rolofillin, SLV-320, teofillin és a tonapoiin.
[0139] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vég y ü leteket o-adrenerg receptor antagonistával kombinálva adagoljuk, amelynek jellemző példája többek között, de nem kizárólag, a doxazozin, prazozin, tamszuiozin és a terazozin.
[Ö14Ö| A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk ßi-adrenerg receptor antagonistával ("ßi-biokkolökkar) kombinációban is. Tipikus ßrblokkolo többek között, de nem kizárólag, az acébutolol, alprenolol, amoszulaloi, arotlnolof, atenolol, befbnolöL beiaxoíol, bevantolol, bizoprolol, bopindolol, buelodotoi, bucurooíql, bufeiolol, bufuraiol, buníírolol, bupranoiol, öubndin, butofiloiol, karazolol, karteoloi karved iíol, celíprolol, cetarnoSol, kloranolol, dilevaM, epanotol, ezmolol, indenolol, labetofoí, fevobunolol, mepindofoí, metípranoíol, metoprolol, így például metoprolobszukcinát és metoprolol-tartarát, mopreloi, nadolol, oadcxoiol, nebivalol, nípradílol, cxprenolol, penbutoloi, perbuíoíof, pindolol, praktoloi, pronethaiol, propranolol, szotáloí, szufinatoi, talindol,; tertatolol, íilzöfel, timolol, totsprelöl, xibenoíof is ezek kombinációi. Bizonyos kiviéi alakokban a ßr antagooistát az atenolol, bizoprolol, metoprolol, propranolol szotalol és ezek kómblpációi közűt választjuk. Jellemzően a ßi-blokkcfot olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonkén 2-9Ö0 mg biztosítására. p141| Az egyik kiviteli alakban a találmány szenni vegyületeket pg-adrenerg receptor agonistávaí kombinációban adagoljuk, amelynek jellemző példái többek között, de nem kizárólag, az albuterol, bitókéról, fenoteral, form ötére!, indakaterol, izoelarin, levalbuteroi, meiaproterenol, plrbuterol, szalbutamol, szalmefamol, szaimeterol, terbutalin, vilaníerol és a hasonló agomsták. Jellemzően, a pr adrenerg receptor agonisiát olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként kb. 0,05-500 pg biztossíására.
[Ö142J Az egyik: kiviteli alakban a találmány szerinti vegyöleteket előrehaladott glkaciós végtermék (advanced glycation end: product, ÄSE) tőrével kombinációban adagoljuk, amelyre példa többek között, szemléltetésképpen és nem korlitözástód, az alagebrium (vagy ALT-711) és a TRC4149. PT4|j Így másik kiviteli: alakban a találmány szenni vegyületeket aldoszteron antagonistával kombinációban adagoljuk, amelynek jellemző példái többek között, de nem kizárólag, az epiarenon, spironolakton is ezek kombinációi. Jellemzően az aldoszteron antagonisíát olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi kb, 5-SÖÖ mg biztosítására. pi44| m egyik kivitek alakban a tasaimany szerinti vegyuseteKe? aminopeptsaaz m vagy öipéptídil peptidáz Ü inhibitorral kombinációban adagoljuk, amelynek példa? többek tűzött, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, a besztatin és a PCI8 (^-amino-é-metiíszülfonil-bután-tiol, metrón in-tiot). 10141¾ A táláimány szerinti vegyületeket adagolhatjuk angiotenzio-konvertálo enzim (ACE| inhibitorral kombinációban: Is, Tipikus ACE inhibitorok többek közeit, de nem kizárólag, az akcupnl alacepril, benazepril, benazepriiát, kapiopril, oeraaaphí, oiazaprii, delapril, enatapril, enalapntát, fozinoprii, főzinoprilát, Imidápnl, iizinopríi, rnoexspril, monoprií, moveltipril, pentopóí, perindopri!, kinapril, kinaprilit, ramiprii, ramíprílát, szaralazin-aeeiái spkapril, iemokaphl, trandolaprit, zófenophl és; ezek kombinációi. Bizonyos kiviteli alakokban az ACE inhibitort a benazepril:, kaptopnl, enatapril, lizinopht, ramiprii és ezek kombinációi közül választjuk. Az ACE inhibitort jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi kb. 1-150 mg biztosítására, |014$f Egy másik kivleli alakban a találmány szerinti vegyületeket kettős hatásó angiotenzin-konvertáló enzim/neprifizín (ACE/NEP) inhibitorral kombinációban adageipk, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, az AVE-Ö848 IS., öltahidmpjndöpj^ AVE-7688 (ilepatril) és annak alap-vegyülete; BMS-182657 (2-[2-oxo-3fSH3-fóútk2fSj-^MÍIiblWptoám8iól-· 2,:|,4,;5-tetrab?dro-1 Et-1;-hénzázépin-l -iljeeetsav); CGS-26303 ([N-f2-(öifeml-4-i!}-1 {$W H-tetrázol-5-i)etllami:nö|meilűsztö:nsav|; CGS-35601 (N-f 1 ~14-metíl-2(S|-szulfanilpeniáríamidójcikíopentilkarbonílj-L-tríptopfán); fazidotríl; fazidotriíát; enalaprilát: ER-32S35 ((3R16S!9aR)-6-[3f'Sj-meti!-2.fSj-szulfanilpentánamido]-v5-oxoperhid rotiazolo [3.2-ajaze p in-3-ka rbonsa v); gempalrilát; MDL-101264 ((4S7S,12bR)-7-[2('^-(2-morfoiinoacetíÍtio)-3-feniipropionaniido]-6-oxo-1,2,3,4,67,8,12b-öktahidropirid!ol2,1-aj|2|benzazepin-4-kait)önsav); yOL~1G1287 {|4S~[4a,7a(R*}l12bß]]-7~[2-(karboximetil)-3-fenilpropionamido|“6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropiridoi2,1:~aj|21benzaze;ptn^-karbonsav); omapaírilát; RB-105 {N-[2(SA{merkaptomeíil)-3{R)-fenilbutil]-L~álanin);: szampatrílát; SA-898 ((2R!4R)-N-[2-{2-hidroxifBnil)-3--(3-rnerkaptopropioní|iazoiidin~4-llka:rboní;!j-L“ feniialanin); SeN5Ö68Ö (N-[1fS/-karboxi-2-|N2-{metánszulfonil)-L-lizilamino]etiíj-L-vai-LTirozin);: és ezek kombinációi, ameleket szintén a készfíménybe fögialhatunk. Egyes kiviteli alakokban az ACE/NEP inhibitort az AVE-7688, enaiapmat, Tazsöotn!, íszídoimat, omapatrnat, szampafrstat es ezek komoinaaoi közül választjuk. P14?] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket angsotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) akíiváíorrai vagy stimulátorraí kombinációban adagolok.
[8148] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket angiotenzin-l vakcinával kombinációban adagoljuk, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, az ATR12181 és a CYTGOS-AngQb. P149] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket antikoaguiánssat kombinációban adagoljuk, amelynek jellemző példái többek között, de nem kizárólag, a kumarinok, így például a warfarin; 'heparin;; és: a közvetlen tromhin Inhibitorok, így például az argatrobán, bivalmdin, dabigatrán és a lepirudln.
PtiÓI Egy még további kivitelj alakban a találmány szerinti vegyületeket cukorbetegség elleni hatóanyaggal kombinációban adagoljuk. Tipikus cukorbetegség ellent szerek többel közól az injektálható hatóanyagok, valamint az orálisan hatásos hatóanyagok és ezek kombinációi, Az injektálható hatóanyagok példái többek közói, de nem kizárólag, az inzulin és az inzuíin-származékok. Az orálisan hatásos hatóanyagok többek közói, de nem kizárólag, a blguaoldok, így például a metformin; glükagon antagonisták; a-glükozidáz Ihltlbitcrók, így például az ákarbóz és a migtitol; dipeptidil peptidáz IV inhibitorok (DPP-ÍV Inhibitoroké, így például az alogílptin, denagliptín, linagíiptin, szaxagliptin, szítagliptin és a viidagliptin; a megliinidek, így például a repaglínid; oxadiazolidtndionok: szultoniikarbamidok, így például a kiórpropamid, glimepind, glipizld, gUhuhd és a iolazamid; a iazoldindionok, Így például a pleglítazon és a rozígíitazon; és ezek kombinációi. PISII Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket hasmenés elleni kezelésekkel kombinációban adagofuk. Tipikus kezelési lehetőségek többek között, de nem kizárólag, az orális rehidratácíós oldatok (ÖRS), a loperamid, difenoxiát és a bimrut-szubszalicilát.
[01S2J Egy még további kiviteli álakban a találmány szerinti vegyületeket glaukóma elleni szerrel kombinációban adagofuk. Tipikus glaukóma elleni szerek többek között, de nem kizárólag, az o-adrenerg agenisták, így például a brimonidin; fh-adrenerg receptor antagonisták; a topikafis βι-blokkolók, így például a betaxölöt, levobunolol és a timolol; a szénsav anhídráz inhibitorok, így például az aoetazolamsd, bnnzolamsd vagy a dorzoíamid; a koimerg agomstak, sgy például a cevlmelin és a DfvlXB-anahazein; az epineírin vagy öletek; a roiotikumok, így például a pilokarpin; és a prosziaglandin analógok. pii3| Egy még további kiviteli alakban a találmány szerinti vegyül eteket antiiipid szerrei kombinációban adagoljuk. tipikus antiiipid szerek többek között, de nem kizárólag, a koles2íedbéssíer4tenszfer protein inhibitorok (CETP-k), igy például az anacetrapib, dalcetrapib és a íorcetrapib; a Sztálinok, így például az aíorvasztalin, fluvasztatsn, lovasztatin, pravasztaíia rozuvaszíaiin és a szimvasztatin; és ezek kombinációi. P1S4| Az egyik kiviteli alakban; a találmány szerinti vegyüieteket trombózis elleni szenei kombinációban adagoljuk. Tipikus trombózis elleni szerek többek között, de nem kizárólag, az aszpirin; a írombocitaaggregációt gátló szerel:, Igy például a klopíöogrei, prazugrél és a tiklopidin; a heparin és ezek kombinációi. P1SS| Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüieteket AT; receptor áhfagonistával kombinációban adagoljuk, amelyek angiotenzln II típus 1 receptor blokkolókként is ismertek (ARB-k). Tipikus ARB-k többek között, de nem kizárólag;, az abíteszarián, azllszartán (például azilszartán-medoxomílT benzllloszartán, kaodeszartán, kandeszartán-cilexetil, eliszartán, embuszartán, enoltazoszartán, eproszartán, EXP3174, fonszartán, foraszartán, gücilíoszartán, irbeszaftán, izoteolin, loszartan, medoximil, miifasza dán, otmeszartán (például olmeszartán-medoxomii), opomiszartán, pratoszariám npiszaríán, szapriszartán, szaralazln, szarmezm, TAK-591, tazoszartán, íeímiszartán, vaíszartán, zolászartán és ezek kombinációi. Egyes kiviteli alakokban az ARB-t az aziiszartán-medoxomil, ka ndesza rtán-ci lexeti I, eproszartán, írbeszartán, loszartan, olmeszartán-medoxomil, szapriszartán, tazoszartán, teímiszartán, vaíszartán és ezek kombinációi közül választjuk. Sókra és/vagy elógyógyszerekre példa többek közei az akandeszartán-ci texeti 1, eproszartán-meziláí, íoszadán-kálsumsó és m olmeszartán-medoxomit. Jellemzően az ARB-t olyan mennyiségben adagoljuk, amely elégendő dezisonkent kb, 4-800 mg biztosítására, a napi dózis például 20 ·· 32Ömg, piii| A találmány szerinti vegyüieteket adgolhatjuk kettős hatású szerekkel, Igy például Ali receptor antagonista/neprlíizin inhibitor (ARB/ΝΕΡ) inhibitorral kombinációban is, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, a 2ÖÖ8. április 23-án benyújtói, 2008/0289305 és 2ÖÖ9/GÖ23228 szárny publikált
Ameokst fc gyeseit Aiiamok-bels közrebocsátasz iratokban, mindkettőben Aííeg reit i és munkatársai által leírt vegyületek, így például a ·4Η2-βίοχί-4-βί1ί-5-[ί(5Α2-meri<apto^mietilpentan:oilamino)-me$]irmdazoi-1dimetii}-3'-fluotoifemt-2- karbonsav. IWBÎ} A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk multifunkciós angiotenzln recéptor blokkolókkal kombinációban is, amint azt Kui? &amp; Klein leírta a követkézé irodalmi helyen: (2009) Hypertension Research 32 826-834,
Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk bradikinín receptor anfagonistával, például ikatibanttal (HÖE-140) kombinációban Azt vágok, hogy ez a kombinációs terápia járhat azzal az előnnyel, högy megakadályozza az angíoodémát vagy az emelkedett bradikinin szintek más oem-kívánt következményeit. P15i| Az egyik kivitel alakban a találmány szerinti vegyületeket kalcium-csatorna blokkolóvá! kombinációban adagoljuk. Tipikus kalcium-csatorna blokkolók többek között, de nem kizárólag* az amlodlpin, an ipamii , arampin. barnidipin, benoiklán, benktipin, beprldil, kleníiazám, einidlpin, oinnanzln, diiiiazém, efo nidipin, elgodipín, etafenon, felodipin, fendilin, flunarizin, gallopamil, izradipin, iacidipin, ierkanidipin, íidoftazlo, lornerizin, marnáípin, mibefradil, nikardipím nifedipin, niguldipn, nüuólpin, niívadipin, nimodipín, nizoldtpin, nstrendipin, nivaidipín, perhexliin, prenilamin, rsozidín, szemofadit terodiin, tiapamil, verapamil és ezek kombinációi. Egyes kiviteli alakokban a kalcium-csatorna blokkolót az amlodípín, beprídíl, ditiazém, felodipin, Izradipin, izravipin, Iacidipin, nlkardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, öimediplo, nizoídipin, riozldin, verapamil és ezek kombinációi közűi választjuk. A kalcium-csatorna blokkolót jellemzően olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő dózisonként kb. 2-500 mg biztosítására, pisil Az egyik kiviteli alakban a táíálméhy szerinti vegyületeket chimáz inhibitorral, így például TPC-306-tai és 2-(S-formilamino-6~oxo-2-fentl~1,.6~ dihidropinmíd:ín-1-ii)-N--[l3,4~díoxo~1-fenili-7-(2:-pirídllök||-2-heptíl|acefemiddaí (NK3281) kombinációban adagoljuk. 18161! Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket vizelethajtóvaí kombinációban adagoljuk. Tipikus vlzelethajtók többek között, de nem kizárólag, a szénsav-anhidráz (karboanhidráz) inhibitorok, így például az acetazolamid és a dikiórfenamsd; kacs-vizeletbajiók, amelyek többek kozott szuifonamid-származékpk, ilyen például az acetazolamid, ambuzid, azoszemld, bumetanid, butazolarnid, klorarmnofenamid, kíofenamicl kloparmd, kiorexolon. dsszulfamid, etoxzolamid, furoszemid, mefruzid, metazolamíd, pireianid, torszsmíd, íripamíd és a xipamidj valamint a nem-szulfonamid vízeleíhajíók, Ilyen például a etakrinsav és más fenozieæîsay vegyuletek. így például a tienilsav, indakhnon és a kinkarbát; ozmotikus vízelethajtók, Ilyen például a mannit; a káli um-s pároló vizeleíhatjok, amelyek többek között aldosztaron antagonistlk, Ilyen például a spironolaklon, és a Na"· csatorna inhibitorok, Ilyen például az amilond és a triamterén; a tlazid és tlazld-szerű vlzeíethajtók, ilyen például 32 aljaziö,, bendroflumeí iazid, bénzilhidroklódiazíd, benztiazid, buiiazid, klórtaikion, klórtiazid, cíklopentiazid,, piklotiazld, epitiazid, etiazsd, fenkizon. flumeíiazíd, hidrcklórtiazid, hidroilumetiazid, Indapamid, metilkíöt iazid, metikrán, metolazon, pareil utizid, politiazid, klneiazon, teklotiazid és a íbklörmetiazid;; és ezek kombinációi. Egyes kiviteli alakokban a yizelethajtéi az amilorid, bumetanid, klóftiazid, ktortaldon, dTlodenamid, etakrinsav, furoszemid, hidroklórtíazíd. hidroflumetiazid. Indapamid, metítkiotíazid, metolazon, torszem id, triamterén és ezek kombinációi közit választjuk. A vizelettiaitót olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő napi: kb, 5-50 mg, jellemzőbben napi 6-25 mg biztosítására, a szokásos napi dózisok 6S25 mg, 12,5 mg vagy 25 mg. £01821 A találmány szerinti vegyuteíeket adagolhatjuk endotelin konvertáló enzim (EGE) inhibitorral kombinációban is, amelynek példái többek között de nem kizárólag, a foszforamldon, a CGS 263Ö3 és ezek kombinációi [01831 Egyes kiviteli alakokban a találmány szerinti vegyötetet endotelin receptor antagonistával kombinációban adagoljuk. Tipikus endoteln receptor antagpnisták többek között, de nem kizárólag, a szelektív endotelin receptor antagonlsták, amelyek az endotelin A receptoroknál hatnak, ilyen például az avozentán, ambriZántán, atrazentán, §Q-1il, klazoszentán, daruszentán, szíta.xeníán és a ziböténtánj és a kettős hatású endotelin receptor antagonssiák, emelek mind az endotelin Ä, mind az endotelin 8 receptoroknál hatnak, ilyen például a boszentán, mácítentán, íezoszenián), £0164] Egy még további kiviteli alakban a találmány szedni vegyuieteket egy vagy több iliíViG-CöA reduktáz inhibitorral kombinációban adagoljuk, amelyek Sztálinokként is ismertek.. Tipikus Sztálinok többek között, de nem kizárólag, az aton/aszíatin, íluvasztatin, lovasztatin, piiavasztatíin, pravasztatln, rozuvasztatin és a szimvásztátin. P1SS] Az egyik kiviteli alakban a taialmany szén nti vegyületeket monoamsn űjmfeivétél iahibierrai kombinációban adagosuk, amelyek többek között szemléltetésképpen és nem korlátozásként, a norepinefrsn üjrafelvétei inhibitorok, Ilyen például az atomokéin, hupropnon és a buproprlon métából!! hidroxlbuproprion, maprctilin, reboxetin és a viloxazin; a szeíektív szeroionin újrafeNétel inhibitorok (SSRI-k), ilyen például a ciiabprám és a Citalopram metabolit dezmetiloitaloprám, a dapoxetin, eszcitatoprám (például az eszcitaioprám-oxaiát), fluoxetin és a tluoxetin dezmetil metaöotitfa a norftuoxetin, fluvoxamín (például fluvoxamin-maleát), paroxetln, szertralin és a szertralin metabolit demetilszedraíin' kettős hatású szerotonin-morepinefnn üjrafelvétei inhibitorok (SMRI-k), ilyen például a öiciíadin, duloxetin. mslnaciprán, nefazodon és a veníafaxin; és ezek kombinációi. p1|6| Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket izomreiaxánssai kombinációban adagoljuk, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, a kanzoprodol kiórzoxazon, cikíobenzaphn, tíiflunizál, metaxalon, metokarbamol és ezek kombinációi. |Ö1 S7J Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket náíriureikos pepiiddel vagy analógjával kombinációban adagoljuk, amelynek példái többek között:, de nem kizárólag, a karperilid, CO-NP (Nile Therapeutics), C:U~NP, nezintid Pt-3994 (Paláin Technologies, Irm),: ularlid, cenderitid és az Ogawa és munkatirsaii által a (2004) J. Bioi Chem. 279:28625-31 irodalmi helyen leírt vegyítetek. Ezekre: a vegyiletekre náthuretikus peptid receptor-A (NPR-A) agonistákként is utalnak. Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket náfnurelikus peptid ehmmáaós receptor (NPR-C) antagonisiával, így például: a kővetkezőkkel kombinációban adagoljuk: SC-48642, cáNF (4-23) és AP~ 811 (Vasié Í2Ö0Ö) Bioorg Meö Chem Lett 10:1949-52} Az AP-811 például szinergizmust mutatott, amikor a NÉP inhibitor tiorfánnál kombinálták (Wegner {1995} Clin. Exper.Hyp&amp;fi. 17:861-876). P1ÍS1 Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket neprilizin (NÉP) inhibitorral kombinációban adagoljuk. Tipikus NÉP inhibitorok többek között, de nem kizárólag, az AHU-377; kandoxatnl; kandoxaírilát; dexekadotril ((+}-N-(2(H}-{acel:iltlometil}-3~fenilpropioni!]glicin-benzií-észteF}: CGS-24128 (3-[3~(bifenil-4-ii}-2-(foszfonometiiaminojpropionamidojpropíonsav); CGS-24592 ((S)-3~[3-(b:ííenil-4-il}-
2-(foszfonoraetilamino)propionamido-lgropionsav}; CGS-25155 (N-|9(RT (acetsítsometH)~iu-o.xo-i-azacjtóodeKan~2(5j-í!karbDn»]-4|\K;<'-h!droxs-L~proHn-berszH-észter);; 3-(1-karbamoileiklohexil}prúpionsav-származékök amelyeket Hepworth és mdni^társál Irtai lé (PiZer iné ) (Wö 2008/027680): J y V-390-1 {2f/?)-benzil-3-{N-hidroxikarbamoillpropionjl-L-lzoleucil-L-teuein)· ekadotril; foszforamsdon; retroborfán; RU-42827 (2-(merkaptometil;)-N-(4-pirldinil)-benzolpropion:aaiid); RU-44Ö04 (N-(4~moí1ormil)-34eny-2-(sziiífanilmettl)-propíonamld); SCH-32615 ((SJ-N-!N-C1-kar^ox:H^^feníletit)-L-feniliala?irí|--p^a!anít^) és előgyógyszere, SCH-34826 {{S}~ 1 -|p2:,:2-üd:tmeiil~ 13~<áio5eölárí^“ií^n^tQ>eí^arböMí||-24^n:ífeM^-L~feiíii!ílalarsÍ!^|-p~· alanin); sriaíorfín; SCH-42495 (N-[2|/Sj-{aGetilszulfanilrr?etil)-3-(2-metífeniOproplonilj-l-metlonirv-etíl-észter); spinorfín; 80-28132 (M-|2- frPerka|^orde8l)-1 -oxD-3~%niipföpillteycin|; SQ-28603 (N~[2~{merkaptometií)~1 -oxo-3«fen:itpröpfí|p«alaíiin) ; SQ-2SG72 (7-p-merk^pto~mefil}~ 1 -oxd-3- fenilpröpíljaminofheptánsav}; tioríán és előgyógyszere, a raeekadotrsí; UK-89578 (dsz^íl1-|2-karboxj-3-í2*metdxseÍöxl)pröpll|''Gifeiöpenil)karbonil|amíne|“ GlklQbexáakadgema«); UK-447:B41 (2-{1-[3-(4-ktörfenij)pro:piikarbaniQ0j-dklopenlílmetíípt-metóxixaisay); UK-505,749 ((Rj-2-metik3-{1-f3-f2- metilbenzotiazol-e-ll)prop!lkarbaríiQlleíklopentfl)propíonsav); 5-bífenl!~4-ií-4~(3-ksrhöx.ípropíonilamInü}-2-meÍilp8niánsav és 5-bifeniI~44í-4-(3- karboxipropionilámjnoi'^-melilpentánsav-eiil'észter (WÖ 2007/066546); daglutnl [(SS^WVS-ll-fZ-teiGxikarbonilM^enilbutill-cikbpentán-l-karbonijaminol-^BAS-mtrshidro~2-oxö- 1H-1 -benzazepin-1 -ecetsav!, amelyet Khder és munkatársai írtak le (WO 2007/106708) (Novartis AG); és ezek kombináció!. Egyes kiviteli alakokban a NÉP Inhibitort az AHU-377. kandoxatrii, kandoxatrilát. CGS-24128, foszforarmdon, SCH-32615. SCH-34826. 80-28603, tlorfán és ezek kombinációi közül választjuk, Egyes kivitel alakokban a NÉP inhibitor egy olyan vegyület, például daglutnl, amely inhibitorként hat mind az endotelin konvertáló enzim: (EGE), mind a NÉP esetében:. Más kettős hatású ECE7NEP vagyületeket is használhatunk. A NÉP inhibitort olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő naponta kb. 20-800 mg biztosítására, a jellemző napi dózisok 50-700 mg, gyakrabban 100-800 vagy 100-300 mg nagyságád P1SÍ| Az egyik kiviteli alakban a találmány szedni vegyületeket nitrogén-oxid donorral kombinációban adagoljuk, amelyre példa többek között, de nem kizárólag, a mkorandlí; a szerves nitrátok, Így például a pen taefítrii-tetranlírát: is a szídnoniminek, így például a tinszidómih és a molszídomin. ρΐ7δ| Egy meg további kiviteli alakban a találmány szerinti vegy öleteket nero-szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID-dai) kombinációban adagoljuk. Tipikus NSAfÖ-ök többek között, die nem: kizárólag, az acemetacin, acéfezálicílSáV: alklofenák, almínoprofén, amfenák, amíprlléz, aíoxíprín, anífoíak, apazon:, azapropazon, be-norílát, be noxa profén, bezpipenlon, :b rope rámol , lukíoxínssv, karprofén, klidanák, diklofenák, dífíunizal, diílaion, enolikám, etodolák, etorikoxib, fenbufén, fenktofenák, fenklozinsav, fenoprofén, fentiazák, feprazon, flufenaminsav. flufenizál, tluprofén, flurbiprofen, fúróiénak, ibufenák, sbuprofén, Indometacin, indoprofén, izoxepák, izoxikám, ketoprofén, keforolák, lofemizol, lomoxíkám, mekíofenamát, meklofenam ínsav, mefenaminsav, meioxikám, rnezalamlin, ml repróién, mofebutazon. nabumeton, naproxen, niiuminsav, oxaprozin, oxpinlk, oxitenbutazon, fenilbufazon, piroxikám, pírprofén, pranoproíén, szalszaiát, szudoxikám, szulfaszalazin, szullndák, szuproféo, tenoxikám, flopinak, tiaprofénsav, iöxáprofén, toífenaminsav, tolmetsn, triftumidát, zidometacin:, zomeplrák és ezek kombinációi Egyes kiviteli alakokban az NS Ai ttot az etodolák, flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, ketoprofén, keforolák, meioxikám, naproxén, oxaprozin, piroxikám és ezek: kombinációi közöl választjuk, P1:71$ Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületekei H-metil-d-aszpartát (NIV1DA) receptor antagonistával kombinációban adagoljuk, amelynek példái többek között, szemleltet ésképperi és nem korlátozásként, az amantadln, dextrometorfán, dextropropoxlfén, ketamin, ketoberoidon, memaniin, métádon és így tovább, p172| Egy még további kiviteli alakban a találmány szerinti vegyöleteket opioid receptor agonistával (amelyre opioid fájdalomcsillapitókként is utalnák) kombinációban adagoljuk. Tipikus opioid receptor agonisiák többek között, de nem kizárólag, a buprenojfin, butorfanol, kodein, dlhídrokodelo, íentanii, hidrokodon, hidromorfco, levalíorfán, ievorfanol, roeperidin, métádon, morfin, nalbufin, nalmefén, nalörfin, naloxon, naltrexon, nalortln, oxikodon, oxímorfon, pentazocin, propoxifén, tramadol és ezek kombinációi. Bizonyos kiviteli alakokban az opioid receptor agonístát a kodein, dihídrokodein, hidrokodon, hidromorfon, morfin, oxikodon, oxlmorfon, tramádóf és eiék krmrbínáólói közöl: választjuk. p17|| Egyes kiviteli alakokban a találmány szedői vegyületeket fosztodiészteráz (PDE) inhibitorral, különösen :FOjE~¥ tnbibiorra! kombinációban adagolok. Tipikus PÖE-V inhibitorok többek között, de nem kizárólag, az avanatl, lodenafil, mimdenaiS, szíidenaíi! (Revatso®), íaoaíaiis (Adcirca®), vardenatil (Levitra®) es az udenafil. P174$ Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket prosztaglandín analóggá! (amelyre prosztanoidokkéét vagy prosztadklin analógokként is ylalnák| kombinációban adagoljuk. Tipikus prosztaglandín analógok többek között, de nem kizárólag, a beraproszt-nátrium, bimatoproszt, epoprosztenol, ilcproszi, latanoproszt tafluproszt. travoproszt és a treproszönil, ezek közül különösen: fontos a óimatoproszt, latanoproszt és a tafluproszt.
Egy még további kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket prosztaglandín receptor agonistaval kombinációban adagoljuk, amelynek példái többek közöt, de nem kizárólag, a bimatoproszt, latanoproszt, travoproszt és így tavibb, p178f A la Iáim iny szeri ni vegyületeket adagolhatjuk renin inhibitorra! kombinációban is, amelynek példái többek között, de nem kizárólag, az aiíszkirén, enaikírén, remíkirén: és ezek kombinációi.
Egy másik kiviteli alakban a találmány szedni vegyületeket szelektív szerotonin újrafélvétel inhibitorral (SS RÍ-vei) kombinációban adagoljuk. Tipikus 8SRÍ~k többek között, de nem kizárólag, a citaloprám és a citaloprám metabolít dezmetiícitaloprám, a d&amp;poxetin, eszoitaioprám (például eszcitaloprám-oxaíátk fiooxetin és a fluoxetin dezmeti! métából it norfluoxetín, fluvoxamin (például fiuvoxaml n-maleát), paroxetin, szertralin és a szertralío metabolit demetilszertraln és ezek: kombinációi.
[8178J Az egyik kivitel alakban a találmány szerinti vegyületeket 5-HT*p szefötönln receptor agon istával kombinációban adagoljuk, amelynek példái többek között, de nem kizárólag a tdptinok, így például az almotríptán, avíinptán, eleiriptin, frovafriptáo, naratríptán, hzathptán, szumatriptán és a zoím kriptán, f&amp;lfáf áz egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket nátrium-csatorna blokkolókkal kombinációban adagoljuk, amelyek példái többek között, szemléltetésképpen és nem: korlátozásiként, a karbamazepín, íoszfenitoln, lámötrigln, lídokáín, mexiletin, cxkarbaxepín, fenítoín és ezek kombinációi. p1$0J Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket oldható guaníiát cikláz stimuláló rral vagy aktivátorral kombináclöban adagoljuk, amelynek példái többéi közöii de nem kizárólag, az atacígvat, riocigvliés ezek kombinációi. pl 81] Az egyik kivitek alanban a találmány szennti vegyuieteket tncíKsusos antidpresszánssal (TCA-val) kombinációban adagoljuk, amelynek példái többek között, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, az amíínptilin, amitnpíílinoxJd, buîripfiîîn, kiomipramin, demexíptilin, dezipramin, dibenzepín, dimétáknn, dezulepin, doxepin, Imipramin, ímlpraminoxid, lofeprarnln, melitracén, metaprámín, niíroxazepín, nortrípiilín, noxípliíin, pipofezin, proplzepin, protriptin, kinupramin és ezek kombinációi , f0182] Az egyik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyüieteket vszopresszín receptor antagen istával kombinációban adagoljuk, amelynek példái többek között, szemléltetésképpen és nem korlátozásként, a konívaplán és a iolvapíán.
[6183J Kombinált másodlagos terápiás szerek szintén segítségünkre lehetnek egy további: kombinációs terápiában a ialálámány szerinti vegyiletekkel együtt, A találmány szerinti vegyüieteket kombinálhatjuk például vizeiethajtóvai és ARB-vel, vagy kalcium-csatorna blokkolóval és ARB-vel, vagy vizeiethajtóvai és ACE Inhibitorral, vagy kalcium-csatorna blokkolóval és a sztatinnal, Specáiis példa többek között, az ACE inhibitor enalaprü (maléátsó formában) és a vtzeíethajfó hldroklóftiazíd kombinációja, amely Vasereîic® márkanéven van forgalomban, kalcium-csatom a blokkoló amiodspin (bezilátsó formában) is az ARB olmeszartán (a medoxorml eogyógyszer formában) kombinációja, vagy egy kalcium-csatorna blokkoló és egy sztatin kombinációja, amelyek mindegyikét használhatjuk a találmány szerinti vegyülétekkei is. kiás terápiás szerek, így például ö2-adrenerg receptor agon isták és vazopresszin receptor antagon isták szintén segí tségünkre lehetnek egy kombinációs terápiában. Példaként szolgáló cp-adrenerg receptor agoniste többek között az a kleoidin, dexmedetomídln és a gyantáéin. pi84| A kővetkező formulációk a találmány tipikus gyógyszerkészítményeit szemléltetik. Pékia orális adatßläsm alkalmazható kemény zselatin kapszulákra fpiSSj Találmány szerinti yegyüjeíet (50 g), 440 g permetezve szárítói laktozt és 10 g magnézlum-sztearátot alaposan összekeverünk. A képződött készítményt ezután kemény zseléin kapszulákba töifpk (§00 mg készítmény per kapszula). Pás esetben találmány szennti vegyuleiei (20 mg| alaposan összekeverünk keményítővel (89 mg}: mikrokristályos cellulózzal (89 mg) és magnézium- sztearatta; (X mg/. A Kevereket ezután átengedjük U.fe 45 mean meretu szítán, es kemény zselatin kapszulába töltjük (200 mg készítmény per kapszula). P1PJ kiás esetben találmány szerinti vegyületet (30 g), egy második szert (20 g), 440 g permetezve szárirt íakiózt és 10 g magnézium-sztearátot alaposan Összekeverünk, és a keveréket az; előzőekéén leírtak szerint feldolgozzuk. Példa orális adagotásm alkalmazható zselatin kapszula formuládéra P1S7|· Találmány szerinti vegyületet (100 mg) alaposán összekeverünk polloxietllén-szorbitán-mmonooleáttal (50 mg) és keményiíöporraí (250 mg). A keveréket ezután zselatin kapszulába töltjük (400 mg készítmény per kapszula), Más esetben találmány szerinti vegyületet (70 mg) és egy második szert (30 mg) alaposan összekeverünk políoxietiíén-szörbitán-monooteáttaí (50 mg) és keményiioporral (250 mg), és a képződött keveréket zselatin kapszulába töltjük (4ÖÖ mg készítmény per kapszula). p1S8] Más esetben találmány szerinti vegyületet (40 mg) alaposan összekeverünk míkroknstályös cellulózzái (Avicei PH 103; 259,2 mg) és m a g π éziu m-sztea ráttal (0,8 mg). &amp; keveréket; ezután zselatin kapszulába töltjük (Méret #1, Fehér, Opak) (300 mg készítmény per kapszula):. Példa orális adagolásra alkalmazható íadietía formuiacmra |Ö18®3 Találmány szerlnl vegyületet (10 mg), keményítőt (45 mg) és mikrokristályos cellulózt (35 mg) átengedünk U S 20 rnesh méretű szítán, és alaposan összekeverünk. Az így előállított szemeseket 50-00 °C~on szárítjuk és átengedjük U S. 18 rnesh méretű szitán, Poliviníipirrolidon-oldatöt (4 mg steril vizben készül 10 %-os oldatként) összekeverünk: nátrium-karöoximetií-keményitövel (4,5 mg), magnézium-szíearáttal (0,5 mg) és tálkámmal (1 mg), és ezt; á: keveréket ezután átengedjük U.S. 18 rnesh méretű szitán. A nátrium-ka rboxi mell I - ke rnény í tőt, magnézium-sztearátot és talkumot ezután a szemcsékhez adjuk. Összekeverés után a keveréket taöleftázógépen 100 mg tömegű tablettává préseljük. P19i| Más esetben találmány szerinti vegyületet (250 mg) alaposan összekeverünk mikrokristályos cellulózzal (480 mg), szublimált szíiícium-dloxiddal (10 mg) és szteannsavval (5 mg). A kevereket ezután tablettákká préseljük robb mg készítmény per tabletta). P101] fvlás esette? találmány szerinti vegyü letet (400 mg) alaposan összekeverünk kukoricakeményttövel (50 mg), kroszkarmelióz-nátrsummal (25 mg), laktózzai (120 mg) és magnézíum-sztearáítal (5 mg). A keveréket ezután egy törőmvatká|u tablettává préseljük (600 mg készítmény per tabletta). |01#2| Más esetben találmány szerinti vegyü letet. (100 mg) alaposan összekeverünk kykoricakéményltövél (1ÖÖ mg) zselatin (20 mg) vizes oldatával. A keveréket megszárstfuk; és finom porrá Őröljük, Ezután mikrokristályos cellulózt (-50 mg) és magnepum^SZfeariföt (5 mg) keverünk a zselatindormuládóhoz, granuláljuk, és a képződött keveréket tablettákká préseljük (100 mg találmány szerinti vegyü let per tabletta). Példa öráis ádap#sra alkalmazható szuszpenzió formuládéra fÖiS3] A következő összetevőket szuszpenzíővá keverjük, amely 100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz 10 ml szuszpenziőöan:
Komponensek_Mennyisén A találmány szerinti vegyület 1,0 g f umársav 0,5 g Nátrlum-klorid 2,0 g Mátíl-parabin 0,15 g
Propíkparabén 0,05 g ömnaiáíi Púkor 25,5 g
Szőrt)! (70 %-os oldat) 12,85 g
Yeegum® K (magnézium-aíuminium-szüikát) 1,0 g Ízanyag 0,035 ml
Színezőanyag 0,5 mg
Pesztiált víz q.s. 100 mi-ig Példa orális adagolásra alkalmazható folyékony formuMcíóra |δ194| Egy megfelelő folyékony forrnulacío olyan fomiulaao, amely karbonsav·· alapú pufferrel, így például cifrát, laktál és maíeát puffer-oltíatokkal készül. Például találmány szerinti vegyületet (amelyet összekeverhetünk előzőleg DMSÖ-val) összekeverünk 100 mM~m ammónium-citrát puffernd, es a pH-t pH 5-re állítjuk be. vagy összekeverünk 100 mM-os citromsav-oldattal, és a pH-t pH2-re állítjuk be. Az ilyen oldatok magukban foglalhatnak szöiuhííizáió segédanyagot így péídáuí dkiodextrint is, például az oldat magában foglalhat 10 tömeg% h Id roxipropikß'Cikloöextrs nt. PISSJ Más megölelő fomiulációk magúkban: foglalnak 5 %-os NaHCCb-oldatöt eíkiodextrinnet vagy anélkül. Példa injektálás útján veid adagolásra alkalmazható injektálható fomufácJőra piiSJi Találmány szerinti vegyületet (0.2 g) összekeverünk 0,4 M-os nátrium-acetát puffer-oldatiaí (2,0 ml). A képződött oldat pH-ját pH 4-re állítjuk be 0,5 H vizes hidrogén-klorid-oldattai vagy 0,5 N vizes nátrlumdiidroxid-oídattaI, szükség szerint, és utána megfelelő injekciós vizet adunk hozzá 20 ml teljes térfogat eléréséig. Az elegye! ezután steril szűrőn (0,22 mikron) átszűrjük injektálás útján való adagolásra megfelelő steril oldat előállításira. Példa ihtmtètàs ólján való adagolásra alkalmazható készítményekre P1S7] Találmány szerinti vegyületet (0,2 mg) mikronizálunk, és utána laktőzzal (25 mg) összekeverünk. Ezt az összekevert elegye! ezután zselatin inhalációs patronba töitjük. A patron tártaimét például száraz por-inhalátor alkalmazásával
PiÜl; Más esetben mJkronízáii találmány szerinti vegyületet (10 g) lecitin (0,2 g) sőmentesltei vízzel (200 ml) készült oldatában diszpergalunk. A képződöd; szuszpenziót permetezve szánfuk, és utána mikronizáljuk olyan mikronizált készítmény előállítására, amely 1,5 pm-nél kisebb Magos átmérőjű részecskéket tartalmaz. A mikronizáít készítményt ezután mért-dözisú inhalátor patronjaiba töltjük, amely nyomás diait tartalmaz 1,1.1,2-tetrsfluGretánt olyan mennyiségben, amely elegendő dózisonként kb. 10 pg - kb. 500 pg találmány szerinti vegyilef kibocsátására, amikor az Inhaiátortal adagoljuk. pi39| ivias esetben találmány szennts vegyüíetet Uö mg) oldunk csirattai purrereix (pH 5) izotöniás sé-oldatban (126 ml). Az elegye! addig keverjük és szonikáljuk, amíg a vegyület fel nem oldódik. Az oldat pHyá! ellenőrizzük, és szükség esetén pH 5-re állítjuk be; vizes 1 N NaOH-oldat lassú adagolásával. Az oldatot porlasztó eszközzéi adagoljuk, amely dózisonként kb. 10 μο - kb. 500 pg találmány szerinti vegyüíetet bocsát ki. PÉLDÁI* |020ÜJ Ä következő Előállításokat; és Példákat a találmány konkrét kiviteli alakjainak szemléltetésére bocsátjuk rendelkezésre, izek a konkrét kiviteli alakok azonban nem szándékozzák a találmány kórét semmilyen módon korlátozni, hacsak arra konkrétan nem utalunk. P2&amp;1J A következő rövidítések a követkézé jelentéssel bírnak, amennyiben másra nem utalunk, és bármely más, a jelen leírásban használt és meg mm határozott rövidítés a standard, általánosan elfogadott jelentésű;
AcÖH ecetsav (8oc)zO di-ierc~butil"díkarbonát DCC díeiklohexilkarbodümid PCM dikíórmetán vagy meíilén-kfond
Dl BAL díizo b util a I υ m inum-hídr id DIPËA A/,ty-díizopropiietilamin
DbtAP 4-dimefilamínopiridin DIMIF MA-dimetilformamid pySP dimetil-szuífoxíd
Dnp ^AJinitröfenii EDCI ^p^dímeilam inopíopi!)-AtLetiikaiböcl iim íd Ít3H trietílamin
Et^ö dietif-éter ítPAo etit-acetát
EtpH; etanol mm ^/y,A/;iVJ4etrametiéDé7-azabenzötríazQl-1~íl}urónium~ hexatínorfoszfát HCTU j2-p-kíu^1 HA>enz^ , 1,3:3- telrametilaminium-'hexafluorfoszfáí:) HEPE:S 4-(2Pidröxie!i!}-'1piperazin--etánszulfonsav HOAt 1 -Sild foxLT-azabeozotrlazol y H MÍ3S ί^ϋΓΤίΡβχοηιβίίΙΡίδζίΙβζ^
gça ( ?~metoxlknma πη·4~ίI }aci I
NleCN acelonitri! fyieOH metanol
PdiPPhsA tetrakisz(lrifenyfos2tln}palládsum(0} SÍÜcaCat@DPP-Pd salîclum-dioxid alap# dfeni!foszl1n-pallidtum|lt) katalizátor SítícaCé^őfÖ) sziíicium-dloxíd alapú palíádium(O) katalizátor IFA triiuoreeetsav TNF tetaÄmferari IÖ202J Amennyiben máéra nem utalunk, minden anyagot, így például a reagenseket, kiindulási anyagokat és oldószereket kereskedelmi széliektől (így például Sigma-Aídrich, Fiuks Riedel-de Haön, és hasonló cégektől) vásároltuk, és további tisztítás nélkül nasznáitui. |O203| A reakciókat nitrogénatmoszféra alatt futtattuk, amennyiben másra nem utálunk. A reakciók előrehaladását vékonyrétég-kromatögráfia (TLC), analitikai nagyteljesítményű folyadékkromatográfia fanat. HPLC} és iomegspektrometria segítségével követtük, amelyek részleteit a konkrét példákban adjuk meg. Az analitikai HPLC eljárásban alkalmazott oldószerek a kővetkezők voltak: A oldószer 98 % N2ö/2 % MeGN /1.0 mii IFA; $ oidészer 90 % MeCN/10 % H2O/IJ mi TFA.
[0204] A reakciókat úgy dolgoztuk fel, amint azt közelebbről minden előállításban leírtuk; például általában a reakclóeíegyeket extrakcióval és más tisztítási eljárásokkal, például hőmérséklet- és oldószer-függő kristályosítással és kicsapással tisztítottuk. Emellett a reakciöelegyeket rutinszerűen preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, jellemzően Mícrosorb C18 és Microsorb 80S oszlop-tölteteket és hagyományos eluálőszereket használtunk, A reakciók előrehaladását jellemzően foíyadékkromaíográfiás-íömegspekíromeínás elárással ÍLCIVIS} köveftdk. Az izomerek Jellemzését mag Overhauser effektus (Nuclear Overhauser
Effect, NOE) spektroszkópiával végeztük. A reakcioterraékek jellemzései rutinszerűen tömeg- és 1H~NMR spektrometria segítségével végeztük. Az NUR méréshez a mintákat deuterái oldószerben (CD3OD, CDCb fagy DMSÖ-de) oldottuk, és az spektrumokat Varian Gemini 2ÖOÖ készülékkel (400 btHz) vettük fel standard megfigyelési körülmények között. A vegyüíetek fömegspekfrornetnás azonosiását jellemzően electrospray Ionizációs módszerrel (ESk'tS) Applied Biosystems (Foster City, €A) model AP1150 EX készülékkel vagy Agilent (Pato Alto, CA) model 1200 LC/MSD készülékkel végeztük. 1. előállítás ÖxodiperoximQjíbdégiípÍndinlChexametyfoszforsavtnarriíd) py » im7H\po P20S1 yolibdén-oxiclot (MoÖ3; 30 g, 0,2 mól) és 30 %-os hldrogén-peroxidoMISO mi) elegyhettünk keveréssel. A reakeíóedényt olajfürdőbe beleztük, amely 40 *C~ ra volt beállítva, és addig melegítettük, amíg a belső hőmérséklet el nem érte a 35 *C-oí. Ezután a meleg itöfürdöt ekávolííoítuk és vízfürdővel helyettesítettük m enyhén exöterm reakció kontrollálására úgy, hogy a belső hőmérsékletet 35-40 cC-on tartsuk. A kezdeti exoferm periódus (~3Ö parc) után a reakcióedényt visszahelyeztük a 40 °C hőmérsékletű olajfürdőbe, és a keverést összesen 3,5 órán át folytattuk, így sárga oldatot kaptunk, amelyben kis mennyiségű szuszpendál fehér szilárd anyag volt. Az oldatot 20 °C-ra hütöttük, szűrtük, ás a kapott sárga szűrietet 10 '"€~ra hűtöttük (jégfurdőben, keverés közben), és hexametilfoszforsav-trlamidot ((IVtesNFPO; HMPA; 37,3 g, 0,2 mól) adtunk hozzá eseppenként, 5 perc alatt, amelynek eredményeként sárga kristályos csapadék képződött. A keverést folytattuk összesen 16 percig 10 C-on, és a termével kiszCMük és szárazra préseltük. 30 pereli vákuumban tartottuk, a szűrőpogácsáhöz ffieöH-t (20 ml| adtunk, és az e legyet 40 C-on kevertük. További MeOH~t adtunk hozzá lassan, amíg a szilárd anyag fel nem oldódott. A telített oldatot a hűtőszekrényben hűtöttük, így sárga szilárd anyagot kaptunk (tűk alakjában). A szilárd: anyagot fizikailag összetörtük, szűrtük és hideg yeöH-vál (20-30 mu mostuk, így oxodrperaxsmoHDQen{aKva}mexamerijtoszforsav-mamia)oi poÖs^HgO-HÜÄ, 48-50 g) kaptunk. |020β| ΜοΟ$· H2ö- ΗMPA4 foszfor-oxicl felett: szárítottunk fény elő! eltakart vákuum-deszikkátorban 24 óra hosszat, 8,2 Hgmm nyomáson, így valamelyest hígroszkópos sárga szilárd anyagot, ΜοΟ$ΉΜΡΑ-Ι kaptunk. MoOsHMPA-t (38.8 g, 0,1 mól) őídöltühtc THF-ben (150 ml), és az oldatot szűrtük az esetleg jelenlevő csapadék eltávolítására. A szürletet ezután 28 ;*:C~on kevertük, miközben száraz plddlnt (8,0 g, 0,1 mól) adtunk hozzá 10 perc alatt. A kristályos sárga terméket összegyűjtöttük, száraz THF-íei (25 ml) és vízmentes éterrel (200 ml) mostak;, és vákuum-deszíkkátorban szárítottuk (1 óra hosszat, 0,2 mm Hg nyomáson), így a cím szerinti vegyi letét, az oxodsperoxímoybdén(pir!din)-(hexametílföszforsav·· tnamid)ot (MoO*. Py HMPA) kaptuk finomelosziású sárga szilárd anyagként (38-38 g)· 2. előállítás /Sj-2-BiféóP"^imeik5^okOplrroljdi:n-1-karPo:nsav-tem--pytíl~észter fM?l
|Ú:2Ö^ ^-3-B|tep:iM-li-2~tem~büt0x:lkamoniiaminopropioasav (50 g, 148,5 mmol), Meid rum-sav (23,3 9- 101,1 mmol) és DMAP (27,8 g, 227 mmol) vízmentes DCM-mel (580 ml) készéi oldatához keverés közben DCC (33,3 g, 181,1 mmol) vízmentes DÜM-mél (280 ml) készült oldatát adtuk 1 óra alatt -5 X~on, nitrogén alál Az elegye! -5 nC-on kevertük: 8 óra hosszai, maid hűtöttük egy éjszakán át, ezalatt diciklohexilk®róamld: vékony kristályai váltak ki. Szűrés után az elegye! 5 %~os KHSOrOidsîta! :(4 x 200 mtj, telített wim NaO~oldattaf (1 x 2SG ml) mostok, és MgSCVen szárítottuk egy éjszakán át. A képződött oldatot bepároltuk, így a nyers 1 képiétű vegyüléiei (88 g) kaptuk vtágossárga szilárd anyagként. LC-MS: [M+Naj: 490, f2M+Naj: 957.
[02ÖS1 Nyers 1 képleté vegyüíeí (88 g, 148,5 mrnol) vízmentes DCM-mel (1000 mi) készült oldatához AcOH-t (96,8 g,1,6 moi) adtunk -5 *C~on, nitrogén alatt. A képződött elegyet -5 °C~on kevertük 0,5 óra hosszat, majd HaBIVet (13,9 g, 386 mmol) adtunk hozzá kis részletekben 2 óra alatt. Ezt követően még egy további óra hosszat kevertük -S ':'C-on, majd telített vizes NaCi-oidatof (300 ml) adtunk hozzá Ä szerves réteget telteit vizes NaCI-oldattal (2 x 300 ml), majd vizzéí (2 x 300 ml) mostuk, MgSO.ren szárítottuk, szűrtük és bepáröltuk, így a nyers 2 képlete vegyületet kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán: EtOAc~S:i) tovább tisztítottunk, így tisztított 2 képlete vegyületet (48 g| kaptunk viíágossárga szilárd anyagként. LG-MS: fM+Na): 476, f2M*:Naf: 929.
IîsztuGtt 2 Kepfetu vegyuiet (46 g, lui mmol) vízmentes toiuoiiai (30ϋ mil készült oldatát keverés közben forraltuk Pirogén alatt, 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiásan (hexán: EtOAcX 0:1 ) tisztítottuk, így a óim szerinti vegyületet (27 g) kaptuk vílágossárga szilárd anyagként. p211| LG-MS: [M+Na]:374, [2ívHNa]:725 ; Ή-NMR (300 MHz, CDCi5): δ 7,84-7,62 (m,4H), 7,51-7.46 (m.2H), 7,42-7,39 (m,1H), 7,39-7,30 (m,2H). 4,60-4,43 (m, 1H), 3,27-3,89 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 19),2,48-2,42 (m, 2H), 2,09-1,88 (m,2H), 1,66 (s,9tti 3. előállítás f2R4Rt-4-Amlno-6-bifenli-4-il~2-hidroxjDentánsav--etil-észter ésf2R,4S)~4-Bmno-6"bienll-4-il-2-hjdroxÍDentán$av-etji-észter
P213] 1, lépés: (^-2-Bileslk44lrneil-S--oxopírrolidin-1~kart5onsav-te/e-feutil~észter (4,4 g, 12,4 mmol) vízmentes THF-feí (70 ml) készült oldatához keverés kézlsen THF-fel készült 1 M koncentrációjú LiHMDS-oldaíot (28 ml) adtunk 15 perc alatt -85 X-οπ, nitrogén alatt. M elegyet 3 óra hosszat kevertük -86 X-on, majd oxodlperoximoiibdénlpiridínHhexamefilfoszforsavtríarnidjot (9 g, 18,6 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet tovipbl 2 óra hosszat kevertük -35 X-οπ, majd telített vtes NaaSíöí-olclafot (6Ö ml) adtunk hozzá. A szerves réteget összegyűjtöttük, és telített vizes NHXI-oídattal (60 ml x 3) és telíted vizes NaCI-oldattal (80 ml x 2) mostuk, majd NasSÖ^en szárítottuk, és az oldószert csökkentéi nyomáson etávoiítottuk, így a nyers terméket kaptok, amelyet kromatográfiásan (hexánrEtuAc - 5:1) tomm ssztdotfunk, így az 1 kepiétu vegyuletet (1,8 g) kaptuk fehér szilárd anyagért. LC-MS: (2fVH-Naj: 757.
10214] 2. lépés: 1 képletü vegyüfet (1:8 g, 5,0 mmol) vízmentes DCM-mel (60 m!) kéS2i| -oldatához DMAP-t (122 mg, 1 mmol) es E%N*e£ (1,5 g, 14,§ mmöl) adtunk 0 :'C-on, nitrogén alatt. Az elegye! 0,5 óra hosszat kevertük 0 "Con, majd benzsl-kloridot (1,0 g, 7,4 mmol) adtunk hozzá 15 perc alatt. Az elegye! további 2 óra hosszat kevertük ϋ "C-on, utána telitett vizes NaHCö3-o!daíot (50 ml) adtunk hozza. A szerves réteget összegyűjtöttük és telített vizes NaHCOyoldattal (50 ml x 2) és telített vizes NaCi-oldattai (50 ml x 1) mostuk, majd Ma^SÖ^-en szárítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és a szűrletet betöményltettük, így a nyers terméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán:EtOAe « 4:1 } tovább tisztítóműnk, tgy 2A képletü vegye letet (471 mg) és 2B képletü vegyületet (083 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként. LC-MS: [IVN-Naj: 494; [2M+Na|: 955. P21SJ 2A képletu vegyidet: Vl-NMR (300 MHz. GOCI3): 0 (pprn) =3,02 (m,2H), 7.57- 7,25 (m,12H), 5,42 (m,1H), 4,50 3,26-3,21 (m, 1H), .2,90 (m, 1H}: 2,58 (m, 111),2,15-2,05 (m, ÍN), 1,62 (m,9H) |021i| 28 képletü vegyidet: äH-NfV1R (300 MHz. CDCI3): 3 (pprn) =3,06 (m,2H), 7.58- 7,18 (m,12H}: 5,53-5,41 (m,1H), 4,39 (m,1H), 3,57-3,54 (m, 1H). 2.87-2,80 (m, 1H), 2,43-2,44 (m, 1H),1,98(m, 1H), 1,63 (01,91-1),
p21?J 3:. lépés: 2Â képteiű verölet (471 mg. 1 mmol) EíöH-va! (10 ml) készüt oldatához keverés közben vízmentes K2CQ~<~&amp;i (691 mg. 5 mmo!) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegye! 20 őrá hosszat kevertük szobahőmérsékleten, a szilárd: anyagot kiszűrtük. A szünethez vizet (30 ml), DCM-et (30 ml) és telített vizes NaCI-oldatot (3 ml) adtunk. A vszes réteget elválasztottuk és ÖOVEmel (30 ml x 3) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-öídaítai (50 ml) mostuk:, Na-jSCVen szárítóiul, és bepároltuk, így a nyers terméket kaptuk, amelyet, kromatográfiásan (hexán :EtÖAc ~ 6:1} tovább tisztítottunk, így 3 képletű vegyületet (275 mg) kaptunk fehér szilárd anyagként:. lÚ~m: m+Ha}: 436, |2IVHNa]: 349.
PS181 4. lépés: EiOH-hoz (5 ml) acetíl-klondof (666 mg) adtunk -30 "'C-on. Az élégÿéf 1 óra hosszat -30 °C-öh kevertük, ma}d 3 képletű vegyü let (275 mg. 665 mmoí) vízmentes EtöM-vál (5 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Ezután az elegye! 25 *C-ra melegítettük és 3 óra hosszat kevertük 25 °C-on. Az oldószer lepárlása után a maradékot hideg vízmentes EtsO-val (10 mi) mostuk, így f2R,4/?)~4-amlno~ 5-bifenil-4-il-2-hidroxípentá:nsav-etíl-észtert (207 mg) kaptunk teher szilárd HCÍ-SŐkint LC-MS: fM+H], 314, [2M+Na] 649, [0219J Η- NMR (300 MHz, CDCb): δ (ppm) «7,99 (m,3H), 7,06-7,64 (m,4H)f 7,48-7,36 (m,5H), 6.Ô8 (nMH). 4,21 (m,1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 1,89-1.87 (m, 2H), 1,19-1,14 (m,3H).
[Ö22ÖJ 5. lépés; 28 képleté vegyöleí (883 mg, 1,9 mmol) vízmentes EtöH-val (15 mi) készöl oldatához keverés közben vízmentes &amp;2CÖ3-0Í (1293 rag, 9,4 mmoí) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegye! 20 óra hosszat kevertük szoba hőmérsékleten;, a szilárd anyagét kiszűrtük. A szőriéihez vizet (30 ml), DCfvf-et (30 mi) és telített vizes NaCI-oldatot (5 mii adtunk. A vizes réteget elválasztottuk és D€t4~m;el (30 ml x 3) exiraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCi-oldattal (50 ml) mostuk, Na2S04-en szárítottuk és bepároltuk, így a nyers terméket kaptuk, amelyet kromatográfiásan (hexán;EtOAc 8:1) tovább tisztítottunk, így a 4 képletű vegyüietet (52.4 mg) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: [M+Na]:436,f2M*;Naj:849.
f@221j 6. lépés; EtOH-hoz. (8 mi) acetií-kioridot (1300 mg) adtunk -30 °G-on. Az eiegyet 1 óra hosszat kevertük -30 eC-on, majd 4 képíetü vegyöíef (524 mg, 1,3 mmol) vízmentes Etöft-vai (8 ml) készült oldata! adtuk hozza. Az elegye! 25 ü-ra melegítettük és 3 éra hosszat 25 *C~on kevertük. Az oldószer lepárlása után a maradékot hideg vízmentes EfeO-vaí (10 mi) mostok, igy (2R, 4S)-4~amino~5-bifemí-4-ii~2~hidroxipentánsay-eti-észterí kaptunk fehér szilárd HCi-sőként(395 mg). LC-MS: [M+H]:314, pikHNa); 649 [0222] Ή-HMR (300 MHz, CDCi3): 5 (ppm) =8,14 (m,3H), 7,68-7,62 (m,4H)t 7,47-7.31 (m,5H), 5,87-5,85 Cm,!»), 4,34 (m,tH),4,Ö8-4,ÖÖ (m, 2H), 3,48 (m, IN), 3,09 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 1,88 (m.1H). 1.76 1,15-1,10 (m,3H) (2R m/*etíí~észter alternatív szintézise
[02241 [(3)-2-ΒΙίβηίΙ~44Ι-1~(2,2~€ΐΗΐιβΙίΙ-4,6-0ίθχθ'-ί1,3]0ΐοχόη-5'ίΙ^β!ίΙ)β5Ι]- kartrampsav-tero-byti-éeier (143 g, 320 mmol) vízmentes toluollaf (1 liter) készült oldatát vlsszafolyatás közben forraltuk nitrogén alatt, egy éjszakán át. Az oldószert: csökkentett nyomáson eiávoíiotíuk, így (S)'2~bifenil-4~iinietil-5-oxopírrolidin-1-karbonsav-fem-bufil-észtert kaptunk, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használtunk fel, és EtOAc-caí készült 3 N koncentrációjú HCI-oldathoz (1,2 liter) adtunk. A képződött elegye! 3 éra hossza! kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradéköt EtO.Ac-boi (300 mi) átkrístályosítottyk, igy a védőesoport nélküli vegyület első adagit (58 g) kaptuk. Az anyalügof kromatográfiás oszlopra vitük fél (EtOAc és hexán 1:1-től 100 % EfÖAc-lg változó összetételű etegyéve! előéltük), így a védőesoport nélküli vegyilet egy második adagit (8 g) kaptuk. A védőesoport nélküli vegyület (34 g, 250 mmol) vízmentes THF~fei (500 mi) készült szuszpenzíc|ához eseppenként
Buli-oldatot (100 mi 2,5 M hexánban) aotunK -/a uon. u,5 aras xeveres után pivaSöibktorídot (34 g, 0,28 moi) adtunk hozzá cseppenként. Az elegye! 1 éra hosszat kevertük -78 °C~on. A reakciót ezután telített vizes NHuCi-oidaítat leállítottuk, és az elegye! EtOAc-caf extraháltuk.. Az extráktumot MgSÖ«-en szárítottuk és bepároltuk, így î/Sj“5Φifeník4~i!metil·1~(2:2~dimεdiipropiony)päΓΓol!Clin~ 2-ont (85 g) kaptunk fehér szlárd anyagként.
|Ö22ff S>~5~BIferií 1-4-Hmetfí-1-(2.2~d imétiIp ropiofiíl)pirroMd In-2 -ont (40 g, 120 hímet vízmentes THF-foen (400 ml) oldottunk, és az oldatot -78 :'€-on kevertük nitrogén alatt. Ehhez 1,5 ekvivalens THF~fel készült 2,0 M koncentrációjú nátríum-bisz(trí?netíiszílíl)amid--oldatot adtunk cseppenként, 5 perc alatt. A világossárga: elegyet 20 percig kevertük nitrogén alatt -78 X-on, majd lassan, cseppenként oxaziridin (53 g, 180 mmol) 200 ml THF fel készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 0,5 óra hosszat kevertük. A reakciót telített vizes HHXI-kloríd-oídat hozzáadásával teálítotuk, és az elegyet EtOAc-caí (1 liter) extraháltak. Az extraktumot 1 hl: HCI-oldattal (1 liter) mostok, ygS04~en szárítottuk és 500 mi térfogatra bepároltuk. A kíváit fehér szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrletet heparoltuk az oldószer eltávolítására szilikagél (200 g) hozzáadását követően. A maradékEt szikagél (900 g) oszlopra (8x80 cm) vittük, amelyet előzőleg hexánban töltöttünk meg. Az eluálást kezdetben DCM: hexán (1:1) eleggyel végeztük. IVSíután az oxaziridint és az imint teljesen összegyűjtöttük, az oszlopot DCfAmel eluáfíek, így f3R,5R)-5-bifeni:l-4-ilmefil~1-(2,2-dimetiipropionií)-3-hy roxipirrolidín-2-önt (21 g, 98 % tisztaság) kaptunk sárga ólaiként. |0226J (3R5^-5-8ifeníl-4-iirneií-1~(2l2-dímetílpropi:oreS|~3-hidroxipsrrolsdin-2-ont (56 g, 0,156 moi) EtON-ban (700 mi) és 12 N HGI-oldafban (700 ml) oldottunk. Az elegyet §0~95 X-on meíegieiök 20 óra hosszat. Ezután bepároituk 80 X~os väzturöon, csoksentett nyomáson. A maradékhoz EtOH-t (100 ml) adtunk, es a képződött elegyet szűrtük, így sárga szilárd: anyagot kaptunk. Ezt a szilárd anyagot 3 N HCI/EiOH oldatban (800 ml) szuszpendáituk. Az elegye! visszafolyatás közben forraltuk 3 óra hosszat. Az oldatot csökkentett térfogatra fmilö ml térfogatra) betoményitettük, és étert (200 ml) adtunk hozzá. A képződött halványsárga szilárd anyagot kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. így (2R,4R)-4-arníno-6--bífeníh4uk2-hidroxipeniá:nsav-etsí-észtert (43 g) kaptunk 4. előállítás /2R4RM^mínov5miteni-4ül-2mjdroxlpentánsaykbutil--észte:r p«f
pi|i| i-Butancít (40 ml, 400 mmoi) jégfürdőben hüiöttünk, és acetil-kíoridot adtunk hozzá oseppenként addig, amíg a 4N HCI-oldat koncentrációt el nem értők. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük. (2R4R)-4mniíno-5~bífenii-4-íl-2'· hídraxí-pentánsay-eikésztéft (HCI só; 250 mg, 710 mmoi) adtunk a savassá tett bután ölhöz (15 ml), és az elegyet lezártuk,, és 80 ^C-on melegítettük 3 óra hosszat. Ä kapod terméket vákuumban szántottuk, így ® cím szerinti vegyüfeteí kaptuk fehér/narancssárga, pelyhes szilárd HCI-sókénf (22Ô mg).
1. PÉLDA
pentánsav-etil-észte r fR' --CH?CH<.) P230| fSR^^^-Amíno-S'-bífepii^-íl^-hidroxi-pentánsav'-eli-észlert (HCI~só; 500 mg, 1 mmol, 1.0 ekv.), 5-acetii~2H~pifazol-3~karbonsavat (330,4 mg, 2,1 mmol, 1,5 ekv ) és HATU-í (820 mg, 2,1 mmi, 1,5 ekv.) mértünk OMF-be (5 ml), és a képződéi sieglet 2 percig kevertük. Ezután DIPEA4 (750 pl) adtunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat kevertük. Ezután vákuumban szárítottuk, és a terméket fordító! fázisú kromatográfiás eljárással (10-70 % MeCN/ífoO; 0,05 % TFA 70 perc a lei) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (300 mg, tisztaság 98 %) kaptuk IFA-sókénl. MS m/z j>foHj+ a ÜssflsÁÖs összegképletre: számított 450JÜ; talált: 450,2, B) i2RAR}^4s5~Aœül~2H<ùrazD\-^aà}orâ)mÈmû-5^ë^iAMS-hiôr€>m- |ö:231| A tisztított etil-észter (A vegyüíel} egy részletét (200 mg) EtOH-ban (~ 10 mi) feloldottuk, és 10 N NaÖH-oldatot (-200 pl) adtunk hozzá, hogy az oldatot lúgossá tegyük. Az elegy összetételét 1 órán át követtük, amíg a végső védőcsöpod-eiiávötltás teljessé nem vált. Az elegyet azonos térfogat (-200 pl) AcOH-va! meg sa vany ított uk és vákuumban száritottek. A terméket fordítói fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíetet (160 mg; tisztaság 1ÖÖ %} kaptuk TFA-soként. MS m/z [M*H]+ a C21H23N3O5 Összegképletre: számított 422,16: tatait 422,2. C) (2R4R)-4-í(5-AcetÍI-2H-pÍrazott3-karbortihamlno|-5-bifenil-4-il-2-bldroxí-Pfentánsav-butil-észfer (R7 - -(CHA3CH3) [02325 f2K4K|4·Amu¾o-b'·Dræπi^~5i-2'hsdroxl·pef^fansav~butιi-es2tθΠ (HU-so; 500 mg, 1 ^mol, 10 ekv.}, 3-acetiM H-pirazohS-karbonsavat (330,4 mg, 2,1 mmol, l,:5©^|eS:HATU4:|82!0;.mf,2.v1 mmol, 1,5 ekv.) összemértünk Dfv1F-be (5 m|, és a képződött elegye! 2 percig kevertük. DIPEA-t (750 μ!) adtunk hozzá, és az elegye* 1 őrá hosszat kevertük. Ezután vákuumban szárítottuk, és a terméket fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyü lelet kaptuk TFA-sóként (45 mg, tisztaság 95 %). Ml m/z fMétff a összegképletre: számított 478,23; talált 478,4. D! f2A>,4ge44(5-Acetii-2Hmirazo!--3--karboniriamino]--5-bjfenil--4-il-2-hidroxi' oentànsay-2-mefoxietii-èszîer (R7^-(CH?1QCH:V) |0233! HCMe! telített 2~meiQXÍetanol oldatot készítettünk úgy, hogy acefíi-kíöridot (~40Cs pí) adtunk cseppenként a 10 ml vízmentes alkoholhoz. Ehhez az oldathoz (2AJ4PHd(5'anetíí-'2H'-psrazoi'-3AaíboníÍ)amino]--5--hifeníh4-íl--2-hídroxi~peníánsáv-etii-észtert (21,3 mg, 42,4 urnoí) adtunk, és a képződött elegyet 60 X-on melegítettük 1-2 óra hosszat. Az anyagot vákuumban szárítottuk. A terméket ezután fordított fázisú kromatográfiás eljárással; tisztítottuk, igy a cím szerinti vegy ü letet kaptuk TFA-soként (10 mg; tisztásig 100 %} MS míz (M+Hf a C2ÖH2ÖN30S összegképletre számított 480.21; talál 486,4. E) /PP APi^-lcö-AcetsI^H-olrazol-B-karboniDaminol-S-bifeniM-il^-hidroxi-pentánsav-5mietil-2-bko41:J1dlÖxoi-4-ilmetil-észtér ll:k7é -(3H?-5^metÍI-f1JÍdioxol-2-on) p234|; (2IRí4^^-((5^AcetiÍ”2H-pirazok3-karbQnlí|am:ínöf-5-biten:ii-4-it--2~hid;röxl·· pentánsavat (20 mg, 50 mmöl) száraz DMF-ben (2 ml) feloldottunk. Dieézium-karbonátot (50 mg, 0,2 rnmol) adtunk hozzá:, és a képződött elegyet 0 X-on kevertük 1 óra hosszat. Ezután 4-kiérmetil-5-meti-1,3~díoxai-2~ont (2Ö mg, 0,1 mmoi) adtunk hozzá, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. EtGAc-öí (20 mi) adtunk hozzá, és az elegyet telített vizes Na€l~ oldattal (100 ml) mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Az anyagot fordított fázisú kromatográfiás ef áfással tisztítottuk, így a cím szenntí vegyületet kaptuk TFA-sóként (5 mg, tisztaság 100 %). MS m/z [M+Hf a CseFb-NsOe összegképletre: számioi 534,18; talált 534,4. F) í2/?.4R)-44(5·-AGetil·2H-Dirazol·-3-karbonillamino1-5"bífenil-4-il-2-hldroxí-Dentáns3v-2-morfoljn-4-ll-etil-észter (Ry - -(CH?)?-morfolint 10235J (2HAR}A-l{p--Aœm-2H-wami~3-kMbôm)am^ peníánsávát (50 mg, 120 pmol 1:t1 ekv.) és HATU-i (42 mg, 110 pmol, 1,0 ekv.) mértünk össze DMF-be (5 mi), és a képződött elegye! 2 percig kevertük. 4-Morfolinetanolt (73 mg, 580 pmol, 5,0 ekv.} adtunk hozza, ma|l ÖIPEA-t A képződött elegye! 1 óra hosszat kevertük, majd az anyagot vákuumban szárítottuk. A terméket ezután fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyöletet kaptuk TFA-sökéni (megközelítőleg 4 mg, tisztaság 95 %). M$ /75/2 P+Hf a C29H34N4OS összegképletre: számított 535,25; talált 535,4. G) Í2R. 4/7)-44í5-Acetll-2H-oirazol-3--karbonij'lamsnol-5-hjfeo;il-4-ik2-hicj;roxjö pentansav-2-metánszüjfoniletll-észter (R*' - 4€H»)»~S€M£H3)í 102381 2-(yetils2ulfoni1)etanott (890 mg, 5,8 mnio!) 40 X-ra melegítettünk, és 0,5 ekvivalens acetil-kloridot adtunk hozzá keverés közben, 5 perc alatt. Ezután (2/7 4R}-44P^cetil-2H2pirazöl-3-karbonii}aimino|wg«bitepip44:jr2-hidroxh pentánsav-etil-észtert (58 mg, 110 prnoí) adtunk hozzá, és a reakcióedényt lezártuk és 70 *0 on melegítettük 2 óra hosszat. A terméket ezután fordított fázisú kromatográfiás eléréssel tisztítottuk:, így a cím szerinti vegyüíetet kaptuk TFA-soként (megközelítőleg 28 mg, tisztaság 95 %). ÍVtS m/z pTHf a Ú2s^m^O?S összegképletre: számított 528,17; talált 528,4. 5. előállítás
Acetoxiídletoxiíoszforíliecefsav-etjl-észter
|0238] EiF2-öxoacetáíoí (50 %} (74 g, 724,8 mmol, 1.8 ekv.) csepegtettünk keverés közben, ö °C-on dietil-hldrogén-foszflf (50 g, 382,1 mmoí, 1,0 ekv.) toíuoliaí (100 mi) készült oldatához nitrogen aiatt. E%N~et (110 g, 1,1 mol,; 3,1) βκν.) csepegtet ölik hozzá keverés közben, 0 *C~on. A képződött oldatot 1 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyhez eceísa v~a n hid rsdet (37 g, 362.,4 mmol, 1,0 ekv.) csepegtettünk keverés közben, Ö 0C~on. A képzőből oldatot; egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az: oldat pH-yát 8-ra állítottuk be 2 N HCi-oidaital. A képződött oldatot DCM-mel (3x150 ml) extraháltuk, és a szerves rétegeket egyesítettük, NaaSCU-en szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékotsziíkagéí oszlöipra vittük fel EtOAc:hexán eieggye! {1:2~1:5), így a cím szerinti vegyüfetet kaptuk (52 g) világossárga, folyadékként. 6. etéálliis íiHj~2-¾ifénjl·4-il-1rtmetoxlmefjjkarhamojl)eti'l1karhaminsav-íeH^bulJÍ·észf8r
P240| 1. lépés: tV--fer'c-8oo-D-tirozinf (80,0 g, 284,4 mmoí, 1,0 ekv.), 0,N~ dlmeiilhldroxiiamln hidrokloridot (33,3 g, 34114 mmol, 1,2 ekv.), 1-et.iS-3-((3-dimetiíamino)'-propi):karbodsimíd~hidroklorídot (81,8 g, 426,7 mmol, 1,5 ekv.), hídroxibenzotríazoií (57,6 g, 426,4 mmol, 1,5 ekv.) és DCM-et (száritól) (800 ml) elegyítettünk keverés közben, nitrogén alatt A képződől elegyet Ö *C~ra hütöttük, és EtjÁI-et (44,0 g, 434,8 mmol, 1,53 ekv.) adtunk hozzá cseppenként, keverés közben, 40 perc alatt. A képzedöi oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, majd telített vizes NaHCÚroidatial; (2x300 ml) mostuk. A szerves réteget elválasztottuk:, és a vizes réteget DCM-mel (200 ml) visszaextraháltuk. A szerves fázisokat egyésiettük, NázSörSd szántottuk, és vákuumban bepároltuk, így nyers 1 képletű vegyü letet (100 g) kaptunk sárga szilárd anyagként. {
P241] 2. lépés: 1 képletü vegyületet (100,0 g, nyers, 308,3 mmol, 1.0 ekv.}, plriélnt (61,0 g, 771,2 mmol, 2,5 ekv.) és DCM-et (szárított) (1000 rnl) elegyítettünk keverés közben, pirogért alatt A képződéi elegye! -20 X~ra. hútottük, és utána tefluormetánszaltonsav-anhiéríőet (104,0 §, 388,0 mmol, 1,2 ekv.) csepegtettünk hozzá keverés közben -20 sOcn, 30 perc alatt. A képződött oldatot ezután 30 percig kevertük -20 - -15 ”'C-on A reakciót ezután viz (250 ml) hozzáadásával leállítottuk. A képződött elegye! 0,5 N NaOH-oidattai (2x300 ml) és 15 %-os citromsav-oídattai (2x300 ml) mostuk. A lúgos vizes réteget DCM-mel (200 ml) visszaextraháltuk, és a szerves fázisokat egyesítettük, Na^SO^en szántotok, és vákuumban bepároltuk, A maradékot szilíkagél oszlopra vittük fel EtöAc;hexán (0-1:5) eleggyel, így a 2 képletü vegyületet (97,7 g) kaptuk halványsárga olajként,
|Ö242§ 3, lépés: Fenílboronsavat (53,0 g, 434,7 mmöl, 2,03 ekv.), káiíum-karbonátot (45,0 g, 325,8 mmol, 1,52 ekv.), tetrak!Sz(tnfenilfoszfin)paíládium(Ö)-oi (12,5 g, 10,8 mmol, 0,05 ekv.) és toluolf (desztillált) (800 ml) elegyítettünk keverés közben, nitrogén alatt. A képződött szuszpenziót gázmentesitettük, 80 uC-ra melegítettük, és 2 képletü vegyület (97,7g, 214,1 mmol, 1,0 ekv.) 200 ml loluollal készült oldatát adtuk házzá. A sinű szuszpenziót egy éjszakán át 80 öG-on kevertük. A reakció elorehaladasat LOMS eljárássá! követtük, amely szennî a reakció nem ment végbe telesen, A nyers termék/kiinduláss anyag keveréket kromatográfiásan visszanyertük, tovább? fenilboronsavat (21,2 g), kálium-karbonátot (18,0 g), tetra ki sz(trife n I Ifoszf in)pa 11 ád i um ('0)-ot (5,0 g) adtunk hozzá, és a képződött keveréket toluolban (desztillált) (700 ml) szuszpendáítuk. A képződött elegye! 80 “C-ra melegítettük és egy éjszakán át kevertük, A teljes végbemenetéi után a reakciót víz (300 mi) hozzáadásával leállítottuk* Az elegye! EtOAc-cal (2x300 ml) extraháltuk, és a szerves rétegeket egyesítettük, A szerves fázist; telített vizes NaCI-oldattai (1x300 ml) mostuk; NasSÖ^-en szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, A maradékot szilíkagét oszlopra vittük fel itOAciteán (Q~1:3) eieggyel. így a dm szerinti vegyűietet (50,0 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. 7, előállítás (f/?j-2-Bífen?i-4-ii-1-formiletii)karbamlnsav-fe/zábuii-észter
Í0244] [rR)-2-Bifenii-4-sl~1-(metoximetilkarbamoil)etiljkarba?'ninsav~ter'c-bufi-észte3t (7,5 g, 19,5 mmol, 1,0 ekv.) és THF-et (deszütáí!) (100 ml) elegyítettek nitrogén alatt, ütlum-aíuminium-hidhdet |75Ö mg, 19,8 mmol, 1,0 ekv.) adtunk a kapott kevert oldathoz több részletben -5~0 °C-on: 30 perc alatt, A. képződött oldatot 30 percig kevertük -5-0 cC-on. A reakciót KHSCA (8,8 g) vízzel (35 mi) készült oldatának hozzáadásával leállítottuk, A képződött oldatot 1 N HCl-oldattal (75 ml) elegyítettük, és őt petsíg kevertük. Ezután EföAc-oí (100 ml) adtunk hozzá, és a Képződött oldatot fcíUA£>ea! (3x100 síi) extranamm, es a szíves reíegeket egyesítettük, így a dm szerinti vegyületet (6,3 g) kaptuk sárga olajként. 8 előállítás /MI-4^sitno~5-blteniM-il-2"ttldröXÍ-oentánsa^-etlkÍsgtér 102451
[Ô246J 1. lépés: AcetoxKdieiQXÍfoszíorii}ecetsav~eíii~észter (15,6 g: 55,3 mmol, 1,,2 ekv.) THF-fel (szárítói) (150 síi) készült oldatát -78 *C-ra hütöttük nitrogén alatt, üHMDS-oldatot (1 M THF-ben) (55,3 ml, 1,2 ekv.) csepegtettünk hozzá Keverés közben, -78 °C-on. Az elegye! 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertük, majd ((F?)-2-bifenll'4''il·1-föΓmiletil)karbamlnsav-te/'o'butskèszt:er (15,0 g, nyers, 1,0 ekv.) THF-fel (szárított) (30 ml) készült oldatát adtuk hozzá cseppenteni 15 peré alatt. A keverést még 1,5 óra hosszat folyattuk -78 °C-on, majd az elegyet hideg víz (200 ml) és EtOAc (200 ml) oldatba őröltök. A szerves réteget többször elválasztottuk, és a vizes réteget EtOAe-cal (2x100 mi) vísszaextraháííuk. Az egyesített szerves rétegeket Na^SCh-en szárítottuk,: szűrtük és bepároltuk, és a maradékot gyom kromatográfiás e|árássai (EíOAc/hexán-ö~1 ; 10) tisztítottuk, így az 1 képletü vegyületet (10,5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként
[G247j :2,. lépés: 1 képletű vegyüiet (10,5 g, 23:2 mmol, IJ ekv.) EtöH-vál: (vízmentes) (100 ml) készült:, kevert oldatához szénhordozós palládiumot (1,0 g) adtunk nitrogén alatt. Az elegyen négy aíkaíommat hidrogént fúvattunk át, és utána hidrogént buborékoltattunk át 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten, A szénhordozós palládiumot kiszűrtük, és a szűrlétét vákuumban bepároítuk, így nyers 2 képíetü vegyüíetet (10,0 g) kaptunk halványsárga olajként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fél
[0248] 3, íépés: 2 képletű vegyüíethez (10,0 g, 22,0 mmoí, 1,0; ekv.) EiOHban (vízmentes) (100 ml) kálium-karbonátot (6,1 g, 44,1 mmoí, 2,0 ekv.) adtunk, és a képződött oldatot 2 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten, A szilárd anyagot kiszűrtük, és a szürletet vákuumban bepároltuk. A maradékot sziíikagél oszlopra vittük fel (EiOAG/hexán~0~ 1:5), így 3 képletű vegyüíetet (6,0 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. 4. lépés: 3 képlett) vegyü letet (6,0 g, 14,5 mmoí, 1,0 ekv.) DC M-ben (szárított) (120 mt) oldottunk, és HCI-t buborékoltattunk az eíegybe 5-6 óra hosszat, szobahőmérsékleten. Szilárd csapadék képződését figyeltük meg. Az elegye! térfogatának: felére bepereltük, majd leszűrtük, A szilárd anyagot összegyűjtöttük, és hideg EtO.Ac-ca! mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyü letet (4.2 g) kaptuk szürkés-fehér szilárd HCl-soként. LC-MS (ES, méz): 314 [M-HCi+Hf.
[025O| ’H-NMR (300 MHz, 06180): 3 (ppm) “6,07 (s, 1,9H), 7 96 (s. 1,2H), 7,85-7,69 (m, 4,OH), 7,45-7,5 Ofm, 2,OH), 7,33-7,39 (m, 3,OH), 6,05-6,07 (m, 0.63H), 5,88-5,90 (m, 0,88H), 4,32-4,38 (m, 0.80H), 4,18-4,31 (m, 0,51 H), 4,05-4,11 (m, 2H), 3,50 (s. 1H), 2,75-3,05 (m, 2,814), 1,83-1,94 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 1H), 1,1 ΟΙ 20 (rn, 3,3H).
2. PÉLDA
K S~U1R· 3Sh 1 - B ifen ij-4-lm et A3~etoxlkar born l~3~h rd foxsDfODslKarhamoHyzB- pirazol-g-karbonsav ff%7= -CH?CH:V; B 5-^^R,3R^1-Bjlefí;j|-4-ilmeÍI-3-atexikarfeaiill"l~bjdrQXi0ropilka?foábiGí^2;H- G. 5-(iΊR,3S}-1-Bmm\-4Almeíí\-Z-kaή}oxl·^-hïdΐöκ\mom(kaΐh&amp;moïïh2H-mmzΌl~ 3-karbonsav (R7 - H) 0. 5-((1 R, 3R'}~1 -Bifeπil-4-límetjl·3-kaΓboχj-3-hídΓoχjDΓoaijkaΓb¾moli)-2H-DjΓazob 3-karbQmm (0; R‘ - H) |Û2i2J (.^-4-AminO'-5-bifeniM-il-2-hidroxí-pentánsav-eíií-észterí (500 rag, 1,6 mmol GO ekv.), 3;6-pirazo|dlkarbonsavai (250 mg, 1:6 mmol, 1,8 ekv.) és HATU~t (810 mg, 1,6 nimol. I.Oeky:.) elegyítettünk DM F-ben (δ mi), és a képződött eíegyet 2 percig kevertük, majd DÍPEA-t (1 mi) adtunk hozzá, és 1 óra hosszat kevertük. Ezután vákuumban szárítottuk, és a terméket fordított fázisú kromatográfiás eprissai tisztítottuk (1Ü-7Û % MeCN/H20; 0,05 % TFA 70 perc alatt), így 5-{(7?}-1~ yfenjg4..y:metll3-etoxsk3rbcmll-3~hidroxipropiikarbamoii)-2H-plrazol~3-karbonsayst kaptunk TFA-sókém. P2S3] Ezt az anyagot preparafív HPLC eljárással elválasztottuk, fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, és vákuumban szárítottuk, így az A és B vegyüietet kaptuk TFA-sóként. Az A és 13 vegyületek mindegyikét EíQH-ban (~1ÖÖ ml) feloldottuk, és 10 H NaOH-olöatot (-200 pl) adtunk hozzá az oldatok megíúgosítására. Mindegyik eíegyet 1 érán át követtük, amíg a végső véd ocsopod-eltávolítás teljessé nem vált Mindegyik elegye! azonos térfogatú (-200 μ| AcOH-val megsavanyítottuk és vákuumban szántottuk. A termékeket fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így € vegyületet (52 mg; tisztaság 1öö % : MS mii (fvl-H-lf a G22H21AI3Ö8 Összegképletre: számított 424,14; talált 424,2) és P vegyületet (65 mg; tisztaság 100 %; MIS miz £M*Hf a G22H21N 30¾, összeg kép letre 1 számított 424,14; talál 424,2) kaptunk TFA-sókkéní. B. 5-ff1^-3@-1i-lÍlenl-4Jmétii--3-butoxikarbonil-3-hidroxi-
Dropilkarbamoill-1H-Dsrazol-3-karbQnsav (R'= -(CH2)-íCHí) pgf4f (2ΡΑ^-^-^^ο-5-Μβη\\-4-\\-2^1άΓθή-ρ&amp;ί\ΙέηΒ3\ί^ΐ}5Ι~έΒζΧ&amp;ή (HGÍ-só; 108 mg, 288 pmoí, 1,0 ekv.), 3.5-pi razold ikarbonsa vat (68,9 mg, 429 pmoi, 1J eky.1 és HATU-t (160 mg, 430 pmol, 1,5 ekv.) egyesítettünk DMF-ben (5 ml), és a kápződőtl eíegyet 2 percig kevertük. DIPEA4 (150 pl) adtunk hozzá, és az elegye! 1 ora hosszat Kevertük, Ezután vaku umo an szárítottuk, es a termeket fordított fázisú kromatográfiás eljárással: tisztítottuk, így a dm szerinti: vegyületet kaptuk TFA-^ókéot (60 mg; tisztaság 98 %), MS m/z ÍM-t-Hf a OasHspNsÖs összegképletre; számított 480,21 ; talál 480,4).
3. PÉLDA mm
pirazoL34arbQöilamteo)oentiosav-etil“észter IPí/ ~ -CHpCHÁ C. ^2S,4RI-5-BífedMe^2-bidmzi-4-(f54(2^meto)cíell)rnetítkarPamoilt-2H“ Dsrazol-S-karbonlitaminotoentánsav (R? = H) D. t2R,4lf)k^Bífenit-4-jP2-hi6röZi^~({i-Íf2AaMoxieiÚmetílkarbamoil1-2H" pfrazöLS-karbontúamíno^pentánsav (R7 = Hl [8258] (Rj-é-'Amino-S-bifeníi^-il^-bidroxi-pentánsav-etiLészterí (900 mg, 3:ö rámol, 1,0 ekv.), 3,5~pira2üidikarf3onsavaf (448 mg, 2,9 mmol, 1,0 ekv.), N-(2-meioxietii)metilarmnt (256 mg, 2,9 mmol, 1,0 ekv.) is HATU-t (1090 mg. 2,9 mmol, 1,0 ekv.) egyesíteítüok OIHF-ben (5 mi), és a képződött eiegyet 2 percig kevertük. DiPEA-t (1 ml) adtunk hozzá, és az eiegyet 1 óra hosszat kevertük. Az eiegyet vákuumban szárítottuk, és a terméket fordított fázisú kromatográfiás eprissal tisztítottuk (10-70 % iMeCN/HsO; 0,05 % 1 ru perc alatt}, így h!ib!roxi~4~((5|f2~metDkieti§meiika pentánsav-etíl-észtert (25 mg) kaptunk TFA-sókénf.
[Ö2S7J Bzí az anyagai preparatív HPLG eljárással szétválasztottuk, fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, és vákuumban szárítottuk, így &amp; és B vegyiiieteí kaptunk TFA-sókként. Az A és B vegyület mindegyikét EtOH-ban (-10 ml) feloldottuk, és az oldatot 10 N NaGH-oídat (-200 pl) hozzáadásával meglúgositottuk. ki ind egyik elegye! 1 órán átfigyeltük, amíg a végső védöcsopori-eltávolitás teljessé nem vált. Mindegyik elegye! ekvivalens térfogai (-200 ml) AcOH-val rnegsavanyítotíuk és vákuumban szárítottuk. A termékeket fordított fázisú kromatográfiás eljárássá! tisztítottuk, így C vegyüíefet (20,6 mg; tisztaság 100 %; Mi m/z p*Hf a CzàkêWe összegképletre: számított 495,22; talált 495,22) és 0 vegyületet (8,3 mg; tisztaság 100 %; MS miz fM-r Hf a összegképletre: számított 495,22; talált 495,22) kaptunk TFA-sókként.
4. PÉLDA
f2RZ/?j-44f5AAzβtid1n:-·1·-karbQnll|-2H·Dirazol·3-karbonij1amjno}·-5-bifeπij-4- il-2-hidroxi-Dentánsav-eti-észteí (R’ - -CHeÜHA |025S] (2R4^-4-Amíno*5-bifeniM~íl-2-hiclroxHpentánsav-eti-észtert ÍHCI-só; 100 mg, 286 pmol, 1,0 ekv.), 3,5~pirazoldikarbonsavat (66,9 mg, 429 pmo! 1,5 ekv.) és HAT U 4 (160 mg, 430 pmol, 1,5 ekv.} egyesítettünk OMF-ben (5 mi), es a képződött elegye! 2 percig kevertük. DIPEA-t (150 μί) adtunk hozzá, és az eíegyet 1 óra hosszat kevertük. Azetidtn-hídroktoridot (40,0 mg, 429 pmol, 1,5 ekv.} adtunk hozzá egy második ekvivalens HATU-vai, is az elnyel rövid ideig kevertük. További tmmM (2,0 ekv,} adtunk hozzá, és az elegye! kevertük. Vákuumban szántottuk, ma|d fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk (10-70 % yeCN/HjO; 0,05 % TFA 70 perc alatt), így a cím szerinti vegyületet kaptuk TFA-sóként (20 mg; tisztaság 95 %}. MS m/z |P+Hf a 02?Η;<οΝ405 összegképletre: számított 491,22; talált 491,4, B. |^4í7)-44í5-(Azetidin"1-karbo:nfil-2H-pí;razol-3-karböninámino}-5"bifenik4-i:l-2-hidroxi-oeritánsav ÍR' -H) {^RdRM-Aminö-S'bffeniMnl^-hidroxnpentánsav-etíS-észtert (HCI-só; p|iÖ| 50 mg, 0,1 mmoi, 1,0 elv,:), 3,5-pírazoldikarbonsav-monohídrátot (29,9 mg, 173 pmol, 1,2 ekv.) és HATU-t (32 mg, 210 pmol, 1,5 ekv.) egyesítettünk DMF-ben (5 mi), és a képződött elegyet 2 percig kevertük, DIPEA-t (75 pl) adtunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat kevertük. Azetidin-hidroklorid (2:0,0 mg, 214 pmol, 1,5 ekv.) adtunk hozzá egy második ekvivalens HATU-vai, és az elegyet rövid ideig kevertük. Ezután vákuumban szárítottuk, Így a nyers észtert kaptuk. A nyers észtert EtÖH-ban (~10 mii} feloldottuk, és 10 N MaOH-oídattai (--200 pl) az oldatot rnegtúgostöttuk. Az: elegyet: 1 órán át követtük, amíg a végső védőcsoport-elávolhás teljesen végbe nem ment. Az elegyet azonos térfogatú (~200 pl) AcOH-val megsavanyltottuk, és yákuumban szárítottuk. A terméket fordított: fázisú kromatográfiás eljárással físziítotiük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk TFA-sóként (17 mg; tisztaság 95 %}. MS m/z |M*Bf a CasHzebUCU összegképletre: számított 433,19; talált 463,4,
5. PÉLDA
PS81J
A, (2R4/?j-5~B;ifenlM~y-2"liid:roxi^-g5-(girröidin-1--káfboriiA2H-pjrazo!"3·-· P2S21 f2R,4R)^-Arnino-5~feifenil-4-il~2-lî.idro')d'''pentànsav-e^~és2tert (HCI-sô: 85 mg, 240 pmoí, 1,0 ekv,), 3;S-ipirazoldjka:rbonsav~monohidratot (40 mg, 0,2 mmol, 1,0 ekv.) és HATU-t (90 mg, 0,2 mmoi, 1,0 ekv.) DMF-ben (5 ml) egyesítettünk, és a képződött elegyet 2 percig kevertük, DtPEA-t (150 μ!) adtunk hozzá, és az elegye! 1 óra hosszat kevertük. Egy második ekvivalens HATU-t adtunk hozzá, majd plrrolldimoldatöt (20,3 μ!, 243 μηιοί, 1,0 ekv.) (1 N THF-ben) és egy második ekvivalens DIPEA-t. Ä reakció befejeződése után az elegyet. vákuumban szárítottuk, majd fordított fázisú: króm afog ráfiás ef áfással (10-70 % MeCH/tTgÖ; 0,05 % TFÄ 70 perc alatt) tisztítottuk:, így a cím szerinti vegyülefet kaptuk TFA-sóként (85 mg; tisztaság 88 %} MS m/z jM+Hf a C2.3H32N4Ö5 összegképletre: számított 805,24; talált 505,4. karbcmllKamínofoentárssav (Ry~HÍ 102831 (2R dRj-A-Amino-S-bsfensl^-il-S-hidroxhpentänsav-etAdsztert (HCI-só; 50 mg, 0:,.1 mmoi, 1,0 ekvT, 3,5~pirazoldikarbonsav-monohídrátot (20,0 mg, 0,1 mmol, t,Q ekv.) és HATU-t (50 mg, 0,1 mmoi, 1,0 ekv.) DMF-ben (5 mi) egyesítettünk, és a képződött eíegyet 2 percig kevertük. DÍPEA-t (75 pl) adtunk hozzá, és az elegye! 1: óra hosszat kevertük. Egy második ekvivalens HATU-t, majd pirrolidint (20,0 mg, 280 pmoi 2,0 ekv.) és egy második ekvivalens OIPEA-t adtunk hozzá. Az elegyet vákuumban szárítottuk, így a nyers észtert kaptuk, A nyers észtert EtÖH-ban M0 rtií) oldottuk, és 10 N NaOB-öídai (-200 pl) hozzaadasaval az oldatot rnegíúgosítottuk. Az elegye! 1 órán át kőzetük, amíg a végső védőcsopod-eltávolítás teljésen végbe dem ment. Az eleg^et azonos térfogatú (~2QÖ pl) AcöH-vaí megsavanyítDltuk, és vákuumban szárítotok. A termékét fordiotí fázisú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyüietei kaptuk TFA-sóként (25 mg; tisztaság 95 %). LIS mfz [M~rHJ+ a CssHgsNbös összegképletre: számított 477.21 ; talált 477,0.
6, PÉLDA
A. f2/?,4f?)-5-Bífenll-4-jl-2-hidroxj-4-í(2-hídroxjOirjmidln-5- karboniiiaminolpentänsav-etjl^szter iR7- -CH^CHd 8. r2R4P)-5-Bifenil-4dL2-hidröxí-4-R2-b:idroxioínrnidin-5-· karfeoníllámínolperjfánsav = H) flMS] {^P^R/^-Amino-S-öífeníl^-il-í-hidroxí-pentánsav-etíí-észtert (HCI-só; 200 mg, 572 pmol, 1,0 ekv.) és 2~bidroxiplrimidm-5-karbonsavat (88,1 mg, 629 pmol) szuszpendáltunk DÜF-beo (5,0 ml). HATlf-t (239 mg, 829 pmol), majd DIPEA-? (299 p| adtunk hozzá, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten addig (~2 óra) kevertük, amíg a reakció telesed végbe nem ment. Az elegye! két azonos részre osztottuk, és mindkét oldatot bepáfoituk. Az egyik riszt preparati'v HPLO eljárással (10-70 % fÿleCN/H^O) tisztítottuk, így az A vegyületet kaptuk TFA-séként (59.2 mg), ms mlz p+HJ C^HgÄOs összegképletre: számított 436,1ο; talál! 418,4. A megmaradó rész! THF-ben (2,0 mi) feloldottuk. LíOH-monohidrátot (120 mg, 2,9 mmöl) adtunk hozzá vízben (2,0 ml), és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük ~1 óra hosszat, A reakciót ACOH hozzáadásával leállítottuk, és az oldatot bepároltuk. A nyers terméket preparatív HPLC eljárással (10-70 % MeCN/HsO) tisztítottuk, így a I végyületét kaptuk TFA-sóként (27,8 mg), Hi míz (M+Hf a G:22H2iN3Os összegképletre: számított 408.15; talált 408,4.
7. PÉLDA £0188]
A, /2R4Rj--5-Bifenjl--4-iL2-hidroxi--44(3"hídroxjizoxazoL5“ karbon!Iiarmnoipeniánsav-etiI-észtér (R " ~ -ÇHgCHgt P2i7| 3-Hídroxiízoxazol~5-karbonsavat (81,2 mg, 629 pmol, 1,1 ekv.) DL1F-ben (5,0 ml) teloidöiunk. DIPEA-t (209 μ!) és HQAí-ot (85,6 mg, 629 pmol, 1,1 ekv.), ma)d ÉPCM (111 pl, 1,1 ekv.) adtunk hozzá. Az oldatot 5 percig kevertük, (2R,4R)~4-Ami:n0-5~bifenii-4-ii-2-hidroxi-pentánsav~eti:i~észtert (HCÍ-só, 200 mg, 572 pmol, 1,0 ekv.) adtunk azután hozzá,, és a képződött elegye! szobahőmérsékleten: kevertük egy éjszakán át. Ezután bepároltuk, és a nyers terméket preparatív HPLC e|árássál (10-70 % kleCN/HsO) tisztítottuk, így a dm szerinti vegyüietet kaptuk TFA-eőként (50,8 mg, 98 % tisztaság). MS rrr/z [M+Hf a összegképletre: számított 425,16; talált 425,4. 8. karhomhaminolpentánsav (R? = H) |Ô26S| {'2R4/?)-4-Âmino-5-bifen1!-4-H~2-hidmxi~peniànsav--etsl-êszte!l (HCI-sô; 200 mg, 572 pmol, 1,0 ekv.) és 3- hidroxÿzoxazol~5-karbonsavat (81,2 mg, 829 pmol} Dkl F-ben (5,0 fil!) szuszpendáltunk. HAT U4 (239 mg, 629 pmol), majd DIPEA4 (299 pl); adtunk hozzá, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át. Az elegyet bepároltuk, és a nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel. A nyers anyagot THF-ben (3,0 ml) feloldottuk üöH-monahldrátoí (240 mg, 5,7 mmol) adtunk hozzá vízben (3,0 ml), és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük -1 éra hosszat. Az elegyet bepároltuk, és a nyers terméket preparatív HPLO eljárással \ 10-70 % MeCN/Bsö) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyüíefet kaptuk TFA-sóként (38,8 mg, 97 % tisztaság), MB mii [M+Hf a C21H20N2Ö6 Összegképletre: számított 397,13; talált 397,2, C. f2R.4(?)-5-Bjferíll-4-il-2-hldroxj-4-í(3-hidroxiizoxazoj-5- karboníl)amjnolpentánsav-5-metll-2-oxo41v3ldÍÍoxol-4-ljmeilkészter (R7~ - OH?-5rmet;jl41;,3td:iexol-2-on) . ||2|9| fZRyRM-AmÍno-S-bifenli^-H^-hidroxi-pentánsav-etiS-észter-hidroktorídot (1,6 g, 4,8 mmoi, 1,0 ekv.) feloldottunk. DCM-ben (100 ml), és az oldatot 0 "C-ra hptőrtük. Di-fen>butitdikarbonátot (1,2 g, 5,4 mmol, 1,2 ekv.) adtunk hozzá szilárd anyagként, majd DIRE A 4 (1,6 mi, 9,1 mmol). A képződött elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A terméket: gyors kromatográfiás eprással (0-75 % EtOAc/hexán) tisztítottuk, majd EtöH-ban feloldottuk, és elegendő ekvivalens 10 1¾ NaÖN-oldaí hozzáadásával az oldatot meglúgositoituk (pH - 14). A reakciót addig követtük, amíg a védőcsoport-eltávolitás felesen végbe nem ment (~1 éra). EtOAc-ot (2ÖG ml) adtunk hozzá:, és az elegyet 1 N HCI-oldattal <100 ml), utána tellett vizes NaÇI-oidatei (100 ml) mostuk. A szerves réteget visszatartottuk, és vízmentes Mg5Q4~en szárítottuk 10 percig, majd szűrtük és szárazra pároltuk, így (2R 4R)-5~bifen il-4-ί i-4-f-butoxikarbon í lam i no-2-h íd roxi-pentánsavat (1,2 g) kaptunk. P27Í| (2R,4/?i-5-'Bifenií-4-í!-44erc~bütoxika:rboni:lam:ino-2-hidroxi-:pentánsavat (500 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekv.) száraz DlVlF-ben (10,0 mi) feloldottunk. Az oldatot 0 öC~ra hőtöífüktés dioizium~karbonátot(485 mg, 1,4 mmol, 1,1 ekv.) adtunk hozzá. Az elegyhez 30 perc keverés után 4-kiórmetík5-metíl-1,3-d!Oxol~2-önt (212 mg, 1,4 mmol, 1,1 ekv.) adtunk. A képződött elegyet további 1 óra hosszat kevertük 0 °C- on, utána keverés közben szobahomersekletre melegítettük, az e^egyei eyy éjszakán át tovább kevertük. EtOAc-ot (20 mi) adtunk hozzá, majd teiltet! vizes NaCI-oldattal (100 mi) mostuk. A terméket vákuumban szárítottuk, és fordítóit fázisú kromatográfiás eljárással (10-70 % kteCN/H2Ö; 0.05% TFA 70 perc aialt) tisztítottuk, így |1tRt4/^-6~bífensk44í-4^ pentánsav-5~metíl-2~oxo-|k3idioxoí-4-i:lm;etíi-észtert kaptunk. Ezt az anyagot dloxánnal készült 4 N HCLoídaiban feloldottuk, és 2 óra hosszat kevertük szoba hőmérsékleten. Az anyagot vákuumban szárítottuk, utána toluoíial azeotrop desztilláltuk, így (2R,4FlH-ám:inö-6-bfébiM^^ ;[1 j|díoxQÍH|»ilmetíl~észtert kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
[021*11 {2Ε,4Β)·'4--Αηΐΐηο~5·'Ρ;ίθηΗ-4-Η-2-ηί0ΓθΧ;-ρ©η!ήη3ον-5^8ϋί-2'Όχο~ [1 ^jdloxol-á-ilmetii-észteit (100 mg, 0,3 mrnol, 1,0 ekv.) és 3-mdr öxiizoxazoí-5~ karbonsavat (50,5 mg, 391 μηιοΐ. 1.5 ekv.) egyesítettünk DMF-ben (5 ml), és a képződött elegye! 2 percig kevertük, majd DIPEA-t adtunk hozzá, és a képződött elegye! 1 óra hosszat kevertük. Az anyagot vákuumban szárítottuk, utána fordított fázisú kromatográfiás eljárássai tisztítottuk, így a cím szerinti vegyuletet (40 mg, 98 % tisztaság) kaptuk. MS miz [M+Hf: a összegképlete: számítót 509,15;: talál 609,4.
0. PÉLDA
[02121
Λ. 12R 4/?}-S-BiteniM~il-2-hiäroxi-4-iiD-i i-niaroxt- s-meuseumjn^s^us;^ |0273] r2R4.R>-4-A:mino-5-bifeni-4-il-2-hidroxí-pentánsav-€tíi-észtert (HCI-só; 100 mg, 0.3 mmol, 1,0 ekv.), 5-(1 -hidroxi-l ~metsfetil}-1 H-pírazGl~3-karl3onsa^at (73 mg, 429 pmol, 1,5 ekv,} és HATU-t (160 mg, 430 pmol, 1,5 ekv.} egyesítettünk DMF-ben (5 ml), és a képző« elegye! 2 percig kevertük. Ezután DÍPEA-t {140 pl) adtunk hozzá, és az elegye! 1 óra hosszat kevertük. A reakció befeíezödése után az elegye! vákuumban szárítósuk, majd fordított fázisú kromatográfiás e§árássa! (10-70 % MeÄHÄ 0,05% TFA 70 perc alatt) tisztítottuk, így a dm szedeti vegyuletet kaptuk TFA-sóként (50 mg). US mfz p*Bf a C28%N30s összegképletre: számítót 466,23; talált 468,4. karbonillamloeloeníánsm? (P'tH) [02741 {2RI 4R)~4~fm ino-5-hifen i l-4-i 1-2- h Id roxi-pení â nsav-elíl-észie rí (HCI-só; 60 mg, 0,2 mmot, 1,0 ekv.), 5Ti~0idroxí-1-nietiletil)-1H-pírazoi'3--karbonsavat (43,8 mg, 257 pmol, 150 eky.) és HATU-t (98 mg, 260 pmol, 1,5 ekv.) egyesítettünk oyp-bép (5 ml), és á képződött elegye! 2 perolg kevertük. DiPEA-áí (89,6 pl) ádtunk hozzá, és az elegye! 1 óra Hossza! kevertük, vákuumban szárítósuk, így a nyom észtert kaptuk. A nyers észtert EtOFi-bár? (-10 ml) feloldottuk, és 1ö H MaÖN-oldattai (-20Ö pl) meglúgosítottuk. Az elégyét 1 őrén át követtük, amíg a végső védőcső port-e Itávo ! síás teljesen végbe nem ment. Az elegye! azonos térfogatú (-2Ö0 pl) AcQH-val megsavanyítottuk és vákuumban szárítottuk. A terméket fordítót lassú kromatográfiás eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyűieíet: kaptuk TFA-sóként (30 mg). ÜS rn/z ÍM+Hf a C24H27N3O5 összegképletre: számított 438,20: talált 438,4.
9. PÉLDA 2-Hídroxipirímid:if5-54.arborisav~(ffR,3/;?)-1-bífenil-4--ilmetik3--kart)amöjf-3- hidroxlproplljamid
[0278] {'2Η;4^;-5~8ΙίβηΟ~4Ηΐ-2~ΗίΰΓθΧ5-44(2-Η^ΓοχίρίΓΐΓΤί5(ϊ!Π·-5-'Κ3Γ5οπ5!}8ΠΊίηο]~ pentánsavat (14,5 mg. 35,8 μηιοΙ, 1,0 ekv.) és HATü-t (13,5 mg, 35,8 pmoi, 1,8 ekv.} egyesítettünk DMf-ben (5 mi), és a képződet! elegye! 2 percig kevertük. öíGxánnaí készei 0,5 M ammónia-oldatot, májé: ÖIPEA-t (12.4 pl) adtunk hozzá. A képződött elegyet 1 óra hosszat kevertük, mafd vákuumban szárítottuk. A terméket fordítói fázisú kromatográfiás efáfássat (10-70 % MeCM/H2Ö; 0,05% IFA 70 perc a iái) tisztítottuk, így a cím szerinti vegyu letet (2 mg) kaptuk MS míz fy*Hf a G22H22M4O4 összegképletre: számítót 407,18; talált 407,4.
[8277] A jelen leírás példáiban leírt eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve, a 10-15. példák szerinti, következő képletü vegyűleteket szintén előállítottuk:
10. PÉLDA
[0278] Ezeket a vegy Öleteket aíapvegyüíeíkéní vagy TFA-sóként állítottuk elő.
1. (R)-5-BH'eniL4ál-2~hldrcvxi-4-[(3H-[l :2,3|triazoL4-karbori il)amioö]pentánsav-etíl-észter (TFA-só) 2. if2R4^~5~Bífen:it-4-it~2-h:idroxi-4~||3H-|1):2>3ltriazGl-4-kaít)ooit}arriínolpentárisev (TFA-só)
3. t2fi4^~5-Bitea!K4l-2~0idrozí^-i{1-h:ídroxi~1H41,2í31tríazoL4-karbonÍt}-araino]~ pentánsav 4, {2κ,4κ;-5~Β5ΤθΠ5Μ-!ΐ-2-ηΐ0Γθχι^4ί ^<^3itπazol·4-κarbonsi)-ammoj- pentánsav-e^l-észfer (TFA-só)
8. (^~5-Β!ίθπ;1~4-ΙΙ-2-η^ΓθΧΐ-4~[{1Η-[1;2,4]1ΠΗΖθΙ-3~Κ3ΓΡοηίΙ)3ΓΤΐίηο|ρβη^^π83ν'-· eiü-észier (TFA-só} 8. (A>5-Bífenil-4-ií-2~hídrD.x:-4~[(1 H~(1 ^'^Itnazol-S-karboniFíarriinolpentánsav (TFA-só) 7. (RI-S-Büenil-A-il-A-flI T4-klöf1eni}~5-roettF1 H~|1 ;2}4priazoF3-karboni|~ amíno}-2-hidroxí-pentánsav (TFA-só) 5, (2R, 4RI~8-B)ídnil-4Ml~2-h id röxi-4-[ {5- h íd roxi-1 B~|1,2,4lírlazoF3-karboni)amínol-peníádsav-et4-észfer P"FA-só) 9. {2R;4'R)-6-Bifenil-4~si-2-hidíOXi-4-[{5-;hidroxi-fHi-[l;214)lrlazGi-3-karboni!)amínoj-pentánsav (TFA-só)
10 -SifenH-4-i[-2-hidroxi--4-[(5--piriciän-J2-il-4H [1,2.41tnaz:ol-3- :karboiiil)ammo]pentánsav (TF'A-só)
11, ff?.) - 5 - B Ife n i ~ II ~2 - h ?d rox i-4 - [ (5~ m et î I-2 H - [ 1,2,4jtriazob3-karboni!)amino]pentánsav (TFA~ső) 12. (2^4Α>5'8^θπϊ!-4η^4'{(5'Α!6γ··2Η-[1;;2 4]fngzoí-3--karboníl)aniino]--2-hidroxl· pentánsav
11. PÉLDA P2?9| Ezen vegyületek mindegyikét TFA-séként állítottuk elő.
1. ~B?fen?i~4^nmety''3~karboxH3~hidroxspropükarbamoin~benzoiriazo!·' 1 -límetíí|-benzoesav 2. 4-[5-((fR3S;-1-BlfenM-llmetil-3~karboxi-3~hidroxlprop!lkafbamoil>· benzotnazol-MImetiO-benzcjesav 3. (R)^-|(iH-Benzotnazoi-54varbon|t}aminol-5-bife?iíb4-i!-2-liídrox!-pentánsav 4. ^~5~Bif€al!-44li-4-|(7-fluor-1H-benzoíriazol-5~karbonil}amino]-2-h:íd:mxi-pentánsav 5. (R}~5-Bsfensi~4-iM~[(?-kíór-1H'benzotri3zol-'5'-karbonil}amíno]-2-h;dfOXi~ peníánsav-etskészter
6. {^-5-·ΒΙίόη!ΐ··4·4ί·-2··Η^ΓθχΙ·-4-[{7·-ηπβ0Ι-3Η~δβηζο!η3ζηΙ-5“ karbonil)ammo]peniánsav
7. |^-5~8ifenil^-il“44{4-klôr-1N-bônzotlazol-5-l<arboRil}aiTi:sii:ol-2~liidrôxi-pentánsav
8. {^'5'Βϊί0ΠΪΙ·4'·^··2··ηΐ€ΐΓθΧί'·4·'ί(2'Π]βο!'ηβπζοοχ3ζοί''δ'Κ3Γϋοηίί}··3ΐ'Πίηο]'· pentánsav
9. ^JI-6-Bfei^il-2^tdrö)ö4-pH-imkJaz£^4,5^blpÄiR"84[ariiong)^ämmo}“ pentánsav
10. ^-S-BfeniH-i-S-tíjdroxí-á-lCIH^l^.OltnazofóH.S-OJipiedtn-S-kar&amp;onil}-amlnoj-pentansav-ebi-eszter 11. {^^BieniM4l-2~tsklfOxi'4->|!(fH41' í2,3]triazGlö|4,5-t5]:pirídia-8”k.arbörit!}~ amsnoj-peniánsav
12. (2$, 4^~S-BIfenfl-^~íí~3-hídró>eí^-:{í3H-|12,3]tríazolo|4,5-&amp;Jpirid ín -e-Narfooni!)-amínoj-pentánsav-etií-észíer
13. ^5Ι4^-5-Βίΐ0ηΙΙ-4-Ι-2-ΙίΜΓθχΙ^-[(3Η-|1ί2!3]ίΓί3ΖθΙό|^ίδ-5|ρΙπ0ίπ-8~Ι<8Γΐ5θΰίί)~ amínof-pentánsay 14. {2Ri4H^5-BiféniM4l^24iî^roxM~f(3H41:2>3pria20Ïo|4yS-b|>irÂ-6-4kaftenI)~ a m í π o] - pe niá n sa v ~e t H -észté r 15. |2RJ4l?]-5-Bifeniil~4”iS!-2-hyiex!-4~||3H-|12,3|tnazoloi4!5-blpiiridäie-8-ika:rbo:n:il)-am inoj-pentánsav
12. PÉLDA 1028¾ Ezeket a vegyüleíeket aíapvegyületként vagy TFA-sóként állítattuk elő.
1. 5-(íRj-1-Blfenll-4-imetl!~3-kar;box:í-3-hldroxípropykafbaim:oll)furáe~2- karbonsav ÍTFA-só)
2. 5-((^^-1~Bifenil-4"i:lrïifôt|l~3-kart30xi-'3'hi<iroxÎpropîlkârbamôii)tiûfeo~2-kà:rbonsav
3. f2R;^i^-S-Blfe^íl-4-il^2-l^ld:roxi~4-[{3~rtíeíaxiizoxazx3l~5-kart>anif)amino]-pentánsav 4, (2R4Rí-5-81feniK4ál~4-{[3~(4-klőrfenil)-'ízoxazol~5-Karbonill-aCTíno}-2'-óídfoxFpentánsav {TFA-só) 5 (2β)4ΡΑ0"ΒίίβηίΙ-4~ί5~2“Ηκ1:Γοχ1~4·-{{3~(2·-:ηΊΘΐοχί“0«πζο5ΐ8ΐτΐΐΠθ)“ίζοχΗζοΙ-5·* karbon H]-arnjno}-pentánsav (TFA-só) 8. (2^ί4ί?)-5-Βί?βηιΙ-4η!-4-{[3~(2-κΙ0Ρ0ηΙΙ)··Ιζοχ3Ζθ:Ι··5--Ι<:3:Γΐ}οη!!|-·3ττΐ5ηο)''2·- hidroxi-peníánsav (TFA-só) 7. (2RAR)~5-Bifenil-4-il~4-[(3-eiklohexil-izoxazol~5-karbonsl)-aniino]-2-hiÓroxi-pentánsav (TFA-só) 8. Ρ?|4Α^-8-8}Ιρη:0ΜΙ-ΐ)-4-(ρ-(3~|οοΓΪΘηίΙ)4ζοχάζοί-5^ρΓ0οηΙ)~ρΓΡϊηβ}-2~ 9. (2R4RT5~Bifenil-4~it-4-{[3-(2-ftyorfenil)-jzoxazok5-karbonii]-amínö)-2·· ótótpxTperilnsav 10. {2RS 4^-8-ÍÍleöÍiM^-roxM-TPT 1 -metií-1 N-píra2oi-4-il)-í20xazot-5-käitioniTarninoTP^ÄFsav (TFA-só) 11. (2R. 4R)-5-Bifenlí-4~il-4-{[3-(2.5-díkiórfeni!)~izoxazoi-5-karbonil)-amíno}-2-hidroxs-peniánsav 12. (Í^^Rj-S-BTenAk-iFk-IISkSA-dikiórfeníij-szoxazoFS-karbönill-amino}^-hidroxápeníánsav 13. (2κ;4^-5'·8ΐΓ8η!ί-·4Ηΐ“2-·η?0ίθ»4-^ amino}· peniánsav 14. 5-((1 R^RJ-l-BifenO^-ilmetii-S-karboxi-S'hidroxi-propiikarbamoiP-izoxazoi-S-karbonsav
16. f2R.4Rj~5-Bifen!i-4-il·2-hidroxs^-{[5~{2-me!oxi4eπii}4zoxazol·3-l<arbon:i|' aminoj-pentansav (WÄ-so) 16, ^^4^)~δ-Β^πΙΙ~4Ηΐ-44[5~(2~^όί!0ηΙί)-ΐζθ:Χ3ζο1-3-Ν3ΓΒοηί!1-8ΐτιΙπο)-2-hldi'oxi-peníánsav (TFA-só} 17, f2R!4R)S&amp;&amp;räΛë4^~i4^M&amp;rM|^zomzol·3kaá>(m^~ammő}2 híd roxi·· pentánsav (TFA-só) 18, (2R!4R}~QM^&amp;ml^4l~24Mrcm^~^ß~m^om4en^jAzmazxÄ-^-kBtbopMl~ áminc}-peníánsav (TFA-só) 19, {2R,4R>5“Bifeníl~4-Íí-2-hidroxi-4-[{5'morfolin-4-!lrneui-i^oxaa:ol-3="kaEtjo«p)-amíno]-peniánsay (TFA-só) 20, ('2R4R)-5-B4eni!-4-i)-2-hidroxi-4~{[6-(4~nietoxi-fenii)-izoxazoi-3-karbonil|-amínoj-peniánsav (TFA-só) 21, {TR,4R)-5-B4eníl~4-ii-2-hidrox!-4-{|o-(2~hidroxi-ferHn-izoxazoF3-karbonil]-aminoj-peniánsav (TFA-só) 22, (2RJ4/^-5-Bienti~4-ii-4~{(5-(2~kÍÓit)eúzoilarBÍao)-izoxazol~3-karboniI}-aríiinó}-2~MroxFpent:ánsav (TFA-só)
23. (2i?,4R)~S-BfeûlM-^2-MërôX^4(2-fe«il-QXâzol~S-karbo?\il)-amlûol-pentánsav (TFA-só)
24. (ZRS 4l?)-4~[(2-AcetiiarT5ino4iazo!~5~karl5qre|-arn rno]“5-btfeni!-44|-2~hiit:ri3xi~ pentânsav (TFA-só)
25. (2^4.ί?)~5-8ίίΘπίΙ-4-Α24}ΙίΐΓθχί-4-{[2-(2-Γηβ!οχ!-όβηζοΙ^ΓηΙηο}4ί8.ζο1-4~ karbonil]-amsno}-pentansav (TFA-só)
26. f2R^-5-Bifenif-4-ÎI-4-|[3~(2-kiéiferii:)-|1!241c^adsa:zol-6-karbonif|-amino|~2-hidroxl-penlánsav
27. |2/?;4/^"δ-Β1ΙβΠ!ΐ~4“ί:Ι~2~^ΙδΐΓρχ!~4-[(5-θ)ίθ-4Ι5-^:ίΗΙ0ΐθ"|1,2!4]οχ3«Ι^3Ζθ1~3~ karbonii)-amsno]~pentansav
13. PÉLDA
[Ö281J Ezeket vegy öleteket az alapvegyületként vagy TFA-soként állítottuk elő.
1. 5--( (R)-1 - Bifenii-4"íl^eti-3--karboxí •S-hidroxipropilkarbamoiíf-plmzín-S-karbonsav (TFA-só}
2. (2R:4^~5-BifeaiM-i:f~2~;bidroxb4~|(pkârnldm-5~karbDnil}-'aminol-penlârisav--etil-észter (TFA-só)
3. 6-((R)-1 -8ifeny-4-Hmetil~3 -karboxi-S-hidroxiprapilkarbamoi!)~plndazin-3-karbonsav {TFA-sô.} 4. (^~5-Bfen;ji~4-il-2~bidrQxi-4~||6-hidroxipiridaziri-3-karbonil|-arTîinôl~ peníánsav-eil-észter 5. {R)S-8 lie π i!-4-d-2~hidroxî“4-[(6“hid roxipirldazin-3-karbonsb-amino|~ penfánsav (TFA~só)
8. ^-5~Bä!enil4~i!-2^idroxi44P~oxo4!4,53delraibidiO-:piridazia“3-karbönll^ aminol-peníánsav
7. 6-((H^1“8ifenil-4“iinieisl“3“karbDXh3-hld:roxpropi^arbamo?l)niköl:jRsa¥
8, 54l^-^";Bfenil^4-ilmed!-3^8rboxi-3~bidmx;p:rQpilkarbamoiï}-piii:din-2-kairboasa¥
14 PÉLDA 182821 a vegyú letet eiapvegyüietként állítottuk elő.
1, (Η)-5~81Ι©ηίΗ4-ί!-2'ΗΙ3ΓθχΜ·-ί(1 R4eírazol-5~karboníl}arnino]peníánsav 1.82831 Ezeket a vegyeseteket TFA-sőkéní állítottuk elő.
1· H"p»,€QKil>^4ëærlx»ri^^ë#io|per£tàrtsa^
2. pÉM&amp;^S-BjféhíM^M-f^^^ hidiQjci-peiitáasay 3. {2Ρ,4Η)-5-·Βίίθπί^4^24]!ΡΓοχί-4··{(δ4ιίεΐΓθχίΓηβ^^1Η-ρίΓ3ΖθΙ-·3-Ι<3ίΡοηί!}'· 4. (2R;4R)~5-Bífeníl-4-íl-2~hídrox§-4-[(5-metox?metH-1 H-plraz:o!~3~karbonii)~ amínol-pentáúsav δ. 5-((1 R3R}-1-8ιfemM4lmetil*3-karboxí-3~aidΓoxäpΓopi!kaΓbamoi:}-2~metsl·2H- pirazok3~karbonsav δ. S-(^^-1-Bífeníi^-íínaeítjíÍ-3-karí3ö>£í-3^hieírt^íproplÍlíarl>^i^oii^^2^4-k1ór-3-' lnflüormeti!szülfanl~benzil)-2H-psrazol-3”karbonsav 7. 5-(fR>-1-'B4enll-4-ílmeli!-3~karbGxi-3-hídraxipropí!karbamoíl)-2--(3-klórbenzíl)·-2H-pira2ol~3*karbonsaw 8. 5~(f^~1-Bjfenfl-44lmety-3-karboxi-3-hiciroxi-propikarbamoil)-2~(4-klór-2l5-clíl80íbea2ÍI|-2;M-pírazGl-3-kaí1>©nsay 9. 5~((R)-1~BifemM-i!metil~3-karb0Xi~3-h!droxi~proplkarba?iiO!Ö-2-(2·' klöftjenzi^-SH-pirazol-S-karbonsav I ö. 5~(fRM -Bäfeπil·4~rsrr1et^l·3-kaΓboxs~3-h:idroxhpΓ0pslκaΓbamoíi}-2~{2-kîè^5·· fluorbenz!!l}-2H-pirazo!-3~karbonsav II - 5~((R}-i -Bif8n}b4-imetil-3--karboxi-3~Ndroxí-propi^arbamoil)-2~(3-klór~5- fluorbenzilJ-SH-pirazoi-S-karbonsav 12. 5-({R)-1 -Bsfenik4-i1metib3~karboxi-3-bibroxs-propi^arbamoiI)-2-{4-klór-3-· iriuormetöxibenziS}'2H-pirazok3-karbonsa¥ 13. 3~((^~1-Bifeni-4-ilmefik3-karboxb3~bidroxi-propkkarbamoiI)-2~(4--któr~2-kuorbenzi!)-2H-pirazol-3-'karbonsav 14. 5~{{R}-1 -Bifenil-4-iinieii]-3~karboxb3-bidroxi-prop^kârbâmosl}"2-{3--kiôr'-4·· Íuorb^2||-2H-pirazol-3~karbobsav 1 δ. 5~{{R}~ 1 -B!feπïl-4-slmeiil·3-karboxi-3-bí:droxi-proρilkarbamoil}-2-:{4- klôrbenzi!)-2H-plrazob3~karbonsav 18.. 5~(fR)~ 1 '8ΙίΘηίί-4-Ι1πιβ!!Ρ3^3ΓΡοχι-'3-1ιίΡΓθχί-ρΓθρίίΚ3ΓΡβΓτιο»1}-2-(3^Ι0Γ-2;6- diluorbenz!l}-2H-pira2o!-3-karboûsav 17. 5-((^-1"Β4@πΗ-4-ίΙίΓΤΐβϊΐ!-3^3^οχί“3~Ρί£ΐΓθχί-ρΓθρίΙΚ8φ3ΓΤϊοίΙ}-·2'-{3··ίΒβίοχΡ benzil)-2H-pkazol-3-karbonsav 18. 5-(6^-1-ΒΐίβηίΙ-4-ίΙπιβΐ!ΐ-·3·β!οχίΚ3ΓΡθΰίΙ-·3·-Ηί0ΓθΧί·'ΡΓθρϊΙχ3^3ίΤ)θΐ1}·-2Η·-plrazol-S-karbönsav-etít-észier 19. |lf-S-BIfeb:ÍH-ll-2-hidroxl-4~|5-matík1H-plrazDl-3"kairbDa:il)amino|penlá:nsa¥ 20. (2Ι%:4ί?^δ-ΒΐΐΒηΙΙ-441-2-Ρ14ί0Χί"4-|Ρ-ρΐΓϊ4ΐΏ~4-5ΐ~1Η-ρΐί3Ζ0ΐ^3-^3^00ΪΙ}~ arÂol-peatârisav 21. (2>/?..4/:?)-5~Bife?:ii;-4~il~2-hidrox1~4-|(5~pärldin~3-s1-1 H-pirazol-3~karbonti>· aminofpentánsav 22. (HJ-S~Bifeπil·4Hk2-hidroxi-4-|(S”Pi:raziπ-2~sk1H''piΓazol-3-kδrbonií)amiao|~ penlánsav 23. |Rp~S-8ifea i-4~i|-2-h ídrpxl-4-f (1 '-meiíl~2H, 1 ’ H~[3 ,4!lbipkazofil-5~ karboni!)amino]-pentánsav 24. {R)--5-BifeníW31-4-{|5--(2-klórfen!l)-1H--pirazol-'3'karbonil|amíno}--2'-hídroxí-perstámav 2i, {2Rl4R}-5~Bifensk4-'ü-4"{{5''(3-k!órfenil}-1H-pirazo!~3-karboní!]-amsno}-2-iiidroxl-pentánsav 28. f2Ri4l^}-5-Brfenil-4Hl-4-{[5--{2)4-biktôrfenii}-'1H-pirazok3-karboni!|-am1nG}-2~ Nd roxi-pentánsav 27. hiaroxi-pentánsav 28. 5-Btffôrîp ^-í Γ£3χ j hící Kä-fe π U} ~ 1 H~pirazok3~karbaníl]~ arninö§*pentá;nsax 29. (2^4κ}-5-ΒΙίΘΜΛ4\-2^ϊάΐοκ1^ίΙ&amp;~(2^ΜίθΚϊ-ίβηι\)-νή~ρπΒζχή-ύ~^ά^0ηίξ~ amlnö|~pentánsav-etil~észtér 30. (2R4/?j“5-Biteni!-4-:l--4-{(1 -(2 ^ 3~d i h ídr ox í-p ro p ΐ i)-5-( 2 ~h id rox í-fen i í} -1H- pirazok3-karboay|-arnsno!-2-hidiroxí'penfánsav 31. (/^)-4-{|5-(3-Acetiíamino~fenü}-1 H-ps razoi-3-ka rbon í l]am ίπο}-5-5#βηϋ-4~ί1~2- 32. {2R,4R)-5-Bifenik4aí-2'hidroxf^4[5-(2-metoxi-ben20Ílammo)-1H*pkazok3-karbönüj~ammo}-pentánsav 33. H-pjra^ol-3-karbonii)~ami;n<?|-pentánsav 34. (í2j-5-Bifenik4~H-2-hidroxi^-[(1'metii~5-fenii-1H-p;razc)i-3-karbonH)aniíno]-pentánsav 35. (^R^^S-Bltenjl^-iil^-lll-karbbxímetl-S-teniklH-pirazDl-S-kairbbnltl-am j noJ-2 -bid foxi- pentánsav 38. (2^ 4^-“5"BIfení l-4“ii“4--f 1 -{2-kafboxketii}-54en!l-1 H-psrazol-S-karbonÜJ·'
affiine|2-h idroxhpentánsa V 37. {R7-5-Bbeni^44l-44(54urán-2-tk1H--psrazok3--'karbon!r;aniíno]--2-hídröxi~ pentánsav 38. |Η)-δ'ΒιΙβηί¥44Ρ2~Ηί^ΓοχΜ-|(δ-η3ΐΐ3ΐΙη-2-ίΙ-1Η'ΡΪΓ3ΖθΙ·-3-Κά^οηίΙ}3ηΊίηο]~ 39. ^j_5'Bifeni!~4-!S-4-[l5-bifenM-il-1H-pirazoi-3-karbonH)amir5ol-2~hidroxi-pentánsav 40. (R.i-ô-BifenH^-il-^P-^-kSôrfeniit-IH-pirazobS-karboniilaminol-S-hidroxi-pentàfisâv 41. {2.^4Ρ}-5~ΒΙΙόηίΙ-44^2~Η^ΓθχΙ-4^[5-{1-ΗΐδΓθχί~1 -metiietí!}~1 H-pirazoí-3-karbonillarninOipentänsav-S-metil-S-oxo-ll^ldioxol^ümetikäsztar
4.2, (l^-5-8ferii!-4~ii~2-hldröx^-||5-(3-hidroxipirroydin~1-ksrbonil)-2H-:pírazol-3-karbomij-aminoVpentánsav 43. Í2S, 4R}-5~B$&amp;n Ι-·4·-ΐ l-4-|[$-(3-ka rbamoiipi rrolldm-1 -kárbonü)-2H~pirazöl-3-karbonii]-aminp|-2~bidroxi~péntá:nsa¥-eil-észter 44. |2&amp;4^~5-ΒΙ^ρΙΜ-ΙΝ-|[ 5-p-karbarnoilplrrolidiri"1 -karbonii}- 2H-pirazol~3-karbonil]-amíno}"2"hidroxs-pentánsav 45. f2R, 4Rj-5-Bifeni M-il-4-i5-(3-karbamollpirrohdän-1 -:karbonl)~2H-pirazol~3~ karfconíl]-amino}-2-hídroxl-pentánsav-etil-észter 46. f2R4R)-5-Bifeni!-44l-4-§S-P-karbamoypirrDlidÍn~1~karbonl}"2H-pirazoi-3~ karbonil]-amino}~2-h!droxi-pentá?isav' 47. {^,.4^-5-·Βιί8ηί^44Ι-2~η^ΓθΧ5-4~{|δ··{4·Ιι^ΓθχΙρ5ρβ?^ίπ··1^3ώοπίΐν2Η-' pirazök3-karbönH]-amino}-peníánsav-etH-észter 4ö. pjra2ol-3-karbonHl-amino|“penténsav 49. pS,47^~s.#ienik4~ii42Ämxi-4^p^ pirazol-3'karbQni[]amino|~pentánsav-eil-észler 5i. |/25ΐ4^}-·δ-ΒίίΘπίΙ-43!-2·-^:5ΡΓθχί-4'-{|5^'4-^ίάΓθχΡφθΓί0Ιη-·1 -karbonil)-2H- psrazol-3-karbonii|-amíao}-pentáasav 51. |^-S-Bíf^níi^-íl^-hMro^í-^-{[5^rT3<3i^lfn^^Nari2oníl)-2H*pir3^ol^0-l<3iibc3r}i^-aminoj-pentánsav-eíil-észter 52. (25!4^-5-ΒίίβΠ5ί-4·'4"4-[{5·-€ίΚ!ορΓορι^3ΓΡ3ΓηοΐΙ·'2Η>'ρί:ΓΒΖθΙ"3'Κ3Γ5οηΐΙ}·- a:mlno|-2“hidroxi-pentánsav-e!il~észter 53. |^5-BjÍéai!^4l^~hMr§x^-|P~{raofföin^-teítMíni!)-tH#iFazok-3-karbonís]animo}pentánsav 54. ^fï^^-i-BifenlM-ii^^p-sîklopmpilkarbamoii^H'pirazoi-S-kateoil}-am i no j~2 -h Idroxi-pentánsa v-eiil-észter 55. (2S,4R)~5-Bifen^4“il^~[{5-ciklopropiSkarbarnoif-2H-pira20l'3-karbonsi)-am iaol-2-bid:röx:bpeiitánsav 58, (^P-BileníM-il^-f5-|ka^boxtaelii~karfearaaí|-2ÍH-píra2ob3-karbaail]·-arTS:inp|#hi£firoxí-p8aláíiaa¥ 57. {^R^Rj-S-BiíefiO^-sl-l-líS-ciklopropsIkarbamoíl-ZH-pirazol-S-karboníl}-amino|~2-bî8rpxPpentènsav 58. (R^5~Bιfeπl·4^343(5"kaΓbamosl·2H~pi:razoí:-3-karbonií^arτlino]·'2-·hjdΓox^ pentánsav-etil-észter 59. {'7?)-5~ΒΐΤβπΙ34-ΙΙ-4~ί(5-Κ8ΓΡ3ηιοίί-2Η-ρΙ:Γ8ΖθΡ3-Η3^οηϋ)-3Γϊΐ5Πθ]-2-ΝΡΓθχ1' 60. (2R,4Rj-5''B3enii44P2--hídroxi'4-[(5-rnetsikarbamoíi~2H--pirazol-3~karbon!ip ainlríölpaalánsay 61. {R}~5~B\fem^~'ü~2~htämm-4-{(S-pmpi]k&amp;rbamQ'ü-2H^kazo\~3-kafhon$}-· aminojpentánsav 62. (2RJ4R)-5'Bife:nik4~í!~4-|(5-tíimetiSkarbamoi;l-'2Mi-pirazo1-3-karbon!Í)--amiaQ]-2'-hidroxi-penlánsav-eif-észter 63. {2Η4Ρ)-5'ΒίίβπίΙ-44^4-|(5~Ρίπΐ85ΙΧ3φ30ΐο1Ι~2Ι-Ι-ρίΓ3Ζθ^3-·Κ3Γ5οηΙΙ}-·8ηιΐηο|'·2-' hidroxs-peníánsav 64. {2δ;4^-5-84βπίί-4-4·-2-5Ι5Γθχί-4"{[5-(ί2ό5ϋϋ-ΓΤ!θίΐΐ-Κ3Γ53ΓΓ5θϊί)-2Η-·ρίΓβζοΙ-3“ karboayi-amino}'-peniánsa¥-eli-és2ter 85. ("2S, 4 R)-6-E5lfen i!-4-i ^-2- h id rox^4-{[5~( b utü meti l-karbarnoi!}-2H-pi ra^o]-3- karbomljaminol-pentansav 66. (2/?.,4^)-5-6ΐίβΓΗΐ-4-Η-24ΐ!6ΓθχΙ-4·'{ί5··(!Ζθθϋ1ίΐΓΤΐβ1ί1'·Κ3Γ68ΐτιθίΙ}··2Η·ρ!Γ3Ζθ!-3-· karbonî[]aniino}~pentânsav-eti!-észier 67. |2R;4l^-5-Bsfenil-4~il-2^idroxs-4"|p~fkobuÎiliraetil“ka:rbamGÎi)--2H:-plrazoI-3'-karbonsíjamino}~peníánsav 68. ('2R4kR)-5-Bdônn-4~ll-2-hidroxl4p;{5-{2--(1Hkrnidazol'-4-l}-etiikarbamoll]"2H-· pirazol-3-karbonil}amino)pent;ánsav-eiü-észter 69. (2l?í4l^--5'-BSeoi!-4"í!"2-hidroxi-4-(|5-p~{3H4midazöI-4-il|~al:ilkarbamoili~2B~ plrazol"3-karboníl}amínc)pentánsav 70. {^)-6-8iíen:íM4l-2.-Ndfoxí'"4-§5-'(2-hidfox3-elíi!k:arbamöíi}-2H-pirazöl-3-karfoonii]-amino}-pentánsav 71. (^-5"BífeníM4|-4-|5"(2^imetilapiinö~ebikarbaniolI}--2H--:pirazol~3-l<;srbony]” amíao}»2"didröxkpeatánsav 72. kR)--5''Bifensl~44b4'{(5'-dkloprQpik2H~pirazob3-'karbonii}-amirso]-2-hidroxE-peniánsav 73. (Η}47Βίίθηί!~44ί-2-Ν6Γθχ94-[{54ζορΓθρί82Ηψ%βζο93~Κ3Γ6οηί1}ΗηΊίηα]~ peniánsav 74. (7?;-5-ΒίίβηίΙ·4··Ι62-ΐΉ8Γθχί-4··[(5-ρΓορΡ-2Η-ρΐΓ3Ζθί··3-73ΓΡοπί1)3Γηϊηο]- 75. (Η}-5~8ίίθΓ^Μ~ΐ^44{5-6υ!ίΙ-2Η-'ΡΐΓ3ΖθΙ-3·43ΓΡοηΙί}-·3Γΐΐΐπο]··2·ΡίόΓοχ7 peniánsav 78. ^-δ~ΒίίβηίΜ~ΙΙ-2-6:^ΓΌχί-44(δ-ΙβηΙ-·2Η-·ρίΓ3Ζ0!-3-Ι<:0Γ6οπί:|-3ίτιΐηο1- pentánsav 77. (2R4Rj^B1feni-4-ÎM~{[242-kaft>ox!betïi)^5-leoi}!-2B“ptfazob3-karî30^a]-amino}-2-hidrox1pentánsav 78. (2RAR}~5-Biíenή~4-'ű-4-{[2-(2,3-dïh\őxayÁ-propïïy5~i2-l·MrΌxl~ien'û)~2l·\ pirazol-3-karbonil]-amlno}--2'hiöroxl-pentánsav 79. (174ρ4^^5-84βηί94-^2-Η^ΓθχΙ-44[5-(2·'?^β1οχ^4βη^}··2Ή·ρΐΓ3ΖθΙ··3-·ΐ<ΗΓ0θηΐΐ]-amino}-pentánsav 80. (2R, 4R)-5-8lfenib4-ii~4-{í5-(2,5-dimeiöxi4ení!)-2H^ira2öi~3-karböníi]-amino}-2hidroxi-pentánsav 81 ff^bv5-Bifení!~4-ib2-hidroxsk-{í5424nf;uormet1-fenil}-2H-pirazol-3-karbon'i]-' amino}-pentánsav 82. (K^·δ··B¢enH·4·^Φ·4··{í5·{4·πüoπeΓHl)·2H·psrazD^-·3··κarbons[ιamiï>^}·2·hsör>Dxl·· peniánsav 84. (2^4^~5-Bífení:M4l-4-f5-{2-:klérfe;n|l)~2H-p:ira2Di--3~karboníl|ani:ino}~2-hidroxi-pentánsav 85. (2^4^-5~Bifeni^4l-4-f5~{2~kl5rfenss}-2H-pirazol-3~karbonil|-amino|-2~ Ndroxi-pentánsav-eíikészíer 88. (2/?,4^--5-Βί^ηΙ-4-ί1~4-|[8~{5''8υ!θ?-2“ίΤί6!0Χ^ίβηί^-2Η~ρ?Γ3ΖθΙ-3~Κ3ΓΒοπ:ΙΙ]- aoi ioo}-2-hid roxs-panláasav 87. (2^4^}~5~Βΐ:ί©πΙ-44Ι-4-||5~(5-Ι!υοΐΓ~2-ιΤϊ6ΐοχΒίβηΐΙ)~2Η~ρΪΓΒΖθΙ-3~Κ3ΓΒοηΙΙ1~ aminö}-2-hidroxi-pen:tánsav~izGpropií-észter (HCI-só) 88. (2Rx4^-'5~Bifenj|~4”iM-|p~(5-fluor~2-iTäefoxi~ferii^--2H~pirazol-3~karbonill-am!nö}-2-hidroxí-pentánsav--etíi--észter 89. f2l?,4^~8"Bi!eni-44b2-h:idroxi^-{!5~(5-aieíiiiolép-2«íl}~2H~ipirazo!;--3” karbon il]-aaiíao}-:peníán sav1 90. {2R4^-5-Bfenib4-il·4-{[5~{5~którtsotéπ-2-ilj!~2:N-pirazo]~3-karboπí!l~an1iπo|~2-hidroxi-pentánsav 91. ^~5~ΒΙΙ©ηΙΙ-4~Ι!~2-ΟΙ8ΐΏΧί~4-|Ρ~ρΓορΙοπ^:ρ®ο-2Η~ρΐΓ3Ζϋ!"3~Ι<3Γ8οπίΙ}" ammoj-peníansav 92 {R)-5“Bifenil"4~il-2~h:id:roxS”4-|(8~peintaaoiÍarTiino~2H-pirazol”3-kafbonil)-amino]-pentánsav 93 (R)~5-Bifeni!-4Hl~4~[{5~etoxikarbonHamino~2H-p!:razoi~3-karbonH}-aminol-2~ bídroxi-penlánsav 94. (Β^5-ΒίίθΠ5ί··4Ηΐ-24χ8Γθχί-4·{[δ-·(2·Γΐΐθ!οχί·-3θθ8!3θΐίηο)·-2Η·-ρίΓ3Ζθί~3--karbönii]--amino}-pentansav 95. fR-5-Bieni~44l-2-hídroxi-4-|[5"{2-metoxi-benzoíl3mtrí:o}~2B~psrazol"3-ka rbon i i ]--arn í no}~pentá nsa v 98. f2R4R-5"Bífeníl~4-ii-4~{15-(2~kíóf8eúzoilamlúo)-2H-pírazol-3~karl3ónll]~ aminü}-2-huiroxi~pentánsav 97. |^R4R-5~BMBnil4-:il-4~f|5-(2~klórfeaazoilannino^2H-pírazok3-kartooail]~ amino}-2-bidroxkpantánsaV”etikéazler 98. (2R4R-5-Bífe:níl~4-:iÍ-4~{|5-(2-klófbeazoiÍanilnó)~2H~plrazol:“3-káfbonii|~ arrdno}-2-hídroxlpepitá?isay-izobutiS-észter 98. - 5 -- i 1-4^ - il - |2:~klôrbe nz^ila -pipä^Qi :- o-Karo €>n ? I j- :ami^0}*2-iHMf0X3-|Sfe:rilarssav^20iprqpll^s^ier 100. (^~Ο-ΒΐΙθπΙΟ#“ΐΙ~2-Ο^Γ(ϊΧΐ^^Ο-|(ρίΓΐ^ίπ-^-^3Γ&amp;0ΐΐ^}^Λο1-2Η~ρΐΓ32(ΐΙ-Ο~ jisrhooîi-smirâo}-pfëriîâsisa¥ pestàânsav' 102 /2/?· 4/?|^^^^^2-^k1:ro>i4^S-plidín^i!-2iHi3írazoí-S-ka:É^rTÍI|- amino]~Pen^nsav 1βθ ii-SHi-pIrazDl-S-karbönil}- aminô]"^r1^rï^ë'Jl"^Szter í£g 4^-S-P^n?l~4^!iirâ^îdr^>ei-4~|(S-pÎrldin^~ii-2H“piraz©l~3^l<a:rbonïit^ 1δ4' i pentánsav-izobutsi-észter gípinö ^.|»:ϊ^^|^||©ηίίΙ^^1ίί^^ΙΐΜ^>8^-£^-ρΪΓκί:ίΐΓν^^Ϊ!ί>-·!2Ν^ρίΓ^^0^3τΝ9:Γί>:€ΐΠίίΙ)- (2^4lv ~ a· ^nsav 5-πιβϋΙ'2-οχο~[1!31^ίΰΧ'θΙ“4''ίΐΓπβίϋ^δζίθΓ gfplnol $ ^-Sifen:ií^-iiÍr^^:Hid:röxÍr4-Tv5- pärazi^'2-ii ^iH^piFa^oir'S-karibarsii)- 106. 0rn.0?&amp; „4-[( 5~Acetll-2H-pírazo!~ 3-ka rboníí)a m ínoJ-5- bifeni -2-hid roxi- 1ö7· ^ ^iRíoti©kíí Qá<i ka rbóniíö^í^ílí-észter penl<s .. 7^|_ρ|ΓΡζοΙ-0-^8ΐϊΐΡΓΐ®3^-({1Η,3Κ|-1-ΡΙΐΒ»ΙΡ4-ΙΐΡΐβΙ:ΪΙ-3~Ι<33ί03ηβθί!··3-
Pfí|rö^lP ^^^543ífeniM'í02~hsdroxl-4-{[5-{{Sj-1-hídroxíetíl)-2H-p5razo!~3-108' l^i?pön -J . c gsfeniM"i02-hidfoxi«4~{[5-{fR)-1~hidroxietil}-2H--plra2ol~3- í'OR. 4rv 110· ^ ^^penfánsav ^^^g,gifení04-í1-2-h)droxí~4-[(5-{1 -|{E)-hídroxiÍmino|-etíl}-2H--pií'azo!--3-· i 11 - ^ 7 r^mmm ^ ^-Bifeníl-4'il*4-!(5-by!i^2H~pjra20l-3-karboríii}-ámíno]~2*hidföxi'- 2 tm4™' 1 pert#«8»
113. ^-5-8ifen!^4~^2“tisdroKM~|C1 H^irazoWd<arbonil)amino']pentansav
18. PÉLDA
[0284] A jelen leírás példáiban leírt eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve, a következő képlete vegyü leteket állítottuk elő TFA-söként.
1. f2R^-5-Bileníl-4-iM~|{4J-di!>Í£lr0“8-0)ía-3J3a-dilaza-b©nzö|elazylén-2-karbonfr)-amÍRol-2-hid:roxHpen:tánsav 2. {2R,4fàf 5-Bífemi-4-3Í-2-Wroxíi-4 -{(B-oxa-l 1,14-díaza~ trleikle[9., 2.1.02 Jpetradeka-1 (14),2,4,6,12-pentaén~Í2-karbonib-araiaol-penfänsav 3. (SR^R-S-BifensW-^l-S-l^diroxi^-lflO-axa-S^-diaza-íriciklö(9,4.Ö.Ü2 ,e]pealadeka-1 (15),2,4,11,13--pentaén-4-karbonil}-arriinç5f pentánsav 4. ^R4R)-5-Bifenit4-d!“2-hidroxi-4-[((S)~8-hidroxí-10~oxa-5.8-dsaz3” trteikföfS AÖ.Ö2,6|pentaőeka-1 (15) ,2,4,11,13~pentaén-4-karbonil)-afntno|- 5 (2^4^~ο-8!ίβηΗ-44μ2^ίΰΓθχί~4-·[((Β)~8-ΐΊί0Γθχί40-·οχΒ-5:6-8ί3Ζ3- iriclkio[8.4. ö. 02,6]pentadeka -1Ç15),2,4.11,13-pentaén-4~karboni0-amíno)-pentánsav 8. (2R4R)-5-8ifenii-4-i!-2-hidroxi-4-i(5-oxa-3,3a-diaza-cikiopenta(a]naftayn-2- karbon i!)-am iHof-pentánsav 9. előállítás {JS)-2-(4-Br6mben2Íj)-5-oxQpírrolidin-1-karbnnsav-terc-butil-észter |02§S1
(6286] f:Hj-2'Amino-3-(4-brórnfenií)propionsav (50 g, 0.2 mol) MeCM-nel (700 mi) készült oldatához NaOH (16,4 g, 0,4 mol) vízzel (706 mi) készült oldatát adtuk -5 °C-on. 10 perces keverés után (ΒοφΟ (44,7 g, 0,2 mol) MeCN-nel (1ÖÖ ml) készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán át kevertük.. Az UMleCNA lepároltuk, a maradékot DCM-mel (860 ml) hígítotok, és 1 M HCkoidattai pH ~ 2-re savanyítottuk -5 *C~on. A vizes réteget DCy-róeí (3x260 ml) extraháltük. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes NaCI-oldattal (560 ml) mostuk, NajSCVen szárítottuk, és bepároltuk, így az 1 képlati vegyüíeiet (66,5 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. LC-MS: 366 (M-t-Nap 706 (2M*Na). 16287]: 1 képlete vegyület (66,5 g, 193 μ moh, ívteldrum-sav (33,4 g, 232 mmol) és DIIAP (37,7 g, 306 mmol) vízmentes DCM-mel (600 mi) készített oldatához cseppenkénl DCC (47,9 g, 232 mmol) vízmentes DCy~mel (2ÖÖ ml) készült oldatát adtuk 1 óra alatt -5 °C~on, nitrogén alatt. Az elegyet -5 öC~on kevertük 8 óra hosszat, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartótok. Diciklohejíilkarbamíd-krístályokat figyeltünk meg. Az elegyet szűrtük, 5 %-os KHSÖ4~oldattal (5x200 ml), tel ítél vizes NaCI-oldattal (200 ml) mostuk, és vízmentes ygSCVen szárítottuk hűtőszekrényben egy éjszakén át. Az oldatot bepároltuk, így nyers 2 képletű vég y ü letet (91 g) kaptunk világossárga szilárd anyaiként, LC-MS; 462péiMa). 961 (2M+Na).
(Û288§ Nyers 2 képietű vegyület (91 g, 193 mmol) vízmentes DCM-mel (1 liier) készült oldatához AcöH-t (127,5 g, 2.1 moi) adtunk ~5 °C-öa nitrogén alatt. Az elegye! -5 kevertük 30 percig, Mina NaSH4~eí (18,3 g, 483 mmol) adtunk hozzá kis részletekben, 1 óra alatt. Az elegye! további 1 óra hosszat kevertük ~5 "Q-m, majd telített vizes NaCI-otdatot (50ö ml) adtunk hozzá. A szerves réteget telített vizes NaCÍ-oldattal (2x300 ml) és vízzel (2x300 ml) mostok, MgSCVen szárítottuk,: szűrtük ás bepárolíuk. A nyers terméket még Et^ö-s mosással tovább tisztítottuk, így 3 képletűvegyüietet (68 g) kaptunk viíágossárga szilárd anyagként. LC-MS: mmma)„ 933 (2M+Na). P289J 3 képletu vegyület (68 g, 149 mmol) vízmentes toluoflaí (500 mi) készült oldatát vlsszafölyátás közben forraltuk nitrogén alatt, 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot kromatográfiásan (hexán:ElOAc^ 10:1) tisztítottuk, így a óim szerinti vegyüleiet (38 g) kaptuk viíágossárga olajként. LC-MS: 376 (M+Na), 72l(2M*Ná). iö. előállítás P298] ..
(38 g. P291] fS)-2-(4-Brómbenzil)~5'0)i:ö^ , » . . .... Tr. ^ . n ...» ml) készült oldatához TFA-t (20 ml, 0,2/ moi) 107 mmol) vízmerttes DC^rnei t A . ... , elegye! szobahomersekietre melegítettük, es adtunk -5 *C-on. nitrogén alatt. , tJL . . , , . r,A, , sv ö ^6|-t leporoltuk, a maradékot EíOAc-cal *,300 ml) kevertük egy éjszakán át Az oldd^ , . ,.-,ΑΛ » , „ } rr).roldattal (3x200 ml), vízzel (200 ml), telített felhígítottuk^ és teltet vizes MaN^ Λ ' , . ., . . % NajSÍVen szántottuk es bepereltük, így vizes Naül-oldattai (250 mi) mo5* ’ " , .... , * ' ^ptunk viíágossárga szilárd anyagként. LC-MS: nyers 1 képietű vegyüietet (24 g) 254 (MNd). pxexj man m.o g, zou mmoí} vízmentes ! Hr-tel (zuü mi) Készült oiöatanoz ι képletü vegyüíet (24 g, 94 mmol) vízmentes THF-fei (200 ml) készült oldatát csepegtettük 30 perc alatt 0 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, és 2 óra hosszat kevertük. [Ezután ö ûC-ra hütöttük, és pivalölő kleríde! (18 g, 150 mmol) csepegtettünk hozzá 30 perc alatt. Az elegye! szobahőmérsékletre melegítettük, és egy éjszakán át kevertük. A reakciót telített vizes NH^Ckoldatíaí (300 ml) leállítottuk, és az elegye! EtOAc-cai (3x200 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket teiltet! vizes NaCüoidattal (300 ml) mostuk, t%S€Man; szárítottuk, szűrtük és bepároííuk, a nyers terméket kromatográfiásan (hexán : EtQAc~25:1 ) tovább tisztítottuk, így 2 képietü vegye letet (18 g) kaptunk viíágossárga Szilárd anyagként LCMS: 360 (M+hlaj.
ptfSf .2 képletü vegyüíet (18 g, 53 mmol) vízmentes THF-fei (250 ml) készült oldatához cseppenként HyPiNá-t: (47,,7 ml, 98 ítírnol) adtunk 30 pere alatt-78 °C-on, nitrogén alatt. Az elegyet -78 °C-on 90 percig kevertük, majd (+)-(8,8-dikíőrkámforilszuífonííioxazlndm (31,8 g, 106 mmol) oldatát csepegtettük hozzá 30 perc alatt. A makciót -78 *C~on végzett 2 órás keverés után telített vizes MH4Cű oldattal (400 ml) leállítottuk, és az elegyet EíÖAc-ca! (3x300 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket téliéi vizes NaCI-oldattal (300 ml) mostuk, MgS04-on szárítottuk, szűrtük és bepároituk, a kapott nyers terméket kromatográfiásan (hexán:EtúAc~15:1 ) tovább tisztítottuk, így 3 képietü vegyül etet (6,9 g) kaptunk vsíagpssárga szilárd anyagként LC-MS: 376 (M+Na)..
[Ô294J 3 képletü vegyüiet (8,9 g, 25 mmol) tömény HCi-oldattal (81 ml, 81 mmol) készült oldatát 100 eC-on melegítettük 16 óra hosszát. Az elegyet ezután bepároltuk, a kapott nyers terméket Eí^Ö-val végzett mosással tovább iszíioiuk, így 4 kipiétü vegyűieiét (7 g) kaptunk viíágossárga szilárd: HCI-sókénl LC-MS: 323 p* ni [829δ| 4 kepietu vegyuíet (/ g, 22 mmol) EtOH-vas (10 mi? készült oldatához EiÖH-val készült 8 M HCboldato! (120 mi 960 mmol) adtunk szöfeátiémémékiétéó. Az elegye! 50 '"'C-on melegítettük 16 őrá hosszai map bepâmltak. A nyers termékéi Etaö-vai végzet mosással tovább tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (6 g) kaptuk vílágossárga szilárd HCl-sóként. LC-MS: 362 11, előállítás 1 -Hídroxl-IH-1,2.34dazot~4-karhaasav
P2ifj 1 -Hídroxi-I H-[1 ^Spriazoi-d-karbonsav-etii-eszier (2,0 g, 13 mmol) és EtOH (25 mí) elegyéhez íitium-liidroxld-monohldrát (1.6 g, 382 mmol) vízzel (10 ml) előre elkészített oldatát adtok, és az ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 4 óra hosszat. Ezután részlegesen bepároltuk és HCMei megsavanyltottuk csapadék kiválasztására. A szilárd anyagot kiszűrtök és vákuumban szárítottuk, így a cím szerinti vegyöletet (1.3 g) kaptuk. 12. előállítás f2R.4R.h5-(4-Brómdenji'}2-hjdroxi-4-íí1--hidro.xi--1H--12'3--triazoh4-karbonilVamino1-
Dentánsav-etil-észter psss)
[0299J 1 -Hídroxl-I H-1,2,34HazQj-4-karbonsavai (163 mg. 1,3 mmol),), HCTU-t (523 mg, 13 mmoi) és DfvIF-et egyesítettünk, és az elegye! § percig kevertük szobahőmérsékleten:. DiPEA-t (861 yi, 3,8 rnmof) és {2R,4Rj~4-&amp;mmo-6~{4~ brómfenil}-'2--hídroxi''pentánsaV"etil--észtert (4 mg, 1,3 mmoi} adtunk hozzá, és a képződött elegye! 10 percig kevertük. A reakeiáelegye! csökkentett nyomáson bepáföiuk, és tisztítottuk (Cl 8 oszlop;; 20-70 % IVteCN vízben 0,05 % TFA-va!)t így a dm szerinti vegyiltete! (330 mg) kaptuk.
17. PÉLDA A) r2R4/?)-5-(3<-Klórbifenil~4~i;il2-hidroxi--4-rt1-rtidroxj-1H-íl2,3]tn3Zol4-karbonlh- aminolpentansav
P301J 1 -HidroxH H-1,2,3-tnazGÍ~4~karben:Savat (17,6 mg, 136 ymoí) és FICTU~t (56,4 míg;, 136 pmoí) DMF-ben egyesítettünk, és kevertünk 5 percig szobahőmérsékleten. DIRE A4 (71,2 μί, 409 pmol) és (2R4Rj-4~amino-5-(4-brómfeníl)-2-hidroxi-pentánsav~etii-észtert (43 mg, 140 μ mól) adtunk hozzá, és a képződött elegye! 10 percig kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepereltek es tisztítottuk (ul« forditott fazrsu oszlop). A tisztított anyaghoz 3-kiérten i I b oron sa v- p inakol-észíert (48,1 mg, 202 pmoí). KgDOs-at (41.8 mg. 302 gmol), EtÖH~t (1 mi) és vizet (0,3 mi) adtunk. Az oxigént eltávolltottuk (nagy vákuumf, és SiSicaCat®Pd(0)~t (0,09 mmoi/g töltet; 112 mg, 10,1 pmol) adtunk gyorsan hozza nitrogén alatt. Az elegye! mikrohullámmal besugároztuk 100 X-on 20 percig, majd bepároltuk. Az anyagot AeöH-ban ismét feloldottuk, és prepafatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet (12. mg; tisztaság 05 %) kaptuk. MS mfi pWHif* a ΟζοΗΐδΟΙΝ^Οδ összegképletre: számított 431,10; talált 431,4. B) (2R.4Rj-5u'3:-Klórbifenií-4álV2-hidroxi-4-f(1--hiclroxi--1H-í1.2.31tnazoi-4-karbon II i-am I nol sent ansav-etil-észter |Ö3Ö2|
[03033 (2Rí4PU5-(4-Bróm4eníl)--2-'hidroxi-4-((1~bidroxi-'1 H-1,2:3-trlazol~4~karboníi)~ amínol-peotánsav-etil-észtérhez (120 mg, 281 pmol) és 3-kíörfenilfeoronsav-pinakohészferhez (120 mg, 508 pmol) K2C03-at (118 mg, 842 pmol), EtOHö (3 mi) és vizet (0,8 mi) adtunk. SicaCattOPP-Pd (280 prnoi/g töltet; 1 mg, 28 mnioi) hozzáadása után azeiegyéí ÍÖ X-on melegítettük, és a makóiét LC/IVIS eljárással követtük. A makóiét 2 óra eltelte után leállítottuk, és az elegyel szűrtük, bepárotek és tisztítottuk (Cl 8 fordított fázisú oszlop' 30-70 % MeCN vízben, 0,05 % IFA-vaí), EtOH-t (5,0 ml, 86 romol) és éloxánnsí készült 4 fVl HCkoldatot (1,5 ml, 6.0 mmol) adtunk hozzá, és a képződött eíegyet szobahőmérsékleten kevertük 40 pemig, majd: bepároltuk és tisztítottuk (Cl8 fordítót fázisé oszlop; 30-90 % MeCN vízben, 0,05 % TFA-valj, így a cím szerint vegyületet (20 mg; tisztaság 95 %) kaptuk. MS m/z pMHf a C22.H21CÍN4O5 összegképletre: számított 459,14; tálát 459,4
18. PÉLDA
[03041 Ä jelen leírás példáiban leírt eljárásokat követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve, a kővetkező kepíeiű vegyieteket állítottuk elő aíapvegyüíetként vagy TFA-sóként.
1. ^RJ4^543,~KI0rblfenil-4-ill-2-bldroxM-|(3H-[1!2:3JtnazDl-4-karbonl|-amínoj-pentánsav-eíil-észter (TFA-ső)
2. ('2R4R>5'(3:-Ktôrbifenil-4-i!)-24iidroKi4-[(1H~[1,2!3jthazoM-karboni!)-amínoj-pentánsav (TFA-sô)
3. (2Rf 4R|~5-|3’-^lérb#enli-4-ii}-2-h idmxh44(3~bid roxi-3H-beri2Dl:riazob5-karbonil)-aminöl~pentánsav 4. :(2/?,4l?)~5-{3'“Ktö:rbiferiii-441)-2-hidroxF4~[{3-bi<lroxb3H-beii2Dtna2oi-5-karbonilVarninof-pentánsav-etil észter
6. (2R,4R}-5-0 "Klörbíten#~44i}”2-htdmxt~44(3-hyroxi“3H~beezotrí:azót~3~ karboniO-aminoj-pentánsav-lzobutibészter 6. karboni!)--amiiiöl-i>eritä0sav-izQpröpi-eszter
7. (2/?!4^-4-|(3-Αθ€ί5|~^οχ0ΖΰΙ··δ·4Β:Γ^οπίΙ)·^^:ΐπο|··δ“(3!"Κ!θΓ5Ι?βηΙΙ~4-ί1)-2~ hidroxï-pentânsav 8. i^R^-S-iS’-KlorbifenM-iiJ-S-hMroxi^-lp-rrietoxi-izöxazol-S-karbonil)-aminoj-pentánssv 9. (2R4l?l“5K3!~Klör-bfe:nll-4-i|^-i(3-ki©r-fzaxazol-5~kartionil}-amm:o|~2-hidroxi-pentánsav 1i. f2RRR-5~(3,-l<;iőr-bífea1i^dl)-2-b?droxl-4-|P-izöpropii-Ízoxa2o!-5-karbonill·-am íno|-pea!ánsav 11. (2R 4/7}-5-(3!-Κί0Γ·-θΐίΒηΙΙ-4··Ιί)·-2-·ΗΙ0ΓθχΙ··4·{(3-ρΓορΙί·'Ιζοχ3ζοί-·5·-χ3ώοηξΙ)-aminoj-pentánsav 12. {2R4Rj-5”(3í~K!ór"bifeniM"I|~2-hidrox:i"4-[(3-izobütH-izoxazol-5-karboniO-a m ino]~pení ánsa v 13. S-karbonH]-amino}~pentáns8v 14. |2Rí4l^-4“[(34erl-Bytk-ÍZGxazöl~$~ka:rbGnlf|~am:fn:0|-5-(3,-k:lór-feileníl~4-i:l)-2~ liidroxi-peniattsav
15. (2^4^-5-(3!-KIörbifeaii-44l)~4“{[5-f2-kl0iferiil}-izoxazol~3«karborili|”aminG}-2-5ldrô)fi~pfôRtànsav 18 {2R4R)“5-(3:-K!ÓrbifenH-4-lí)~2-hídroxi~4-{[5~(2-hídroxifeni1}-ízoxa2ol-3··
17, (2R,4^~5“p,“K!0rbäfefiil^-ili-2-ihl€lroxj-4-{[5-(2-h;iä:roxi4eriil}-2H-pirazoi»3-karbonSI-ammol-pentánsav (TFA-só) 18, F2^^^-S“í3í"Klórbifenil~#“ll)-2--hldroxi'^~{i5-C2“hi€lroxi-feníl}-2H-pimzol~3-ka?ÓGnil)-aiTknö)-penÍánsay-eiFészísf (TFA-só) 18. f2R/4R)-5-Ç3,'-Klôrbifenil-4-iI)-2~hîdroxi~4-[(5~pira2in~2-H-2H-plra2ol--3~ karboniS)-amibol-pen^ansav (TFA-so) 20. (2ΗΓ4^;<>Η77“Κ1όΓ-0Ιίβπ1-4-ί^)-20ιι0Γθχί-44(5-ρίΓ9ζίπ-2'-ίΙ·'2Η··ρίΓ3ζο<Ι··3'-karbonHVaminoj-pentânsavHaîibészter 21. ('2.Ρ.4ί?;~5-(3'-ΚΙόΓ~ΡίίβηΙ04-ί;)-·2~0ΐ0Γθχί·-4-[(5-ρίΓ3ζΙίν2··ΙΙ--2Η'·ρίΓ3Ζϋ4··3·-karbonk)-amino]-peníánsaV"Í2obutíl~és2le?' 22. f2S0^S)-5-(3:-Kiôr~blfeni?-'4~H)~2'-hîdrox5-4-'|(5"pirazin-2'H-2H-piraz;oi--3· karbonH)-anknoj-pentánsav-5-nietiF2-oxo41:3]dioxol-4a!metl! észter (TFA-só) 23. (2R!4R}-5RZ:-K\órb\iemA-'úy2-h\úrQyA~4~{{5^mű'm~2A\-2H~pkBZö\~3~ karbonip-arrknol-pentánsav (TFA-só) 24. (2R4R}-5~(3!~KI0r-tkferkl-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-psridln-2-sb2H-pirazol-3-karboni)~aííiino]-pealánsay-eljl~észler 25. (2R4R)-5-(3:'Kiôr-bifenk-4-y)-2-hsdroxÎ-4-[(5-psndïn~2aï-2H-plrazoF3-karbonH)-aniino]-pentánsav-izobytlFés2ter 26. |2F?,4^-5-(3'-iKlóAbíleoil-4-il)-2~óidrpxi-4-[p-:p:indto~24l-2H-pírazoF3-karbonliVaminol-penlansav-lzopropiFaszter 27. (2R: 4'R)-4-([5-{2-Ki0rb'Snzoliamino)~2H-pirazol-3-karbo.nii}-arTkno}-5-(3'-ksórbifenll-l-Tt^-hídroxI-pentánsav (TFA-só) 28. (2Rv4Rj-4-{|5-(2-Klór'benzoísamino)-2H-pira.zoÍ-3-karbonsn-amino}-5-(3-kiór-bífenit-4-i!)-2-hidraxs-pealánisaV“elikés2fer (TFA-só) 29. (ZHt - klór^bifenlM^i^-^-hidnGöíi-p^ntáj^sa^i^biJtiiiHászteír (TFA-só) 3Ö. |^l?;4l^~4-|p-C2-l<iör-feenzc3iarriin0}~2H-pi^^^-^pfcon:HFami^o}-i-(3,~ klér-teiífenll^^il^iiiíidroiiHpePliiíi^Nz^rcpiií-észíerCTFA-só^ 31, (2R: 4R)-5~{3’-Klár-bifeni!~4-il}--2-h!drox!-4-{[5-(2~meíúxí-benzQ!lamino)-2H·-plrazsl^-karboníll-sminoFpenlánsav 32, (2^4'κ>5-{3!-ΚΙ0Γ-'Ρίί8Πΐ!-4-Η)-24ιίΡΓθΧΊ^Η1δ'(1··|ι^Γ0^··©1ΙΙ)··2Η·-ρίΓ3ΖθΙ··3·-karbonilj-ami.norpentánsav 33, {^Η^^-δΡ^^ΚΙόΓ-ΡΙΙβπΗ^ΗΡ^-ΗίΡΓΟΧί^^Ιδ-ρίΓίϋίπ^-ΙΙ^Η-ρίΓΒζοΙ^-karbonil)-amin:o]-pentânsav-etil-észter (TFA-só)
34. karboniiVarninoj-pentánsav (TFA-só) 35. ('2^ΐ4Α}·5··(3:··Κ!0Γ'5^βπί|-4'·ϊίν2-Η^ΓθΧ5'4-[(5-Η^ΓθΧ5-1~πιβ1ίΙ~1Η~ρίΓ3ΖθΙ-3~ karbon^-aniinoj-pentánsav 36. {2Ht4R}~^(T~K}óT^en\í~44í)^-h\ér{m~4^~Uóímb\-me^~W~pk^m\-^ karbönssj-aminoj-pentánsav-izobubl-észter 37. pi74RJ-5-|3’~IC!ó^bIeni-4-il}~2-híbmxi“4-K5“bidrQxP1~pinbfc-2-í!-1H-plmzol-3~karbonl|~ami;ríal~penlansav {TFA-sol 38. (2.^,4Η/-543'“Κί0Γ-5ΙΙβπΙ7441)“44Ι1-(241ϋθΓ-ίβηϊΙ}-5~!ιΙί^Γθχ1-1Η-ρΐΓ3Ζθΐ~3·' karboniQ-amí;nö}-2~hidroxi-pentánsav 39. (2RS 45^"3-(3!-Κ!ό:Γ"8ί%πίΙ·44Ι)-4·-|11 -{3-klöF~feni)-S-hIdfQxM H-pirazol-S-karboni!]-amino}-2-hidrox!-pentánsav 40. ^7?J4Î^~5-f3i-l4lô^bfeni!^-ii)-4-|(5-eîoxi-1H-pirazoi-3-karbonil}~ami:nol~2-hklroxi-pentánsav
41. {2.^.4^}<5-(3:-Κ10Γ5ίΙβπί74·-ίΓρ2·'ΡΜΓ0Χί-4-[(5-0Χ0-1~Ιβπίί-2!5~α^ιΙ>αΓ0·'1Η·' pirazoi-S-karbonHi-aminol-penfänsav (TFA~só) 42. 4^-3-(3^1^10 r~bi!eni:W4!)-4~{[1“Ç3-k!ôr»fenll|~5'-oxô“4;15”dibidro-1 Η-ll^^priazoi-S-karboníli-amino^S-bidroxi-pentánsav 43. [2^4Ρ^543!·-Κ!θΓ-0ΐίβηΠ^4^Η)-44|1·.(2··ΚΙ0Γ·ΙβηίΙ}··δ··οχο·4,5^ίΗίάΓθ··1Η·· í1R4]tnazoíRRafbonj!]--amjncR24xdraxkpeníánsav 44. (2R4R)-5-(3-Klôr-bsfenil-44l)-4-{[1 -(44ΙϋθΓ4«?ι§ί)--5·-οχο-·4;5-·3ϊ4α4Γθ··1 Η-|1R,4]íriazol-3~karborii!|~:a!minó|--2R:íd:röxs:~pesitán:sav
45. -(3-Klörbi1teRil^-ii>-2~hidroxi-4-i(S-trif1uorrTietiR4H-|1:2^]Îna^oI-3~ kafbonil)-aoiino|“peniànsav fiFÂ-so)
46. (2R4R-5~{34|4iô:rbifen:|i|~4-il)"4-^5-<l6r-1H-[1!2ÿ4ltaazol~3-karbO:n!l^amino^ 2-hídröXHpenlánsav {TFÄ-so}
47. (2Ν, 4ΗΜΗ 3 ^K3öíí3f€^:i^%2-«tóroxi^p~0X0^1 -fen;5|~4I5~dihlöfO~1 H- [1,2,4]iriazol~3~kafbo^:ii|~amino]-pen0nsav (TFA-só)
46. :f2R4Rj"4-[(1 “penzi!-6-o)ío-1 e-dibibro-piádazín-S-fearbonib-aminol-S-IS*“ ki6rbsfens!-4-i!}-2~hidroxs-pentáns8v (Ϊ FA-só) 3-karbonli}-amino]-peníánsav (TFA-só)
50. {2R4R;-5~{3’~Kíórbifenií-4-sl)~2-hidroxi~4-[(6-1iidröXÍ"P!ndazin~3-karbönií}-aniinoj-pentánssv (TFA-so)
19. PÉLDA p3öS] A jelen leírás példáiban teírt eljárásokat követve, a megfelelő kiindulási anyagok és reagensek behelyettesítésével a kővetkező képietű vegyüíeteket állítottuk elő aiapvegyületként.
1. 2 3|triasol-4~ karbonil)~amíní3!-perslánSíay 2. ,;5'-Piife{=ôr-bifeoiÍ^~ri)-S~hidroxi^-|{ 1 -híaroKí-iiH:-|i ^ Sjtna^oMI-karboniO-amsnoj-pen^ánsav-izobutil-észter 3 (2R} -hidroxi-1 H~[1,2* 3priazol~4- karfeanil)--ami:no|-peiníán:say-kopropii~észter 4. ^R4R|-5~(2VS5-Dikl0i^bife:all-4~il)-2-biPröX!~4-|(1~hidroxi-1H-[1)2,3|lriazoI-4" kafboníl}~arrilnú]~pentánsav~eíil~észt:er 5. (2R, 4R)~ 5~{2’, 5 ’-D ί kló r- b ife η Η - 4 -- i I ) - 2 - h id rox i-4 · [ ( 1 -hldroxi- 1H~[1:2,3]1π3ΖθΙ~4~ karbonn}-anilno]-pentânsav'-hepti:l'észter 6. ;f2R;4R)-5"{5’“KÍőr--2'4!uGrt5ifeniP4- íl}-2-hidroxi-4-[{1 -hidmxí~1 H~f1 ^.Spriazöl-4~kaTbonil}-arnmo]~:p6^lánsav ?.. f2R44p~5'(5'-Któr~2:4luorbjfenil-4~irí~2>idroxl~4-|(i4hidroxi-1H-[1,2;3jtriazol~ 4~karbanil}~amíno]~peiatánsav~:izobuttí-ész!er 8. (.2R4R|-545'^tôr~2 ~flöorfe#en:il-44!}~2-hidroxi-44{1-bidPöxb1H~|1,2;3|trsazal~ 4~karbonil)~arn:íno]-peaíánsav-izoprQpibeszler 9. ßJR4Kj~5-(5XKkbr-2'4luorbifenik4~5f}~2-hidroxi-44(l~hidroxi-1H-[1,2;3]triazok 4-karfeön^}-am:jnoÍ“:pentáasa¥-etií-ész!er 10. |2R4Rj-5-(b'' Klór-2 -fi uo rbifen ^~4~d}-2-h íd roxi -4-|( 1 -hid roxi-1 H~f 1,2:3|lriazal~ 4~karbony)-amsno]~pentánsav-heptil-észter 11. (2R, 4R}A~Ü 14;(''Sj-2-Amino-3"me4äkDUtiniC<ximetoxi}-1 H-f 1,2;3]tnazo!-4-karbonH]ramino}-54,5!“klór»2'4Iuor~bifenib4Hl)*2''hídroxi*penfánsav~;zopropibészter 12. (2RAR)A4S'~K\Qr~2:~meii\Aííen\\A4\)-2~hiárQXi-4~{i1-h\úrox\~'ÍH~ [1,2,3jtnazüb4-karbönH)-amino]-pentänsav 13. (2R,4Rj-R(5'~l<l6r~2:~meli:bbÍeaii^-i1|~2-Ndroxb4~[(1-bidroxi-1H-[I^JJtdazol^-kaífeonill-anilnoi-pentánsa^-izobulil-észter 14. (2R4R-5~(5!-Klór~2:-mel;íl-bíiéaiW-i)-2-li:ídrGxí~4-|(1 -bidfOXi-1 H~ [1 ^.bltnazoi^-karboníb-aminoj-pentílnsav-izopropij-észter 15. {2RS 4/^-5-(5í-K!ór-2í-raeibbifeail-4~i)--2-bsdröxi~4-[{1 -hidroxkl H-i1:2,3]tnazoi“4-karbony)-aminoj"pentbnsav~eiibdszter 18. (2R, 4R-5-(o:~Kiór-2:-meti!-bsfensí-4-i!)~2-hiclrox!-4~[(1 -hidroxi-1 bi li ,2:3]tnazoi~4-karbonH)-aniino!-pentánsav-heptH-észter 17. (2R, 4Rk.2.Hsdrox^44(1hídroxi1H''[12;3]triazol-'4-karboπll^amsnoj~5-{2!' metüxí-bifenil^dij-pentánsav
ft. (2^4Rj^~|{3-Âœlôxlmefexi~3N41:2X^triazol-4-karbonil}~arrimo}~6"{5î"^tôr-2:4luor~bfenil-4~il)~2'-hsdroxi~pentánsav
iS«. (SR^i^-S^S^Kilör-S’-iyör-bifenll^-iö-S-hyröx^-lp-rnetoxbszoxäzöl-S-karbonü}~amínoj-|5eníánsav
20. /2/?. 4R>-5'(5 · Klór-2 - fluor bh%nH-4 il)-2-hid roxi-4-{(δ-oxo-1 -fení!--4;6-díhldro-1 H~f1 ;2!4]tfiazoL3A;arbonn/~ammo]~pentárí5av
21. (2R: 4R>44(3^cetoximetoxi-3H-i^nzQtnazoi-5~karbonil)aarninoj-5-(2!, 5·-őík lór~b len i-4-i !)-2-h iá r oxi-pe ttónsav 22. f2R4/?)-4'-{[3'-({S)--2-Arrii:nO'3-:melíl'-butiri^ox5metoxi}~3H-'befízotriazc5l~5-ksrbonil|-amfeo}-5-{3!-klór-bsfeni!-4-il)-2~tiiymxi-pentánsav-lzobutil-észl;er
20. PÉLDA P30$J Ä jelen leírás példáiban leírt eljárásokat köveivé, és a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve, a következő képlétö vegyieteket állítottuk elő alapvegyöletként vagy TFA-sóként
1. (2R4/?)-5'(3-K!ôrbifenî!4-il}-24îidroxi-44(1 H41 ;2,3|l:r|azGl-4-karboni:l)-amsnoj-pentánsav (TFA-só)
2. (2R4Rj-S-(3-Ktörfeifenl-4-iil)~2-biclroxi~4-|{3H-|1,2(3]tnazöl-4~karbGnil)-amino]-penlánsav
3, f2R;4R}-5-{3--Ksór"bifeni!-44l)-4-{[1--(3-klór-%n:i!)-5--oxo-4.5-clihidro-1H-i1,2,4]tnazoi-3-kart)o-ni!]-aniíno}-2”hídroxí-pentánsav 4, {2R;4R>-5-{3--Ktôr~bifenil-44l)~245idrQxi-4-|(5-oxQ--14enil-4;5-<li:Hidrô-1H-Í1,2:,4]itriazöl--3-kaíí)0;nil)-a^ir!o|-peR:táíísav
ο. f2R,4^-5-C3-K!or^iTenil~4-8)-4“[(ö-dirriet3lKarbamD8~2H~pirazoi-3-kaí;bó:nil)- a m ínoJ-2 -h id roxi-pentánsav 6, f2^4^§4^tôr^}lefîlM-ii|-2-N<iroxM“({§*|(2-metoxi-eijl)-r?ieillcarfeamojl-' 2H-pirazol-34tarbonii}~amino}-pentánsav 7, ^2R4^^[|5^ceíii"2H-plfazol~3-karfeon3l)i-amir3o]-6-{3-l<lDr-bsferí3l;-4-l}-2-hidroxl-pentánsav 8, {2Rí4RI-5-^4Qőr4Mefá~4^-2AMT0^4^-píném-d'4~2Hi}mm^-3~ karbon,1)-aminö]-peníánsav (TFA-só) 9, f2Rf4jR>5-(3-Kiior«biepM~i|-2-tódröxi-44f5-pind'iP:-24!»2Hiprazö{:-3-· karboníl}--amino]··pentánsav (TFA-só)
21. PÉLDA P38?3 A felen leírás példáiban leld eprâsokal kővetve, és a megfelelő kiindulási anyagok és reagensek behelyettesítésével a következő: képletül vegyeseteket állítottuk elő aiapvegyulétként.
1 f2^?, -Di k iórbííení 1-4-41)-2~^ii:droxl-'4 {(3 H-f 1,2,3|tri;a:2:ol -4'karbon íI)-
amínoj-pentánsav
2. pR!4l^--5-P3,“Dik!ôr^:sle^jl-4“il)"2'-h:id:rDxr“4-{(5"f^etoximet;il“2H-pirazol-3" karbonil}-arníno]-peníánsav 13. előállítás pentánsav-etil-észter
[03ÖS| HCTU-t (837 mg, 2,3 mmo!) adtunk l-hidroxi-1 H-1,2;3-benzoirsazol-8-karbonsav (362 mg, 2,0 mmol) oldatához, és az elegye! szobahőmérsékleten kevertük 10 percig;. UiPfcA-i (529 μΙ; 3,0 mmol) es (2HAR}~4~atr\mo-b--i4·· brómfenil}~2-hidr'öxi-peníánsav~e!ÍS'-észtert (320 reg, 1,0 mmol) adtunk ezután Pózzá, és a képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig, majd vályúmban bepároltuk, és a képződött maradékot tisztítottuk (C18 oszlop, 55 g, 2Ö-7Ö % MeCN vízben 5 % TFA-val), így a cin szerinti vegyü letet (365 mg) kaptuk teher szilárd anyagként
22. PÉLDA Ç5f - : rfiiycorb iferri í-4^ril)rS -hirçl tol ro ben zrptn azo Î >- karbonií)~amino]"pentánsav
(03111 SilieaCaí©ÚPP-Pd-t (0,3 mmoi/g töltet; 37,4 mg, 10 pmoí) adtunk (2R,4R)~ 5-(4-brömfenif}'3-hrdmx!-4~[p-brdröXl~3H-benzotriáZöl~5-katbonii)-amln0l-pentinsáv-etll-észtér (50,0 mg, 105 pmoli, feml-boronsav (157 pmoí, 1,5 ekv.) és K2CO3 (43,4 mg, 314 pmol) EtOH-val (500 pl) és vízzel (150 pl): készült oldatához, és a reakcióelegyeí 100 °C-on melegítettük 10 percig.. Ezután hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 1,0 M vizes UÖH-oldaío! (838 pl, 838 pmoí) adtunk hozzá, és az eiegyet 30 percig kevertük:. Ezután szűrtük, a szűdetet vákuumban bepároltuk, és preparaiv HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerint vegyületet (17,9 mg: tisztaság 98 %) kaptuk. MS mfz p+H]* a Ö24H2SDÍFN4Ö5 összegképletre: számított 499,11; talált 499,2.
23. PÉLDA £§312] &amp; jelen leírás példásban leírt eljárásokat követve, es a megfelelő kiindulási anyagokat és reagenseket behelyettesítve a kővetkező képletü vegyületeket állítottuk elő alapvegyületkéní vagy TFA-sókérst.
1. (2S, 4$)-2-Hid ro>d~4~{(3-hid rDxk3H^enzotrlazol~S-karbonit}-amí:no]-5-|3!“ metíl~bifeniM4i)~pentáosav 2. :f2S,4^“ő~(5!-klor^kfBetíl^lleini!4~il)~2"hjé!roxi"44P“bid^x!~tH~ benzotriazol-ő-karbonit}-amínol-péhfánsav 3. pS!4S)~2~HidrDxt~44(3~bld:rOKe3H-ben2Ptrfazot-5-karbon!ÍI}”arnlnöj~5-(2'" metoxi-bifenil-4-H)-pentánsav 4. j2S(4S)"5~(2k5!-Dikl0rb:fenlM-ilj-2-hiidmxi-4~[{3-h:idroxi-3H-benzotriazok5" karbonfl}~arn inof-pentánsav 5. |2R,4l?|-5~(2’;5t~Dlklèrbifeail-4~il)-2-hiclre3ik4-|P~biclroxk3H-ben20triazôl-5~ karboníl)-aminoj-pentáfisav-etíl-észter ö, (2Κί4^-5-(2,5~Οΐ^0Γ&amp;!!0Π;Ι:!-4~^}~Ζ-^ί0ΓθΧί~4-|{3'-ηΐζΐΓΰχι·-3Η-0βηζοΐΓί3Ζΰμ0~ karboniij-aminoj-pentansavMzobufii-aszter 7. (2Ρν,4Β}~δ-(2\5:~ΟίΚΙ0ΓθίίβπΗ*4“ΐΐ}-2-ίι^Γθχί~4-|(3~ΗίΰΓνθχί-3Η-^βπζοΐΓί3Ζθ^5~ Nrbainî|~ai^:ln:D|-penlàsaa¥4:Z£3pFC3piMszter C77;A-só) 8. (25ί4^δ43'~ΚΙ0Γ~5:~^^Γ0Χί'5ίίθπΐ^44ί}-2~Ηί:0Γ0χΙ-4-[(3-^ζίΓ0Χ^3Η~ b@ozQlrlazoÍ-84arbpíni:|)~arn:i:nc3|-peFilárisa¥ 14. előállítás (£)--2-(1 -BlferiM-ik1 -mefileih-5-o)m~p irreiiidim 1 -karbonsav-terc-bufil-észter [03133
103141 2~(4-Brómfenil)acetonitril (130:O g, 0,7 mól) és jódmetán (103,9 ml, 1,7 mól) THF-leí (1.0 liter) készüt oldatához NaH-t (80 %-os ásványoiajos diszperzió, 88.7 g, 17 mól) adtunk Ids részletekben, 10 °C-on. Az adagolás befejezése után az elegye) 10 *C~on kevertük még két óra hosszat. Ezután jeges vízbe (2,0 liter) öntlÉül és EtOAc-cal (1,5 liter) extrahátuk. A szerves réteget tél tett vizes NaCI-oldatta! mostuk, MgilÚ*^ Is bepároítuk, így 1 képletö vegyületet (175 g. ásványolajat tartalmaz) kapunk sárga olajként amelyet közvetlenül, további tisztiás néíküí haszoiiuhk tel 'H-NbtR (GDC!3< 300 MHz) 6 7,52 (d. 3 ~ 9.0 Hz, 2H), 7,38 (d, J~ 9.0 Hz, 2H), 1,72 (s. 8H). p31ü 1 képlete vegyiét (175 g;, ásványolajat tartalmaz) DCM~mei (1.0 liter) készüt oldatához DIBAL-oldatct (1,0 M DCM-mel készült oldat, 700 ml, 070 mól) csepegtettünk -78 cC-on. A reakcióetegyet -78 °C-on kevertük 1,5 óra hosszat, és utána óvatosan megbontottuk 3,0 N HCf-oidattal (1,0 liter), A képződött elegye! szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, és a szerves réteget telített vizes NaCI-oldattaí mostuk, vízmentes NasS04-en szárítottuk és bepároltuk, így 2 képleté vegyületet (180 g) kaptunk sárga olajként, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használtunk tel. H-NfyfK XÜCI3, 300 MHz) δ 9,48 (s, 1H), 7,63 (d, J « 11,0 Hz, 2H), 7;17 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H).
p316] NaCNI (32,7 g 1,0 tier HaÖ-ban, QJ mól) vizes oldatához (NH^Xöx-at (380 g, 4,0 mól) és 2 képiéül vegyít letet (180 g) adtunk:. A reakcióelegyet egy éjszakán át vssszafoíyaíás közben forraltuk, és utána csökkentett nyomáson 75 X-on bspároítuk Vizet (350 mi) adtunk a maradékhoz, és az elegye! ismét bepárolluk. Ä maradékot petroléterben (700 ml) és vízben (250 ml) szuszpendáítuk, és a képződött ©legyet szobahőmérsékleten kevertük 15 percig. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és szárítottuk, így 3 képietö vegyületet (150 g) kaptunk fehér szilárd anyagként, ^H-MyR {XMSQ-de, 300 klHz) § 10,39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7,48 (d, J ~ 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 1H), 1,42 {% 3H| , 1J4 IS:, 3H). ||31fl 3 képietö vegyit let (150 g, 0,51 mól) 6,0 N NaOB-olöattal (400 ml) és etán-1,2-diölial {300 ml| készült szuszpenziéját 120 X-on kevertük 38 éra hosszat. Az elegye! szobahőmérsékletre hitettük, és HCí-oldatial semlegesítettük. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és szárítottuk, így 4 képleté vegyületet (250 g, NaCI-sót tartalmaz) kaptunk teher szilárd anyagként. (DfvlSO-dí;, 3ÖÖ »Z) 8 7,35 (d, J « 9,0 Hz, 2H), 7,17 (d, j - 9,0 Hz, 2H), 3,22 (s, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[0318] 4 képietö vagy ölet (250 g, NaCi-sói tartalmaz) MeOM-val (1,0 liter) készült szuszpenziojánoz tionií-klorsdoí (7:2,0 ml, 1,0 mól) adtunk cseppenként, 5 X-on. Az elegye! egy éjszakán át visszafolyatás kézben forraltuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávoliiottuk. A; maradékot DCM (1$ liter) és telített vizes NaHOÖs-oldat (1,5 liter) között megosztottuk. A szerves réteget telített vizes NaCI-oldattai mostuk,, vízmentes Na2SÖ4~en szántottuk és bepároltuk,, így a megfelelő meÍ|H§sztert (90,9 g) kaptuk. 2-Fenilacetil-kloridot (48,8g, 0,32 mol) csepegtettünk az észter (90,0 g) és Ef5N (58,5 ml, 0,41 mól) DCM-mel (1,0 liter) készült oldatához 0 °C-on. es m elegyet 0 <;C~on levertük 30 percig. Ml 1,0 U HCI-oldattal (509 mi), map telített vizes NaCi-oidattai mostuk. A szerves réteget vízmentes Na2SO;r-en szárítottuk, és bepároluk, így 5 képlete vegyületet (120 g) kaptunl;, ^B-NIMR (OPOb, 300 MHz) 8 7,32 (m, SH), 7.18 (m, ;2H), 6,95 fm, 2H), 5,65 (széles s 1H), 4,76 (d. J ~ 9,0 Hz, 1H). 3,57 (s, 3H), 3,53 (ö. J = 5,0 Hz, 2H), 1,30 (s; 3H), 1,25 (s, 3H).
[031:$i 5 képletü vegyidet (120 g, 0.30 mól) MéöH-val (5ÖÖ ml) készült oldatához 4.0 N NaOH-oldatot (200 ml) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 éra hosszai, és utána a pH-í pH~1-re állítottuk be 3,0 N HCI-oldattal. A képződött elegyet EtöAc-cal (2x30ömí) extraháltuk- tó egyesített extraktu mókát telített vizes HaCí-olöattal mostuk, vízmentes NaaSCVen szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot EtÖAefhexán elegybőí átkristályosítottuk, így 6 képletű vegyületet (32,0 g) kaptunk, 1H4ISÄ (DMSO-d®, 300 MHz) δ 7,41 (d, J - 6,0 Hz, 2H). 7,22 (m, |H), 6,99 (d, J - 6.0 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Ι033Θ1 6 képletü vegyidet (82,0 g, 0,21 mól) desztillált vízzel (3,0 liter) készült szuszpenziójának pH-ját pH-8,5-re állítottuk be 3,0 Hl üöH-oidattai, ekkor tiszta oldat képződött. ímmobilízált penscilllnázt (20,0 g) adtunk hozzál, és a képződött elegyet 37 *C-on kevertük 60 óra hosszat. Az elegyet szűrtük, és a szűríetet pHéi-re állítottuk be 3,0 M HCI-oldattal, és EtÖ/\c~cal extraháluks Az egyesített extráklümokai telített vizes NaCi-oidattai mostuk, vízmentes Na2SO.r-en szárítotfük, így 7 képletü vegyületet (59,0 g, 80 % eé, 2-feniiecetsavat tartalmaz) kaptunk.
[0321] 7 képletű vagy ü lei szuszpenzióját (59,0 g. 2-fenileeetsavat tartalmaz) 6,0 N HCI-oídatban (500 ml) vlsézafolyatas közben forraltunk egy éjszakán át. Az elegyet EtöAc-eal (300 ml) mostuk, és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepárölük,: így a megfelelő aminosavat kaptuk hidroklorid-sójaként. A sót vízben (300 ml) oldottuk, és az oldat pH-ját 11-re állítottuk be. (BOC)?0 (33,0 g, 0,2 moi) a®taaal (200 mi) készült oldatát adttis az oidamoz, es az esegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 ára hosszat. Ezután hexánnal (200 ml) mostuk, és a vizes fázis pH-ját pH~2-re állítottuk be, A képződött eiegyet EtOAc~cal (2x300 m| extraháltak. Az egyesített extraktumokat telített vizes NaCI-oldattal mostuk, vízmentes Na?S04-en szárítottuk és bepároltuk, így | képletü vegyi letet (37.0 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. ’H-NMR (CDCí3, 300 M:Hz) δ 9,48 (br s, 1N), 7,46 (d, J * 7,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,02 (br s, 1H), 4,56 (à, J - 9,0 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9H).
p&amp;22§ 6 kèpletû vegyület (37,0 g, 0,1 mol), dioxin (200 ml) és 1,0 N KsCOs-oldat (200 ml) eiegyét 30 percig gázmentesítettük nitrogénnel, majd feniiboronsavat (13.4 g (),1 moi) és Pd(PPfisj4-ef (1,6 g, 1,4 mmoi) adtunk hozza Az elegye! 75 c€-on melegítettük 8 óra hosszat, és utána szobahőmérsékletre Mtöttük. EtOAc/hexán eleggyel (150 ml, 1:1) mostuk, és a vizes fázist pH~2~re állítottuk be is EtOAc-cal (2x300 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes tfaCEoidatiaí mostuk, vízmentes NasSCVen szárítottuk, és bepároltuk, így 9 képletü vegyít letet (31,0 g, 34 % hozam) kaptunk fehér szilárd anyagként, P3lá| 9 képiéit! vegyuieí (31,0 g, 84 mmol), Meid rum-sav (13,3 g, 92 mmol) és OÍIAP DCM-meí (400 ml) készített oldatát (15,4 g, 0,13 mól) -5 °C-ra hütöttünk, és DCC (19,0 g, 92 mmol) DCM-mel (200 mi) készült oldatát adtuk hozzá 1 óm alai. Az elegyet egy éjszakán át -5 cC-on kevertük, A csapadékot kiszűrtük, és a szurleiet 1,0 N HGÍ-GÍdattal (2x700 ml), utána téliéi vizes MaGI-otdsiál mostuk. A 10 képletü vegyülétet tartalmazó szerves réteget vízmentes MgSCVen szárítottuk, a következő lépésben közvetlenül, lepárlás nélkül használtuk fel.
[0324] ΙΟ képletü vegyület DCM-mei (600 mi) készük oldatát -6 *C~ra hütöttük, és AcOH-t (45,0 ml) adtunk hozzá, majd ezt követően NiaBtiret (7,0 g, 0,2 mól) kis részletekben, 30 perc alatt, és az elegye! -5 °ü-on kevertük 3 óra hosszat. Vizet (50:ö ml) adtunk hozzá cseppenként, majd telített vizes NaCI-oldatot (450 ml). A szerves réteget vízzel (2x300 m!) és telített vizes NaHCOs-oldatíal (2x300 ml) mostuk, vízmentes MgSCVsn szárítottuk, és bepároituk. így 11 képiétű vegyületet (32,0 g, 75 % ee) kaptunk szürkésfehér szilárd anyagként. EtöH-ból végzett átkristályositás után; kiráíisan tiszta 11 képletű vegyüíetet (13,0 g) kaptunk. *Η-mm (CDCb, 300 MHz) § 7,81 (m. ION), 4M (bt s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,72 (br s, 1Ή), 2,23 (m, IN), 1,79 (s, 3H>, 1,70 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,39 (s, 9H). P325] 11 képletű: vegyüfet (13,0 g, 27,0 mmol) iolpolat (109,0 ml) készült oldatát visszaíoiyaíás közben forraltuk 3 óra hosszat. Az oldószer lepárlása után a maradékot hexán/EiOAe elegybol (3:1) átkristályosltottuk, így a dm szerinti vegyüíetet (8,0 g) kaptuk fehér szilárd anyagként. 15. előállítás f2R4S)^~Amino~5-bitenll-4--ii-2-hidroxi!--5~metilhexánsav-etikészter
P32SJ
PS2Î] (S)~2"(1-Bífenil-4~íl~1~metiletíl)-5-óxo-pirrolidin~1~karbonsav-tem-butil~észteít (14.0 g, 36,9 mmol, raeém) 3,0 N HCI-EtÖAc oldatban (150 ml) szobahomersekleten kevertünk 3 ora hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk, Így 1 képlett) vegyületet (10,0 g) kaptunk fehér szilárd anyagként. [0328] 1 képletü vegyüiet (10,0 g, 35,8 mmol) THF-fel (80,0 ml) készült oldatához Buli-oldatot (2,5 M hexánban, 15,0 mi) csepegtettünk -78 °C-on. Az elegye! 30 percig kevertük, majd pivaloii-kiondoi (4,8 mi, 39,4 mmol) adtunk hozzá cseppenként. Az elegye! -78 °C-on kevertük 1 óra hosszat, és utána telist vizes NI-yCMdattai: megbontottuk A képződött elegye! EtÖAe-ca): extraháltuk, és az egyesiéi: extra kíumokat telített vizes MaCI-oldattal mostuk, vízmentes klgSCVen szárítottuk és be pároltuk. A maradékot gyors oszlcpkromatografiás eljárássá! szikagélén tisztítottuk, így 2 képíetíí vegyületet (9,0 g) kaptunk fehér szilárd anyagkint.
plllf 2 képiéi! vegyüiet (9,0 g, 24,7 mmoí) THF-fel (50,0 ml) készült oldatához nátrium-hisZ(tttmetÍlszfií|®üííd-öldaM (2,0 M TBF-hen, 18,5 ml, 37,0 mmol) csepegtettünk -78 :>C-on. Az elegye! 20 percig kevertük, és utána oxaziridin-származék (10,8 g, 37,0 mmol) THF-fei (30,0 mi) készült oldatát: adtuk hozzá cseppenként, Az elegy# -78 °C-on kevertük 30 percig, majd telített vizes NH4C!~ oldattal megbontottuk. A képződött eíegyet EfÖAe-caí (1,0 liter) extraháltak. és az extraktumot 1,0 M HCí-oídattal és telített vizes NaCl-oldatta! mostuk, vízmentes ygSO«-en szárítottuk, és az oldószer nagy részét lepárlással eltávolitottuk. A csapadékot kiszűrtük, és a szüdetet hepároltuk, A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással szikagélen (DCkthexán= 1:1 DCkl) tisztítottuk, így 3 képleté vegyületet (4,3 g, racém) kaptunk. Ezt a racemátot klrálís AD-oszíopon. kromatografáltuk, így királísan tiszta 3 képletü vegyületet (1,4 g) kaptunk. 'B-ÄR (OMSÖ-de, 300 Ι4Ηζ) § 7,63 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 4,83 (d, 1H), :3,29 lm, ln), 2,31 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (S, 3H), 1,2» 1», ιυυ-ivfô m/z 380,1 P*if. p338| 3 këptetü vegyulel ( 1,7 g, 180 mmol) EtOH-val (15,0 mi) készült oldatát és 12,0 N HCi-oidatot (15,0 mi) melegítettünk 90-95 cC-on 20 óra hosszat Az oldószert ettávofitottuk, és a maradékot 3,0 N HCI-EtöH oldattal (25,0 ml) vísszafolyafás közben forraltuk további 3 óra hosszat. Az oldószer eltávolítása után a maradékot preparatív HPLC eljárással tisztítottuk, így a dm szerinti vegyületet (0,8 g) kaptuk habszerü szilárd HiO^ókéot !H~NME (OMSö-ds, 300 PNz) § 7,88 (br s, 3H), 7,88 (m, 4H)t 7,49 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 6,11 (br s, 1H), 4,11 (br s, 1H), 4,05 (q, 2H|, 3,61 (br s, 1H), 1,§7 (M, 2H)„ 140 (s, 3H), 1,36 (s, 3NK 1,09 (1, 3H). LC-MS (ESI): m/z 342,1 p+hif.
24. FÊLOA 5-f(S}-2--Bifenil-4dídl(R)-2Aarboxl-2-hidroxi-etil)--2-met:il-Dropllkarbarri:OÍIl-1H·- p í razoj-3-kartx30sav
8332J pft^Slá-Arnimo-S-bífeniMui-^AiidröxnSmietiímexánsav-etikész.íert (70 mg, 0.2 mrnoí), 3,5-pirazoldlkarbônsâvat (32 mg, 0,2 romol) és HÜTtM (85 mg, 0,2 mmol) D!$F-beo (5 mi) egyesítettünk és kevertünk 2 percig. DIPBA-t (79 mg, 0,6 romol) adtok hozzá, és a képződött elegye* 1 óra hosszat 50 öC-on kevertük. A reakcióeíegyei csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers maradékot EiOH-ban feloldottuk, és elegendő ekvivalens 10 N NaöB-oídatot adagoltunk hozzá ahhoz, hogy az elegyet lúgossá tegyük. A reakciót közel 1 órán át követtük, amíg a végső védőcsoport-eltávolítás teljesen végbe nem ment. Az elegye! azonos térfogatú eceisavval ismét megsavanyitoltuk es csökkentett nyomáson bepereltük. A termékei fordított fázisú kromatográfiás eljárással (1Ö-7G % MeöH gradiens) tisztítottuk, így a cím szerinti vegye letet TFA-sóként (14 mg; tisztaság 90 %} kaptuk. miz p-t-Hf a €24¾^¾ összegképletre: számított 452,17; talált 452.2.
25. PÉLDA f0333j A jelen leírás példáiban leírt eljárásokat követve és a megfelelő kiindulási anyagokat ás reagenseket behelyettesítve, a következő képlete vegyüleieket állítottuk: elő aiapvegyületként vagy TFA~sôkènt
1. (2iR.4S)~5-BifenjWHi-2-hidroxi-5^mefiM^(1H-[1 ;2,3]tnazol~4-karbenit)-aminoj-hexánsav (TFA-sö) 2, .(2f?;.4S^§”Bifen'jMPík-2-lrídroKM^14i!tdroxí-1 H-f 1,2,3]triazol~4~karboni)~ aminoj-S-metlLhexánsav (TFA-só) A ί;ζΗ:45)~ΰ-·0ίΐ&amp;ηΗ»4»!ΗΖ-ηΐΟίΟΧ!·44 mety-hexánsav
1. VIZSGÁLAT
In vitro vizsgáját mhibitDr-Doíenc^ái mértékének meghatározására humán és patkány NÉP és humán ACE esetén p334$Avegyü!etek Nymán: és patkány nepníizinre (EC 3,4,24,11, NÉP) és humán angiotenzin-konvertálő enzimre (ACE) kifejtett gátló afctivásának mértékét határoztuk meg az alábbiakban leírt in mim vizsgálatokkal
NEP-akiwitas extrakcioja patkányvesébőí p33S] Felnőtt Sprague Dawley patkányokból patkány NEP-ef készítettünk. Ä teljes veséket hideg, foszfáttal pufferet só-oldattal (PBS) mostuk, és 1 g vesére számivá 5 mi jéghideg lizáló pufferben (1 % Triton X-114, 150 mM NaCI, 50 mM triszfbidroxímetiüaminomelán (Tris) pH 7,5; Bordier (1981) J. Biot Chem. 258: 1804-1807) felvettük. A mintákat kézben tartott poltron szövetidő segítségévet jégen homogenizáltuk. A homogenizáturookat billenöserleges rotorban 3 °€-m 5 percig 1000 x g-vej centrifugáltuk, Az üledéket 20 ml jéghideg lízáió pufferben űjraszuszpendáltuk, és jégen 30 percig inkubáltuk. Ezután 15-20 mí-es mintákat 25 ml jéghideg puffer-párnára (6 % tömeg/térfogat szacharóz, 50 mfv1 pH~7,5 Tris, 150 mM NaCt 0,08 % Trión: X-114) réíegezíünk, 3-5 percig 37 í!C-pn :n?téfegltetüpikzmáid· billenöserleges rotorban szobahőmérsékleten 3 percig 1000 x g~vel centrifugáltunk, A két felső réteget leszívattuk, így viszkózus olajos csapadék maradi vissza, amely a dúsított membránfrakciói tartalmazta. Glicerint adtunk hozzá 50 % koncentrációig, és a mintákat -20 °C-on tároltuk. A pröteinkoncentrációkat BCA detektálórendszer segítségével standardként szarvasmarha szérumalbumin (8SA) alkalmazásával mennyiségileg meghatároztuk.
EmímgéMsi msgaiaktk [0338): Rekombináns humán NEP-et és rekombináns humán ACE-t kereskedelemből szereztünk be (R&amp;D Systems, Minneapolis, MN, katalógusszám 1182rZN, illetve 929-ZN). A NÉP, isivé ACE vizsgálatokban fluoro-gén peptid-szübsztrátként Mca-D~Arg~Arg~teu-Dap~(Dnp}-ÖH-i (Medeiros és misai. (1997) Braz. J, Mad. Bioi. Rés. 30:1:157-82; Anaspec, San Jose, CA), és Abz-Phe-Ärg-
LystPnpt-ProAjHd tAraujo és misai (2000) Biochemistry 39:8519-852$; Bachem, Torrance. CA) használtunk.
[0337] A vizsgálatokat fehér, átlátszatlan, 384 mérőhelyes lemezeken 37 c'C-on, 10 μΜ koncentrációjú fluorogén pepíid-szuhszirátök alkalmazásával vizsgáló-pufferben (NÉP: 50 mM HEPES, pH=7,5i: 100 mi Na Cl, 0,01 % poiietiiéngiiköí-szorbitán-monoiaurát (Tween-2ö), 10 μΜ ZnSOy ACE: 50 mM HEPES, pH-7,5, 100 mM NaCI, 0,01 % Tween~2ö, 1 μΜ ZnSCú} végeztük. A megfelelő enzimeket olyan koncentrációkban használtuk, amelyek 37 °C-on 20 perc alatt 1 μΜ szubsztrát kvantitatív proteolízisét eredményezték. p338J A fesztvegyüietekef a 1ö μΜ -- 20 pM koncenfrádó-tariürnányban vizsgáltuk. A teszlvegf yléteket bozzáadíyk az enzimekhez és 37 °C-on 30 percig inkubáltuk, majd szubsztrát adagolásával beindítottuk a reakciót. A reakciókat 20 percig 37 °G~on végzett inkuháíás után jégecet 3.8 % (térfogat/térfogat) végső koncentrációig történt adagolásával leállítottuk.
[0339] A lemezeket ftuorométerben 320 nm és 405 nm gerjesztő, illetve emissziós hullámhossznál olvastuk le. Az intoblelős konstanst az adatok nem-lineáris regressziójával kaptuk a követező egyenlet alapján (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
V ~ v0 / I I ahol y a reakciósebesség, vo a nem-gátolt reakciósebesség, f az inhibitor koncentrációja és K' a látszólagos Inhibíciós konstans.
Ebben a vizsgálatban teszteltük a találmány szerinti vegyöletekét, és úgy találtuk, hogy humán NÉP esetén az alábbi pK, értékekkel rendelkeztek. Az elögyógyszer vegyületek általában nem gátolták az enzimet ebben az in vitro vizsgálatban, vagy mm vizsgáltuk (n.d.) azokat, mivél nem vártunk aktivitást.
n,d. " nem mértük
2.. VIZSGÁLAT
FarmaRodlnámtás (PO) vizsgálat ÄGE és NÉP aktivitásra nézve érzéstelenített patkányok esetén [0341] Him, normals vérnyomással rendelkező Sprague Dawley patkányokat 120 mg/kg (i.p.) inak&amp;nnal érzéstelenítettünk, Érzésteientett állapotban nyak! vénájukba, fej-artériájukba (PE 5Q cső) és hólyagjukba dobbantott PE 5G cső) katétereket vezettünk be, és légcsőmetszést végeztünk {teflon füí: 14-es méret) a spontán légzés elősegítésére. Az állatokat ezután 60 percig hagytuk stabilizálódni, miközben folyamatosan 5 mi/kg/h konyhasó-oldat (0,9 %} infúziót kaptak, hogy hidratált állapotban tartsuk őket, es biztosítsuk a vizelet termelődését. A kísérlet sarán a testhőmérsékletet melegítopáma segítségéve! folyamatosan fenntartottuk. A 60 perses stabilizációs periódus végén az állatoknak intravénásán (i.v.) két dózis Anpi-t (1,0 pg/kg, az ACE inhibitor aktivitáshoz} adtunk 15 perc eltéréssel. A második dózis Angi beadása után 15 perccel az állatokat vivöanyaggai vagy teszfvegyüíettel kezeltük. Ót percül később az állatoknak még atriális nátriuretikos pepiid i.v. hólusz injekcióját (AMR 30 pg/kg} adtuk be. A vizelet gyűjtését (előre lemért Eppendörf-esövekbe) az ANP kezelés után azonnali megkezdtük, és 60 percig végeztük. A vízeletgyűjtés 30. és 60. percében az állatokat üjabb Angl-vel provokáltuk. A vérnyomást; Notocord rendszer ipalamazoo.; Ml) segítségévei mértük. A vizeletmintákat a cGMP-vizsgálatban való; felhasználásig -20 °C-on fagyasztottuk. A vizelet cGl/IP koncentrációjú enzim immunvizsgáiatíal (El A), kereskedelmi készlet segítségével (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, katalógusszám: SOI-013) határoztok meg. A vizelet térfogatát gravimetriásán mértük;, A cGMP vizelettel való távozását a képződött vizelet és a vizelet cGMP koncentrációja alapján számoltuk. Az ACE-gátlást az Angí-re adót vérnyomásnövelö válaszreakció %-os gálásának mértéke alapján becsültük, A NEP-gáilást annak alapján becsültük, hogy mértük milyen mértékben fokozódik a vizelettel távozó cGfÉP ANP által indukált növekedése.
3. VIZSGALAT
Maoas vérrtvomás elleni hatás in vivo kiértékelése a magas vérnvomás önfudaton levő SHR-modelilében |Ö342j Spontán magas vérnyomása patkányokat (SHR 14-20 hetes korul a teszt helyére való megérkezés után legalább 46 éra: hosszat hagyjuk akkilmatízálódni, élelemhez és vízhez való szabad hozzáféréssel. A vérnyomás regisztrálásához az állatokba sebészeti úton kis rágcsáló-rádióadókat ftefemethás egység, DSI Models TA11PA-C40 vagy C5Ö-PXT, Data Science Inc,, USA) ültettünk be. A katéter adóhoz kapóséit csúcsát a csípőelágazás fölötti leszálló aortába illesztjük és ezen a helyen szövet-ragasztóval rögzítjük. Az adót intraperitoneálisan tartjuk, és a hasüreg falához rögzítjük, miközben a hasüreg bemeíszesit fel nem szívódó varrattál zárjuk. A külső bőrt varrattal és kapcsokkal zárjuk, Az állatokat megfelelő műtét utáni gondozással hagyjuk felépülni, A kísérlet napján: az álatokat saját ketreceskben ® telemetriás vevőegység tetejére helyezzük, begy szokjék meg a teszt-környezetet,: és felvegyük az alapértékeket. Miután legalább 2 éra hosszai mértük az aiapértékeket, az álatoknak vivőanyagot vagy teszt-vegyüíetat adagolunk, majd 24 óra hosszat mérjük az adagolás utáni vérnyomást. Az adatokat a vizsgálat során végig folyamatosan rögzítjük Noiocord szoftver segítségével (Kalamazoo, Ml) és elektronikus digitális jelek formájában t|rö|ök. Mért; paraméterek: vérnyomás (sziszíolés, dfaszteíés és áltagos artériás nyomási és pulzus,
4. VIZSGÁLAT
Magas vérnyomás elleni hatás in vivő kiértékelése a magas vérnyomás öntudaton levő POCA-só patkány-modelljében p343| CD patkányokat (hím, felnőtt, 200-300 g os, Chartes River Laboratory, USA) a teszt helyére való megérkezés után legalább 4# óra hosszat hagyjuk akklimatizálódni a nagy-sótartalmú diéta megkezdése élői, héttel a óagy-sóiartaímú diéta (8 % fiáCI az élelemben és 1 % az ivóvízben) megkezdése után az állatokba dezoxíkodíkoszteron-acetát (DOCA) pelletékéi (100 mg, 90 nap leadási Idő, Innovative Research of America, Sarasota, FL) üietünk be szuhkután, és egyoldali nefrekíómíái végzünk. Ekkor az állatokba sebészeti úton kis rigcsáló-rádíéadót Is beültetünk a vérnyomás mérésére (részletekért lásd a 3. VIZSGÁLAT-ot). Az álatokat megfelelő műtét utáni gondozással hagyjuk felépülni, A vizsgálat tervezése, az adatok rögzítése és a mért paraméterek hasonlóak a 3.
5. VIZSGÁLAT
Maaas vérnyomás elleni hatás m vivo kiértékelése a magas vérnyomás Öntudaton |S344| Him, Dahi-sóra érzékeny patkányokat (Dahl/SS, 6-7 hetes, Charles River Laboratory, 4JËA) a teszt helyére való megérkezés után legalább 4Í óra hosszat hagyjuk akklimatizálódni a 8 %-os NaCI-os nagy-sótartalmú diéta megkezdése előtt (TD.92Ö12, Harlan, USA), majd az állatokba sebészei úton kis rágcsáló rádióadót ültetünk be a vérnyomás mérésére (részletekért lásd a 3. VIZSGÁLAT-ot). Az állatokat megfelelő műt# utáni gondozással hagyjuk felépülni.
Feltételezzük, hogy a nagy-sótartalmú diéta megkezdése után mintegy 4 - 5 héttel az állatok magas vérnyomásúak lesznek. Azokat az álatokat alkalmazzuk a vizsgálatban, amelyeknél a magas vérnyomás szintjét észleljük, miközben folytatjuk a nagy-sótartalmú diétát vérnyomásuk magas szintjének fenntartására. A vizsgálat tervezése, az adatok rögzítése és a mért paraméterek hasonlóak a 3. VIZSGÁLAT-fial Ismertetettekhez.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1... I kép tetű vegyüleí vagy gyógyászatig elfogadható sója:
    ahol·; R1 jelentését az -OR3 és az -h!iRaR9 csoport közül választjuk; R2 jelentése H atom vagy ~P(0){0H)2 csoport, vagy R2 R'-tel együtt -CRieR1&amp;~ csoportot, vagy R2 R8~oal együtt -CfÖj- csoportot képez; X jelentése -Ci-sóeteroaril csapon; R3 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; halogénatom; ~Cö.saíkiíen-ÖB; -NH5; -Cr^alkll; -CFS; -Cs-iiktoaikll; -C^alkitêo-O-Ci-eaM;. -€(0)R^ -Cö-ríafktlén-COOR21; -C(0)RR22R23; -NHC(0}R24; =0; ~N0?:; -C{CH3>=N(OH} csoport; fenilcsoport amely adói esetben egy vagy több csoporttal helyettesített, ameiye(ke)t egymástól függetlenül a halogénatom, az -OH, -€F3, ~OCH3, -NHC(0)CHs és a tentlcsoport közül választunk; nafíll-; pfridíníl··; pirazinií-; adott esetben metllcsoporttal helyettesített pirazolk; adott esetben metitesoporftal vagy haíogénatommal helyettesített tiofenil·; furanil-; és a -CHj-merfolíni csoport közül választjuk; és R3, amikor jelen van, szénatomhoz kapcsolódik; R4 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; az -OH; -Ct-satkü; -C^aiküén-ODOR35; ~CH20C(0}CH(R36}NH?; ~0CH20C{0)C^CR36)MH2; ~OCH2OG(OjCH3; -CH20P(0){0H}2; ~CM2CH(ÖH)CH2ÖH; -CH[CH(CH3)2j-NHC{0)a-C1.^alkil; pindintl-; és a feni!- vagy benziicsoport közül választjuk, amelyek bármelyike adott esetben: egy vagy több csoporttal helyettesített, amelyefkejt a halogénatom, a -COOR3‘\ ·0€<Η2, -OOFS és az -SCF3 csoport közűt választunk; és R4 amikor jelen van, szén- vagy nitrogénatömhoz kapcsolódik; vagy R3 és R4 együtt -íeníiémCHGHsji .-3~ vagy ~fenién-ö-CH2-€HOH-CH2-csoportot képez; a jelentése S vagy 1; Rb jelentését a batogénatom, a -CH«, -CF3. és a -CN csoport közű! választjuk; b jelentése 0 vagy egész szám, amelynek értéke 1 - 3; mmdegyik Rs jelentését egymástól függetlenöl a haiogénafom, az -OH, -CH3, -ö€Bs és a ~CF3 csoport közül választjuk; :R7 jelentését a H atom;, a -üi^atkl, -C^alkllén-Ceuoerlt, ~Ci.3alkilén~Ci..sheteroan!, -Cs-rcikloalktl, -[(CH2|2Ú1^CH3, -Cí.eaMlén-OCCOjR70, -0i.eatkilén-:RR12R13, -Ci.®a;lkl!én~C{0);R“<1, -Go^afkílénmorMioll, -Ci.3alki!én-SÖ2-Ct.6alkil és a kővetkező csoportok közűi választjuk;
    R1a jelentését a -C1.«alkit; -ö-C^gatki,. -Cs-^clkloaikt!, -0-C3.7Clkloa!kil, fenil-, -O-fenii, -NR1:-R13. -CH|CH(CH3kFlMH2, -CH[CRíCH3}2j-NHC(Q)0-Ci.ealkil és a -€H(NH2)CH2CöOCHc csoport közűt választjuk; és R12 és R53 jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -Ct^alki és a benziicsoport közül választjuk; vagy Rt2 és R:13 együtt ~€fOj-(CH2)3~ vagy -(0Η2)2Ο{€Η2|2- csoportot képez; R31 jelentését az -0“0i.satki!, -O-beozil és az -NR12R13 csoport közül; választjuk; és R33 jelentése vagy -C;3.6alkilén;-Cg.ioaril csoport; R3 jelentését a H atom, az -OH, ~0C(0}R'4, -CH^COOH, -O-benzil. -p'mdll és az -OCÇSjNR^-’R'3 csoport közül választjuk; R14 jelentését a H atom;, a ~Ci~satkit: -Cg-ioanl, -OCHrCg-isarlI; -CH20~Ce.ioaril és az -NR1sRie csoport közöl választjuk:: ès R"’ és R'° jelentését egymástól függetlenül a H atom és a -C1.4a.lkil csoport kézül vátesz^uk; R9 jelentését a H atom, a -Ci^atkít is a -C|G)~RÍ? csoport közül választok; és R1' jelentését a H atom, a -Ci^aíkíl, -C^cikloalkif, -C^oaríi és a -C^heferoaril csoport közül válasz^ ük ; R18 és Rvs Jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -Cj.galkií és az -Ö-Cs^cikloaiki csoport közül választjük, vagy R78 és R1S együtt ~ö csoportot képez; R20 Jelentését a B atom és a -C^atk! csoport közöl választjuk; R21 és R3® jelentését egymástól függetlenül a H atom, a -Ci.ealklL 'Cí^aikllén-Ca.ioaní, -Ci.salkllén-Cr.gheteroanl, -Cszoíkloalkit -[(GHj^OJi.sCNa, -Ci-galkilén-OCiOjR3®; -G^aikifén-NR^R28, ~C^ajkiién-C(0}R33, -Co-galkilénmorfollnit, -Ci-galklíén-SOg-Ci .galkif és a kővetkező csoportok kézül választjuk:
    R2* jelentéséta ~G<.gaíkíl, -O-Ci^áíki,. -Cg^dkloaifcít, -O-Cs-rcikloalkil, fenik, ~Ô~feni, ~NR27R2S -CH[CH(CH;Ő2]-NH2, ~CBICH|CB3)2j-BH€(G)0-Gi-ealksÍ és a ~CB(BB2)CHsGOOCH3 csoport közül választjuk; R27 és R28 jelentését egymástól függetlenül a B atom, a -C^alkil és a benzrícsöport közül választjuk; vagy R27 és R2S együtt -(CH2)3,e~. -C(0}~(CB?}3- vagy ~(CH2)sO(CH2}2- csoportot képez; R23 Jelentését az -Ö-Ci.ealkll, -O-benzil és az ~NR27R28 csoport közül választjuk; és R34 jelentése -Ci.gaikl! vagy -Co^alkiíén-Cg.ioaní csoport; R22 és R23 jelentését égy mástól függetlenül a H atom, a ~Ci.ealkil, ~CHzC0GH, ^CHaláOH; -fC^sOOk -{CH2j2SOsNH2l -{GHsJsNfCH^, -Go-ialkilén-Cg^cikloaiki és a -{CH^-imídazoii csoport közül választjuk; vagy R22 és R23 együtt teiltet vagy részlegesen telítetlen -Cs.sheterocíklust képez, amely adott esetben helyettesített halegénatommal, -OH, -GOOH vagy -CÖNH2 csoporttal;; és adót esetben tartalmaz oxigénatomot a gyűrűben; R* jelentését a -Ckeaikll; aoou esewen halogénatommal vagy OC H 3 csoporttal helyettesített fenik és a Ci.ghetercaril csoport közút valaszfyk;; és R36 jelentését a H atom, a -CHpHsfc fenil- és a benzilcsoport közül Riasztjuk; ahol az R\ R3 is R4 jelentésében mindegyik aíkiicsoport adót esetben helyettest ett 1 - 8 fluoratommal: és: ahol a bifenilcsoporton levő metílén kapcsolócsoport adott esetben helyettestett egy vagy két -O^aíkll csoporttal vagy ciklopíopíícsoportlal.
  2. 2, Az 1. igénypont szerini vegye let, ahol X jelentését a pirazok Imidazol-, triazol-, henzotriazok furán··, pírról-, tetrazok pirazin-, tiofén-, oxazok ízoxazok tiazoh izotíazok oxadiazok liadíazol-, píridazin-, píridlfK pirímldin-, plrán-, benzimidazok benzoxazol·, benzotiazok plrídimídazoi- és a pindHlriazöícsoport közül választjuk. 3, A 2. igénypont szerinti vegyulet, ahoi X jelentését a pirazof-, triazol-, benzotriazok furán-, tetrazot-, pirazin-, tiofén-, oxazol-, Izoxazol-, îiazol-, öxadlazöt, pindazin-, piridin-, pirimidin-, henzoxazol-, piridilimidazol- és a piridiltiiazolcsoport közül választjuk. à. A3, igénypont szerinti vegyület amely III képleté;
  3. 5. Az 1-4. igénypontök bármelyike szerinti vegyület, ahol R' jelentését az -OR' es az ~NR8R® csoport közül választjuk, R? jelentése H atom, R6 jelentése H atom vagy -OH csoport, és R9 jelentése H atom, 6< Az 1-4. igénypontok bármelyike szenei vegyület, ahol: R' jelentése -OR7 csoport; és R' jelentését a -C^alkll, -C^lkslén~C6.i0ahl, -Cí.3aikilén-Ci..§heteroanlí -C^cikloaikil, -[(CH2)20ji,3CH3! -Cr.&amp;alkilén-OC{0)R10 -Gj-salklIén-NR'2Rí95 -Ci^alkilén-CCOjR·"1, -Co^atkilénmorfolnii -C · .saikiién-SOs-Ci ealksi és a kővetkező csopoilok közül választjuk:
    vagy R1 jelentése -RR8R9 csoport; Rs jelentéséi az -OCCOjR14, -CHsCOOH, -O-benzil, pirtdll- és az -OG^SjMR^R16 csoport közül választjuk; és R9 jelentése H atom; vagy R1 jelentése -MRSR9 csoport; R8 jelentését az -0C(0)Ru, -CH2CÖÖH, -O-benzii. pírlöll- és az -ÖC(S)NR15R1s' csoport közül választok; és R9 jelentése -Chealkíl vagy -C(0)R'7 csoport; R! jelentése -NRáR9 csoport; Rs jelentését a H atom és az -Öli csoport közül választják; és R9 jelentését a -Ci..salkil és a ~C{0)R?? csoport közül választjuk; W jelentése -ÖR' csoport, és R“ együtt R7-tel -CRt8R18- csoportot képez; vagy R1 jelentése -NRSR9 csoport, és R2 együtt R8-cal -C(0}~ csoportot képez. ?> Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R1 jelentése -ÖR? csoport, és R' jelentését a H atom, a -Ci-salkil, -C^.salkílén-ÖC(0}Rí0, -Co«askisenmonossnH> -C< .eailuièn-SOa-C< .gaiksi és a következő csoport közöl választjuk:
    R10 jelentése -O-C^^kioalkit csoport; és Rà2 jelentése -CHg csoport,
  4. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyüfet ahol R! jelentése ~NRS'RS csoport, ahol Rs jelentése H atom, és # jelentése H atom S, Az 1-8 igénypontok bármelyike szerinti vagy ölet. ahol R2 jelentése H atom.
  5. 10, Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti yegyület, ahol R3 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; halogénatom;; -Cö,5alkilén-OH: -NH2; -Gi -salkii; -Cf's; -C2..7Cikloalkil; -Ge^aikilémÖ-O·: .ealkil' ~C(0)R20; -Co-ialkilén-COOR21 ; -•GIÖjhfR^R23; -NHCjOjR24; =0; ·Ν02; -C{GN3)“N(ÖH} csoport; fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített egy vagy több csoporttal, ameiye(ke)i egymástól függetlenül a hâtogénatom, az -OH, -CFg, -OCH3.. -NHCjOjCHa és a fenilcsoport: közöl választunk; naftil-; pífidinii-; plrazrnil·; adott esetben metíícsoporttal helyettesített ptrazoiil-; adott esetben metilcsoporttal vagy halogénaíommat helyettesített tioteníf-; furanil·; és a -C^-morföilni! csoport közöl választjuk; és R2; jelentése H atom. 11» Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyülat, ahol R3 jelentése -Co-ialklíén-COOR2 : csoport; és R^5 jelentését a ~Ci..e.aikít -C1 .jalkilén-Ce -ioaril, -Cvsalkilén-Ci.sheteroanI, ~C3-7Cikloaikih -({CNshöj-^CHa, G··.3alk;lén-OC{O}R25, -C;..6alkllén-NR?:?R'":S. Cí.6alkilén-C(Ö)R'53, •Co-calkilénmorföllnil, - C ; .^31 ki lén"SO2 - C ;.$31kî I és a következő csoportok közül választjuk:
  6. 12., Az 1 -S. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R-' nincs jelen. vagy jelentéséi; a H atom; haiogénatom; -Cö-^alkilén-ÖH; -NH2; -C|.§alkl: -€FS; -C^cikloaiki!; -Go^alkilémO-Ct-ealkl; •C(0)R50; ~C0.: alkílén-CÖOR21; -CiOINR^R42; -NHCtOjR'"4; ~0; -C(CH3fN(OH) csoport; fenilesoport amely adott esetben helyettesített egy vagy két cs o po rtta I, ameiye(ke)t egymástól függetlenül a balogénatom, az -OH, -CF&amp;, ~ÖCH&amp; -NHCtOjCHs és a fenilesoport közül; választunk; naiil-; piridlnil-; plrazinlk metifcsoporttal helyettesített pirazollk metiicsoportial vagy halogénatommal helyettesített tlofenll··; turáni!-; és a -CHa-morfelínll csoport közül választjuk; Fh0 jelentése -Cj,gatkil csoport; R2" jelentését a H atom és a -Ci^afkll csoport közül választjuk; jelentését a H atom: és a ~G<i-safkil csoport közül választjuk; és R23 jelentését a M alom, a-Chalks!* -CHzGOOH, -{GH2}2OH, -(GH^OGH*, -C^cikloatkl és a -(OHajrtmidazöJit csoport közül választjuk; vagy W2 és R23 együtt azefirttn;-, pirrolidin-, plpendin- vagy moirfolincsoportot képez, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített -OH vagy -CONHj csoporttal; és R24 jelentését a -C^atkil; •Go-ia;lkllén-0-C|.galkll; halogénatommal vagy -ÖCH3 csoporttal; helyettesített fenik; és a piridincsoport közül választjuk.
  7. 13. Az 1-1.2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület ahol R4 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; az -OH; -Chattel; -Gs.2alkilén-GOOR3S; ~CH20C(ö)CH{Räv}NH2; “CHyCHCÖHjGFbOH; pihdinll-;; és a fenil- vagy henzüüsüport közül választjuk, amely adott esetben helyettesített egy vagy több csoporttal, a;meiye(kejt a halogénatom:, a -GOGR3£, -GGH3, -OCF3, és az -SCF3 csoport közül választunk; és R;b jelentése H atom.
  8. 14. Az 1-12, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet, ahol R4 jelentését az - yHíjuuí U}ü H3; -ch2dp(U)(UH|?; -Ui φίΜβηΛϊΟΟΗ ) es a terni- vagy benzücsoport közöl választjuk, amely helyettesített legalább egy -CÖOR3“ csoporttal; ahol R35 jelentését a -Ci-eaikil, -Cí^alkiién-C^iosril, -C^3aikllén-Ci.§heteFoarll, -C3_?ciktoalkt, ~||CH^01i^CNb( -Gí:,§atkíiéo~ÖC(ö)R25, ~Cí.f5atktlén-MR2"R2íi, -Ci -galkién-CíöjR33, -Co-ealkilénmorfbllnil, -Ci-ealkíién-Sös-Ci^alkis és a következő csoportok közül választjuk:
    t§. Az 1-1.2. igénypontok bármelyike szerinti vegyölet, ahol R4 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; az -OH; -C^alkít;; -Ci.salkilén-COOR35; -CHs0C(0}CH(R3S)NH2; -CHsCH(OH)CH2OH; piridiníl·; adott esetben egy haíogéncsoporttaí helyettesített fenik; és a benzücsoport közül választjuk, amely adott esetben helyettesített egy vagy több csoporttal, amelye(ke)í a halogénatom, a -ODOR ~OCHs, -OCF3 és az -SCF3 csoport közül választunk; R3£) jelentése H atom; és R36 jelentése-CH{CH3j2osopod:; vagy R3 és R4 együtt ~fenilén-ö-(CHa) :.3- vagy -fenilén-Ö-CHs-CHOH-GB·?- csoportot képez.
  9. 16. Az 1-15, igénypontok bármelyike szerinti vegyület ahol a jelentése 0; vagy a jelentése 1 ; és R5 jelentése 3~kíór-aíom. 1T. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol b jelentése Ö; vagy b jelentése 1, és R6 jelentése S’-kiór-, 3!-metll- vagy 2!-metoxkcsoport; vagy fo jelentése 2, és Rö jelentése Z-fluoí-S’-klőf·-, S'.S’-dlklón-, S-metil-S-klór-vagy 3;-klór~5~hidroxi-csoport. 1SL Az 1-17, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a bifeniícsoporton levő mellén kapcsolócsoport 2 metitcsoportta! helyettesített. iSv äz Ί. sgenypontszennti vegyutet, anos R\jéléhiése -OR' csoport; R7 jelentését a H atom, a -Gi^alkl, -C^s:al:kllén-OG(O)R'0f ~€©.#Rllénmof#ollaíl,: -Ci.6aikilé;vS05-Ci..6aíksj és a következő csoport közit választjuk:
    Rí0 jelentése -O-Cs^Gikfoatkil csoport; R32 jelentése -CH3 csoport;;; Rs jelentése H atom; R3 jelentése H atom; R2 jelentése H atom; X jelentését a ptfezdh tríazok benzotrlazol-, furán- tetrazol-, psrázin-, tlofén-. oxazoi-, ízöxazok tiazol-, oxad lazái-, pirídazin-:, plrídín-, pirímidin-, benzoxazok plríOiímidazöl- és a pírldiltríazolcsoport közül választjuk; R2 nincs jelen, vagy jelentését a H atom; balogé natom; a -Co-salkilén-ÖH, -NH2; -Gvgaíkll: ~CF3; -C^oíkloalklt; -Co-salkilén-O-Gi-eâlkil; -€|G)R· ; •-CGiaiklIén-CGÖR21; -C(Ö)NR22R33; -NBCCGíR24; =G; -C{GH3}sN(OH) csoport, íeniícsopori, amely adót esetben helyettesített egy vagy csoporttal, amelyeikejt a halogénatom, az -OH, -CF3, -OCH3, -NHCföjCBs és a fen alcsoport közöl választunk; nafíik pírldwl-; pirazinik metilcsoporttal helyettesített pirazoicsoport; metilcsoporttal vagy halogénatommal Pelyottositett furanil-; és a -GNa-merfólioil csoport közöl választjuk; ^ R4 nincs jelen, vagy Jelentését a H atom; az ^ aoott -C1 ^alkién-COGR35; ~CH20C(0)CH{R36)NH3; ~CH2CH{OH)CH2OH; prudmr , ί <oöort közi» esetben egy halogéncsoporttal helyettesített fenik és a benzi o •fnëfe GSOpor választjuk, amely adót esetben helyettesített egy vagy íW közül amelye(ke)t a halogénatom, a -GOGH. -ÖCH3, -GGF3 és az -SCf.>cS ( N,_GHöH-GHr vagy R3 és R4 együtt -fentlén-Q~(CH2fe3~ vagy -fenlién-Ö-G 2 csoportot képez; a jelentése 0; vagy a jelentése 1 f és R5 jelentése 3-kiór-atom> b jeientese y; vagy b jeientese 1, es κ jeieniese o -leor-, o -meta- vagy S’-metoxi-csopoît; vagy b Jelentése 2, és R6 jelentése 2'-ííuor~5:~klór~, 2\5 -el!któr-, 2’-m#i~S-iiér- vagy 3:-klór-5!-hidroxf-csoport; jelentése -C^aiÉ csoport; R21 jelentését a H atom és a -C * -saíkit csoport közül választjuk; R22 jelentését a H atom és a -Ci..sS;lkíl csoport közül választjuk; és R2'5 jelentését a H atom, a -Ci-eatkll. -CHjCOQH, -(CHsbOH, -íCHajgöGNa,; -Cs-rcRIoalkil és a -{CHsk-imidazoltl csoport közül választjuk; vagy R22 és R2·' egyöf azetlclin-, pirrolidin-, pipetidín- vagy morfottncsoportot alkot, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített -OH vagy -CONH2 csoporttal; R24 jelentését a -C<.ea)kil; -Ö-Cí-gatM; -CHrO-Ci-eaRH; haíogénatommaf vagy -OCH3 csoporttal helyettesített fenik; és a piridinilcsoport közöl választjuk; R3i; jelentése H atom; R3&amp; jelentése ~ΟΒ(ΟΗ3)2 csoport; és a bifemlcsoporton levő metilén kapcsolócsoport adott esetben 2 metllcsoporttal helyettesiét. Az t. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése -Ö# csoport; R2 jelentése H atom; X jelentését a pirazok trsazok benzoínazöh izoxazok píridazín-, pirim ids n-éS: a pirldiltriazolcsoport közül választjük; R3 jelentését a H atom . baíogénaíom; a -G&amp;.5afkiíén~OR; -Gi^aÉít; -GF3; -€3-7Cikloalkil; -Cc^alkílén-C)-Ci.8alkil; ~C(0)R29; ~C(ö)NR2*R~'\ -NHC(0}R24; ~0; ~C{CH3}=Ní(GH} osopoiÉ; fenilcsOpört, amely adott esetben belyetesiet egy vagy két csoporttal, amelye{ke)t egymástól: függetlenül a halogénatom, az OH és az -00 H3 csoport közül választunk; pirldlnil-; pirazinié; és a metllosoportal vagy halogénatommal helyettesített tiofenücsoport közül választjuk; R4 jelentését a H atom; m -C^akií; -Ci^alkílén-CGOR35; -0:H2CH|ÖH)€HsÖH; piríclíníl-; és a fenlícsoport közül választjuk, amely adott esetben helyettesített egy haíogéncsoporttaí; vagy # és R4 együtt -1em\én~Q~{CH2}^:r csoportot képez; a jelentése ö; vagy a jelentésé 1, és R* jelentése 3-klór-atom; b jelentése 0; vagy b jelentése 1, és k jeleniese o-kior-, 3~metíl· vagy 2,·ΓΤΐθ1οχ1-οδοροΠ; vagy b jelentése 2, és R° jelentése 2'-fíuöeS!4;s:óf~, 2\5!-dikiér-, S’-metil-ő'-klór- vagy 3' -klór-5!-hidroxif-csoport; R20 jelentése -Cj-saikíi csoport; R2 · jelentése Η atom; R22 jelentését a H atom ás a C^galkíl csoport közül választjuk; és R23 jelentését a -Châlit, -CöNgjgOCHs és a --CVrcikloaiki! csoport közöl válasznak; vagy R22 és R23 együtt azetidln-, plrrolíöin- vagy pipendincsoportot képez, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített -OH vagy -CONH2 csoporttal; R24 jeleniese fenllcsoport, amely helyettesített halogénatcmmal vagy -OCH3 csoporttal; R3S jelentésen atom; és a hifenilcsoporton levő metilén kapcsolócsoport adott esetben helyettesített 2 meitcsoporital. Eljárás az 1-2Ö. igénypotok bármelyike szerinti vegyúiet előállítására, amely eljárás tartalmazza 1 képlete vegvüiet és 2 képlete vagyü let kapcsolását:
    1 képleti vegyűlet előállítására; ahol P1 jelenese H atom vagy amino-védocsoport, amelyet a íerctoutoxikarbcnil·, tritlí-, benzkoxikarfoonih Ü-fiuerenürnetoxikarbonsl-, íormik tomeliszíiil- és a tomtoptíldlmetlszilí^oport közöl választank; és ahol az e|árás tartalmazza továbbá az 1 képieto vegyüfetről a védőcsoport eltávolítását, amikor P1 jelentése amino-védőcsoport 22, 1 kép lei ü közbenső vegyüiet. amely az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti: I képietü vegyidet szintézisében használható:
    ahol P ' jelentése H atom vagy amino-vedocsopori amelyet a iem-feiöoxíkarbönik intik benziloxlkarboni-, S-flaoreeilmeloxikarbonil-, formil-, îrimetllszllii- és a lem-bytííáimetílszílii-csopert közöl választunk; vagy a vegyidet sója.
  10. 23, Eljárás az 1-20. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet előállítására, amely après tartalmazza védőcsoport eltávolítását a következők közül választott vegyidéiről vagy a vegyüiet sójáról:
    ahol jelentését az ~Ö~P~\ -MHP^ és az ~NH{€kP4} csoport közül választjuk, R3P jelentéséi a -Cc-salkilén-OP4, -C^atkilémCOO-F3 és az -O-P4 csoporttal helyettesített íenilesoporí közül választjuk; R4P jelentését az -O-F4; -Ci^aÉ?lén-GÖÖ-P's csoport; és a feni- vagy benzilcsoport közül választjuk, amely helyettesített -COO-P4 csoporttal: P2 jelentése amino-védöosoport, amelyet a tere-feutoxikarbonik trit!-, benziloxikarbonik 8-íi u o ren i Imetox lka rbo nil·, íormik thmettiszill- és a tem-butildimeilszil-csoport közül választunk; P3 jelentése karboxkvédőcsoport, amelyet a metik etil-, fero-buhh benzik p~metoxíbenzik 9-fluoremlmetll-, trimetilszilik tefo-feutildlmetíiszílrl- és a dIfeniimetilcsoport közül választunk; és P4 jelentése hidroxil-védöcsopoft, amelyet a -C^alkll, tnCi-galkílszill, Ci-salkanoll. Pénzeik benzib, ρ-metoxibenzk, 9-fluorenilmetil- és a dlfeniraetllcsoport közül választunk.
  11. 24, Közbenső vegyület, amely használható az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület szintézisében, és amelyet a következő képletül vegyüleiek:
    közül választunk, vagy a vegyület sója; ahal RÍP jelentését az -O-P3, ~NHF2 és az -NH(0-P4} csoport közöl választjuk; R3P jelentését a -Co-galkílén-ÖP4, -Co-ialkilén-COO-P"' és az -O-P4 csoporttal helyettesített fenilcsoporí közül választják; R4P jelentését az -O-P4; -Ci.;?aíkiién~CÖO-P3; és a feni- vagy benzilcsoport közül választjuk, amely helyettesített -COO-P3 csoporttal; P2 jelentése amino-vèdocsoport, amelyet a fem-butoxlkarbonik tntil-, benziloxlkarbonlk P-tluorenHmetoxskarbonfe. forrni-, trimetilsziül- és a ierc-butíldimetilszik-csoport közül választunk; P3 jelentése karboxil-védőesoport, amelyet a metil-, etil-, fere~hut!k benzil-, p-metoxlbenzil·, Ö-fltrorenílmetik trimefiiszii- ferc-hufiidimeíHszilil- és a dlfeellmetHcsoport közül választunk; és P4 jelentése hidroxil-védőcsoport, amelyet a -Ck-ssíkíf, triCi-salkÜszit, -Gí.galkanoll, benzol!-, öenzfe, p-metoxibenzik 9-fluorenilmetll- és a drfenilmetilesöpört közül választunk.
  12. 25. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz az 1-20. igénypontok bármelyike szerisi vegypletét és gyógyászaiiiag elfogadható hordozóanyagot. 26. A 25. igénypont szedni gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz továbbá olyan terápiás szed, amelyet az adenozin receptor antagonisták, α-adrenerg receptor antagonisták, ß^adrenerg receptor antagonisták, ßa-adrenerg receptor ágon isták, kettős hatású ß-adrenerg receptor aniagonista/cn -receptor antagonisták, előrehaladott gltkáclos végtermék-törők, aldoszteron antagonisták, aldoszteron szintáz inhibitorok, aminopeptidáz N inhibitorok, and rögének, angiotenzín-konvertáló enzim inhibitorok és kettős hatásé anglotenzln-konvertáló enzirn/nepniszin inhibitorok, angiotenzin-konvertáló enzim 2 aktivátorok és stimulátorok, angiotenzin-il vakcinák, antikoagulánsok, cukorbetegség eileni szerek, hasmenés elleni szerek, giaukóma ellent szerek, anti-ipid szerel;, aninociceptív szerek, trombézís ellent szerek, Ali receptor antagonisták és kettős hatásé AT ? receptor a ntago nista/nepdi i z in inhibitorok és muitifunkciós angiotenzin receptor blokkolók, bradikíntn receptor antagonisták,: kalcium-csatorna blokkolók, klmáz inhibitorok* digoxin, vizetetbajtök, dopamin agon isták, endotelin-konvertáió enzim inhibipmi* endotelin receptor antagonisták, ΗΜΘ-GoA reduktáz inhibitorok, ösztrogének, ösztrogen receptor agonisták és/vagy antagonisták, monoamin Cfrafefvétei inhibitorok, izomrelaxánsok, nátriuretikus peptidek és analógiáik, nátnyretíkus peptid eiiminádós ^clearance) receptor antagonisták, nepníizín inhibitorok, nitrogéh-oxid donorok, nem-szieroid gyulladáscsökkentő szerek, mehi-d-aszpadái receptor antagonisták, opioid receptor agonisták, fosztodiészteráz inhibitorok, prosztaglandin analógok, prosztaglandin receptor agonisták, renin inhibitorok, szelekitív szerotonin ujraíeivétei inhibitorok, nátrium-csatoma blokkoló, oldható guanilát cíkiáz simylsiorok és aktivátorok, tdcíklusos antidpresszánsok, vazopresszin receptor antagonisták és ezek komhiációi közöl választunk, 27. · A 28, igénypont szedni gyógyszerkészítmény, ahoi a terápiás szer egy Ali receptor antagonists. 28. 1-28. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiában való alkalmazásra. 2$L 28. igénypont szerint; vegyület magas vérnyomás, szivelegtelenség vagy vesebetegèg kezelésében való alkalmazásra. 30. 1 -20. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy vesebetegség kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
HUE11808444A 2010-12-15 2011-12-14 Neprilizin inhibitorok HUE028051T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42318010P 2010-12-15 2010-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE028051T2 true HUE028051T2 (hu) 2016-11-28

Family

ID=45478501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE11808444A HUE028051T2 (hu) 2010-12-15 2011-12-14 Neprilizin inhibitorok

Country Status (28)

Country Link
US (9) US8586536B2 (hu)
EP (1) EP2651896B1 (hu)
JP (2) JP5944921B2 (hu)
KR (1) KR101892500B1 (hu)
CN (2) CN105061314A (hu)
AU (1) AU2011343899B2 (hu)
BR (1) BR112013016595B1 (hu)
CA (1) CA2817368C (hu)
CO (1) CO6741228A2 (hu)
DK (1) DK2651896T3 (hu)
ES (1) ES2550324T3 (hu)
HK (1) HK1188218A1 (hu)
HR (1) HRP20151115T1 (hu)
HU (1) HUE028051T2 (hu)
IL (1) IL226327A (hu)
ME (1) ME02295B (hu)
MX (1) MX2013006805A (hu)
MY (1) MY170935A (hu)
NZ (1) NZ610983A (hu)
PL (1) PL2651896T3 (hu)
PT (1) PT2651896E (hu)
RS (1) RS54348B1 (hu)
RU (1) RU2622288C2 (hu)
SG (2) SG10201510244TA (hu)
SI (1) SI2651896T1 (hu)
SM (1) SMT201500271B (hu)
WO (1) WO2012082853A1 (hu)
ZA (1) ZA201304205B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JP5944922B2 (ja) 2010-12-15 2016-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JP5959066B2 (ja) * 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
KR101854874B1 (ko) * 2011-02-17 2018-05-04 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체
CA2835220A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
AU2012326361B2 (en) 2011-10-17 2017-08-03 Biotheryx, Inc. Substituted biaryl alkyl amides
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US9045443B2 (en) 2012-05-31 2015-06-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
CA2873328A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
ME02698B (me) 2012-06-08 2017-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
PT2882716T (pt) 2012-08-08 2017-03-13 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina
US8796305B2 (en) * 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
EP2956445A1 (en) 2013-02-14 2015-12-23 Novartis AG Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2018-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok
AU2015210983B2 (en) 2014-01-30 2018-10-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CA2934898A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
CA3121986C (en) * 2014-12-24 2024-04-09 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivative as gpr120 agonist
KR102640906B1 (ko) 2015-02-11 2024-02-27 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 저해제로서 (2s,4r)-5-(5''-클로로-2''-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시메틸-2-메틸펜타노익산
US9533962B2 (en) * 2015-02-19 2017-01-03 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
DK3408260T3 (da) 2016-03-08 2021-08-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Krystallinsk (2s,4r)-5-(5'-chlor-2-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxy¬methyl)-4-(3-hydroxyisoxazol-5-carboxamido)-2-methylpentansyre og anvendelser deraf
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
CN112592294B (zh) * 2020-12-22 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种沙库巴曲药物中间体的合成方法
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
DK162288C (da) * 1978-11-25 1992-03-16 Nippon Kayaku Kk Fremgangsmaade til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5615257A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Nippon Hidorajin Kogyo Kk Preparation of methylhydrazine
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
CN1008092B (zh) * 1983-10-03 1990-05-23 E·R·斯奎布父子公司 脑啡肽酶抑制剂的制备方法
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0821670A1 (en) 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
AU2003290120A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-15 Galderma Research & Development, S.N.C. Biaromatic compounds which activate PPAR-Gama type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
CN1566065A (zh) * 2003-06-27 2005-01-19 中国医学科学院药物研究所 α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
EP1851193B1 (en) * 2005-02-10 2009-04-22 Medivir AB Hiv protease inhibitors
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
SG185318A1 (en) * 2007-01-12 2012-11-29 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
NZ596304A (en) * 2009-05-28 2014-01-31 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US9067883B2 (en) 2010-01-22 2015-06-30 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JP5944922B2 (ja) 2010-12-15 2016-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
KR101854874B1 (ko) 2011-02-17 2018-05-04 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CA2835220A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JP5885832B2 (ja) 2011-05-31 2016-03-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US9045443B2 (en) 2012-05-31 2015-06-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
ME02698B (me) 2012-06-08 2017-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
CA2873328A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
PT2882716T (pt) 2012-08-08 2017-03-13 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina

Also Published As

Publication number Publication date
US9688692B2 (en) 2017-06-27
NZ610983A (en) 2014-10-31
MX2013006805A (es) 2013-07-29
DK2651896T3 (en) 2015-10-05
CO6741228A2 (es) 2013-08-30
US20220298173A1 (en) 2022-09-22
RU2622288C2 (ru) 2017-06-14
IL226327A (en) 2015-11-30
US9845332B2 (en) 2017-12-19
BR112013016595A2 (pt) 2016-07-12
US9388145B2 (en) 2016-07-12
US20210079017A1 (en) 2021-03-18
ES2550324T3 (es) 2015-11-06
WO2012082853A1 (en) 2012-06-21
SMT201500271B (it) 2016-01-08
ME02295B (me) 2016-02-20
US9120747B2 (en) 2015-09-01
PT2651896E (pt) 2015-11-03
EP2651896B1 (en) 2015-08-12
IL226327A0 (en) 2013-07-31
US10759813B2 (en) 2020-09-01
JP2014503534A (ja) 2014-02-13
US20140046053A1 (en) 2014-02-13
US11261197B2 (en) 2022-03-01
PL2651896T3 (pl) 2016-01-29
CN103261164A (zh) 2013-08-21
US20160016918A1 (en) 2016-01-21
BR112013016595B1 (pt) 2021-04-27
US11851443B2 (en) 2023-12-26
CN105061314A (zh) 2015-11-18
US20170022219A1 (en) 2017-01-26
US20200031847A1 (en) 2020-01-30
JP5944921B2 (ja) 2016-07-05
US20170320895A1 (en) 2017-11-09
MY170935A (en) 2019-09-19
RS54348B1 (en) 2016-02-29
ZA201304205B (en) 2014-02-26
CA2817368C (en) 2019-12-31
HK1188218A1 (en) 2014-04-25
SG10201510244TA (en) 2016-01-28
CN103261164B (zh) 2015-08-19
US20180194776A1 (en) 2018-07-12
SI2651896T1 (sl) 2015-11-30
KR101892500B1 (ko) 2018-08-28
HRP20151115T1 (en) 2015-11-20
US20120157383A1 (en) 2012-06-21
US8586536B2 (en) 2013-11-19
EP2651896A1 (en) 2013-10-23
RU2013132533A (ru) 2015-01-20
US10336773B2 (en) 2019-07-02
AU2011343899A1 (en) 2013-06-06
CA2817368A1 (en) 2012-06-21
KR20140027918A (ko) 2014-03-07
SG190432A1 (en) 2013-07-31
AU2011343899B2 (en) 2016-06-30
JP2016028089A (ja) 2016-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE028051T2 (hu) Neprilizin inhibitorok
CN104350042B (zh) 脑啡肽酶抑制剂
JP5959066B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959065B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959075B2 (ja) ネプリライシン阻害剤
CN104470521B (zh) 脑啡肽酶抑制剂
KR101616133B1 (ko) Ｄｇａｔ１ 억제제로서의 옥사디아졸- 및 옥사졸-치환된 벤즈이미다졸- 및 인돌-유도체
JP6002785B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体
CN105026374B (zh) 脑啡肽酶抑制剂
ES2718239T3 (es) Inhibidores de neprilisina
JP6088047B2 (ja) 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤
JP2015232044A (ja) ネプリライシン阻害剤
TW200843744A (en) Dual-acting antihypertensive agents
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
HUE034647T2 (hu) Oxálsavamidok mint neprilizin inhibitorok, gyógyszerkészítményeik és elõállításuk
JP2018199709A (ja) ネプリライシン阻害剤としての５−ビフェニル−４−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体
CN107257785A (zh) 作为脑啡肽酶抑制剂的(2s,4r)‑5‑(5’‑氯‑2’‑氟联苯‑4‑基)‑2‑(乙氧基草酰基氨基)‑2‑羟甲基‑2‑甲基戊酸
JP6714009B2 (ja) （２ｒ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
JP2022017433A (ja) 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用