KR101854874B1 - 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체 - Google Patents

네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체 Download PDF

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Abstract

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112013082814887-pct00391

식 중에서, R1-R6, a, b, Z, 및 X는 본원의 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 네프릴리신 억제 활성을 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물을 사용하는 방법 및 그러한 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체{Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors}
본 발명은 네프릴리신-억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 및 고혈압, 심부전, 폐 고혈압 및 신장 질환과 같은 질병을 치료하기 위해 그러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
네프릴리신(neutral endopeptidase, EC 3.4.24.11)(NEP)은 뇌, 신장, 폐, 위장관, 심장 및 말초 혈관(peripheral vasculature)을 포함한, 다수의 기관(organ) 및 조직에서 발견되는 내피 세포막 결합 Zn2 +메탈로펩티다제이다. NEP는 엔케팔린(enkephalins), 순환성 브라디키닌(circulating bradykinin), 안지오텐신 펩티드 및 나트륨 이뇨 펩티드(natriuretic peptide) 같은, 다수의 내인성 펩티드(endogenous peptide)를 분해하고 비활성화하고, 후자는 예를 들어, 혈관 확장(vasodilation) 및 나트륨뇨배설항진(natriuresis)/이뇨(dieresis) 뿐만 아니라 심장 비대(cardiac hypertrophy) 및 심실 섬유증(ventricular fibrosis)을 포함한 여러 효과를 갖는다. 따라서, NEP는 혈압 항상성(homeostasis) 및 심혈관 건강에 중요한 역할을 한다.
티오르판(thiorphan), 칸독사트릴(candoxatril) 및 칸독사트릴라트(candoxatrilat) 같은, NEP 억제제가 잠재적 치료제로서 연구되어 왔다. NEP 및 안지오텐신-I 전환 효소(ACE) 모두를 억제하는 화합물이 또한 알려져 있고, 오마파트릴라트(omapatrilat), 젬파트릴라트(gempatrilat) 및 삼파트릴라트(sampatrilat)를 포함한다. 바소펩티다제 억제제로 지칭되는, 후자의 화합물은 Robl 등 (1999) Exp . Opin . Ther . Patents 9(12): 1665-1677에 기재되어 있다.
본 발명은 네프릴리신(NEP) 효소 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀진 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압 및 심부전과 같은 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용하고 유리할 것으로 기대된다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112013082814887-pct00001
식 중에서:
R1은 -OR7 및 -NR8R9으로부터 선택되고;
R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되거나; 또는 R2a는 R7과 함께 취해져 -CH2O-CR18R19-를 형성하거나 또는 R8과 함께 취해져 -CH2O-C(O)-를 형성하고;
R2b는 H 및 -CH3로부터 선택되거나, 또는 R2a와 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성하고;
Z는 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
X는 -C1 - 9헤테로아릴이고;
R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -NH2; -C1 - 6알킬; -CF3; -C3 - 7시클로알킬; -C0 - 2알킬렌-O-C1 - 6알킬; -C(O)R20; -C0 - 1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R3가 존재하는 경우, 탄소 원자와 결합하고;
R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1 - 6알킬; -C1 - 2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우, 탄소 또는 질소 원자와 결합하거나;
또는 R3 및 R4 는 함께 취해져 -페닐렌-O-(CH2)1-3- 또는 -페닐렌-O-CH2-CHOH-CH2-를 형성하고;
a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
b는 0 또는 1 내지 3인 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고;
R7은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR12R13, -C1 - 6알킬렌-C(O)R31, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬;
Figure 112013082814887-pct00002
,
Figure 112013082814887-pct00003
,
Figure 112013082814887-pct00004
, 및
Figure 112013082814887-pct00005
로부터 선택되고;
R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13은 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32 는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이고;
R8은 H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 및 -OC(S)NR15R16으로부터 선택되고; R14 는 H, -C1 - 6알킬, -C6 - 10아릴, -OCH2-C6 - 10아릴, -CH2O-C6 - 10아릴, 및 -NR15R16으로부터 선택되며; R15 및 R16은 독립적으로 H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R9는 H, -C1 - 6알킬, 및 -C(O)-R17로부터 선택되며; R17은 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C6 - 10아릴, 및 -C1 - 9헤테로아릴로부터 선택되고;
R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 -O-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19는 함께 취해져 =O를 형성하고;
R20은 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R21 및 R35는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R25, -C1 - 6알킬렌-NR27R28, -C1 - 6알킬렌-C(O)R33, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure 112013082814887-pct00006
,
Figure 112013082814887-pct00007
,
Figure 112013082814887-pct00008
, 및
Figure 112013082814887-pct00009
로부터 선택되고;
R25는 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되고; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; 또는 R27 및 R28은 함께 취해져 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되며; R34는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이고;
R22 및 R23은 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, -CH2COOH, -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -C0 - 1알킬렌-C3 - 7시클로알킬, 및 -(CH2)2-이미다졸릴로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 취해져 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하는, 포화 또는 부분적 불포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하며;
R24는 -C1 - 6알킬; -C0 - 1알킬렌-O-C1 - 6알킬; 할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1 - 9헤테로아릴로부터 선택되고;
R36은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며;
R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R1, R3, 및 R4의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환되며; 및;
비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 선택적으로 다른 치료제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 제1 치료제인 본 발명의 화합물, 하나 이상의 제2 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는, 활성제들의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 추가적인 작용제(들)와 함께 또는 별개로 제제화될 수 있다. 별개로 제제화되는 경우, 약학적으로 허용가능한 담체가 추가적인 작용제(들)와 함께 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 약학적 조성물들의 조합물에 관한 것으로, 상기 조합물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 제1 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 제2 치료제 및 약학적으로 허용가능한 제2 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 그와 같은 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것으로서, 예를 들면, 상기 키트에서 제1 및 제2 약학적 조성물들은 별개의 약학적 조성물이다.
본 발명의 화합물은 NEP 효소 억제 활성을 가지며, 따라서 NEP 효소를 억제하거나 그 펩티드 기질의 레벨을 증가시킴으로써 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, NEP 효소를 억제함에 의해 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 심부전 또는 신장질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는, 포유동물에게 본 발명의 화합물의 NEP 효소-억제량(NEP enzyme-inhibiting amount of a compound)을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 NEP 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 NEP 억제 활성을 가지므로, 연구 수단(research tool)으로서도 또한 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물을 연구 수단으로 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 분석(biological assay)을 수행하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물들은 또한, 신규한 화합물(chemical compound)들을 평가하는데 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 또다른 양태는 생물학적 분석에서 시험 화합물(test compound)을 평가하는 방법에 관한 것으로, 이하 단계를 포함한다: (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 상기 단계 (a)는 상기 단계 (b) 전, 후 또는 동시에 수행되는 것인 단계; 및 (c) 상기 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 상기 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계. 예시적인 생물학적 분석은 NEP 효소 억제 분석을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 화합물이 생물학적 시스템 또는 샘플에 미친 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 커플링시켜, 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112013082814887-pct00010
식 중에서, P1은 H 또는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이며; 상기 방법은 P1이 아미노 보호기일 경우 화학식 1의 화합물을 탈보호하는 단계를 더 포함하며; 여기서 R1-R6, a, b, Z 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 양태는 유리 산 또는 염기 형태인 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시되는 방법들 중 하나에 의해 제조되는 생성물 및 그러한 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태에서, 신규한 중간체는 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 1, 9, 10, 11, 12, 또는 그의 염을 가진다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제의 제조를 위한, 특히 고혈압, 심부전 또는 신장 질환을 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 포유동물의 NEP 효소를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명의 또 다른 양태는 연구 수단으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태 및 구현예들이 본 명세서에서 개시된다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법, 및 제조방법을 설명할 때, 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 달리 명백하게 기재하지 않는 한, 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 있을 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 기재되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 숫자들은 본 발명에 의하여 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 및 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하려는 의도는 아니나, 각 숫자는 적어도 보고된 유효 숫자를 고려하고 통상의 반올림 법을 적용하여 해석되어야 한다.
용어 "알킬(alkyl)"은 선형(linear) 또는 분지형(branched)일 수 있는, 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는한, 알킬기는 일반적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, -C1 - 4알킬, -C1 - 5알킬, -C2 - 5알킬, -C1 -6알킬, -C1 - 8알킬, 및 -C1 - 10알킬을 포함한다. 대표적인 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 특별한 용어에 대하여 특정한 탄소 원자 수가 의도된 경우, 탄소 원자 수는 아래 첨자(subscript)로서 해당 용어의 앞에 표시된다. 예를 들어, 용어 "-C1 - 6알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 용어 "-C3 - 7시클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 각각 의미하며, 상기 탄소 원자들은 허용가능한 어느 배위로도 존재한다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는한, 알킬렌기는 일반적으로 0 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, -C0 - 1알킬렌-, -C0 - 6알킬렌-, -C1 - 3알킬렌-, 및 -C1 - 6알킬렌- 을 포함한다. 대표적인 알킬렌기는, 예를 들면, 메틸렌, 에탄-1,2-디일 ("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 포함한다. 알킬렌 용어가 -C0 - 1알킬렌- 같이 0 개의 탄소를 포함할 때, 그러한 용어는 탄소 원자가 부재하는 경우, 즉 알킬렌 용어에 의해 분리된 그룹에 부착된 공유결합을 제외하고는 알킬렌기가 존재하지 않는 경우를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "아릴(aryl)"은 단일고리(즉, 페닐) 또는 하나 이상의 축합고리를 갖는 1 가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 축합 고리계는 완전히 불포화된 것(예를 들어, 나프탈렌) 및 부분적으로 불포화된 것(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 아릴기는 일반적으로 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하며, 예를 들어 -C6 - 10아릴를 포함한다. 대표적인 아릴기는 예를 들어, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 1가의 포화 탄소고리형 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 시클로알킬기는 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 -C3 - 5시클로알킬, -C3 - 6시클로알킬 및 -C3 - 7시클로알킬을 포함한다. 대표적인 시클로알킬기는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
용어 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 단일 고리 또는 두 개의 축합 고리를 갖는 1가 불포화(방향족) 헤테로사이클, 및 단일 고리 또는 복수 개의 축합 고리를 갖는 1가 포화 및 부분적 불포화기를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로사이클 고리는 총 3 내지 15개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 그 중 1 내지 14개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자이다. 그러나, 일반적으로, 헤테로사이클 고리는 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이다. 부착 위치는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에 있다. 예시적인 헤테로사이클은 예를 들어 -C1 - 7헤테로사이클, -C3 - 5헤테로사이클, -C2 - 6헤테로사이클, -C3 - 12헤테로사이클, -C5 - 9헤테로사이클, -C1 - 9헤테로사이클, -C1 - 11헤테로사이클, 및 -C1 - 14헤테로사이클을 포함한다.
1가 불포화 헤테로사이클은 또한 보통 "헤테로아릴(heteroaryl)"기로 지칭된다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로아릴기는 일반적으로 총 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이며, 예를 들어 -C1 - 9헤테로아릴 및 -C5 - 9헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴기는 예를 들면, 피롤(예를 들어, 3-피롤릴 및 2H-피롤-3-일), 이미다졸 (예를 들어, 2-이미다졸릴), 퓨란(예를 들어, 2-퓨릴 및 3-퓨릴), 티오펜(예를 들어, 2-티에닐), 트리아졸 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴), 피라졸 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일), 옥사졸 (예를 들어, 2-옥사졸릴), 이속사졸 (예를 들어, 3-이속사졸릴), 티아졸 (예를 들어, 2-티아졸릴 및 4-티아졸릴), 및 이소티아졸 (예를 들어, 3-이소티아졸릴), 피리딘 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜), 피리딜이미다졸, 피리딜트리아졸, 피라진, 피리다진 (예를 들어, 3-피리다지닐), 피리미딘 (예를 들어, 2-피리미디닐), 테트라졸, 트리아진 (예를 들어, 1,3,5-트리아지닐), 인돌릴 (예를 들어, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-4-일 및 1H-인돌-5-일), 벤조퓨란 (예를 들어, 벤조퓨란-5-일), 벤조티오펜 (예를 들어, 벤조[ b]티엔-2-일 및 벤조[b]티엔-5-일), 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린 (예를 들어, 2-퀴놀릴), 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등을 포함한다.
1가 포화 헤테로사이클은 일반적으로 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 2 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이며, 예를 들어 -C3 - 5헤테로사이클을 포함한다. 대표적인 1가 포화 헤테로사이클은 예를 들면 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 3-피롤린 등의 1가 종을 포함한다. 일부 예에서는, 모이어티(moiety)는 함께 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하는, 포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하는 것으로 기재될 수 있다. 그러한 그룹은 다음을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00011
,
Figure 112013082814887-pct00012
,
Figure 112013082814887-pct00013
, 및
Figure 112013082814887-pct00014
.
1가 부분적 불포화 헤테로사이클은 일반적으로 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 2 내지 11개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 3개는 고리 헤테로원자이며, 예를 들어 -C3 - 5헤테로사이클 및 -C2 - 12헤테로사이클을 포함한다. 대표적인 1가 부분적 불포화 헤테로사이클은 예를 들면, 피란, 벤조피란, 벤조디옥솔 (예를 들어, 벤조[1,3]디옥솔-5-일), 테트라히드로피리다진, 2,5-디히드로-1H-피롤, 디히드로이미다졸, 디히드로트리아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이속사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피롤로퀴녹살린, 및 디히드로옥사디아자벤조[e]아줄렌을 포함한다. 일부 예에서는, 모이어티는 함께, 부분적 불포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하는 것으로 기재될 수 있다. 그러한 그룹은 다음을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00015
용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 해당 그룹이 비치환되거나, 1 내지 3회 또는 1 내지 5회 또는 1 내지 8회처럼, 1회 또는 수회 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 할로 원자로 "선택적으로 치환된" 페닐기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로 원자를 포함할 수 있으며; 불소 원자로 "선택적으로 치환된" 알킬기는 비치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 불소 원자를 포함할 수 있다. 유사하게, 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기로 "선택적으로 치환된" 그룹은 비치환되거나, 또는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "화학식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"의 구절은 한정하는 것으로 의도되지 않고 용어 "포함하는(comprising)"이 보편적으로 사용되는 것과 같은 방식으로 사용된다. 예를 들어, 하나의 구조가 묘사되면, 달리 기재되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 호변이성질체형이 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 발명에 사용될 때, 생물학적으로 또는 달리 용인불가(unacceptable)한 것이 아닌 물질을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 용인될 수 없는 생물학적 효과를 야기하거나 또는 조성물 중 다른 성분들과 용인될 수 없는 방식으로 상호작용하지 않으면서, 조성물 내에 혼입되고 환자에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 그러한 약학적으로 허용가능한 물질은 일반적으로 독성학 시험 및 제조 시험에 요구되는 표준 조건에 부합하며 미국 FDA(U.S. Food and Drug administration)가 적절한 불활성 성분으로서 인정한 물질을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 포유동물과 같은, 환자로의 투여를 위해 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염 (예를 들면, 정해진 투여 계획(dosage regime)에 있어서 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러나, 본 발명에 포함되는 염은, 환자 투여를 목적으로 하지 않는 중간체 화합물의 염과 같이, 약학적으로 허용가능한 염일 것이 요구되지 않는 것으로 이해된다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물이 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 모이어티(moiety) 및 카르복시산 또는 테트라졸과 같은 산성 모이어티를 모두 포함하는 경우, 양쪽성 이온(zwitterion)이 형성될 수 있고, 이는 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(salt)"의 범위에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래한 염은 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제2철(ferric)염, 제1철(ferrous)염, 리튬염, 마그네슘염, 제2망간(manganic)염, 제1망간(manganous)염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래한 염은, 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N,N'-디벤질에틸렌디아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 에탄올아민, 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민(isopropylamine), 라이신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페라딘(piperadine), 폴리아민 수지(polyamine resin), 프로카인(procaine), 퓨린(purine), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine) 등과 같은, 치환된 아민, 고리형(cyclic) 아민, 천연(naturally-occuring) 아민 등을 포함하는, 1차(primary), 2차(secondary) 및 3차(tertiary) 아민의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산으로부터 유래한 염은 붕산(boric acid), 탄산(carbonic acid), 할로겐화수소산(hydrohalic) (브롬화수소산, 염화수소산, 플루오르화수소산 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 술팜산(sulfamic acid) 및 황산의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기산으로부터 유래한 염은 지방족 히드록실산(예를 들어, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토바이오산, 말레산 및 타르타르산), 지방족 모노카르복실산(예를 들어, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카르복실산(예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티신산(gentisic acid), 히푸르산(hippuric acid), 및 트리페닐아세트산), 방향족 히드록실산(예를 들어, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 및 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 아스코르브산, 디카르복실산(예를 들어, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루코론산, 만델산, 뮤산, 니코틴산, 오로트산, 파모산, 판토텐산, 술폰산(예를 들어, 벤젠술폰산, 캄포술폰산, 에디실산, 에탄술폰산, 이세티온산(isethionic acid), 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산), 지나포익산(xinafoic acid) 등의 염을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "프로드러그(prodrug)"는 생리학적 조건 하에서, 예를 들어 정상 대사 과정(metabolic process)에 의해, 신체에서 그의 활성형(active form)으로 전환되는, 약물의 비활성(또는 유의적으로 덜 활성인) 전구체를 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은 NEP에서 약리 활성(pharmacological activity)을 갖지 않을 수 있으나, 경구(orally) 또는 비경구(parenterally)로 투여될 수 있고, 그 후 신체에서 대사되어 NEP에서 약리학적으로 활성인 화합물을 형성할 수 있다. 예시적인 프로드러그는 C1 - 6알킬에스테르 및 아릴-C1 - 6알킬에스테르 같은 에스테르를 포함한다. 일 구현예에서, 활성 화합물(active compound)은 유리 카르복실을 갖고, 프로드러그는 그의 에스테르 유도체이고, 즉 상기 프로드러그는 C(O)OCH2CH3와 같은 에스테르이다. 그러한 에스테르 프로드러그는 그 다음 가용매분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건 하에 전환되어 유리 카르복실 화합물이 된다. 상기 용어는 또한 최종 탈보호 단계(final deprotection stage) 전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 화학식 I의 모든 보호된 유도체 및 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 경우 치료를 달성하기에 충분한 양, 즉 원하는 치료 효과를 얻는데 필요한 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 고혈압을 치료하기 위한 치료적 유효량은 예를 들면, 고혈압의 증상을 경감, 억제, 제거 또는 예방하거나, 또는 고혈압의 근본적인 원인을 치료하는데 필요한 화합물의 양이다. 일 구현예에서, 치료적 유효량은 혈압을 저하시키는데 필요한 약물의 양 또는 정상 혈압을 유지하는데 필요한 약물의 양이다. 한편, 용어 "유효량(effective amount)"은 원하는 결과를 얻기에 충분한 양을 의미하며, 상기 결과는 반드시 치료적 결과일 필요는 없다. 예를 들어, NEP 효소를 포함하는 시스템을 연구하는 경우, "유효량"은 상기 효소를 억제하는데 필요한 양일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료(treating, treatment)"는 포유동물 (특히, 사람)과 같은 환자에서 질병 또는 (고혈압과 같은) 질환(medical condition)을 치료하는 것을 의미하며, 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 질병 또는 의학적 상태의 발생 방지, 즉 질병 또는 질환의 재발 방지 또는 질병 또는 질환에 걸리기 쉬운(pre-disposed) 환자의 예방적 치료(prophylactic treatment); (b) 질병 또는 질환의 개선(ameliorating), 즉 환자에서 질병 또는 질환을 제거하거나 퇴행(regression)을 야기하는 것; (c) 질병 또는 질환의 억제(suppressing), 즉 환자에서 질병 또는 질환의 진행을 둔화시키거나 저지하는 것; 또는 (d) 환자에서 질병 또는 질환의 증상 완화. 예를 들면, 용어 "고혈압의 치료(treating hypertension)"는 고혈압의 발병 예방, 고혈압의 개선, 고혈압의 억제, 및 고혈압 증상의 완화 (예를 들면, 혈압을 낮추는 것)를 포함한다. 용어 "환자(patient)"는 치료 또는 질병 예방을 필요로 하거나, 질병 예방 목적 또는 특정한 질병 또는 질환의 치료 목적으로 현재 치료받고 있는, 사람과 같은 포유동물, 및 본 발명의 화합물이 평가되거나 또는 분석(assay)에 사용되는 시험 대상(test subject), 예를 들면 동물 모델을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 다른 모든 용어들은 이들이 적용되는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112013082814887-pct00016
본 명세서에서 사용된, 용어 "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 화학식 Ia-Id, Ia-1 내지 Ia-10, Ib-1 내지 Ib-3에서 구현된 종(species)과 같은 화학식 I에 의해 포함되는 모든 화합물 및 화학식 II-X에 의해 포함되는 화합물과 그 종(species)을 포함한다. 유사하게, 주어진 화학식의 화합물에 대한 지칭은 모든 종을 포함하는 것으로 의도된다; 예를 들어 용어 "화학식 III의 화합물(compound of formula III)"는 종 IIIa 및 IIIb 등을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 여러 개의 염기성 또는 산성 기(예를 들면, 아미노기 또는 카르복실기)를 포함하며, 따라서 그러한 화합물은 유리 염기, 유리산, 또는 다양한 염의 형태로 존재할 수 있다. 그와 같은 모든 염 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 프로드러그로서 존재할 수 있다. 따라서, 당업자들은, 본 명세서에서의 화합물의 지칭, 예를 들어 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식Ⅰ의 화합물"이란 지칭은 달리 명시하지 않는 한, 화학식Ⅰ의 화합물뿐만 아니라 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 또한, 용어 "또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 프로드러그(or a pharmaceutically acceptable salt and/or prodrug thereof)"는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염과 같은, 염 및 프로드러그의 모든 퍼뮤테이션(permutation)을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 화학식Ⅰ의 화합물의 용매화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 포함할 수 있으며, 따라서 이러한 화합물은 다양한 입체이성질체형으로 제조되고 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 달리 지시되지 않는 한, 라세미 혼합물, 순수(pure) 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 입체이성질체-강화(stereoisomer-enriched) 혼합물 등에 관한 것이다. 본 명세서에서 화학적 구조가 입체화학의 표시 없이 묘사된 경우, 그러한 구조에 의해 가능한 모든 입체이성질체가 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "화학식Ⅰ의 화합물", "화학식 II의 화합물" 등은 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된 것이다. 마찬가지로, 본 명세서에서 특정한 입체이성질체가 표시되거나 지칭된 경우, 조성물 전체로서의 유용성이 다른 이성질체의 존재로 인해 없어지지 않는다면, 달리 명시되지 않는 한 소량의 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 개개의 입체이성질체는, 적당한 키랄 고정상 또는 지지체를 이용하는 키랄 크로마토그래피를 포함한, 당해 분야에서 잘 알려진 많은 방법에 의해 얻어지거나, 또는 이들을 부분입체이성질체로 화학적으로 전환시키고, 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 종래의 방법에 의해 부분입체이성질체를 분리한 후, 원래의 입체이성질체를 재생성함으로써 얻어질 수 있다.
또한, 적용가능한 경우, 본 발명의 화합물의 모든 시스-트랜스(cis-trans) 또는 E/Z 이성질체(기하 이성질체), 호변이성질체형(tautomeric form) 및 위상 이성질체 형(topoisomeric form)은 달리 명시되지 않은 경우 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, X가 하기와 같이 도시되는 경우(R4는 수소):
Figure 112013082814887-pct00017
,
상기 화합물은 또한 다음과 같은 호변이성질체형으로 존재할 수 있는 것으로 이해된다:
Figure 112013082814887-pct00018
또는
Figure 112013082814887-pct00019
더 구체적으로는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib 에서 기호 * 및 ** 으로 표시된, "Z" 모이어티가 -CH-일 경우 적어도 두 개의 키랄 중심 및 "Z" 모이어티가 -N-일 경우 적어도 하나의 키랄 중심을 포함할 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00020
및
Figure 112013082814887-pct00021
다음 구조는 -CH2OH인 R2a로 도시된다. 화학식 Ia의 화합물의 하나의 입체이성질체에서, 기호 * 및 **로 표시된 양 탄소원자는 (R) 배위를 갖는다. 본 발명의 이러한 구현예는 화학식 Ia-1(R2b = H) 및 Ia-2(R2b = -CH3)에 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00022
및
Figure 112013082814887-pct00023
이러한 구현예에서, 화합물은 * 및 **로 표시된 탄소원자에서 (R,R) 배위를 갖거나, 이러한 탄소 원자에서 (R,R) 배위를 갖는 입체 이성질체 형이 강화된 것이다. 화학식 Ia의 화합물의 다른 입체이성질체에서, 기호 * 및 **로 표시된 양 탄소원자는 (S) 배위를 갖는다. 본 발명의 이러한 구현예는 화학식 Ia-3(R2b = H) 및 화학식 Ia-4(R2b = -CH3)에 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00024
및
Figure 112013082814887-pct00025
이러한 구현예에서, 화합물은 기호 * 및 **로 표시된 탄소원자에서 (S,S) 배위를 갖거나, 이러한 탄소 원자에서 (S,S) 배위를 갖는 입체 이성질체 형이 강화된 것이다. 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 입체이성질체에서, 기호 *로 표시된 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 기호 **로 표시된 탄소 원자는 (R) 배위를 가진다. 본 발명의 이러한 구현예는 화학식 Ia-5(R2b = H) 및 Ia-6(R2b = -CH3)에 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00026
및
Figure 112013082814887-pct00027
이러한 구현예에서, 화합물은 기호 * 및 **로 표시된 탄소원자에서 (S,R) 배위를 갖거나, 이러한 탄소 원자에서 (S,R) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다. 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 입체이성질체에서, 기호 *로 표시된 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 기호 **로 표시된 탄소 원자는 (S) 배위를 가진다. 본 발명의 이러한 구현예는 화학식 Ia-7(R2b = H) 및 화학식 Ia-8(R2b = -CH3)에 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00028
및
Figure 112013082814887-pct00029
이러한 구현예에서, 화합물은 기호 * 및 **로 표시된 탄소원자에서 (R,S) 배위를 갖거나, 이러한 탄소 원자에서 (R,S) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다.
다음 구조는 -CH2OH인 R2a로 도시된다. 화학식 Ib의 화합물의 하나의 입체이성질체에서, 기호 *로 표시되는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다. 본 발명의 이러한 구현예는 화학식 Ib-1에 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00030
이러한 구현예에서, 화합물은 기호 *로 표시된 탄소 원자에서 (R) 배위를 갖거나, 이러한 탄소 원자에서 (R) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다. 화학식 Ib의 화합물의 다른 입체이성질체에서, 기호 *로 표시된 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다. 본 발명의 이러한 구현예는 화학식 Ib-2에 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00031
이러한 구현예에서, 화합물은 기호 *로 표시된 탄소 원자에서 (S) 배위를 갖거나, 이러한 탄소 원자에서 (S) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다.
다음 구조는 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성하는 R2a 및 R2b로 도시되고, 따라서 기호 *로 표시된 탄소 원자는 키랄이 아니다. 각각 화학식 Ia-9 및 화학식 Ia-10에서 도시된 것처럼, 화학식 Ia의 화합물의 하나의 입체이성질체에서, 기호 **로 표시된 탄소 원자는 (R) 배위를 갖고 다른 입체이성질체에서, 기호 **로 표시된 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00032
및
Figure 112013082814887-pct00033
R2a 및 R2b가 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성하고, Z가 -N-일 경우, 화학식 Ib-3에 도시된 바와 같이, 그 화학식은 비키랄성(achiral)일 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00034
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 치료적 활성을 최적화하기 위하여, 예를 들어, 고혈압을 치료하기 위하여, 기호 * 및 **로 표시된 탄소 원자가 특정 배위를 갖거나 그러한 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 각 개별의 거울상이성질체(enantiomer) 또는 하나의 거울상이성질체 또는 다른 거울상이성질체를 우세하게 포함하는 거울상이성질체의 거울상이성질체-강화된 혼합물에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 합성에 이용되는 화합물은, 동위원소로 표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원소가 자연상태에서 우세하게 발견되는 원자량과 다른 원자량을 갖는 원소로 강화된 화합물을 또한 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 및 18F를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 중요한 것은, 예를 들면 조직 분포 연구(tissue distribution study)에 사용될 수 있는, 삼중수소(tritium) 또는 탄소-14(carbon-14)가 강화된 화학식 I의 화합물; 특히 대사 부위(site of metabolism)에서, 예를 들면, 보다 우수한 대사 안정성(metabolic stability)을 갖는 화합물을 초래하는, 이중수소(deuterium)가 강화된 화학식 I의 화합물; 및 예를 들면 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 사용될 수 있는, 11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소가 강화된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 명세서의 실시예에 설명되어 있다. 이러한 명명법은 상업적으로 이용가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, 캘리포니아)를 사용하여 도출되었다.
대표적인 구현예
후술되는 치환기 및 값들은 본 발명의 다양한 양태 및 구현예의 대표적인 예들을 제공하는 것으로 의도된다. 이러한 대표적인 값들은 그와 같은 양태 및 구현예들을 더 정의하고 예시하기 위한 것으로 의도되고, 다른 구현예들을 배제하거나 또는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 점에서, 특정 값 또는 치환기가 바람직하다는 대표예(representation)는 특별하게 명시되지 않는 한, 어떠한 방식으로도 다른 값 또는 치환기들을 본 발명으로부터 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013082814887-pct00035
R1은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택된다. R7 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
H;
-C1 - 8알킬, 예를 들어, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, 및 -(CH2)6CH3;
-C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, 예를 들어, 벤질;
-C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, 예를 들어, -CH2-피리디닐 및 -(CH2)2-피리디닐;
-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, 시클로펜틸;
-[(CH2)2O]1-3CH3, 예를 들어, -(CH2)2OCH3 및 -[(CH2)2O]2CH3;
-C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 예를 들어, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-시클로펜틸, -CH2OC(O)O-시클로프로필, -CH(CH3)-OC(O)-O-시클로헥실, -CH2OC(O)O-시클로펜틸, -CH2CH(CH3)OC(O)-페닐, -CH2OC(O)O-페닐, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, 및 -CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3;
-C1 - 6알킬렌-NR12R13, 예를 들어, -(CH2)2-N(CH3)2,
Figure 112013082814887-pct00036
및
Figure 112013082814887-pct00037
-C1 - 6알킬렌-C(O)R31, 예를 들어, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-벤질, -CH2C(O)-N(CH3)2, 및
Figure 112013082814887-pct00038
-C0 - 6알킬렌모르폴리닐, 예를 들어, -(CH2)2-모르폴리닐 및 -(CH2)3-모르폴리닐:
Figure 112013082814887-pct00039
및
Figure 112013082814887-pct00040
-C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬, 예를 들어, -(CH2)2SO2CH3;
Figure 112013082814887-pct00041
, 예를 들어,
Figure 112013082814887-pct00042
;
Figure 112013082814887-pct00043
;
Figure 112013082814887-pct00044
; 및
Figure 112013082814887-pct00045
로부터 선택된다.
R10 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3 및 -CH2CH 3;
-O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -OCH3, -O-CH2CH3, 및 -O-CH(CH3)2;
-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, 시클로펜틸;
-O-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, -O-시클로프로필, -O-시클로헥실, 및 -O-시클로펜틸;
페닐;
-O-페닐;
-NR12R13;
-CH[CH(CH3)2]-NH2;
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; 및
-CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택된다.
R12 및 R13 모이어티는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬 (예를 들어, CH3), 및 벤질로부터 선택된다. 대안적으로, R12 및 R13 모이어티는, 예를 들어 다음과 같은 그룹을 형성하기 위해 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, or -(CH2)2O(CH2)2-로서 함께 취해질 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00046
,
Figure 112013082814887-pct00047
, 및
Figure 112013082814887-pct00048
R31 모이어티는 -O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -OCH3, -O-벤질, 및 -NR12R13, 예를 들어, -N(CH3)2, 및
Figure 112013082814887-pct00049
로부터 선택된다.
R32 모이어티는 -C1 - 6알킬 (예를 들어, -CH3 및 -C(CH3)3) 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 -10아릴이다.
R8 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
H;
-OH;
-OC(O)R14, 예를 들어, -OC(O)CH3, -OC(O)-페닐, -OC(O)-OCH2-페닐, -OC(O)-CH2O-페닐, -OC(O)(NH2), 및 -OC(O)[N(CH3)2;
-CH2COOH;
-O-벤질;
피리딜; 및
-OC(S)NR15R16, 예를 들어, -OC(S)NH2 및 -OC(S)N(CH3)2.
R14 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
H;
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3;
-C6 - 10아릴, 예를 들어, 페닐;
-OCH2-C6 - 10아릴, 예를 들어, -OCH2-페닐;
-CH2O-C6 - 10아릴, 예를 들어, -CH2O-페닐; 및
-NR15R16, 예를 들어, -NH2 및 N(CH3)2.
R15 및 R16 모이어티는 독립적으로 H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택된다.
R9 는 H, -C1 - 6알킬 (예를 들어, -CH3), 및 -C(O)R17 (예를 들어, -C(O)H)로부터 선택된 모이어티이다. R17 모이어티는 H, -C1 - 6알킬 (예를 들어, -CH2CH3), -C3 - 7시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), -C6 - 10아릴 (예를 들어, 페닐), 및 -C1 - 9헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘)로부터 선택된다.
또한, R1의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, R1이 -OR7 이고 R7이 -C1 - 8알킬일 경우, R1은 또한 -OCH(CH3)CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF3)2, -O(CH2)2CF3, -OCH(CH2F)2, -OC(CF3)2CH3, 및 -OCH(CH3)CF2CF3와 같은 군일 수 있다.
일 구현예에서, R1은 -OR7이고; R7은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR12R13, -C1 - 6알킬렌-C(O)R31, -C0 -6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure 112013082814887-pct00050
,
Figure 112013082814887-pct00051
, 및
Figure 112013082814887-pct00052
로부터 선택되고;
R10 은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬; -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택되고; R12 및 R13은 -C1 - 6알킬이거나 또는 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-로서 함께 취해지고; R31은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -CH3이다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
일 구현예에서, R1 은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고, R7은 H이고, R8은 H 또는 -OH이며, R9는 H이다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
다른 구현예에서, R1 은 -OR7이고, 여기서 R7은 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1 - 6알킬렌-C(O)R31, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐; -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬;
Figure 112013082814887-pct00053
,
Figure 112013082814887-pct00054
,
Figure 112013082814887-pct00055
및
Figure 112013082814887-pct00056
로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, R1은 -NR8R9이고; 여기서 R8은 -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-벤질, 피리딜, 및 -OC(S)NR15R16으로부터 선택되며; R9 는 H이다. 또 다른 구현예에서, R1은 -NR8R9이고, 여기서 R8은 H 또는 -OH이며; R9는 -C1 - 6알킬 또는 -C(O)R17이다. 또 다른 구현예에서, R1은 -NR8R9이고, 여기서 R8은 -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-벤질, 피리딜, 및 -OC(S)NR15R16로부터 선택되며; R9는 -C1 - 6알킬 또는 -C(O)R17이다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다. 본 발명의 일 양태에서, 이러한 화합물은 본 명세서에 기재된 합성 과정에서 프로드러그 또는 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, R1은 -OR7이고 R7은 -O-CH(CH3)OC(O)-O-시클로헥실과 같은, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10이어서:
R1=
Figure 112013082814887-pct00057
,
이 화합물을 실렉세틸 에스테르(cilexetil ester)로 만들거나; 또는 R1은 -OR7이고 R7은 -O-(CH2)2-모르폴리닐과 같은 -C0 - 6알킬렌모르폴리닐이어서:
R1=
Figure 112013082814887-pct00058
이 화합물을 2-모르폴리노에틸 또는 모페틸 에스테르로 만들거나; 또는 R1 은 -OR7 이고, R7 은 -O-CH2-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온:
R1=
Figure 112013082814887-pct00059
과 같은
Figure 112013082814887-pct00060
이어서:
이 화합물을 메독소밀 에스테르로 만든다.
"Z" 모이어티는 -CH- 또는 -N-이다. 일 구현예에서, Z는 -CH-이고 다른 구현예에서 Z 는 -N-이다.
R2a 모이어티는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 또는 -CH2OC(O)CH(R37)NH2일 수 있고, 여기서 R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다. 대안적으로, R2a는 R7 과 함께 취해져 -CH2O-CR18R19-를 형성할 수 있거나 또는 R8과 함께 취해져 -CH2O-C(O)-를 형성할 수 있다. R2b 모이어티는 H 및 -CH3으로부터 선택된다. 대안적으로, R2b 모이어티는 R2a와 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성할 수 있다. R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 -O-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19 는 함께 취해져 =O를 형성한다.
일 구현예에서, R2a는 -CH2OH이고 R2b는 H이다. 다른 구현예에서, R2a 는 -CH2OH이고 R2b 는 -CH3이다. 이는 하기 화학식 III 및 IV으로서 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00061
및
Figure 112013082814887-pct00062
일 구현예에서 Z는 -CH-이고, R2a는 -CH2OH이고, R2b는 H이며, 다른 구현예에서 Z 는 -CH-이고, R2a는 -CH2OH이고, R2b는 -CH3이다. 이러한 구현예는 하기 화학식 IIIa 및 IVa로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00063
및
Figure 112013082814887-pct00064
다른 구현예에서 Z 는 -N-이고, R2a는 -CH2OH이고, R2b는 H이며, 다른 구현예에서 Z 는 -N-이고, R2a는 -CH2OH이고, R2b는 -CH3이다. 이러한 구현예는 하기 화학식 IIIb 및 IVb로서 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00065
및
Figure 112013082814887-pct00066
다른 구현예에서, R2a는 -CH2OP(O)(OH)2 이고 R2b는 H이다. 다른 구현예에서, R2a는 -CH2OP(O)(OH)2이고 R2b는 -CH3이다. 이는 하기 화학식 V 및 VI로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00067
및
Figure 112013082814887-pct00068
일 구현예에서 Z는 -CH-이고, R2a는 -CH2OP(O)(OH)2이고, R2b는 H이고, 다른 구현예에서 Z 는 -CH-이고, R2a는 -CH2OP(O)(OH)2이고, R2b는 -CH3이다. 이러한 구현예는 하기 화학식 Va 및 Via로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00069
및
Figure 112013082814887-pct00070
다른 구현예에서 Z는 -N-이고, R2a 는 -CH2OP(O)(OH)2이고, R2b는 H이고, 다른 구현예에서 Z는 -N-이고, R2a는 -CH2OP(O)(OH)2이고, R2b는 -CH3이다. 이러한 구현예는 하기 화학식 Vb 및 VIb로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00071
및
Figure 112013082814887-pct00072
일 구현예에서 Z는 -CH-이고, R2a는 -CH2OC(O)CH(R37)NH2이고 R2b는 H이고, 다른 구현예에서 Z는 -CH-이고, R2a는 -CH2OC(O)CH(R37)NH2이고, R2b는 -CH3이다. 이러한 구현예는 하기 화학식 VIIa 및 VIIIa로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00073
및
Figure 112013082814887-pct00074
다른 구현예에서 Z는 -N-이고, R2a는 -CH2OC(O)CH(R37)NH2이고, R2b는 H이고, 다른 구현예에서 Z는 -N-이고, R2a는 -CH2OC(O)CH(R37)NH2이고, R2b는 -CH3이다. 이러한 구현예는 하기 화학식 VIIb 및 VIIIb로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00075
및
Figure 112013082814887-pct00076
또 다른 구현예에서, R2a 및 R2b 모이어티는 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성한다. 이는 화학식 IX로 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00077
일 구현예에서 Z는 -CH-이고 R2a 및 R2b는 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성하고, 다른 구현예에서 Z는 -CH-이고 R2a 및 R2b는 함께 취해져 -CH2-O-CH2-를 형성한다. 이러한 구현예는 화학식 IXa 및 IXb로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00078
및
Figure 112013082814887-pct00079
다른 구현예에서, R2a는 R7과 함께 취해져 -CH2O-CR18R19-를 형성하거나 또는 R8과 함께 취해져 -CH2O-C(O)-를 형성한다. R2a가 R7과 함께 취해져 -CH2O-CR18R19-를 형성할 경우, 이 구현예는 다음과 같이 도시될 수 있고:
Figure 112013082814887-pct00080
,
일 구현예에서, R18 및 R19 는 독립적으로 H 또는 -C1 - 6알킬이고, R2b 는 -CH3이다. R18 및 R19는 함께 취해져 =O를 형성할 경우, 이 구현예는 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00081
R2a가 R8과 함께 취해져 -CH2O-C(O)-를 형성할 경우, 이 구현예는 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00082
본 발명의 일 양태에서, 이러한 화합물은 프로드러그 또는 본 명세서에 기재된 합성 방법에서 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. R2a 가 -CH2OP(O)(OH)2 인 화합물은 프로드러그로서 유용성을 발견할 수 있다.
"Z" 모이어티는 -CH- 또는 -N-이고, 이는 하기 화학식 Ic 및 Id로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00083
및
Figure 112013082814887-pct00084
"X" 모이어티는 -C1 - 9헤테로아릴이고, 부착 지점은 임의의 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자이다. 일부 구현예에서, R3 및/또는 R4가 없을 수도 있다는 것을 유념한다. R3가 존재할 때는, 임의의 가능한 탄소 원자상에 있다. R4가 존재할 때는, 임의의 가능한 탄소 원자 또는 질소 원자상에 있다. 예시적 -C1 - 9헤테로아릴 고리는 한정이 아닌 예시로 다음을 포함한다:
피라졸 고리는 다음과 같고:
Figure 112013082814887-pct00085
및
Figure 112013082814887-pct00086
,
그의 특정 예는 다음을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00087
,
Figure 112013082814887-pct00088
,
Figure 112013082814887-pct00089
, 및
Figure 112013082814887-pct00090
;
다음과 같은 이미다졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00091
,
Figure 112013082814887-pct00092
, 및
Figure 112013082814887-pct00093
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00094
,
Figure 112013082814887-pct00095
,
Figure 112013082814887-pct00096
및
Figure 112013082814887-pct00097
;
트리아졸 고리는 다음과 같은 1,2,3-트리아졸 및:
Figure 112013082814887-pct00098
및
Figure 112013082814887-pct00099
,
다음과 같은 1,2,4-트리아졸을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00100
,
Figure 112013082814887-pct00101
및
Figure 112013082814887-pct00102
;
다음과 같은 벤조트리아졸을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00103
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00104
,
Figure 112013082814887-pct00105
및
Figure 112013082814887-pct00106
;
퓨란 고리:
Figure 112013082814887-pct00107
,
그의 특정 예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00108
및
Figure 112013082814887-pct00109
;
피롤 고리:
Figure 112013082814887-pct00110
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00111
;
다음과 같은 테트라졸:
Figure 112013082814887-pct00112
및
Figure 112013082814887-pct00113
;
피라진 고리:
Figure 112013082814887-pct00114
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00115
;
티오펜 고리:
Figure 112013082814887-pct00116
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00117
및
Figure 112013082814887-pct00118
;
옥사졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00119
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00120
,
Figure 112013082814887-pct00121
,
Figure 112013082814887-pct00122
,
Figure 112013082814887-pct00123
및
Figure 112013082814887-pct00124
;
이속사졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00125
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00126
,
Figure 112013082814887-pct00127
,
Figure 112013082814887-pct00128
및
Figure 112013082814887-pct00129
;
티아졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00130
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00131
,
Figure 112013082814887-pct00132
,
Figure 112013082814887-pct00133
,
Figure 112013082814887-pct00134
, 및
Figure 112013082814887-pct00135
;
이소티아졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00136
;
옥사디아졸 고리는 다음과 같은 [1,2,4]옥사디아졸:
Figure 112013082814887-pct00137
및
Figure 112013082814887-pct00138
,
및 다음과 같은 [1,2,3]옥사디아졸:
Figure 112013082814887-pct00139
및
Figure 112013082814887-pct00140
,
및 [1,3,4]옥사디아졸을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00141
;
티아디아졸 고리는 다음과 같은 [1,2,4]티아디아졸:
및
Figure 112013082814887-pct00143
,
및 다음과 같은 [1,2,3]티아디아졸:
Figure 112013082814887-pct00144
및
Figure 112013082814887-pct00145
,
및 [1,3,4]티아디아졸을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00146
;
피리다진 고리:
Figure 112013082814887-pct00147
;
피리딘 고리:
Figure 112013082814887-pct00148
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00149
,
Figure 112013082814887-pct00150
, 및
Figure 112013082814887-pct00151
;
피리미딘 고리:
Figure 112013082814887-pct00152
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00153
,
Figure 112013082814887-pct00154
,
Figure 112013082814887-pct00155
, 및
Figure 112013082814887-pct00156
;
다음과 같은 피란 고리
Figure 112013082814887-pct00157
및
Figure 112013082814887-pct00158
;
다음과 같은 벤즈이미다졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00159
및
Figure 112013082814887-pct00160
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00161
,
Figure 112013082814887-pct00162
, 및
Figure 112013082814887-pct00163
;
다음과 같은 벤즈옥사졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00164
및
Figure 112013082814887-pct00165
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00166
및
Figure 112013082814887-pct00167
;
다음과 같은 벤조티아졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00168
및
Figure 112013082814887-pct00169
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00170
및
Figure 112013082814887-pct00171
;
다음과 같은 피리딜이미다졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00172
및
Figure 112013082814887-pct00173
,
그의 특정예는 다음을 포함하고:
Figure 112013082814887-pct00174
; 및
다음과 같은 피리딜트리아졸 고리:
Figure 112013082814887-pct00175
,
Figure 112013082814887-pct00176
,
Figure 112013082814887-pct00177
, 및
Figure 112013082814887-pct00178
,
그의 특정예는 다음을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00179
,
Figure 112013082814887-pct00180
, 및
Figure 112013082814887-pct00181
.
일 특정 구현예에서, X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 퓨란, 피롤, 테트라졸, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딜이미다졸, 및 피리딜트리아졸로부터 선택된다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-IX을 갖는다.
일부 -C1 - 9헤테로아릴 고리는 호변이성질체형으로 존재할 수 있고, 그러한 호변이성질체형은 본 발명의 일부이고, 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"에 의해 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 화합물이 -C1 - 9헤테로아릴 고리를 갖는 것으로 묘사된다면, 그 화합물은 또한 호변이성질체형으로 존재할 수 있고, 그 역도 가능하며, 두 형태 모두 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다.
-C1 - 9헤테로아릴 고리 예시적 고리 예시적 호변이성질체(들)
피라졸
Figure 112013082814887-pct00182
Figure 112013082814887-pct00183
이미다졸
Figure 112013082814887-pct00184
Figure 112013082814887-pct00185
트리아졸
Figure 112013082814887-pct00186
Figure 112013082814887-pct00187
옥사졸
Figure 112013082814887-pct00188
Figure 112013082814887-pct00189
티아졸
Figure 112013082814887-pct00190
Figure 112013082814887-pct00191
이소티아졸
Figure 112013082814887-pct00192
Figure 112013082814887-pct00193
옥사디아졸
Figure 112013082814887-pct00194
Figure 112013082814887-pct00195
티아디아졸
Figure 112013082814887-pct00196
Figure 112013082814887-pct00197
피리다진
Figure 112013082814887-pct00198
Figure 112013082814887-pct00199
일 특정 구현예에서, X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리미딘, 피리다진, 벤즈이미다졸, 피란, 및 피리딜트리아졸로부터 선택된다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-VIII를 갖는다. 또 다른 구현예에서, X는 트리아졸이고, 일 특정 구현예에서는 하기 화학식 X를 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00200
식 중에서 Z, R1, R2a, R2b, R3-R6, a, 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Xa를 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00201
식 중에서 Z, R1, R2b, R3-R6, a, 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Xb를 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00202
식 중에서 R1, R3-R6, a, 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Xc를 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00203
식 중에서 R1, R5-R6, a, 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Xd를 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00204
식 중에서 R1, R5-R6, a, 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
R3 모이어티는 부재일 수 있다. 존재할 때는, R3은 "X" 기의 탄소 원자와 결합하고, 다음으로부터 선택된다:
H;
할로, 예를 들어, 클로로 및 플루오로;
-C0 - 5알킬렌-OH, 예를 들어, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH3, 및 -C(CH3)2-OH;
-NH2;
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, 및 -(CH2)3-CH3;
-CF3;
-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필 및 시클로헥실;
-C0 - 2알킬렌-O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2-OCH3, 및 -(CH2)2-OCH3;
-C(O)R20, 예를 들어, -C(O)H 및 -C(O)CH3;
-C0 - 1알킬렌-COOR21, 예를 들어, -COOH, -CH2-COOH, -C(O)O-CH2CH3, -C(O)O-(CH2)2OCH3 -C(O)O-CH2OC(O)CH3, -CH2-C(O)O-CH2OC(O)CH3, -C(O)O-CH2OC(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3, -C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3, -C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-시클로펜틸, -C(O)O-CH2OC(O)O-시클로프로필, -C(O)O-CH(CH3)-OC(O)-O-시클로헥실, -C(O)O-CH2OC(O)O-시클로펜틸, -C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-페닐, -C(O)O-CH2OC(O)O-페닐, -C(O)O-CH2-피리딘, -C(O)O-CH2-피롤리딘, -C(O)O-(CH2)2-모르폴리닐, -C(O)O-(CH2)3-모르폴리닐, 및 -C(O)O-(CH2)2-SO2-CH3;
-C(O)NR22R23, 예를 들어, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH-(CH2)2CH3, -C(O)NH-CH2COOH, -C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)NH-(CH2)2-N(CH3)2, -C(O)NH-시클로프로필, -C(O)NH-(CH2)2-이미다졸릴, -C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2, 및 -C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3];
-NHC(O)R24, 예를 들어, -NHC(O)-CH2CH3, -NHC(O)-(CH2)3CH3, -NHC(O)O-CH2CH3, -NHC(O)-CH2-OCH3, -NHC(O)-2-메톡시페닐, -NHC(O)-2-클로로페닐, 및 -NHC(O)-2-피리딘;
=O;
-NO2;
-C(CH3)=N(OH);
할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 군으로 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-NHC(O)CH3-페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-비페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시, 5-플루오로페닐, 및 3,4-디클로로페닐);
나프탈레닐;
피리디닐;
피라지닐;
메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴;
메틸 또는 할로(예를 들어, 클로로)로 선택적으로 치환된 티오페닐;
퓨라닐; 및
-CH2-모르폴리닐.
R20 모이어티는 H 및 -C1 - 6알킬(예를 들어, -CH3)로부터 선택된다. R21 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
H;
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3 및 -CH2CH3;
-C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴;
-C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, 예를 들어, -CH2-피리딘;
-C3 - 7시클로알킬;
-[(CH2)2O]1-3CH3, 예를 들어, -(CH2)2OCH3;
-C1 - 6알킬렌-OC(O)R25, 예를 들어, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)O-CH3, -CH2OC(O)O-CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-시클로펜틸, -CH2OC(O)O-시클로프로필, -CH(CH3)-OC(O)-O-시클로헥실, -CH2OC(O)O-시클로펜틸, -CH2CH(CH3)OC(O)-페닐, 및 -CH2OC(O)O-페닐;
-C1 - 6알킬렌-NR27R28, 예를 들어, -CH2-피롤리딘;
-C1 - 6알킬렌-C(O)R33;
-C0 - 6알킬렌모르폴리닐, 예를 들어, -(CH2)2-모르폴리닐 및 -(CH2)3-모르폴리닐:
Figure 112013082814887-pct00205
및
Figure 112013082814887-pct00206
;
-C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬, 예를 들어, -(CH2)2-SO2-CH3;
Figure 112013082814887-pct00207
, 예를 들어,
Figure 112013082814887-pct00208
;
Figure 112013082814887-pct00209
;
Figure 112013082814887-pct00210
; 및
Figure 112013082814887-pct00211
.
R22 및 R23 모이어티는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
H;
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3 및 -(CH2)2CH3;
-CH2COOH;
-(CH2)2OH;
-(CH2)2OCH3;
-(CH2)2SO2NH2;
-(CH2)2N(CH3)2;
-C0 - 1알킬렌-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필 및 -CH2-시클로프로필; 및
-(CH2)2-이미다졸릴.
R22 및 R23는 또한 함께 취해져 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하는, 포화 또는 부분적 불포화인 -C3-5헤테로사이클을 형성할 수 있다. 포화 -C3 - 5헤테로사이클은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린을 포함하여, 예시적인 R3기는 다음을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00212
,
Figure 112013082814887-pct00213
,
Figure 112013082814887-pct00214
,
Figure 112013082814887-pct00215
,
Figure 112013082814887-pct00216
,
Figure 112013082814887-pct00217
,
Figure 112013082814887-pct00218
, 및
Figure 112013082814887-pct00219
.
부분적 불포화인 -C3 - 5헤테로사이클은 2,5-디히드로-1H-피롤을 포함하여, 예시적인 R3기는 다음을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00220
.
R24 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH2CH3 및 -(CH2)3CH3;
-C0 - 1알킬렌-O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -O-CH2CH3 및 -CH2-OCH3;
할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어, -2-클로로페닐 또는 -2-메톡시페닐; 및
-C1 - 9헤테로아릴, 예를 들어, 2-피리딘.
R25는 다음으로부터 선택된다:
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 및 -(CH2)3CH3;
-O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -OCH3, -OCH2CH3, 및 -OCH(CH3)2;
-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, 시클로펜틸;
-O-C3 - 7시클로알킬, 예를 들어, -O-시클로프로필, -O-시클로펜틸, 및 -O-시클로헥실;
페닐;
-O-페닐;
-NR27R28;
-CH[CH(CH3)2]-NH2;
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; 및
-CH(NH2)CH2COOCH3.
R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R27 및 R28은 함께 취해져 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33 은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되고; R34는 -C1 - 6알킬 (예를 들어, -CH3 및 -C(CH3)3) 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이다.
또한, R3의 각 알킬기는 선택적으로 1 내지 8개의 불소 원자로 치환된다. 예를 들어, R3은 -C0 - 1알킬렌-COOR21이고, R21은 -C1 - 6알킬인 경우, R3은 또한 -COOCH(CH3)CF3, -COOCH2CF2CF3, -COOCH(CF3)2, -COO(CH2)2CF3, -COOCH(CH2F)2, -COOC(CF3)2CH3, 및 -COOCH(CH3)CF2CF3와 같은 기일 수 있다.
일 구현예에서, R3은 H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -C1 - 6알킬; -C(O)R20; -C0 - 1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; 하나의 할로로 치환된 페닐; 및 피리디닐로부터 선택되고; R20은 -C1 - 6알킬이고; R21은 H이며; R22 및 R23은 독립적으로 -C1 - 6알킬, -(CH2)2OCH3, 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 취해져 포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성한다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X을 갖는다.
일 구현예에서, R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -NH2; -C1 - 6알킬; -CF3; -C3 - 7시클로알킬; -C0 - 2알킬렌-O-C1 - 6알킬; -C(O)R20; -C0 - 1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 군으로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R21은 H이다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
다른 구현예에서, R3은 -C0 - 1알킬렌-COOR21이며, R21은 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌-C6-10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R25; -C1 - 6알킬렌-NR27R28, -C1 - 6알킬렌-C(O)R33, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure 112013082814887-pct00221
,
Figure 112013082814887-pct00222
,
Figure 112013082814887-pct00223
및
Figure 112013082814887-pct00224
로 부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 이러한 화합물은 프로드러그 또는 본 명세서에 기재된 합성 방법에서 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
R4 모이어티는 부재일 수 있다. 존재할 때는, R4는 "X" 그룹의 탄소 또는 질소 원자와 결합하고, 다음으로부터 선택된다:
H;
-OH;
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3;
-C1 - 2알킬렌-COOR35, 예를 들어, -CH2COOH 및 -(CH2)2-COOH;
-CH2OC(O)CH(R36)NH2, 예를 들어, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
-OCH2OC(O)CH(R36)NH2, 예를 들어, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
-OCH2OC(O)CH3;
-CH2OP(O)(OH)2;
-CH2CH(OH)CH2OH;
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬;
피리디닐; 및
할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질(예를 들어, 4-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로, 5-플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시, 4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐, 4-클로로페닐, 2,6-디플루오로, 4-클로로페닐, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-카르복시벤질, 4-카르복시벤질, 3-메톡시벤질, 2-클로로, 5-플루오로벤질, 3-클로로, 5-플루오로벤질, 2-플루오로, 4-클로로벤질, 3-클로로, 4-플루오로벤질, 3-OCF3, 4-클로로벤질, 3-SCF3, 4-클로로벤질, 2,6-디플루오로, 3-클로로벤질, 2,6-디플루오로, 4-클로로벤질, 및 2,3,5,6-테트라플루오로, 4-메톡시 벤질).
R35 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
H;
-C1 - 6알킬, 예를 들어, -CH3 및 -CH2CH3;
-C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴;
-C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, 예를 들어, -CH2-피리딘;
-C3 - 7시클로알킬;
-[(CH2)2O]1-3CH3, 예를 들어, -(CH2)2OCH3;
-C1 - 6알킬렌-OC(O)R25, 예를 들어, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)O-CH3, -CH2OC(O)O-CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-시클로펜틸, -CH2OC(O)O-시클로프로필, -CH(CH3)-OC(O)-O-시클로헥실, -CH2OC(O)O-시클로펜틸, -CH2CH(CH3)OC(O)-페닐, 및 -CH2OC(O)O-페닐;
-C1 - 6알킬렌-NR27R28, 예를 들어, -CH2-피롤리딘;
-C1 - 6알킬렌-C(O)R33;
-C0 - 6알킬렌모르폴리닐, 예를 들어, -(CH2)2-모르폴리닐 및 -(CH2)3-모르폴리닐:
Figure 112013082814887-pct00225
및
Figure 112013082814887-pct00226
;
-C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬, 예를 들어, -(CH2)2-SO2-CH3;
Figure 112013082814887-pct00227
, 예를 들어,
Figure 112013082814887-pct00228
;
Figure 112013082814887-pct00229
;
Figure 112013082814887-pct00230
; 및
Figure 112013082814887-pct00231
.
R25, R27, R28, R33, 및 R34 모이어티는 앞서 정의된 바와 같다. R36 모이어티는 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다.
또한, R4의 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, R4는 -C1 - 2알킬렌-COOR35이고, R35는 -C1 - 6알킬이고, R4는 또한 -COOCH(CH3)CF3, -COOCH2CF2CF3, -COOCH(CF3)2, -COO(CH2)2CF3, -COOCH(CH2F)2, -COOC(CF3)2CH3, 및 -COOCH(CH3)CF2CF3 와 같은 기일 수 있다.
R4 모이어티는 또한 R3 와 함께 취해져 -페닐렌-O-(CH2)1-3- 또는 -페닐렌-O-CH2-CHOH-CH2-를 형성할 수 있다. 단지 예시 목적으로, 이러한 구현예는 X가 피라졸인 것으로 하기에 도시된다. 다른 X기도 또한 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
Figure 112013082814887-pct00232
,
Figure 112013082814887-pct00233
,
Figure 112013082814887-pct00234
,
Figure 112013082814887-pct00235
, 및
Figure 112013082814887-pct00236
다른 특정 구현예에서, R4는 H, -OH, -C1 - 6알킬, -CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH2OP(O)(OH)2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택된다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
일 구현예에서, R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1 - 6알킬; -C1 - 2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH2CH(OH)CH2OH; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; R35 는 H이다. 다른 구현예에서, 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
다른 구현예에서, R4는 -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -C1 - 2알킬렌-COOR35; 및 하나 이상의 -COOR35기로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 여기서 R35는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R25; -C1 - 6알킬렌-NR27R28, -C1 - 6알킬렌-C(O)R33, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure 112013082814887-pct00237
;
Figure 112013082814887-pct00238
,
Figure 112013082814887-pct00239
, 및
Figure 112013082814887-pct00240
로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 이러한 화합물은 프로드러그 또는 본 명세서에 기재된 합성 방법에서 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. 다른 구현예에서 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다.
R5 및 R6기에 대한 번호 지정(numbering)은 다음과 같다:
Figure 112013082814887-pct00241
정수(integer) "a"는 0 또는 1이다. R5 모이어티가 존재하는 경우, 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN로부터 선택된다. 일 구현예에서, a는 0이다. 다른 구현예에서, a 는 1이고, R5 은 3-클로로 또는 3-플루오로 같은 할로이다. 정수 "b" 는 0이거나 1 내지 3의 정수이다. R6 모이어티는 존재할 때, 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택된다. 일 구현예에서, b는 0이다. 다른 구현예에서, b는 1이고, R6은 Cl, F, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고, 예를 들면, 2'-클로로, 3'-클로로, 2'-플루오로, 3'-플루오로, 2'-히드록시, 3'-히드록시, 3'-메틸, 2'-메톡시, 또는 3'-트리플루오로메틸이다. 다른 구현예에서, b는 1이고, R6은 할로, -CH3, 또는 -OCH3이고, 예를 들면, 3'-클로로, 3'-메틸, 또는 2'-메톡시이다. 일 구현예에서, b는 2이고, R6 은 2'-플루오로-5'-클로로, 2',5'-디클로로, 2',5'-디플루오로, 2'-메틸-5'-클로로, 3'-플루오로-5'-클로로, 3'-히드록시 -5'-클로로, 3',5'-디클로로, 3',5'-디플루오로, 2'-메톡시-5'-클로로, 2'-메톡시-5'-플루오로, 2'-히드록시-5'-플루오로, 2'-플루오로-3'-클로로, 2'-히드록시-5'-클로로, 또는 2'-히드록시-3'-클로로이며; 다른 구현예에서, b는 2이고, 각 R6 은 독립적으로 할로, 예를 들어, 2'-플루오로-5'-클로로 및 2',5'-디클로로이다. 다른 구현예에서, b는 3이고, 각 R6은 독립적으로 할로 또는 -CH3이고, 예를 들면, 2'-메틸-3', 5'-디클로로 또는 2'-플루오로-3'-메틸-5'-클로로이다. 또 다른 구현예에서, a는 1이고, b는 1이며, R5 및 R6 는 독립적으로 할로, 예를 들어, 3-클로로 및 3'클로로이다. 다른 구현예에서, 이러한 화합물은 화학식 III-X를 갖는다. 하기 화학식의 화합물은 특히 흥미롭다:
Figure 112013082814887-pct00242
,
Figure 112013082814887-pct00243
및
Figure 112013082814887-pct00244
비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 비치환되고; 다른 구현예에서, 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나의 -C1 -6알킬기(예를 들어, -CH3)로 치환되며; 또 다른 구현예에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -C1 - 6알킬기(예를 들어, 두 개의 -CH3기)로 치환되고; 다른 구현예에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 시클로프로필기로 치환된다. 이러한 구현예는 각각 하기와 같이 도시된다:
Figure 112013082814887-pct00245
,
Figure 112013082814887-pct00246
,
Figure 112013082814887-pct00247
, 및
Figure 112013082814887-pct00248
다른 구현예에서, R1은 -OR7이고; R7은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR12R13, -C1 - 6알킬렌-C(O)R31, -C0 -6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure 112013082814887-pct00249
,
Figure 112013082814887-pct00250
, 및
Figure 112013082814887-pct00251
로부터 선택되고;
R10 은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬; -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택되고; R12 및 R13은 -C1 - 6알킬이거나 또는 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-로서 함께 취해지고; R31은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13로부터 선택되며; R32는 -CH3이고; R2a는 -CH2OH이고 R2b는 H이거나; 또는 R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되고, R2b는 -CH3이고, R37은 -CH(CH3)2이거나; 또는 R2a는 R7 와 함께 취해져 -CH2O-OR18R19-를 형성하고, R18 및 R19는 독립적으로 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되며, R2b는 -CH3이고; Z 는 -CH-이고; X 는 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리미딘, 벤즈이미다졸, 및 피리딜트리아졸로부터 선택되고; R3은 H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -C1 - 6알킬; -C(O)R20; -C0 - 1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; 하나의 할로로 치환된 페닐; 및 피리디닐로부터 선택되고; R20은 -C1 - 6알킬이고; R21은 H이며; R22 및 R23은 독립적으로 -C1 - 6알킬, -(CH2)2OCH3, 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 취해져 포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하고; R4는 H, -OH, -C1 - 6알킬, -CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH2OP(O)(OH)2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되고; a는 0이고; b는 0 이거나 또는 b는 1이고 R6은 할로이며; 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, X 는 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 및 피리미딘으로부터 선택되고; R3 은 H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -C1 - 6알킬; -C0 -1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; 하나의 할로로 치환된 페닐; 및 피리디닐로부터 선택되고; R21 은 H이고; R22 및 R23 은 함께 취해져 포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하고; R4 는 H 및 -OH로부터 선택되고; a 는 0이고; b 는 0이거나 또는 b 는 1이며 R6 은 할로이며; 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 2011년 2월 17일에 출원된 미국 가출원 제 61/443,827호에 개시된 것이다. 이 군은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013082814887-pct00252
식 중에서: R1은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고; R7은 H; -C1 - 6알킬; -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴; -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴; -C3 - 7시클로알킬; -[(CH2)2O]1-3CH3; -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10; -CH2-피리딘; -CH2-피롤리딘; -C0 - 6알킬렌모르폴린; -C1 - 6알킬렌-SO2-C1-6알킬;
Figure 112013082814887-pct00253
;
Figure 112013082814887-pct00254
; 및
Figure 112013082814887-pct00255
로부터 선택되고;
식 중에서 R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 취해져 -(CH2)3-6-를 형성하고; R8은 H; -OH; -OC(O)R14; -CH2COOH; -O-벤질; 피리딜; 및 -OC(S)NR15R16로부터 선택되고; 여기서 R14은 H, -C1 - 6알킬, -C6 - 10아릴, -OCH2-C6 - 10아릴, -CH2O-C6 - 10아릴, 및 -NR15R16로부터 선택되며; R15 및 R16은 독립적으로 H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되고; R9은 H; -C1 - 6알킬; 및 -C(O)R17로부터 선택되고; 여기서 R17은 H; -C1 - 6알킬; -C3 - 7시클로알킬; -C6 - 10아릴; 및 -C1 - 9헤테로아릴로부터 선택되고; R2 는 H 또는 -CH3이고; Z는 -CH- 및 -N-로부터 선택되고; X는 -C1 - 9헤테로아릴 또는 부분적 불포화 -C3 - 5헤테로사이클이고; R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -NH2; -C1 - 6알킬; -CF3; -C3 - 7시클로알킬; -C0 - 1알킬렌-O-C1 - 6알킬; -C(O)R20; -C0 -1알킬렌-C(O)OR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; 할로, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 선택된 하나의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프틸; 피리딘; 피라진; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸; 메틸로 선택적으로 치환된 티오펜; 및 퓨란으로부터 선택되며; R3이 존재할 경우 탄소 원자와 결합하고; R20은 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고; R21은 H; -C1 - 6알킬; -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴; -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴; -C3 -7시클로알킬; -[(CH2)2O]1-3CH3; -C1 - 6알킬렌-OC(O)R25; -CH2-피리딘; -CH2-피롤리딘; -C0 - 6알킬렌모르폴린; -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬;
Figure 112013082814887-pct00256
;
Figure 112013082814887-pct00257
; 및
Figure 112013082814887-pct00258
로부터 선택되고;
여기서 R25는 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R27 및 R28은 함께 취해져, -(CH2)3-6-를 형성하고; R22 및 R23은 독립적으로 H; -C1 - 6알킬; -CH2COOH; -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3; -(CH2)2SO2NH2; -(CH2)2N(CH3)2; -C3 - 7시클로알킬; 및 -(CH2)2-이미다졸로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23 은 함께 취해져, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환되고, 고리에 선택적으로 산소 원자를 포함하는, 포화 또는 부분적 불포화인 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하고; R24 는 -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-O-C1-6알킬; -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1 - 9헤테로아릴로부터 선택되고; R4 는 부재이거나 또는 H; -C1 - 6알킬; 및 할로, -COOH, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우 탄소 또는 질소 원자와 결합하고; a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, 또는 -CF3이며; b는 0 또는 1이고; R6은 할로이다.
또한, 흥미로운 화학식 I의 특정 화합물은 이하 실시예에 제시된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은, 후술되는 일반적인 방법, 실시예에 개시된 방법을 사용하여, 용이하게 입수가능한 출발물질로부터 제조되거나, 또는 당업자에게 공지된 기타 방법, 시약, 및 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 후술할 방법들이 본 발명의 특정한 구현예를 설명하는 것일지라도, 본 발명의 다른 구현예들은 그와 동일하거나 유사한 방법을 이용하여 유사하게 제조되거나, 또는 당업자에게 알려진 다른 방법, 시약 및 출발물질을 이용하여 제조될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 일반적인 또는 바람직한 공정 조건 (예를 들어, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 명시되지 않는다면 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 경우에, 반응은 실온에서 수행되고 실질적인 온도 측정은 이루어지지 않았다. 실온은 실험실 환경에서 상온과 일반적으로 관련된 범위 내의 온도를 의미하는 것으로 받아들여지고, 일반적으로 약 18℃ 내지 약 30℃의 범위 내일 것으로 이해된다. 다른 경우에서, 반응은 실온에서 수행되고, 그 온도는 실제로 측정되고 기록되었다. 최적의 반응 조건은 일반적으로 사용된 특정한 반응물, 용매, 및 양과 같은, 다양한 반응 파라미터에 따라 달라질 것이나, 당업자는 통상의 최적화 과정을 이용하여 용이하게 적절한 반응 조건을 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정한 작용기들이 원하지 않은 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요하거나 바람직할 수 있다. 특정한 작용기에 대한 적합한 보호기 및 그와 같은 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건 및 시약의 선택은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 필요한 경우, 본 명세서에서 기술된 방법에서 예시된 것들이 아닌 다른 보호기들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 다수의 보호기, 및 그의 도입 및 제거가 T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제4판, Wiley, New York, 2006, 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들에 개시되어 있다.
카르복시-보호기는 카르복시기에서의 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합하고, 그 예는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 디페닐메틸(benzhydryl, DPM) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아미노-보호기는 아미노기에서의 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합하고, 그 예는 t-부톡시카르보닐 (BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 히드록실-보호기는 히드록실기에서의 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합하고, 그 예는 C1 - 6알킬, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 및 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)과 같은 트리C1 - 6알킬실릴기를 포함하는 실릴기; 포르밀, 아세틸, 및 피발로일(pivaloyl)과 같은 C1 - 6알카노일기 및 벤조일 같은 방향족 아실기를 포함하는 에스테르(아실기); 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 및 디페닐메틸(benzhydryl, DPM) 같은 아릴메틸기; 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
표준 탈보호 기법 및 시약은 보호기를 제거하는데 사용되고, 어떤 기가 사용되는지에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬은 보통 카르복시-보호기가 메틸일 때 사용되고, TFA 또는 HCl과 같은 산은 보통 카르복시-보호기가 에틸 또는 t-부틸일 때 사용되며, H2/Pd/C는 카르복시-보호기가 벤질일 때 사용될 수 있다. BOC 아미노-보호기는 DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 중 HCl과 같은 산성 시약을 사용하여 제거될 수 있으나, Cbz 아미노-보호기는 H2 (1 atm) 및 알코올성 용매 중 10% Pd/C("H2/Pd/C")와 같은 촉매성 수소화(hydrogenation) 조건을 채용하여 제거될 수 있다. H2/Pd/C는 보통 히드록실-보호기가 벤질일 때 사용되나, NaOH는 보통 히드록실-보호기가 아실기일 때 사용된다.
본 방식(scheme)에 사용하기에 적합한 염기는 한정이 아닌 예시로서, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 , 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0] 운데크-7-엔(DBU), N,N- 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4- 메틸모르폴린, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드, 및 금속 수소화물을 포함한다.
본 방식에 사용하기 적합한 비활성 희석제(diluent) 또는 용매는 한정이 아닌 예시로서, 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴(MeCN), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸 설폭시드(DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄(DCM), 클로로포름(CHCl3), 사염화탄소(carbon tetrachloride)(CCl4), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 등이다.
적합한 카르복실산/아민 커플링 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), N,N, N' , N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), HCTU, (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트) (HCTU), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDCI), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등을 포함한다. 커플링 반응은 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에서 비활성 희석제에서 수행되며, 통상의 아미드 결합-형성 조건 하에서 수행된다.
모든 반응들은 일반적으로 약 -78 ℃ 내지 약 100°C 범위 내의 온도, 예를 들면 실온에서 수행된다. 반응은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC), 및/또는 LCMS를 이용하여 종료시까지 모니터링될 수 있다. 반응은 수분 내에 종료되거나 또는 수 시간, 일반적으로는 1-2시간부터 48시간까지 소요될 수 있다. 종료 후, 결과 혼합물 또는 반응 생성물은 원하는 생성물을 얻기 위해 추가적으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 결과 혼합물 또는 반응 생성물은 다음 공정을 하나 이상 거칠 수 있다: 농축(concentrating) 또는 분배(partitioning) (예를 들어, EtOAc 및 물 사이, 또는 EtOAc 중 5% THF 및 1M 인산 사이); 추출(예를 들어, EtOAc, CHCl3, DCM, 클로로포름에 의한 추출); 세척(예를 들어, 포화 NaCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, Na2CO3 (5%), CHCl3 또는 1M NaOH에 의한 세척); 건조(예를 들어, MgSO4 상에서, Na2SO4상에서, 또는 진공에서); 여과(filtering); 결정화(crystallizing)(예를 들어, EtOAc 및 헥산으로부터의 결정화); 농축(being concentrated)(예를 들어, 진공에서); 및/또는 정제(예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피, 플래시(flash) 크로마토그래피, 분취용(preparative) HPLC, 역상-HPLC, 또는 결정화).
화학식 I의 화합물 및 그 염은 하기 방식 I에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
방식( Scheme ) I
Figure 112013082814887-pct00259
이 과정은 화합물 1을 화합물 2와 커플링시키는 단계를 포함하고, 여기서 R1, R2a, R2b, R3-R6, X, Z, a, 및 b 는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, P1 는 H이거나 또는 적합한 아미노-보호기로서, 그 예는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴을 포함한다. P1이 아미노 보호기일 때, 상기 과정은 커플링 단계 전 또는 커플링 단계와 동시에, 화학식 1의 화합물을 탈보호하는 단계를 더 포함한다.
R1이 -OCH3 또는 -OCH2CH3와 같은 기인 예에서, 상기 커플링 단계는 R1이 -OH 와 같은 기인 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 탈보호 단계로 이어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 일 방법은 화합물 1 및 2를 커플링시키는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위한 선택적 탈보호 단계를 포함한다.
화합물 1을 제조하는 방법은 실시예에 기재된다. 화합물 2는 일반적으로 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염은 또한 방식 II에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
방식 II
Figure 112013082814887-pct00260
이 방법에서, 화합물 3은 화합물 4와 커플링되고, 아민은 탈보호되며, 이어서 중간체는 화합물 5와 커플링되서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 화합물 4를 제조하는 방법은 실시예에 기재된다. 화합물 3 및 5는 일반적으로 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염은 또한 하기 방식 III에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
방식 III
Figure 112013082814887-pct00261
제1 단계에서, 화합물 1은 화합물 6과 커플링되고, 화합물 6은 화합물 7과 커플링되며, 여기서 Y 및 Z는 원위치(in situ )에서 반응하여 R3 모이어티를 형성한다. 예를 들어, R3 은 -C(O)NR22R23인 경우, Y는 -COOH이며, Z는 HNR22R23이다. 대안적으로, 화합물 6은 먼저 화합물 7과 커플링되고, 그 다음 결과 화합물은 화합물 1과 커플링된다. 방식 I에서와 같이, R1이 -OCH3 또는 -OCH2CH3 와 같은 기인 예에서, R1 이 -OH와 같은 기인 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해, 탈보호 단계가 커플링 단계에 이어 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 일 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위한 선택적인 탈보호 단계와 함께 화합물 1, 2 및 3을 커플링시키는 단계를 포함한다. 화합물 6 및 7은 일반적으로 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염은 또한 하기 방식 IV에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
방식 IV
Figure 112013082814887-pct00262
다시, 이는 R1이 -NR8R9인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, R1이 -OH인, 화학식 I의 화합물과 화합물 8 사이에 표준 커플링 반응이다.
본 명세서에 기재된 특정 중간체는 신규하고, 따라서 그러한 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 염을 포함한 본 발명의 추가 양태로서 제공된다고 믿어진다:
Figure 112013082814887-pct00263
,
식 중에서, P1은 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이고, R1, R2a, R2b, R5, R6, Z, a 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 특정 구현예에서, Z 는 -CH-이고 다른 특정 구현예에서 Z 는 -N-이다. 이러한 구현예는 화학식 1a 및 1b로 각각 도시될 수 있다:
Figure 112013082814887-pct00264
및
Figure 112013082814887-pct00265
본 발명의 다른 중간체는 하기 화학식 9 또는 그의 염을 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00266
식 중에서, R1P은 -O-P3, -NHP2, 및 -NH(O-P4)로부터 선택되고; P2은 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노 보호기이고; P3은 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 디페닐메틸로부터 선택된 카르복시-보호기이고; P4은 -C1 - 6알킬, 트리C1 - 6알킬실릴, -C1 - 6알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 및 디페닐메틸로부터 선택된 히드록실-보호기이며; R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, a, b, Z, 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 중간체는 하기 화학식 10 및 그의 염을 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00267
식 중에서, R3P은 -C0 - 5알킬렌-O-P4, -C0 - 1알킬렌-COO-P3, 및 -O-P4로 치환된 페닐로부터 선택되고; P3은 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 디페닐메틸로부터 선택된 카르복시-보호기이고; P4은 -C1 - 6알킬, 트리C1 - 6알킬실릴, -C1 - 6알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 및 디페닐메틸로부터 선택된 히드록실-보호기이며; R1, R2a, R2b, R4, R5, R6, a, b, Z, 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 중간체는 하기 화학식 11 또는 그 염을 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00268
,
식 중에서, R4P은 -O-P4; -C1 - 2알킬렌-COO-P3; 및 -COO-P3로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; P3은 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 디페닐메틸로부터 선택된 카르복시-보호기이고; P4은 -C1 - 6알킬, 트리C1 - 6알킬실릴, -C1 - 6알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 및 디페닐메틸로부터 선택된 히드록실-보호기이며; R1, R2a, R2b, R3, R5, R6, a, b, Z, 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 중간체는 하기 화학식 12 또는 그의 염을 갖는다:
Figure 112013082814887-pct00269
,
식 중에서, R3P은 -C0 - 5알킬렌-O-P4, -C0 - 1알킬렌-COO-P3, 및 -O-P4으로 치환된 페닐로부터 선택되고; R4P은 -O-P4; -C1 - 2알킬렌-COO-P3; 및 -COO-P3로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; P3은 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 디페닐메틸로부터 선택된 카르복시-보호기이고; P4은 -C1 - 6알킬, 트리C1 - 6알킬실릴, -C1 - 6알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 및 디페닐메틸로부터 선택된 히드록실-보호기이며; R1, R2a, R2b, R5, R6, a, b, Z, 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 화학식 1, 9, 10, 11, 12의 화합물 또는 그의 염을 탈보호하는 단계를 수반한다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그의 중간체를 제조하기 위한 특정한 반응 조건 및 다른 과정에 관한 추가적인 세부사항들은 하기 개시되는 실시예에서 기술된다.
유용성
본 발명의 화합물은 네프릴리신(NEP) 억제 활성을 가지며, 즉 상기 화합물은 효소-촉매 활성을 억제할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 안지오텐신-전환 효소의 유의한 억제 활성을 보이지 않는다. NEP 활성을 억제하는 화합물의 능력의 일 척도(measure)는 억제 상수(inhibition constant, pKi)이다. pKi 값은 10을 밑으로 하는, 해리 상수(dissociation constant, Ki)의 음의 로그값(negative logarithm)이고, 이는 일반적으로 몰 단위로 보고된다. 본 발명의 특별한 목적 화합물은 NEP에서 6.0 이상인 pKi 를 갖는 것, 특히 7.0 이상인 pKi를 갖는 것이고, 더욱 특히 8.0 이상인 pKi를 갖는 것이다. 일 구현예에서, 목적 화합물(compound of interest)은 6.0-6.9 범위의 pKi를 갖고, 다른 구현예에서, 목적 화합물은 7.0-7.9 범위의 pKi를 가지고; 또 다른 구현예에서, 목적 화합물은 8.0-8.9 범위의 pKi를 가지며; 또 다른 구현예에서 목적 화합물은 9.0 이상의 pKi를 가진다. 이러한 값들은 당해 기술분야에 잘 알려진 기법 및 본 명세서에서 기술되는 분석에 따라 결정될 수 있다.
화합물이 NEP 활성을 억제하는 능력의 또 다른 척도는, NEP 효소에 의한 기질 전환의 50%-최대(half-maximal) 억제를 야기하는 화합물의 몰 농도인, 겉보기 억제 상수(apparent inhibition constant, IC50)이다. pIC50 값은 10을 밑으로 하는, IC50의 음의 로그값이다. 본 발명의 특별한 목적 화합물은 약 5.0 이상의 NEP에 대한 pIC50 를 보이는 것을 포함한다. 또한 목적 화합물은 약 6.0 이상의 NEP에 대한 pIC50 또는 약 7.0 이상의 NEP에 대한 pIC50를 갖는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 목적 화합물은 약 7.0-10.0 범위 내에 NEP에 대한 pIC50를 갖고; 다른 구현예에서는 약 8.0-10.0 범위와 같은, 약 8.0-11.0 범위 내에 갖는다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 약한 NEP 억제 활성을 가질 수 있다는 것이 주목된다. 그 경우, 당업자는 이 화합물이 여전히 연구 수단으로서 유용성을 가진다는 것을 인식할 것이다.
NEP 억제 활성과 같은, 본 발명의 화합물의 특성을 측정하기 위한 예시적 분석들이 실시예에 기재되며, 한정이 아닌 예시로서, NEP 억제(분석 1에 기재됨)를 측정하는 분석을 포함한다. 유용한 2차 분석은 ACE 억제(또한, 분석 1에 기재됨) 및 아미노펩티다아제 P (APP) 억제 (Sulpizio 등, (2005) JPET 315:1306-1313에 기재됨)를 측정하는 분석을 포함한다. 마취된 쥐(anesthetized rat)에서의 ACE 및 NEP에 대한 인비보 억제 효능(potencies)을 평가하는 약역학 분석이 분석 2에 기재되는데(또한, Seymour 등, (1985) Hypertension 7(Suppl I):I-35-I-42 및 Wigle 등 (1992) Can . J. Physiol . Pharmacol . 70:1525-1528)참조), 여기서, ACE 억제는 안지오텐신 I 승압 반응(pressor response)의 퍼센트 억제로 측정되고, NEP 억제 퍼센트는 증가한 소변의(urinary) 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 산출량(output)으로서 측정된다.
본 발명의 화합물의 추가 유용성을 확인하는데 사용될 수 있는 다수의 인비보 분석이 있다. 의식있는 자발성 고혈압 쥐(SHR) 모델은 레닌 의존 고혈압(renin dependent hypertension) 모델이고, 분석 3에 상술된다. Intengan 등 (1999) Circulation 100(22):2267-2275 및 Badyal 등 (2003) Indian Journal of Pharmacology 35:349-362 참조. 의식있는 데속시코르티코스테론 아세테이트-염(desoxycorticosterone acetate-salt, DOCA-salt) 쥐 모델은 NEP 활성을 측정하는데 유용한 부피 의존 고혈압(volume dependent hypertension) 모델이고, 분석 4에 상술된다. Trapani 등 (1989) J. Cardiovasc . Pharmacol . 14:419-424, Intengan 등 (1999) Hypertension 34(4):907-913, 및 Badyal 등 (2003) (상기) 참조. DOCA-염 모델은 혈압을 낮추는 시험 화합물의 능력을 평가하고, 혈압 상승을 방지 또는 지연하는 시험 화합물의 능력을 측정하는데 특히 유용하다. 달 염-민감성(Dahl salt-sensive, DSS) 고혈압 쥐 모델은 식이성 염(dietary salt, NaCl)에 민감한 고혈압 모델이고, 분석 5에 상술된다. Rapp (1982) Hypertesion 4:753-763 참조. 예를 들어, Kato 등 (2008) J. Cardiovasc . Pharmacol . 51(1):18-23에 기재된, 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 쥐 모노크로탈린(monocrotaline) 모델은 페동맥 고혈압의 치료에 대한 임상적 효능의 신뢰할 만한 예측인자이다. 심부전 동물 모델은 심부전에 대한 DSS 쥐 모델 및 아오르토-카발 피스툴라(aorto-caval fistula, AV shunt) 모델을 포함하고, 후자는 예를 들어, Norling 등 (1996) J. Amer . Soc . Nephrol . 7:1038-1044에 상술된다. 핫 플레이트(hot plate), 꼬리-회피(tail-flick) 및 포르말린 시험 같은, 다른 동물 모델 및 신경성 통증(neuropathic pain)의 척추 신경 결찰(spinal nerve ligation, SNL) 모델은 본 발명의 화합물의 진통(analgesic) 특성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, Malmberg 등 (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15 참조.
본 발명의 화합물은 상기에 열거된 분석 또는 유사한 속성의 분석에서 NEP 효소를 억제할 것으로 기대된다. 따라서, 전술된 분석들은 본 발명의 화합물의 치료적 유용성, 예를 들면, 항고혈압제(antihypertensive agent) 또는 지사제(antidiarrheal agent)로서의 유용성을 결정하는데 유용하다. 본 발명의 화합물의 기타 특성 및 유용성은 당업자에게 잘 알려진 다른 인 비트로 및 인 비보 분석을 이용하여 입증될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 활성 약물(active drug) 및 프로드러그일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 활성을 논의할 때, 그 프로드러그가 분석에서 기대되는 활성을 나타내지 않을 수 있으나, 일단 대사되면, 원하는 활성을 나타낼 것이 기대된다고 이해된다.
본 발명의 화합물은 NEP 억제에 반응하는 질환의 치료 및/또는 예방하는데 유용할 것으로 기대된다. 따라서, NEP 효소 억제 또는 그의 펩티드 기질의 레벨을 증가시킴에 의해 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들이 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료될 수 있을 것으로 기대된다. 예를 들어, NEP를 억제함으로써, 상기 화합물은 나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide), 봄베신(bombesin), 브라디키닌(bradykinin), 칼시토닌(calcitonin), 엔도텔린, 엔케팔린(enkephalin), 뉴로텐신(neurotensin), 물질 P(substance P) 및 혈관작용성 장 펩티드(vasoactive intestinal peptide)와 같은, NEP에 의해 대사되는 내인성(endogenous) 펩티드의 생물학적 효과를 강화시킬 것으로 기대된다. 따라서, 이러한 화합물은 예를 들면, 신장계, 중추 신경계, 생식계 및 위장관계에 대해 다른 생리학적 작용들을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 일 구현예에서, NEP 효소를 억제함에 의해 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들은 그 활성 형태(active form)에 있는 본 발명의 화합물, 즉, R1은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고, R7은 H이고, R8은 H 또는 -OH이고, R9은 H이며, R2a, R2b, R3-R6, a, b, Z, 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 치료된다.
다른 구현예에서, 환자들은 인 비트로에서 대사되어, 화학식 I의 화합물을 형성하는 화합물을 투여함으로써 치료되는데, 식 중에서 R1 은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고, R7 은 H이고, R8 은 H 또는 -OH이고, R9 은 H이며, R2a, R2b, R3-R6, a, b, Z, 및 X는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 예시적인 구현예에서, 환자들은 인 비트로에서 대사되어, R1은 -OR7이고 R7은 H인 것인 화학식 VI의 화합물을 형성하는 화합물을 투여함으로써 치료된다.
다른 구현예에서, 환자들은 R1기에서 그 프로드러그형에 있는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 치료되는데, 여기서:
R1 은 -OR7이고; R7 은 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure 112013082814887-pct00270
,
Figure 112013082814887-pct00271
, 및
Figure 112013082814887-pct00272
으로부터 선택되거나; 또는
R1 은 -NR8R9이고; R8은 -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-벤질, 피리딜, 및 -OC(S)NR15R16로부터 선택되고; R9은 H이거나; 또는
R1은 -NR8R9이고; R8은 -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-벤질, 피리딜, 및 -OC(S)NR15R16로부터 선택되며; R9은 -C1 - 6알킬 또는 -C(O)R17이고;
R1은 -NR8R9이고; R8은 H 또는 -OH으로부터 선택되며; R9은 -C1 - 6알킬, 및 -C(O)R17로부터 선택되고;
R1 은 -OR7 이고 R2a 은 R7 과 함께 취해져 -CH2O-CR18R19-를 형성하거나; 또는
R1 은 -NR8R9 이고 R2a 은 R8 과 함께 취해져 -CH2O-C(O)-를 형성하며;
R2b, R10, R12-R17, R31, R32, R3-R6, a, b, Z, 및 X은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 예시적 구현예에서, 환자들은 R1 기에서 그의 프로드러그형태이고, 화학식 III, IV, V, 또는 VI을 갖는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료된다.
심혈관 질환
나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide) 및 브라디키닌(bradykinin)과 같은 혈관작용성 펩티드(vasoactive peptide)의 효과를 강화함에 의해, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환과 같은 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용성을 발견할 것으로 기대된다. 예를 들어, Roques 등 (1993) Pharmacol . Rev . 45:87-146 및 Dempsey 등 (2009) Amer . J. of Pathology 174(3):782-796 참조. 특히 흥미있는 심혈관 질환은 고혈압 및 심부전을 포함한다. 고혈압은 한정이 아닌 예시로 다음을 포함한다: 본태성 고혈압(essential hypertension) 또는 특발성 고혈압(idiopathic hypertension)으로도 지칭되는, 원발성 고혈압(primary hypertension); 속발성 고혈압(secondary hypertension); 신장 질환을 수반하는 고혈압; 신장 질환을 수반하거나 수반하지 않는 중증 고혈압(severe hypertension); 폐 동맥성 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 포함한, 폐 고혈압(pulmonary hypertension); 및 내성 고혈압(resistant hypertension). 심부전은 한정이 아닌 예시로서 다음을 포함한다: 울혈성 심부전(congestive heart failure), 급성 심부전; 예를 들어 감소된 좌심실 박출율(left ventricular ejection fraction)을 갖는 만성 심부전(또는 수축성 심부전(systolic heart failure)으로도 지칭됨) 또는 보존된 좌심실 박출율을 갖는, 만성 심부전(chronic heart failure)(또는 확장기 심부전(diastolic heart failure)으로도 지칭됨); 및 신장 질환을 동반하거나 동반하지 않는 급성 및 만성 비대상성 심부전(decompensated heart failure). 따라서, 본 발명의 일 구현예는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압 특히 원발성 고혈압 또는 폐 동맥성 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
원발성 고혈압의 치료의 경우, 치료적 유효량은 일반적으로 환자의 혈압을 낮추기에 충분한 양이다. 이는 경증 내지 중증도(mild-to-moderate) 고혈압 및 중증(severe) 고혈압 모두를 포함한다. 고혈압을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 이중-작용(dual-acting) 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2 (ACE2) 활성화제(activators) 및 자극제(stimulators), 안지오텐신-II 백신, 항-당뇨제(anti-diabetic agent), 항-지질제(anti-lipid agent), 혈전용해제(anti-thrombotic agent), AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제(diuretic), 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 네프릴리신 억제제, 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 유사체(analog), 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제(natriuretic peptide clearance receptor antagonist), 산화질소 공여체(nitric oxide donor), 비-스테로이드성 항-염증제, 포스포디에스테라제 억제제(특히 PDE-V 억제제), 프로스타글란딘(prostaglandin) 수용체 효능제, 레닌(renin) 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제(soluble guanylate cyclase) 자극제 및 활성화제, 및 이들의 조합과 같은, 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 그 조합과 병합되어, 원발성 고혈압을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항제와 병합되어, 신장 질환을 수반하는 고혈압을 치료하는데 사용된다. 상기 화합물이 내성 고혈압의 치료에 사용되는 경우, 이는 알도스테론 신타제 억제제와 같은 다른 치료제와 병합되어 투여될 수 있다.
폐 동맥성 고혈압의 치료의 경우, 치료적 유효량은 일반적으로 폐 혈관 저항(pulmonary vascular resistance)을 낮추기에 충분한 양이다. 치료의 다른 목표는 환자의 운동 능력을 향상시키는 것이다. 예를 들어, 임상 환경(clinical setting)에서, 상기 치료적 유효량은 6 분의 시간 동안(대략 20-30 미터의 거리를 커버함) 편안하게 걸을 수 있는 환자의 능력을 향상시키는 양이 될 수 있다. 본 발명의 화합물이 폐 동맥성 고혈압을 치료하는데 사용될 때, 이는 α아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 효능제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 항응고제(anticoagulant), 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE-V 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 선택적 세로토닌 재흡수(reuptake) 억제제, 및 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 PDE-V 억제제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합되어 폐 동맥성 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전, 특히 울혈성 심부전(수축성 및 확장기 울혈성 심부전을 모두 포함함)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 치료적 유효량은 혈압을 낮추거나 및/또는 신장 기능을 개선시키기에 충분한 양이다. 임상 현장에서, 치료적 유효량은 예를 들어 쐐기압(wedge pressure), 우심방압(right atrial pressure), 충압(filling pressure), 및 혈관 저항의 감소와 같은, 심장의 혈류 동태(cardiac hemodynamics)를 향상시키기에 충분한 양이 될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 정맥내 투여 제형(intravenous dosage form)으로서 투여된다. 상기 화합물이 심부전을 치료하는데 사용될 때, 이는 아데노신 수용체 길항제, 최종 당화 산물 분해제(advanced glycation end product breaker), 알도스테론 길항제, AT1 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 키마제(chymase) 억제제, 디곡신(digoxin), 이뇨제, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 유사체, 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제, 산화질소 공여체, 프로스타글란딘 유사체, PDE-V 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 자극제, 및 바소프레신 수용체 길항제와 같은, 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알도스테론 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, AT1 수용체 길항제, 또는 이뇨제와 조합되어, 울혈성 심부전을 치료하는데 사용된다.
설사
NEP 억제제로서, 본 발명의 화합물은 내생적 엔케팔린(endogenous enkephalin)의 분해를 억제할 것으로 기대되며, 따라서 그러한 화합물은 또한 감염성 및 분비성(secretory)/물성(watery) 설사를 포함한, 설사의 치료에 대한 유용성을 발견할 수 있다. 예를 들어, Baumer 등 (1992) Gut 33:753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58; 및 Marcais-Collado (1987) Eur . J. Pharmacol. 144(2):125-132 참조. 본 발명의 화합물이 설사를 치료하는데 사용될 때, 이는 하나 이상의 추가적인 지사제와 조합될 수 있다.
신장 질환
나트륨이뇨 펩티드 및 브라디키닌 같은 혈관작용성 펩티드(vasoactive peptide)의 효과를 강화시키는 것에 의해, 본 발명의 화합물은 신장 기능을 강화(Chen 등 (1999) Circulation 100:2443-2448; Lipkin 등 (1997) Kidney Int. 52:792-801; 및 Dussaule 등 (1993) Clin . Sci . 84:31-39 참조)하고, 신장 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용성을 찾을 것으로 기대된다. 특히 흥미있는 신장 질환은 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 만성 신장 질환(chronic kidney disease), 단백뇨(proteinuria), 및 특히 급성 신손상(acute kidney injury) 또는 급성 신부전(acute renal failure)을 포함한다(Sharkovska 등 (2011) Clin . Lab . 57:507-515 및 Newaz 등 (2010) Renal Failure 32:384-390 참조). 본 발명의 화합물이 신장 질환 치료에 사용될 때, 이는 안지오텐신-전환 효소 억제제, AT1 수용체 길항제, 및 이뇨제 같은 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
예방 요법( Preventative Therapy )
나트륨이뇨 펩티드의 효과를 강화하는 것에 의해, 본 발명의 화합물은 또한 나트륨이뇨 펩티드의 비대방지(antihypertrophic) 및 항섬유성(antifibrotic) 효과에 기인한, 예방 요법(Potter 등 (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366 참조), 예를 들어 심근 경색(myocardial infarction) 후 심장 기능저하(cardiac insufficiency)의 진행 방지, 혈관성형술(angioplasty) 후 동맥 재협착(arterial restenosis) 방지, 혈관 수술(vascular operation) 후 혈관 벽(blood vessel wall)의 비후(thickening) 방지, 동맥경화증(atherosclerosis) 방지 및 당뇨성 혈관병증(diabetic angiopathy) 방지에 유용할 것으로 기대된다.
녹내장( Glaucoma )
본 발명의 화합물은 나트륨이뇨 펩티드의 효과를 강화시킴으로써 녹내장을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 예를 들어, Diestelhorst 등 (1989) International Ophthalmology 12:99-101 참조. 본 발명의 화합물이 녹내장 치료에 사용될 때, 이는 하나 이상의 추가적인 녹내장 치료제(antiglaucoma agent)와 조합될 수 있다.
통증 완화( Pain Relief )
NEP 억제제로서, 본 발명의 화합물은 내생적 엔케팔린의 분해를 억제할 것으로 기대되고, 따라서 그러한 화합물은 또한 진통제(analgesic)로서의 유용성을 발견할 수 있다. 예를 들어, Roques 등 (1980) Nature 288:286-288 및 Thanawala 등 (2008) Current Drug Targets 9:887-894 참조. 본 발명의 화합물이 통증 치료에 사용될 때, 이 화합물은 아미노펩티다제 N 또는 디펩티딜 펩티다제 III 억제제, 비-스테로이드성 항-염증제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제(muscle relaxant), NMDA 수용체 길항제, 오피오이드(opioid) 수용체 효능제, 5-HT1D 세로토닌 수용체 효능제, 및 트리시클릭 항우울제(antidepressant)와 같은 하나 이상의 추가적인 항항통증 약물(antinociceptive drug)과 조합될 수 있다.
기타 유용성
NEP 억제 특성 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 기침약(antitussive agent)으로서 유용할 것으로 기대되고, 간 경변(liver cirrhosis)과 관련된 문맥성 고혈압(portal hypertension)(Sansoe 등 (2005) J. Hepatol. 43:791-798 참조), 암(Vesely (2005) J. Investigative Med . 53:360-365 참조), 우울증(Noble 등 (2007) Exp . Opin . Ther . Targets 11:145-159 참조), 월경 이상(menstrual disorder), 조기 분만(preterm labor), 자간전증(pre-eclampsia), 자궁내막증(endometriosis), 생식 장애(reproductive disorder)(예를 들어, 남성 및 여성의 불임(infertility), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome), 착상 실패(implantation failure)), 및 남성 발기부전(erectile dysfunction) 및 여성 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder)를 포함한, 남성 및 여성의 성기능 장애(sexual dysfunction)의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 이는 종종 여성 환자의 성적 표현에서 만족을 발견하는 어려움 또는 불능으로서 정의되는, 여성 성기능 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다(Pryde 등 (2006) J. Med . Chem . 49:4409-4424 참조). 이는 한정이 아닌 예시로서, 성욕 감퇴 장애(hypoactive sexual desire disorder), 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder), 오르가즘 장애(orgasmic disorder) 및 성교 통증 장애(sexual pain disorder)를 포함한 다수의 다양한 여성 성 장애를 포함한다. 이와 같은 장애, 특히 여성 성 기능장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 하기의 제2 작용제들 중 하나 이상과 조합될 수 있다: PDE-V 억제제, 도파민 효능제, 에스트로겐 수용체 효능제 및/또는 길항제, 및 안드로겐 및 에스트로겐. NEP 억제 특성때문에, 본 발명의 화합물들은 또한 항염증(anti-inflammatory) 특성을 가질 것으로 기대되고, 특히 스타틴(statins)과 조합하여 사용될 때, 그러한 유용성을 가질 것으로 기대된다.
최근 연구는 NEP가 인슐린-결핍성 당뇨병(insulin-deficient diabetes) 및 식이유도 비만(diet induced obesity)에서 신경 기능(nerve function)을 조절하는데 역할을 한다는 것을 제시한다. Coppey 등 (2011) Neuropharmacology 60:259-266 참조. 그러므로, NEP 억제 특성때문에, 본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 또는 식이 유도 비만에 기인한 신경 손상으로부터의 보호를 제공하는데 유용할 것을 기대된다.
1회 투약 당 투여되는 본 발명의 화합물의 양 또는 1일 당 투여되는 총량은 미리 결정되어 있거나, 또는 환자 상태의 속성 및 중증도, 치료되어야 할 상태, 환자의 나이, 체중 및 전반적 건강(general health), 활성 작용제(active agent)에 대한 환자의 내약성(tolerance), 투여 경로, 투여되는 화합물 및 제2 작용제의 활성, 효능, 약물동태학 및 독성학적 프로파일과 같은 약리학적 고려 사항을 포함한, 다수의 인자들을 고려하여 개별 환자에 따라 결정될 수 있다. 질병 또는 (고혈압과 같은) 질환을 앓는 환자의 치료는 미리 결정된 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 결정된 투여량으로 시작될 수 있고, 상기 질병 또는 질환의 증상을 예방, 개선, 억제 또는 완화하는데 필요한 기간 동안 지속될 것이다. 그와 같은 치료를 받는 환자들은 일반적으로, 치료법의 유효성을 결정하기 위해 일상적으로 모니터링될 것이다. 예를 들면, 고혈압의 치료에 있어서, 혈압 측정이 치료의 유효성을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에서 기술되는 다른 질병 및 질환에 대한 유사한 지표들이 치료하는 의사에게 잘 알려져 있으며 용이하게 이용가능하다. 의사에 의한 지속적인 모니터링은 본 발명의 화합물의 최적량이 임의의 주어진 시간에 투여되도록 보장할 것이고, 치료 지속기간(duration)의 결정을 용이하게 할 것이다. 이는 2차 작용제가 또한 투여되는 경우 이들의 선택, 투여량, 및 치료의 지속기간도 조정을 필요로 할 수 있으므로, 특히 중요하다. 이러한 방법으로, 치료 계획(regimen) 및 투약 스케줄은, 원하는 효과를 나타내는 최소량의 활성제가 투여되고, 또한 투여가 상기 질병 또는 질환을 성공적으로 치료하는데 필요한 기간 동안에만 지속될 수 있도록, 치료 과정 전체에 걸쳐서 조정될 수 있다.
연구 도구
본 발명의 화합물이 NEP 효소 억제 활성을 가지기 때문에, 그러한 화합물은, 예를 들어 NEP 효소 또는 그의 펩티드 기질이 역할을 하는 질병을 연구하기 위하여, NEP 효소를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 조사하거나 연구하기 위한 연구 수단으로서 유용하다. NEP 효소를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 샘플이 인 비트로 또는 인 비보에서 수행될 수 있는, 그와 같은 연구에서 사용될 수 있다. 그와 같은 연구에 적합한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플은 세포, 세포 추출물, 원형질막(plasma membrane), 조직 샘플, 적출된 기관, (마우스, 랫트, 기니아피그, 토끼, 개, 돼지, 사람 등과 같은) 포유동물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 특히 중요한 것은 포유동물이다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, 포유동물 중 NEP 효소 활성은 본 발명의 화합물의 NEP-억제량을 투여함으로써 억제된다. 본 발명의 화합물은 또한 그와 같은 화합물을 이용한 생물학적 분석을 수행함으로써, 연구 도구로서 사용될 수 있다.
연구 수단으로 이용되는 경우, NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플은 일반적으로 본 발명의 화합물의 NEP 효소-억제량과 접촉하게 된다. 생물학적 시스템 또는 샘플이 화합물에 노출된 후에, NEP 효소의 억제 효과는, 결합 분석(binding assay)에서 수용체 결합을 측정하거나 또는 기능 분석(functional assay)에서 리간드-매개 변화를 측정하는 것과 같이 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 결정된다. 노출은 세포 또는 조직을 상기 화합물과 접촉시키는 것 및 상기 화합물을 포유동물에 투여하는 것, 예를 들어 복강(i.p.), 경구(p.o.), 정맥(i.v.), 피하(s.c.) 또는 흡입(inhaled) 투여, 등을 포함한다. 이 결정 단계는 반응의 측정 (정량 분석)을 포함할 수 있거나, 또는 관찰(정성 분석)을 수반할 수 있다. 반응을 측정하는 단계는 예를 들면, 효소 활성 분석과 같은 통상적인 방법 및 설비를 이용하여 화합물의 생물학적 시스템 또는 샘플에 대한 효과를 측정하는 것 및 기능적 분석에서 효소 기질 또는 생성물 매개 변화(product mediated change)를 측정하는 것을 포함한다. 분석 결과는 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 화합물의 양, 즉, NEP 효소-억제량 및 활성 수준을 결정하는데 이용될 수 있다. 일반적으로, 상기 결정하는 단계는 NEP 효소를 억제하는 효과를 결정하는 단계를 포함할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 화합물들을 평가하기 위한 연구 수단으로서 사용될 수 있으며, 따라서 예를 들어, NEP 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하기 위한 스크리닝 분석에도 또한 유용하다. 이런 방식으로, 본 발명의 화합물은 분석에서 표준물질(standard)로서 사용되어, 시험 화합물 및 본 발명의 화합물에 의해 얻은 결과의 비교를 가능하게 하여, 결합 능력이 있는 경우, 동등하거나 또는 우월한 활성을 갖는 시험 화합물을 확인할 수 있게 해준다. 예를 들면, 시험 화합물 또는 시험 화합물들의 군에 대한 pKi 데이터는, 원하는 특성을 갖는 시험 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 대략적으로 동일하거나 탁월한 pKi 값을 갖는 시험 화합물을 확인하기 위해 본 발명의 화합물에 대한 pKi 데이터와 비교된다. 본 발명의 이러한 양태는, 별개의 구현예로서, (적절한 분석법을 사용한) 비교 데이터의 산출 및 목적 시험 화합물(test compound of interest)을 확인하기 위한 시험 데이터의 분석을 포함한다. 따라서, 시험 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 생물학적 분석에서 평가될 수 있다: (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 상기 단계 (a)는 상기 단계 (b) 전, 후 또는 그와 동시에 수행되는 것인 단계; 및 (c) 상기 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 상기 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계. 대표적인 생물학적 분석은 NEP 효소 억제 분석을 포함한다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물 또는 제제(formulation)의 형태로 환자에게 투여된다. 이와 같은 약학적 조성물은 경구, 직장, 질내, 비강, 흡입, 국소 (경피 포함), 안구(ocular), 및 비경구 투여 방식을 포함하나, 이에 제한되지 않는 허용가능한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 경구적으로, 1일 다회 투여(multiple doses per day) (예를 들면, 1일 2회, 3회 또는 4회), 1일 1회 투여(single daily dose) 또는 1주 1회 투여(single weekly dose)로 투여될 수 있다. 특별한 투여 방식에 적합한 본 발명의 화합물의 임의의 제형(form) (즉, 유리 염기, 유리 산, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 등)이 본 명세서에서 논의되는 약학적 조성물에 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직한 경우, 다른 치료제 및/또는 제제화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 조성물을 논의하는 경우, "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 본 명세서에서, 담체와 같은, 제제의 다른 구성성분들과 구별하기 위해, "활성제(active agent)"로도 지칭될 수 있다. 따라서, 용어 "활성제"는 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 프로드러그를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 그러나 당업자는 약학적 조성물이 벌크(bulk) 조성물에서와 같이 치료적 유효량을 초과하여 포함하거나, 또는 치료적 유효량 미만, 즉 치료적 유효량 달성을 위해 다회 투여 목적으로 설계된 개별 단위 투여량(individual unit dose)을 포함할 수 있는 것으로 인식할 것이다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성제를, 약 0.01 - 10 wt%와 같은, 약 0.01 - 30 wt%를 포함한, 약 0.01-95 wt% 함유할 것이며, 실제량은 제제 자체, 투여 경로, 투여 빈도 등에 좌우될 것이다. 일 구현예에서, 경구 투여 제형에 적합한 조성물은, 예를 들면, 약 5 - 70 wt% 또는 약 10 - 60 wt%의 활성제를 함유한다.
통상적인 종래의 담체 또는 부형제가 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제의 선택, 또는 담체나 부형제의 조합은 특정한 환자 또는 질환이나 질병 상태의 종류를 치료하기 위해 사용되는 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 이와 관련하여, 특정한 투여 방식에 적합한 조성물의 제조는 약제학 분야 당업자의 범위 내에 속한다. 또한, 그와 같은 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제들은 상업적으로 구입가능하다. 추가적인 예로서, 통상적인 제제화 기법이 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 개시되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 대표적인 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트라가칸트 분말(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아 버터, 및 좌제 왁스(suppository wax)와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은, 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은, 에스테르; 아가(agar); 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은, 완충제(buffering agent); 알긴산(alginic acid); 발열성물질-제거수(pyrogen-free water); 등장성 염수(isotonic saline); 링거 용액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 포스페이트 버퍼 용액; 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은, 압축 추진제 가스(compressed propellant gas); 및 약학적 조성물에 사용되는 기타 무독성의 적합한(compatible) 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물은 일반적으로, 활성제를 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 완전히 및 긴밀하게(intimately) 혼합(mix) 또는 블렌딩(blend)시켜 제조된다. 결과적으로 얻은 균일하게 블렌딩된 혼합물은 그 다음, 통상적인 방법 및 장비를 사용하여, 정제, 캡슐제, 환제(pill), 캐니스터(canister), 카트리지(catridge), 디스펜서(dispenser) 등으로 성형 또는 적재될 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 로젠지(lozenge), 카쉐(cachet), 드라제(dragee), 산제(powder), 과립제(granule); 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀젼; 엘릭서제(elixir) 또는 시럽제 등의 제형일 수 있으며, 각각은 미리 정해진 양의 활성제를 함유한다.
고체 투여 제형 (캡슐, 정제, 환제 등)으로서 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 조성물은 일반적으로 활성제 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 고체 투여 제형은 또한 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산(silicic acid)과 같은, 충전제(filler) 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은, 결합제(binder); 글리세롤과 같은, 보습제(humectant); 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및/또는 소듐 카르보네이트와 같은, 붕해제(disdintegraging agent); 파라핀과 같은, 용해 지연제(solution retarding agent); 4차 암모늄 화합물과 같은, 흡수 촉진제(absorption accelerator); 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제(wetting agent); 카올린(kaolin) 및/또는 벤토나이트(bentonite) 클래이와 같은, 흡수제(absorbant); 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제(lubricant); 착색제; 및 완충제를 포함할 수 있다.
방출제(release agent), 습윤제, 코팅제, 감미제, 향미제(flavoring agent) 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항산화제가 또한 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐제, 환제 등을 위한 예시적 코팅제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은, 장용성 코팅(enteric coating) 목적으로 사용되는 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는: 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술피트 등과 같은, 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은, 지용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은, 금속 킬레이트제(metal-chelating agent)를 포함한다.
조성물은 예를 들면, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 기타 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여, 활성제의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 선택적으로는 지연된 방식으로, 오직, 또는 우선적으로, 위장관의 일정한 부분에서 활성제를 방출할 수 있도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 이식(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성제는 또한, 선택적으로 전술된 부형제 중 하나 이상을 갖는, 마이크로캡슐화(micro-encapsulated) 제형일 수 있다.
적절한 경구투여용 액상 제형은 실례로서, 약학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽제, 및 엘릭시르제를 포함한다. 액체 투여 제형은 일반적으로 활성제, 및 예를 들면, 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (예를 들면, 면실유, 땅콩 기름, 옥수수기름, 배아유(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제(solubilizing agent) 및 유화제(emulsifier)를 포함한다. 현탁액은 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은, 현탁화제(suspending agent)를 포함할 수 있다.
경구 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 단위 투여 제형으로 패키징(package)될 수 있다. 용어 "단위 투여 제형(unit dosage form)"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 즉 각 단위는 단독으로, 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 조합되어 원하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 미리 정해진 양의 활성제를 함유한다. 예를 들어, 그러한 단위 제형은 캅셀, 정제, 환제 등일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 흡입 투여에 적합하고, 일반적으로는 에어로졸(aerosol) 또는 분말의 형태일 것이다. 그와 같은 조성물은 일반적으로, 분무기(nebulizer), 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) 또는 정량식 흡입기(metered-dose inhaler)와 같은, 잘 알려진 전달 장치를 사용하여 투여된다. 분무 장치는 조성물이 환자의 호흡 기도 내로 운반되는 미스트(mist)로서 분사되도록 하는, 고속의 기류를 생성한다. 예시적인 분무 제제는 담체 중에 용해되어 용액을 형성하거나, 또는 미분화(micronized)되고 담체와 배합되어 호흡가능한 크기의 미분화 입자의 현택액을 형성하는, 활성제를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 활성제를, 흡입 동안 환자의 기류 중에 분산되는 자유-유동성(free flowing) 분말로서 투여한다. 예시적 건조 분말 제제는 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로오스, 폴리락트산, 폴리락티드-글리콜리드 공중합체(polylactide-co-glycolide), 및 이들의 조합과 같은 부형제와 건조-혼합된(dry-blended) 활성제를 포함한다. 정량식 흡입기는 압축된 추진제 가스를 사용하여 활성제의 측정된 양을 배출한다. 예시적인 정량식 제제(metered-dose formulation)는 클로로플루오로카본 또는 히드로플루오로알칸과 같은, 액화된 추진제 중 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이와 같은 제제의 선택적 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공-용매(co-solvent), 및 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 올레산(oleic acid), 레시틴, 글리세린 및 소듐 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 그러한 조성물은 일반적으로 활성제, 에탄올(존재한다면), 및 계면활성제(존재한다면)를 담은 적절한 용기에 냉각되거나 가압된 하이드로플루오로알칸을 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제는 미분화된 다음, 추진제와 함께 배합한다. 대안적으로, 현탁액 제제는 활성제의 미분화된 입자 상에 계면활성제 코팅을 분무건조함으로써 제조될 수 있다. 상기 제제는 그 다음, 에어로솔 캐니스터(aerosol canister) 내에 적재되어, 흡입기의 일부분을 형성한다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로(parenterally) (예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 그와 같은 투여를 위해, 활성제는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제공된다. 그와 같은 제제를 제조하기 위한 예시적 용매는 물, 염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 젤라틴, 에틸 올리에이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함한다. 비경구 제제는 또한 하나 이상의 항산화제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제(dispersing agent)를 함유할 수 있다. 계면활성제, 추가적인 안정화제 또는 pH 조절제 (산, 염기 또는 버퍼) 및 항산화제는 특히, 제제에 안정성을 부여하는데 유용하며, 예를 들면, 화합물 내에 존재할 수 있는 에스테르 및 아미드 결합(linkage)의 가수분해를 최소화하거나 회피하는데 유용하다. 이 제제들은 멸균 주사용 매질(sterile injectable medium), 살균제(sterilizing agent), 여과, 방사선조사(irradiation) 또는 열을 사용하여 무균 상태로 만들 수 있다. 일 특정 구현예에서, 비경구 제제는 약학적으로 허용가능한 담체로서 수성 시클로덱스트린(cyclodextrin) 용액을 포함한다. 적절한 시클로덱스트린은 아밀라아제, β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로오스에서와 같은 결합에 의해 1,4 위치에서 연결된, 6개 이상의 α-D-글루코피라노오스 단위 (α-D-glucopyranose unit)를 갖는 시클릭 분자를 포함한다. 예시적 시클로덱스트린은, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린과 같은, 히드록시프로필 및 술포부틸 에테르 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 이와 같은 제제를 위한 예시적 버퍼는 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 버퍼 용액과 같은 카르복시산계 버퍼(carboxylic acid-based buffer)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 경피 전달 시스템(transdermal delivery system) 및 부형제를 사용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등과 같은 투과 촉진제(permeation enhancer)와 혼합되고, 패취(patch) 또는 유사한 전달 시스템 내에 혼입(incorporate)될 수 있다. 겔화제, 유화제, 및 버퍼를 포함한 추가적인 부형제는 요구된다면, 그와 같은 경피용 조성물에서 사용될 수 있다.
2차 작용제( Secondary Agents )
본 발명의 화합물은 질병의 단독 치료제(sole treatment)로서 유용할 수 있고, 원하는 치료 효과를 얻기 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물과 병용-투여되는 다른 약물을 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 하나 이상의 약물("2차 작용제(들)"로도 지칭됨)을 더 포함할 수 있다. 그러한 치료제는 당업계에서 잘 알려져 있고, 아데노신 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 효능제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 최종 당화 산물 분해제(advanced glycation end product breaker), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제(synthase) 억제제, 아미노텝티다제 N 억제제, 안드로겐, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 이중-작용 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2 활성화제 및 자극제, 안지오텐신-II 백신, 항응고제, 항-당뇨제, 지사제, 항녹내장약(anti-glaucoma agent), 항-지질제, 항통증제(antinociceptive agent), 혈전용해제, AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 및 다기능성(multifunctional) 안지오텐신 수용체 차단제(blocker), 브라디키닌 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 키마제 억제제, 디곡신, 이뇨제, 도파민 효능제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, HMG-CoA 리덕타제(reductase) 억제제, 에스트로겐, 에스트로겐 수용체 효능제 및/또는 길항제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제(muscle relaxants), 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 유사체, 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제, 네프릴리신 억제제, 산화 질소 공여체, 비-스테로이드성 항-염증제, N-메틸 d-아스파르테이트(d-aspartate) 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타글란딘 수용체 효능제, 레닌 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 나트륨 채널 차단제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제 및 활성화제, 트리시클릭 항우울제, 바소프레신 수용체 길항제, 및 그의 조합을 포함한다. 이러한 작용제의 구체적인 예가 본 명세서에 상술된다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 활성제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 제3, 제4 등의 활성제가 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 조합 요법에서, 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 2차 작용제의 양은 단일 요법(monotherapy)에서 통상적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다.
본 발명의 화합물은 제2 활성 작용제와 물리적으로 혼합되어 두 작용제 모두를 포함하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 작용제가 동시에 또는 개별적 시간에 환자에게 투여되는 별개의 분리된 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 제2 활성제와 조합되어, 본 발명의 화합물 및 제2 활성제를 포함하는, 활성제들의 조합물을 형성할 수 있다. 또한, 상기 활성제들은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 본 발명의 화합물, 제2 활성제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 본 구현예에서, 상기 조성물의 구성성분은 일반적으로 혼합 또는 블렌딩되어 물리적 혼합물을 생성한다. 그 다음, 상기 물리적 혼합물을 본 명세서에서 기술된 임의의 경로를 이용하여 치료적 유효량으로 투여한다.
대안적으로, 상기 활성제들은 환자에게 투여되기 전에, 분리된 별개의 상태를 유지할 수 있다. 본 구현예에서, 상기 작용제들은 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않으나, 분리된 조성물로서, 동시에 또는 별개의 시간에 투여된다. 그와 같은 조성물들은 분리되어 패키징되거나 또는 키트(kit) 내에 함께 패키징될 수 있다. 별개의 시간에 투여되는 경우, 제2 작용제는 통상적으로 본 발명의 화합물의 투여 후 24시간 내, 본 발명의 화합물 투여와 동시 시점부터 투여후 약 24시간 경과 시점까지의 임의의 시점에 투여될 것이다. 이는 순차적(sequential) 투여로도 지칭된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 각각의 활성제에 대해 1정씩, 2정의 정제를 사용하여 또다른 활성제와 동시에 또는 순차적으로 경구 투여될 수 있으며, 상기에서 순차적이란 본 발명의 화합물의 투여 직후, 또는 미리 정해진 시간 경과 후 (예를 들면, 1시간 후 또는 3시간 후)에 투여되는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여 후 24 시간 이후에 제2 작용제가 투여될 수 있다는 것이 또한 고려된다. 대안적으로, 상기 조합물은 서로 다른 투여 경로로 투여될 수 있으며, 즉, 하나는 경구로 및 다른 하나는 흡입으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여 제형, 및 본 명세서에 제시된 제2 작용제들 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 추가적인 투여 제형을 본 발명의 방법을 실시하기에 충분한 양으로 포함한다. 제1 투여 제형 및 제2 (또는 제3, 등) 투여 제형은 함께, 환자의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 활성제들의 치료적 유효량을 포함한다.
포함되는 경우, 제2 작용제(들)는 치료적 유효량으로 존재하여, 일반적으로 본 발명의 화합물과 병용-투여되었을때 치료적으로 유익한 효과를 나타내는 양으로 투여될 수 있게 한다. 상기 제2 작용제는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 선택적으로는 순수한 입체이성질체 등의 형태일 수 있다. 상기 제2 작용제는 또한, 프로드러그, 예를 들면, 에스테르화된 카르복시산 기를 갖는 화합물의 형태일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나열된 제2 작용제들은 모든 그러한 형태들을 포함하는 것으로 의도되고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 길항제와 조합하여 투여되며, 그의 대표적인 예는 낙시필린(naxifylline), 롤로필린(rolofylline), SLV-320, 테오필린(theophylline), 및 토나포필린(tonapofylline)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 α-아드레날린성 수용체 길항제와 조합되어 투여되며, 그의 대표적인 예는, 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 및 테라조신(terazosin)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 β1-아드레날린성 수용체 길항제 ("β1-차단제")와 조합하여 투여될 수 있다. 대표적인 β1-차단제는 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모술라롤(amosulalol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀롤(atenolol), 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 부신돌롤(bucindolol), 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부브리딘(bubridine), 부토필롤롤(butofilolol), 카라졸롤(carazolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 세타몰롤(cetamolol), 클로라놀롤(cloranolol), 딜레발롤(dilevalol), 에파놀롤(epanolol), 에스몰롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 라베톨롤(labetolol), 레보부놀롤(levobunolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 메토프롤롤 숙시네이트 및 메토프롤롤 타르트레이트와 같은 메토프롤롤(metoprolol), 모프롤롤(moprolol), 나돌롤(nadolol), 나독솔롤(nadoxolol), 네비발롤(nebivalol), 니프라딜롤(nipradilol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 페르부톨롤(perbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프락톨롤(practolol), 프로네탈롤(pronethalol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 수피날롤(sufinalol), 탈린돌(talindol), 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤(timolol), 톨리프롤롤(toliprolol), 지베놀롤(xibenolol), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 특정 구현예에서, β1-길항제는 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 및 그 조합으로부터 선택된다. 일반적으로, β1-차단제는 1회 투여시 약 2-900 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 β2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합하여 투여되고, 그의 대표적인 예는 알부테롤(albuterol), 비톨테롤(bitolterol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 이소에타린(isoetharine), 레발부테롤(levalbuterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 피르부테롤(pirbuterol), 살부타몰(salbutamol), 살메파몰(salmefamol), 살메테롤(salmeterol), 테르부탈린(terbutaline), 빌란테롤(vilanterol) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, β2-아드레날린성 수용체 효능제는 1회 투여당 0.05-500 ㎍를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 최종 당화 산물(AGE) 분해제와 조합하여 투여되는데, 그의 예들은 이에 제한이 아닌 예시로서, 알라게브라움(alagebrium)(또는 ALT-711), 및 TRC4149를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알도스테롤 길항제와 조합되어 투여되며, 그의 대표적인 예들은 에플레레논(eplerenone), 스피로노락톤(spironolactone), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 알도스테론 길항제는 1일 약 5-300 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 아미노텝티다제 N 또는 디펩티딜 펩티다제 III 억제제와 조합하여 투여되는데, 그의 예들은 한정이 아닌 예시로서, 베스타틴(bestatin) 및 PC18 (2-아미노-4-메틸술포닐 부탄 티올, 메티오닌 티올)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 대표적인 ACE 억제제는 아쿠프릴(accupril), 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴라트(benazeprilat), 카프토프릴(captopril), 세라나프릴(ceranapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴라트(fosinoprilat), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 모노프릴(monopril), 모벨토프릴(moveltopril), 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 사랄라신 아세테이트(saralasin acetate), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 조페노프릴(zofenopril), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 ACE 억제제는 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일반적으로, 상기 ACE 억제제는 1일 약 1-150 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이중-작용 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 (ACE/NEP) 억제제와 조합되어 투여되고, 그 예들은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: AVE-0848 ((4S,7S,12 bR )-7-[3-메틸-2(S)-술파닐부티르아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]-벤자제핀-4-카르복실산); AVE-7688 (일레파트릴) 및 그 모 화합물; BMS-182657 (2-[2-옥소-3(S)-[3-페닐-2(S)-술파닐프로피온아미도]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-1-일]아세트산); CGS-35601 (N-[1-[4-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]시클로펜틸카르보닐]-L-트립토판); 파시도트릴(fasidotril); 파시도트릴레이트; 에날라프릴라트(enalaprilat); ER-32935 ((3R,6S,9aR)-6-[3(S)-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]-5-옥소퍼히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산); 젬파트릴라트(gempatrilat); MDL-101264 ((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-모르폴리노아세틸티오)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤자제핀-4-카르복실산); MDL-101287 ([4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-[2-(카르복시메틸)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤자제핀-4-카르복실산); 오마파트릴라트(omapatrilat); RB-105 (N-[2(S)-(머캅토메틸)-3(R)-페닐부틸]-L-알라닌); 삼파트릴라트; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-히드록시페닐)-3-(3-머캅토프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐]-L-페닐알라닌); Sch-50690 (N-[1(S)-카르복시-2-[N2-(메탄술포닐)-L-라이실아미노]에틸]-L-발릴-L-티로신); 및 그 조합이 또한 포함될 수 있다. 일 특정 구현예에서, 상기 ACE/NEP 억제제는 다음으로부터 선택된다: AVE-7688, 에날라프릴라트, 파시도트릴, 파시도트릴레이트, 오마파트릴라트, 삼파트릴라트, 및 그 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신-전환 효소 2 (ACE2) 활성화제 또는 자극제와 조합하여 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신-II 백신과 병합하여 투여되고, 그 예들은 ATR12181 및 CYT006-AngQb 를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항응고제와 조합하여 투여되는데, 그의 대표적인 예들은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 와파린(warfarin)과 같은 쿠마린(coumarin); 헤파린(heparin); 및 아르가트로반(argatroban), 비발리루딘(bivalirudin), 다비가트란(dabigatran) 및 레피루딘(lepirudin)과 같은 직접적 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor).
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항-당뇨제와 조합하여 투여된다. 대표적인 항-당뇨제는 주사용 약물(injectable drug)과 경구 효과적인 약물(orally effective drug) 및 그 조합을 포함한다. 주사용 약물의 예는 인슐린 및 인슐린 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구 효과적인 약물의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 메트포르민(metformin)과 같은 비구아니드(biguanides); 글루카곤 길항제; 아카르보스(acarbose) 및 미글리톨(miglitol)과 같은 α-글루코시다제 억제제; 알로글립틴(alogliptin), 데나글립틴(denagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 및 빌다글립틴(vildagliptin)과 같은 디펩티딜 텝티다제 IV 억제제 (DPP-IV 억제제); 레파글리니드(repaglinide)과 같은 메글리티니드(meglitinide); 옥사디아졸리디네디온(oxadiazolidinedione); 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 및 톨라자미드(tolazamide)와 같은 술포닐우레아; 피오글리타존(pioglitazone) 및 로지글리타존(rosiglitazone)과 같은 티아졸리디네디온(thiazolidinedione); 및 그 조합.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 지사 치료제(antidiarrheal treatment)와 조합하여 투여된다. 대표적인 치료 옵션은 경구용 재수화 용액(oral rehydration solution, ORS), 로페르아미드(loperamide), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 및 비스무트 서브살리실레이트(bismuth sabsalicylate)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항녹내장제와 조합하여 투여된다. 대표적인 항녹내장제는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 브리모니딘(brimonidine)과 같은 α-아드레날린성 효능제; β1-아드레날린성 수용체 길항제; 베탁솔롤(betaxolol), 레보부놀롤(levobunolol), 및 티몰롤(timolol)과 같은 국소 β1-차단제; 아세타졸아미드(acetazolamide), 브린졸아미드(brinzolamide), 또는 도르졸아미드(dorzolamide)와 같은 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase) 억제제; 세비멜린(cevimeline) 및 DMXB-아나바세인(DMXB-anabaseine)과 같은 콜린성(cholinergic) 효능제; 에피네프린(epinephrine) 화합물; 필리카르핀(pilocarpine)과 같은 축동제(miotics); 및 프로스타글란딘 유사체.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 항-지질제와 병합하여 투여된다. 대표적인 항-지질제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아나세트라핍(anacetrapib), 달세트라핍(dalcetrapib), 및 토르세트라핍(torcetrapib)과 같은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제(CETP); 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)과 같은 스타틴(statins); 및 그 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 혈전용해제와 조합하여 투여된다. 대표적인 혈전용해제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아스피린; 클로피도그렐(clopidogrel), 프라수그렐(prasugrel), 및 티클로피딘(ticlopidine)과 같은 항혈소판제(anti-platelet agent); 헤파린(heparin), 및 그 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II 타입 1 수용체 차단제 (ARB)로도 알려진, AT1 수용체 길항제와 조합하여 투여된다. 대표적인 ARB는 아비테사르탄(abitesartan), 아질사르탄(azilsartan)(예를 들어, 아질사르탄 메독소밀), 벤질로사르탄(benzyllosartan), 칸데사르탄(candesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 엘리사르탄(elisartan), 엠부사르탄(embusartan), 에놀타소사르탄(enoltasosartan), 에프로사르탄(eprosartan), EXP3174, 폰사르탄(fonsartan), 포라사르탄(forasartan), 글리실로사르탄(glycyllosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 이소테올린(isoteoline), 로사르탄(losartan), 메독시밀(medoximil), 밀파사르탄(milfasartan), 올메사르탄(olmesartan)(예를 들어, 올메사르탄 메독소밀), 오포미사르탄(opomisartan), 프라토사르탄(pratosartan), 리피사르탄(ripisartan), 사프리사르탄(saprisartan), 사랄라신(saralasin), 사르메신(sarmesin), TAK-591, 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 졸라사르탄(zolasartan) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 특정 구현예에서, 상기 ARB는 아질사르탄 메독소밀, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 예시적 염 및/또는 프로드러그는 칸덴사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄 메실레이트, 로사르탄 포타슘 염, 및 올메사르탄 메독소밀을 포함한다. 일반적으로, ARB는 1회 투여 당 약 4-600 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이며, 예시적 1일 투여량은 1일 20-320 mg 범위이다.
본 발명의 화합물은 또한 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 (ARB/NEP) 억제제와 같은, 이중-작용제(dual-acting agent)와 병합하여 투여될 수 있고, 그 예들은 화합물, 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-머캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산과 같은, Allegretti 등이 2008년 4월 23일에 출원한, 미국출원 공개 제2008/0269305호 및 제2009/0023228호에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32:826-834에 기재된 바와 같이, 다기능성 안지오텐신 수용체 차단제와 조합하여 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들어, 이카티반트(icatibant)(HOE-140)와 조합하여 투여된다. 이러한 조합 치료(combination therapy)는 혈관부종(angioedema) 또는 상승된 브라디키닌 레벨의 기타 원치 않는 결과를 예방하는 장점을 제공할 것으로 기대된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 채널 차단제와 조합되어 투여된다. 대표적인 칼슘 채널 차단제는 암로디핀(amlodipine), 아니파밀(anipamil), 아라니핀(aranipine), 바르니디핀(barnidipine), 벤시클란(bencyclane), 베니디핀(benidipine), 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 실니디핀(cilnidipine), 신나리진(cinnarizine), 딜티아젬(diltiazem), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 에타페논(etafenone), 펠로디핀(felodipine), 펜딜린(fendiline), 플루나리진(flunarizine), 갈로파밀(gallopamil), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 마니디핀(manidipine), 미베프라딜(mibefradil), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니굴디핀(niguldipine), 닐루디핀(niludipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니발디핀(nivaldipine), 페르헥실린(perhexiline), 프레닐라민(prenylamine), 리오시딘(ryosidine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 티아파밀(tiapamil), 베라파밀(verapamil), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 리오시딘, 베라파밀, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일반적으로, 상기 칼슘 채널 차단제는 1회 투여시 약 2-500 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 TPC-806 및 2-(5-포르밀아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-[{3,4-디옥소-1-페닐-7-(2-피리딜옥시)}-2-헵틸]아세트아미드(NK3201)와 같은, 키마제 억제제와 병합되어 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제와 조합하여 투여된다. 대표적인 이뇨제는 아세타졸아미드(acetazolamide) 및 디클로르펜아미드(dichlorphenamide)와 같은 탄산무수화 효소(carbonic anhydrase) 억제제; 아세타졸아미드(acetazolamide), 암부시드(ambuside), 아조세르니드(azosernide), 부메타니드(bumetanide), 부타졸아미드(butazolamide), 클로르아미노펜아미드(chloraminophenamide), 클로펜아미드(clofenamide), 클로파미드(clopamide), 클로렉솔론(clorexolone), 디술파미드(disulfamide), 에톡솔아미드(ethoxolamide), 퓨로세미드(furosemide), 메프루시드(mefruside), 메타졸아미드(methazolamide), 피레타니드(piretanide), 토르세미드(torsemide), 트리파미드(tripamide), 및 지파미드(xipamide)와 같은 술폰아미드 유도체, 및 에타크린산(ethacrynic acid) 및 티에닐산(tienilic acid), 인다크리논(indacrinione) 및 퀸카르베이트(quincarbate)와 같은 기타 페녹시아세트산 화합물 같은 비술폰아미드 이뇨제를 포함한, 루프 이뇨제(loop diuretic) ; 만니톨과 같은, 삼투성 이뇨제(osmotic diuretic); 스피로노락톤(spironolactone)과 같은 알도스테론 길항제, 및 아밀로리드(amiloride) 및 트리암테렌(triamterene)과 같은 Na+ 채널 억제제를 포함하는 칼륨-보존성 이뇨제(potassium-sparing diuretics); 알티아지드(althiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 벤즈티아지드(benzthiazide), 부티아지드(buthiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로로티아지드(chlorothiazide), 시클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 시클로티아지드(cyclothiazide), 에피티아지드(epithiazide), 에티아지드(ethiazide), 펜퀴존(fenquizone), 플루메티아지드(flumethiazide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 인다파미드(indapamide), 메틸클로티아지드(methylclothiazide), 메티크레인(meticrane), 메톨라존(metolazone), 파라플루티지드(paraflutizide), 폴리티아지드(polythiazide), 퀴네타존(quinethazone), 테클로티아지드(teclothiazide), 및 트리클로로메티아지드(trichloromethiazide)와 같은 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 이뇨제는 아밀로리드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 디클로르펜아미드, 에타크린산, 퓨로세미드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드, 메틸클로티아지드, 메톨라존, 토르세미드, 트리암테렌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 상기 이뇨제는 1일당 약 5 내지 50 mg, 보다 일반적으로 1일당 6 내지 25 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이며, 통상적인 투여량은 1일당 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg이다.
본 발명의 화합물은 또한 엔도텔린 전환 효소 억제제(ECE)와 조합되어 투여될 수 있으며, 그의 예는 포스포라미돈(phosphoramidon), CGS 26303, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제와 조합하여 투여된다. 대표적인 엔도텔린 수용체 길항제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아보센탄(avosentan), 암브리센탄(ambrisentan), 아트라센탄(atrasentan), BQ-123, 클라조센탄(clazosentan), 다루센탄(darusentan), 시탁센탄(sitaxentan), 및 지보텐탄(zibotentan)과 같은, 엔도텔린 A 수용체에 영향을 미치는, 선택적인 엔도텔린 수용체 길항제; 및 보센탄(bosentan), 마시텐탄(macitentan), 테조센탄(tezosentan)과 같은, 엔도텔린 A 및 B 수용체 모두에 영향을 미치는 듀얼(dual) 엔도텔린 수용체 길항제.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스타틴(statin)으로도 알려진, 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합하여 투여된다. 대표적인 스타틴은 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제제와 조합하여 투여되는데, 그 예들은 한정이 아닌 예시로서, 아토모세틴(atomoxetine), 부프로프리온(buproprion) 및 부프로프리온 대사물 히드록시부프로프리온, 마프로틸린(maprotiline), 레복세틴(reboxetine), 및 빌록사진(viloxazine)과 같은, 노르에피네프린 재흡수 억제제; 시탈로프람(citalopram) 및 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 다폭세틴(dapoxetine), 에스시탈로프람(escitalopram)(예를 들어, 에스시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사물 노르플루옥세틴(norfluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine)(예를 들어, 풀루복사민 말리에이트), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린과 같은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI); 비시파딘(bicifadine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 및 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 듀얼 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI); 및 그 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 근육 이완제와 조합하여 투여되는데, 그 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 디플루니살(diflunisal), 메탁살론(metaxalone), 메토카르바몰(methocarbamol), 및 그 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 나트륨이뇨 펩티드 또는 유사체와 조합하여 투여되는데, 그 예들은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 카르페리티드(carperitide), CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, 네시리티드(nesiritide), PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), 울라리티드(ularitide), 센데리티드(cenderitide), 및 Ogawa et al (2004) J. Biol . Chem . 279:28625-31에 기재된 화합물. 이러한 화합물은 나트륨이뇨 펩티드 수용체-A (NPR-A) 효능제으로도 지칭된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 SC-46542, cANF (4-23), 및 AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52)과 같은 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 (NPR-C) 길항제와 조합하여 투여된다. 예를 들어, AP-811은 NEP 억제제, 티오르판(thiorphan)(Wegner (1995) Clin . Exper . Hypert . 17:861-876)과 조합될 때, 시너지(synergy)를 보였다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 네프릴리신 (NEP) 억제제와 조합하여 투여된다. 대표적인 NEP 억제제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: AHU-377; 칸독사트릴(candoxatril); 칸독사트릴라트(candoxatrilat); 덱세카도트릴(dexecadotril) ((+)-N-[2(R)-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]글리신 벤질 에스테르); CGS-24128 (3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-24592 ((S)-3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-25155 (N-[9(R)-(아세틸티오메틸)-10-옥소-1-아자시클로데칸-2(S)-일카르보닐]-4(R)-히드록시-L-프롤린 벤질 에스테르); Hepworth 등 (Pfizer Inc.)에 의한 WO 2006/027680에 기재된 3-(1-카르바모일시클로헥실)프로피온산 유도체; JMV-390-1 (2(R)-벤질-3-(N-히드록시카르바모일)프로피오닐-L-이소류실-L-루신); 에카도트릴(ecadotril); 포스포르아미돈(phosphoramidon); 레트로티오르판(retrothiorphan); RU-42827 (2-(머캅토메틸)-N-(4-피리디닐)벤젠프로피온아미드); RU-44004 (N-(4-모르폴리닐)-3-페닐-2-(술파닐메틸)프로피온아미드); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-카르복시-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐]-β-알라닌) 및 그 프로드러그 SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-β-알라닌); 시알오르핀(sialorphin); SCH-42495 (N-[2(S)-(아세틸술파닐메틸)-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-L-메티오닌 에틸 에스테르); 스핀오르핀(spinorphin); SQ-28132 (N-[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]루신); SQ-28603 (N-[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); SQ-29072 (7-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헵탄산); 티오르판 및 그 프로드러그 라세카도트릴(racecadotril); UK-69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노] 시클로헥산카르복실산); UK-447,841 (2-{1-[3-(4-클로로페닐)프로필카르바모일]-시클로펜틸메틸}-4-메톡시부티르산); UK-505,749 ((R)-2-메틸-3-{1-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)프로필카르바모일]시클로펜틸}프로피온산); 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 및 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (WO 2007/056546); Khder 등 (Novartis AG)에 의한 WO　2007/106708에 기재된 다글루트릴(daglutril) [(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산]; 및 그 조합. 특정 구현예에서, 상기 NEP 억제제는 AHU-377, 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, GGS-24128, 포스포라미돈, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, 티오르판, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 상기 NEP 억제제는 다글루트릴(daglutril) 또는 CGS-26303 ([N-[2-(비페닐-4-일)-1(S)-(1H-테트라졸-5-일)에틸]아미노]메틸포스폰산과 같은 화합물이고, 이들은 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 및 NEP의 억제제로서 활성을 가진다. 다른 듀얼 활성(dual active) ECE/NEP 화합물도 사용될 수 있다. NEP 억제제는 1일 약 20-800 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이고, 통상적인 일 투여량은 1일 50-700 mg , 더욱 일반적으로는 1일 100-600 또는 100-300 mg의 범위에 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 산화질소 공여체와 조합하여 투여되고, 그 예는 니코란딜(nicorandil); 펜타에리트리톨 테트라니트레이트(pentaerythritol tetranitrate)와 같은 유기 질산염(organic nitrate); 및 린시도민(linsidomine) 및 몰시도민(molsidomine)과 같은 시드노니민(sydnonimines)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 조합하여 투여된다. 대표적인 NSID는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아세메타신(acemetacin), 아세틸 살리실산(acetyl salicylic acid), 알클로페낙(alclofenac), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아미프릴로오스(amiprilose), 아목시프린(amoxiprin), 아니롤락( anirolac), 아파존(apazone), 아자프로파존(azapropazone), 베노릴레이트(benorilate), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 베즈피페릴론(bezpiperylon), 브로페라몰(broperamole), 부클록산(bucloxic acid), 카르프로펜(carprofen), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 디프탈론(diftalone), 에놀리캄(enolicam), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 펜부펜(fenbufen), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로진산(fenclozic acid), 페노프로펜(fenoprofen), 펜티아작(fentiazac), 페프라존(feprazone), 플루페남산(flufenamic acid), 플루페니살(flufenisal), 플루프로펜(fluprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 이속세팍(isoxepac), 이속시캄(isoxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 로페미졸(lofemizole), 로르녹시캄(lornoxicam), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 메살라민(mesalamine), 미로프로펜(miroprofen), 모페부타존(mofebutazone), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니플룸산(niflumic acid), 옥사프로진(oxaprozin), 옥스피낙(oxpinac), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 살살레이트(salsalate), 수독시캄(sudoxicam), 술파살라진(sulfasalazine), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 테녹시캄(tenoxicam), 티오피낙(tiopinac), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티옥사프로펜(tioxaprofen), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 트리플루미데이트(triflumidate), 지도메타신(zidometacin), 조메피락(zomepirac), 및 이들의 조합. 특정 구현예에서, 상기 NSAID는 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 N-메틸 d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 아만타딘(amantadine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 케타민(ketamine), 케토베미돈(ketobemidone), 메만틴(memantine), 메타돈(methadone) 등을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 오피오이드 수용체 효능제(오피오이드 진통제로도 지칭됨)와 조합하여 투여된다. 대표적인 오피오이드 수용체 효능제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 코데인(codeine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 펜타닐(fentanyl), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 날부핀(nalbuphine), 날메펜(nalmefene), 날로르핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날로르핀(nalorphine), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 펜타조신(pentazocine), 프로폭시펜(propoxyphene), 트라마돌(tramadol), 및 이들의 조합. 특정 구현예에서, 상기 오피오이드 수용체 효능제는 코데인, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 특히 PDE-V 억제제와 조합하여 투여된다. 대표적인 PDE-V 억제제는 아바나필(avanafil), 로데나필(lodenafil), 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil) (Revatio®), 타달라필(tadalafil)(Adcirca®), 바르데나필(vardenafil)(Levitra®), 및 우데나필(udenafil)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 유사체(프로스타노이드(prostanoid) 또는 프로스타시클린(prostacyclin) 유사체로도 지칭됨)와 병합하여 투여된다. 대표적인 프로스타글란딘 유사체는 베라프로스트(beraprost) 나트륨, 비마토프로스트(bimatoprost), 에포프로스테놀(epoprostenol), 일로프로스트(iloprost), 라타노프로스트(latanoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 트라보프로스트(travoprost), 및 트레프로스티닐(treprostinil)을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 비마토프로스트(bimatoprost), 라타노프로스트(latanoprost), 및 타플루프로스트(tafluprost)가 특히 흥미롭다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 수용체 효능제와 조합되어 투여되며, 그의 예는 비마토프로스트(bimatoprost), 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 레닌 억제제(renin inhibitor)와 조합되어 투여될 수 있으며, 그의 예는 알리스키렌(aliskiren), 에날키렌(enalkiren), 레미키렌(remikiren), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 조합하여 투여된다. 대표적인 SSRI는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 시탈로프람(citalopram) 및 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 다폭세틴(dapoxetine), 에스시탈로프람(escitalopram) (예를 들면, 에스시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사산물 노르플루옥세틴(norfluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine) (예를 들면, 플루복사민 말레에이트), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린(demethylsertraline), 및 이들의 조합.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 5-HT1D 세로토닌 수용체 효능제와 조합하여 투여되는데, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 알모트립탄(almotriptan), 아비트립탄(avitriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 나라트립탄 리자트립탄(naratriptan rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 및 졸미트립탄(zolmitriptan)과 같은 트립탄(triptan)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 카르바마제핀(carbamazepine), 포스페니토인(fosphenytoin), 라모트리그닌(lamotrignine), 리도카인(lidocaine), 멕실레틴(mexiletine), 옥카르바제핀(oxcarbazepine), 페니토인(phenytoin), 및 그 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제 또는 활성화제와 조합하여 투여되며, 그 예는 아타시구아트(ataciguat), 리오시구아트(riociguat), 및 그 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 트리시클릭 항우울제 (TCA)와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립틸리녹시드(amitriptylinoxide), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데멕십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도술레핀(dosulepin), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 이미프라미녹시드(imipraminoxide), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 니트록사제핀(nitroxazephine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹십틸린(noxiptiline), 피포페진(pipofezine), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 및 그 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바소프레신 수용체 길항제와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 코니밥탄(conivaptan) 및 톨밥탄(tolvaptan)을 포함한다.
또한, 조합된 2차 치료제(combined secondary therapeutic agent)가 본 발명의 화합물을 포함한 추가적인 조합 치료에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이뇨제 및 ARB, 또는 칼슘 채널 차단제 및 ARB, 또는 이뇨제 및 ACE 억제제, 또는 칼슘 채널 차단제 및 스타틴(statin)과 조합될 수 있다. 구체적인 예는, 상표명 Vaseretic®으로 시판되는, ACE 억제제 에날라프릴(말레에이트 염 형태)과 이뇨제 히드로클로로티아지드의 조합, 또는 칼슘 채널 차단제 암로디핀 (베실레이트 염 형태)과 ARB 올메사르탄 (메독소밀 프로드러그 형태)의 조합, 또는 칼슘 채널 차단제와 스타틴의 조합을 포함하고, 모두 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. α2-아드레날린성 수용체 효능제 및 바소프레신 수용체 길항제와 같은 다른 치료제들도 조합 용법에 도움이 될 수 있다. 예시적인 α2-아드레날린성 수용체 효능제는 클로니딘(clonidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 및 구안파신(guanfacine)을 포함한다.
하기 제제들은 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.
예시적 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물 (50 g), 440 g의 분무 건조된 락토오스 및 10 g의 마그네슘 스테아레이트를 완전히 혼합한다. 그 다음, 결과 조성물을 경질 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule) 내에 적재한다 (캡슐당 500 mg의 조성물). 대안적으로, 본 발명의 화합물 (20 mg)을 전분 (89 mg), 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스(89 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (2 mg)와 완전히 혼합한다. 그 후, 혼합물을 제45호 메쉬 U.S. 체(No. 45 mesh U.S. sieve)를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 적재한다 (캡슐당 200 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물(30 g), 제2 작용제(20 g), 440 g 분무 건조된 락토오스 및 10 g 마그네슘 스테아레이트를 완전히 혼합하고, 전술된 바와 같이 처리한다.
예시적 경구 투여용 젤라틴 캡슐 제제
본 발명의 화합물 (100 mg)을 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (polyoxyethylene sorbitan monooleate) (50 mg) 및 전분 분말 (250 mg)과 완전하게 혼합한다. 그 후, 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 적재한다 (캡슐당 400 mg의 조성물). 대안적으로, 본 발명의 화합물 (70 mg) 및 제2 작용제 (30 mg)를 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(50 mg) 및 전분 파우더(250 mg)와 완전히 혼합하고, 결과 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 적재한다(캡슐당 조성물 400 mg).
대안적으로, 본 발명의 화합물 (40 mg)을 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 103; 259.2 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.8 mg)와 완전히 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 젤라틴 캡슐 (크기 #1, 백색, 불투명) 내에 적재한다 (캡슐당 300 mg의 조성물).
예시적 경구 투여용 정제 제제
본 발명의 화합물 (10 mg), 전분 (45 mg), 및 미정질 셀룰로오스 (35 mg)을 No.20 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 그에 의해, 생성된 과립을 50-60 ℃에서 건조하고 No.16 메쉬 U.S. 체로 통과시킨다. 폴리비닐피롤리돈 용액 (멸균수 중 10 % 용액으로서 4 mg)을 소듐 카르복시메틸 전분 (4.5 mg), 마그네슘 스테아레이트 (0.5 mg), 및 탈크 (1 mg)와 혼합하고, 그 다음, 이 혼합물을 No.16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 그 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가한다. 혼합 후에, 혼합물을 타정기(tablet machine)에서 압축하여 100 mg 중량의 정제를 제조한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 (250 mg)을 미정질 셀룰로오스 (400 mg), 건식 실리콘 디옥시드 (silicon dioxide fumed) (10 mg) 및 스테아르산 (5 mg)과 완전히 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 압축하여 정제를 생성한다 (정제당 665 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물 (400 mg)을 옥수수전분 (50 mg), 크로스카르멜로오스 나트륨 (25 mg), 락토오스 (120 mg), 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)와 완전히 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 압축하여 단일선(single-scored) 정제를 생산한다 (정제당 600 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물 (100 mg)을 젤라틴 수용액(20 mg)과 함께, 옥수수전분(100 mg)과 완전히 혼합한다. 혼합물을 건조시키고, 고운 분말로 분쇄한다. 그 다음, 미정질 셀룰로오스 (50 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (5　mg)를 젤라틴 제제와 혼합하고, 과립화하고, 결과 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다 (정제당 100 mg의 본 발명의 화합물)
예시적 경구투여용 현탁 제제
하기 구성성분들을 혼합하여, 현탁액 10 mL 당 본 발명의 화합물 100 mg을 함유하는 현탁제를 형성시킨다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화 나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립당(granulated sugar) 25.5 g
소르비톨 (70% 용액) 12.85 g
Veegum®K (마그네슘 알루미늄 실리케이트) 1.0 g
향료(flavoring) 0.035 mL
착색제(coloring) 0.5 mg
증류수(distilled water) 100 mL에 충분한 양
예시적 경구 투여용 액상 제제
적절한 액상 제제는 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 버퍼 용액과 같은, 카르복시산계 버퍼(carboxylic acid-based buffer)를 포함하는 제제이다. 예를 들면, (DMSO와 사전 혼합될 수 있는) 본 발명의 화합물을 100 mM 암모늄 시트레이트 버퍼와 혼합하고 pH는 pH 5로 조정하거나, 또는 100 mM 시트르산 용액과 혼합하고 pH를 pH 2로 조정할 수 있다. 이와 같은 용액은 또한 시클로덱스트린과 같은 가용화 부형제(solubilizing excipient)를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 상기 용액은 10 중량% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
기타 적절한 제제는 시클로덱스트린을 포함하거나 포함하지 않는, 5% NaHCO3 용액을 포함한다.
예시적 주사 투여용 주사용 제제
본 발명의 화합물(0.2 g)을 0.4 M 소듐 아세테이트 버퍼 용액 (2.0 mL)과 혼합한다. 결과 용액의 pH를, 필요한 경우, 0.5 N 염산 수용액 또는 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한 다음, 충분한 양의 주사용수(water for injection)를 첨가하여 총 부피 20 mL를 만든다. 그 다음, 혼합물을 멸균 필터 (0.22 마이크론)를 통해 여과시켜, 주사에 의한 투여에 적합한 멸균 용액을 제조한다.
예시적 흡입 투여용 조성물
본 발명의 화합물(0.2 mg)을 미분화하고 락토오스(25 mg)와 블렌딩한다. 이 블렌딩된 혼합물을 그 다음 젤라틴 흡입 카트리지(inhalation catridge)에 적재한다. 상기 카트리지의 내용물은, 예를 들면, 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)를 사용하여 투여된다.
대안적으로, 본 발명의 미분화된 화합물(10 mg)을, 탈염수(demineralized water)(200 mL)에 레시틴(0.2 g)을 용해시켜 제조된 용액 중에 분산시킨다. 얻어진 현탁액을 분무 건조시키고, 미분화하여 약 1.5 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 미분화 조성물을 생성시킨다. 그 다음, 상기 미분화 조성물을, 흡입기로 투여되는 경우 투여당 본 발명의 화합물 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양으로, 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 함유하는 정량식 흡입 카트리지 내에 적재한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물(25　mg)을 시트레이트 완충(citrate buffered) (pH 5) 등장성 염수(125 mL)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 교반하고, 화합물이 용해될 때까지 초음파 처리한다. 용액의 pH를 확인하고, 필요한 경우, 1 N NaOH 수용액을 서서히 첨가하여 pH 5로 조정한다. 투여당 본 발명의 화합물을 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 제공하는 분무 장치(nebulizer device)를 사용하여 상기 용액을 투여한다.
실시예
본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위해 다음 제조예 및 실시예가 제공된다. 그러나, 이러한 특정 구현예는 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다음 약어는 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖고, 본 명세서에 사용되고 정의되지 않은 기타 약어는 그의 표준적이고, 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산(acetic acid)
BOC t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl)
CPME 시클로펜틸 메틸 에테르(cyclopentyl methyl ether)
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane) 또는
메틸렌 클로라이드(methylene chloride)
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)
DMA N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide)
DMAP 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
DMF N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide)
Et3N 트리에틸아민(triethylamine)
EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
EtOH 에탄올(ethanol)
HATU N,N, N' , N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(N,N, N' , N'-tetramethyl-O-
(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate)
HCTU (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아
미늄헥사플루오로포스페이트)((2-(6-chloro-1H-benzotriazole
-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphate))
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)
Mca (7-메톡시쿠마린-4-일)아실
((7-methoxycoumarin-4-yl)acyl)
MeCN 아세토니트릴(acetonitrile)
MeTHF 2-메틸 테트라히드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran)
Pd(dppf)2Cl2 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드
(1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride)
TFA 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
THF 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)
달리 언급되지 않는 경우, 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 물질들은 (Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 등과 같은) 상업적 공급처로부터 구입하고, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
반응은 달리 언급되지 않은 경우, 질소 대기 하에서 수행되었다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography, TLC), 분석적 고성능 액체 크로마토그래피 (analytical high performance liquid chromatography, anal. HPLC) 및 질량 분석법(mass spectrometry)에 의해 모니터링하였고, 그 세부 사항은 특정한 실시예에서 상술된다. 분석적 HPLC에 사용되는 용매는 다음과 같았다: 용매 A는 98% H2O/2% MeCN /1.0 mL/L TFA; 용매 B는 90% MeCN/10% H2O/1.0 mL/L TFA 였다.
반응을 각각의 제조예에 구체적으로 기술된 바와 같이 워크 업(work up)하였다: 예를 들면, 공통적으로, 반응 혼합물을 추출, 및 온도 의존성 결정화 및 용매 의존성 결정화, 및 침전과 같은 기타 정제 방법에 의해 정제하였다. 또한, 반응 혼합물은 보통 Microsorb C18 및 Microsorb BDS 칼럼 패킹 및 통상적인 용리액(eluent)를 사용하여, 분취용(preparative) HPLC로 정제하였다. 반응의 진행은 일반적으로 액체 크로마토그래피 질량 분광분석(LCMS)에 의해 측정하였다. 이성질체의 특성규명은 핵 오버하우저 효과 분광법(Nuclear Overhauser effect spectroscopy, NOE)에 의해 수행하였다. 반응 생성물의 특성규명은 통상적으로 질량 분석 및 1H-NMR 분광법에 의해 수행되었다. NMR 측정을 위해, 샘플을 중수소화(deuterated) 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d 6)에 용해시키고, 표준 관찰 조건 하에서 Varian Gemini 2000 기기(400 MHz)를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 화합물들의 질량 분석적 규명은 일반적으로 Applied Biosystems (Foster City, CA) 모델 API 150 EX 기기 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1200 LC/MSD 기기로, 전자분무 이온화법(electrospray ionization method, ESMS)을 이용하여 실시하였다.
제조예 1
(2R,4S) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸 - 펜탄산 에틸
에스테르 (화합물 7) 및 (2S,4S) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2-
히드록시메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 8)
Figure 112013082814887-pct00273
단계 1: 무수 DCM (500 mL) 중 (R)-3-비페닐-4-일-2-t-부톡시카르보닐아미노-프로피온산(50 g, 146 mmol), 멜드럼산(Meldrum's acid)(23.3 g, 161 mmol) 및 DMAP (27.8 g, 227 mmol)의 용액에 무수 DCM(200 mL) 중 DCC (33.3 g, 161 mmol) 용액을 질소 하에서 -5℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 8 시간 동안 -5℃에서 교반하고 나서, 밤새 냉장고에서 냉장하였고, 그 동안 디시클로헥실우레아의 작은 결정이 침전되었다. 여과 후에, 혼합물을 5% KHSO4 (4x200 mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x200 mL)으로 세척하고 나서, 냉장 하에서 MgSO4를 이용하여 밤새 건조하였다. 용액을 증발시켜 미정제(crude) 화합물 1(68 g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:490, [2M+Na]:957.
단계 2: 무수 DCM (1 L) 중 미정제 화합물 1 (68 g, 147 mmol)의 용액에 AcOH (96.7 g, 1.6 mol)를 질소 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 -5℃에서 교반하고 나서, NaBH4 (13.9 g, 366 mmol)를 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 1 시간 동안 더 교반한 후에, 포화 NaCl 수용액(300 mL)를 첨가하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(2x300 mL) 및 물(2x300 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=5:1)로 더 정제하여 화합물 2 (46 g, 엷은 황색 고체)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:476, [2M+Na]:929.
Figure 112013082814887-pct00274
단계 3: 무수 톨루엔(300 mL) 중 화합물 2(46 g, 101 mmol)의 용액을 질소 하에서 3 시간 동안 환류하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=10:1)로 정제하여 화합물 3 (27 g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:374, [2M+Na]:725; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64-7.62 (m,4H), 7.51-7.46 (m,2H), 7.42-7.39 (m,1H), 7.39-7.30 (m,2H),4.50-4.43 (m, 1H),3.27-3.89 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H),2.48-2.42 (m, 2H), 2.09-1.88 (m,2H), 1.66 (s,9H).
단계 4: 화합물 3 (27 g, 77 mmol)과 t-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(40.3 g, 231 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 80℃까지 가열하였다. 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물(2x150 mL) 및 포화 NaCl 수용액(2x150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미정제 화합물 4(29.7 g, 옅은 황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: [M+H]:425, [2M+H]:835.
Figure 112013082814887-pct00275
단계 5: THF (200 mL) 중 미정제 화합물 4 (29.7 g, 73 mmol)의 용액에 1 M HCl (81 mL)을 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 7까지 적정하였다. 수성층을 EtOAc (2x150 mL)로 추출하고 합쳐진 유기층을 물 (2x150 mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x150 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜, 미정제 화합물 5 (29.4　g, 황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:402, [2M+Na]:781.
단계 6: 무수 THF (300　mL) 중 화합물 5 (29.4 g, 77 mmol)의 용액에 무수 EtOH (30 mL) 및 AcOH (92.5 g, 1.5 mol)를 질소 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 -5℃에서 교반하고 나서, NaBH3CN (19.4 g, 308 mmol)를 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 한 시간을 더 교반한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 7까지 적정하였다. 수성층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물(2x150　mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(헥산:EtOAc=5:1)로 더 정제하여 화합물 6(11.2 g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:404, [2M+Na]:785.
Figure 112013082814887-pct00276
단계 7: 무수 EtOH (500　mL) 중 화합물 6(11.2 g, 29 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 (8.0 g, 58 mmol)를 질소하에서 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 여액을 농축하고 잔류물을 물(150 mL), DCM (200 mL) 및 포화 NaCl 수용액(50 mL)으로 희석하였다. 분리 후에, 수성층을 DCM (2x150 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액(2x200 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=5:1)로 더 정제하여 화합물 7 및 8 (8.3 g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다.
화합물 7: LC-MS: [M+Na]=450, [2M+Na]=877; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.23 (m, 9H), 4.46-4.43 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25-2.22 (d, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 3H).
화합물 8: LC-MS: [M+Na]=450, [2M+Na]=877; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.55 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.83-2.81 (d, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 3H).
제조예 2
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸 - 펜탄산
( R 7 = H; P 2 = BOC ) 및 (2S,4S) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 - 펜탄산
에틸 에스테르 ( R 7 = - CH 2 CH 3 ; P 2 제거됨)
Figure 112013082814887-pct00277
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르(210 mg)를 LiOH로 비누화(saponified)하여 BOC-보호된 산 (R7= H; P2=BOC) (120 mg)을 수득하였다. (2S, 4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르(~180 mg)를 HCl 탈보호시켜 HCl 염(120 mg)으로서 아민 에스테르(R7= -CH2CH3; P2 제거됨)를 수득하였다.
실시예 1
Figure 112013082814887-pct00278
A. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 에틸 에스테르 ( R 7 = - CH 2 CH 3 )
B. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 ( R 7 = H)
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(87.3 mg, 772 μmol, 1.5 eq.)을 HATU (293 mg, 772 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(179 ㎕, 2.0 eq.)와 조합하고 실온에서 5 분간 DCM (3 mL)에서 교반하여 활성화된 산(activated acid)을 수득하였다. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (220 mg, 514 μmol, 1.0 eq.)를 DCM 및 TFA (각 1 mL)와 조합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 톨루엔 (2x)으로 공비(azeotrope)시켰다. 활성화된 산을 첨가하고 결과 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭(quench)하고, DCM으로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기층을 건조하고 증발시켰다. 생성물의 삼분의 이는 분취용(preparative) HPLC로 정제하여 화합물 A (R7 = -CH2CH3) (60 mg, 98% 순도)를 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C23H26N4O4에 대한 계산값, 423.40; 측정값 423.2. 생성물의 삼분의 일은 THF (1 mL) 중 물(619 ㎕) 기반 NaOH 1M을 첨가함으로써 가수분해하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 결과 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 B (R7 = H) (35 mg, 99% 순도)를 얻었다. MS m/z [M+H]+ C21H22N4O4 에 대한 계산값, 395.16; 측정값 395.2.
C. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르 ( R 7 = - CH 2 -5-메틸-[1,3] 디옥솔 -2-온)
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 (75 mg, 190 μmol, 1.0 eq.), HOBt (76 mg, 560 μmol, 3.0 eq.), 및 EDCI(100 ㎕, 560　μmol, 3.0 eq.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰다. 10분간 교반한 후에, 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온(0.2 g, 1.5 mmol, 8.0 eq.) 및 4-메틸모르폴린(82 ㎕, 4.0 eq.)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고 농축하였다. MeCN (1.9　mL) 및 디옥산(190 ㎕, 4.0 eq.) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 HCl 염을 수득하였고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(25 mg, 220 μmol, 1.2 eq.) 및 HATU(71 mg, 190 μmol, 1.0 eq.)를 DMF(1.5 mL)에 용해하고 결과 용액을 5분 간 교반하고, 이어서 DIPEA(650 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 반응을 모니터링하고 1 시간 후에 추가적인 당량의 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산, HATU, 및 DIPEA를 첨가하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(39.5 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H26N4O7 에 대한 계산값 507.18; 측정값 507.4.
D. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2- 메톡시 -에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 OCH 3 )
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산(20 mg, 39 μmol, 1.0 eq.)을 2-메톡시에탄올(3 mL)에 용해하고, 디옥산 (295.0 ㎕) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 60℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H28N4O5 에 대한 계산값 453.21; 측정값 453.3.
E. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 O( CH 2 ) 2 OCH 3 )
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산(20 mg, 39 μmol, 1.0 eq.)을 2-(2-메톡시에톡시)-에탄올(3 mL)에 용해하고, 이어서 디옥산(295.0　㎕) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하고 60℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(13 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H32N4O6 에 대한 계산값 497.23; 측정값 497.6.
F. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 1- 시클로헥실옥시카르보닐옥시 -에틸 에스테르( R 7 = -CH(CH 3 )OCOO-시클로헥실)
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산(50 mg, 120 μmol, 1.0 eq.), DMA (1 mL), DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol) 및 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트(52 mg, 250 μmol, 2.0 eq.)를 조합하였다. 반응 용기(reaction vessel)를 캡핑(cap)하고 80℃에서 2 시간 동안 마이크로파로 처리하였다(microwave). 얻어진 혼합물을 진공 하에서 건조하고 MeCN(2 mL)에 용해하고 디옥산(500 ㎕) 중 4 M HCl과 조합하였다. 결과 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 폐기(discard)하고 중간체를 포함하는 여액을 농축하고 다음 단계로 보냈다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 120 μmol, 0.5 eq.) 및 HATU(48 mg, 120 μmol, 1.0 eq)를 DMF (1 mL)에 용해하고 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA (44 ㎕) 및 마지막 단계로부터의 중간체를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5 분간 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 생성물을 진공 하에서 건조시켰다. 그 다음에 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.8 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C30H36N4O7 에 대한 계산값 565.26; 측정값 565.4.
G. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 1- 이소프로폭시카르보닐옥시 -에틸 에스테르 ( R 7 = - CH ( CH 3 )OCOO- CH ( CH 3 ) 2 )
(2S, 4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 (50 mg, 120 μmol, 1.0 eq.), DMA (1 mL), DIPEA (0.13 mL) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트(83 mg, 0.5 mmol, 4.0 eq.)를 조합하였다. 반응 용기를 캡핑하고 80℃에서 2 시간 동안 마이크로파로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 건조하고, MeCN(2 mL)에 용해하고 디옥산(500 ㎕) 중 4 M HCl과 조합하였다. 결과 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 폐기하고 중간체를 함유한 여액을 농축하고 다음 단계로 보냈다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 120 μmol, 0.5 eq.) 및 HATU(48 mg, 120 μmol, 1.0 eq)를 DMF (1 mL)에 용해하고 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA (44 ㎕) 및 마지막 단계로부터의 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 진공 하에서 건조하였다. 그 다음에 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H32N4O7 에 대한 계산값 525.23; 측정값 525.4.
H. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2- 메탄술포닐 -에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 )
(2S, 4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 (100 mg, 250 μmol, 1.0 eq.), HOBt (0.1 g, 750 μmol, 3.0 eq.), 및 EDCI (130 ㎕, 3.0 eq.)를 DCM (2 mL)에 용해하였다. 10분간 교반한 후에, 2-(메틸술포닐)-에탄올 (250 mg, 2.0 mmol, 8.0 eq.) 및 4-메틸모르폴린 (110 ㎕, 4.0 eq.)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하였다. DCM 층을 분리하고 농축하고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(70-100% EtOAc/헥산, 15분에 걸쳐)로 정제하였다. 정제된 분획(clean fraction)을 조합하고 농축하였다. MeCN (2.5 mL) 및 디옥산 (250 ㎕, 4.0 eq.) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(28.3 mg, 250 μmol, 1.0 eq.) 및 HATU (95.2 mg, 250 μmol, 1.0 eq.)를 DMF(2.0 mL)에 용해하고 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA(131 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 5 분 후에, 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(64 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H28N4O6S에 대한 계산값 501.17; 측정값 501.4.
I. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 ( R 7 = -O-( CH 2 ) 2 -모르폴린)
(2S, 4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 (100 mg, 250 μmol, 1.0 eq.), HOBt (0.2 g, 1.5 mmol, 6.0 eq.), 및 EDCI (260 ㎕, 6.0 eq.)를 DCM (2 mL)에 용해하였다. 10 분간 교반한 후에, 4-모르폴린에탄올(330　mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 반응이 완료될 때까지(~3 시간) 실온에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하였다. MeCN(2.5　mL) 및 디옥산 (250 ㎕) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(28.3 mg, 250 μmol, 1.0 eq.) 및 HATU (95 mg, 250 μmol, 1.0 eq.)를 DMF(2.0 mL)에 용해하고, 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA (87.2 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 5 분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 나서, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H33N5O5 에 대한 계산값 508.25; 측정값 508.4.
실시예 2
Figure 112013082814887-pct00279
A. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4]- 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 ( R 7 = H)
5-클로로-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(51.8 mg, 351 μmol, 1.5 eq.) 및 HATU (133 mg, 351 μmol, 1.5 eq.)를 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 결과 혼합물을 5 분간 교반하여 활성화된 산을 수득하였다. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르(100 mg, 234 μmol, 1.0　eq.)를 MeCN(2 mL)에 용해하고, 이어서 디옥산(0.5 mL, 2.0 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서 건조될 때까지 농축하였다. 활성화된 산을 첨가하고 결과 혼합물을 2 분간 교반하고, 이어서 DIPEA (81.5 ㎕)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 건조된 고체를 EtOH (2.0 mL)에 용해하고, 이어서 물 (2.0 mL) 중 1.0 M LiOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 AcOH/MeCN에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 분획을 조합하고 동결 건조시켜 표제 화합물 (61 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C21H21ClN4O4 에 대한 계산값 429.13; 측정값 429.4.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 이와 같은 화합물은 호변이성질체 형태, 예를 들어 (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-클로로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산으로서 존재할 수 있음을 주목한다.
B. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4]- 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르 ( R 7 = - CH 2 CH 3 )
5-클로로-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(60.8 mg, 412 μmol, 1.5 eq.) 및 HATU (157 mg, 412 μmol, 1.5 eq.)를 DMF (4.0 mL)에 용해하고, 결과 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하여 활성화된 산을 수득하였다. DIPEA(95.7 ㎕) 및 (2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산(HCl 염, 100 mg, 275 μmol, 1.0 eq.)을 활성화된 산에 첨가하고 결과 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 진공 하에서 건조하였다. 건조된 고체를 AcOH에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 분획을 조합하고 동결 건조하여 표제 화합물 (88 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C23H25ClN4O4 에 대한 계산값 457.16; 측정값 457.4.
C. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4]- 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 2- 메톡시 -에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 OCH 3 )
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-클로로-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산(10 mg, 23 μmol, 1.0 eq.)을 2-메톡시에탄올(0.8 mL)에 용해하고, 이어서 디옥산(117 ㎕) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 결과 혼합물을 가열하고 80℃에서 약 3.5 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.2 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H27ClN4O5에 대한 계산값 487.17; 측정값 487.4.
D. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4]- 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 O( CH 2 ) 2 OCH 3 )
(2S, 4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-클로로-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산(10 mg, 23 μmol, 1.0 eq.)을 2-메톡시에탄올(0.8 mL)에 용해하고 이어서 디옥산 (117 ㎕) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 결과 혼합물을 가열하고 80℃에서 약 6 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.6 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H31ClN4O6에 대한 계산값 531.19; 측정값 531.4.
제조예 3
(2S,4S) -4-아미노-5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 11) 및 (2S,4S) -4- t - 부톡시카르보닐아미노 -5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -펜탄산 (화합물 11)
Figure 112013082814887-pct00280
단계 1: 무수 DCM(500 mL) 중 (R)-3-(4-브로모페닐)-2-t-부톡시카르보닐아미노 프로피온산(50 g, 145 mmol), 멜드럼산(23 g, 160 mmol) 및 DMAP (27.8 g, 227 mmol)의 용액에 무수 DCM (200 mL) 중 DCC(33.3 g, 161 mmol)의 용액을 질소 하에서 -5℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 8 시간 동안 교반하고 나서, 밤새 냉장 보관하였고, 그 동안 작은 결정의 디시클로헥실우레아가 침전되었다. 여과 후에, 혼합물을 5% KHSO4 (4x200 mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x200 mL)으로 세척하고, 냉장 하에서 MgSO4를 이용하여 밤새 건조하였다. 용액을 증발시켜 미정제 화합물 1(65.9 g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:493, [2M+Na]:963.
단계 2: 무수 DCM (1　L) 중 미정제 화합물 1(65.9 g, 140 mmol)의 용액에 AcOH(92.5 g, 1.5 mol)를 질소 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, NaBH4 (13.2 g, 350 mmol)를 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 1 시간 동안 더 교반한 후에, 포화 NaCl 수용액(300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(2x300 mL) 및 물(2x300 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(헥산:EtOAc=6:1)로 더 정제하여 화합물 2 (33 g, 엷은 황색 고체)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:479, [2M+Na]:935.
Figure 112013082814887-pct00281
단계 3: 무수 톨루엔(300 mL) 중 화합물 2(33 g, 72.3 mmol)의 용액을 질소 하에서 3 시간 동안 환류하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=10:1)에 의해 정제하여 화합물 3(21 g, 옅은 황색 오일)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:377, [2M+Na]:731.
단계 4: 1,4-디옥산(250 mL) 중 화합물 3(21 g, 60 mmol)의 용액에 3-플루오로페닐보론산(8.8 g, 63 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (4.4 g, 6 mmol)를 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 10 분간 교반한 후에, 물 (250 mL) 중 K2CO3 (16.6　g, 120 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후에, 물(200 mL)을 첨가하고 수득된 물질을 EtOAc (3x200 mLx3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액(250 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=4:1)로 더 정제하여 화합물 4(16.2 g, 옅은 황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:392, [2M+Na]:761.
Figure 112013082814887-pct00282
단계 5: 화합물 4 (16.2 g, 43.8 mmol)와 t-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(22.9 g, 131 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 80℃까지 가열하였다. 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (2x150 mL) 및 포화 NaCl 수용액(2x150 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 미정제 화합물 5 (18.6 g, 옅은 황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: [M+H]:425, [2M+H]:849.
단계 6: THF (200 mL) 중 미정제 화합물 5(18.6 g, 43.8 mmol)의 용액에 1 M HCl (48 mL)을 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 7까지 적정하였다. 수성층을 EtOAc (2x150 mL)로 추출하고 합쳐진 유기층을 물 (2x150 mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x150 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 미정제 화합물 6(17.4　g, 황색 오일)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:420, [2M+Na]:817.
Figure 112013082814887-pct00283
단계 7: 무수 THF(300　mL) 중 화합물 6(17.4 g, 43.8 mmol)의 용액에 무수 EtOH (30 mL) 및 AcOH(52.6 g, 867 mmol)를 질소 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(6.9 g, 110　mmol)을 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 한 시간 동안 더 교반한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 7까지 적정하였다. 수성층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하고 합쳐진 유기층을 물(2x150 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (1x150 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(헥산:EtOAc=6:1)로 더 정제하여 화합물 7(6.7 g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:422, [2M+Na]:821.
Figure 112013082814887-pct00284
단계 8: 무수 EtOH (500　mL) 중 화합물 7(6.7 g, 16.7 mmol) 용액에 무수 K2CO3 (4.6 g, 33.3 mmol)를 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 여액을 농축하고 잔류물을 물(150 mL), DCM(200 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 분리 후, 수성층을 DCM(2x150 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액(2x200 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=5:1)로 더 정제하여 화합물 8 및 9 (5.2 g, 엷은 황색 고체)를 수득하였다.
화합물 8, (2R,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르: LC-MS: [M+Na]=468, [2M+Na]=913; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27-1.23 (m, 3H).
화합물 9, (2S,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르: LC-MS: [M+Na]=468, [2M+Na]=913; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 3H).
Figure 112013082814887-pct00285
화합물 9(700 mg)를 MeCN (10 mL) 및 디옥산(2 mL) 중 4 M HCl에 용해하였다. 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 농축하여 HCl 염으로서 화합물 10을 수득하였다.
화합물 9 (700 mg)를 EtOH (8 mL) 및 1M LiOH(8 mL)에 용해하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 나서 물로 희석하고 1M HCl로 산성화하였다. 고체를 여과하고 건조하고 동결 건조시켜 화합물 11을 수득하였다.
실시예 3
A. (2S,4S) -4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)아미노]-5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르 ( R 7 = - CH 2 CH 3 )
B. 및 ( 2S,4S )-4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)아미노]-5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 ( R 7 = H)
Figure 112013082814887-pct00286
5-클로로-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(29.0 mg, 196 μmol, 1.5 eq.) 및 HATU (74.7 mg, 196 μmol, 1.5 eq.)를 DMF(1.9 mL)에 용해하고 결과 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. DIPEA (45.6 ㎕) 및 (2S,4S)-4-아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르(HCl 염, 50 mg, 130 μmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 결과 혼합물을 10분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축하여 에스테르 중간체 화합물 A를 수득하였다. 이 중간체를 EtOH(1.0 mL) 및 물(786 ㎕) 중 1 M LiOH에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 B(29.2 mg, 95% 순도)를 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C21H20ClFN4O4 에 대한 계산값 447.12; 측정값 447.2.
C. (2S,4S) -4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-5-(3'- 플루 오로비페닐-4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 ( R 7 = -O-(CH 2 ) 2 -모르폴린)
(2S,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산(150 mg, 359 μmol, 1.0 eq.), HOBt(290 mg, 2.2 mmol, 6.0 eq.), 및 EDCI (380 ㎕, 6.0 eq.)를 DCM (3 mL)에 용해하였다. 10 분간 교반한 후에, 4-모르폴린에탄올(470 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 반응이 완료될 때까지(~ 2 시간) 실온에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하였다. MeCN(4.5 mL) 및 디옥산(719 ㎕) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 5-클로로-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(79.5 mg, 539 μmol, 1.5 eq.) 및 HATU(205　mg, 539 μmol, 1.5 eq.)를 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA(313 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 5 분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 나서 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(43 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H31ClFN5O5 에 대한 계산값 560.20; 측정값 560.0.
D. (2S,4S) -4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-5-(3'- 플루 오로비페닐-4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 2- 메탄술포닐 -에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 )
(2S,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산(100 mg, 240 μmol, 1.0 eq.), HOBt (970 mg, 720 μmol, 3.0 eq.), 및 EDCI(130 ㎕, 3.0 eq.)를 DCM (2 mL)에 용해하였다. 10 분간 교반한 후에, 2-(메틸술포닐)에탄올 (240 mg, 1.9 mmol, 8.0 eq.) 및 4-메틸모르폴린(100 ㎕, 4.0　eq.)을 첨가하였다. 그 후, 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하였다. MeCN(2.4 mL) 및 디옥산(240 ㎕, 4.0 eq.) 중 4 M HCl을 첨가하여 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 5-클로로-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(35.3 mg, 240 μmol, 1.0 eq.) 및 HATU (91.1 mg, 240 μmol, 1.0 eq.)를 DMF(1.9 mL)에 용해하고 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA(125 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 5 분 후, 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H26ClFN4O6S 에 대한 계산값 553.12; 측정값 553.4.
E. (2S,4S) -4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-5-(3'- 플루 오로비페닐-4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 2- 메톡시 -에틸 에스테르 ( R 7 = -( CH 2 ) 2 OCH 3 )
(2S,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산(80 mg, 190 μmol, 1.0 eq.)을 2-메톡시에탄올(2.0 mL)에 용해하고, 이어서 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가열하고 75℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 진공 하에서 건조하여 중간체 HCl 염을 수득하고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 5-클로로-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(28.3 mg, 192 μmol, 1.0 eq.) 및 HATU(72.9 mg, 192 μmol, 1.0 eq.)를 DMF (2.0 mL)에 용해하고 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA(66.8 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 5 분 후, 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(46 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H26ClFN4O5에 대한 계산값, 505.16; 측정값 505.1.
F. (2S,4S) -4-[(5- 클로로 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)-아미노]-5-(3'- 플루 오로비페닐-4-일)-2- 히드록시메틸 - 펜탄산 2-(2- 메톡시에톡시 )에틸 에스테르 ( R 7 = -[( CH 2 ) 2 O] 2 CH 3 )
(2S,4S)-4-[(5-클로로-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)아미노]-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르(60 mg, 0.1 mmol)를 EtOH (2.0 mL, 34 mmol) 및 물(0.6 mL, 0.6 mmol) 중 1 M LiOH 에 용해하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 1M HCl로 pH~4까지 산성화하였다. 고체를 여과하고 건조하였다. 고체 물질 일부(10 mg)를 2-(2-메톡시에톡시)-에탄올 (2.0 mL, 17 mmol)에 용해하였다. 디옥산(0.8 mL, 3.1 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 그 다음에 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H30ClFN4O6 에 대한 계산값 549.18; 측정값 549.2.
실시예 4
본 명세서의 실시예에 기재된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약을 대체하여, 다음 화학식 IIIa-1을 갖는 화합물을 제조하였다:
Figure 112013082814887-pct00287
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00288
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
1 -OH H H 0 - C21H22N4O4 395.16 395.2
2 -OH H H 1 2'-F C21H21FN4O4 413.15 413.4
3 -OH H H 1 3'-F C21H21FN4O4 413.15 413.5
4 -CH2CH3 H H 1 3'-F C23H25FN4O4 441.19 441.4
5 -O(CH2)2-OCH3 H H 1 3'-F C24H27FN4O5 471.20 471.6
6 -[O(CH2)2]2-OCH3 H H 1 3'-F C26H31FN4O6 515.22 515.4
1. (2R,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
2. (2S,4S)-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
3. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
4. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 에틸 에스테르
5. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 2-메톡시-에틸 에스테르
6. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸 에스테르
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00289
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
7 -OH H -OH 0 - C21H22N4O5 411.16 411.2
8 -OH H -OH 1 2'-F C21H21FN4O5 429.15 429.2
9 -OH H H 1 3'-Cl C21H21ClN4O4 429.13 429.2
10 -OH H -OH 1 3'-Cl C21H21ClN4O5 445.12 445.4
7. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(1-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
8. (2S,4S)-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(1-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
9. (2S,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
10. (2S,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(1-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00290
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
11 -OH H H 0 - C21H22N4O4 395.16 395.2
11. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00291
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
12 -OH H H 0 - C21H22N4O4 395.16 395.0
13 -OH -CH3 H 0 - C22H24N4O4 409.18 409.5
14 -OH -OH H 0 - C21H22N4O5 411.16 411.4
15 -OCH2CH3 -OH H 0 - C23H26N4O5 439.19 439.4
16 -OH Cl H 1 2'-F C21H20ClFN4O4 447.12 447.2
12. (S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
13. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
14. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-히드록시-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
15. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-히드록시-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산 에틸 에스테르
16. (2S,4S)-4-[(5-클로로-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00292
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
17 -OH -OH H 0 - C22H23N3O5 410.16 410.4
18 -OH -COOH H 0 - C23H23N3O6 438.16 438.4
19 -OH -C(O)CH3 H 0 - C24H25N3O5 436.18 436.4
20 -OH -C(O)-N(CH3)2 H 0 - C25H28N4O5 465.21 465.4
21 -OH -C(O)-N(CH3)2 H 0 - C25H28N4O5 465.21 465.4
22 -OH -C(O)-N(CH3)-(CH2)2OCH3 H 0 - C27H32N4O6 509.23 509.4
23 -OH -C(O)NH-시클로프로필 H 0 - C26H28N4O5 477.21 477.2
24 -OH
Figure 112013082814887-pct00293
 H 0 - C26H28N4O5 477.21 477.4
25 -OH
Figure 112013082814887-pct00294
 H 0 - C27H30N4O5 491.22 491.4
26 -OH
Figure 112013082814887-pct00295
 H 0 - C27H30N4O6 507.22 507.4
27 -OH 2-클로로-페닐 H 0 - C28H26ClN3O4 504.16 504.4
28 -OH -(CH2)3CH3 H 0 - C26H31N3O4 450.23 450.4
29 -OH 2-클로로-페닐 H 1 3'-F C28H25ClFN3O4 522.15 522.2
30 -OH
Figure 112013082814887-pct00296
 H 1 3'-F C27H25FN4O4 489.19 489.2
17. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-히드록시-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
18. 5-((1S,3S)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-4-히드록시-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실산
19. (2S,4S)-4-[(5-아세틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산
20. (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-디메틸카르바모일-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
21. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-디메틸카르바모일-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
22. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-({5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카르바모일]-2H-피라졸-3-카르보닐}-아미노)-펜탄산
23. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-시클로프로필카르바모일-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
24. (2S,4S)-4-{[5-(아제티딘-1-카르보닐)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산
25. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-{[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-펜탄산
26. (2S, 4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-{[5-(모르폴린-4-카르보닐)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-펜탄산
27. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-{[5-(2-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-2-히드록시메틸-펜탄산
28. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(5-부틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
29. (2S, 4S)-4-{[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-펜탄산
30. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00297
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
31 -OH -OH H 0 - C22H23N3O5 410.16 410.4
31. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(2-히드록시-1H-이미다졸-4-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00298
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
32 -OH Cl H 0 - C25H23ClN4O4 479.14 479.2
33 -OH F H 0 - C25H23FN4O4 463.17 463.0
34 -OH H -OH 1 3'-F C25H23ClN4O5 495.14 495.0
32. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-3H-벤조트리아졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
33. (S)-5-비페닐-4-일-4-[(7-플루오로-3H-벤조트리아졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
34. (2S,4S)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-4-[(3-히드록시-3H-벤조트리아졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00299
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
35 -OH -CH3 -CH3 0 - C28H29N3O4 472.22 472.2
36 -OH H Cl 0 - C26H24ClN3O4 478.15 478.1
37 -OCH2CH3 H Cl 0 - C28H28ClN3O4 506.18 506.1
38 -OH -CH3 Cl 0 - C27H26ClN3O4 492.16 492.1
39 -OCH2CH3 -CH3 Cl 0 - C29H30ClN3O4 520.19 520.2
40 -OH -CH2-CH3 Cl 0 - C28H28ClN3O4 506.18 506.2
35. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(2,7-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
36. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
37. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르
38. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
39. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르
40. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-2-에틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00300
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
41 -OCH2CH3 -CH2CH3 Cl 0 - C30H32ClN3O4 534.21 534.2
42 -OCH2CH3 -CH3 -CH3 0 - C30H33N3O4 500.25 500.2
41. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-2-에틸-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르
42. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(2,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00301
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
43 -OH H H 0 - C24H23N5O4 446.18 446.0
44 -O-CH2CH3 Cl H 0 - C27H27ClN4O4 507.17 507.3
43. (S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-카르보닐)-아미노]-펜탄산
44. (R)-5-비페닐-4-일-4-[(7-클로로-3H-벤조트리아졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00302
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
45 -OH -OH H 0 - C22H22N2O6 411.15 411.2
46 -O-CH2CH3 -OH H 0 - C24H26N2O6 439.18 439.4
45. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산
46. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00303
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
47 -OH -OH H 0 - C23H23N3O5 422.16 422.2
48 -O-CH2CH3 -OH H 0 - C25H27N3O5 450.20 450.2
47. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(2-히드록시-피리미딘-5-카르보닐)-아미노]-펜탄산
48. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(2-히드록시-피리미딘-5-카르보닐)-아미노]-펜탄산 에틸 에스테르
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00304
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
49 -OH -OH H 0 - C23H23N3O5 422.16 422.2
49. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(6-히드록시-피리다진-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00305
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
50 -OH =O -OH 0 - C24H23NO7 438.15 438.0
50. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-카르보닐)-아미노]-펜탄산
제조예 4
[ (R) -2-비페닐-4-일-1-(2,2,5- 트리메틸 -4,6- 디옥소 -[1,3]디옥산-5- 일메틸 )-에틸]-
카밤산 t -부틸 에스테르
Figure 112013082814887-pct00306
(R)-3-비페닐-4-일-2-t-부톡시카르보닐아미노-프로피온산(5.0 g, 15 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2.3 g, 16.1 mmol)을 DMAP(3.2 g, 26.4 mmol)에서 조합하였다. 추가의 DMAP(2.0 g, 16.1 mmol) 및 DCM(50 mL)을 첨가하고 결과 혼합물을 교반하고 -5℃(질소 퍼지)까지 30 분간 냉각하였다. EDCI(HCl; (3.1 g, 16.1 mmol)을 소량씩 첨가하고, 그 동안 교반하면서 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 그 다음에 혼합물을 -5℃까지 냉각하고, 그 온도에서 3 시간 동안 교반하고, -20℃에서 밤새 두었다. 그 다음에 혼합물을 0.4 M KHSO4 수용액(80 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 밤새 건조하였다. 고체를 여과하고 그 다음에 여액을 건조 상태까지 증발시켜 미정제 화합물 1(3.2 g)을 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00307
AcOH(8.6 mL)를 무수 MeCN(90 mL) 중 미정제 화합물 1(6.4 g, 14 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 질소 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -5℃에서 30 분간 교반하고, 소듐 보로하이드라이드(1.3 g, 34.5 mmol, 2.5 eq.)를 2 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 1 시간 동안 더 교반한 후에, 포화 NaCl 수용액 및 물(30 mL) 중 1.7 M NaCl을 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기층을 포화 NaCl 수용액(2x30mL) 및 물(2x30mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 결과 미정제 생성물을 크로마토그래피(5:1 헵탄:EtOAc)로 더 정제하여 엷은 황색 고체로서 화합물 2(1.1 g, 98.4% 순도)를 수득하였다.
화합물 2(5.0 g, 11 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3(1.8 g, 13.2 mmol, 1.2 eq.)를 DMF (33.9 mL)에 용해하고 질소 하에서 교반하면서 0℃까지 냉각하였다. 요오드화 메틸(892 ㎕, 1.3 eq.)을 첨가하고 결과 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온(23℃)까지 가온하고 밤새 두었다. 포화 NaCl 수용액(35 mL) 및 EtOAc(35 mL)를 첨가하고 결과 혼합물을 2 분간 교반하였다. 층들을 분리하고 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 분쇄(triturate)하였다. 고체를 여과하고 진공 하에서 건조하였다. 여액을 농축하고 EtOAc로 다시 분쇄하여 표제 화합물(3.9 g)을 수득하였다.
제조예 5
(2S,4R) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 펜탄산 (P 2 = BOC ) 및 (2S,4R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 펜탄산
( P 2 제거됨)
Figure 112013082814887-pct00308
증류수(140 mL)를 질소 하에서 30 분 퍼지(purge)하고 나서, 공기가 용액과 접촉하지 않도록 주의를 기울이면서, THF (800 mL) 중 0.1 M 사마륨 디요오다이드(samarium diiodide)을 담은 용기에 캐뉼러를 삽입하였다(cannulate). 질소 분위기를 유지하면서, [(R)-2-비페닐-4-일-1-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥시난-5-일메틸)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르 (3.7 g, 8.0 mmol, 1.0 eq.)와 THF(100 mL)의 탈기된(degassed) 용액을 캐뉼러(canula)를 통해 첨가하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 나서, 공기에 노출시켰다. 포화 NaCl 수용액(12 mL), 10% 시트르산(6 mL), 및 EtOAc(30　mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반하고 나서 두 층 모두를 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(330g 골드 칼럼, 0.5% AcOH/에테르 구배를 갖는 50% EtOAc)로 정제하여 BOC-보호된 산 (P2 =BOC) (1.4 g)을 수득하였다. BOC-보호된 산을 MeCN(10 mL)에 용해하고, 이어서 디옥산(10 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 톨루엔(2x)으로 공비화(azeotrope)하여 산을 수득하였다(P2 제거됨)(1.0 g).
제조예 6
(2S,4R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 펜탄산
5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure 112013082814887-pct00309
[(R)-2-비페닐-4-일-1-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(400.0 g, 855.5 mmol)를 CPME (2 L)와 조합하여 슬러리(slurry)를 형성하였다. 슬러리를 0℃까지 냉각하고 CPME (2.0 L) 중 3.0 M HCl을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여, 자유 유동성(free flowing) 슬러리를 수득하였다. 여과 및 건조하여 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 93:7 혼합물(총 206 g)로서 화합물 1을 수득하였다. 실온에서 MeTHF (1L)에서 재슬러리(re-sulurrying)하고 이어서 CPME(1L; 실온에서 밤새 슬러리)를 첨가하여 화합물 2 (170 g; 98% 순도)를 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00310
화합물 2(25.0 g, 80.8 mmol)를 THF (500 mL) 및 4-메틸모르폴린(25 mL, 230 mmol)과 조합하였다. 결과 혼합물을 0℃ (-5℃에 설정된 재킷온도(jacket temp))에서 냉각하고 이소부틸 클로로포르메이트(21.0 mL, 162 mmol)를 추가 깔때기(funnel)를 통해 점적하고, 그 동안 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분간 교반하였다. 물 (40 mL)에 용해된 소듐 테트라히드로보레이트(12.2 g, 323 mmol)를 점적하고 혼합물을 0℃에서 20 분간 교반하였다(>98% 전환). 반응을 1M HCl 수용액(300 mL)으로 퀀칭하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증류하고, 백색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 60 분간 교반하고 나서, 여과(작은 입자, 완속 여과)하여 백색 고체(23 g; >98% 순도)로서 화합물 3을 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00311
화합물 3 (300 g, 1.0 mol) 및 DCM (3.8 L)을 조합하고 결과 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 디히드로피란(185 mL, 2.0 mol) 및 p-톨루엔술폰산(52.5 g, 305 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액(10:90, NaHCO3: 물, 3 L)을 첨가하고 상(phase)을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 이어서 대략 500 mL까지 용매를 제거하였다. 미정제 생성물에 디이소프로필 에테르 (2 L) 및 종결정(seed crystal)을 첨가하였다. 결과 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 건조하여 결정성 화합물 4(320 g; >98% 순도)를 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00312
화합물 4 (320.0 g, 843.2 mmol)를 THF (2.5 L)에 용해하여 투명 용액(clear solution)을 수득하고, 이를 질소로 퍼지하였다. 용액을 0℃에서 냉각하고 THF (920 mL, 920 mmol) 중 1.0 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 30분에 걸쳐 점적하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하고 나서, THF (500 mL)에 용해된 디-t-부틸디카보네이트 (202 g, 926 mmol)를 1 시간에 걸쳐 점적하였고, 그 동안 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다(>99% 화합물 5로 전환). 혼합물을 <5℃까지 냉각하고, 이어서 1.0 M LiOH 수용액(2.5 L, 2.5 mol)을 첨가하였다. 냉각조(cooling bath)를 제거하고 혼합물을 27℃에서 밤새 교반하였다(~4% 출발 물질이 남음). 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 가열하고 나서(>98% 전환), 15℃까지 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc (3 L) 및 포화 NH4Cl 수용액 (0.37:0.63, NH4Cl:물, 3 L)으로 희석하였다. 상(phase)을 분리하고 유기층을 포화 NH4Cl 수용액(3 L) 및 포화 NaCl 수용액(3 L)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 (1 kg)로 건조시키고, 이어서 용매를 제거하여 유리질 점착성(glassy sticky) 고체로서 미정제 화합물 6 (463 g)을 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00313
미정제 화합물 6 (79.4 g)을 DMF (640 mL)에 용해하였다. K2CO3 (23.8 g, 172 mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각하고, 이어서 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(20.6 mL, 188 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 유지하고 3 시간에 걸쳐 교반하였다(~55% 출발 물질 및 ~38% 생성물). 그 다음에 혼합물을 실온(20.2℃)에서 밤새 교반하였다(~16 시간; 출발 물질은 검출할 수 없었다). EtOAc (1.5 L)를 첨가하였다. 유기층을 3 M NH4Cl 수용액(2x1.5 L) 및 포화 NaCl 수용액 (1.5 L)으로 세척하고, Na2SO4 (40 g)를 이용하여 건조하고, 이어서 용매를 제거하여 진한 오일(thick oil)로서 미정제 화합물 7을 수득하였다. 미정제 화합물 7을 DCM (500 ml)에 용해하고, 이어서 CPME (798 mL, 2.4 mol) 중 3.0 M HCl 수용액을 첨가하였다. 종결정(seed crystal)을 첨가하고 결과 혼합물을 밤새 교반하여 자유 유동성 슬러리를 수득하였다. 부피를 절반으로 감소시키고 결과 슬러리를 여과하고 플라스크에 담고(flask) 필터 케??(filter cake)을 디이소프로필 에테르로 세척하여 황백색(off-white) 고체 HCl 염(69.1 g; 96.2% 순도)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
Figure 112013082814887-pct00314
A. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 ( R 4 =H; R 7 = H)
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(130 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.) 및 HATU(400 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq.)를 DIPEA(167 ㎕)에 용해하고 결과 혼합물을 실온에서 5분간 DMF (0.2 mL)에서 교반하였다. DMF(0.2 mL)에 용해된 DIPEA (3 eq.) 및 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(300 mg, 957 μmol, 1.0 eq.)을 첨가하고 결과 혼합물을 15 분간 교반하였다. 반응을 AcOH로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 나서 동결 건조하여 표제 화합물(120 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C22H24N4O4 에 대한 계산값 409.18; 측정값 409.4.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 이와 같은 화합물은 호변이성질체 형태, 예를 들어, (2S, 4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산으로 존재할 수 있음을 주목한다.
B. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 CH 3 )
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(11.5 mg, 102 μmol, 1.2 eq.) 및 HATU (38.6 mg, 102 μmol, 1.2 eq.)를 DMF(0.9 mL)에 용해하고 실온에서 5 분간 교반하였다. DIPEA(29.5 ㎕, 2.0 eq.)를 첨가하여 활성화된 산을 수득하였다. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(35 mg, 85 μmol, 1.0 eq.)을 EtOH에 용해하고 디옥산(423 ㎕) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 밤새 가열하고 나서 농축하여 건조시키고 역상 크로마토그래피(18분에 걸쳐 물 중 MeCN 5-60%)로 정제하였다. 정제된 분획을 조합하고 진공 하에서 건조하고 나서 활성화된 산과 조합하였다. 20분 후, 반응을 물로 퀀칭하고 생성물을 진공하에서 건조하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4 mg, >95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H28N4O4에 대한 계산값 437.21; 측정값 437.3.
C. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 -5-메틸-[1,3] 디옥솔 -2-온)
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산(100 mg, 245 μmol, 1.0 eq.), EDCI (52 ㎕, 294 μmol, 1.2 eq.) 및 HOBt (39.7 mg, 294 μmol, 1.2 eq.)를 DCM (5 mL)에 용해하였다. 10 분간 교반한 후에, 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온(127 mg, 979 μmol, 4.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 4-메틸모르폴린(40.4 ㎕, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 미정제 물질을 AcOH에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H28N4O7에 대한 계산값 521.20; 측정값 521.4.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 이와 같은 화합물은 호변이성질체 형태, 예를 들어, (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르로 존재할 수 있다는 것에 유념한다.
결정성 (2S, 4R)-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2-
메틸 -4-[(1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산
5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르의 제조
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 (50 mg)를 작은 바이알(small vial)에 담긴 최소량의 EtOAc에 용해하였다. 이 바이알은 헥산(vapor diffusion)을 담은 더 큰 바이알에 배치하였다. 그 다음에 더 큰 바이얼병을 캡핑하고 밤새 정치시켜, 오일성 유리질 액적(droplet)을 수득하였다. 초음파 처리로 액적을 고무질(gummy) 고체로 전환시켰다. 고무질 고체를 실온(폐쇄됨)에서 3 일 동안 정치시켜, 벽에 형성된 백색 크런치(white crunchy) 고체를 수득하였다. 초음파 처리로 미세 복굴절 바늘형 결정(fine birefringent needle crystals; 하기에서 종결정으로 사용됨)을 수득하였다.
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 에스테르 (18.0 g, 34.6 mmol)를 MeOH (110 mL, 2700 mmol)에 용해하였다. 물(100 mL)을 용액이 탁해질 때까지(70 mL) 천천히 첨가하였다. 시드(seed)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, 점차 진해지는 자유 유동성 슬러리를 수득하였다. 남은 물을 점적하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 결과 고체를 여과하고 건조하였다(16.2 g). 생성물을 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction), 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry), 및 열 중량 분석(thermal gravimetric analysis)에 의해 분석하고 표제 결정성 물질로 결정하였다.
결정성 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2-
메틸 -4-[(1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산
5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르의 대안적 제조
Figure 112013082814887-pct00315
(2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르(350 g, 757.7 mmol) 및 DCM (4 L)을 조합하고 결과 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 디히드로피란(173 mL, 1.9 mol) 및 p-톨루엔술폰산(19.6 g, 113.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 18 시간 동안 교반하였다(>95% 전환). 디이소프로필 에테르(2 L)를 첨가하고 용액을 회전 증발(rotary evaporation)로 농축하였다. 결과 슬러리를 4℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과 및 건조하여 화합물 1 (312 g; >98% 순도)을 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00316
1-트리틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2823 g, 796 mmol)을 THF (6L)에 용해하였다. DIPEA (330 mL, 1.9 mol)를 첨가하고 결과 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. HCTU (380 g, 918 mmol)를 나누어(in portions) 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 화합물 1(312g, 612 mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다(완전한 전환). 반응을 물 (5 L)로 퀀칭하고 이어서 EtOAc (5 L)를 첨가하였다. 상을 분리하고 유기층을 포화 NaCl 수용액(5 L)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 회전 증발로 농축하였다. 미정제 생성물을 5 부피의 MeOH에서 재슬러리화하여 화합물 2 (400 g; >98% 순도)를 수득하였다.
Figure 112013082814887-pct00317
화합물 2 (40.0 g, 47.2 mmol)를 MeOH (200 mL) 중 1.25 M HCl에 용해하고 용해를 보조하기 위해 교반하였다(실온에서 2 시간 후 >95% 탈보호). 물 (200 mL)을 용액이 탁해질 때까지(100 mL) 천천히 첨가하였다. 종결정을 첨가하고 용액을 실온에서 30 분간 교반하여 자유 유동성 슬러리를 수득하였다. 남은 물을 점적하고 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 건조하여 중간 등급(intermediate grade) 물질(30 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 EtOAc(150 mL)에서 현탁하고 30 분간 교반하였다. 헥산(150 mL)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하고 결과 자유 유동성 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 건조하여 표제 결정성 물질(15.3 g; 99.1% 순도)을 수득하였다.
D. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 -모르폴린)
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (300 mg, 726 μmol, 1.0 eq.), EDCI (770 ㎕, 6.0 eq.) 및 HOBt (590 mg, 4.4 mmol, 6.0 eq.)를 DCM (6 mL)에 용해하였다. 2 분간 교반한 후에, 4-모르폴린에탄올(879 ㎕, 10.0 eq.)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 소듐 비카보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하였다. 물질을 정제(역상 칼럼: 30 분에 걸쳐 0.05% TFA를 포함하는 물 중 5-60% MeCN; 화합물은 물 중 35-45% MeCN에서 용출됨)하고 정제된 분획을 조합하고 동결 건조하였다. MeCN(7.2 mL) 및 디옥산(720 ㎕) 중 4 M HCl을 동결 건조된 물질에 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 나서, 용매를 제거하여 중간체를 수득하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(82 mg, 726 μmol, 1.0 eq.), HATU (280 mg, 720 μmol, 1.0 eq.) 및 DMF (5.8 mL)를 조합하고 결과 혼합물을 5 분간 교반하였다. DIPEA (505 ㎕, 4.0 eq.) 및 중간체를 첨가하고 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응을 AcOH로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C28H35N5O5에 대한 계산값 522.26; 측정값 522.4.
E. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2- 메톡시 -에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 OCH 3 )
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(49.7 mg, 439 μmol, 0.8 eq.), DIPEA (230 mL), 및 HATU (167 mg, 439 μmol, 0.8 eq.)를 DMF (0.5 mL)에 용해하고 실온에서 5 분간 교반하여 활성화된 산을 수득하였다. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(218 mg, 527 μmol, 1.0　eq.)을 디옥산(2 mL) 중 4 M HCl 및 EtOH (4 mL)에 용해하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 하에서 증발시키고 톨루엔으로 공비화하고 나서 활성화된 산과 조합하였다. 15 분 후에, 반응을 AcOH로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H30N4O5 에 대한 계산값 467.22; 측정값 467.4.
F. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 O( CH 2 ) 2 OCH 3 )
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산(100 mg, 245 μmol, 1.0 eq)을 디옥산 (0.6 mL) 중 4 M HCl 및 2-(2-메톡시에톡시)-에탄올(3 mL)에 용해하였다. 결과 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 AcOH를 첨가하였다. 그 다음에 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H34N4O6 에 대한 계산값 511.25; 측정값 511.4
G. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2- 메탄술포닐 -에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 - SO 2 CH 3 )
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(207 mg, 501 μmol, 1.0 eq.), HOBt (0.2 g, 1.5 mmol, 3.0 eq.), 및 EDCI (260 ㎕, 3.0　eq.)를 DCM (4 mL)에 용해하였다. 2 분간 교반한 후에, 2-(메틸술포닐)에탄올 (0.5 g, 4.0 mmol, 8.0 eq.) 및 4-메틸모르폴린(220 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하였다. DCM 층을 분리하고 농축하고 나서 플래쉬 크로마토그래피(10-100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. MeCN (2 mL) 및 디옥산(0.5 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 HCl 염을 수득하였고, 이를 다음 커플링 단계에 사용하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(56.6 mg, 501 μmol, 1.0　eq.), HATU (190 mg, 501 μmol, 1.0 eq.)를 DMF (1 mL)에 용해하고 결과 용액을 5 분간 교반하고, 이어서 DIPEA (262 ㎕) 및 중간체 HCl 염을 첨가하였다. 10 분후, 반응을 AcOH로 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(28 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H30N4O6S에 대한 계산값 515.19; 측정값 515.4.
H. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 이소프로필 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH ( CH 3 ) 2 )
MeCN (0.4 mL, 8 mmol) 중 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(76 mg, 242 μmol) 및 1,4-디옥산(242 ㎕, 969 μmol) 중 4 M HCl를 60℃에서 프로판-2-올(0.5 mL)과 조합하였다. 결과 혼합물을 고체 침전물이 관찰될 때까지 교반하였다(~30 분). 용매를 진공 하에서 증발시키고, 고체를 톨루엔에서 공비화하고 진공 하에서 건조하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA (169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 건조된 고체와 조합하고, DMF (0.2 mL) 및 DIPEA(0.5 eq.)에 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(38 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H30N4O4 에 대한 계산값 451.23; 측정값 451.4.
I. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 -N( CH 3 ) 2 )
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(125 mg, 302 μmol), HOBt(240 mg, 1.8 mmol), 및 EDCI (320 ㎕, 1.8 mmol)를 DCM에 용해하고 2 분간 교반하였다. N,N-디메틸아미노에탄올(304 ㎕, 3.0 mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하고 나서 정제하였다(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼; 0.5% TFA를 갖는 물 중 5-70% MeCN). 정제된 물질을 MeCN(3.0 mL, 58 mmol) 및 디옥산(0.3 mL, 1.2 mmol) 중 4 M HCl과 조합하고 결과 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 제거하고 톨루엔 (2x)으로 공비화하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA (169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S, 4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르(93 mg, 240 μmol)와 조합하고 DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (0.5eq.)에서 미리 용해(predissolve)하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(30 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H33N5O4 에 대한 계산값 480.25; 측정값 480.4.
J. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 부틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 3 CH 3 )
MeCN (0.4 mL, 8 mmol) 및 1,4-디옥산(242 ㎕, 969 μmol) 중 4 M HCl 중 (2S, 4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(76 mg, 242 μmol)을 60℃에서 부탄-1-올(0.5 mL)과 조합하였다. 결과 혼합물을 고체 침전물이 관찰될 때까지(~30분) 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 고체를 톨루엔에서 공비화하고 진공 하에서 건조하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA(169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF(0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 건조된 고체와 조합하고 DMF(0.2 mL) 및 DIPEA(0.5eq.)에 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(30 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H32N4O4 에 대한 계산값 465.24; 측정값 465.4.
K. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 프로필 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 CH 3 )
MeCN (0.4 mL, 8 mmol) 및 1,4-디옥산(242 ㎕, 969 μmol) 중 4 M HCl 중 (2S, 4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(76 mg, 242 μmol)을 60℃에서 프로판-1-올과 조합하였다. 결과 혼합물을 고체 침전물이 관찰될 때까지(~30 분) 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 고체를 톨루엔에서 공비화하고 진공 하에서 건조하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA (169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 건조된 고체와 조합하고 DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (0.5eq.)에서 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(24 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H30N4O4에 대한 계산값 451.23; 측정값 451.4.
L. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 - 피페리디닐 )
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(125 mg, 302 μmol), HOBt (240 mg, 1.8 mmol), 및 EDCI (320 ㎕, 1.8 mmol)를 DCM에 용해하고 2 분간 교반하였다. N-(2-히드록시에틸)피페리딘(401 ㎕, 3.0 mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 농축하고 나서 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼; 0.5% TFA를 포함하는 물 중 5-70% MeCN)하였다. 정제된 물질을 MeCN (3.0 mL, 58 mmol) 및 디옥산 (0.3 mL, 1.2 mmol) 중 4 M HCl과 조합하고, 결과 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 제거하고 톨루엔 (2x)으로 공비화하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA (169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S, 4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르(103 mg, 242 μmol)와 조합하고, DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (0.5eq.)에서 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(40 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C29H37N5O4에 대한 계산값 520.28; 측정값 520.4.
M. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 3- 메틸 -부틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 2 - CH ( CH 3 ) 2 )
MeCN (0.4 mL, 8 mmol) 및 1,4-디옥산(242 ㎕, 969 μmol) 중 4 M HCl 중 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(76 mg, 242 μmol)을 60℃에서 3-메틸-부탄-1-올(0.5 mL)과 조합하였다. 결과 혼합물을 고체 침전물이 관찰될 때까지(~30 분) 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 고체를 톨루엔에서 공비화하고 진공 하에서 건조하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA(169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 건조된 고체와 조합하고 DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (0.5eq.)에서 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(28 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H34N4O4에 대한 계산값 479.26; 측정값 479.4.
N. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 펜틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -( CH 2 ) 4 CH 3 )
MeCN (0.4 mL, 8 mmol) 및 1,4-디옥산 (242 ㎕, 969 μmol) 중 4 M HCl 중 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(76 mg, 242 μmol)을 60℃에서 펜탄-1-올(0.5 mL)과 조합하였다. 결과 혼합물을 고체 침전물이 관찰될 때까지(~ 30분) 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 고체를 톨루엔에서 공비화하고 진공 하에서 건조시켰다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA (169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF(0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 건조된 고체와 조합하고 DMF(0.2 mL) 및 DIPEA(0.5eq.)에서 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(30 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H34N4O4에 대한 계산값 479.26; 측정값 479.4.
O. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 이소부틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 CH ( CH 3 ) 2 )
MeCN (0.4 mL, 8 mmol) 및 1,4-디옥산 (242 ㎕, 969 μmol) 중 4 M HCl 중 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(76 mg, 242 μmol)을 60℃에서 2-메틸-프로판-1-올(0.5 mL)과 조합하였다. 결과 혼합물을 고체 침전물이 관찰될 때까지(~ 30분) 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 고체를 톨루엔에서 공비화하고 진공 하에서 건조하였다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA(169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU(92 mg, 242 μmol)를 DMF(0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 건조된 고체와 조합하고 DMF(0.2 mL) 및 DIPEA(0.5eq.)에서 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(36 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H32N4O4 에 대한 계산값 465.24; 측정값 465.4.
P. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 인단-5-일 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = 인다닐 )
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산(118 mg, 290 μmol), HOBt (118 mg, 871 μmol), 및 EDCI (154 ㎕, 871 μmol)를 DCM에 용해하고 15 분간 교반하였다. 5-인다놀(310 mg, 2.3 mmol) 및 4-메틸모르폴린(128 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 DCM 층을 분리하고 농축하였다. AcOH를 첨가하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 표제 화합물(1.4 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C31H32N4O4 에 대한 계산값 525.24; 측정값 5254.
Q. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 옥세탄 -3-일 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = 옥세타닐 )
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 720 μmol), 및 EDCI (130 ㎕, 720 μmol)를 DCM에 용해하고 15 분간 교반하였다. 옥세탄-3-올(140 mg, 1.9 mmol) 및 4-메틸모르폴린(110 ㎕, 970 μmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 DCM 층을 분리하고 농축하였다. 그 다음에 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 진공 하에서 건조하였다. 정제된 물질을 MeCN(1 mL, 20 mmol) 및 디옥산(240 ㎕, 970 μmol) 중 4 M HCl과 조합하고 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 옥세탄-3-일 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.0274 g, 0.242 mmol), DIPEA (169 ㎕, 969 μmol) 및 HATU (92 mg, 242 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 옥세탄-3-일 에스테르(89.5 mg, 242 μmol)와 조합하고 DMF(0.2 mL) 및 DIPEA (0.5eq.)에서 미리 용해하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(17 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H28N4O5에 대한 계산값 465.21; 측정값 465.4.
R. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -CH 2 C(O)-모르폴리닐)
4-(2-클로로아세틸)모르폴린 (63 mg, 387 μmol)을 아세톤 (10 mL) 중 (2S, 4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (100 mg, 242 μmol) 및 Et3N (35 ㎕, 254 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24 시간동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공하에서 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르(54 mg, 120 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(35 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C28H33N5O6에 대한 계산값 536.24; 측정값 536.2.
S. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 디메틸카르바모일메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 C (O)-N( CH 3 ) 2 )
2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(40 ㎕, 387 μmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol) 및 Et3N (35 ㎕, 254 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공 하에서 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 디메틸카르바모일메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF(0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 디메틸카르바모일메틸 에스테르 (49 mg, 120 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고, 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(51 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H31N5O5 에 대한 계산값 494.23; 측정값 494.2.
T. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 메톡시카르보닐메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 C (O)- OCH 3 )
클로로아세트산 메틸 에스테르(34 ㎕, 387 μmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S, 4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (100 mg, 242 μmol) 및 Et3N (35 ㎕, 254 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼) 하고 용매를 진공 하에서 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 메톡시카르보닐메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 메톡시카르보닐메틸 에스테르(47.8 mg, 124 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(18 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H28N4O6에 대한 계산값 481.20; 측정값 481.2.
U. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 아세톡시메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 OC (O)CH 3 )
브로모메틸 아세테이트(38 ㎕, 387 μmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol) 및 Et3N (35 ㎕, 254 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공 하에서 제거하여 (2S, 4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 아세톡시메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 아세톡시메틸 에스테르(47.8 mg, 124 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(3 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C25H28N4O6 에 대한 계산값 481.20; 측정값 481.2.
V. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 부티릴옥시메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 OC (O)( CH 2 ) 2 CH 3 )
클로로메틸 부티레이트(49 ㎕, 387 μmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol) 및 Et3N (35 ㎕, 254 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공 하에서 제거하여 (2S, 4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 부티릴옥시메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 부티릴옥시메틸 에스테르 (51 mg, 120 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(1 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H32N4O6에 대한 계산값 509.23; 측정값 509.4.
W. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 C (O)O-벤질)
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 726 μmol), 및 EDCI (128 ㎕, 726 μmol)를 DCM (2 mL)에 용해하였다. 15 분간 교반한 후에, 벤질 글리콜레이트(274 ㎕, 1.9 mmol) 및 4-메틸모르폴린(106 ㎕, 967 μmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 나서 반응을 물로 퀀칭하였다. DCM 층을 분리하고 농축하고 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 진공 하에서 건조하였다. 정제된 물질을 MeCN (1 mL, 20 mmol) 및 디옥산(240 ㎕, 970 μmmol) 중 4 M HCl과 조합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA(86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 벤질옥시카르보닐메틸 에스테르(57.2 mg, 124 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(19 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C31H32N4O6 에 대한 계산값 557.23; 측정값 557.2
X. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -(CH 2 ) 2 -옥 소피 롤리디닐)
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 726 μmol), 및 EDCI (128 ㎕, 726 μmol)를 DCM (2 mL)에 용해하였다. 15 분간 교반한 후에, 1-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈 (218 ㎕, 1.9 mmol) 및 4-메틸모르폴린(106 ㎕, 967 μmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 나서 반응을 물로 퀀칭하였다. DCM 층을 분리하고 농축하고 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 진공 하에서 건조하였다. 정제된 물질을 MeCN (1 mL, 20 mmol) 및 디옥산(240 ㎕, 970 μmmol) 중 4 M HCl로 조합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르(52.6 mg, 124 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(13 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C28H33N5O5 에 대한 계산값 520.25; 측정값 520.4
Y. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 OC (O)OCH 2 CH 3 )
클로로메틸 에틸 카보네이트(54 mg, 387 μmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S, 4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (100 mg, 242 μmol) 및 Et3N (35 ㎕, 254 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공 하에서 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르(51 mg, 120 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(5 mg; 순도 90%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C26H30N4O7에 대한 계산값 511.21; 측정값 511.6
Z. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 벤질 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = 벤질)
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 726 μmol), 및 EDCI (128 ㎕, 726 μmol)를 DCM (2 mL)에 용해하였다. 15 분간 교반한 후에, 벤질 알코올(200 ㎕, 1.9 mmol) 및 4-메틸모르폴린(106 ㎕, 967 μmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 나서 반응을 물로 퀀칭하였다. DCM 층을 분리하고 농축하고 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 진공 하에서 건조하였다. 정제된 물질을 MeCN(1 mL, 20 mmol) 및 디옥산(240 ㎕, 970 μmmol) 중 4 M HCl과 조합하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하여 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(14 mg, 124 μmol), DIPEA (86.3 ㎕, 496 μmol) 및 HATU (47.1 mg, 124 μmol)를 DMF (0.2 mL) 중 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 벤질 에스테르(50 mg, 120 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(13 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C29H30N4O4 에 대한 계산값 499.23; 측정값 499.4.
ZA. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 (S)-2-아미노-3- 메틸 - 부티릴옥시메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -CH 2 OC(O) CH (NH 2 )[CH( CH 3 ) 2 ])
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르(232 mg, 774 μmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(0.2 g, 484 μmol) 및 Et3N (71 ㎕, 508 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공 하에서 정제하였다. MeCN(2 mL) 및 1,4-디옥산(2 mL, 8 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 30분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 생성물을 톨루엔으로 공비화하여(1x) (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(18 mg, 156 μmol), DIPEA (81.6 ㎕, 468 μmol) 및 HATU (59.3 mg, 156 μmol)를 DMF(0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 DMF(1 mL)에 용해된 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸 에스테르(90 mg, 160 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 20 분간 교반하고 용매를 증발시켰다. 남은 고체를 질소 하에서 팔라듐 블랙(~100 mg)을 포함하는 플라스크 중 탈기시킨 4.4% 포름산-메탄올(5 mL)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C28H35N5O6에 대한 계산값 538.26; 측정값 538.4.
ZB. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 (S)-2- 메톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴옥시메틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = - CH 2 OC (O) CH [ NH (COOCH 3 )][CH( CH 3 ) 2 ])
(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 클로로메틸 에스테르(140 mg, 630 μmol)를 아세톤 (10 mL) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(0.2 g, 484 μmol) 및 Et3N (71 ㎕, 508 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 생성물을 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. MeCN (2 mL) 및 1,4-디옥산(2 mL, 8 mmol) 중 4 M HCl를 첨가하고 결과 혼합물을 30 분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 생성물을 톨루엔을 이용하여 공비화하여(1x) (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(45.2 mg, 400 μmol), DIPEA (209 ㎕, 1.2 mmol) 및 HCTU (165 mg, 400 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸 에스테르(200 mg, 400 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(15 mg; 순도 95%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C30H37N5O8에 대한 계산값 596.26; 측정값 596.4.
ZC. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 (R) -1- 시클로헥실옥시카르보닐옥시 -에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -CH(CH 3 )OC(O)O-시클로헥실)
ZD. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 (S) -1- 시클로헥실옥시카르보닐옥시 -에틸 에스테르 ( R 4 =H; R 7 = -CH(CH 3 )OC(O)O-시클로헥실)
1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트(240 mg, 1.2 mmol)를 아세톤(10 mL) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산(300 mg, 726 μmol) 및 Et3N (106 ㎕, 762 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 반응을 완료에 대해 모니터링하였다. 개개의 이성질체(isomer)를 분리하고(~ 1:1) 정제(Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. MeCN (2 mL) 및 1,4-디옥산(3 mL, 10 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고 결과 혼합물을 30 분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 생성물을 톨루엔을 이용하여 공비화하여(1x) (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르를 수득하였다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(45.2 mg, 400 μmol), DIPEA (209 ㎕, 1.2 mmol) 및 HCTU (165 mg, 400 μmol)를 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 그 다음에 이를 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르(193 mg, 400 μmol)와 조합하였다. 결과 혼합물을 15 분간 교반하고 반응을 AcOH로 퀀칭하였다. 생성물을 정제하고 분취용 HPLC로 분리하고 나서 동결 건조하여 화합물 ZC (20 mg; 순도 95%), MS m/z [M+H]+ C31H38N4O7에 대한 계산값 579.27; 측정값 579.6, 및 화합물 ZD (15 mg; 순도 95%), MS m/z [M+H]+ C31H38N4O7 에 대한 계산값 579.27; 측정값 579.6을 수득하였다.
ZE. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(1- 포스포노옥시메틸 -1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르 ( R 4 = - CH 2 OP (O)( OH ) 2 ; R 7 = - CH 2 -5- 메틸 -[1,3] 디옥솔 -2-온)
DMF (1.2 mL, 15.4 mmol) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르(200 mg, 0.4 mmol)의 용액에, K2CO3 (58.4 mg, 0.423 mmol) 및 인산 디-t-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르(99.4 mg, 384 μmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 반응이 완료될 때까지(밤새) 실온에서 교반하고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 그 다음에 미정제 물질을 EtOAc로 희석하고 1M HCl 용액을 첨가하여 pH를 4-5까지 만들었다. 유기층을 EtOAc로 두 번 추출하고 물로 세척하고, 이어서 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 30-90% EtOAc)로 정제하였다.
정제된 중간체를 DCM (739 ㎕, 11.5 mmol)에 용해하였다. TFA (0.5 mL, 6 mmol)를 첨가하고 용액을 반응이 완료될 때까지(20분) 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 및 그의 호변이성질체, (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3-포스포노옥시메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르(총 15 g)를 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C28H31N4O11P에 대한 계산값 631.17; 측정값 631.0.
ZF. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 메틸 -2- 포스포노옥시메틸 -4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르 ( R 4 = H; R 7 = - CH 2 -5- 메틸 -[1,3] 디옥솔 -2-온)
Figure 112013082814887-pct00318
피리딘 (103 ㎕, 1.3 mmol) 중 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르(60.0 mg, 115 μmol) 용액을 0℃에서 아세톤 (338 ㎕, 4.6 mmol) 중 포스포릴 클로라이드(97 ㎕, 1.0 mmol) 용액에 점적하였다. 결과 혼합물을 5 분간 교반하고 나서 정제(Interchim 역상 크로마토그래피)하여 표제 화합물(45 mg; 순도 100%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C27H29N4O10P에 대한 계산값 601.16; 측정값 601.1.
ZG. (2S,4R) -2-( (S) -2-아미노-3- 메틸 - 부티릴옥시메틸 )-5-비페닐-4-일-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디 옥솔-4- 일메틸 에스테르 ( R 4 = H; R 7 = - CH 2 -5- 메틸 -[1,3] 디옥솔 -2-온)
Figure 112013082814887-pct00319
N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린(75 mg, 340 μmol), HOBt (47 mg, 0.34 mmol), EDCI (0.061 mL, 0.34 mmol), 및 DCM (1.8 mL, 29 mmol)을 조합하고 15 분간 교반하였다. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르(150 mg, 290 μmol) 및 4-메틸모르폴린(38 ㎕, 340 μmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 나서 증발시켰다. 미정제 물질을 역상칼럼 (Interchim 역상 크로마토그래피 칼럼)으로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(60.8 mg; 순도 98%)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C32H37N5O8에 대한 계산값 620.26; 측정값 620.3.
실시예 6
본 명세서에 기재된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약을 대체하여, 다음 화학식 IVa-1을 갖는 화합물을 제조하였다:
Figure 112013082814887-pct00320
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00321
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
1 -OH Cl H C22H23ClN4O4 443.14 443.2
2 -OH -OH H C22H24N4O5 425.17 425.2
1. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-[(5-클로로-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산
2. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-히드록시-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00322
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
3 -OH H H C22H24N4O4 409.18 409.4
3. (2R,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00323
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
4 -OH H -OH C22H24N4O5 425.17 425.2
5 -OH H -CH2O-C(O)CH-[CH(CH3)2]-NHC(O)-OCH3 C30H37N5O8 596.26 596.4
6 -OH H 벤질 C29H30N4O4 499.23 499.4
7
Figure 112013082814887-pct00324
 H -CH3 C24H26N4O4 435.20 435.2
8
Figure 112013082814887-pct00325
 H -CH3 C25H28N4O4 449.21 449.4
9
Figure 112013082814887-pct00326
 H -CH3 C25H28N4O4 449.21 449.4
10 -OH H -CH2O-C(O)CH-[CH(CH3)2]-NH2 C28H35N5O6 538.26 538.6
11
Figure 112013082814887-pct00327
 H -CH2O-C(O)CH-[CH(CH3)2]-NH2 C33H39N5O9 650.27 650.4
12
Figure 112013082814887-pct00328
 H -CH2O-C(O)CH-(페닐)-NH2 C36H37N5O9 684.26 684.6
13
Figure 112013082814887-pct00329
 H -CH2O-C(O)CH-(벤질)-NH2 C37H39N5O9 698.27 698.4
14
Figure 112013082814887-pct00330

 H -CH2O-C(O)CH2-NH2 C30H33N5O9 608.23 608.4
4. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(1-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
5. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-{[1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-아미노}-2-메틸-펜탄산
6. (2S,4R)-4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산
7. 1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산[(R)-2-비페닐-4-일-1-((S)-5-메틸-4-옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-에틸]-아미드
8. 1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산[(R)-2-비페닐-4-일-1-((2S,5S)-2,5-디메틸-4-옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-에틸]-아미드
9. 1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산[(R)-2-비페닐-4-일-1-((2R,5S)-2,5-디메틸-4-옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-에틸]-아미드
10. (2S,4R)-4-{[1-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-아미노}-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산
11. (2S,4R)-4-{[1-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-아미노}-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
12. (2S,4R)-4-{[1-((R)-2-아미노-2-페닐-아세톡시메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-아미노}-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
13. (2S,4R)-4-{[1-((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐옥시메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-아미노}-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
14. (2S,4R)-4-{[1-(2-아미노-아세톡시메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-아미노}-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00331
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
15 -OH -COOH H C24H25N3O6 452.17 452.2
16 -OH -COCH3 H C25H27N3O5 450.20 450.2
17 -OH -OH H C23H25N3O5 424.18 424.2
15. 5-((R)-1-비페닐-4-일메틸-3-카르복시-4-히드록시-3-메틸-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실산
16. (2S,4R)-4-[(5-아세틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산
17. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(5-히드록시-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00332
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
18 -OH -OH H C24H25N3O5 436.18 436.4
18. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(2-히드록시-피리미딘-5-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00333
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
19 -OH -OH H C23H24N2O6 425.16 425.4
20 -O-CH2CH3 -OH H C25H28N2O6 453.19 453.2
19. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산
20. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-[(3-히드록시-이속사졸-5-카르보닐)-아미노]-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르
제조예 7
[ (R) -1-(3'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )-2-(2,2,5- 트리메틸 -4,6- 디옥소 -[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-카밤산 t -부틸 에스테르
Figure 112013082814887-pct00334
단계 1: MeCN (700 mL) 중 (R)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)-프로피온산(50 g, 0.2　mol) 용액에 -5℃에서 물(700　mL) 중 NaOH (16.4 g, 0.4 mol)의 용액을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후에, MeCN(100 mL) 중 (Boc)2O (44.7 g, 0.2 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. MeCN의 증발 후에, 잔류물을 DCM (800 mL)으로 희석하고 -5℃ 에서 1 M HCl으로 pH 2까지 산성화시켰다. 수성층을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액(500　mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 화합물 2 (64.2 g, 백색 고체)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:366, [2M+Na]:709.
단계 2: 1,4-디옥산 (500 mL) 중 화합물 2 (64.2 g, 187 mmol) 용액에 3-플루오로페닐보론산 (31.3 g, 224 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (13.7 g, 19　mmol)를 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 10분간 교반한 후에, 물 (250 mL) 중 K2CO3 (51.7 g, 374 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 수성층을 1 M HCl로 pH 2까지 산성화하고 EtOAc (3x200　mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액 (400 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=4:1)로 더 정제하여 화합물 3 (45　g, 옅은 황색 오일)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:382, [2M+Na]:741.
Figure 112013082814887-pct00335
단계 3: 무수 DCM (500 mL) 중 화합물 3(45 g, 125 mmol), 멜드럼산(23.5 g, 163 mmol), 및 DMAP(26.0 g, 213 mmol)의 용액에 무수 DCM(200 mL) 중 DCC (33.3 g, 163 mmol)의 용액을 질소 하에서 -5℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 8 시간 동안 교반하고 나서 밤새 냉장 보관하고, 그 동안 디시클로헥실우레아의 작은 결정이 침전되었다. 여과 후에, 혼합물을 5% KHSO4(4x200 mL) 및 포화 NaCl 수용액(1x200 mL)으로 세척하고 나서, 냉장 하에서 무수 MgSO4를 이용하여 밤새 건조하였다. 용액을 증발시켜 미정제 화합물 4(57.7 g, 옅은 황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:508, [2M+Na]:993.
Figure 112013082814887-pct00336
단계 4: 무수 DCM (1 L) 중 미정제 화합물 4(57.7 g, 119 mmol)의 용액에 AcOH (78.4 g, 1.3 mol)를 질소 하에서 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 나서 NaBH4 (11.3 g, 0.3 mol)를 소량씩 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. -5℃에서 1 시간 동안 더 교반 한 후에, 포화 NaCl 수용액 (300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물 (2x300 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (2x300 mL)으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=6:1)로 더 정제하여 화합물 5(28 g, 옅은 황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: [M+Na]:494, [2M+Na]:965.
단계 5: 무수 DMF (250 mL) 중 화합물 5 (28 g, 60 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.9 g, 72 mmol) 및 CH3I (25.6 g, 180 mmol)를 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (3 L)로 희석하고 EtOAc (3x300 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액(500 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피(헥산:EtOAc=5:1)로 더 정제하여 표제 화합물(11.7　g, 엷은 황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: [M+Na]=508, [2M+Na]=993. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.21-6.18 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.28(s, 9H).
제조예 8
(2S,4R) -4- t - 부톡시카르보닐아미노 -5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -2-메틸- 펜탄산 ( P 2 = BOC ) 및 (2S,4R) -4-아미노-5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 펜탄산 ( P 2 제거됨)
Figure 112013082814887-pct00337
증류수 (181 mL)를 질소 하에서 1 시간 동안 퍼지하고 나서 THF (800 mL) 중 0.1 M 사마륨 디요오다이드를 포함하는 용기에 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 질소 분위기를 유지하면서, [(R)-1-(3'-플루오로비페닐-4-일메틸)-2-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(4.9 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.) 및 THF (20 mL)의 유사하게 탈기시킨 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 결과 혼합물을 15분간 교반하고 나서 공기(air)에 노출시켰다. 용매를 증발시키고 EtOAc (200 mL), 포화 NaCl 수용액 (50 mL) 및 10% 시트르산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반하고 나서 두 층을 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (330g 골드 칼럼, 1:1 에테르:0.5% AcOH를 포함하는 EtOAc)로 정제하여 BOC-보호된 산 (P2 =BOC) (1.5 g)을 수득하였다. BOC-보호된 산의 일부를 디옥산 (6 mL) 중 4M HCl 및 MeCN (10 mL)에 용해하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 산(P2 제거됨)을 수득하였다.
실시예 7
5-[( 1R,3S )-3- 카르복시 -1-(3'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )-4-히드록시-3- 메틸 - 부틸카르바모일 ]-1H- 피라졸 -3- 카르복실산
Figure 112013082814887-pct00338
3,5-피라졸디카르복실산(37.7 mg, 241 μmol, 1.0 eq.), EDCI (42.7 ㎕, 241　μmol, 1.0 eq.), 4-메틸모르폴린(53.1 ㎕, 2.0 eq.) 및 1 HOBt (32.6 mg, 241　μmol, 1.0 eq.)을 DMF (0.2 mL)에서 조합하고 실온에서 5 분간 교반하였다. DMF (0.3 mL) 중 (2S,4R)-4-아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 (80 mg, 240 μmol, 1.0 eq.) 및 4-메틸모르폴린 (53.1 ㎕)의 미리 용해된 용액을 첨가하고 결과 혼합물을 15 분간 교반하였다. 반응을 AcOH을 첨가하여 퀀칭하고 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(25　mg)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H24FN3O6 에 대한 계산값 470.17; 측정값 470.4.
실시예 8
본 명세서에 기재된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약을 대체하여, 다음 화학식 IVa-2를 갖는 화합물을 제조하였다.
Figure 112013082814887-pct00339
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00340
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
1 -OH H H 1 3-F C22H23FN4O4 427.17 427.2
2 -OH H H 1 2-F C22H23FN4O4 427.17 427.2
3 -OH H H 1 4-F C22H23FN4O4 427.17 427.2
1. (2S,4R)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
2. (2S,4R)-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
3. (2S,4R)-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00341
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
4 -OH H -OH 1 2'-F C22H23FN4O5 443.17 443.2
4. (2S,4R)-5-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-[(1-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-2-메틸-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00342
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
5 -OH =O H 1 2'-F C23H23FN2O6 443.15 443.2
5. (2S,4R)-5-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00343
Ex. R1 R3 R4 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
6 -OH =O H 1 2'-F C23H23FN2O6 443.15 443.2
6. (2S,4R)-5-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-펜탄산
제조예 9
(2S,4S) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -5- 메틸헥산산 에틸 에스테르
Figure 112013082814887-pct00344
(S)-2-(1-비페닐-4-일-1-메틸에틸)-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (8.0 g, 21.2 mmol)와 t-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (10.0 g, 63.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 결과 용액을 물(2x100 mL) 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 오일로서 화합물 1 (9.2 g, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.53 (m, 9H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
THF (80.0 mL) 중 화합물 1(9.2 g, 21.2 mmol)의 용액에 1.0 N HCl (25.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 결과 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(2x100 mL) 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 오일로서 화합물 2 (8.6 g, 정량적)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 430.1 [M+Na]+.
Figure 112013082814887-pct00345
THF (150 mL) 및 EtOH (15.0 mL) 중 화합물 2(8.6 g, 21.2 mmol)의 용액에 AcOH (24.3 mL, 0.4 mol)를 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30 분간 교반한 후에, NaBH3CN (5.3 g, 84.8 mmol)을 소량씩 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1 시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 결과 혼합물을 EtOAc (2x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(2x100 mL) 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 발포성(foamy) 고체로서 화합물 3(8.67 g, 정량적)을 수득하였다.
EtOH (30.0 mL) 중 화합물 3 (3.5 g, 8.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.4 g, 17.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 나서 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 처리하고 결과 혼합물을 DCM (3x25 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc= 6:1)로 정제하여 발포성 고체로서 화합물 4 (2.2 g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.53 (m, 9H), 4.35 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.61 (br s, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 478.2 [M+Na]+.
Figure 112013082814887-pct00346
2.0 N HCl-EtOH 용액(30.0 mL) 중 화합물 4(2.2 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 발포성 고체 HCl 염으로서 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.08 (br s, 3H), 7.55 (m, 9H), 4.95 (br s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 356.1 [M+H]+.
실시예 9
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-[(3-히드록시- 이속사졸 -5-카르보닐)-아미노]-2- 히드록시메틸 -5- 메틸 - 헥산산
Figure 112013082814887-pct00347
3-히드록시이속사졸-5-카르복실산 (15.8 mg, 122 μmol)을 DMF (1.0 mL) 중 HATU (46.6 mg, 122 μmol)와 조합하고 5 분간 교반하였다. DIPEA (53.3 ㎕, 0.306 mmol)를 첨가하고 이어서 (2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-5-메틸헥산산 에틸 에스테르(HCl 염; 40 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 1 M LiOH 수용액(1.0 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH (2.0 mL)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 AcOH로 퀀칭하고 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 분획을 조합하고 동결 건조하여 표제 화합물 (40 mg, 95% 순도)을 수득하였다. MS m/z [M+H]+ C24H26N2O6 에 대한 계산값 439.18; 측정값 439.4.
실시예 10
본 명세서에 기재된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질 및 시약을 대체하여, 다음 화학식 IIIa-2를 갖는 화합물을 제조하였다:
Figure 112013082814887-pct00348
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00349
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
1 -OH H -OH C23H26N4O5 439.19 439.4
1. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-4-[(1-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-5-메틸-헥산산
-XR3R4 =
Figure 112013082814887-pct00350
Ex. R1 R3 R4 화학식 MS m/z: [M+H]+
계산값 측정값
2 -OH H H C23H26N4O4 423.20 423.0
2. (2S,4S)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-5-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-헥산산
분석 1
인간 및 쥐 NEP 및 인간 ACE 에서 억제 효능의 정량을 위한 인 비트로 분석
인간 및 쥐 네프릴리신 (EC 3.4.24.11; NEP) 및 인간 안지오텐신 전환 효소 (ACE)에서 화합물의 억제 활성을 하기에서 기재된 바와 같이, 인 비트로 분석을 이용하여 측정하였다.
쥐 신장( kidney )로부터 NEP 활성의 추출
쥐 NEP를 성체 스프래그-다우리(Sprague Dawley) 쥐의 신장으로부터 얻었다. 전체 신장을 차가운 포스페이트 버퍼 염수(PBS)에서 세척하고, 신장의 매 그램(gram) 당 5mL의 비율의 얼음처럼 차가운(ice-cold) 용해 버퍼(lysis buffer) (1% Triton X-114, 150 mM NaCl, 50 mM 트리(히드록시메틸) 아미노메탄(Tris) pH 7.5; Bordier (1981) J. Biol . Chem. 256: 1604-1607)로 옮겼다. 샘플을 폴리트론 핸드헬드 티슈 그라인더(polytron hand held tissue grinder)를 사용하여 얼음 위에서 균질화(homogenized)하였다. 균질액(Homogenate)을 3℃에서 5분 동안 스윙 버킷 로터(swinging bucket rotor)에서 1000 x g로 원심분리하였다. 펠렛을 20 mL의 얼음처럼 차가운 용해 버퍼에 재현탁하고 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 샘플을 25 mL의 얼음처럼 차가운 쿠션 버퍼(6% w/v 수크로스, 50 mM pH 7.5 Tris, 150　mM NaCl, 0.06%, Triton X-114) 위에 배치하고(layered), 3-5분 동안 37℃까지 가열하고, 스윙 버킷 로터에서 1000 x g로, 실온에서 3분 동안 원심분리하였다. 두 개의 상층을 흡인하고(aspirate off), 농축된 막 단편(membrane fraction)을 함유한 점성있는 오일성(oily) 침전물을 얻었다. 글리세롤을 50%의 농도까지 첨가하고, 샘플을 -20℃에 저장하였다. 단백질 농도를 BSA(bovine serum albumin)를 표준으로 하는, BCA 검출 시스템을 이용하여 정량하였다.
효소 억제 분석
재조합 인간 NEP 및 재조합 인간 ACE를 상업적으로 입수하였다(R&D Systems, Minneapolis, MN, 카탈로그 번호는 각각 1182-ZN 및 929-ZN). 형광발생 펩티드 기질 Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros 등 (1997) Braz . J. Med . Biol . Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA) 및 Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo 등 (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA)를 NEP 및 ACE 분석에 각각 사용하였다.
상기 분석은 분석 버퍼(NEP: 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (Tween-20), 10 μM ZnSO4; ACE: 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 1 μM ZnSO4) 중 형광발생 펩티드 기질을 10 μM의 농도로 사용하여, 384-웰 백색 불투명 플레이트에서 37℃에서 수행하였다. 각 효소는 37℃에서 20분 후에 1 μM의 기질의 정량적 단백질 가수 분해(proteolysis)를 일으키는 농도로 사용하였다.
시험 화합물을 10 μM 내지 20　pM의 농도 범위에 걸쳐 분석하였다. 시험 화합물을 효소에 첨가하고, 기질의 첨가에 의해 반응을 시작하기에 앞서, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응은 37℃에서 20분의 인큐베이션 후에, 최종 농도 3.6% (v/v)로 빙초산(glacial acetic acid)을 첨가하여 종결시켰다.
플레이트를 320 nm 및 405 nm로 각각 설정된 여기 및 방출(excitation and emission) 파장으로 형광계(fluorometer) 상에서 판독하였다. 억제 상수(Inhibition constant)를 하기 식을 이용한 데이터의 비선형 회귀에 의해 얻었다(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
v = v 0 / [1 + (I / K')]
식 중에서 v 는 반응 속도, v 0 는 억제되지 않은 반응 속도, I 는 억제제 농도이고, K' 는 겉보기 억제 상수이다.
본 발명의 화합물을 이 분석법으로 테스트하고, 인간 NEP에서 다음과 같은 pKi 값을 갖는 것으로 확인하였다. 일반적으로, 프로드러그 화합물은 인 비트로 분석에서 이 효소를 억제하지 않거나, 활성이 기대되지 않아서 프로드러그를 시험하지 않았다(n.d.).
Figure 112013082814887-pct00351
Figure 112013082814887-pct00352
n.d.= 측정되지 않음(not determined)
분석 2
마취된 쥐에서의 ACE 및 NEP 활성에 대한 약역학 ( Pharmacodynamic , PD ) 분석
수컷, 스프래그 다우리, 정상 혈압인 쥐를 120 mg/kg (i.p.)의 인액틴(inactin)으로 마취시킨다. 일단 마취되면, 경정맥(jugular vein), 경동맥(carotid artery)(PE 50 tubing) 및 방광(flared PE 50 tubing) 카테터(catheter)를 캐뉼러 삽입(cannulate)하고, 기관 절개술(tracheotomy)을 행하여(Teflon Needle, size 14 gauge), 자발 호흡(spontaneous respiration)을 가능하게 한다. 그 다음에 동물들이 60분의 안정 시간을 갖게하고, 계속 5 mL/kg/h의 염수(0.9%)를 주입하여, 수분 공급을 유지하고, 소변을 생성하게 한다. 체온은 실험 동안 열 패드(heating pad) 사용으로 유지시킨다. 60분의 안정 시간 종료시, 동물들에게 15분 간격으로 AngI (1.0 μg/kg, ACE 억제제 활성을 위함)를 2회 정맥 주사(i.v.)로 투여한다. AngI의 2차 투여 후 15분 경과시, 동물을 비히클(vehicle) 또는 시험 화합물로 처리한다. 5분 후, 동물들을 심방성 나트륨이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP; 30 μg/kg)의 볼루스 정맥 주사(bolus i.v. injection)로 추가 처리한다. ANP 처리 직후 소변 수집(미리 칭량된 에펜돌프 튜브(pre-weighted eppendorf tube)로)을 시작하고 60분간 계속한다. 소변 수집에 30분 및 60분 경과시, 동물들에 AngI를 재투여(re-challenged)한다. 혈압 측정은 노토코드 시스템(Notocord system; Kalamazoo, MI)을 사용하여 수행한다. 소변 샘플을 cGMP 분석에 사용될 때까지 -20℃에서 냉동한다. 소변 cGMP 농도를 상업적 키트(Analysis Designs, Ann Arbor, Michigan, Cat. No. 901-013)를 사용하여, 효소 면역 분석(Enzyme Immuno Assay)에 의해 측정한다. 소변 부피는 중량측정에 의해(gravimetrically) 결정한다. 소변의 cGMP 산출량은 소변 산출량과 소변 cGMP 농도의 곱으로 계산한다. ACE 억제는 AngI에 대한 승압 반응(pressor response)의 억제 %를 정량하여 평가한다. NEP 억제는 소변 cGMP 산출량에서 ANP-유도 상승의 강화를 정량하여 평가한다.
분석 3
고혈압의 의식있는 SHR 모델에서 항고혈압 효과의 인 비보 평가
자연발증 고혈압 쥐(Spontaneously hypertensive rat, SHR, 14-20 주령)가 시험 위치(test site)에 도달하면, 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서, 최소한 48 시간의 순응 시간을 준다. 혈압 기록을 위해, 동물들에 소형 설치류 라디오트랜스미터(rodent radiotransmitter)(원격측정 유닛(telemetry unit); DSI Models TA11PA-C40 또는 C50-PXT, Data Science Inc., 미국)를 수술에 의해 이식한다. 트랜스미터에 연결된 카테터의 팁(tip)을 장골 분기점(iliac bifurcation) 위의 하행대동맥(descending aorta)으로 삽입하고, 조직 접착제(tissue adhesive)로 위치에 고정시킨다. 상기 트랜스미터를 복강내(intraperitoneally)에 유지시키고, 복벽(abdominal wall)에 고정하고, 비흡수 봉합사(non-absorbable suture)로 복부 절개(abdominal incision)를 봉합하였다. 표피(outer skin)를 봉합사 및 스테플(staple)로 봉합한다. 동물들을 적절한 수술 후 관리로 회복되게 한다. 실험 당 일, 케이지(cage)의 동물을 시험 환경 및 베이스라인(baseline) 기록에 적응하도록 원격 측정 수신기(telemetry receiver) 유닛의 위에 위치시킨다. 2시간 이상 후 베이스라인 측정을 수행하고, 그 다음에 동물들에 비히클 또는 시험 화합물을 투여하고, 투여 후 24 시간까지 혈압 측정을 수행한다. 데이터는 노토코드 소프트웨어(Notocord software, Kalamazoo, MI)를 사용하여 연구 진행 중 계속 기록하고, 전자 디지털 신호로 저장한다. 측정된 파라미터는 혈압(수축성, 확장기 및 평균 동맥 혈압) 및 심박동수(heart rate)이다.
분석 4
고혈압의 의식있는 DOCA -염 쥐 모델에 있어서 항고혈압 효과의 인 비보 평가
CD 쥐(수컷, 성체, 200-300 그램, 미국 Charles River Laboratory)를 고염식(high salt diet)에 배치하기 전에, 시험 위치에 도달하면 최소 48 시간의 순응 시간을 준다. 고염식(사료 중 8% 또는 마시는 물 중 1% NaCl)의 시작 후 1 주 경과시, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(deoxycorticosterone acetate, DOCA) 펠렛(100 mg, 90 일의 방출시간, Innovative Research of America, Sarasota, FL)을 피하 이식하고, 일측 신장 절제(unilateral nephrectomy)를 수행한다. 이때, 또한 동물들에게 혈압 측정을 위해 소형 설치류 라디오트랜스미터를 수술로 이식한다(세부사항은 분석 3 참조). 동물들을 적절한 수술 후 관리로 회복되게 한다. 연구 설계, 데이터 기록 및 측정된 파라미터는 분석 3에 기재된 것과 유사하다.
분석 5
고혈압의 의식있는 Dahl / SS 쥐 모델에서의 항고혈압 효과의 인 비보 평가
수컷, Dahl 염 민감 쥐(Dahl/SS, 미국 Charles River Laboratory의 6-7 주 령 쥐)를 8% NaCl 고염식(high salt diet, TD.92012, Harlan, USA)에 배치하기 전에, 시험 위치에 도달 후 적어도 48 시간의 순응시간을 갖게 하고 나서, 혈압 측정을 위해 소형 설치류 라디오트랜스미터를 수술로 이식한다(세부사항은 분석 3 참조). 상기 동물들을 적절한 수술후 관리로 회복되게 한다. 고염식의 시작으로부터 대략 4 내지 5 주쯤에, 동물들이 고혈압이 될 것으로 기대된다. 일단 고혈압 레벨이 확인되면, 그 고혈압 레벨을 유지하도록 고염식을 계속하면서, 연구를 위해 동물들을 이용한다. 연구 설계, 데이터 기록 및 측정된 파라미터는 분석 3에 기재된 것과 유사하다.
본 발명이 구체적인 양태 또는 그 구현예에 관해 기재되나, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 변화가 이루어지거나 균등물로 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 적용가능한 특허법 및 규정이 허용하는 정도까지, 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 이에 의해 각 문헌이 각각 본 명세서에 참조로서 포함되는 것과 같은 정도까지 그 전체가 참조로 포함된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017115506033-pct00353

    식 중에서:
    R1은 -OR7 이고;
    R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되거나; 또는 R2a는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19- 를 형성하거나 또는 R8과 함께 -CH2O-C(O)-를 형성하고;
    R2b는 H 및 -CH3로부터 선택되거나, 또는 R2a와 함께 -CH2-O-CH2-를 형성하고;
    Z는 -CH- 이고;
    X는 -C1-9헤테로아릴이고;
    R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -NH2; -C1-6알킬; -CF3; -C3-7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R3이 존재하는 경우 탄소 원자에 결합되고;
    R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1-6알킬; -C1-2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우 탄소 또는 질소 원자에 결합되거나;
    a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3인 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고;
    R7은 H, -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬;
    Figure 112017115506033-pct00354
    ,
    Figure 112017115506033-pct00355
    ,
    Figure 112017115506033-pct00356
    , 및
    Figure 112017115506033-pct00357
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 -O-C3-7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19 는 함께 =O를 형성하고;
    R20은 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    R21 및 R35는 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112017115506033-pct00358
    ,
    Figure 112017115506033-pct00359
    ,
    Figure 112017115506033-pct00360
    , 및
    Figure 112017115506033-pct00361
    로부터 선택되고;
    R25는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되고; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; 또는 R27 및 R28은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되며; R34는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R22 및 R23은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -C0-1알킬렌-C3-7시클로알킬, 및 -(CH2)2-이미다졸릴로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하며; 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하고;
    R24는 -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-O-C1-6알킬; 할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1-9헤테로아릴로부터 선택되고;
    R36은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며;
    R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    여기서 R1, R3, 및 R4 의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고; 및;
    여기서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 퓨란, 피롤, 테트라졸, 피라진, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피리딜이미다졸, 및 피리딜트리아졸로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리미딘, 피리다진, 벤즈이미다졸, 피란, 및 피리딜트리아졸로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 하기 화학식 X를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112013082814887-pct00362
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 -OR7 이고; R7은 H인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -OR7이며; R7은 -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112018008587944-pct00363
    ,
    Figure 112018008587944-pct00364
    ,
    Figure 112018008587944-pct00365
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00366
    로부터 선택되거나; 또는
    R1은 -OR7 이고, R2a는 R7 과 함께 -CH2O-CR18R19-를 형성하는 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 -OR7이고; R7은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure 112013082814887-pct00367
    ,
    Figure 112013082814887-pct00368
    , 및
    Figure 112013082814887-pct00369
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택되고; R12 및 R13은 -C1 - 6알킬이거나 또는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13로부터 선택되며; R32는 -CH3인 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 -CH2OH이고, R2b는 H인 것인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되고; R2b는 -CH3이며; R37은 -CH(CH3)2인 것인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19-를 형성하고; R18 및 R19는 독립적으로 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되며; R2b는 -CH3인 것인 화합물.
  11. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH-인 것인 화합물.
  12. 삭제
  13. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -NH2; -C1-6알킬; -CF3; -C3-7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R21은 H인 것인 화합물.
  14. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C0-1알킬렌-COOR21이며; R21 은 -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112017115506033-pct00370
    ,
    Figure 112017115506033-pct00371
    ,
    Figure 112017115506033-pct00372
    , 및
    Figure 112017115506033-pct00373
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; 하나의 할로로 치환된 페닐; 및 피리디닐로부터 선택되고; R20은 -C1-6알킬이고; R21은 H이며; R22 및 R23은 독립적으로 -C1-6알킬, -(CH2)2OCH3, 및 -C3-7시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  16. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1-6알킬; -C1-2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -CH2CH(OH)CH2OH; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R35는 H인 것인 화합물.
  17. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -C1-2알킬렌-COOR35; 및 하나 이상의 -COOR35 기로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; R35는 -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112017115506033-pct00374
    ,
    Figure 112017115506033-pct00375
    ,
    Figure 112017115506033-pct00376
    , 및
    Figure 112017115506033-pct00377
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, -OH, -C1-6알킬, -CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, a는 0인 것인 화합물.
  20. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, b는 0이거나 또는 b는 1이고, R6 은 할로인 것인 화합물.
  21. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기로 치환되는 것인 화합물.
  22. 청구항 1에 있어서, R1은 -OR7 이고; R7은 H, -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112016120647854-pct00378
    ,
    Figure 112016120647854-pct00379
    , 및
    Figure 112016120647854-pct00380
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -O-C3-7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택되고; R12 및 R13은 -C1-6알킬이거나 또는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -CH3이고; R2a는 -CH2OH이며, R2b는 H이거나; 또는 R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되고, R2b는 -CH3이며, R37은 -CH(CH3)2이거나; 또는 R2a 는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19-를 형성하고, R18 및 R19는 독립적으로 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되며, R2b는 -CH3이고; Z 는 -CH-이고; X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리미딘, 피리다진, 벤즈이미다졸, 피란, 및 피리딜트리아졸로부터 선택되고; R3은 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; 하나의 할로로 치환된 페닐; 및 피리디닐로부터 선택되고; R20은 -C1-6알킬이고; R21 은 H이고; R22 및 R23은 독립적으로 -C1-6알킬, -(CH2)2OCH3, 및 -C3-7시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하고; R4는 H, -OH, -C1-6알킬, -CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH2OP(O)(OH)2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되고; a는 0이고; b는 0이거나 또는 b는 1이고, R6은 할로이며; 및 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, X는 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 및 피리미딘으로부터 선택되고; R3은 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; 하나의 할로로 치환된 페닐; 및 피리디닐로부터 선택되고; R21은 H이고; R22 및 R23은 함께 포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하고; R4는 H 및 -OH로부터 선택되고; a는 0이고; b는 0이거나 또는 b는 1이고, R6은 할로이며; 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  24. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며:
    Figure 112018008587944-pct00381

    식 중에서 P1 은 H 또는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이며; 상기 방법은 P1이 아미노 보호기일 경우 화학식 1의 화합물을 탈보호하는 단계를 더 포함하는 것인 방법으로서,
    식 중에서:
    R1은 -OR7 이고;
    R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되거나; 또는 R2a는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19- 를 형성하거나 또는 R8과 함께 -CH2O-C(O)-를 형성하고;
    R2b는 H 및 -CH3로부터 선택되거나, 또는 R2a와 함께 -CH2-O-CH2-를 형성하고;
    Z는 -CH- 이고;
    X는 -C1-9헤테로아릴이고;
    R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -NH2; -C1-6알킬; -CF3; -C3-7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R3이 존재하는 경우 탄소 원자에 결합되고;
    R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1-6알킬; -C1-2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우 탄소 또는 질소 원자에 결합되거나;
    a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3인 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고;
    R7은 H, -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬;
    Figure 112018008587944-pct00392
    ,
    Figure 112018008587944-pct00393
    ,
    Figure 112018008587944-pct00394
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00395
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 -O-C3-7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19 는 함께 =O를 형성하고;
    R20은 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    R21 및 R35는 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112018008587944-pct00396
    ,
    Figure 112018008587944-pct00397
    ,
    Figure 112018008587944-pct00398
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00399
    로부터 선택되고;
    R25는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되고; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; 또는 R27 및 R28은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되며; R34는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R22 및 R23은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -C0-1알킬렌-C3-7시클로알킬, 및 -(CH2)2-이미다졸릴로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하며; 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하고;
    R24는 -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-O-C1-6알킬; 할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1-9헤테로아릴로부터 선택되고;
    R36은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며;
    R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    여기서 R1, R3, 및 R4 의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고; 및;
    여기서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  25. 하기 화학식 1을 갖는, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 화합물의 합성에 유용한 중간체 또는 그의 염:
    Figure 112018008587944-pct00382
    ,
    식 중에서 P1은 H 또는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이고,
    R1은 -OR7 이고;
    R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되거나; 또는 R2a는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19- 를 형성하거나 또는 R8과 함께 -CH2O-C(O)-를 형성하고;
    R2b는 H 및 -CH3로부터 선택되거나, 또는 R2a와 함께 -CH2-O-CH2-를 형성하고;
    Z는 -CH- 이고;
    X는 -C1-9헤테로아릴이고;
    R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -NH2; -C1-6알킬; -CF3; -C3-7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R3이 존재하는 경우 탄소 원자에 결합되고;
    R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1-6알킬; -C1-2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우 탄소 또는 질소 원자에 결합되거나;
    a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3인 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고;
    R7은 H, -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬;
    Figure 112018008587944-pct00400
    ,
    Figure 112018008587944-pct00401
    ,
    Figure 112018008587944-pct00402
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00403
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 -O-C3-7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19 는 함께 =O를 형성하고;
    R20은 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    R21 및 R35는 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112018008587944-pct00404
    ,
    Figure 112018008587944-pct00405
    ,
    Figure 112018008587944-pct00406
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00407
    로부터 선택되고;
    R25는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되고; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; 또는 R27 및 R28은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되며; R34는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R22 및 R23은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -C0-1알킬렌-C3-7시클로알킬, 및 -(CH2)2-이미다졸릴로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하며; 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하고;
    R24는 -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-O-C1-6알킬; 할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1-9헤테로아릴로부터 선택되고;
    R36은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며;
    R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    여기서 R1, R3, 및 R4 의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고; 및;
    여기서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  26. 다음으로부터 선택된 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    Figure 112018008587944-pct00383
    ,
    Figure 112018008587944-pct00384
    ,
    Figure 112018008587944-pct00385
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00386
    ,
    식 중에서 R1P는 -O-P3, -NHP2, 및 -NH(O-P4)로부터 선택되고; R3P는 -C0-5알킬렌-O-P4, -C0-1알킬렌-COO-P3, 및 -O-P4로 치환된 페닐로부터 선택되고; R4P는 -O-P4; -C1-2알킬렌-COO-P3; 및 -COO-P3로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; P2는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이고; P3은 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 디페닐메틸로부터 선택된 카르복시-보호기이며; P4는 -C1-6알킬, 트리C1-6알킬실릴, -C1-6알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 및 디페닐메틸로부터 선택된 히드록실-보호기이고,
    R1은 -OR7 이고;
    R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되거나; 또는 R2a는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19- 를 형성하거나 또는 R8과 함께 -CH2O-C(O)-를 형성하고;
    R2b는 H 및 -CH3로부터 선택되거나, 또는 R2a와 함께 -CH2-O-CH2-를 형성하고;
    Z는 -CH- 이고;
    X는 -C1-9헤테로아릴이고;
    R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -NH2; -C1-6알킬; -CF3; -C3-7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R3이 존재하는 경우 탄소 원자에 결합되고;
    R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1-6알킬; -C1-2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우 탄소 또는 질소 원자에 결합되거나;
    a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3인 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고;
    R7은 H, -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬;
    Figure 112018008587944-pct00408
    ,
    Figure 112018008587944-pct00409
    ,
    Figure 112018008587944-pct00410
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00411
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 -O-C3-7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19 는 함께 =O를 형성하고;
    R20은 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    R21 및 R35는 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112018008587944-pct00412
    ,
    Figure 112018008587944-pct00413
    ,
    Figure 112018008587944-pct00414
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00415
    로부터 선택되고;
    R25는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되고; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; 또는 R27 및 R28은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되며; R34는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R22 및 R23은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -C0-1알킬렌-C3-7시클로알킬, 및 -(CH2)2-이미다졸릴로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하며; 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하고;
    R24는 -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-O-C1-6알킬; 할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1-9헤테로아릴로부터 선택되고;
    R36은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며;
    R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    여기서 R1, R3, 및 R4 의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고; 및;
    여기서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  27. 다음으로부터 선택된, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 화합물의 합성에 유용한 중간체 또는 그의 염:
    Figure 112018008587944-pct00387
    ,
    Figure 112018008587944-pct00388
    ,
    Figure 112018008587944-pct00389
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00390
    ,
    식 중에서 R1P 는 -O-P3, -NHP2, 및 -NH(O-P4)로부터 선택되고; R3P은 -C0-5알킬렌-O-P4, -C0-1알킬렌-COO-P3, 및 -O-P4로 치환된 페닐로부터 선택되고; R4P는 -O-P4; -C1-2알킬렌-COO-P3; 및 -COO-P3으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; P2는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이고; P3은 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 디페닐메틸로부터 선택된 카르복시-보호기이며; P4는 -C1-6알킬, 트리C1-6알킬실릴, -C1-6알카노일, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 및 디페닐메틸로부터 선택된 히드록실-보호기이고,
    R1은 -OR7 이고;
    R2a는 -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, 및 -CH2OC(O)CH(R37)NH2로부터 선택되거나; 또는 R2a는 R7과 함께 -CH2O-CR18R19- 를 형성하거나 또는 R8과 함께 -CH2O-C(O)-를 형성하고;
    R2b는 H 및 -CH3로부터 선택되거나, 또는 R2a와 함께 -CH2-O-CH2-를 형성하고;
    Z는 -CH- 이고;
    X는 -C1-9헤테로아릴이고;
    R3은 부재이거나 또는 H; 할로; -C0-5알킬렌-OH; -NH2; -C1-6알킬; -CF3; -C3-7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬; -C(O)R20; -C0-1알킬렌-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); 할로, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 피리디닐; 피라지닐; 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 메틸 또는 할로로 선택적으로 치환된 티오페닐; 퓨라닐; 및 -CH2-모르폴리닐로부터 선택되며; R3이 존재하는 경우 탄소 원자에 결합되고;
    R4는 부재이거나 또는 H; -OH; -C1-6알킬; -C1-2알킬렌-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬; 피리디닐; 및 할로, -COOR35, -OCH3, -OCF3, 및 -SCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택되며; R4가 존재하는 경우 탄소 또는 질소 원자에 결합되거나;
    a는 0 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3인 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고;
    R7은 H, -C1-8알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R10, -C1-6알킬렌-NR12R13, -C1-6알킬렌-C(O)R31, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬;
    Figure 112018008587944-pct00416
    ,
    Figure 112018008587944-pct00417
    ,
    Figure 112018008587944-pct00418
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00419
    로부터 선택되고;
    R10은 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R12 및 R13은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R31은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR12R13으로부터 선택되며; R32는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R18 및 R19는 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 -O-C3-7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19 는 함께 =O를 형성하고;
    R20은 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    R21 및 R35는 독립적으로 H, -C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C6-10아릴, -C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6알킬렌-OC(O)R25, -C1-6알킬렌-NR27R28, -C1-6알킬렌-C(O)R33, -C0-6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬,
    Figure 112018008587944-pct00420
    ,
    Figure 112018008587944-pct00421
    ,
    Figure 112018008587944-pct00422
    , 및
    Figure 112018008587944-pct00423
    로부터 선택되고;
    R25는 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -O-C3-7시클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되고; R27 및 R28은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; 또는 R27 및 R28은 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R33은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR27R28로부터 선택되며; R34는 -C1-6알킬 또는 -C0-6알킬렌-C6-10아릴이고;
    R22 및 R23은 독립적으로 H, -C1-6알킬, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -C0-1알킬렌-C3-7시클로알킬, 및 -(CH2)2-이미다졸릴로부터 선택되거나; 또는 R22 및 R23은 함께 할로, -OH, -COOH, 또는 -CONH2로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 -C3-5헤테로사이클을 형성하며; 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하고;
    R24는 -C1-6알킬; -C0-1알킬렌-O-C1-6알킬; 할로 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 페닐; 및 -C1-9헤테로아릴로부터 선택되고;
    R36은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며;
    R37은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    여기서 R1, R3, 및 R4 의 각 알킬기는 1 내지 8 개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고; 및;
    여기서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기 또는 시클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  28. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고혈압, 심부전 또는 신장질환 치료용 약학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 치료에서의 사용을 위한, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  32. 청구항 31에 있어서, 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  33. 삭제
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