TWI548622B - 腦啡肽酶抑制劑 - Google Patents

腦啡肽酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI548622B
TWI548622B TW101105349A TW101105349A TWI548622B TW I548622 B TWI548622 B TW I548622B TW 101105349 A TW101105349 A TW 101105349A TW 101105349 A TW101105349 A TW 101105349A TW I548622 B TWI548622 B TW I548622B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
alkylene
methyl
Prior art date
Application number
TW101105349A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201309653A (zh
Inventor
梅莉沙 佛羅瑞
羅蘭 金德朗
亞當 休斯
Original Assignee
施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 filed Critical 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司
Publication of TW201309653A publication Critical patent/TW201309653A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI548622B publication Critical patent/TWI548622B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

腦啡肽酶抑制劑
本發明係關於具有腦啡肽酶抑制活性之新穎化合物。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、用於製備該等化合物之方法及中間物以及使用該等化合物治療諸如高血壓、心臟衰竭、肺高血壓及腎病之疾病的方法。
腦啡肽酶(中性內肽酶，EC 3.4.24.11)(NEP)為見於許多器官及組織(包括腦、腎、肺、胃腸道、心臟及周邊血管結構)中之內皮膜結合型Zn2+金屬肽酶。NEP分解多種內源肽(諸如腦啡肽、循環緩激肽、血管緊張素肽及利尿鈉肽)且使其失活，該等肽中之後述者具有若干作用，包括例如血管擴張及尿鈉排泄/利尿以及抑制心臟肥大及心室纖維化。因此，NEP在血壓恆定(blood pressure homeostasis)及心血管健康中起重要作用。
NEP抑制劑，諸如塞奧芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)及坎沙曲拉(candoxatrilat)已作為潛在治療劑進行了研究。抑制NEP及血管緊張素-I轉化酶(ACE)兩者之化合物亦已知且包括奧馬曲拉(omapatrilat)、甘帕曲拉(gempatrilat)及山帕曲拉(sampatrilat)。稱為血管肽酶抑制劑之此種後述類別之化合物描述於Robl等人，(1999)Exp.Opin.Ther.Patents 9(12)：1665-1677中。
本發明提供已發現具有腦啡肽酶(NEP)酶抑制活性之新 穎化合物。因此，預期本發明化合物適用於且適宜作為治療劑用於治療諸如高血壓及心臟衰竭之病狀。
本發明之一個態樣係關於式I化合物： 其中：R1係選自-OR7及-NR8R9；R2a係選自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2及-CH2OC(O)CH(R37)NH2；或R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-，或連同R8一起形成-CH2O-C(O)-；R2b係選自H及-CH3，或連同R2a一起形成-CH2-O-CH2-；Z係選自-CH-及-N-；X為-C1-9雜芳基；R3不存在或係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7環烷基；-C0-2伸烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；=O；-NO2；-C(CH3)=N(OH)；視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3及苯基；萘基；吡啶基；吡嗪基；視情況經甲基取代之吡唑基；視情況經甲基或鹵基取代之噻吩基；呋喃基；及-CH2-嗎啉基；且R3在存在時連接至碳原子； R4不存在或係選自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2伸烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；及視情況經一或多個選自以下之基團取代的苯基或苯甲基：鹵基、-COOR35、-OCH3、-OCF3及-SCF3；且R4在存在時連接至碳或氮原子；或R3及R4一起形成-伸苯基-O-(CH2)1-3-或-伸苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；a為0或1；R5係選自鹵基、-CH3、-CF3及-CN；b為0或1至3之整數；各R6獨立地選自鹵基、-OH、-CH3、-OCH3及-CF3；R7係選自H、-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基； R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-O-C3-7環烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基及-CH(NH2)CH2COOCH3；且R12及R13係獨立地選自H、-C1-6烷基及苯甲基，或R12及 R13一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR12R13；且R32為-C1-6烷基或-C0-6伸烷基-C6-10芳基；R8係選自H、-OH、-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、-吡啶基及-OC(S)NR15R16；R14係選自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基及-NR15R16；且R15及R16係獨立地選自H及-C1-4烷基；R9係選自H、-C1-6烷基及-C(O)-R17；且R17係選自H、-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-C6-10芳基及-C1-9雜芳基；R18及R19係獨立地選自H、-C1-6烷基及-O-C3-7環烷基，或R18及R19一起形成=O；R20係選自H及-C1-6烷基；R21及R35係獨立地選自H、-C1-6烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R25、-C1-6伸烷基-NR27R28、-C1-6伸烷基-C(O)R33、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R25係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-O-C3-7環烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基及-CH(NH2)CH2COOCH3；R27及R28係獨立地選自H、-C1-6烷基及苯甲基；或R27及R28 一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR27R28；且R34為-C1-6烷基或-C0-6伸烷基-C6-10芳基；R22及R23係獨立地選自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-C0-1伸烷基-C3-7環烷基及-(CH2)2-咪唑基；或R22及R23一起形成視情況經以下基團取代且在環中視情況含有氧原子之飽和或部分不飽和-C3-5雜環：鹵基、-OH、-COOH或-CONH2；R24係選自-C1-6烷基；-C0-1伸烷基-O-C1-6烷基；視情況經鹵基或-OCH3取代之苯基；及-C1-9雜芳基；R36係選自H、-CH(CH3)2、苯基及苯甲基；且R37係選自H、-CH(CH3)2、苯基及苯甲基；其中R1、R3及R4中之各烷基視情況經1至8個氟原子取代；且其中聯苯上之亞甲基連接基團視情況經一或兩個C1-6烷基或環丙基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物。該等組合物可視情況含有其他治療劑。因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含本發明化合物作為第一治療劑，包含一或多種第二治療劑及醫藥學上可接受之載劑。本發明之另一態樣係關於包含本發明化合物之活性劑與第二治療劑之組合。本發明 之化合物可與其他藥劑一起調配或與其他藥劑分開調配。當分開調配時，可包括醫藥學上可接受之載劑及其他藥劑。因此，本發明之另一態樣係關於醫藥組合物之組合，該組合包含：第一醫藥組合物，其包含本發明化合物及第一醫藥學上可接受之載劑；以及第二醫藥組合物，其包含第二治療劑及第二醫藥學上可接受之載劑。在另一態樣中，本發明係關於含有該等醫藥組合物之套組，例如其中第一及第二醫藥組合物為各別醫藥組合物。
本發明化合物具有NEP酶抑制活性，且因此預期適用作治療劑用以治療患有可藉由抑制NEP酶或藉由增加其肽受質含量而治療之疾病或病症的患者。因此，本發明之一個態樣係關於一種治療患有可藉由抑制NEP酶而治療之疾病或病症之患者的方法，其包含投與患者治療有效量之本發明化合物。本發明之另一態樣係關於一種治療高血壓、心臟衰竭或腎病之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明化合物。本發明之另一態樣係關於一種抑制哺乳動物之NEP酶的方法，其包含投與該哺乳動物NEP酶抑制量之本發明化合物。
由於本發明化合物具有NEP抑制活性，所以其亦適用作研究工具。因此，本發明之一個態樣係關於一種使用本發明化合物作為研究工具之方法，該方法包含使用本發明化合物進行生物分析。本發明化合物亦可用於評估新化合物。因此，本發明之另一態樣係關於一種在生物分析中評估測試化合物之方法，其包含：(a)用測試化合物進行生物 分析以得到第一分析值；(b)用本發明化合物進行該生物分析以得到第二分析值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)將來自步驟(a)之第一分析值與來自步驟(b)之第二分析值相比較。例示性生物分析包括NEP酶抑制分析。本發明之另一態樣係關於一種研究包含NEP酶之生物系統或樣品的方法，該方法包含：(a)使該生物系統或樣品與本發明化合物接觸；及(b)測定由該化合物對該生物系統或樣品所引起的作用。
本發明之另一態樣係關於適用於製備本發明化合物之方法及中間物。因此，本發明之另一態樣係關於一種製備式I化合物之方法，其包含以下步驟：使式1化合物與式2化合物偶合， 得到式I化合物；其中P1為H或選自以下之胺基保護基：第三丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲氧羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基；且其中當P1為胺基保護基時該方法進一步包含脫除式1化合物的保護基；且其中R1-R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。本發明之另一態樣係關於一種製備式I化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含使呈游離酸或鹼形式之式 I化合物與醫藥學上可接受之鹼或酸接觸。在其他態樣中，本發明係關於藉由本文所述之任何方法製備的產物以及該方法中所用的新穎中間物。在本發明之一個態樣中，新穎中間物具有如本文所定義之式1、式9、式10、式11、式12或其鹽。
本發明之另一態樣係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造藥物，尤其用於製造適用於治療高血壓、心臟衰竭或腎病之藥物。本發明之另一態樣係關於本發明化合物用於抑制哺乳動物之NEP酶的用途。本發明之另一態樣係關於本發明化合物作為研究工具之用途。本發明之其他態樣及實施例揭示於本文中。
定義
當描述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，除非另外指示，否則下列術語具有下列意義。另外，除非使用場景另有明確規定，否則如本文所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括相應複數形式。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲具包括性，且意謂可能存在除所列要素以外之其他要素。除非另外指示，否則本文中所使用之表示成分之量、諸如分子量之特性、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，本文中闡述之數字為可能視由本發明設法獲得之所需特性而變化的近似值。在最低限度上，且不欲將等同原則之應用限制於申請專利範圍之範疇內，各數字應至 少根據所報導之有效數位且藉由應用常規捨入技術來解釋。
術語「烷基」意謂單價飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈基團。除非另外定義，否則該等烷基通常含有1至10個碳原子且包括例如-C1-4烷基、-C1-5烷基、-C2-5烷基、-C1-6烷基、-C1-8烷基及-C1-10烷基。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
當特定碳原子數目意欲用於本文中之特定術語時，碳原子數目在該術語之前以下標展示。舉例而言，相應地，術語「-C1-6烷基」意謂具有1至6個碳原子之烷基，且術語「-C3-7環烷基」意謂具有3至7個碳原子之環烷基，其中碳原子呈任何可接受之組態。
術語「伸烷基」意謂二價飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈基團。除非另外定義，否則該等伸烷基通常含有0至10個碳原子且包括例如-C0-1伸烷基-、-C0-6伸烷基-、-C1-3伸烷基-及-C1-6伸烷基-。代表性伸烷基包括例如亞甲基、乙烷-1,2-二基(「伸乙基」)、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基及其類似基團。應瞭解，當伸烷基術語包括零個碳(諸如-C0-1伸烷基-)時，該等術語意欲包括不存在碳原子，即除連接由伸烷基術語隔開之基團的共價鍵以外不存在伸烷基。
術語「芳基」意謂具有單環(亦即苯基)或一或多個稠合 環之單價芳族烴。稠合環系統包括完全不飽和之稠合環(例如萘)以及部分不飽和之稠合環(例如1,2,3,4-四氫化萘)。除非另外定義，否則該等芳基通常含有6至10個碳環原子且包括例如-C6-10芳基。代表性芳基包括例如苯基及萘-1-基、萘-2-基及其類似基團。
術語「環烷基」意謂單價飽和碳環烴基。除非另外定義，否則該等環烷基通常含有3至10個碳原子且包括例如-C3-5環烷基、-C3-6環烷基及-C3-7環烷基。代表性環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
術語「鹵基」意謂氟、氯、溴及碘。
術語「雜環」意欲包括具有單環或兩個稠合環之單價不飽和(芳族)雜環以及具有單環或多個縮合環之單價飽和及部分不飽和基團。雜環可含有總共3至15個環原子，其中1至14個環原子為環碳原子，且1至4個環原子為選自氮、氧或硫之環雜原子。然而，通常，雜環含有總共3至10個環原子，其中1至9個環原子為環碳原子，且1至4個環原子為環雜原子。連接點處於任何可用之碳或氮環原子上。例示性雜環包括例如-C1-7雜環、-C3-5雜環、-C2-6雜環、-C3-12雜環、-C5-9雜環、-C1-9雜環、-C1-11雜環及-C1-14雜環。
單價不飽和雜環亦通常稱為「雜芳基」。除非另外定義，否則雜芳基通常含有總共5至10個環原子，其中1至9個環原子為環碳原子，且1至4個環原子為環雜原子，且包括例如-C1-9雜芳基及-C5-9雜芳基。代表性雜芳基包括例如吡咯(例如3-吡咯基及2H-吡咯-3-基)、咪唑(例如2-咪唑 基)、呋喃(例如2-呋喃基及3-呋喃基)、噻吩(例如2-噻吩基)、三唑(例如1,2,3-三唑基及1,2,4-三唑基)、吡唑(例如1H-吡唑-3-基)、噁唑(例如2-噁唑基)、異噁唑(例如3-異噁唑基)、噻唑(例如2-噻唑基及4-噻唑基)及異噻唑(例如3-異噻唑基)、吡啶(例如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、吡嗪、噠嗪(例如3-噠嗪基)、嘧啶(例如2-嘧啶基)、四唑、三嗪(例如1,3,5-三嗪基)、吲哚基(例如1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基及1H-吲哚-5-基)、苯并呋喃(例如苯并呋喃-5-基)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩-2-基及苯并[b]噻吩-5-基)、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉(例如2-喹啉基)、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉及其類似基團。
單價飽和雜環通常含有總共3至10個環原子，其中2至9個環原子為環碳原子，且1至4個環原子為環雜原子，且包括例如-C3-5雜環。代表性單價飽和雜環包括例如吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、3-吡咯啉及其類似物的單價物類。在有些情況下，部分可描述為一起形成在環中視情況含有氧原子之飽和-C3-5雜環。該等基團包括：
單價部分不飽和雜環通常含有總共3至10個環原子，其中2至11個環原子為環碳原子，且1至3個環原子為環雜原 子，且包括例如-C3-5雜環及-C2-12雜環。代表性單價部分不飽和雜環包括例如哌喃、苯并哌喃、苯并間二氧雜環戊烯(例如苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)、四氫噠嗪、2,5-二氫-1H-吡咯、二氫咪唑、二氫三唑、二氫噁唑、二氫異噁唑、二氫噻唑、二氫異噻唑、二氫噁二唑、二氫噻二唑、四氫噠嗪、六氫吡咯并喹喏啉及二氫氧雜二氮雜苯并[e]薁。在有些情況下，部分可描述為一起形成部分不飽和-C3-5雜環。該等基團包括：
術語「視情況經取代」意謂所述基團可未經取代或其可經取代一或若干次，諸如1至3次，或1至5次，或1至8次。舉例而言，「視情況經鹵原子取代」之苯基可未經取代，或其可含有1、2、3、4或5個鹵原子；且「視情況經氟原子取代」之烷基可未經取代，或其可含有1、2、3、4、5、6、7或8個氟原子。同樣，「視情況經一或兩個-C1-6烷基取代」之基團可未經取代，或其可含有一或兩個-C1-6烷基。
如本文所用之短語「具有式」或「具有結構」不意欲具限制性且以與通常使用術語「包含」之方式相同的方式使用。舉例而言，若展示一種結構，則應瞭解，除非另外說明，否則涵蓋所有立體異構體及互變異構體形式。
術語「醫藥學上可接受」係指當在本發明中使用時不為 生物學上不可接受或在其他方面不可接受之物質。舉例而言，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可併入組合物中且投與患者而不會造成不可接受之生物效應或以不可接受之方式與組合物之其他組分相互作用的物質。該等醫藥學上可接受之物質通常滿足毒物學及製造測試之所需標準且包括由美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug administration)鑑別為適合非活性成分的彼等物質。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂由鹼或酸所製備之可為投與患者(諸如哺乳動物)所接受的鹽(例如，對於既定給藥方案而言具有可接受之哺乳動物安全性的鹽)。然而，應瞭解由本發明所涵蓋之鹽無需為醫藥學上可接受之鹽，諸如並非意欲投與患者之中間化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽可源自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼，及源自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。另外，當式I化合物含有鹼性部分(諸如胺、吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如羧酸或四唑)時，可形成兩性離子且包括於如本文所用之術語「鹽」內。源自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽及其類似鹽。源自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、 組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。源自醫藥學上可接受之無機酸之鹽包括以下之鹽：硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、胺磺酸及硫酸。源自醫藥學上可接受之有機酸之鹽包括以下之鹽：脂族羥酸(例如檸檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂族單羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、胺基酸(例如天冬胺酸及麩胺酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸及三苯基乙酸)、芳族羥酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸及3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸及丁二酸)、葡糖醛酸、杏仁酸、黏液酸、菸鹼酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸、乙烷磺酸、羥乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及對甲苯磺酸)、羥萘甲酸(xinafoic acid)及其類似物。
如本文所用之術語「前藥」意欲意謂在體內在生理條件下例如藉由正常代謝過程轉化為活性形式之非活性的(或顯著較低活性的)藥物前驅體。該等化合物對NEP可能不具有藥理學活性，而是可經口或非經腸投與且之後在體內代謝形成對NEP具藥理學活性的化合物。例示性前藥包括酯，諸如C1-6烷酯及芳基-C1-6烷酯。在一個實施例中，活 性化合物具有游離羧基且前藥為其酯衍生物，亦即前藥為酯，諸如-C(O)OCH2CH3。該等酯前藥接著藉由溶劑分解或在生理條件下轉化成游離羧基化合物。該術語亦意欲包括式I化合物之某些經保護之衍生物，其可在最終脫除保護基階段之前產生。因此，在本發明範疇內包括式I化合物之所有經保護衍生物及前藥。
術語「治療有效量」意謂足以在投與有需要之患者時達成治療之量，亦即為獲得所需治療作用所需之藥物量。舉例而言，治療高血壓之治療有效量為例如減少、抑制、消除或預防高血壓症狀或治療高血壓之潛在病因所需的化合物量。在一個實施例中，治療有效量為降低血壓所需之藥物量或維持正常血壓所需之藥物量。另一方面，術語「有效量」意謂足以獲得所需結果之量，該所需結果未必為治療結果。舉例而言，當研究包含NEP酶之系統時，「有效量」可為抑制該酶所需之量。
如本文所用之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂治療患者(諸如哺乳動物，尤其為人類)之疾病或醫學病狀(諸如高血壓)，其包括以下一或多者：(a)防止疾病或醫學病狀出現，亦即防止疾病或醫學病狀復發或預防性治療易患該疾病或醫學病狀之患者；(b)改善疾病或醫學病狀，亦即消除患者之疾病或醫學病狀或使該疾病或醫學病狀消退；(c)抑制疾病或醫學病狀，亦即減緩或阻止患者之疾病或醫學病狀發展；或(d)減輕患者之疾病或醫學病狀之症狀。舉例而言，術語「治療高血壓」應包括 防止高血壓出現、改善高血壓、抑制高血壓及減輕高血壓症狀(例如降低血壓)。術語「患者」意欲包括哺乳動物，諸如人類，其需要治療或疾病預防，或目前正被進行針對特定疾病或醫學病狀之疾病預防或治療的治療；以及用於評估本發明化合物或在分析中所使用之測試個體，例如動物模型。
本文中所使用之所有其他術語意欲具有其如一般熟習其所屬領域技術者所瞭解之一般意義。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「本發明化合物」包括由式I所涵蓋之所有化合物，諸如具體化成式Ia-Id、Ia-1至Ia-10、Ib-1至Ib-3之物類，以及由式II-X涵蓋之化合物及其物類。同樣，對具有既定式之化合物的提及意欲包括所有物類；例如術語「式III化合物」意欲包括物類IIIa及IIIb等。另外，本發明化合物亦可含有若干鹼性或酸性基團(例如胺基或羧基)且因此，該等化合物可以游離鹼、游離酸或各種鹽形式存在。所有該等鹽形式包括於本發明範疇內。此外，本發明化合物亦可以前藥形式存在。因此，熟習此項技術 者應認識到，除非另外指示，否則本文對化合物之提及，例如對「本發明化合物」或「式I化合物」之提及包括式I化合物以及彼化合物之醫藥學上可接受之鹽及前藥。此外，術語「或其醫藥學上可接受之鹽及/或前藥」意欲包括鹽及前藥之所有變換，諸如前藥之醫藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物之溶劑合物包括於本發明範疇內。
式I化合物可含有一或多個對掌性中心且因此，此等化合物可以各種立體異構形式製備及使用。因此，除非另外指示，否則本發明亦係關於外消旋混合物、純立體異構體(例如對映異構體及非對映異構體)、立體異構體增濃混合物及其類似物。當本文繪示化學結構而無任何立體化學時，應瞭解所有可能之立體異構體由該結構所涵蓋。因此，舉例而言，術語「式I化合物」、「式II化合物」等意欲包括化合物之所有可能之立體異構體。同樣，當本文展示或命名特定立體異構體時，熟習此項技術者應瞭解除非另外指示，否則在本發明組合物中可能存在較少量之其他立體異構體，限制條件為組合物總體上之效用不會因存在該等其他異構體而消除。個別立體異構體可由此項技術中熟知之多種方法獲得，包括使用適合之對掌性固定相或支撐物進行對掌性層析，或使其化學轉化成非對映異構體，藉由習知方式(諸如層析或再結晶)分離非對映異構體，接著使原始立體異構體再生。
另外，適當時，除非另外說明，否則本發明化合物之所有順式-反式或E型/Z型異構體(幾何異構體)、互變異構形 式及拓撲異構形式包括於本發明範疇內。舉例而言，若X繪示成(R4為氫)： 則應瞭解，該化合物亦可以互變異構形式存在，諸如：
更特定而言，式I化合物在「Z」部分為-CH-時可含有至少兩個對掌性中心，且在「Z」部分為-N-時含有至少一個對掌性中心，在下式Ia及Ib中由符號＊及＊＊指示：
繪示以下結構，其中R2a為-CH2OH。在式Ia化合物之一種立體異構體中，由＊及＊＊符號所標識之兩個碳原子具有(R)組態。本發明之此實施例展示於式Ia-1(對於R2b=H)及式Ia-2(對於R2b=-CH3)中： 在此實施例中，化合物在＊及＊＊碳原子處具有(R,R)組態或以在此等碳原子處具有(R,R)組態之立體異構形式增濃。在式Ia化合物之另一立體異構體中，由＊及＊＊符號所標識之兩個碳原子具有(S)組態。本發明之此實施例展示於式Ia-3(對於R2b=H)及式Ia-4(對於R2b=-CH3)中： 在此實施例中，化合物在＊及＊＊碳原子處具有(S,S)組態或以在此等碳原子處具有(S,S)組態之立體異構形式增濃。在式Ia化合物之另一立體異構體中，由符號＊標識之碳原子具有(S)組態且由符號＊＊所標識之碳原子具有(R)組態。本發明之此實施例展示於式Ia-5(對於R2b=H)及式Ia-6(對於R2b=-CH3)中： 在此實施例中，化合物在＊及＊＊碳原子處具有(S,R)組態或以在此等碳原子處具有(S,R)組態之立體異構形式增濃。在式Ia化合物之另一立體異構體中，由符號＊標識之碳原子 具有(R)組態且由符號＊＊所標識之碳原子具有(S)組態。本發明之此實施例展示於式Ia-7(對於R2b=H)及式Ia-8(對於R2b=-CH3)中： 在此實施例中，化合物在＊及＊＊碳原子處具有(R,S)組態或以在此等碳原子處具有(R,S)組態之立體異構形式增濃。
繪示以下結構，其中R2a為-CH2OH。在式Ib化合物之一種立體異構體中，由＊符號所標識之碳原子具有(R)組態。
本發明之此實施例展示於式Ib-1中： 在此實施例中，化合物在＊碳原子處具有(R)組態或以在此碳原子處具有(R)組態之立體異構形式增濃。在式Ib化合物之另一立體異構體中，由＊符號所標識之碳原子具有(S)組態。本發明之此實施例展示於式Ib-2中： 在此實施例中，化合物在＊碳原子處具有(S)組態或以在此碳原子處具有(S)組態之立體異構形式增濃。
繪示以下結構，其中R2a與R2b一起形成-CH2-O-CH2-，因此，由＊符號標識之碳原子無對掌性。在式Ia化合物之一種立體異構體中，由＊＊符號所標識之碳原子具有(R)組態且在另一立體異構體中，由＊＊符號標識之碳原子具有(S)組態，分別展示於式Ia-9及式Ia-10中： 當R2a與R2b一起形成-CH2-O-CH2-且Z為-N-時，該式可為非對掌性，如式Ib-3所示：
在一些實施例中，為最佳化本發明化合物例如治療高血壓之治療活性，希望由＊及＊＊符號標識之碳原子具有特定組態或以具有該組態之立體異構形式增濃。因此，在某些態樣中，本發明係關於各個別對映異構體或主要包含一種對映異構體或另一對映異構體的對映異構體之對映異構體增濃混合物。在其他實施例中，本發明之化合物以對映異構體之外消旋混合物形式存在。
本發明化合物以及其合成中所用之彼等化合物亦可包括同位素標記化合物，亦即其中一或多個原子已經原子質量不同於自然界中主要所見之原子質量的原子增濃。可併入式I化合物中之同位素之實例例如包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl及18F。特別令人感興趣的為富含氚或碳-14之式I化合物，其可用於例如組織分佈研究中；尤其在可產生例如具有較高代謝穩定性之化合物的代謝位點處富含氘之式I化合物；及富含正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)之式I化合物，其可用於例如正電子發射斷層攝影(Positron Emission Topography，PET)研究中。
本文用以命名本發明化合物之命名法在本文實例中有所說明。已使用市售之AutoNom軟體(MDL,San Leandro,California)獲得此命名法。
代表性實施例
以下取代基及值意欲提供本發明之各種態樣及實施例之代表性實例。此等代表性值意欲進一步定義且說明該等態 樣及實施例，且不欲排除其他實施例或限制本發明之範疇。就此而言，除非特別指出，否則特定值或取代基較佳之陳述並不意欲以任何方式使其他值或取代基自本發明中排除。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物： R1係選自-OR7及-NR8R9。R7部分選自：H；-C1-8烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-(CH2)5CH3及-(CH2)6CH3；-C1-3伸烷基-C6-10芳基，例如苯甲基；-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基，例如-CH2-吡啶基及-(CH2)2-吡啶基；-C3-7環烷基，例如環戊基；-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3及-[(CH2)2O]2CH3；-C1-6伸烷基-OC(O)R10，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)(CH2)2CH3、-CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、 -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-環戊基、-CH2OC(O)O-環丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-環己基、-CH2OC(O)O-環戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基、-CH2OC(O)O-苯基、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3及-CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3；-C1-6伸烷基-NR12R13，例如-(CH2)2-N(CH3)2、 -C1-6伸烷基-C(O)R31，例如-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)O-苯甲基、-CH2C(O)-N(CH3)2及 -C0-6伸烷基嗎啉基，例如-(CH2)2-嗎啉基及-(CH2)3-嗎啉基： -C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2SO2CH3； ，例如
R10部分選自：-C1-6烷基，例如-CH3及-CH2CH3；-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-O-CH2CH3及-O-CH(CH3)2；-C3-7環烷基，例如環戊基；-O-C3-7環烷基，例如-O-環丙基、-O-環己基及-O-環戊基；苯基；-O-苯基；-NR12R13；-CH[CH(CH3)2]-NH2；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基，例如-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；及-CH(NH2)CH2COOCH3。
R12及R13部分係獨立地選自H、-C1-6烷基(例如CH3)及苯甲基。或者，R12及R13部分可一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-，例如形成諸如以下之基團：
R31部分係選自-O-C1-6烷基，例如-OCH3；-O-苯甲基；及-NR12R13，例如-N(CH3)2，及
R32部分為-C1-6烷基(例如-CH3及-C(CH3)3)或-C0-6伸烷基-C6-10芳基。
R8部分選自：H；-OH；-OC(O)R14，例如-OC(O)CH3、-OC(O)-苯基、-OC(O)-OCH2-苯基、-OC(O)-CH2O-苯基、-OC(O)(NH2)及-OC(O)N(CH3)2；-CH2COOH；-O-苯甲基；吡啶基；及-OC(S)NR15R16，例如-OC(S)NH2及-OC(S)N(CH3)2。
R14部分選自：H；-C1-6烷基，例如-CH3；-C6-10芳基，例如苯基；-OCH2-C6-10芳基，例如-OCH2-苯基；-CH2O-C6-10芳基，例如-CH2O-苯基；及-NR15R16，例如-NH2及N(CH3)2。
R15及R16部分係獨立地選自H及-C1-4烷基。
R9為選自以下之部分：H、-C1-6烷基(例如-CH3)及-C(O)R17(例如-C(O)H)。R17部分係選自H、-C1-6烷基(例如-CH2CH3)、-C3-7環烷基(例如環丙基)、-C6-10芳基(例如苯基)及-C1-9雜芳基(例如吡啶)。
另外，R1中之各烷基視情況經1至8個氟原子取代。舉例而言，當R1為-OR7且R7為-C1-8烷基時，R1亦可為諸如以下之基團：-OCH(CH3)CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF3)2、-O(CH2)2CF3、-OCH(CH2F)2、-OC(CF3)2CH3及-OCH(CH3)CF2CF3。
在一個實施例中，R1為-OR7；R7係選自H、-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基；-O-C3-7環烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2及-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12與R13為-C1-6烷基或一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR12R13；且R32為-CH3。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
在一個實施例中，R1係選自-OR7及-NR8R9，R7為H，R8為H或-OH，且R9為H。在其他實施例中，此等化合物具有 式III-X。
在另一實施例中，R1為-OR7，其中R7係選自-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基；-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基；
在另一實施例中，R1為-NR8R9；其中R8係選自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基及-OC(S)NR15R16；且R9為H。在另一實施例中，R1為-NR8R9，其中R8為H或-OH；且R9為-C1-6烷基或-C(O)R17。在另一實施例中，R1為-NR8R9，其中R8係選自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基及-OC(S)NR15R16；且R9為-C1-6烷基或-C(O)R17。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。在本發明之一個態樣中，此等化合物可尤其用作前藥或本文所述之合成程序中之中間物。舉例而言，在一個實施例中，R1為-OR7且R7為-C1-6伸烷基-OC(O)R10，諸如-O-CH(CH3)OC(O)-O-環己基： 使得化合物成為西來替昔(cilexetil)酯；或R1為-OR7且R7 為-C0-6伸烷基嗎啉基，諸如-O-(CH2)2-嗎啉基 使得化合物成為2-(N-嗎啉基)乙酯或嗎啉乙酯(mofetil ester)；或R1為-OR7且R7為 諸如-O-CH2-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮： 使得化合物成為梅多密耳(medoxomil)酯。
「Z」部分為-CH-或-N-。在一個實施例中，Z為-CH-且在另一實施例中，Z為-N-。
R2a部分可為-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2或-CH2OC(O)CH(R37)NH2，其中R37係選自H、-CH(CH3)2、苯基及苯甲基。或者，R2a可連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-，或連同R8一起形成-CH2O-C(O)-。R2b部分係選自H及-CH3。或者，R2b部分可連同R2a一起形成-CH2-O-CH2-。R18及R19係獨立地選自H、-C1-6烷基及-O-C3-7環烷基，或R18與R19一起形成=O。
在一個實施例中，R2a為-CH2OH且R2b為H。在另一實施例中，R2a為-CH2OH且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示 為式III及IV： 在一個實施例中，Z為-CH-，R2a為-CH2OH且R2b為H，且在另一實施例中，Z為-CH-，R2a為-CH2OH且R2b為-CH3。
此等實施例可分別繪示為式IIIa及IVa： 在另一實施例中，Z為-N-，R2a為-CH2OH且R2b為H，且在另一實施例中，Z為-N-，R2a為-CH2OH且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示為式IIIb及IVb：
在另一實施例中，R2a為-CH2OP(O)(OH)2且R2b為H。在 另一實施例中，R2a為-CH2OP(O)(OH)2且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示為式V及VI： 在一個實施例中，Z為-CH-，R2a為-CH2OP(O)(OH)2且R2b為H，且在另一實施例中，Z為-CH-，R2a為-CH2OP(O)(OH)2，且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示為式Va及VIa： 在另一實施例中，Z為-N-，R2a為-CH2OP(O)(OH)2且R2b為H，且在另一實施例中，Z為-N-，R2a為-CH2OP(O)(OH)2且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示為式Vb及VIb： 在一個實施例中，Z為-CH-，R2a為-CH2OC(O)CH(R37)NH2，且R2b為H，且在另一實施例中，Z為-CH-，R2a為-CH2OC(O)CH(R37)NH2，且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示為式VIIa及VIIIa： 在另一實施例中，Z為-N-，R2a為-CH2OC(O)CH(R37)NH2，且R2b為H，且在另一實施例中，Z為-N-，R2a為-CH2OC(O)CH(R37)NH2，且R2b為-CH3。此等實施例可分別繪示為式VIIb及VIIIb： 在另一實施例中，R2a及R2b部分一起形成-CH2-O-CH2-。此實施例可繪示為式IX： 在一個實施例中，Z為-CH-且R2a及R2b一起形成-CH2-O-CH2-，且在另一實施例中，Z為-CH-且R2a及R2b一起形成-CH2-O-CH2-。此等實施例可分別繪示為式IXa及IXb： 在其他實施例中，R2a可連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-，或連同R8一起形成-CH2O-C(O)-。當R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-時，此實施例可繪示為： 且在一個實施例中，R18及R19獨立地為H或-C1-6烷基，且R2b為-CH3。當R18及R19一起形成=O時，此實施例可繪示為：
當R2a連同R8一起形成-CH2O-C(O)-時，此實施例可繪示為： 在本發明之一個態樣中，此等化合物可尤其用作前藥或本文所述之合成程序中之中間物。R2a為-CH2OP(O)(OH)2之化合物亦可用作前藥。
「Z」部分為-CH-或-N-，其可分別繪示為式Ic及Id：
「X」部分為-C1-9雜芳基，且連接點處於任何可用之碳或氮環原子上。請注意，在一些實施例中，R3及/或R4可能不存在。當存在時，R3處於任何可用之碳原子上。當存在時，R4處於任何可用之碳原子或氮原子上。例示性-C1-9雜芳基環以說明但無限制之方式包括：吡唑環，諸如： 其特定實例包括： 咪唑環，諸如： 其特定實例包括： 三唑環，包括1,2,3-三唑，諸如： 以及1,2,4-三唑，諸如： 苯并三唑環，諸如： 其特定實例包括： 呋喃環： 其特定實例包括： 吡咯環： 其特定實例包括： 四唑環，諸如： 吡嗪環： 其特定實例包括： 噻吩環： 其特定實例包括： 噁唑環： 其特定實例包括： 異噁唑環： 其特定實例包括： 噻唑環： 其特定實例包括： 異噻唑環： 噁二唑環，包括[1,2,4]噁二唑，諸如： 以及[1,2,3]噁二唑，諸如： 及[1,3,4]噁二唑： 噻二唑環，包括[1,2,4]噻二唑，諸如： 以及[1,2,3]噻二唑，諸如： 及[1,3,4]噻二唑： 噠嗪環： 吡啶環： 其特定實例包括： 嘧啶環： 其特定實例包括： 哌喃環，諸如： 苯并咪唑環，諸如： 其特定實例包括： 苯并噁唑環，諸如： 其特定實例包括： 苯并噻唑環，諸如： 其特定實例包括： 吡啶基咪唑環，諸如： 其特定實例包括： 吡啶基三唑環，諸如： 其特定實例包括：
在一個特定實施例中，X係選自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、呋喃、吡咯、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、哌喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑及吡啶基三唑。在其他實施例中，此等化合物具有式III-IX。
應瞭解，一些-C1-9雜芳基環可以互變異構形式存在，且該等互變異構形式為本發明的一部分且由術語「雜芳基」所涵蓋。因此，若化合物經繪示而具有-C1-9雜芳基環，則應瞭解，該化合物亦可以互變異構形式存在且反之亦然，且兩種形式由本發明所涵蓋。
在一個特定實施例中，X係選自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、噁唑、異噁唑、嘧啶、噠嗪、苯并咪唑、哌喃及吡啶基三唑。在其他實施例中，此等化合物具有式III-VIII。在另一實施例中，X為三唑，且在一個特定實施例中，具有式X： 其中Z、R1、R2a、R2b、R3-R6、a及b係如對於式I所定義。
在另一實施例中，本發明化合物具有式Xa： 其中Z、R1、R2b、R3-R6、a及b係如對於式I所定義。在另一實施例中，本發明化合物具有式Xb： 其中R1、R3-R6、a及b係如對於式I所定義。在另一實施例中，本發明化合物具有式Xc： 其中R1、R5-R6、a及b係如對於式I所定義。在另一實施例中，本發明化合物具有式Xd： 其中R1、R5-R6、a及b係如對於式I所定義。
R3部分可不存在。當存在時，R3連接至「X」基團中的碳原子，且選自：H；鹵基，例如氯及氟；-C0-5伸烷基-OH，例如-OH、-CH2OH、-CH(OH)CH3及-C(CH3)2-OH；-NH2；-C1-6烷基，例如-CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2及-(CH2)3-CH3；-CF3；-C3-7環烷基，例如環丙基及環己基； -C0-2伸烷基-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-OCH2CH3、-CH2-OCH3及-(CH2)2-OCH3；-C(O)R20，例如-C(O)H及-C(O)CH3；-C0-1伸烷基-COOR21，例如-COOH、-CH2-COOH、-C(O)O-CH2CH3、-C(O)O-(CH2)2OCH3-C(O)O-CH2OC(O)CH3、-CH2-C(O)O-CH2OC(O)CH3、-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3、-C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-環戊基、-C(O)O-CH2OC(O)O-環丙基、-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)-O-環己基、-C(O)O-CH2OC(O)O-環戊基、-C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基、-C(O)O-CH2OC(O)O-苯基、-C(O)O-CH2-吡啶、-C(O)O-CH2-吡咯啶、-C(O)O-(CH2)2-嗎啉基、-C(O)O-(CH2)3-嗎啉基及-C(O)O-(CH2)2-SO2-CH3；-C(O)NR22R23，例如-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2CH3、-C(O)NH-CH2COOH、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)NH-(CH2)2-N(CH3)2、-C(O)NH-環丙基、-C(O)NH-(CH2)2-咪唑基、-C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2及-C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3]；-NHC(O)R24，例如-NHC(O)-CH2CH3、-NHC(O)-(CH2)3CH3、-NHC(O)O-CH2CH3、-NHC(O)-CH2-OCH3、-NHC(O)-2-甲氧基苯基、-NHC(O)-2-氯苯基及-NHC(O)-2-吡啶；=O；-NO2； -C(CH3)=N(OH)；視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3及苯基(例如苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-NHC(O)CH3-苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-聯苯、2,5-二氯苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲氧基、5-氟苯基及3,4-二氯苯基)；萘基；吡啶基；吡嗪基；視情況經甲基取代之吡唑基；視情況經甲基或鹵基(例如氯)取代之噻吩基；呋喃基；及-CH2-嗎啉基。
R20部分係選自H及-C1-6烷基(例如-CH3)。R21部分選自：H；-C1-6烷基，例如-CH3及-CH2CH3；-C1-3伸烷基-C6-10芳基；-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基，例如-CH2-吡啶；-C3-7環烷基；-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3；-C1-6伸烷基-OC(O)R25，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、 -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-環戊基、-CH2OC(O)O-環丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-環己基、-CH2OC(O)O-環戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基及-CH2OC(O)O-苯基；-C1-6伸烷基-NR27R28，例如-CH2-吡咯啶；-C1-6伸烷基-C(O)R33；-C0-6伸烷基嗎啉基，例如-(CH2)2-嗎啉基及-(CH2)3-嗎啉基： -C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2-SO2-CH3； R22及R23部分獨立地選自：H；-C1-6烷基，例如-CH3及-(CH2)2CH3；-CH2COOH； -(CH2)2OH；-(CH2)2OCH3；-(CH2)2SO2NH2；-(CH2)2N(CH3)2；-C0-1伸烷基-C3-7環烷基，例如環丙基及-CH2-環丙基；及-(CH2)2-咪唑基。
R22及R23亦可一起形成視情況經以下基團取代且在環中視情況含有氧原子之飽和或部分不飽和-C3-5雜環：鹵基、-OH、-COOH或-CONH2。飽和-C3-5雜環包括氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶及嗎啉，從而例示性R3基團包括：
部分不飽和-C3-5雜環包括2,5-二氫-1H-吡咯，從而例示性R3基團包括：
R24部分選自：-C1-6烷基，例如-CH2CH3及-(CH2)3CH3；-C0-1伸烷基-O-C1-6烷基，例如-O-CH2CH3及-CH2- OCH3；視情況經鹵基或-OCH3取代之苯基，例如-2-氯苯基或-2-甲氧基苯基；及-C1-9雜芳基，例如2-吡啶。
R25選自：-C1-6烷基，例如-CH3、-CH2CH3及-(CH2)3CH3；-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-OCH2CH3及-OCH(CH3)2；-C3-7環烷基，例如環戊基；-O-C3-7環烷基，例如-O-環丙基、-O-環戊基及-O-環己基；苯基；-O-苯基；-NR27R28；-CH[CH(CH3)2]-NH2；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基，例如-CH[CH(CH3)2]-HC(O)OCH3；及-CH(NH2)CH2COOCH3。
R27及R28係獨立地選自H、-C1-6烷基及苯甲基，或R27及R28一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR27R28；且R34為-C1-6烷基(例如-CH3及-C(CH3)3)或-C0-6伸烷基-C6-10芳基。
另外，R3中之各烷基視情況經1至8個氟原子取代。舉例而言，當R3為-C0-1伸烷基-COOR21且R21為-C1-6烷基時，R3亦可為諸如以下之基團：-COOCH(CH3)CF3、-COOCH2CF2CF3、 -COOCH(CF3)2、-COO(CH2)2CF3、-COOCH(CH2F)2、-COOC(CF3)2CH3及-COOCH(CH3)CF2CF3。
在一個實施例中，R3係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；=O；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；R20為-C1-6烷基；R21為H；且R22及R23係獨立地選自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3及-C3-7環烷基；或R22及R23一起形成飽和-C3-5雜環。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
在一個實施例中，R3不存在或係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7環烷基；-C0-2伸烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；=O；-NO2；-C(CH3)=(OH)；視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3及苯基；萘基；吡啶基；吡嗪基；視情況經甲基取代之吡唑基；視情況經甲基或鹵基取代之噻吩基；呋喃基；及-CH2-嗎啉基；且R21為H。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
在另一實施例中，R3為-C0-1伸烷基-COOR21，且R21係選自-C1-6烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R25；-C1-6伸烷基-NR27R28、-C1-6伸烷基-C(O)R33、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、
在本發明之一個態樣中，此等化合物可尤其用作前藥或本文所述之合成程序中之中間物。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
R4部分可不存在。當存在時，R4連接至「X」基團中的碳或氮原子，且選自：H；-OH；-C1-6烷基，例如-CH3；-C1-2伸烷基-COOR35，例如-CH2COOH及-(CH2)2-COOH；-CH2OC(O)CH(R36)NH2，例如-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2，例如-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；及視情況經一或多個選自以下之基團取代的苯基或苯甲基：鹵基、-COOR35、-OCH3、-OCF3及-SCF3(例如4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯、5-氟苯基、3-三氟甲氧基、4-氯苯基、3-三氟甲基硫基、 4-氯苯基、2,6-二氯、4-氯苯基、2-氯苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、3-羧基苯甲基、4-羧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、2-氯、5-氟苯甲基、3-氯、5-氟苯甲基、2-氟、4-氯苯甲基、3-氯、4-氟苯甲基、3-OCF3、4-氯苯甲基、3-SCF3、4-氯苯甲基、2,6-二氟、3-氯苯甲基、2,6-二氟、4-氯苯甲基及2,3,5,6-四氟、4-甲氧基苯甲基)。
R35部分選自：H；-C1-6烷基，例如-CH3及-CH2CH3；-C1-3伸烷基-C6-10芳基；-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基，例如-CH2-吡啶；-C3-7環烷基；-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3；-C1-6伸烷基-OC(O)R25，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-環戊基、-CH2OC(O)O-環丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-環己基、-CH2OC(O)O-環戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基及-CH2OC(O)O-苯基；-C1-6伸烷基-NR27R28，例如-CH2-吡咯啶；-C1-6伸烷基-C(O)R33；-C0-6伸烷基嗎啉基，例如-(CH2)2-嗎啉基及-(CH2)3-嗎啉基： -C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2-SO2-CH3；
R25、R27、R28、R33及R34部分係如上文所定義。R36部分係選自H、-CH(CH3)2、苯基及苯甲基。
另外，R4中之各烷基視情況經1至8個氟原子取代。舉例而言，當R4為-C1-2伸烷基-COOR35且R35為-C1-6烷基時，R4亦可為諸如以下之基團：-COOCH(CH3)CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCH(CF3)2、-COO(CH2)2CF3、-COOCH(CH2F)2、-COOC(CF3)2CH3及-COOCH(CH3)CF2CF3。
R4部分亦可連同R3一起形成-伸苯基-O-(CH2)1-3-或-伸苯基-O-CH2-CHOH-CH2-。僅為說明，下文繪示此等實施例，其中X為吡唑。應瞭解，亦可使用其他X基團。
在另一特定實施例中，R4係選自H、-OH、-C1-6烷基、-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH[CH(CH3)2]-HC(O)O-C1-6烷基及苯甲基。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
在一個實施例中，R4不存在或係選自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2伸烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；及視情況經一或多個選自以下之基團取代的苯基或苯甲基：鹵基、-COOR35、-OCH3、-OCF3及-SCF3；且R35為H。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
在另一實施例中，R4係選自-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-C1-2伸烷基-COOR35；及經至少一個-COOR35基團取代之苯基或苯甲基；其中R35係選自-C1-6烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R25；-C1-6伸烷基-NR27R28、-C1-6伸烷基-C(O)R33、-C0-6伸烷基嗎啉 基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、
在本發明之一個態樣中，此等化合物可尤其用作前藥或本文所述之合成程序中之中間物。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。
R5及R6基團的編號如下： 整數「a」為0或1。R5部分在存在時係選自鹵基、-CH3、-CF3及-CN。在一個實施例中，a為0。在另一實施例中，a為1且R5為鹵基，諸如3-氯或3-氟。整數「b」為0或1至3之整數。R6部分在存在時獨立地選自鹵基、-OH、-CH3、-OCH3及-CF3。在一個實施例中，b為0。在另一實施例中，b為1且R6係選自Cl、F、-OH、-CH3、-OCH3及-CF3，諸如2'-氯、3'-氯、2'-氟、3'-氟、2'-羥基、3'-羥基、3'-甲基、2'-甲氧基或3'-三氟甲基。在另一實施例中，b為1且R6為鹵基、-CH3或-OCH3，諸如3'-氯、3'-甲基或2'-甲氧基。在一個實施例中，b為2且R6為2'-氟-5'-氯、2',5'-二氯、2',5'-二氟、2'-甲基-5'-氯、3'-氟-5'-氯、3'-羥基-5'-氯、 3',5'-二氯、3',5'-二氟、2'-甲氧基-5'-氯、2'-甲氧基-5'-氟、2'-羥基-5'-氟、2'-氟-3'-氯、2'-羥基-5'-氯或2'-羥基-3'-氯；且在另一實施例中，b為2且各R6獨立地為鹵基，例如2'-氟-5'-氯及2',5'-二氯。在另一實施例中，b為3且各R6獨立地為鹵基或-CH3，諸如2'-甲基-3',5'-二氯或2'-氟-3'-甲基-5'-氯。在另一實施例中，a為1且b為1，且R5及R6獨立地為鹵基，例如3-氯及3'-氯。在其他實施例中，此等化合物具有式III-X。尤受關注者為下式之化合物：
聯苯上之亞甲基連接基團視情況經一或兩個-C1-6烷基或環丙基取代；舉例而言，在一個實施例中，聯苯上之亞甲基連接基團未經取代；在另一實施例中，聯苯上之亞甲基連接基團經一個-C1-6烷基(例如-CH3)取代；且在另一實施例中，聯苯上之亞甲基連接基團經兩個-C1-6烷基(例如兩個-CH3基團)取代；在另一實施例中，聯苯上之亞甲基連接基團經環丙基取代。此等實施例分別繪示成：
在另一實施例中，R1為-OR7；R7係選自H、-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基；-O-C3-7環烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2及-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12及R13為-C1-6烷基或一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR12R13；且R32為-CH3；R2a為-CH2OH且R2b為H；或R2a係選自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2及-CH2OC(O)H(R37)NH2．R2b為-CH3，且R37為-CH(CH3)2；或R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-，R18及R19係獨立地選自H及-C1-6 烷基，且R2b為-CH3；Z為-CH-；X係選自吡唑、三唑、苯并三唑、噁唑、異噁唑、嘧啶、苯并咪唑及吡啶基三唑；R3係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；=O；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；R20為-C1-6烷基；R21為H；且R22及R23係獨立地選自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3及-C3-7環烷基；或R22及R23一起形成飽和-C3-5雜環；R4係選自H、-OH、-C1-6烷基、-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基及苯甲基；a為0；b為0或b為1且R6為鹵基；且聯苯上之亞甲基連接基團視情況經兩個-CH3基團取代。
在另一實施例中，X係選自吡唑、三唑、苯并三唑、噁唑、異噁唑及嘧啶；R3係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-C1-6烷基；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；=O；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；R21為H；R22及R23一起形成飽和-C3-5雜環；R4係選自H及-OH；a為0；b為0或b為1且R6為鹵基；且聯苯上之亞甲基連接基團視情況經兩個-CH3基團取代。
特定群組之式I化合物為2011年2月17日申請之美國臨時申請案第61/443,827號中所揭示的化合物。此群組包括式II化合物： 其中：R1係選自-OR7及-NR8R9；R7係選自H；-C1-6烷基；-C1-3伸烷基-C6-10芳基；-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基；-C3-7環烷基；-[(CH2)2O]1-3CH3；-C1-6伸烷基-OC(O)R10；-CH2-吡啶；-CH2-吡咯啶；-C0-6伸烷基嗎啉；-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基； 其中R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-O-C3-7環烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13及-CH(NH2)CH2COOCH3；且R12及R13係獨立地選自H、-C1-6烷基及苯甲基，或R12及R13一起作為-(CH2)3-6-；R8係選自H；-OH；-OC(O)R14；-CH2COOH；-O-苯甲基；吡啶基；及-OC(S)NR15R16；其中R14係選自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基及-NR15R16；且R15及R16係獨立地選自H及-C1-4烷基；R9係選自H；-C1-6烷基；及-C(O)R17；其中R17係選自H；-C1-6烷基；-C3-7環烷基；-C6-10芳基；及-C1-9雜芳基；R2為H或-CH3；Z係選自-CH-及-N-；X為-C1-9雜芳基或部分不飽和-C3-5雜環；R3不 存在或係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7環烷基；-C0-1伸烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-C(O)OR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；視情況經一個選自以下之基團取代的苯基：鹵基、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3及苯基；萘基；吡啶；吡嗪；視情況經甲基取代之吡唑；視情況經甲基取代之噻吩；及呋喃；且R3在存在時連接至碳原子；R20係選自H及-C1-6烷基；R21係選自H；-C1-6烷基；-C1-3伸烷基-C6-10芳基；-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基；-C3-7環烷基；-[(CH2)2O]1-3CH3；-C1-6伸烷基-OC(O)R25；-CH2-吡啶；-CH2-吡咯啶；-C0-6伸烷基嗎啉；-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基； 其中R25係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-O-C3-7環烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28及-CH(NH2)CH2COOCH3；且R27及R28係獨立地選自H、-C1-6烷基及苯甲基，或R27及R28一起作為-(CH2)3-6-；R22及R23係獨立地選自H；-C1-6烷基；-CH2COOH；-(CH2)2OH；-(CH2)2OCH3；-(CH2)2SO2NH2；-(CH2)2N(CH3)2；-C3-7環烷基；及-(CH2)2-咪唑；或R22及R23一起形成飽和或部分不飽和-C3-5雜環，其視情況經-OH、-COOH或-CONH2取代且在環中視情況含有氧原子；R24係選自-C1-6烷基；-C0-1伸烷基-O-C1-6烷 基；視情況經-OCH3取代之苯基；及-C1-9雜芳基；R4不存在或係選自H；-C1-6烷基；及經一或多個選自以下之基團取代的苯基或苯甲基：鹵基、-COOH、-OCH3、-OCF3及-SCF3；且R4在存在時連接至碳或氮原子；a為0或1；R5為鹵基、-CH3或-CF3；且b為0或1；R6為鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，相關之特定式I化合物包括下文實例中所闡述之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。
一般合成程序
本發明化合物可自易於得到之起始物質，使用以下一般方法、實例中所闡述之程序或藉由使用為一般技術者所知之其他方法、試劑及起始物質來製備。雖然下列程序可說明本發明之一特定實施例，但應瞭解本發明之其他實施例可類似地使用相同或類似方法或藉由使用為一般技術者所知之其他方法、試劑及起始物質來製備。亦應瞭解，在典型或較佳製程條件(例如反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)既定的情況下，除非另外說明，否則亦可使用其他製程條件。在有些情況下，在室溫下進行反應且不量測實際溫度。應瞭解，室溫可用以意謂通常與實驗室環境中之環境溫度有關之範圍內的溫度，且通常處於約18℃至約30℃之範圍內。在其他情況下，在室溫下進行反應且實際上量測且記錄溫度。雖然最佳反應條件通常視各種反應參數(諸如特定反應物、溶劑及使用量)而不同，但一般技術者可使用常規最佳化程序容易地確定適合之反 應條件。
另外，如對於熟習此項技術者而言所顯而易見，可能必需或需要習知保護基來防止某些官能基進行不合需要之反應。適用於特定官能基之保護基的選擇以及適用於保護該等官能基及脫除其保護基之條件及試劑在此項技術中為熟知的。必要時可使用除本文所述程序中所說明的保護基以外的保護基。舉例而言，許多保護基及其引入及移除法係描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley,New York,2006及其中引用之參考文獻中。
羧基保護基適用於防止在羧基上進行不合需要的反應，且實例包括(但不限於)甲基、乙基、第三丁基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)、三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、二苯甲基(diphenylmethyl)(二苯甲基(benzhydryl)，DPM)及其類似基團。胺基保護基適用於防止在胺基上進行不合需要之反應，且實例包括(但不限於)第三丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苯甲氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)、甲醯基、三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)及其類似基團。羥基保護基適用於防止在羥基上進行不合需要之反應，且實例包括(但不限於)C1-6烷基；矽烷基，包括三C1-6烷基矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)及第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)；酯(醯基)，包括C1-6烷醯基，諸如甲醯基、乙 醯基及特戊醯基，及芳族醯基，諸如苯甲醯基；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)及二苯甲基(diphenylmethyl)(二苯甲基(benzhydryl)，DPM)；及其類似基團。
使用標準脫除保護基技術及試劑移除保護基，且可視所用之基團而不同。舉例而言，在羧基保護基為甲基時，通常使用氫氧化鈉或氫氧化鋰，在羧基保護基為乙基或第三丁基時，通常使用酸，諸如TFA或HCl，且在羧基保護基為苯甲基時，可使用H2/Pd/C。可使用酸性試劑(諸如TFA之DCM溶液或HCl之1,4-二噁烷溶液)移除BOC胺基保護基，而可藉由使用催化氫化條件(諸如在醇溶劑中H2(1個大氣壓)及10% Pd/C(「H2/Pd/C」))來移除Cbz胺基保護基。在羥基保護基為苯甲基時，通常使用H2/Pd/C，而在羥基保護基為醯基時，通常使用NaOH。
適用於此等流程中之鹼以說明但無限制之方式包括碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、4-甲基嗎啉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀及金屬氫化物。
適用於此等流程中之惰性稀釋劑或溶劑以說明但無限制之方式包括四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、水及其類似物。
適合之羧酸/胺偶合試劑包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)(HATU)、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、1-羥基苯并三唑(HOBt)及其類似物。偶合反應在惰性稀釋劑中於鹼(諸如DIPEA)存在下進行，且在習知之醯胺鍵形成條件下進行。
所有反應通常在處於約-78℃至100℃範圍內之溫度下(例如在室溫下)進行。可藉由使用薄層層析法(TLC)、高效液相層析法(HPLC)及/或LCMS監測反應直至完成為止。反應可在數分鐘內完成，或可能花費數小時，通常1小時至2小時且至多48小時。在完成後，可進一步處理所得混合物或反應產物以獲得所需產物。舉例而言，可對所得混合物或反應產物進行以下一或多種程序：濃縮或分配(例如，於EtOAc與水之間或5% THF之EtOAc溶液與1 M磷酸之間)；萃取(例如用EtOAc、CHCl3、DCM、氯仿)；洗滌(例如用飽和NaCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液、Na2CO3(5%)、CHCl3或1 M NaOH)；乾燥(例如經MgSO4、經Na2SO4或在真空中)；過濾；結晶(例如自EtOAc及己烷中)；濃縮(例如在真空中)；及/或純化(例如矽膠層析、急驟層析、製備型HPLC、逆相HPLC或結晶)。
式I化合物以及其鹽可如流程I所示來製備： 該方法包含使化合物1與化合物2偶合之步驟，其中R1、R2a、R2b、R3-R6、X、Z、a及b係如對於式I所定義，且P1為H或適合之胺基保護基，其實例包括第三丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲氧羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基。當P1為胺基保護基時，該方法進一步包含脫除式1化合物之保護基，之後或當場進行偶合步驟。
在R1為諸如-OCH3或-OCH2CH3之基團的情況下，在偶合步驟之後可能進行脫除保護基步驟以得到式I化合物，其中R1為諸如-OH之基團。因此，一種製備本發明化合物之方法涉及使化合物1與化合物2偶合，其中視情況進行脫除保護基步驟以形成式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
製備化合物1之方法係描述於實例中。化合物2一般為市售可得的或可使用此項技術中已知之程序製備。
式I化合物以及其鹽亦可如流程II所示來製備： 在此方法中，使化合物3與化合物4偶合，脫除胺之保護基且接著使中間物與5偶合，形成式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。製備化合物4之方法描述於實例中。化合物3及5一般為市售可得的或可使用此項技術中已知之程序製備。
式I化合物以及其鹽亦可如流程III所示來製備： 在第一步驟中，使化合物1與化合物6偶合且使化合物6與化合物7偶合，其中Y及Z當場反應形成R3部分。舉例而言，當R3為-C(O)NR22R23時，Y為-COOH且Z為HNR22R23。或者，首先使化合物6與化合物7偶合，且接著使所得化合物與化合物1偶合。如同流程I，在R1為諸如-OCH3或-OCH2CH3之基團的情況下，在偶合步驟後可能進行脫除保護基步驟以得到式I化合物，其中R1為諸如-OH之基團。因 此，一種製備本發明化合物之方法涉及使化合物1、化合物2及化合物3偶合，其中視情況進行脫除保護基步驟以形成式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。化合物6及7一般為市售可得的或可使用此項技術中已知之程序製備。
式I化合物以及其鹽亦可如流程IV所示來製備：
此又為式I化合物(其中R1為-OH)與化合物8之間的標準偶合反應，得到式I化合物，其中R1為-NR8R9。
咸信本文所述之某些中間物為新穎的且因此，提供該等化合物作為本發明之其他態樣，包括例如式1化合物或其鹽： 其中P1為H或選自以下之胺基保護基：第三丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲氧羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基；且R1、R2a、R2b、 R5、R6、Z、a及b係如對於式I所定義。在一個特定實施例中，Z為-CH-，且在另一特定實施例中，Z為-N-。此等實施例可分別繪示為式1a及1b：
本發明之另一中間物具有式9或其鹽： 其中R1P係選自-O-P3、-NHP2及-NH(O-P4)；其中P2為選自以下之胺基保護基：第三丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲氧羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基；P3為選自以下之羧基保護基：甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及二苯甲基；P4為選自以下之羥基保護基：C1-6烷基、三C1-6烷基矽烷基、-C1-6烷醯基、苯甲醯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基及二苯甲基；且R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、a、 b、Z及X係如對於式I所定義。本發明之另一中間物具有式10或其鹽： 其中R3P係選自-C0-5伸烷基-O-P4、-C0-1伸烷基-COO-P3及經O-P4取代之苯基；P3為選自以下之羧基保護基：甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及二苯甲基；P4為選自以下之羥基保護基：-C1-6烷基、三C1-6烷基矽烷基、-C1-6烷醯基、苯甲醯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基及二苯甲基；且R1、R2a、R2b、R4、R5、R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。本發明之另一中間物具有式11或其鹽： 其中R4P係選自-O-P4；-C1-2伸烷基-COO-P3；及經-COO-P3取代之苯基或苯甲基；P3為選自以下之羧基保護基：甲 基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及二苯甲基；P4為選自以下之羥基保護基：-C1-6烷基、三C1-6烷基矽烷基、-C1-6烷醯基、苯甲醯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基及二苯甲基；且R1、R2a、R2b、R3、R5、R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。本發明之另一中間物具有式12或其鹽： 其中R3P係選自-C0-5伸烷基-O-P4、-C0-1伸烷基-COO-P3及經-O-P4取代之苯基；R4P係選自-O-P4；-C1-2伸烷基-COO-P3；及經-COO-P3取代之苯基或苯甲基；P3為選自以下之羧基保護基：甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及二苯甲基；P4為選自以下之羥基保護基：-C1-6烷基、三C1-6烷基矽烷基、-C1-6烷醯基、苯甲醯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基及二苯甲基；且R1、R2a、R2b、R5、R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。因此，另一製備本發明化合物之方法涉及脫除式1、9、10、11、12化合物或其鹽的保護基。
關於製備本發明之代表性化合物或其中間物的特定反應條件及其他程序的其他細節描述於下文所闡述之實例中。
效用
本發明化合物具有腦啡肽酶(NEP)抑制活性，即該等化合物能夠抑制酶催化活性。在另一實施例中，該等化合物未展現顯著之血管緊張素轉化酶抑制活性。化合物抑制NEP活性之能力的一個量度為抑制常數(pKi)。pKi值為解離常數(Ki)之底數10的負對數，其通常以莫耳單位報導。尤其相關之本發明化合物為對NEP之pKi大於或等於6.0的化合物，尤其為pKi大於或等於7.0之化合物，且甚至更尤其為pKi大於或等於8.0之化合物。在一個實施例中，相關化合物之pKi在6.0至6.9範圍內；在另一實施例中，相關化合物之pKi在7.0至7.9範圍內；在另一實施例中，相關化合物之pKi在8.0至8.9範圍內；且在另一實施例中，相關化合物之pKi在大於或等於9.0範圍內。該等值可藉由此項技術中熟知之技術以及本文所述之分析中之技術來測定。
化合物抑制NEP活性之能力的另一量度為表觀抑制常數(IC50)，其為化合物對由NEP酶引起之受質轉化產生半數最大抑制作用的莫耳濃度。pIC50值為IC50之底數10的負對數。尤其相關之本發明化合物包括對NEP展現大於或等於約5.0之pIC50的化合物。相關化合物亦包括對NEP之pIC50 約6.0或對NEP之pIC50 約7.0的化合物。在另一實施例中，相關化合物對NEP之pIC50處於約7.0至10.0範圍內；且在另一實施例中，處於約8.0至11.0範圍內，諸如處於約8.0至 10.0範圍內。
應注意，在一些狀況下，本發明化合物可能具有弱NEP抑制活性。在該等狀況下，熟習此項技術者應瞭解此等化合物仍可用作研究工具。
確定本發明化合物之特性(諸如NEP抑制活性)之例示性分析係描述於實例中且以說明但無限制之方式包括量測對NEP之抑制作用的分析(描述於分析1中)。適用之次要分析包括量測對ACE之抑制作用的分析(亦描述於分析1中)及量測對胺基肽酶P(APP)之抑制作用的分析(描述於Sulpizio等人(2005)JPET 315：1306-1313中)。在麻醉之大鼠中評定針對ACE及NEP之活體內抑制效能的藥效學分析描述於分析2中(亦參見Seymour等人(1985)Hypertension 7(增刊I)：I-35-I-42；及Wigle等人(1992)Can.J.Physiol.Pharmacol.70：1525-1528)，其中對ACE之抑制作用係量測為對血管緊張素I加壓反應之抑制百分比且對NEP之抑制作用係量測為尿環狀鳥苷3',5'-單磷酸(cGMP)排出量增加。
許多活體內分析可用於確定本發明化合物之其他效用。神志清醒之自發性高血壓大白鼠(SHR)模型為腎素依賴性高血壓模型且描述於分析3中。亦參見Intengan等人(1999)Circulation 100(22)：2267-2275及Badyal等人(2003)Indian Journal of Pharmacology 35：349-362。神志清醒之去氧皮質固酮乙酸鹽(DOCA鹽)大鼠模型為適用於量測NEP活性之容量依賴性高血壓模型且描述於分析4中。亦參見Trapani等人(1989)J.Cardiovasc.Pharmacol.14：419- 424；Intengan等人(1999)Hypertension 34(4)：907-913；及Badyal等人(2003)(同上)。DOCA鹽模型尤其適用於評估測試化合物降低血壓之能力以及量測測試化合物防止或延遲血壓上升之能力。Dahl鹽敏感性(DSS)高血壓大鼠模型為對膳食中之鹽(NaCl)敏感的高血壓模型，且描述於分析5中。亦參見Rapp(1982)Hypertension 4：753-763。例如Kato等人(2008)J.Cardiovasc.Pharmacol.51(1)：18-23中所述之大鼠野百合鹼肺動脈高壓模型為治療肺動脈高壓之臨床功效的可靠預測模型。心臟衰竭動物模型包括DSS大鼠心臟衰竭模型及腹主動脈腔靜脈瘺模型(AV動靜脈吻合流術)，後者描述於例如Norling等人(1996)J.Amer.Soc.Nephrol.7：1038-1044中。其他動物模型(諸如熱板、閃尾及福馬林(formalin)測試)以及脊神經結紮(SNL)神經痛模型可用於量測本發明化合物之鎮痛特性。參見例如Malmberg等人(1999)Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15。
本發明化合物預期可在任何上列之分析或類似性質之分析中抑制NEP酶。因此，上述分析適用於確定本發明化合物之治療效用，例如其作為抗高血壓劑或止瀉劑之效用。本發明化合物之其他特性及效用可使用為熟習此項技術者所熟知的其他活體外及活體內分析來表明。式I化合物可為活性藥物以及前藥。因此，當論述本發明化合物之活性時，應瞭解任何該等前藥在分析中未必展現預期活性，但預期在代謝後展現所需活性。
本發明化合物預期適用於治療及/或預防對抑制NEP有反應之醫學病狀。因此，患有可藉由抑制NEP酶或藉由增加其肽受質含量而治療之疾病或病症的患者預期可藉由投與治療有效量之本發明化合物來治療。舉例而言，藉由抑制NEP，該等化合物預期增強由NEP代謝之內源肽的生物作用，該等內源肽諸如利尿鈉肽、鈴蟾素、緩激肽、降鈣素、內皮素、腦啡肽、神經調壓素、物質P及血管活性腸肽。因此，此等化合物預期例如對腎臟、中樞神經、生殖及胃腸系統具有其他生理作用。
在本發明之一個實施例中，患有可由抑制NEP酶治療之疾病或病症的患者係藉由投與呈活性形式之本發明化合物來治療，亦即如下式I化合物，其中R1係選自-OR7及-NR8R9，R7為H，R8為H或-OH，R9為H，且R2a、R2b、R3-R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。
在另一實施例中，藉由投與在活體外代謝形成式I化合物之化合物來治療患者，其中R1係選自-OR7及-NR8R9，R7為H，R8為H或-OH，R9為H，且R2a、R2b、R3-R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。在一例示性實施例中，藉由投與在活體外代謝形成式VI化合物之化合物來治療患者，其中R1為-OR7且R7為H。
在另一實施例中，藉由投與在R1基團處呈前藥形式之本發明化合物(亦即式I化合物)來治療患者，在式I化合物中：R1為-OR7；且R7係選自-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳 基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R1為-NR8R9；R8係選自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基及-OC(S)NR15R16；且R9為H；或R1為-NR8R9；R8係選自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基及-OC(S)NR15R16；且R9為-C1-6烷基或-C(O)R17；R1為-NR8R9；R8係選自H或-OH；且R9係選自-C1-6烷基及-C(O)R17；R1為-OR7且R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-；或R1為-NR8R9且R2a連同R8一起形成-CH2O-C(O)-；且R2b、R10、R12-R17、R31、R32、R3-R6、a、b、Z及X係如對於式I所定義。在一例示性實施例中，藉由投與在R1基團處呈前藥形式且具有式III、IV、V或VI之本發明化合物來治療患者。
心血管疾病
藉由增強血管活性肽(如利尿鈉肽及緩激肽)之作用，本發明化合物預期用於治療及/或預防醫學病狀，諸如心血 管疾病。參見例如Roques等人(1993)Pharmacol.Rev.45：87-146及Dempsey等人(2009)Amer.J.of Pathology 174(3)：782-796。尤其相關之心血管疾病包括高血壓及心臟衰竭。高血壓以說明但無限制之方式包括：原發性高血壓，其亦稱為本質性高血壓或特發性高血壓；繼發性高血壓；伴有腎病之高血壓；伴有或不伴有腎病之重度高血壓；肺高血壓，包括肺動脈高壓；及抗性高血壓。心臟衰竭以說明但無限制之方式包括：充血性心臟衰竭；急性心臟衰竭；慢性心臟衰竭，例如有左心室噴血分數減少(亦稱為收縮型心臟衰竭)或左心室噴血分數保持(亦稱為舒張型心臟衰竭)；及伴有或不伴有腎病之急性及慢性失代償性心臟衰竭。因此，本發明之一個實施例係關於治療高血壓，尤其治療原發性高血壓或肺動脈高壓的方法，其包含投與患者治療有效量之本發明化合物。
為治療原發性高血壓，治療有效量通常為足以降低患者血壓的量。此將包括輕度至中度高血壓及重度高血壓。當用於治療高血壓時，化合物可與諸如以下之其他治療劑組合投與：醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑及雙重作用血管緊張素轉化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2(ACE2)活化劑及刺激劑、血管緊張素II疫苗、抗糖尿病劑、抗脂質劑、抗血栓劑、AT1受體拮抗劑及雙重作用AT1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、利尿 劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、腦啡肽酶抑制劑、利尿鈉肽及其類似物、利尿鈉肽清除受體拮抗劑、氧化氮供體、非類固醇消炎劑、磷酸二酯酶抑制劑(尤其PDE-V抑制劑)、前列腺素受體促效劑、腎素抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑及活化劑，及其組合。在本發明之一個特定實施例中，本發明化合物與AT1受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑或其組合組合且用於治療原發性高血壓。在本發明之另一特定實施例中，本發明化合物與AT1受體拮抗劑組合且用於治療伴有腎病之高血壓。當用於治療抗性高血壓時，化合物可與其他治療劑(諸如醛固酮合成酶抑制劑)組合投與。
為治療肺動脈高壓，治療有效量通常為足以降低肺血管阻力之量。其他治療目標在於改善患者之運動能力。舉例而言，在臨床配置中，治療有效量可為改善患者舒服地步行6分鐘時段(經過約20公尺至40公尺之距離)之能力的量。當用於治療肺動脈高壓時，化合物可與諸如以下之其他治療劑組合投與：α-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β2-腎上腺素激導性受體促效劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗凝血劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、內皮素受體拮抗劑、PDE-V抑制劑、前列腺素類似物、選擇性血清素再吸收抑制劑及其組合。在本發明之一個特定實施例中，本發明化合物與PDE-V抑制劑或選擇性血清素再吸收抑制劑組合且用於治療肺動脈高壓。
本發明之另一實施例係關於治療心臟衰竭，尤其治療充 血性心臟衰竭(包括收縮型及舒張型充血性心臟衰竭)之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明化合物。通常，治療有效量為足以降低血壓及/或改善腎臟功能之量。在臨床配置中，治療有效量可為足以改善心臟血液動力學，例如降低楔嵌壓、右心房壓力、充盈壓及血管阻力的量。在一個實施例中，以靜脈內劑型投與化合物。當用於治療心臟衰竭時，化合物可與諸如以下之其他治療劑組合投與：腺苷受體拮抗劑、晚期糖基化終產物裂解劑、醛固酮拮抗劑、AT1受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、凝乳酶抑制劑、地高辛(digoxin)、利尿劑、內皮素轉化酶(ECE)抑制劑、內皮素受體拮抗劑、利尿鈉肽及其類似物、利尿鈉肽清除受體拮抗劑、氧化氮供體、前列腺素類似物、PDE-V抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶活化劑及刺激劑及升壓素受體拮抗劑。在本發明之一個特定實施例中，本發明化合物與醛固酮拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、AT1受體拮抗劑或利尿劑組合且用於治療充血性心臟衰竭。
腹瀉
作為NEP抑制劑，本發明化合物預期可抑制內源性腦啡肽降解且因此該等化合物亦可用於治療腹瀉，包括感染性及分泌性/水樣腹瀉。參見例如Baumer等人(1992)Gut 33：753-758；Farthing(2006)Digestive Diseases 24：47-58；及Marcais-Collado(1987)Eur.J.Pharmacol. 144(2)：125-132。當用於治療腹瀉時，本發明化合物可與一或多種其他止瀉劑組合。
腎病
藉由增強血管活性肽(如利尿鈉肽及緩激肽)之作用，本發明化合物預期可增強腎臟功能(參見Chen等人(1999)Circulation 100：2443-2448；Lipkin等人(1997)Kidney Int.52：792-801；及Dussaule等人(1993)Clin.Sci.84：31-39)且可用以治療及/或預防腎病。尤其相關腎病包括糖尿病性腎病、慢性腎病、蛋白尿且尤其包括急性腎損傷或急性腎衰竭(參見Sharkovska等人(2011)Clin.Lab.57：507-515及Newaz等人(2010)Renal Failure 32：384-390)。當用於治療腎病時，化合物可與其他治療劑(諸如血管緊張素轉化酶抑制劑、AT1受體拮抗劑及利尿劑)組合投與。
預防性療法
藉由增強利尿鈉肽之作用，本發明化合物亦因利尿鈉肽之抗心肌肥厚及抗纖維化作用(參見Potter等人(2009)Handbook of Experimental Pharmacology 191：341-366)而預期適用於預防性療法中，例如用於防止心肌梗塞後心機能不全進展、防止血管成形術後動脈再狹窄、防止血管手術後血管壁變厚、預防動脈粥樣硬化及預防糖尿病性血管病。
青光眼
藉由增強利尿鈉肽之作用，本發明化合物預期適用於治療青光眼。參見例如Diestelhorst等人(1989)International Ophthalmology 12：99-101。當用於治療青光眼時，本發明化合物可與一或多種其他抗青光眼劑組合。
減輕疼痛
作為NEP抑制劑，本發明化合物預期可抑制內源性腦啡肽降解且因此該等化合物亦可用作鎮痛劑。參見例如Roques等人(1980)Nature 288：286-288及Thanawala等人(2008)Current Drug Targets 9：887-894。當用於治療疼痛時，本發明化合物可與一或多種諸如以下之其他抗傷痛刺激藥物組合：胺基肽酶N或二肽基肽酶III抑制劑、非類固醇消炎劑、單胺再吸收抑制劑、肌肉鬆弛劑、NMDA受體拮抗劑、類鴉片受體促效劑、5-HT1D血清素受體促效劑及三環抗憂鬱藥。
其他效用
因本發明化合物之NEP抑制特性，所以其亦預期適用作鎮咳劑以及用於治療與肝硬化有關之門靜脈高壓症(參見Sansoe等人(2005)J.Hepatol.43：791-798)、癌症(參見Vesely(2005)J.Investigative Med.53：360-365)、抑鬱症(參見Noble等人(2007)Exp.Opin.Ther.Targets 11：145-159)、月經失調、早產、子癇前症、子宮內膜異位症、生殖病症(例如男性不育症及女性不孕症、多囊卵巢症候群、著床失敗(implantation failure))，以及男性及女性性功能障礙，包括男性勃起功能障礙及女性性喚起障礙。更特定而言，本發明化合物預期適用於治療女性性功能障礙(參見Pryde等人(2006)J.Med.Chem.49：4409-4424)，其 常定義為女性患者難於或不能對性表現感到滿意。此涵蓋多種不同之女性性功能障礙，以說明但無限制之方式包括性慾減退症、性喚起障礙、性高潮障礙及性交疼痛障礙。當用於治療該等病症，尤其治療女性性功能障礙時，本發明化合物可與一或多種下列第二藥劑組合：PDE-V抑制劑、多巴胺促效劑、雌激素受體促效劑及/或拮抗劑、雄激素及雌激素。因本發明化合物之NEP抑制特性，所以其亦預期具有抗發炎特性，且尤其在與他汀類組合使用時預期具有如此效用。
新近研究表明NEP在胰島素缺乏型糖尿病及飲食誘發性肥胖症中在調節神經功能方面起作用。Coppey等人(2011)Neuropharmacology 60：259-266。因此，因本發明化合物之NEP抑制特性，所以其亦預期適用於提供保護以免患有由糖尿病或飲食誘發性肥胖症所引起的神經損傷。
每劑投與之本發明化合物之量或每天投與之總量可預定或其可基於個別患者，在考慮到許多因素，包括患者病狀之性質及嚴重度、所治療之病狀、患者之年齡、體重及一般健康、患者對活性劑之耐受性、投藥途徑、藥理學考慮，諸如所投與之化合物及任何第二藥劑的活性、功效、藥物動力學及毒理學概況，及其類似因素下來確定。對患有疾病或醫學病狀(諸如高血壓)之患者的治療可以預定劑量或由治療醫師所確定之劑量開始，且持續為預防、改善、抑制或減輕該疾病或醫學病狀之症狀所需的時段。通常在慣例基礎上監測進行該治療之患者以確定療法之有效 性。舉例而言，在治療高血壓中，可使用血壓量測來確定治療之有效性。針對本文所述之其他疾病及病狀的類似指示物為熟知的且治療醫師可容易地得到。由醫師連續監測以確保在任何既定時間投與最佳量之本發明化合物，以及有助於確定治療之持續時間。此在亦投與第二藥劑時具有特定意義，因為其選擇、劑量及療法持續時間亦可能需要調整。以此方式，在療法過程中治療方案及給藥時程可能經調整以便投與展現所需有效性之最低量之活性劑，且此外僅持續投藥為成功地治療疾病或醫學病狀所必需的時段。
研究工具
由於本發明化合物具有NEP酶抑制活性，所以該等化合物亦適用作探究或研究具有NEP酶之生物系統或樣品的研究工具，例如以研究NEP酶或其肽受質起作用之疾病。任何具有NEP酶之適合之生物系統或樣品可用於該等可在活體外或活體內進行的研究中。適用於該等研究之代表性生物系統或樣品包括(但不限於)細胞、細胞提取物、質膜、組織樣品、分離之器官、哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、家兔、狗、豬、人類等)及其類似物，其中哺乳動物尤受關注。在本發明之一個特定實施例中，藉由投與NEP抑制量之本發明化合物來抑制哺乳動物之NEP酶活性。本發明化合物亦可藉由使用該等化合物進行生物分析而用作研究工具。
當用作研究工具時，通常使包含NEP酶之生物系統或樣 品與NEP酶抑制量之本發明化合物接觸。在使生物系統或樣品暴露於化合物後，使用習知程序及設備，諸如藉由在結合分析中量測受體結合或在功能分析中量測配體介導之變化來確定抑制NEP酶之作用。暴露涵蓋使細胞或組織與化合物接觸；例如藉由腹膜內、經口、靜脈內、皮下或吸入投藥來投與哺乳動物化合物，諸如此類。此確定步驟可涉及量測反應(定量分析)或可涉及進行觀測(定性分析)。量測反應涉及例如使用習知程序及設備，諸如酶活性分析及在功能分析中量測酶受質或產物介導之變化來確定化合物對生物系統或樣品之作用。分析結果可用於確定活性度以及達成所需結果所需之化合物之量，即NEP酶抑制量。通常，確定步驟涉及確定抑制NEP酶之作用。
另外，本發明化合物可用作評估其他化合物之研究工具，且因此亦適用於篩選分析中以發現例如具有NEP抑制活性之新化合物。以此方式，本發明化合物在分析中用作標準品以允許比較以測試化合物獲得之結果與以本發明化合物獲得之結果，從而識別出可能存在之具有大致相同或較佳活性的測試化合物。舉例而言，將測試化合物或測試化合物組之pKi資料與本發明化合物之pKi資料相比較以識別出可能存在之具有所需特性之測試化合物，例如pKi值約等於或優於本發明化合物的測試化合物。本發明之此態樣包括(作為各別實施例)產生比較資料(使用適當分析)及分析測試資料，以識別相關測試化合物。因此，可在生物分析中藉由包含以下步驟之方法評估測試化合物：(a)用測 試化合物進行生物分析以得到第一分析值；(b)用本發明化合物進行該生物分析以得到第二分析值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)將來自步驟(a)之第一分析值與來自步驟(b)之第二分析值相比較。例示性生物分析包括NEP酶抑制分析。
醫藥組合物及調配物
本發明化合物通常以醫藥組合物或調配物之形式投與患者。該等醫藥組合物可由任何可接受之投藥途徑投與患者，包括(但不限於)經口、直腸、陰道、鼻、吸入、局部(包括經皮)、眼部及非經腸投藥方式。此外，本發明化合物可例如經口以每天多次給藥(例如每天兩次、三次或四次)、每天單次給藥或每週單次給藥投與。應瞭解，任何適用於特定投藥方式之形式的本發明化合物(即游離鹼、游離酸、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物等)可用於本文所論述之醫藥組合物中。
因此，在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物。組合物必要時可含有其他治療劑及/或調配劑。當論述組合物時，「本發明化合物」在本文中亦可稱為「活性劑」以將其與調配物中其他組分(諸如載劑)區分開。因此，應瞭解術語「活性劑」包括式I化合物以及該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明化合物。然而，熟習此項技術者應瞭解醫藥組合物可含有超過 治療有效量之本發明化合物，諸如呈散裝組合物形式，或含有少於治療有效量之本發明化合物，即設計用於多次投藥以達成治療有效量的個別單位劑量。通常，組合物將含有約0.01 wt%至95 wt%之活性劑，包括約0.01 wt%至30 wt%，諸如約0.01 wt%至10 wt%，其中實際量視調配物本身、投藥途徑、給藥頻率等而定。在一個實施例中，適於口服劑型之組合物例如可含有約5 wt%至70 wt%或約10 wt%至60 wt%之活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。對特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑之組合的選擇將視用以治療特定患者或特定類型之醫學病狀或疾病病況的投藥方式而定。就此而言，適用於特定投藥方式之組合物之製備完全處於熟習醫藥技術者之技能範疇內。另外，該等組合物中所使用之載劑或賦形劑為市售可得的。為進一步說明，習知調配技術係描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000)；及H.C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)以下：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維 素；粉末狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；經壓縮推進劑氣體，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物；及其他用於醫藥組合物中之無毒相容物質。
通常藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種視情況選用之成分充分且精細混合或摻合來製備醫藥組合物。接著可使用習知程序及設備使所得經均勻摻合之混合物成形或裝載入錠劑、膠囊、丸劑、小罐、藥筒、分配器及其類似物中。
在一個實施例中，醫藥組合物適於經口投與。適用於經口投與之組合物可呈膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁膠劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑形式；呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；呈水包油或油包水液體乳液形式；呈酏劑或糖漿形式；及其類似形式；各形式皆含有預定量之活性劑。
當意欲以固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑及其類似物)經口投藥時，組合物通常包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。固體劑型亦可包含：填充劑或增充劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗 糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解延遲劑，諸如石蠟；吸收加速劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如十六醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
釋放劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及香化劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於醫藥組合物中。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之例示性包衣劑包括用於腸溶包衣之包衣劑，諸如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸丁二酸羥基丙基甲基纖維素及其類似物。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合 物基質、脂質體及/或微球體調配組合物以提供活性劑之緩慢或控制釋放。另外，本發明之醫藥組合物可含有遮光劑且可經調配以使其視情況以延遲方式僅在或優先在胃腸道之某一部分釋放活性劑。可使用之經包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈視情況用一或多種上述賦形劑微囊封之形式。
適用於經口投藥之液體劑型包括(以說明方式)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑(諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇)、油(諸如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠，及其混合物。
當意欲經口投藥時，本發明之醫藥組合物可以單位劑型封裝。術語「單位劑型」指適用於對患者進行給藥之物理個別單元，即各單元含有經計算以單獨或與一或多個其他單元組合產生所需治療作用之預定量的活性劑。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型。
在另一實施例中，本發明組合物適於經吸入投與，且通常呈氣溶膠或粉末之形式。該等組合物一般使用熟知之傳 遞器件(諸如噴霧器、乾粉或定劑量吸入器)投與。噴霧器器件產生高速氣流，使得組合物以細霧形式噴灑，從而能夠被攜帶進入患者之呼吸道中。例示性噴霧器調配物包含活性劑溶於載劑中形成之溶液，或活性劑微米尺寸化且與載劑組合形成之具有可呼吸尺寸之微米尺寸化粒子的懸浮液。乾粉吸入器投與呈易流動性粉末形式之活性劑，其在患者吸氣期間分散至患者之氣流中。例示性乾粉調配物包含活性劑與賦形劑(諸如乳糖、澱粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯及其組合)之乾摻合物。定劑量吸入器使用經壓縮推進劑氣體排放經量測量之活性劑。例示性定劑量調配物包含活性劑於液化推進劑(諸如氯氟碳化物或氫氟烷烴)中之溶液或懸浮液。該等調配物之視情況選用之組分包括共溶劑，諸如乙醇或戊烷，以及界面活性劑，諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油及月桂基硫酸鈉。該等組合物通常藉由添加經冷凍或加壓之氫氟烷烴至含有活性劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)之適合容器中來製備。為製備懸浮液，將活性劑微米尺寸化且接著與推進劑組合。或者，懸浮液調配物可藉由在活性劑之微米尺寸化粒子上噴霧乾燥界面活性劑塗層來製備。接著將該調配物裝載入氣溶膠小罐中，其形成吸入器之一部分。
本發明化合物亦可非經腸投與(例如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或腹膜內注射)。對於該投藥而言，活性劑係以無菌溶液、懸浮液或乳液形式提供。製備該等調配物之 例示性溶劑包括水、生理食鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇)、聚乙二醇、油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。非經腸調配物亦可含有一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。界面活性劑、其他穩定劑或pH值調節劑(酸、鹼或緩衝液)及抗氧化劑尤其可用於提供調配物以穩定性，例如以最小化或避免化合物中可能存在之酯及醯胺鍵聯水解。可藉由使用無菌可注射介質、殺菌劑、過濾、輻射或加熱使該等調配物無菌。在一個特定實施例中，非經腸調配物包含環糊精水溶液作為醫藥學上可接受之載劑。適合之環糊精包括含有在1,4位置上由如澱粉酶、β-環糊精或環庚直鏈澱粉中之鍵聯所鍵聯的六個或六個以上α-D-葡萄哌喃糖單元的環狀分子。例示性環糊精包括環糊精衍生物，諸如羥基丙基環糊精及磺丁基醚環糊精，諸如羥基丙基-β-環糊精及磺丁基醚β-環糊精。用於該等調配物之例示性緩衝劑包括基於羧酸之緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽及順丁烯二酸鹽緩衝溶液。
本發明化合物亦可使用已知之經皮傳遞系統及賦形劑經皮投與。舉例而言，該化合物可與滲透增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物)混合，且併入貼片或類似傳遞系統中。必要時，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑之其他賦形劑可用於該等經皮組合物中。
第二藥劑
本發明化合物可適用於單獨治療疾病或可與一或多種其他治療劑組合以獲得所需之治療作用。因此，在一個實施例中，本發明之醫藥組合物含有與本發明化合物共同投與之其他藥物。舉例而言，組合物可進一步包含一或多種藥物(亦稱為「第二藥劑」)。該等治療劑在此項技術中為熟知的，且包括腺苷受體拮抗劑、α-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β2-腎上腺素激導性受體促效劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、晚期糖基化終產物裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、胺基肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉化酶抑制劑及雙重作用血管緊張素轉化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2活化劑及刺激劑、血管緊張素II疫苗、抗凝血劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗青光眼劑、抗脂質劑、抗傷痛刺激劑、抗血栓劑、AT1受體拮抗劑及雙重作用AT1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑及多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、凝乳酶抑制劑、地高辛、利尿劑、多巴胺促效劑、內皮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激素、雌激素受體促效劑及/或拮抗劑、單胺再吸收抑制劑、肌肉鬆弛劑、利尿鈉肽及其類似物、利尿鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、氧化氮供體、非類固醇消炎劑、N-甲基d-天冬胺酸受體拮抗劑、類鴉片受體促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前列腺素受體促效劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再 吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑及活化劑、三環抗憂鬱藥、升壓素受體拮抗劑，及其組合。此等藥劑之特定實例詳述於本文中。
因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含本發明化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。在組合物中亦可包括第三活性劑、第四活性劑等。在組合療法中，所投與之本發明化合物之量以及第二藥劑之量可少於在單療法中通常投與之量。
本發明之化合物可與第二活性劑實體混合以形成含有兩種藥劑之組合物；或各藥劑可存在於同時或在各別時間投與患者之各別且不同之組合物中。舉例而言，可使用習知程序及設備將本發明化合物與第二活性劑組合以形成包含本發明化合物及第二活性劑的活性劑組合。另外，活性劑可與醫藥學上可接受之載劑組合以形成包含本發明化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常混合或摻合組合物之組分以產生實體混合物。接著使用本文所述之任何途徑以治療有效量投與該實體混合物。
或者，在投與患者之前，活性劑可保持獨立及不同。在此實施例中，該等藥劑在投藥之前不實體混合於一起，而是作為各別組合物同時投與或在各別時間投與。該等組合物可單獨封裝或可一起封裝在套組中。當在各別時間投與時，通常在投與本發明化合物之後不到24小時內(範圍為與本發明化合物同時投藥至給藥後約24小時內之任何時 間)投與第二藥劑。此亦稱為依序投藥。因此，可使用兩個錠劑同時或依序經口投與本發明化合物與另一活性劑，各錠劑對應於各活性劑，其中依序可意謂在投與本發明化合物之後立即投與或在隨後某個預定時間投與(例如，1小時後或3小時後)。亦預期第二藥劑可在投與本發明化合物之後超過24小時投與。或者，可藉由不同投藥途徑投與組合，即一者經口投與且另一者藉由吸入投與。
在一個實施例中，該套組包含含本發明化合物之第一劑型，及至少一種包含一或多種本文闡述之第二藥劑之其他劑型，其量足以進行本發明之方法。第一劑型及第二(或第三等)劑型一起包含治療有效量之活性劑以治療或預防患者之疾病或醫學病狀。
第二藥劑在包括時以治療有效量存在，以使其在與本發明化合物共同投與時通常以產生治療有益作用之量投與。第二藥劑可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、光學純立體異構體等形式。第二藥劑亦可呈前藥形式，例如羧酸基已經酯化之化合物。因此，本文所列之第二藥劑意欲包括所有該等形式，且為市售可得的，或可使用習知程序及試劑製備。
在一個實施例中，本發明化合物與腺苷受體拮抗劑組合投與，腺苷受體拮抗劑之代表性實例包括(但不限於)那昔茶鹼(naxifylline)、羅咯茶鹼(rolofylline)、SLV-320、茶鹼(theophylline)及托那普茶鹼(tonapofylline)。
在一個實施例中，本發明化合物與α-腎上腺素激導性受 體拮抗劑組合投與，α-腎上腺素激導性受體拮抗劑之代表性實例包括(但不限於)多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、坦索羅辛(tamsulosin)及特拉唑嗪(terazosin)。
本發明化合物亦可與β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑(「β1-阻斷劑」)組合投與。代表性β1-阻斷劑包括(但不限於)醋丁洛爾(acebutolol)、阿普洛爾(alprenolol)、胺磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)、阿替洛爾(atenolol)、苯呋洛爾(befunolol)、倍他索洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、布新洛爾(bucindolol)、布庫洛爾(bucumolol)、布非洛爾(bufetolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、布尼洛爾(bunitrolol)、布拉洛爾(bupranolol)、布瑞丁(bubridine)、丁非洛爾(butofilolol)、咔唑洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、塞他洛爾(cetamolol)、氯拉洛爾(cloranolol)、地來洛爾(dilevalol)、依泮洛爾(epanolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、拉貝洛爾(labetolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)(諸如丁二酸美托洛爾及酒石酸美托洛爾)、莫普洛爾(moprolol)、納多洛爾(nadolol)、萘肟洛爾(nadoxolol)、奈必洛爾(nebivalol)、尼普洛爾(nipradilol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、派布洛爾(perbutolol)、吲哚洛爾 (pindolol)、普拉洛爾(practolol)、丙萘洛爾(pronethalol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、蘇非洛爾(sufinalol)、他林洛爾(talindol)、特他洛爾(tertatolol)、替索洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾(timolol)、托利洛爾(toliprolol)、希苯洛爾(xibenolol)，及其組合。在一個特定實施例中，β1-拮抗劑選自阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、索他洛爾及其組合。通常，投與足以提供每劑約2 mg至900 mg之量的β1-阻斷劑。
在一個實施例中，本發明化合物與β2-腎上腺素激導性受體促效劑組合投與，β2-腎上腺素激導性受體促效劑之代表性實例包括(但不限於)舒喘寧(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、新異丙腎上腺素(isoetharine)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、吡布特羅(pirbuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、甲氧苯舒喘寧(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、維蘭特羅(vilanterol)及其類似物。通常，投與足以提供每劑約0.05 μg至500 μg之量的β2-腎上腺素激導性受體促效劑。
在一個實施例中，本發明化合物與晚期糖基化終產物(AGE)裂解劑組合投與，晚期糖基化終產物(AGE)裂解劑之實例以說明但無限制之方式包括埃格布林(alagebrium)(或ALT-711)及TRC4149。
在另一實施例中，本發明化合物與醛固酮拮抗劑組合投 與，醛固酮拮抗劑之代表性實例包括(但不限於)依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactone)及其組合。通常，投與足以提供每天約5 mg至300 mg之量的醛固酮拮抗劑。
在一個實施例中，本發明化合物與胺基肽酶N或二肽基肽酶III抑制劑組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括貝他定(bestatin)及PC18(2-胺基-4-甲磺醯基丁烷硫醇、甲硫胺酸硫醇)。
本發明化合物亦可與血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑組合投與。代表性ACE抑制劑包括(但不限於)喹那普利(accupril)、阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西那普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依拉普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、蒙諾普利(monopril)、莫瓦特普利(moveltopril)、噴妥普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)及其組合。在一個特定實施例中，ACE抑制劑選自：貝那普利、卡托普利、依拉普利、賴諾普利、雷米普利及其組合。通常，投與足以 提供每天約1 mg至150 mg之量的ACE抑制劑。
在另一實施例中，本發明化合物與雙重作用血管緊張素轉化酶/腦啡肽酶(ACE/NEP)抑制劑組合投與，後者實例包括(但不限於)：AVE-0848((4S,7S,12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫基丁醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]-苯并氮呯-4-甲酸)；AVE-7688(艾爾帕曲(ilepatril))及其母化合物；BMS-182657(2-[2-側氧基-3(S)-[3-苯基-2(S)-硫基丙醯胺基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基]乙酸)；CGS-26303([N-[2-(聯苯-4-基)-1(S)-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基]甲基膦酸)；CGS-35601(N-[1-[4-甲基-2(S)-硫基戊醯胺基]環戊基羰基]-L-色胺酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多利拉(fasidotrilate)；依那普利拉(enalaprilat)；ER-32935((3R,6S,9aR)-6-[3(S)-甲基-2(S)-硫基戊醯胺基]-5-側氧基全氫噻唑并[3,2-a]氮呯-3-甲酸)；甘帕曲拉(gempatrilat)；MDL-101264((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-(N-嗎啉基)乙醯基硫基)-3-苯基丙醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4α,7α(R＊),12bβ]]-7-[2-(羧甲基)-3-苯基丙醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；奧馬曲拉(omapatrilat)；RB-105(N-[2(S)-(巰基甲基)-3(R)-苯基丁基]-L-丙胺酸)；山帕曲拉(sampatrilat)；SA-898((2R,4R)-N-[2-(2-羥基苯基)-3-(3-巰基丙醯基)噻唑啶-4-基羰基]-L-苯基丙胺酸)；Sch-50690(N-[1(S)-羧基-2-[N2-(甲烷磺醯基)-L-離胺醯胺基]乙 基]-L-纈胺醯基-L-酪胺酸)；且亦可包括其組合。在一個特定實施例中，ACE/NEP抑制劑選自：AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多利拉、奧馬曲拉、山帕曲拉及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與血管緊張素轉化酶2(ACE2)活化劑或刺激劑組合投與。
在一個實施例中，本發明化合物與血管緊張素II疫苗組合投與，後者實例包括(但不限於)ATR12181及CYT006-AngQb。
在一個實施例中，本發明化合物與抗凝血劑組合投與，抗凝血劑之代表性實例包括(但不限於)：香豆素，諸如殺鼠靈(warfarin)；肝素；及直接凝血酶抑制劑，諸如阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達比加群(dabigatran)及來匹盧定(lepirudin)。
在另一實施例中，本發明化合物與抗糖尿病劑組合投與。代表性抗糖尿病劑包括可注射藥物以及口服有效藥物及其組合。可注射藥物之實例包括(但不限於)胰島素及胰島素衍生物。口服有效藥物之實例包括(但不限於)：雙胍類，諸如二甲雙胍(metformin)；升糖素拮抗劑；α-葡糖苷酶抑制劑，諸如醣祿(acarbose)及米格列醇(miglitol)；二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)，諸如阿格列汀(alogliptin)、代那格列汀(denagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)及維格列汀(vildagliptin)；美格列奈 (meglitinide)，諸如瑞格列奈(repaglinide)；噁二唑啶二酮類；磺醯脲類，諸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)及妥拉磺脲(tolazamide)；噻唑啶二酮類，諸如吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)；及其組合。
在另一實施例中，本發明化合物與止瀉治療組合投與。代表性治療可選方案包括(但不限於)口服再水合溶液(ORS)、洛哌丁胺(loperamide)、地芬諾酯(diphenoxylate)及次水楊酸鉍。
在另一實施例中，本發明化合物與抗青光眼劑組合投與。代表性抗青光眼劑包括(但不限於)：α-腎上腺素激導性促效劑，諸如溴莫尼定(brimonidine)；β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑；局部β1-阻斷劑，諸如倍他索洛爾、左布諾洛爾及噻嗎洛爾；碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺(acetazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)或多佐胺(dorzolamide)；膽鹼激導性促效劑，諸如西維美林(cevimeline)及DMXB-假木賊因(anabaseine)；腎上腺素化合物；縮瞳藥，諸如毛果芸香鹼(pilocarpine)；及前列腺素類似物。
在另一實施例中，本發明化合物與抗脂質劑組合投與。代表性抗脂質劑包括(但不限於)：膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(CETP)，諸如安塞曲匹(anacetrapib)、達塞曲匹(dalcetrapib)及托徹普(torcetrapib)；他汀類(statin)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他 汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)；及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與抗血栓劑組合投與。代表性抗血栓劑包括(但不限於)：阿司匹靈(aspirin)；抗血小板劑，諸如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)及噻氯匹定(ticlopidine)；肝素，及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與亦稱為第1型血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)之AT1受體拮抗劑組合投與。代表性ARB包括(但不限於)阿比沙坦(abitesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)(例如阿齊沙坦梅多密耳酯(azilsartan medoxomil))、苯甲基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、埃諾他索沙坦(enoltasosartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、EXP3174、福沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、甘胺醯基氯沙坦(glycyllosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、異他林(isoteoline)、氯沙坦酯(losartan medoximil)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)(例如奧美沙坦梅多密耳酯(olmesartan medoxomil))、奧米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、沙米新(sarmesin)、TAK-591、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)及其組合。在一個特定實施例中，ARB係選自阿齊沙坦梅多密耳酯、坎地 沙坦西來替昔酯、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦梅多密耳酯、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦及其組合。例示性鹽及/或前藥包括坎地沙坦西來替昔酯、甲磺酸依普羅沙坦、氯沙坦鉀鹽及奧美沙坦梅多密耳酯。通常，投與足以提供每劑約4 mg至600 mg之量的ARB，例示性日劑量處於每天20 mg至320 mg範圍內。
本發明化合物亦可與雙重作用劑組合投與，諸如AT1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑(ARB/NEP)抑制劑，其實例包括(但不限於)Allegretti等人於2008年4月23日申請之美國公開案第2008/0269305號及第2009/0023228號中所述之化合物，諸如化合物4'-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊醯胺基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯苯-2-甲酸。
本發明化合物亦可與如Kurtz及Klein(2009)Hypertension Research 32：826-834中所述之多功能血管緊張素受體阻斷劑組合投與。
在一個實施例中，本發明化合物與緩激肽受體拮抗劑組合投與，例如艾替班特(icatibant)(HOE-140)。預期此組合療法可提供預防血管性水腫或緩激肽含量升高之其他不必要後果的優勢。
在一個實施例中，本發明化合物與鈣通道阻斷劑組合投與。代表性鈣通道阻斷劑包括(但不限於)胺氯地平(amlodipine)、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄環烷 (bencyclane)、貝尼地平(benidipine)、苄普地爾(bepridil)、克倫硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、馬尼地平(manidipine)、米貝地爾(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、心可定(prenylamine)、瑞西定(ryosidine)、司莫地爾(semotiadil)、雙苯丁胺(terodiline)、噻帕米(tiapamil)、維拉帕米(verapamil)及其組合。在一個特定實施例中，鈣通道阻斷劑係選自胺氯地平、苄普地爾、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、瑞西定、維拉帕米及其組合。通常，投與足以提供每劑約2 mg至500 mg之量的鈣通道阻斷劑。
在一個實施例中，本發明化合物與凝乳酶抑制劑組合投與，諸如TPC-806及2-(5-甲醯胺基-6-側氧基-2-苯基-1,6-二 氫嘧啶-1-基)-N-[{3,4-二側氧基-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)}-2-庚基]乙醯胺(NK3201)。
在一個實施例中，本發明化合物與利尿劑組合投與。代表性利尿劑包括(但不限於)：碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺及雙氯非那胺(dichlorphenamide)；亨氏環利尿劑(loop diuretic)，其包括磺醯胺衍生物，諸如乙醯唑胺、安布賽特(ambuside)、阿佐醯胺(azosernide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯苯二磺醯胺(clofenamide)、氯哌胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxolamide)、呋喃苯胺酸(furosemide)、美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托西邁(torsemide)、曲帕胺(tripamide)及希帕胺(xipamide)，以及非磺醯胺利尿劑，諸如利尿酸(ethacrynic acid)及其他苯氧基乙酸化合物，諸如替尼酸(tienilic acid)、茚達立酮(indacrinone)及喹卡酯(quincarbate)；滲透性利尿劑，諸如甘露糖醇；留鉀利尿劑，其包括醛固酮拮抗劑，諸如螺內酯，及Na+通道抑制劑，諸如阿米洛利(amiloride)及胺苯喋啶(triamterene)；噻嗪及類噻嗪利尿劑，諸如阿爾噻嗪(althiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苯甲基氫氯噻嗪、苄噻嗪(benzthiazide)、異丁噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、環噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪 (epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、吲達帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、美替克侖(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、對氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹噻酮(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)及三氯噻嗪(trichloromethiazide)；及其組合。在一個特定實施例中，利尿劑係選自阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、雙氯非那胺、利尿酸、呋喃苯胺酸、氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、吲達帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托西邁、胺苯喋啶及其組合。投與足以提供每天約5 mg至50 mg，更通常每天6 mg至25 mg之量的利尿劑，其中常用劑量為每天6.25 mg、12.5 mg或25 mg。
本發明化合物亦可與內皮素轉化酶(ECE)抑制劑組合投與，後者實例包括(但不限於)膦醯二肽(phosphoramidon)、CGS 26303及其組合。
在一個特定實施例中，本發明化合物與內皮素受體拮抗劑組合投與。代表性內皮素受體拮抗劑包括(但不限於)：影響內皮素A受體之選擇性內皮素受體拮抗劑，諸如阿肟生坦(avosentan)、安貝生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、克拉生坦(clazosentan)、達盧生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxentan)及齊泊騰坦(zibotentan)；及影響內皮素A及B受體兩者之雙重內皮素 受體拮抗劑，諸如波生坦(bosentan)、馬西替坦(macitentan)、替唑生坦(tezosentan)。
在另一實施例中，本發明化合物與一或多種亦稱為他汀之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投與。代表性他汀包括(但不限於)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀。
在一個實施例中，本發明化合物與單胺再吸收抑制劑組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如阿托莫西汀(atomoxetine)、安非他酮(buproprion)及安非他酮代謝物羥基安非他酮、馬普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)及維洛沙秦(viloxazine)；選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如西它普蘭(citalopram)及西它普蘭代謝物消甲基西它普蘭、達泊西汀(dapoxetine)、依地普蘭(escitalopram)(例如乙二酸依地普蘭)、氟西汀(fluoxetine)及氟西汀消甲基代謝物去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如順丁烯二酸氟伏沙明)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及舍曲林代謝物去甲基舍曲林；雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)，諸如比西發定(bicifadine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)及文拉法新(venlafaxine)；及其組合。
在另一實施例中，本發明化合物與肌肉鬆弛劑組合投與，肌肉鬆弛劑之實例包括(但不限於)：卡立普多 (carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、雙氟尼酸(diflunisal)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與利尿鈉肽或類似物組合投與，後者實例包括(但不限於)：卡培立肽(carperitide)、CD-NP(Nile Therapeutics)、CU-NP、奈西立肽(nesiritide)、PL-3994(Palatin Technologies,Inc.)、烏拉立肽(ularitide)、蛇毒肽(cenderitide)及Ogawa等人(2004)J.Biol.Chem.279：28625-31中所述之化合物。此等化合物亦稱為利尿鈉肽受體-A(NPR-A)促效劑。在另一實施例中，本發明化合物與利尿鈉肽清除受體(NPR-C)拮抗劑組合投與，諸如SC-46542、cANF(4-23)及AP-811(Veale (2000)Bioorg Med Chem Lett 10：1949-52)。舉例而言，AP-811在與NEP抑制劑(塞奧芬)組合時展示協同作用(Wegner(1995)Clin.Exper.Hypert.17：861-876)。
在另一實施例中，本發明化合物與腦啡肽酶(NEP)抑制劑組合投與。代表性NEP抑制劑包括(但不限於)：AHU-377；坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(dexecadotril)((+)-N-[2(R)-(乙醯基硫甲基)-3-苯基丙醯基]甘胺酸苯甲酯)；CGS-24128(3-[3-(聯苯-4-基)-2-(膦醯基甲胺基)丙醯胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(聯苯-4-基)-2-(膦醯基甲胺基)丙醯胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙醯基硫甲基)-10-側氧基-1-氮雜環癸-2(S)-基羰基]-4(R)-羥基-L-脯胺酸苯甲酯)；Hepworth等人之WO 2006/027680(Pfizer Inc.)中所述 之3-(1-胺甲醯基環己基)丙酸衍生物；JMV-390-1(2(R)-苯甲基-3-(N-羥基胺甲醯基)丙醯基-L-異白胺醯基-L-白胺酸)；依卡曲爾(ecadotril)；膦醯二肽；倒塞奧芬(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巰基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙醯胺)；RU-44004(N-(4-嗎啉基)-3-苯基-2-(硫甲基)丙醯胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯基丙胺醯基]-β-丙胺酸)及其前藥SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙胺醯基]-β-丙胺酸)；塞羅非(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙醯基硫甲基)-3-(2-甲基苯基)丙醯基]-L-甲硫胺酸乙酯)；斯皮諾非(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巰基甲基)-1-側氧基-3-苯基丙基]白胺酸)；SQ-28603(N-[2-(巰基甲基)-1-側氧基-3-苯基丙基]-β-丙胺酸)；SQ-29072(7-[[2-(巰基甲基)-1-側氧基-3-苯基丙基]胺基]庚酸)；塞奧芬及其前藥消旋卡多曲(racecadotril)；UK-69578(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]環戊基]羰基]胺基]環己烷甲酸)；UK-447,841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基胺甲醯基]-環戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505,749((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基胺甲醯基]環戊基}丙酸)；5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙醯基胺基)-2-甲基戊酸及5-聯苯-4-基-4-(3-羧基丙醯基胺基)-2-甲基戊酸乙酯(WO 2007/056546)；Khder等人之WO 2007/106708(Novartis AG)中所述之達格魯曲(daglutril)[(3S,2'R)-3-{1-[2'-(乙氧羰基)-4'-苯基丁基]-環 戊-1-羰基胺基}-2,3,4,5-四氫-2-側氧基-1H-1-苯并氮呯-1-乙酸]；及其組合。在一個特定實施例中，NEP抑制劑係選自AHU-377、坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、膦醯二肽、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、塞奧芬及其組合。在一個特定實施例中，NEP抑制劑為諸如達格魯曲之化合物，其亦具有作為內皮素轉化酶(ECE)及NEP之抑制劑的活性。亦可使用其他雙重作用ECE/NEP化合物。投與足以提供每天約20 mg至800 mg之量的NEP抑制劑，其中典型日劑量處於每天50 mg至700 mg範圍內，更通常處於每天100 mg至600 mg或100 mg至300 mg範圍內。
在一個實施例中，本發明化合物與氧化氮供體組合投與，後者實例包括(但不限於)尼可地爾(nicorandil)；有機硝酸酯，諸如異戊四醇四硝酸酯；及斯德酮亞胺(sydnonimine)，諸如林西多明(linsidomine)及嗎多明(molsidomine)。
在另一實施例中，本發明化合物與非類固醇消炎劑(NSAID)組合投與。代表性NSAID包括(但不限於)：阿西美辛(acemetacin)、乙醯基水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺芬酸(amfenac)、胺普立糖(amiprilose)、阿莫西林(amoxiprin)、阿尼羅酸(anirolac)、阿紮丙宗(apazone)、阿紮丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯哌隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡布洛芬 (carprofen)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氟尼酸(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依諾利康(enolicam)、依託度酸(etodolac)、依託考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非潑拉酮(feprazone)、氟滅酸(flufenamic acid)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯諾昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美儂西康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、布他酮(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、奧沙普嗪(oxaprozin)、噁平酸(oxpinac)、羥保泰松(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、雙水楊酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬 (tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美汀(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齊多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)，及其組合。在一個特定實施例中，NSAID係選自依託度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美儂西康、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與N-甲基d-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括金剛胺、右甲嗎喃(dextromethorphan)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、氯胺酮(ketamine)、凱托米酮(ketobemidone)、美金胺(memantine)、美沙酮(methadone)等。
在另一實施例中，本發明化合物與類鴉片受體促效劑(亦稱為類鴉片鎮痛劑)組合投與。代表性類鴉片受體促效劑包括(但不限於)：丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、萊瓦洛芬(levallorphan)、利富吩(levorphanol)、派替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、納布啡(nalbuphine)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、納洛芬、氧可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、鎮痛新(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲馬多 (tramadol)及其組合。在某些實施例中，類鴉片受體促效劑係選自可待因、二氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、氧可酮、氧嗎啡酮、曲馬多及其組合。
在一個特定實施例中，本發明化合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其PDE-V抑制劑組合投與。代表性PDE-V抑制劑包括(但不限於)阿伐那非(avanafil)、羅地那非(lodenafil)、米羅那非(mirodenafil)、西地那非(sildenafil)(Revatio®)、他達拉非(tadalafil)(Adcirca®)、伐地那非(vardenafil)(Levitra®)及烏地那非(udenafil)。
在另一實施例中，本發明化合物與前列腺素類似物(亦稱為前列腺素類或前列環素類似物)組合投與。代表性前列腺素類似物包括(但不限於)貝拉普羅鈉(beraprost sodium)、比馬前列素(bimatoprost)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列環素(iloprost)、拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafluprost)、曲沃前列素(travoprost)及曲前列素(treprostinil)，其中比馬前列素、拉坦前列素及他氟前列素尤受關注。
在另一實施例中，本發明化合物與前列腺素受體促效劑組合投與，後者實例包括(但不限於)比馬前列素、拉坦前列素、曲沃前列素等。
本發明化合物亦可與腎素抑制劑組合投與，後者實例包括(但不限於)阿利吉侖(aliskiren)、依那吉侖(enalkiren)、瑞米吉侖(remikiren)及其組合。
在另一實施例中，本發明化合物與選擇性血清素再吸收 抑制劑(SSRI)組合投與。代表性SSRI包括(但不限於)：西它普蘭及西它普蘭代謝物消甲基西它普蘭、達泊西汀、依地普蘭(例如乙二酸依地普蘭)、氟西汀及氟西汀消甲基代謝物去甲氟西汀、氟伏沙明(例如順丁烯二酸氟伏沙明)、帕羅西汀、舍曲林及舍曲林代謝物去甲基舍曲林及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與5-HT1D血清素受體促效劑組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括曲坦類(triptan)，諸如阿莫曲坦(almotriptan)、阿維曲坦(avitriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利紮曲坦(rizatriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)及佐米曲普坦(zolmitriptan)。
在一個實施例中，本發明化合物與鈉通道阻斷劑組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括卡馬西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉莫三嗪(lamotrignine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑或活化劑組合投與，後者實例包括(但不限於)阿他茲特(ataciguat)、瑞歐茲特(riociguat)及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與三環抗抑鬱劑(TCA)組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括阿米替林 (amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯氮卓(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosulepin)、多慮平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、氧米帕明(imipraminoxide)、洛非帕明(lofepramine)、美利蒽(melitracen)、美他帕明(metapramine)、硝沙西平(nitroxazepine)、去甲替林(nortriptyline)、諾昔替林(noxiptiline)、哌泊非嗪(pipofezine)、丙吡西平(propizepine)、普羅替林(protriptyline)、奎紐帕明(quinupramine)及其組合。
在一個實施例中，本發明化合物與升壓素受體拮抗劑組合投與，後者實例以說明但無限制之方式包括考尼伐坦(conivaptan)及托伐普坦(tolvaptan)。
組合之第二治療劑亦可有益於用本發明化合物之進一步組合療法。舉例而言，本發明化合物可與利尿劑及ARB組合，或與鈣通道阻斷劑及ARB組合，或與利尿劑及ACE抑制劑組合，或與鈣通道阻斷劑及他汀類組合。特定實例包括ACE抑制劑依拉普利(呈順丁烯二酸鹽形式)與利尿劑氫氯噻嗪之組合(其以商標Vaseretic®出售)，或鈣通道阻斷劑胺氯地平(呈苯磺酸鹽形式)與ARB奧美沙坦(呈梅多密耳酯前藥形式)之組合，或鈣通道阻斷劑與他汀類之組合，其皆亦可與本發明化合物一起使用。其他治療劑(諸如α2-腎上腺素激導性受體促效劑及升壓素受體拮抗劑)亦可有益 於組合療法。例示性α2-腎上腺素激導性受體促效劑包括可樂寧(clonidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)及胍法新(guanfacine)。
下列調配物說明本發明之代表性醫藥組合物。
用於經口投藥之例示性硬明膠膠囊
充分摻合本發明化合物(50 g)、440 g噴霧乾燥之乳糖及10 g硬脂酸鎂。接著將所得組合物裝載入硬明膠膠囊中(每個膠囊500 mg組合物)。或者，將本發明化合物(20 mg)與澱粉(89 mg)、微晶纖維素(89 mg)及硬脂酸鎂(2 mg)充分摻合。接著使混合物通過45篩目美國篩(U.S.sieve)且裝載入硬明膠膠囊中(每個膠囊200 mg組合物)。
或者，充分摻合本發明化合物(30 g)、第二藥劑(20 g)、440 g噴霧乾燥之乳糖與10 g硬脂酸鎂，且如上文所述加工。
用於經口投藥之例示性明膠膠囊調配物
將本發明化合物(100 mg)與聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50 mg)及澱粉粉末(250 mg)充分摻合。接著將混合物裝載入明膠膠囊中(每個膠囊400 mg組合物)。或者，將本發明化合物(70 mg)及第二藥劑(30 mg)與聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50 mg)及澱粉粉末(250 mg)充分摻合，且將所得混合物裝載入明膠膠囊中(每個膠囊400 mg組合物)。
或者，將本發明化合物(40 mg)與微晶纖維素(Avicel PH 103；259.2 mg)及硬脂酸鎂(0.8 mg)充分摻合。接著將混合 物裝載入明膠膠囊(1號尺寸，白色不透明)中(每個膠囊300 mg組合物)。
用於經口投藥之例示性錠劑調配物
使本發明化合物(10 mg)、澱粉(45 mg)及微晶纖維素(35 mg)通過20篩目美國篩且充分混合。在50℃至60℃下乾燥由此產生之顆粒且使其通過16篩目美國篩。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液(4 mg於無菌水中之10%溶液)與羧甲基澱粉鈉(4.5 mg)、硬脂酸鎂(0.5 mg)及滑石(1 mg)混合，且接著使此混合物通過16篩目美國篩。接著將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中。混合後，在製錠機上壓製該混合物以得到重100 mg之錠劑。
或者，將本發明化合物(250 mg)與微晶纖維素(400 mg)、煙霧狀二氧化矽(10 mg)及硬脂酸(5 mg)充分摻合。接著壓製混合物以形成錠劑(每個錠劑665 mg組合物)。
或者，將本發明化合物(400 mg)與玉米澱粉(50 mg)、交聯羧甲基纖維素鈉(25 mg)、乳糖(120 mg)及硬脂酸鎂(5 mg)充分摻合。接著壓製混合物以形成單刻痕錠劑(每個錠劑600 mg組合物)。
或者，將本發明化合物(100 mg)與玉米澱粉(100 mg)及明膠水溶液(20 mg)充分摻合。乾燥混合物且研磨成細粉。接著將微晶纖維素(50 mg)及硬脂酸鎂(5 mg)與明膠調配物混合，粒化且壓製所得混合物以形成錠劑(每個錠劑100 mg本發明化合物)。
用於經口投藥之例示性懸浮液調配物
混合下列成分形成每10 mL懸浮液含有100 mg本發明化合物之懸浮液：
用於經口投藥之例示性液體調配物
適合之液體調配物為含有基於羧酸之緩衝劑(諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽及順丁烯二酸鹽緩衝溶液)之調配物。舉例而言，將本發明化合物(其可與DMSO預先混合)與100 mM檸檬酸銨緩衝劑摻合且將pH值調節至pH 5，或與100 mM檸檬酸溶液摻合且將pH值調節至pH 2。該等溶液亦可包括增溶賦形劑，諸如環糊精，例如溶液可包括10 wt%羥基丙基-β-環糊精。
其他適合調配物包括含有或不含環糊精之5% NaHCO3溶液。
用於藉由注射投藥之例示性可注射調配物
將本發明化合物(0.2 g)與0.4 M乙酸鈉緩衝溶液(2.0 mL)摻合。必要時，使用0.5 N鹽酸水溶液或0.5 N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH值調節至pH 4，且接著添加足夠注射用水，得到20 mL之總體積。接著經由無菌過濾器(0.22微 米)過濾混合物，得到適於注射投藥之無菌溶液。
用於藉由吸入投藥之例示性組合物
將本發明化合物(0.2 mg)微米尺寸化且接著與乳糖(25 mg)摻合。接著將該經摻合之混合物裝載入明膠吸入藥筒中。使用例如乾粉吸入器來投與該藥筒之內容物。
或者，將微米尺寸化之本發明化合物(10 g)分散於藉由將卵磷脂(0.2 g)溶解於去礦物質水(200 mL)中而製備之溶液中。噴霧乾燥所得懸浮液且接著微米尺寸化，形成包含平均直徑小於約1.5 μm之粒子的微米尺寸化組合物。接著將微米尺寸化組合物裝載入定劑量吸入器藥筒中，該等藥筒含有足以在藉由吸入器投與時每劑提供約10 μg至約500 μg本發明化合物之量的加壓之1,1,1,2-四氟乙烷。
或者，將本發明化合物(25 mg)溶解於經檸檬酸鹽緩衝(pH 5)之等張生理食鹽水(125 mL)中。攪拌混合物且音波處理直至化合物溶解為止。檢驗溶液之pH值且必要時藉由緩慢添加1 N NaOH水溶液來調節至pH 5。使用噴霧器器件投與溶液以每劑提供約10 μg至約500 μg之本發明化合物。
實例
提供以下製備及實例來說明本發明之特定實施例。然而，除非特定指示，否則該等特定實施例並非意欲以任何方式限制本發明之範疇。
除非另外指示，否則下列縮寫具有下列意義且本文所用但未作定義之任何其他縮寫具有其普遍接受之標準意義：AcOH 乙酸
除非另外指示，否則所有物質(諸如試劑、起始物質及溶劑)皆購自商業供應商(諸如Sigma-Aldrich、Fluka Riedel-de Haën及其類似供應商)且未經進一步純化即供使用。
除非另外指示，否則在氮氣氛圍下進行反應。藉由薄層層析法(TLC)、分析型高效液相層析法(分析型HPLC)及質譜術監測反應進展，該等方法之細節提供於特定實例中。用於分析型HPLC中之溶劑如下：溶劑A為98% H2O/2% MeCN/1.0 mL/L TFA；溶劑B為90% MeCN/10% H2O/1.0 mL/L TFA。
例如如在各製備中所特定描述來處理反應物；通常藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴性及溶劑依賴性結晶以及沈澱)來純化反應混合物。另外，常規地藉由製備型HPLC，通常使用Microsorb C18及Microsorb BDS管柱填料及習知溶離劑來純化反應混合物。通常藉由液相層析-質譜術(LCMS)量測反應進展。藉由核奧氏效應光譜法(Nuclear Overhauser effect spectroscopy，NOE)來表徵異構體。常規地藉由質譜及1H-NMR光譜法來表徵反應產物。在NMR量測中，將樣品溶解於氘化溶劑(CD3OD、CDCl3或DMSO-d 6)中，且用Varian Gemini 2000儀器(400 MHz)在標準觀測條件下獲得1H-NMR譜。通常使用電噴霧電離法(ESMS)，用Applied Biosystems(Foster City,CA)型號API 150 EX儀器或Agilent(Palo Alto,CA)型號1200 LC/MSD儀器對化合物進行質譜識別。
製備1
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸乙酯(化合物7)及(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸乙酯(化合物8)
步驟1：在-5℃下於氮氣下向(R)-3-聯苯-4-基-2-第三丁氧羰基胺基-丙酸(50 g，146 mmol)、米氏酸(Meldrum's acid)(23.3 g，161 mmol)及DMAP(27.8 g，227 mmol)於無水DCM(500 mL)中之溶液中經1小時添加DCC(33.3 g，161 mmol)於無水DCM(200 mL)中之溶液。在-5℃下攪拌混合物8小時，接著冷凍隔夜，期間二環己基脲之小晶體沈澱析出。過濾後，用5% KHSO4(4×200 ml)及飽和NaCl水溶液(1×200 mL)洗滌混合物，接著在冷凍下用MgSO4乾燥隔夜。蒸發溶液，得到粗化合物1(68 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：490,[2M+Na]：957。
步驟2：在-5℃下於氮氣下向粗化合物1(68 g，147 mmol)於無水DCM(1 L)中之溶液中添加AcOH(96.7 g，1.6 mol)。在-5℃下攪拌混合物0.5小時，接著經1小時分數小份添加NaBH4(13.9 g，366 mmol)。在-5℃下再攪拌1小時後，添加飽和NaCl水溶液(300 mL)。用飽和NaCl水溶液(2×300 mL)及水(2×300 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥， 過濾，且蒸發，得到粗產物，將其藉由層析(己烷：EtOAc=5：1)進一步純化，得到化合物2(46 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：476,[2M+Na]：929。
步驟3：在氮氣下使化合物2(46 g，101 mmol)於無水甲苯(300 mL)中之溶液回流3小時。蒸發溶劑後，藉由層析(己烷：EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到化合物3(27 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：374,[2M+Na]：725；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ7.64-7.62(m,4H),7.51-7.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.50-4.43(m,1H),3.27-3.89(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.48-2.42(m,2H),2.09-1.88(m,2H),1.66(s,9H)。
步驟4：在氮氣下將化合物3(27 g，77 mmol)及第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(40.3 g，231 mmol)之混合物加熱至80℃。在80℃下攪拌3小時後，用EtOAc(300 mL)稀釋混合物，用水(2×150 mL)及飽和NaCl水溶液(2×150 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物4(29.7 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+H]：425,[2M+H]：835。
步驟5：在0℃下於氮氣下，向粗化合物4(29.7 g，73 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加1 M HCl(81 mL)。在室溫下攪拌1小時後，用EtOAc(100 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液調節至pH 7。用EtOAc(2×150 mL)萃取水層且用水(2×150 mL)及飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物5(29.4 g，黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：402,[2M+Na]：781。
步驟6：在-5℃下於氮氣下，向化合物5(29.4 g，77 mmol)於無水THF(300 mL)中之溶液中添加無水EtOH(30 mL)及AcOH(92.5 g，1.5 mol)。在-5℃下攪拌混合物0.5小時，接著經1小時分數小份添加NaBH3CN(19.4 g，308 mmol)。在-5℃下再攪拌1小時後，用飽和NaHCO3水溶液將混合物調節至pH 7。用EtOAc(2×200 mL)萃取水層且用水(2×150 mL)及飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由層析(己烷：EtOAc=5：1)進一步純化，得到化合物6(11.2 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：404,[2M+Na]：785。
步驟7：在0℃下於氮氣下，向化合物6(11.2 g，29 mmol)於無水EtOH(500 mL)中之溶液中添加無水K2CO3(8.0 g，58 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。過濾後，濃縮濾液且用水(150 mL)、DCM(200 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)稀釋殘餘物。分離後，用DCM(2×150 mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(2×200 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(己烷：EtOAc=5：1)進一步純化，得到化合物7及8(8.3 g，淡黃色固體)。
化合物7：LC-MS：[M+Na]=450,[2M+Na]=877；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ7.58-7.23(m,9H),4.46-4.43(d,1H),4.20-4.13(m,2H),3.94(s,1H),3.82-3.70(m,2H),2.85-2.70(m,3H),2.25-2.22(d,1H),2.01-1.92(m,1H),1.47(s,9H),1.26-1.24(m,3H)。
化合物8：LC-MS：[M+Na]=450,[2M+Na]=877；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ7.58-7.55(m,4H),7.50-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.26-7.23(m,1H),4.46(m,1H),4.21-4.13(m,2H),3.94(m,1H),3.82-3.77(m,2H),2.83-2.81(d,2H),2.66-2.63(m,1H),2.24(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.38(s,9H),1.30-1.25(m,3H)。
製備2
(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸(R 7 =H；P 2 =BOC)及(2S,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-戊酸乙酯(R 7 =-CH 2 CH 3 ；P 2 經移除)
用LiOH皂化(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸乙酯(210 mg)，得到經BOC保護之酸(R7=H；P2=BOC)(120 mg)。對(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸乙酯(約180 mg)進行HCl脫除保護基，得到呈HCl鹽形式之胺酯(R7=-CH2CH3；P2經移除)(120 mg)。
實例1
A. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸乙酯(R 7 =-CH 2 CH 3 )
B. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4- 羰基)-胺基]-戊酸(R 7 =H)
將1,2,3-三唑-4-甲酸(87.3 mg，772 μmol，1.5當量)與HATU(293 mg，772 μmol，1.5當量)及DIPEA(179 μL，2.0當量)組合且在室溫下，於DCM(3 mL)中攪拌5分鐘，得到活化之酸。將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸乙酯(220 mg，514 μmol，1.0當量)與DCM及TFA(各1 mL)組合，且在室溫下攪拌1小時。蒸發混合物且與甲苯共沸(2×)。添加活化之酸且攪拌所得混合物2小時。用水淬滅反應且用DCM萃取。分離各層，且乾燥有機層且蒸發。藉由製備型HPLC純化三分之二的產物，得到化合物A(R7=-CH2CH3)(60 mg，98%純度)，C23H26N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：423.40；實驗值：423.2。藉由添加THF(1 mL)中之1 M NaOH水溶液(619 μL)使三分之一的產物水解。在室溫下攪拌混合物1小時。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化所得物質，得到化合物B(R7=H)(35 mg，99%純度)，C21H22N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：395.16；實驗值：395.2。
C. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(R 7 =-CH 2 -5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮)
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸(75 mg，190 μmol，1.0當量)、HOBt(76 mg，560 μmol，3.0當量)及EDCI(100 μL，560 μmol，3.0當量)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌10分鐘後，添加4-羥基甲基-5-甲 基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮(0.2 g，1.5 mmol，8.0當量)及4-甲基嗎啉(82 μL，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用DCM稀釋混合物，且用水及飽和NaCl水溶液洗滌。收集有機層且濃縮。添加MeCN(1.9 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(190 μL，4.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。移除溶劑，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將1,2,3-三唑-4-甲酸(25 mg，220 μmol，1.2當量)及HATU(71 mg，190 μmol，1.0當量)溶解於DMF(1.5 mL)中，且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(650 μL)及中間物HCl鹽。監測反應且在1小時後再添加1當量1,2,3-三唑-4-甲酸、HATU及DIPEA。用水淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(39.5 mg；純度95%)。C26H26N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：507.18；實驗值：507.4。
D. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-甲氧基-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(20 mg，39 μmol，1.0當量)溶解於2-甲氧基乙醇(3 mL)中，繼而添加4 M HCl之二噁烷溶液(295.0 μL)。加熱混合物且在60℃下維持4小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(10 mg；純度95%)。C24H28N4O5：MS m/z[M+H]+計算值：453.21；實驗值：453.3。
E. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4- 羰基)-胺基]-戊酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(20 mg，39 μmol，1.0當量)溶解於2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(3 mL)中，繼而添加4 M HCl之二噁烷溶液(295.0 μL)。加熱混合物且在60℃下維持4小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(13 mg；純度95%)。C26H32N4O6：MS m/z[M+H]+計算值：497.23；實驗值：497.6。
F. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸1-環己氧基羰氧基-乙酯(R 7 =-CH(CH 3 )OCOO-環己基)
組合(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸(50 mg，120 μmol，1.0當量)、DMA(1 mL)、DIPEA(0.13 mL，0.75 mmol)及碳酸1-氯乙酯環己酯(52 mg，250 μmol，2.0當量)。對反應容器加蓋且在80℃下微波處理2小時。在真空下乾燥混合物，溶解於MeCN(2 mL)中，且與4 M HCl之二噁烷溶液(500 μL)組合。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。過濾沈澱物且棄去，且濃縮含有中間物之濾液且進行下一步。將1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，120 μmol，0.5當量)及HATU(48 mg，120 μmol，1.0當量)溶解於DMF(1 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(44 μL)及來自上一步之中間物。攪拌混合物5分鐘。用水淬滅反應且在真空下乾燥產物。接著藉由製備型 HPLC純化產物，得到標題化合物(4.8 mg，95%純度)。C30H36N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：565.26；實驗值：565.4。
G. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸1-異丙氧基羰氧基-乙酯(R 7 =-CH(CH 3 )OCOO-CH(CH 3 ) 2 )
組合(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸(50 mg，120 μmol，1.0當量)、DMA(1 mL)、DIPEA(0.13 mL)及碳酸1-氯乙酯異丙酯(83 mg，0.5 mmol，4.0當量)。對反應容器加蓋且在80℃下微波處理2小時。在真空下乾燥混合物，溶解於MeCN(2 mL)中，且與4 M HCl之二噁烷溶液(500 μL)組合。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。過濾沈澱物且棄去，且濃縮含有中間物之濾液且進行下一步。將1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，120 μmol，0.5當量)及HATU(48 mg，120 μmol，1.0當量)溶解於DMF(1 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(44 μL)及來自上一步之中間物。攪拌混合物5分鐘。用水淬滅反應且在真空下乾燥產物。接著藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(6 mg；純度95%)。C27H32N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：525.23；實驗值：525.4。
H. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-甲烷磺醯基-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 )
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲 基-戊酸(100 mg，250 μmol，1.0當量)、HOBt(0.1 g，750 μmol，3.0當量)及EDCI(130 μL，3.0當量)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌10分鐘後，添加2-(甲磺醯基)-乙醇(250 mg，2.0 mmol，8.0當量)及4-甲基嗎啉(110 μL，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。用水淬滅反應。分離DCM層，濃縮，且藉由急驟層析(70%至100% EtOAc/己烷，經15分鐘)純化產物。合併純淨溶離份且濃縮。添加MeCN(2.5 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(250 μL，4.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。移除溶劑，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將1,2,3-三唑-4-甲酸(28.3 mg，250 μmol，1.0當量)及HATU(95.2 mg，250 μmol，1.0當量)溶解於DMF(2.0 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(131 μL)及中間物HCl鹽。5分鐘後，用水淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(64 mg；純度95%)。C24H28N4O6S：MS m/z[M+H]+計算值：501.17；實驗值：501.4。
I. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-嗎啉-4-基-乙酯(R 7 =-O-(CH 2 ) 2 -嗎啉)
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-戊酸(100 mg，250 μmol，1.0當量)、HOBt(0.2 g，1.5 mmol，6.0當量)及EDCI(260 μL，6.0當量)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌10分鐘後，添加4-嗎啉乙醇(330 mg，2.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物直至反應完成(約3小時)為止。接著用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶液洗 滌。分離有機層，乾燥且濃縮。添加MeCN(2.5 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(250 μL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。移除溶劑，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將1,2,3-三唑-4-甲酸(28.3 mg，250 μmol，1.0當量)及HATU(95 mg，250 μmol，1.0當量)溶解於DMF(2.0 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(87.2 μL)及中間物HCl鹽。5分鐘後，用EtOAc稀釋混合物，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(60 mg；純度95%)。C27H33N5O5：MS m/z[M+H]+計算值：508.25；實驗值：508.4。
實例2
A. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]-三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸(R 7 =H)
將5-氯-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸(51.8 mg，351 μmol，1.5當量)及HATU(133 mg，351 μmol，1.5當量)溶解於DMF(3.0 mL)中，且攪拌所得混合物5分鐘，得到活化之酸。將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲 基-戊酸乙酯(100 mg，234 μmol，1.0當量)溶解於MeCN(2 mL)中，繼而添加4 M HCl之二噁烷溶液(0.5 mL，2.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著濃縮至乾燥。添加活化之酸且攪拌所得混合物2分鐘，繼而添加DIPEA(81.5 μL)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅反應，且在真空下移除溶劑。將乾燥固體溶解於EtOH(2.0 mL)中，繼而添加1.0 M LiOH之水溶液(2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，且用AcOH淬滅反應。在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於AcOH/MeCN中，且藉由製備型HPLC純化。合併純淨溶離份且凍乾，得到標題化合物(61 mg，95%純度)。C21H21ClN4O4：MS m/z[M+H]+計算值：429.13；實驗值：429.4。
請注意，如本文所闡明，諸如此化合物之化合物可以互變異構體形式存在，例如呈(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-1H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸形式。
B. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]-三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯(R 7 =-CH 2 CH 3 )
將5-氯-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸(60.8 mg，412 μmol，1.5當量)及HATU(157 mg，412 μmol，1.5當量)溶解於DMF(4.0 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，得到活化之酸。將DIPEA(95.7 μL)及(2S,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-戊酸(HCl鹽，100 mg，275 μmol，1.0當量)添加至活化之酸中且攪拌所得混合物10分鐘。用水淬滅反應且在真空下乾燥產物。將乾燥固體溶解於AcOH中且藉 由製備型HPLC純化。合併純淨溶離份且凍乾，得到標題化合物(88 mg，95%純度)。C23H25ClN4O4：MS m/z[M+H]+計算值：457.16；實驗值：457.4。
C. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]-三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸2-甲氧基-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]-三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸(10 mg，23 μmol，1.0當量)溶解於2-甲氧基乙醇(0.8 mL)中，繼而添加4 M HCl之二噁烷溶液(117 μL)。加熱所得混合物且在80℃下維持約3.5小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(7.2 mg，95%純度)。C24H27ClN4O5：MS m/z[M+H]+計算值：487.17；實驗值：487.4。
D. (2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]-三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]-三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸(10 mg，23 μmol，1.0當量)溶解於2-甲氧基乙醇(0.8 mL)中，繼而添加4 M HCl之二噁烷溶液(117 μL)。加熱所得混合物且在80℃下維持約6小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.6 mg，95%純度)。C26H31ClN4O6：MS m/z[M+H]+計算值：531.19；實驗值：531.4。
製備3
(2S,4S)-4-胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸乙酯 (化合物11)及(2S,4S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸(化合物11)
步驟1：在-5℃下於氮氣下，向(R)-3-(4-溴苯基)-2-第三丁氧羰基胺基丙酸(50 g，145 mmol)、米氏酸(23 g，160 mmol)及DMAP(27.8 g，227 mmol)於無水DCM(500 mL)中之溶液中經1小時添加DCC(33.3 g，161 mmol)於無水DCM(200 mL)中之溶液。在-5℃下攪拌混合物8小時，接著冷凍隔夜，期間二環己基脲之小晶體沈澱析出。過濾後，用5% KHSO4(4×200 ml)及飽和NaCl水溶液(1×200 mL)洗滌混合物，接著在冷凍下用MgSO4乾燥隔夜。蒸發溶液，得到粗化合物1(65.9 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：493,[2M+Na]：963。
步驟2：在-5℃下於氮氣下向粗化合物1(65.9 g，140 mmol)於無水DCM(1 L)中之溶液中添加AcOH(92.5 g，1.5 mol)。在-5℃下攪拌混合物0.5小時，接著經1小時分數小份添加NaBH4(13.2 g，350 mmol)。在-5℃下再攪拌1小時後，添加飽和NaCl水溶液(300 mL)。用飽和NaCl水溶液(2×300 mL)及水(2×300 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗產物，將其藉由層析(己烷：EtOAc=6：1)進一步純化，得到化合物2(33 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：479,[2M+Na]：935。
步驟3：在氮氣下使化合物2(33 g，72.3 mmol)於無水甲苯(300 mL)中之溶液回流3小時。蒸發溶劑後，藉由層析(己烷：EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到化合物3(21 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：377,[2M+Na]：731。
步驟4：在室溫下於氮氣下，向化合物3(21 g，60 mmol)於1,4-二噁烷(250 mL)中之溶液中添加3-氟苯基酸(8.8 g，63 mmol)及Pd(dppf)2Cl2(4.4 g，6 mmol)。攪拌10分鐘後，添加K2CO3(16.6 g，120 mmol)於水(250 mL)中之溶液。將混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。蒸發溶劑後，添加水(200 mL)且用EtOAc(200 mL×3)萃取物質。用飽和NaCl水溶液(250 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(己烷：EtOAc=4：1)進一步純化，得到化合物4(16.2 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：392,[2M+Na]：761。
步驟5：在氮氣下將化合物4(16.2 g，43.8 mmol)及第三 丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(22.9 g，131 mmol)之混合物加熱至80℃。在80℃下攪拌3小時後，用EtOAc(300 mL)稀釋混合物，用水(2×150 mL)及飽和NaCl水溶液(2×150 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物5(18.6 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+H]：425,[2M+H]：849。
步驟6：在0℃下於氮氣下，向粗化合物5(18.6 g，43.8 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加1 M HCl(48 mL)。在室溫下攪拌1小時後，用EtOAc(100 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液調節至pH 7。用EtOAc(2×150 mL)萃取水層且用水(2×150 mL)及飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物6(17.4 g，黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：420,[2M+Na]：817。
步驟7：在-5℃下於氮氣下，向化合物6(17.4 g，43.8 mmol)於無水THF(300 mL)中之溶液中添加無水EtOH(30 mL)及AcOH(52.6 g，867 mmol)。在-5℃下攪拌混合物0.5小時，接著經1小時分數小份添加NaBH3CN(6.9 g，110 mmol)。在-5℃下再攪拌1小時後，用飽和NaHCO3水溶液將混合物調節至pH 7。用EtOAc(2×200 mL)萃取水層且用水(2×150 mL)及飽和NaCl水溶液(1×150 mL)洗滌合併之有 機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由層析(己烷：EtOAc=6：1)進一步純化，得到化合物7(6.7 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]：422,[2M+Na]：821。
步驟8：在0℃下於氮氣下，向化合物7(6.7 g，16.7 mmol)於無水EtOH(500 mL)中之溶液中添加無水K2CO3(4.6 g，33.3 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。過濾後，濃縮濾液且用水(150 mL)、DCM(200 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)稀釋殘餘物。分離後，用DCM(2×150 mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(2×200 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(己烷：EtOAc=5：1)進一步純化，得到化合物8及9(5.2 g，淡黃色固體)。
化合物8(2R,4S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸乙酯：LC-MS：[M+Na]=468,[2M+Na]=913；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ7.50-7.48(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.27-7.23(m,2H),7.01(m,1H),4.42(s,1H),4.20-4.13(m,2H),3.90(s,1H),3.78-3.74(m,2H),2.84-2.82(m,2H),2.70(s,1H),2.22(s,1H),2.02-1.95(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.39(s,9H),1.27-1.23(m,3H)。
化合物9(2S,4S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸乙酯：LC-MS：[M+Na]=468,[2M+Na]=913；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ7.50-7.48(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.01(m,1H),4.42(s,1H),4.19-4.13(m,2H),3.90(s,1H),3.79-3.75(m,2H),2.83-2.81(m,2H),2.70(m,1H),2.21(s,1H),1.79-1.74(m,2H),1.37(s,9H),1.29-1.23(m,3H)。
將化合物9(700 mg)溶解於MeCN(10 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(2 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著濃縮，得到呈HCl鹽形式之化合物10。
將化合物9(700 mg)溶解於EtOH(8 mL)及1 M LiOH(8 mL)中。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，接著用水稀釋且用1 M HCl酸化。濾出固體，乾燥且凍乾，得到化合物11。
實例3
A. (2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸乙酯(R 7 =-CH 2 CH 3 )
B.及(2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸(R 7 =H)
將5-氯-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸(29.0 mg，196 μmol，1.5當量)及HATU(74.7 mg，196 μmol，1.5當量)溶解於DMF(1.9 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。添加DIPEA(45.6 μL)及(2S,4S)-4-胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸乙酯(呈HCl鹽形式，50 mg，130 μmol，1.0當量)，且攪拌所得混合物10分鐘。用EtOAc稀釋混合物且用水洗滌。分離有機層且濃縮，得到酯中間化合物A。將此中間物溶解於EtOH(1.0 mL)及1 M LiOH之水溶液(786 μL)中。在室溫下攪拌混合物1小時，且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物，得到化合物B(29.2 mg，95%純度)。C21H20ClFN4O4：MS m/z[M+H]+計算值：447.12；實驗值：447.2。
C. (2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸2-嗎啉-4-基-乙酯(R 7 =-O-(CH 2 ) 2 -嗎啉)
將(2S,4S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥 基甲基-戊酸(150 mg，359 μmol，1.0當量)、HOBt(290 mg，2.2 mmol，6.0當量)及EDCI(380 μL，6.0當量)溶解於DCM(3 mL)中。攪拌10分鐘後，添加4-嗎啉乙醇(470 mg，3.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物直至反應完成(約2小時)為止。接著用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥且濃縮。添加MeCN(4.5 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(719 μL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。移除溶劑，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將5-氯-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸(79.5 mg，539 μmol，1.5當量)及HATU(205 mg，539 μmol，1.5當量)溶解於DMF(3.0 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(313 μL)及中間物HCl鹽。5分鐘後，用EtOAc稀釋混合物，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(43 mg，95%純度)。C27H31ClFN5O5：MS m/z[M+H]+計算值：560.20；實驗值：560.0。
D. (2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸2-甲烷磺醯基-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 )
將(2S,4S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸(100 mg，240 μmol，1.0當量)、HOBt(970 mg，720 μmol，3.0當量)及EDCI(130 μL，3.0當量)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌10分鐘後，添加2-(甲磺醯基)乙醇(240 mg，1.9 mmol，8.0當量)及4-甲基嗎啉(100 μL，4.0 當量)。接著用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥且濃縮。添加MeCN(2.4 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(240 μL，4.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。移除溶劑，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將5-氯-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸(35.3 mg，240 μmol，1.0當量)及HATU(91.1 mg，240 μmol，1.0當量)溶解於DMF(1.9 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(125 μL)及中間物HCl鹽。5分鐘後，用水淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(42 mg，95%純度)。C24H26ClFN4O6S：MS m/z[M+H]+計算值：553.12；實驗值：553.4。
E. (2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸2-甲氧基-乙酯(R 7 =-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將(2S,4S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸(80 mg，190 μmol，1.0當量)溶解於2-甲氧基乙醇(2.0 mL)中，繼而添加4 M HCl之二噁烷溶液。加熱混合物且在75℃下維持2小時。在真空下乾燥混合物，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將5-氯-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸(28.3 mg，192 μmol，1.0當量)及HATU(72.9 mg，192 μmol，1.0當量)溶解於DMF(2.0 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加DIPEA(66.8 μL)及中間物HCl鹽。5分鐘後，用水淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(46 mg，95%純度)。 C24H26ClFN4O5：MS m/z[M+H]+計算值：505.16；實驗值：505.1。
F. (2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(R 7 =-[(CH 2 ) 2 O] 2 CH 3 )
將(2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)胺基]-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸乙酯(60 mg，0.1 mmol)溶解於EtOH(2.0 mL，34 mmol)及1 M LiOH水溶液(0.6 mL，0.6 mmol)中，且在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，用水稀釋，且用1 M HCl酸化至pH約4。濾出固體且乾燥。將一部分固體物質(10 mg)溶解於2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(2.0 mL，17 mmol)中。添加4 M HCl之二噁烷溶液(0.8 mL，3.1 mmol)且在75℃下加熱混合物6小時。接著藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(10 mg，95%純度)。C26H30ClFN4O6：MS m/z[M+H]+計算值：549.18；實驗值：549.2。
實例4
遵循本文實例中所述之程序，且代用適當起始物質及試劑，製備具有式IIIa-1之化合物：
1.(2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
2.(2S,4S)-5-(2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
3.(2S,4S)-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
4.(2S,4S)-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸乙酯
5.(2S,4S)-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-甲氧基-乙酯
6.(2S,4S)-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三 唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯
7.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(1-羥基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
8.(2S,4S)-5-(2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(1-羥基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
9.(2S,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
10.(2S,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(1-羥基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
11.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(1H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-戊酸
12.(S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-戊酸
13.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-戊酸
14.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-羥基-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-戊酸
15.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-羥基-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-戊酸乙酯
16.(2S,4S)-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-5-(2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸
17.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-羥基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-戊酸
18. 5-((1S,3S)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-4-羥基-丁基胺甲醯基)-1H-吡唑-3-甲酸
19.(2S,4S)-4-[(5-乙醯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-戊酸
20.(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-二甲基胺甲醯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
21.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-二甲基胺甲醯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
22.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-({5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2H-吡唑-3-羰基}-胺基)-戊酸
23.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-環丙基胺甲醯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
24.(2S,4S)-4-{[5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-戊酸
25.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-{[5-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-戊酸
26.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-{[5-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-戊酸
27.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-{[5-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-2-羥基甲基-戊酸
28.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-丁基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
29.(2S,4S)-4-{[5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-戊酸
30.(2S,4S)-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-戊酸
31.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(2-羥基-1H-咪唑-4-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
32.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并三唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
33.(S)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氟-3H-苯并三唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
34.(2S,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-3H-苯并三唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
35.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(2,7-二甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
36.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
37.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯
38.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
39.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯
40.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-2-乙基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
41.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯
42.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(2,7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯
43.(S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-羰基)-胺基]-戊酸
44.(R)-5-聯苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并三唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯
45.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸
46.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-戊酸乙酯
47.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(2-羥基-嘧啶-5-羰基)-胺基]-戊酸
48.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(2-羥基-嘧啶-5-羰 基)-胺基]-戊酸乙酯
49.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(6-羥基-噠嗪-3-羰基)-胺基]-戊酸
50.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-羥基-4-側氧基-4H-哌喃-2-羰基)-胺基]-戊酸
製備4
[(R)-2-聯苯-4-基-1-(2,2,5-三甲基-4,6-二側氧基-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
在DMAP(3.2 g，26.4 mmol)中組合(R)-3-聯苯-4-基-2-第三丁氧羰基胺基-丙酸(5.0 g，15 mmol)與2,2-二甲基-1,3- 二噁烷-4,6-二酮(2.3 g，16.1 mmol)。再添加DMAP(2.0 g，16.1 mmol)及DCM(50 mL)且攪拌所得混合物且冷卻至-5℃(氮氣吹掃)並維持30分鐘。逐份添加EDCI(HCl；3.1 g，16.1 mmol)，同時在攪拌下維持內部溫度低於0℃。接著將混合物冷卻至-5℃，在彼溫度下攪拌3小時，接著在-20℃下留置隔夜。接著用0.4 M KHSO4水溶液(80 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌混合物，接著經MgSO4乾燥隔夜。濾出固體且接著將濾液蒸發至乾燥，得到粗化合物1(3.2 g)。
在-5℃下於氮氣下，將AcOH(8.6 mL)添加至粗化合物1(6.4 g，14 mmol，1.0當量)於無水MeCN(90 mL)中之溶液中。在-5℃下攪拌混合物30分鐘，接著經2小時分數小份添加硼氫化鈉(1.3 g，34.5 mmol，2.5當量)。在-5℃下再攪拌1小時後，添加飽和NaCl水溶液及1.7 M NaCl水溶液(30 mL)。分離各層且用飽和NaCl水溶液(2×30 mL)及水(2×30 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，藉由層析(5：1庚烷：EtOAc)進一步純化所得粗產物，得到呈淡黃色固體狀之化合物2(1.1 g，98.4%純度)。
將化合物2(5.0 g，11 mmol，1.0當量)及K2CO3(1.8 g， 13.2 mmol，1.2當量)溶解於DMF(33.9 mL)中且在攪拌下在氮氣下冷卻至0℃。添加碘化甲烷(892 μL，1.3當量)且在0℃下攪拌所得混合物1小時。使混合物升溫至室溫(23℃)且保持隔夜。添加飽和NaCl水溶液(35 mL)及EtOAc(35 mL)，且攪拌所得混合物2分鐘。分離各層且蒸發有機層。用EtOAc(20 mL)濕磨殘餘物。濾出固體且在真空下乾燥。濃縮濾液且再用EtOAc濕磨，得到標題化合物(3.9 g)。
製備5
(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 =BOC)及(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 羥移除)
在氮氣下吹掃蒸餾水(140 mL)30分鐘，接著將導管插入含有0.1 M二碘化釤之THF溶液(800 mL)的容器中，注意不要使任何空氣與溶液接觸。在維持氮氣氛圍同時，經由套管添加[(R)-2-聯苯-4-基-1-(2,2,5-三甲基-4,6-二側氧基-1,3-二氧雜環己烯-5-基甲基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(3.7 g，8.0 mmol，1.0當量)及THF(100 mL)之脫氣溶液。攪拌所得混合物15分鐘，接著暴露於空氣。添加飽和NaCl水溶液(12 mL)、10%檸檬酸(6 mL)及EtOAc(30 mL)。攪拌混合物5分鐘，接著萃取兩層。經Na2SO4乾燥有機層且在真空 下濃縮。藉由層析(330 g金管柱，含0.5% AcOH之50% EtOAc/乙醚梯度)純化粗產物，得到經BOC保護之酸(P2=BOC)(1.4 g)。將經BOC保護之酸溶解於MeCN(10 mL)中，繼而添加4 N HCl之二噁烷溶液(10 mL)。蒸發溶劑且將產物與甲苯共沸(2×)，得到酸(P2經移除)(1.0 g)。
製備6
(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯
將[(R)-2-聯苯-4-基-1-(2,2,5-三甲基-4,6-二側氧基-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(400.0 g，855.5 mmol)與CPME(2 L)組合，形成漿料。在0℃下冷卻漿料且添加3.0 M HCl之CPME溶液(2.0 L)。在室溫下攪拌所得混合物24小時，得到自由流動之漿料。過濾且乾燥，得到呈93：7非對映異構體混合物形式之化合物1(總共206 g)。在室溫下於MeTHF(1 L)中再次漿化，繼而添加CPME(1 L；在室溫下製成漿料隔夜)，得到化合物2(170 g；98%非對映異構體純度)。
將化合物2(25.0 g，80.8 mmol)與THF(500 mL)及4-甲基嗎啉(25 mL，230 mmol)組合。在0℃下冷卻所得混合物(夾套溫度設定在-5℃)且經由加料漏斗逐滴添加氯甲酸異丁酯(21.0 mL，162 mmol)，同時維持內部溫度低於5℃。在0℃下攪拌混合物20分鐘。逐滴添加溶解於水(40 mL)中之四氫硼酸鈉(12.2 g，323 mmol)且在0℃下攪拌混合物20分鐘(>98%轉化)。用1 M HCl水溶液(300 mL)淬滅反應且在室溫下攪拌混合物1小時。蒸餾出大部分溶劑，留下白色漿料。攪拌漿料60分鐘且接著過濾(小粒子，慢濾法)，得到呈白色固體狀之化合物3(23 g；>98%純度)。
組合化合物3(300 g，1.0 mol)與DCM(3.8 L)且在0℃下冷卻所得混合物。添加二氫哌喃(185 mL，2.0 mol)及對甲苯磺酸(52.5 g，305 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。添加NaHCO3水溶液(10：90，NaHCO3：水，3 L)且分離各相。用Na2SO4乾燥有機層，繼而移除溶劑至約500 mL。向粗產 物中添加二異丙醚(2 L)及晶種。在室溫下攪拌所得漿料隔夜。過濾且乾燥，得到結晶化合物4(320 g；>98%純度)。
將化合物4(320.0 g，843.2 mmol)溶解於THF(2.5 L)中，得到澄清溶液，將其用氮氣吹掃。在0℃下冷卻溶液且經30分鐘逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺化鈉之THF溶液(920 mL，920 mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，接著經1小時逐滴添加溶解於THF(500 mL)中之二碳酸二第三丁酯(202 g，926 mmol)，同時維持內部溫度低於5℃。使混合物升溫至室溫(>99%轉化成化合物5)。將混合物冷卻至<5℃，繼而添加1.0 M LiOH水溶液(2.5 L，2.5 mol)。移除冷卻浴槽且在27℃下攪拌混合物隔夜(剩餘約4%起始物質)。在35℃下加熱混合物4小時(>98%轉化)，接著冷卻至15℃。用EtOAc(3 L)及飽和NH4Cl水溶液(0.37：0.63，NH4Cl：水，3 L)稀釋混合物。分離各相，且用飽和NH4Cl水溶液(3 L)及飽和NaCl水溶液(3 L)洗滌有機層。用Na2SO4(1 kg)乾燥有機層，繼而移除溶劑，得到呈玻璃狀黏性固體狀之粗化合物6(463 g)。
將粗化合物6(79.4 g)溶解於DMF(640 mL)中。添加K2CO3(23.8 g，172 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。在0℃下冷卻混合物，繼而添加4-氯甲基-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮(20.6 mL，188 mmol)。將混合物維持於0℃下且經3小時攪拌(約55%起始物質及約38%產物)。接著在室溫(20.2℃)下攪拌混合物隔夜(約16小時；起始物質不可偵測)。添加EtOAc(1.5 L)。用3 M NH4Cl水溶液(2×1.5 L)及飽和NaCl水溶液(1.5 L)洗滌有機層，用Na2SO4(40 g)乾燥，繼而移除溶劑，得到呈稠厚油狀之粗化合物7。將粗化合物7溶解於DCM(500 mL)中，繼而添加於CPME中之3.0 M HCl水溶液(798 mL，2.4 mol)。添加晶種且攪拌所得混合物隔夜，得到自由流動之漿料。縮減一半體積且過濾所得漿料，過濾且用二異丙醚洗滌濾餅，得到呈灰白色固體狀之標題化合物HCl鹽(69.1 g；96.2%純度)。
實例5
A. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(R 4 =H；R 7 =H)
將1,2,3-三唑-4-甲酸(130 mg，1.2 mmol，1.2當量)及HATU(400 mg，1.1 mmol，1.1當量)溶解於DIPEA(167 μL)中且在室溫下於DMF(0.2 mL)中攪拌所得混合物5分鐘。添加溶解於DMF(0.2 mL)中之DIPEA(3當量)及(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(300 mg，957 μmol，1.0當量)，且攪拌所得混合物15分鐘。用AcOH淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，接著凍乾，得到標題化合物(120 mg，95%純度)。C22H24N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：409.18；實驗值：409.4。
請注意，如本文所闡明，諸如此化合物之化合物可以互變異構體形式存在，例如呈(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸形式。
B. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸乙酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 CH 3 )
將1,2,3-三唑-4-甲酸(11.5 mg，102 μmol，1.2當量)及HATU(38.6 mg，102 μmol，1.2當量)溶解於DMF(0.9 mL)中且在室溫下攪拌5分鐘。添加DIPEA(29.5 μL，2.0當 量)，得到活化之酸。將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(35 mg，85 μmol，1.0當量)溶解於EtOH中且添加4 M HCl之二噁烷溶液(423 μL)。將混合物加熱至60℃隔夜，接著濃縮至乾燥且藉由逆相層析(含5%至60% MeCN之水，經18分鐘)純化。合併純淨溶離份且在真空下乾燥至乾燥，接著與活化之酸組合。20分鐘後，用水淬滅反應且在真空下乾燥產物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(4 mg，>95%純度)。C24H28N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：437.21；實驗值：437.3。
C. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 -5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(100 mg，245 μmol，1.0當量)、EDCI(52 μL，294 μmol，1.2當量)及HOBt(39.7 mg，294 μmol，1.2當量)溶解於DCM(5 mL)中。攪拌10分鐘後，添加4-羥基甲基-5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮(127 mg，979 μmol，4.0當量)。攪拌混合物1小時且添加4-甲基嗎啉(40.4 μL，1.5當量)。1小時後，將粗物質溶解於AcOH中且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(20 mg)。C27H28N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：521.20；實驗值：521.4。
請注意，如本文所闡明，諸如此化合物之化合物可以互變異構體形式存在，例如呈(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯形式。
製備結晶(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯
在較小之小瓶中將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(50 mg)溶解於極少量的EtOAc中。將此小瓶置放於含有己烷之較大小瓶中(蒸汽擴散)。接著對較大之小瓶加蓋且靜置隔夜，得到油性玻璃狀小滴。音波處理使小滴轉化成膠狀固體。在室溫下(封閉)靜置膠狀固體3天，得到形成於壁上之白色鬆脆固體。音波處理得到精細雙折射性針形結晶(用作下文之晶種)。
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基甲酯(18.0 g，34.6 mmol)溶解於MeOH(110 mL，2700 mmol)中。緩慢添加水(100 mL)直至溶液變得渾濁(70 mL)為止。添加晶種且攪拌混合物2小時，得到逐漸變稠之自由流動的漿料。逐滴添加剩餘水且在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾所得固體且乾燥(16.2 g)。如以下實例中所述，藉由粉末X射線繞射、差示掃描熱量測定及熱解重量分析來分析產物，且測定為標題結晶物質。
結晶(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯的替代性製備
組合(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(350 g，757.7 mmol)與DCM(4 L)且在0℃下冷卻所得混合物。添加二氫哌喃(173 mL，1.9 mol)及對甲苯磺酸(19.6 g，113.6 mmol)且在0℃下攪拌混合物18小時(>95%轉化)。添加二異丙醚(2 L)且藉由旋轉蒸發濃縮溶液。在4℃下攪拌所得漿料4小時。過濾且乾燥，得到化合物1(312 g；>98%純度)。
將1-三苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(2823 g，796 mmol) 溶解於THF(6 L)中。添加DIPEA(330 mL，1.9 mol)且將所得混合物冷卻至0℃。逐份添加HCTU(380 g，918 mmol)且在0℃下攪拌混合物15分鐘。添加化合物1(312 g，612 mmol)且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘(完全轉化)。用水(5 L)淬滅反應，繼而添加EtOAc(5 L)。分離各相，且用飽和NaCl水溶液(5 L)洗滌有機層，用Na2SO4乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮。將粗產物在5體積MeOH中再次漿化，得到化合物2(400 g；>98%純度)。
將化合物2(40.0 g，47.2 mmol)溶解於1.25 M HCl之MeOH溶液(200 mL)中且攪拌以有助於溶解(在室溫下2小時後>95%脫除保護基)。緩慢添加水(200 mL)直至溶液變得渾濁(100 mL)為止。添加晶種且在室溫下攪拌溶液30分鐘，得到自由流動之漿料。逐滴添加剩餘水且在室溫下攪拌隔夜。過濾且乾燥，得到呈中間等級物質形式之標題化合物(30 g)。將此物質懸浮於EtOAc(150 mL)中且攪拌30分鐘。經由加料漏斗緩慢添加己烷(150 mL)且在室溫下攪拌所得之自由流動之漿料隔夜。過濾且乾燥，得到標題結晶物質(15.3 g；99.1%純度)。
D. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3] 三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-嗎啉-4-基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 -嗎啉)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(300 mg，726 μmol，1.0當量)、EDCI(770 μL，6.0當量)及HOBt(590 mg，4.4 mmol，6.0當量)溶解於DCM(6 mL)中。攪拌2分鐘後，添加4-嗎啉乙醇(879 μL，10.0當量)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用DCM稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，乾燥且濃縮。純化(逆相管柱：含5%至60% MeCN之水(含0.05% TFA)，經30分鐘；化合物在含35%至45% MeCN之水之間溶離)物質，且合併純淨溶離份且凍乾。將MeCN(7.2 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(720 μL)添加至凍乾物質中。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時且接著移除溶劑，得到中間物。組合1,2,3-三唑-4-甲酸(82 mg，726 μmol，1.0當量)、HATU(280 mg，720 μmol，1.0當量)及DMF(5.8 mL)且攪拌所得混合物5分鐘。添加DIPEA(505 μL，4.0當量)及中間物，且攪拌混合物30分鐘。用AcOH淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(60 mg，95%純度)。C28H35N5O5：MS m/z[M+H]+計算值：522.26；實驗值：522.4。
E. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-甲氧基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將1,2,3-三唑-4-甲酸(49.7 mg，439 μmol，0.8當量)、 DIPEA(230 mL)及HATU(167 mg，439 μmol，0.8當量)溶解於DMF(0.5 mL)中，且在室溫下攪拌5分鐘，得到活化之酸。將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(218 mg，527 μmol，1.0當量)溶解於4 M HCl之二噁烷溶液(2 mL)及EtOH(4 mL)中。在70℃下攪拌混合物隔夜。在真空下蒸發產物且與甲苯共沸，接著與活化之酸組合。15分鐘後，用AcOH淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(40 mg)。C25H30N4O5：MS m/z[M+H]+計算值：467.22；實驗值：467.4。
F. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 )
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(100 mg，245 μmol，1.0當量)溶解於4 M HCl之二噁烷溶液(0.6 mL)及2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(3 mL)中。在65℃下攪拌所得混合物隔夜。蒸發溶劑且添加AcOH。接著藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(70 mg，95%純度)。C27H34N4O6：MS m/z[M+H]+計算值：511.25；實驗值：511.4。
G. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-甲烷磺醯基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 -SO 2 CH 3 )
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲 基-2-甲基-戊酸(207 mg，501 μmol，1.0當量)、HOBt(0.2 g，1.5 mmol，3.0當量)及EDCI(260 μL，3.0當量)溶解於DCM(4 mL)中。攪拌2分鐘後，添加2-(甲磺醯基)乙醇(0.5 g，4.0 mmol，8.0當量)及4-甲基嗎啉(220 μL)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水淬滅反應。分離DCM層且濃縮，接著藉由急驟層析(10%至100% EtOAc/己烷)純化。添加MeCN(2 mL)及4 M HCl之二噁烷溶液(0.5 mL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。移除溶劑，得到中間物HCl鹽，將其用於以下偶合步驟中。將1,2,3-三唑-4-甲酸(56.6 mg，501 μmol，1.0當量)、HATU(190 mg，501 μmol，1.0當量)溶解於DMF(1 mL)中且攪拌所得溶液5分鐘，繼而添加(262 μL)及中間物HCl鹽。10分鐘後，用AcOH淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(28 mg；純度95%)。C25H30N4O6S：MS m/z[M+H]+計算值：515.19；實驗值：515.4。
H. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸異丙酯(R 4 =H；R 7 =-CH(CH 3 ) 2 )
在60℃下將MeCN(0.4 mL，8 mmol)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(242 μL，969 μmol)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(76 mg，242 μmol)與丙-2-醇(0.5 mL)組合。攪拌所得混合物直至觀測到固體沈澱為止(約30分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使固體在甲苯中共沸且在真空下乾燥。在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及 HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之乾燥固體組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(38 mg；純度95%)。C25H30N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：451.23；實驗值：451.4。
I. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-二甲基胺基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 )
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(125 mg，302 μmol)、HOBt(240 mg，1.8 mmol)及EDCI(320 μL，1.8 mmol)溶解於DCM中且攪拌2分鐘。添加N,N-二甲基胺基乙醇(304 μL，3.0 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥，濃縮，接著純化(Interchim逆相層析管柱；含5%至70% MeCN之水(含0.5% TFA))。將純化之物質與MeCN(3.0 mL，58 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(0.3 mL，1.2 mmol)組合且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。移除溶劑且與甲苯(2×)共沸，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-二甲基胺基-乙酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於 DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-二甲基胺基-乙酯(93 mg，240 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(30 mg；純度95%)。C26H33N5O4：MS m/z[M+H]+計算值：480.25；實驗值：480.4。
J. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸丁酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 3 CH 3 )
在60℃下將MeCN(0.4 mL，8 mmol)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(242 μL，969 μmol)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(76 mg，242 μmol)與丁-1-醇(0.5 mL)組合。攪拌所得混合物直至觀測到固體沈澱為止(約30分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使固體在甲苯中共沸且在真空下乾燥。在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之乾燥固體組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(30 mg；純度95%)。C26H32N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：465.24；實驗值：465.4。
K. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸丙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 CH 3 )
在60℃下將MeCN(0.4 mL，8 mmol)及4 M HCl之1,4-二 噁烷溶液(242 μL，969 μmol)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(76 mg，242 μmol)與丙-1-醇(0.5 mL)組合。攪拌所得混合物直至觀測到固體沈澱為止(約30分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使固體在甲苯中共沸且在真空下乾燥。在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之乾燥固體組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(24 mg；純度95%)。C25H30N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：451.23；實驗值：451.4。
L. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-哌啶-1-基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 -哌啶基)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(125 mg，302 μmol)、HOBt(240 mg，1.8 mmol)及EDCI(320 μL，1.8 mmol)溶解於DCM中且攪拌2分鐘。添加N-(2-羥基乙基)哌啶(401 μL，3.0 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用DCM稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，乾燥，濃縮，接著純化(Interchim逆相層析管柱；含5%至70% MeCN之水(含0.5% TFA))。將純化之物質與MeCN(3.0 mL，58 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(0.3 mL，1.2 mmol)組合且在室溫下 攪拌所得混合物30分鐘。移除溶劑且與甲苯(2×)共沸，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-哌啶-1-基-乙酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-哌啶-1-基-乙酯(103 mg，242 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(40 mg；純度95%)。C29H37N5O4：MS m/z[M+H]+計算值：520.28；實驗值：520.4。
M. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸3-甲基-丁酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 -CH(CH 3 ) 2 )
在60℃下將MeCN(0.4 mL，8 mmol)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(242 μL，969 μmol)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(76 mg，242 μmol)與3-甲基-丁-1-醇(0.5 mL)組合。攪拌所得混合物直至觀測到固體沈澱為止(約30分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使固體在甲苯中共沸且在真空下乾燥。在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之 乾燥固體組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(28 mg；純度95%)。C27H34N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：479.26；實驗值：479.4。
N. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸戊酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 4 CH 3 )
在60℃下將MeCN(0.4 mL，8 mmol)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(242 μL，969 μmol)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(76 mg，242 μmol)與戊-1-醇(0.5 mL)組合。攪拌所得混合物直至觀測到固體沈澱為止(約30分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使固體在甲苯中共沸且在真空下乾燥。在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之乾燥固體組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(30 mg；純度95%)。C27H34N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：479.26；實驗值：479.4。
O. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸異丁酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 CH(CH 3 ) 2 )
在60℃下將MeCN(0.4 mL，8 mmol)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(242 μL，969 μmol)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯- 4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(76 mg，242 μmol)與2-甲基-丙-1-醇(0.5 mL)組合。攪拌所得混合物直至觀測到固體沈澱為止(約30分鐘)。在真空下蒸發溶劑且使固體在甲苯中共沸且在真空下乾燥。在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之乾燥固體組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(36 mg；純度95%)。C26H32N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：465.24；實驗值：465.4。
P. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸茚滿-5-基酯(R 4 =H；R 7 =茚滿基)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(118 mg，290 μmol)、HOBt(118 mg，871 μmol)及EDCI(154 μL，871 μmol)溶解於DCM中且攪拌15分鐘。添加5-茚滿醇(310 mg，2.3 mmol)及4-甲基嗎啉(128 μL，1.2 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用水淬滅反應且分離DCM層且濃縮。添加AcOH且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(1.4 mg；純度95%)。C31H32N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：525.24；實驗值：525.4。
Q. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3] 三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸氧雜環丁-3-基酯(R 4 =H；R 7 =氧雜環丁基)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)、HOBt(98 mg，720 μmol)及EDCI(130 μL，720 μmol)溶解於DCM中且攪拌15分鐘。添加氧雜環丁-3-醇(140 mg，1.9 mmol)及4-甲基嗎啉(110 μL，970 μmol)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用水淬滅反應且分離DCM層且濃縮。接著純化(Interchim逆相層析管柱)產物且在真空下乾燥。將純化之物質與MeCN(1 mL，20 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(240 μL，970 μmol)組合且在室溫下攪拌所得混合物1小時。移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸氧雜環丁-3-基酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(0.0274 g，0.242 mmol)、DIPEA(169 μL，969 μmol)及HATU(92 mg，242 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與預溶解於DMF(0.2 mL)及DIPEA(0.5當量)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸氧雜環丁-3-基酯(89.5 mg，242 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(17 mg；純度95%)。C25H28N4O5：MS m/z[M+H]+計算值：465.21；實驗值：465.4。
R. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙酯 (R 4 =H；R 7 =-CH 2 C(O)-嗎啉基)
將4-(2-氯乙醯基)嗎啉(63 mg，387 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)及Et3N(35 μL，254 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙酯(54 mg，120 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(35 mg；純度95%)。C28H33N5O6：MS m/z[M+H]+計算值：536.24；實驗值：536.2。
S. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸二甲基胺甲醯基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 C(O)-N(CH 3 ) 2 )
將2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(40 μL，387 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)及Et3N(35 μL，254 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱) 產物，在真空下移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸二甲基胺甲醯基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸二甲基胺甲醯基甲酯(49 mg，120 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(51 mg；純度95%)。C26H31N5O5：MS m/z[M+H]+計算值：494.23；實驗值：494.2。
T. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸甲氧羰基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 C(O)-OCH 3 )
將氯乙酸甲酯(34 μL，387 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)及Et3N(35 μL，254 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸甲氧羰基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸甲氧羰基甲酯(47.8 mg，124 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(18 mg；純度95%)。C25H28N4O6：MS m/z[M+H]+計算值：481.20；實驗值：481.2。
U. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸乙醯氧基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 OC(O)CH 3 )
將乙酸溴甲酯(38 μL，387 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)及Et3N(35 μL，254 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸乙醯氧基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸乙醯氧基甲酯(47.8 mg，124 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(3 mg；純度95%)。C25H28N4O6：MS m/z[M+H]+計算值：481.20；實驗值：481.2。
V. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸丁醯氧基甲酯(R 4 =H；R 7 = -CH 2 OC(O)(CH 2 ) 2 CH 3 )
將丁酸氯甲酯(49 μL，387 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)及Et3N(35 μL，254 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸丁醯氧基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸丁醯氧基甲酯(51 mg，120 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(1 mg；純度95%)。C27H32N4O6：MS m/z[M+H]+計算值：509.23；實驗值：509.4。
W. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸苯甲氧羰基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 C(O)O-苯甲基)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)、HOBt(98 mg，726 μmol)及EDCI(128 μL，726 μmol)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌15分鐘後，添加羥乙酸苯甲酯(274 μL，1.9 mmol)及4-甲基嗎啉(106 μL，967 μmol)。在室溫下攪拌所得混合物 隔夜，且接著用水淬滅反應。分離DCM層，濃縮，純化(Interchim逆相層析管柱)且在真空下乾燥。將純化之物質與MeCN(1 mL，20 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(240 μL，970 μmmol)組合且在室溫下攪拌1小時。接著移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸苯甲氧羰基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸苯甲氧羰基甲酯(57.2 mg，124 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(19 mg；純度95%)。C31H32N4O6：MS m/z[M+H]+計算值：557.23；實驗值：557.2。
X. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙酯(R 4 =H；R 7 =-(CH 2 ) 2 -側氧基吡咯啶基)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)、HOBt(98 mg，726 μmol)及EDCI(128 μL，726 μmol)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌15分鐘後，添加1-(2-羥基乙基)-2-吡咯啶酮(218 μL，1.9 mmol)及4-甲基嗎啉(106 μL，967 μmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且接著用水淬滅反應。分離DCM層，濃縮，純化(Interchim逆相層析管柱)且在真空下乾燥。將 純化之物質與MeCN(1 mL，20 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(240 μL，970 μmmol)組合且在室溫下攪拌1小時。接著移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙酯(52.6 mg，124 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(13 mg；純度95%)。C28H33N5O5：MS m/z[M+H]+計算值：520.25；實驗值：520.4。
Y. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸乙氧羰氧基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 OC(O)OCH 2 CH 3 )
將碳酸氯甲酯乙酯(54 mg，387 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)及Et3N(35 μL，254 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸乙氧羰氧基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸乙氧羰氧基甲酯(51 mg，120 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(5 mg；純度90%)。C26H30N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：511.21；實驗值：511.6。
Z. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸苯甲酯(R 4 =H；R 7 =苯甲基)
將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(100 mg，242 μmol)、HOBt(98 mg，726 μmol)及EDCI(128 μL，726 μmol)溶解於DCM(2 mL)中。攪拌15分鐘後，添加苯甲醇(200 μL，1.9 mmol)及4-甲基嗎啉(106 μL，967 μmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且接著用水淬滅反應。分離DCM層，濃縮，純化(Interchim逆相層析管柱)且在真空下乾燥。將純化之物質與MeCN(1 mL，20 mmol)及4 M HCl之二噁烷溶液(240 μL，970 μmmol)組合且在室溫下攪拌1小時。接著移除溶劑，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸苯甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(14 mg，124 μmol)、DIPEA(86.3 μL，496 μmol)及HATU(47.1 mg，124 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸苯甲酯(50 mg，120 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。 藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(13 mg；純度95%)。C29H30N4O4：MS m/z[M+H]+計算值：499.23；實驗值：499.4。
ZA. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(S)-2-胺基-3-甲基-丁醯氧基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 OC(O)CH(NH 2 )[CH(CH 3 ) 2 ])
將(S)-2-苯甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸氯甲酯(232 mg，774 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(0.2 g，484 μmol)及Et3N(71 μL，508 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑。添加MeCN(2 mL)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL，8 mmol)且攪拌所得混合物30分鐘。在真空下蒸發溶劑且將產物與甲苯共沸(1×)，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-苯甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯氧基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(18 mg，156 μmol)、DIPEA(81.6 μL，468 μmol)及HATU(59.3 mg，156 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與溶解於DMF(1 mL)中之(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-苯甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯氧基甲酯(90 mg，160 μmol)組合。攪拌所得混合物20分鐘，且蒸發溶劑。在氮氣下，在含有鈀黑(約100 mg)之燒瓶中將剩餘固 體溶解於脫氣之4.4%甲酸-甲醇(5 mL)中。在室溫下連續地攪拌混合物。過濾混合物且用MeOH洗滌。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(25 mg；純度95%)。C28H35N5O6：MS m/z[M+H]+計算值：538.26；實驗值：538.4。
ZB. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯氧基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 OC(O)CH[NH(COOCH 3 )][CH(CH 3 ) 2 ])
將(S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸氯甲酯(140 mg，630 μmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(0.2 g，484 μmol)及Et3N(71 μL，508 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。當反應完成時，純化(Interchim逆相層析管柱)產物，在真空下移除溶劑。添加MeCN(2 mL)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL，8 mmol)且攪拌所得混合物30分鐘。在真空下蒸發溶劑且將產物與甲苯共沸(1×)，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯氧基甲酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(45.2 mg，400 μmol)、DIPEA(209 μL，1.2 mmol)及HCTU(165 mg，400 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-甲氧基羰基胺 基-3-甲基-丁醯氧基甲酯(200 mg，400 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(15 mg；純度95%)。C30H37N5O8：MS m/z[M+H]+計算值：596.26；實驗值：596.4。
ZC. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(R)-1-環己氧基羰氧基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-CH(CH 3 )OC(O)O-環己基)
ZD. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸(S)-1-環己氧基羰氧基-乙酯(R 4 =H；R 7 =-CH(CH 3 )OC(O)O-環己基)
將碳酸1-氯乙酯環己酯(240 mg，1.2 mmol)添加至(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(300 mg，726 μmol)及Et3N(106 μL，762 μmol)於丙酮(10 mL)中之混合物中。使混合物回流24小時且監測反應完成。分離個別異構體(約1：1)且純化(Interchim逆相層析管柱)，在真空下移除溶劑。添加MeCN(2 mL)及4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL，10 mmol)且攪拌所得混合物30分鐘。在真空下蒸發溶劑且將產物與甲苯共沸(1×)，得到(2S,4R)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸1-環己氧基羰氧基-乙酯。
在DMF(0.2 mL)中組合1,2,3-三唑-4-甲酸(45.2 mg，400 μmol)、DIPEA(209 μL，1.2 mmol)及HCTU(165 mg，400 μmol)且在室溫下攪拌5分鐘。接著將此與(2S,4R)-4-胺基- 5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸1-環己氧基羰氧基-乙酯(193 mg，400 μmol)組合。攪拌所得混合物15分鐘且用AcOH淬滅反應。純化產物且藉由製備型HPLC分離，接著凍乾，得到化合物ZC(20 mg；純度95%)，C31H38N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：579.27；實驗值：579.6；及化合物ZD(15 mg；純度95%)，C31H38N4O7：MS m/z[M+H]+計算值：579.27；實驗值：579.6。
ZE.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1-膦醯氧基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(R 4 =-CH 2 OP(O)(OH) 2 ；R 7 =-CH 2 -5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮)
向(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(200 mg，0.4 mmol)於DMF(1.2 mL，15.4 mmol)中之溶液中添加K2CO3(58.4 mg，0.423 mmol)及磷酸二第三丁酯氯甲酯(99.4 mg，384 μmol)。在室溫下攪拌所得混合物直至反應完成(隔夜)為止，接著在減壓下蒸發。接著用EtOAc稀釋粗物質，且添加1 M HCl溶液以使pH值達到4至5。用EtOAc萃取有機層兩次，用水洗滌，繼而用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，濾液且蒸發。藉由急驟層析(含30%至90% EtOAc之己烷)純化殘餘物。
將純化之中間物溶解於DCM(739 μL，11.5 mmol)中。添 加TFA(0.5 mL，6 mmol)且在室溫下攪拌溶液直至反應完成(20分鐘)為止。蒸發混合物反應物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物及其互變異構體(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3-膦醯氧基甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(總共15 g)。C28H31N4O11P：MS m/z[M+H]+計算值：631.17；實驗值：631.0。
ZF. (2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-甲基-2-膦醯氧基甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 -5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮)
在0℃下將(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(60.0 mg，115 μmol)於吡啶(103 μL，1.3 mmol)中之溶液逐滴添加至磷醯氯(97 μL，1.0 mmol)於丙酮(338 μL，4.6 mmol)中之溶液中。攪拌所得混合物5分鐘，接著純化(Interchim逆相層析)，得到標題化合物(45 mg；純度100%)。C27H29N4O10P：MS m/z [M+H]+計算值：601.16；實驗值：601.1。
ZG. (2S,4R)-2-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯氧基甲基)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(R 4 =H；R 7 =-CH 2 -5-甲基-[1,3]二氧雜環戊烯-2-酮)
組合N-(第三丁氧羰基)-L-纈胺酸(75 mg，340 μmol)、HOBt(47 mg，0.34 mmol)、EDCI(0.061 mL，0.34 mmol)及DCM(1.8 mL，29 mmol)且攪拌15分鐘。添加(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯(150 mg，290 μmol)及4-甲基嗎啉(38 μL，340 μmol)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時，接著蒸發。藉由逆相管柱(Interchim逆相層析管柱)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.8 mg；純度98%)。C32H37N5O8：MS m/z[M+H]+計算值：620.26；實驗值：620.3。
實例6
遵循本文實例中所述之程序，且代用適當起始物質及試劑，製備具有式IVa-1之化合物：
1.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸
2.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-羥基-2H-[1,2,4]三唑-3-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
3.(2R,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
4.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(1-羥基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
5.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-{[1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-胺基}-2-甲基-戊酸
6.(2S,4R)-4-[(1-苯甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸
7. 1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-聯苯-4-基-1-((S)-5-甲基-4-側氧基-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-乙基]-醯胺
8. 1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-聯苯-4-基-1-((2S,5S)-2,5-二甲基-4-側氧基-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-乙基]-醯胺
9. 1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸[(R)-2-聯苯-4-基-1-((2R,5S)-2,5-二甲基-4-側氧基-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-乙基]-醯胺
10.(2S,4R)-4-{[1-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-胺基}-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸
11.(2S,4R)-4-{[1-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-胺基}-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯
12.(2S,4R)-4-{[1-((R)-2-胺基-2-苯基-乙醯氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-胺基}-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯
13.(2S,4R)-4-{[1-((S)-2-胺基-3-苯基-丙醯氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-胺基}-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲 基-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯
14.(2S,4R)-4-{[1-(2-胺基-乙醯氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-胺基}-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-側氧基-[1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲酯
15. 5-((R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-4-羥基-3-甲基-丁基胺甲醯基)-1H-吡唑-3-甲酸
16.(2S,4R)-4-[(5-乙醯基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸
17.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(5-羥基-2H-吡唑-3-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
18.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(2-羥基-嘧啶-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
19.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸
20.(2S,4R)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸乙酯
製備7
[(R)-1-(3'-氟聯苯-4-基甲基)-2-(2,2,5-三甲基-4,6-二側氧基-[1,3]二噁烷-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
步驟1：在-5℃下，向(R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)-丙酸(50 g，0.2 mol)於MeCN(700 mL)中之溶液中添加NaOH(16.4 g，0.4 mol)於水(700 mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，添加(Boc)2O(44.7 g，0.2 mol)於MeCN(100 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發MeCN後，用DCM(800 mL)稀釋殘餘物且在-5℃下用1 M HCl酸化至pH 2。用DCM(3×200 mL)萃取水層。用飽和NaCl水溶液(500 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到 化合物2(64.2 g，白色固體)。LC-MS：[M+Na]：366,[2M+Na]：709。
步驟2：在室溫下於氮氣下，向化合物2(64.2 g，187 mmol)於1,4-二噁烷(500 mL)中之溶液中添加3-氟苯基酸(31.3 g，224 mmol)及Pd(dppf)2Cl2(13.7 g，19 mmol)。攪拌10分鐘後，添加K2CO3(51.7 g，374 mmol)於水(250 mL)中之溶液。將混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。蒸發溶劑後，添加水(200 mL)。用1 M HCl將水層酸化至pH 2且用EtOAc(3×200 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(400 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(己烷：EtOAc=4：1)進一步純化，得到化合物3(45 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：382,[2M+Na]：741。
步驟3：在-5℃下於氮氣下，向化合物3(45 g，125 mmol)、米氏酸(23.5 g，163 mmol)及DMAP(26.0 g，213 mmol)於無水DCM(500 mL)中之溶液中經1小時添加DCC(33.3 g，163 mmol)於無水DCM(200 mL)中之溶液。在-5℃下攪拌混合物8小時，接著冷凍隔夜，期間二環己基脲之小晶體沈澱析出。過濾後，用5% KHSO4(4×200 ml)及飽和NaCl水溶液(1×200 mL)洗滌混合物，接著在冷凍下 用無水MgSO4乾燥隔夜。蒸發溶液，得到粗化合物4(57.7 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：508,[2M+Na]：993。
步驟4：在-5℃下於氮氣下向粗化合物4(57.7 g，119 mmol)於無水DCM(1 L)中之溶液中添加AcOH(78.4 g，1.3 mol)。在-5℃下攪拌混合物0.5小時，接著經1小時分數小份添加NaBH4(11.3 g，0.3 mol)。在-5℃下再攪拌1小時後，添加飽和NaCl水溶液(300 mL)。用水(2×300 mL)及飽和NaCl水溶液(2×300 mL)洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由層析(己烷：EtOAc=6：1)進一步純化，得到化合物5(28 g，淡黃色油狀物)。LC-MS：[M+Na]：494,[2M+Na]：965。
步驟5：在0℃下於氮氣下，向化合物5(28 g，60 mmol)於無水DMF(250 mL)中之溶液中添加K2CO3(9.9 g，72 mmol)及CH3I(25.6 g，180 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水(3 L)稀釋混合物且用EtOAc(3×300 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(500 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，將其藉由層析(己烷：EtOAc=5：1)進一步純化，得到標題化合物(11.7 g，淡黃色固體)。LC-MS：[M+Na]=508,[2M+Na]=993。1H NMR(300 MHz,CD3OD)：δ7.52-7.49 (m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.32-7.27(m,3H),7.07-7.01(m,1H),6.21-6.18(d,1H),3.79(m,1H),2.78-2.61(m,2H),2.35-2.20(m,2H),1.76(s,6H),1.59(s,3H),2.21(s,1H),1.28(s,9H)。
製備8
(2S,4R)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 =BOC)及(2S,4R)-4-胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 經移除)
在氮氣下吹掃蒸餾水(181 mL)1小時，接著將導管插入含有0.1 M二碘化釤之THF溶液(800 mL)的容器中。在維持氮氣氛圍同時，經由套管添加[(R)-1-(3'-氟聯苯-4-基甲基)-2-(2,2,5-三甲基-4,6-二側氧基-[1,3]二噁烷-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(4.9 g，10.0 mmol，1.0當量)及THF(20 mL)之以類似方式脫氣之溶液。攪拌所得混合物15分鐘，接著暴露於空氣。蒸發溶劑，且添加EtOAc(200 mL)、飽和NaCl水溶液(50 mL)及10%檸檬酸(20 mL)。攪拌混合物5分鐘，接著萃取兩層。經Na2SO4乾燥有機層且在真空下濃縮。藉由層析(330 g金管柱，1：1乙醚：EtOAc(含0.5% AcOH))純化粗產物，得到經BOC保護之酸 (P2=BOC)(1.5 g)。將一部分經BOC保護之酸溶解於4 M HCl之二噁烷溶液(6 mL)及MeCN(10 mL)中。在真空下蒸發溶劑，得到酸(P2經移除)。
實例7
5-[(1R,3S)-3-羧基-1-(3'-氟聯苯-4-基甲基)-4-羥基-3-甲基-丁基胺甲醯基]-1H-吡唑-3-甲酸
在DMF(0.2 mL)中組合3,5-吡唑二甲酸(37.7 mg，241 μmol，1.0當量)、EDCI(42.7 μL，241 μmol，1.0當量)、4-甲基嗎啉(53.1 μL，2.0當量)及HOBt(32.6 mg，241 μmol，1.0當量)且在室溫下攪拌5分鐘。添加預溶解之(2S,4R)-4-胺基-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-戊酸(80 mg，240 μmol，1.0當量)及4-甲基嗎啉(53.1 μL)於DMF(0.3 mL)中之溶液且攪拌所得混合物15分鐘。藉由添加AcOH淬滅反應且藉由製備型HPLC純化產物且凍乾，得到標題化合物(25 mg)。C24H24FN3O6：MS m/z[M+H]+計算值：470.17；實驗值：470.4。
實例8
遵循本文實例中所述之程序，且代用適當起始物質及試劑，製備具有式IVa-2之化合物：
1.(2S,4R)-5-(3'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
2.(2S,4R)-5-(2'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
3.(2S,4R)-5-(4'-氟聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
4.(2S,4R)-5-(2'-氟-聯苯-4-基)-2-羥基甲基-4-[(1-羥基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
5.(2S,4R)-5-(2'-氟-聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(2-側氧基-2,3-二氫-噁唑-4-羰基)-胺基]-戊酸
6.(2S,4R)-5-(2'-氟-聯苯-4-基)-2-羥基甲基-2-甲基-4-[(2-側氧基-2,3-二氫-噁唑-5-羰基)-胺基]-戊酸
製備9
(2S,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-5-甲基己酸乙酯
在80℃下加熱(S)-2-(1-聯苯-4-基-1-甲基乙基)-5-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8.0 g，21.2 mmol)與第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(10.0 g，63.6 mmol)之混合物3小時。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(200 mL)稀釋。用水(2×100 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌所得溶液，經無水 MgSO4乾燥且濃縮，得到呈油狀之化合物1(9.2 g，定量)。 1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.53(m,9H),6.95(s,1H),4.60(br s,1H),2.90(s,1H),2.62(m,2H),1.61(s,9H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)。
在0℃下，向化合物1(9.2 g，21.2 mmol)於THF(80.0 mL)中之溶液中添加1.0 N HCl(25.0 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著用EtOAc(100 mL)稀釋。用飽和NaHCO3水溶液中和所得混合物且用EtOAc(2×100 mL)萃取。用水(2×100 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌合併之萃取物，經無水MgSO4乾燥且濃縮，得到呈油狀之化合物2(8.6 g，定量)。 LC-MS(ESI)：m/z 430.1[M+Na]+。
在-5℃下，向化合物2(8.6 g，21.2 mmol)於THF(150 mL)及EtOH(15.0 mL)中之溶液中添加AcOH(24.3 mL，0.4 mol)。在-5℃下攪拌混合物30分鐘後，經1小時分數小份添加NaBH3CN(5.3 g，84.8 mmol)。在-5℃下攪拌混合物1小時且用飽和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。用水(2×100 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌合併之萃取物，經無水MgSO4乾燥且濃縮，得到呈泡沫狀固體之化合物3(8.67 g，定量)。
在0℃下向化合物3(3.5 g，8.6 mmol)於EtOH(30.0 mL)中 之溶液中添加K2CO3(2.4 g，17.1 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且接著使其升溫至室溫且攪拌隔夜。過濾混合物且濃縮濾液。用水(20 mL)處理殘餘物且用DCM(3×25 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之萃取物，經無水MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(己烷：EtOAc=6：1)純化殘餘物，得到呈泡沫狀固體之化合物4(2.2 g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.53(m,9H),4.35(br s,1H),4.15(m,2H),3.95(br s,1H),3.65(m,2H),2.61(br s,1H),1.79(m,1H),1.45(s,9H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),1.25(t,3H)。LC-MS(ESI)：m/z 478.2[M+Na]+。
在室溫下攪拌化合物4(2.2 g，4.8 mmol)於2.0 N HCl-EtOH溶液(30.0 mL)中之混合物3小時。在減壓下移除溶劑，得到呈泡沫狀固體之標題化合物HCl鹽(1.6 g)。1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ 8.08(br s,3H),7.55(m,9H),4.95(br s,1H),3.95(m,2H),3.48(m,2H),2.75(br s,1H),1.79(m,2H),1.47(s,3H),1.40(s,3H),1.09(t,3H)。LC-MS(ESI)：m/z 356.1[M+H]+。
實例9
(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-羥基甲基-5-甲基-己酸
在DMF(1.0 mL)中將3-羥基異噁唑-5-甲酸(15.8 mg，122 μmol)與HATU(46.6 mg，122 μmol)組合且攪拌5分鐘。添加DIPEA(53.3 μL，0.306 mmol)，繼而添加(2S,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-5-甲基己酸乙酯(HCl鹽；40 mg，0.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。濃縮有機層且添加1 M LiOH水溶液(1.0 mL，1.0 mmol)及EtOH(2.0 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。用AcOH淬滅反應且藉由製備型HPLC純化。合併純淨溶離份且凍乾，得到標題化合物(40 mg，95%純度)。C2H26N2O6：MS m/z[M+H]+計算值：439.18；實驗值：439.4。
實例10
遵循本文實例中所述之程序，且代用適當起始物質及試劑，製備具有式IIIa-2之化合物：
1.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-4-[(1-羥基-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-5-甲基-己酸
2.(2S,4S)-5-聯苯-4-基-2-羥基甲基-5-甲基-4-[(3H-[1,2,3]三唑-4-羰基)-胺基]-己酸
分析1 用於定量抑制劑對人類及大鼠NEP以及人類ACE之效能的活體外分析
使用如下文所述之活體外分析測定化合物對人類及大鼠 腦啡肽酶(EC 3.4.24.11；NEP)及人類血管收縮素轉化酶(ACE)之抑制活性。
自大鼠腎提取NEP活性
自成年史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠之腎製備大鼠NEP。在冷磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中洗滌全腎且以每公克腎5 mL緩衝液之比率培養於冰冷溶解緩衝液(1% Triton X-114、150 mM NaCl、50 mM參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)pH 7.5；Bordier(1981)J.Biol.Chem.256：1604-1607)中。在冰上使用Polytron手持式組織研磨器均質化樣品。在3℃下在浮桶式轉頭(swinging bucket rotor)中以1000×g離心勻漿5分鐘。將離心塊再懸浮於20 mL冰冷溶解緩衝液中且在冰上培育30分鐘。接著使樣品(15 mL至20 mL)於25 mL冰冷緩衝液(6% w/v蔗糖、50 mM pH 7.5 Tris、150 mM NaCl、0.06% Triton X-114)上分層，加熱至37℃並維持3分鐘至5分鐘且在浮桶式轉頭中在室溫下以1000×g離心3分鐘。吸出兩個上層，留下含有增濃之膜部分的黏性油性沈澱物。添加甘油達50%之濃度且在-20℃下儲存樣品。使用BCA偵測系統用牛血清白蛋白(BSA)作為標準品定量蛋白質濃度。
酶抑制分析
重組人類NEP及重組人類ACE係購得者(R&D Systems,Minneapolis,MN，目錄號分別為1182-ZN及929-ZN)。在NEP及ACE分析中分別使用螢光肽受質Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH(Medeiros等人，(1997)Braz.J.Med. Biol.Res.30：1157-62；Anaspec,San Jose,CA)及Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH(Araujo等人，(2000)Biochemistry 39：8519-8525；Bachem,Torrance,CA)。
在384孔白色不透明培養盤中，於37℃下，在分析緩衝液(NEP：50 mM HEPES(pH 7.5)、100 mM NaCl、0.01%聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween-20)、10 μM ZnSO4；ACE：50 mM HEPES(pH 7.5)、100 mM NaCl、0.01% Tween-20、1 μM ZnSO4)中使用10 μM濃度之螢光肽受質進行分析。使用一定濃度之各別酶，以使1 μM受質在37℃下20分鐘後發生定量蛋白水解。
分析濃度在10 μM至20 pM範圍內的測試化合物。將測試化合物添加至酶中且在37℃下培育30分鐘，然後藉由添加受質開始反應。在37℃下培育20分鐘後，藉由添加冰乙酸達3.6%(v/v)之最終濃度而終止反應。
在螢光計上以分別設定為320 nm及405 nm之激發及發射波長讀取培養盤。藉由使用以下方程式(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)對資料進行非線性回歸而獲得抑制常數：v=v 0/[1+(I/K')]其中v為反應速率，v 0 為未受抑制之反應速率，I為抑制劑濃度且K'為表觀抑制常數。
在此分析中測試本發明化合物且發現對人類NEP具有如下之pKi值。一般而言，前藥化合物在此活體外分析中不抑制該酶，或由於預期無活性，所以未測定(n.d.)前藥。
分析2 對麻醉大鼠之ACE及NEP活性的藥效學(PD)分析
用120 mg/kg(i.p.)第二丁硫巴比妥(inactin)使血壓正常之雄性史泊格多利大鼠麻醉。在麻醉後，插入頸靜脈、頸動脈(PE 50管)及膀胱(擴口式PE 50管)導管且進行氣管切開術(鐵氟龍針，14號尺寸)以促成自發呼吸。接著使動物歷經60分鐘穩定時段且期間保持連續輸注5 mL/kg/h生理食鹽水(0.9%)，以保持其水合且確保尿產生。在整個實驗期間藉由使用加熱墊維持體溫。在60分鐘穩定時段結束時，相隔15分鐘對動物進行兩次AngI(1.0 μg/kg，針對ACE抑制劑活性)靜脈內(i.v.)給藥。在第二次AngI給藥後15分鐘，用媒劑或測試化合物處理動物。五分鐘後，另外藉由快速靜脈內注射心房利尿鈉肽(ANP；30 μg/kg)來處理動 物。在ANP處理後立即開始收集尿液(至預先稱重之微量離心管(eppendorf tube)中)且持續60分鐘。在尿液收集中第30分鐘及第60分鐘時，用AngI再攻擊動物。使用Notocord系統(Kalamazoo,MI)量測血壓。在-20℃下冷凍尿液樣品直至用於cGMP分析為止。藉由使用市售套組(Assay Designs,Ann Arbor,Michigan，目錄號：901-013))進行酶免疫分析來測定尿液cGMP濃度。以重量分析方式測定尿液體積。尿液cGMP排出量係計算為尿液排出量與尿液cGMP濃度之乘積。藉由定量對AngI之加壓反應之%抑制作用來評定ACE抑制作用。藉由定量對ANP誘導之尿液cGMP排出量升高的增強作用來評定NEP抑制作用。
分析3 對神志清醒之SHR高血壓模型活體內評估抗高血壓作用
在到達後使自發性高血壓大鼠(SHR，14至20週大)在測試點在自由攝取食物及水的情況下適應最少48小時。在記錄血壓時，將小型齧齒動物無線傳輸器(遙傳單元；DSI型號TA11PA-C40或C50-PXT，Data Science Inc.,USA)手術植入此等動物體內。將連接至傳輸器之導管頭插入髂分叉點(iliac bifurcation)上之降主動脈中且用組織黏著劑固定在適當位置上。腹膜內保持傳輸器且固定至腹壁，同時用非吸收性縫線縫合腹部切口。用縫線及縫合釘縫合外皮。在適當之手術後護理下使動物恢復。在實驗當天，將動物在其籠中置於遙傳接收器單元頂部以使其適應測試環境且進行基線記錄。在進行至少2小時基線量測後，接著對動 物投與媒劑或測試化合物且持續進行24小時給藥後血壓量測。使用Notocord軟體(Kalamazoo,MI)持續記錄資料並維持研究之持續時間且儲存為電子數位信號。所量測之參數為血壓(收縮壓、舒張壓及平均動脈壓)及心率。
分析4 對神志清醒之DOCA鹽大鼠高血壓模型活體內評估抗高血壓作用
在到達後使CD大鼠(雄性，成年，200至300公克，Charles River Laboratory,USA)在測試點適應最少48小時，之後使其處於高鹽飲食下。在開始高鹽飲食(食物中8% NaCl或飲用水中1% NaCl)後一週，皮下植入乙酸去氧皮質酮(DOCA)片粒(100 mg，90天釋放時間，Innovative Research of America,Sarasota,FL)且進行單側腎切除術。此時，亦將用於血壓量測之小型齧齒動物無線傳輸器手術植入動物體內(關於細節參見分析3)。在適當之手術後護理下使動物恢復。研究設計、資料記錄及所量測之參數類似於對於分析3所描述。
分析5 對神志清醒之Dahl/SS大鼠高血壓模型活體內評估抗高血壓作用
在到達後使雄性Dahl鹽敏感性大鼠(Dahl/SS，6至7週大，來自Charles River Laboratory,USA)在測試點適應至少48小時，之後使其處於8% NaCl高鹽飲食(TD.92012，Harlan,USA)下，接著將用於血壓量測之小型齧齒動物無 線傳輸器手術植入(關於細節參見分析3)。在適當之手術後護理下使動物恢復。自開始高鹽飲食起約第4週至第5週時，此等動物預期具有高血壓。在確定高血壓程度後，將此等動物用於研究，同時繼續高鹽飲食以維持其高血壓程度。研究設計、資料記錄及所量測之參數類似於分析3中所描述。
雖然已參考特定態樣或實施例描述了本發明，但一般技術者應瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下作出各種變化或用等效物替代。另外，在由適用之專利法規及條例允許的程度下，本文引用之所有公開案、專利及專利申請案據此以全文引用之方式併入本文中，其引用程度就如同將各文獻以引用方式個別地併入本文中一般。

Claims (31)

  1. 一種式I化合物， 其中：R1係-OR7；R2a係選自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2及-CH2OC(O)CH(R37)NH2；或R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-；R2b係選自H及-CH3，或連同R2a一起形成-CH2-O-CH2-；Z係-CH-；X為-C1-9雜芳基；R3不存在或係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7環烷基；-C0-2伸烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；=O；-NO2；-C(CH3)=N(OH)；視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3及苯基；萘基；吡啶基；吡嗪基；視情況經甲基取代之吡唑基；視情況經甲基或鹵基取代之噻吩基；呋喃基；及-CH2-嗎啉基；且R3在存在時連接至碳原子；R4不存在或係選自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2伸烷基- COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；及視情況經一或多個選自以下之基團取代的苯基或苯甲基：鹵基、-COOR35、-OCH3、-OCF3及-SCF3；且R4在存在時連接至碳或氮原子；a為0或1；R5係選自鹵基、-CH3、-CF3及-CN；b為0或1至3之整數；各R6獨立地選自鹵基、-OH、-CH3、-OCH3及-CF3；R7係選自H、-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基； R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基、-O-C3-7環烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基及-CH(NH2)CH2COOCH3；且R12及R13係獨立地選自H、-C1-6烷基及苯甲基，或R12及R13一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR12R13；且R32為-C1-6烷基或-C0-6伸烷基-C6-10芳基； R18及R19係獨立地選自H、-C1-6烷基及-O-C3-7環烷基，或R18及R19一起形成=O；R20係選自H及-C1-6烷基；R21及R35係獨立地選自H及-C1-6烷基；R22及R23係獨立地選自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH；-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-C0-1伸烷基-C3-7環烷基及-(CH2)2-咪唑基；或R22及R23一起形成視情況經以下基團取代且在環中視情況含有氧原子之飽和或部分不飽和-C3-5雜環：鹵基、-OH、-COOH或-CONH2；R24係選自-C1-6烷基；-C0-1伸烷基-O-C1-6烷基；視情況經鹵基或-OCH3取代之苯基；及-C1-9雜芳基；R36係選自H、-CH(CH3)2、苯基及苯甲基；且R37係選自H、-CH(CH3)2、苯基及苯甲基；其中R1、R3及R4中之各烷基視情況經1至8個氟原子取代；且其中該聯苯上之該亞甲基連接基團視情況經一或兩個-C1-6烷基或環丙基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X係選自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、呋喃、吡咯、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、哌喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑及吡啶基三唑。
  3. 如請求項2之化合物，其中X係選自吡唑、咪唑、三唑、 苯并三唑、噁唑、異噁唑、嘧啶、噠嗪、苯并咪唑、哌喃及吡啶基三唑。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式X：
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1係選自-OR7；且R7為H。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中：R1為-OR7；且R7係選自-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-C1-3伸烷基-C1-9雜芳基、-C3-7環烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R1為-OR7且R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1為-OR7；R7係選自H、-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷 基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基；-O-C3-7環烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2及-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12及R13為-C1-6烷基或一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR12R13；且R32為-CH3。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2a為-CH2OH且R2b為H。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2a係選自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2及-CH2OC(O)CH(R37)NH2；R2b為-CH3；且R37為-CH(CH3)2。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-；R18及R19係獨立地選自H及-C1-6烷基；且R2b為-CH3。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3不存在或係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7環烷基；-C0-2伸烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；=O；-NO2；-C(CH3)=N(OH)；視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵基、-OH、-CF3、-OCH3、- NHC(O)CH3及苯基；萘基；吡啶基；吡嗪基；視情況經甲基取代之吡唑基；視情況經甲基或鹵基取代之噻吩基；呋喃基；及-CH2-嗎啉基；且R21為H。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3為-C0-1伸烷基-COOR21；且R21係-C1-6烷基。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；=O；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；R20為-C1-6烷基；R21為H；且R22及R23係獨立地選自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3及-C3-7環烷基；或R22及R23一起形成飽和-C3-5雜環。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4不存在或係選自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2伸烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；及視情況經一或多個選自以下之基團取代的苯基或苯甲基：鹵基、-COOR35、-OCH3、-OCF3及-SCF3；且R35為H。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4係選自-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-C1-2伸烷基-COOR35；及經至少一個-COOR35基團取代之苯基或苯甲基；其中R35係-C1-6烷基。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4係選自H、-OH、-C1-6烷基、-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基及苯甲基。
  17. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中a為0。
  18. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中b為0或b為1且R6為鹵基。
  19. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該聯苯上之該亞甲基連接基團經兩個-CH3基團取代。
  20. 如請求項1之化合物，其中R1為-OR7；R7係選自H、-C1-8烷基、-C1-3伸烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6伸烷基-OC(O)R10、-C1-6伸烷基-NR12R13、-C1-6伸烷基-C(O)R31、-C0-6伸烷基嗎啉基、-C1-6伸烷基-SO2-C1-6烷基、 R10係選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基；-O-C3-7環烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2及-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12及R13為-C1-6烷基或一起作為-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31係選自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基及-NR12R13；且R32為-CH3；R2a為-CH2OH且R2b為H；或R2a係選自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2及-CH2OC(O)CH(R37)NH2，R2b為-CH3，且R37為-CH(CH3)2；或R2a連同R7一起形成-CH2O-CR18R19-，R18及R19係獨立地選自H及-C1-6烷基，且R2b為-CH3；Z為-CH-；X係選自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、噁唑、異噁唑、嘧啶、噠嗪、苯并咪唑、哌喃及吡啶基三唑；R3 係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；=O；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；R20為-C1-6烷基；R21為H；R22及R23係獨立地選自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3及-C3-7環烷基；或R22及R23一起形成飽和-C3-5雜環；R4係選自H、-OH、-C1-6烷基、-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基及苯甲基；a為0；b為0或b為1且R6為鹵基；且該聯苯上之該亞甲基連接基團視情況經兩個-CH3基團取代。
  21. 如請求項1之化合物，其中X係選自吡唑、三唑、苯并三唑、噁唑、異噁唑及嘧啶；R3係選自H；鹵基；-C0-5伸烷基-OH；-C1-6烷基；-C0-1伸烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；=O；經一個鹵基取代之苯基；及吡啶基；R21為H；R22及R23一起形成飽和-C3-5雜環；R4係選自H及-OH；a為0；b為0或b為1，且R6為鹵基；且該聯苯上之該亞甲基連接基團視情況經兩個-CH3基團取代。
  22. 一種製備如請求項1至21中任一項之化合物的方法，其包含以下步驟：使式1化合物與式2化合物偶合， 產生式I化合物；其中P1為H或選自以下之胺基保護基： 第三丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基；且其中當P1為胺基保護基時該方法進一步包含脫除該式1化合物之保護基，其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、Z、X、a及b係如請求項1中所定義。
  23. 一種適用於合成如請求項1至21中任一項之化合物的中間物，其具有式1： 其中P1為H或選自以下之胺基保護基：第三丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基、甲醯基、三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基；或其鹽，其中R1、R2a、R2b、R5、R6、Z、a及b係如請求項1中所定義。
  24. 一種製備如請求項1至21中任一項之化合物的方法，其包含脫除選自以下之化合物或其鹽之保護基的步驟： 其中R1P係-O-P3；R3P係選自-C0-5伸烷基-O-P4、-C0-1伸烷基-COO-P3及經-O-P4取代之苯基；R4P係選自-O-P4；-C1-2伸烷基-COO-P3；及經-COO-P3取代之苯基或苯甲基；P3為選自以下之羧基保護基：甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及二苯基甲基；且P4為選自以下之羥基保護基：-C1-6烷基、三C1-6烷基矽烷基、-C1-6烷醯基、苯甲醯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基及二苯基甲基。其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、Z、X、a及b係如請求項1中所定義。
  25. 一種適用於合成如請求項1至21中任一項之化合物的中間物，其選自： 或其鹽；其中R1P係-O-P3；R3P係選自-C0-5伸烷基-O-P4、-C0-1伸烷基-COO-P3及經-O-P4取代之苯基；R4P係選自-O-P4；-C1-2伸烷基-COO-P3；及經-COO-P3取代之苯基或苯甲基；P3為選自以下之羧基保護基：甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及二苯基甲基；且P4為選自以下之羥基保護基：-C1-6烷基、三C1-6烷基矽烷基、-C1-6烷醯基、苯甲醯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、9-茀基甲基及二苯基甲基。其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、Z、X、a及b係如請求項1中所定義。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其進一步包含選自以下之治 療劑：腺苷受體拮抗劑、α-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β1-腎上腺素激導性受體拮抗劑、β2-腎上腺素激導性受體促效劑、雙重作用β-腎上腺素激導性受體拮抗劑/α1-受體拮抗劑、晚期糖基化終產物裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、胺基肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉化酶抑制劑及雙重作用血管緊張素轉化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2活化劑及刺激劑、血管緊張素II疫苗、抗凝血劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗青光眼劑、抗脂質劑、抗傷痛刺激劑、抗血栓劑、AT1受體拮抗劑及雙重作用AT1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑及多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、凝乳酶抑制劑、地高辛(digoxin)、利尿劑、多巴胺促效劑、內皮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激素、雌激素受體促效劑及/或拮抗劑、單胺再吸收抑制劑、肌肉鬆弛劑、利尿鈉肽及其類似物、利尿鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、氧化氮供體、非類固醇消炎劑、N-甲基d-天冬胺酸受體拮抗劑、類鴉片受體促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前列腺素受體促效劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑及活化劑、三環抗憂鬱藥、升壓素受體拮抗劑，及其組合。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該治療劑為AT1受體拮抗劑。
  29. 如請求項1至4、20及21中任一項之化合物，其用於療法中。
  30. 如請求項29之化合物，其用於治療高血壓、心臟衰竭或腎病。
  31. 一種如請求項1至21中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療高血壓、心臟衰竭或腎病之藥物。
TW101105349A 2011-02-17 2012-02-17 腦啡肽酶抑制劑 TWI548622B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161443827P 2011-02-17 2011-02-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201309653A TW201309653A (zh) 2013-03-01
TWI548622B true TWI548622B (zh) 2016-09-11

Family

ID=45814661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101105349A TWI548622B (zh) 2011-02-17 2012-02-17 腦啡肽酶抑制劑

Country Status (19)

Country Link
US (5) US8481044B2 (zh)
EP (1) EP2675795B1 (zh)
JP (2) JP5959065B2 (zh)
KR (1) KR101854874B1 (zh)
CN (1) CN103380119B (zh)
AR (1) AR085280A1 (zh)
AU (1) AU2012217615B2 (zh)
BR (1) BR112013020996A8 (zh)
CA (1) CA2825737C (zh)
CO (1) CO6781518A2 (zh)
ES (1) ES2582640T3 (zh)
IL (1) IL227594A (zh)
MX (1) MX342212B (zh)
MY (1) MY163394A (zh)
RU (1) RU2604522C2 (zh)
SG (1) SG192815A1 (zh)
TW (1) TWI548622B (zh)
WO (1) WO2012112742A1 (zh)
ZA (1) ZA201305826B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011012627A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina.
BR112013016595B1 (pt) 2010-12-15 2021-04-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto inibidor de neprilisina, processos para a preparação e intermediários do referido composto, composição farmacêutica e uso do composto
JP5944922B2 (ja) 2010-12-15 2016-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
EP2675792B1 (en) * 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2012112742A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2012166390A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TW201336839A (zh) * 2012-02-15 2013-09-16 Theravance Inc （２ｓ，４ｒ）－５－聯苯－４－基－２－羥甲基－２－甲基－４－［（１ｈ－［１，２，３］三唑－４－羰基）－胺基］－戊酸５－甲基－２－酮基－［１，３］二氧雜環戊烯－４－基甲酯之結晶型
AR089955A1 (es) * 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
SG10201703185VA (en) * 2012-06-08 2017-05-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013184898A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
RU2650114C2 (ru) * 2012-08-08 2018-04-09 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы неприлизина
CN105073762B (zh) 2013-02-14 2017-03-08 诺华股份有限公司 作为nep(中性内肽酶)抑制剂的取代的联苯丁酰膦酸衍生物
EA026989B1 (ru) 2013-02-14 2017-06-30 Новартис Аг Производные замещенной бисфенилбутановой кислоты в качестве ингибиторов nep с улучшенной in vivo эффективностью
HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2018-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok
WO2015116786A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
MX2016009759A (es) * 2014-01-30 2016-11-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
CN107257785B (zh) 2015-02-11 2020-07-07 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为脑啡肽酶抑制剂的(2s,4r)-5-(5’-氯-2’-氟联苯-4-基)-4-(乙氧基草酰基氨基)-2-羟甲基-2-甲基戊酸
AU2016220348B2 (en) 2015-02-19 2019-10-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2R,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
TWI731943B (zh) 2016-03-08 2021-07-01 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 結晶型（2s，4r）－5－（5’－氯－2’－氟－［1，1’－聯苯］－4－基）－2－（乙氧基甲基）－4－（3－羥基異㗁唑－5－甲醯胺基）－2－甲基戊酸及其用途
EP3735398B1 (en) 2018-01-03 2022-02-16 Ecolab Usa Inc. Benzotriazole derivatives as corrosion inhibitors
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
CN113166204A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状肽
CN109456212A (zh) * 2018-12-03 2019-03-12 康化（上海）新药研发有限公司 一种沙库比曲中间体的合成方法
CN109912486B (zh) * 2019-04-25 2022-09-27 东北制药集团股份有限公司 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010136474A2 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2010136493A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
JP3576193B2 (ja) * 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0821670A1 (en) 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
AU2003290120A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-15 Galderma Research & Development, S.N.C. Biaromatic compounds which activate PPAR-Gama type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
JP5715339B2 (ja) 2007-01-12 2015-05-07 ノバルティス アーゲー ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
PT2526088E (pt) 2010-01-22 2015-11-03 Novartis Ag Intermediários dos inibidores da endopeptidase neutra e método de preparação dos mesmos
EP2612101B1 (de) * 2010-08-31 2017-01-11 Rheinmetall Waffe Munition GmbH Vorrichtung und verfahren zur erzeugung einer wirksamen nebelwand bzw. nebelwolke
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
JP5944922B2 (ja) * 2010-12-15 2016-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
BR112013016595B1 (pt) * 2010-12-15 2021-04-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto inibidor de neprilisina, processos para a preparação e intermediários do referido composto, composição farmacêutica e uso do composto
EP2675792B1 (en) * 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2012112742A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2012166390A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2642883T3 (es) 2011-05-31 2017-11-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TW201336839A (zh) 2012-02-15 2013-09-16 Theravance Inc （２ｓ，４ｒ）－５－聯苯－４－基－２－羥甲基－２－甲基－４－［（１ｈ－［１，２，３］三唑－４－羰基）－胺基］－戊酸５－甲基－２－酮基－［１，３］二氧雜環戊烯－４－基甲酯之結晶型
AR089955A1 (es) 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
SG10201703185VA (en) 2012-06-08 2017-05-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013184898A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
RU2650114C2 (ru) 2012-08-08 2018-04-09 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы неприлизина
HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2018-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010136474A2 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2010136493A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20170020904A1 (en) 2017-01-26
ZA201305826B (en) 2014-04-30
US20130261316A1 (en) 2013-10-03
CO6781518A2 (es) 2013-10-31
CN103380119A (zh) 2013-10-30
RU2013142258A (ru) 2015-04-10
MX2013009499A (es) 2013-09-26
US8481044B2 (en) 2013-07-09
CA2825737A1 (en) 2012-08-23
RU2604522C2 (ru) 2016-12-10
AU2012217615B2 (en) 2016-09-29
BR112013020996A8 (pt) 2017-12-26
EP2675795A1 (en) 2013-12-25
AR085280A1 (es) 2013-09-18
US10130642B2 (en) 2018-11-20
JP2016094452A (ja) 2016-05-26
MX342212B (es) 2016-09-20
US20180050052A1 (en) 2018-02-22
EP2675795B1 (en) 2016-04-20
CA2825737C (en) 2018-11-13
TW201309653A (zh) 2013-03-01
US8853427B2 (en) 2014-10-07
US20120213806A1 (en) 2012-08-23
WO2012112742A1 (en) 2012-08-23
CN103380119B (zh) 2016-02-17
JP2014508755A (ja) 2014-04-10
NZ613987A (en) 2015-03-27
IL227594A0 (en) 2013-09-30
US9724359B2 (en) 2017-08-08
JP5959065B2 (ja) 2016-08-02
AU2012217615A1 (en) 2013-08-15
BR112013020996A2 (pt) 2016-10-11
US20140364603A1 (en) 2014-12-11
IL227594A (en) 2015-11-30
ES2582640T3 (es) 2016-09-14
KR20140031859A (ko) 2014-03-13
SG192815A1 (en) 2013-09-30
US9334245B2 (en) 2016-05-10
KR101854874B1 (ko) 2018-05-04
MY163394A (en) 2017-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI548622B (zh) 腦啡肽酶抑制劑
TWI523843B (zh) 腦啡肽酶抑制劑
EP2714662B1 (en) Neprilysin inhibitors
EP2651896B1 (en) Neprilysin inhibitors
KR102013200B1 (ko) 네프릴리신 억제제
EP2675792B1 (en) Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2855464B1 (en) Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
EP3099668B1 (en) 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
EP2714660A1 (en) Neprilysin inhibitors
NZ613987B2 (en) Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees