CN103380119B - 作为脑啡肽酶抑制剂的经取代的氨基丁酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

一方面，本发明涉及具有下式(I)的化合物：其中R1到R6、a、b、Z和X如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。另一方面，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和用于制备所述化合物的方法和中间物。

Description

作为脑啡肽酶抑制剂的经取代的氨基丁酸衍生物
技术领域
本发明涉及具有脑啡肽酶抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物，用于制备所述化合物的方法和中间物，以及使用所述化合物治疗例如高血压、心脏衰竭、肺高血压和肾病的疾病的方法。
背景技术
脑啡肽酶(中性内肽酶，EC3.4.24.11)(NEP)是一种见于许多器官和组织(包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和周边血管结构)中的内皮膜结合型Zn2+金属肽酶。NEP分解多种内源肽(例如脑啡肽、循环缓激肽、血管紧张素肽和利尿钠肽)并且使其失活，所述肽中的后述者具有若干种作用，包括例如血管扩张和尿钠排泄/利尿以及抑制心脏肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压恒定(bloodpressurehomeostasis)和心血管健康中起重要作用。
NEP抑制剂，例如塞奥芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)己作为潜在治疗剂进行了研究。抑制NEP与血管紧张素-I转化酶(angiotensin-Iconvertingenzyme，ACE)两者的化合物也是己知的，并且包括奥马曲拉(omapatrilat)、甘帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。称为血管肽酶抑制剂的这类后述的化合物描述于罗伯尔等人，(1999)治疗术专利专家评论9(12)：1665-1677(Robletal.(1999)Exp.Opin.Ther.Patents9(12)：1665-1677)中。
发明内容
本发明提供己发现具有脑啡肽酶(NEP)抑制活性的新颖化合物。因此，预期本发明的化合物适用于并且适宜作为治疗例如高血压和心脏衰竭的病状的治疗剂。
本发明的一方面涉及一种式I化合物：
其中：
R1选自-OR7和-NR8R9；
R2a选自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2和-CH2OC(O)CH(R37)NH2；或R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-或连同R8一起形成-CH2O-C(O)-；
R2b选自H和-CH3，或连同R2a一起形成-CH2-O-CH2-；
Z选自-CH-和-N-；
X为-C1-9杂芳基；
R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-NO2；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，任选地经甲基取代；噻吩基，任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；并且R3在存在时连接于碳原子；
R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；和任选地经一个或一个以上选自以下的基团取代的苯基或苯甲基：卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3；并且R4在存在时连接于碳或氮原子；
或R3和R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；
a为0或1；R5选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；
b为0或1到3的整数；每一R6独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；
R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；并且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基，或R12和R13一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR12R13；并且R32为-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R8选自H、-OH、-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、-吡啶基和-OC(S)NR15R16；R14选自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基和-NR15R16；并且R15和R16独立地选自H和-C1-4烷基；
R9选自H、-C1-6烷基和-C(O)-R17；并且R17选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-10芳基和-C1-9杂芳基；
R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18和R19一起形成＝O；
R20选自H和-C1-6烷基；
R21和R35独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R25选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基；或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR27R28；并且R34为-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R22和R23独立地选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-C0-1亚烷基-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22和R23一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，任选地经卤基、-OH、-COOH或-CONH2取代；并且任选地在环中含有氧原子；
R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，任选地经卤基或-OCH3取代；和-C1-9杂芳基；
R36选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基；并且
R37选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基；
其中R1、R3和R4中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代；并且；
其中联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代；
或其医药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和本发明的化合物。所述组合物可任选地含有其它治疗剂。因此，在本发明的另一方面，医药组合物包含作为第一治疗剂的本发明的化合物，一种或一种以上第二治疗剂和医药学上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物的活性剂和第二治疗剂的组合。本发明的化合物可与其它药剂一起调配或分开调配。当分开调配时，可与其它药剂一起包括医药学上可接受的载剂。因此，本发明的另一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：第一医药组合物，其包含本发明的化合物和第一医药学上可接受的载剂；和第二医药组合物，其包含第二治疗剂和第二医药学上可接受的载剂。另一方面，本发明涉及一种含有所述医药组合物的试剂盒，例如其中第一和第二医药组合物是独立的医药组合物。
本发明的化合物具有NEP酶抑制活性，并且因此预期适用作治疗罹患可通过抑制NEP酶或通过增加其肽底物水平来治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。因此，本发明的一方面涉及一种治疗罹患可通过抑制NEP酶来治疗的疾病或病症的患者的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明的化合物。本发明的另一方面涉及一种治疗高血压、心脏衰竭或肾病的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明的化合物。本发明的另一方面涉及一种抑制哺乳动物的NEP酶的方法，其包含向所述哺乳动物投予NEP酶抑制量的本发明的化合物。
因为本发明的化合物具有NEP抑制活性，所以其还适用作研究工具。因此，本发明的一方面涉及一种使用本发明的化合物作为研究工具的方法，所述方法包含使用本发明的化合物进行生物分析。本发明的化合物还可用于评估新的化合物。因此，本发明的另一方面涉及一种在生物分析中评估测试化合物的方法，其包含：(a)用测试化合物进行生物分析以得到第一分析值；(b)用本发明的化合物进行所述生物分析以得到第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；和(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值相比较。示范性生物分析包括NEP酶抑制分析。本发明的另一方面涉及一种研究包含NEP酶的生物系统或样品的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或样品与本发明的化合物接触；和(b)测定由所述化合物对所述生物系统或样品所引起的作用。
本发明的另一方面涉及适用于制备本发明的化合物的方法和中间物。因此，本发明的另一方面涉及一种制备式I化合物的方法，其包含以下步骤：使式1化合物与式2化合物偶合：
得到式I化合物；其中P1为H或选自以下的氨基保护基：叔丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；并且其中当P1为氨基保护基时，所述方法进一步包含脱除式1化合物的保护基；并且其中R1-R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。本发明的另一方面涉及一种制备式I化合物的医药学上可接受的盐的方法，其包含使呈游离酸或碱形式的式I化合物与医药学上可接受的碱或酸接触。在其它方面，本发明涉及通过本文所述的任何方法所制备的产物，以及所述方法中所用的新颖中间物。在本发明的一方面，新颖中间物具有如本文所定义的式1、式9、式10、式11、式12或其盐。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造药物，尤其用于制造适用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病的药物。本发明的另一方面涉及本发明的化合物用于抑制哺乳动物的NEP酶的用途。本发明的另一方面涉及本发明的化合物作为研究工具的用途。本发明的其它方面和实施例揭示于本文中。
附图说明
具体实施方式
定义
当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另外指示，否则以下术语具有以下意义。另外，除非使用情形另有明确规定，否则如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括相应复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”打算是包括性的，并且意味着可能存在除所列要素以外的其它要素。除非另外指示，否则本文所用的表示成分的量、例如分子量的性质、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，本文所阐述的数字是可能视由本发明设法获得的所需性质而变化的近似值。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求书的范围内，每一数字应至少根据所报导的有效数字并且通过应用常规舍入技术来解释。
术语“烷基”意味着单价饱和烃基，其可为直链或分支链基团。除非另外定义，否则所述烷基通常含有1到10个碳原子并且包括例如-C1-4烷基、-C1-5烷基、-C2-5烷基、-C1-6烷基、-C1-8烷基和-C1-10烷基。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
当特定数目的碳原子打算用于本文所用的特定术语时，碳原子数目在所述术语之前以下标展示。举例来说，分别地，术语“-C1-6烷基”意味着具有1到6个碳原子的烷基，并且术语“-C3-7环烷基”意味着具有3至7个碳原子的环烷基，其中碳原子呈任何可接受的构型。
术语“亚烷基”意味着二价饱和烃基，其可为直链或分支链基团。除非另外定义，否则所述亚烷基通常含有0到10个碳原子并且包括例如-C0-1亚烷基-、-C0-6亚烷基-、-C1-3亚烷基-和-C1-6亚烷基-。代表性亚烷基包括例如亚甲基、乙-1，2-二基(“亚乙基”)、丙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基等。应了解，当亚烷基术语包括零个碳(例如-C0-1亚烷基-)时，所述术语打算包括不存在碳原子，即除连接由亚烷基术语隔开的基团的共价键以外不存在亚烷基。
术语“芳基”意味着具有单环(即苯基)或一个或一个以上稠环的单价芳香族烃。稠环系统包括完全不饱和稠环(例如萘)以及部分不饱和稠环(例如1，2，3，4-四氢萘)。除非另外定义，否则所述芳基通常含有6到10个碳环原子并且包括例如-C6-10芳基。代表性芳基包括例如苯基和萘-1-基、萘-2-基等。
术语“环烷基”意味着单价饱和碳环烃基。除非另外定义，否则所述环烷基通常含有3到10个碳原子并且包括例如-C3-5环烷基、-C3-6环烷基和-C3-7环烷基。代表性环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“卤基”意味着氟基、氯基、溴基和碘基。
术语“杂环”打算包括具有单环或两个稠环的单价不饱和(芳香族)杂环以及具有单环或多个缩合环的单价饱和和部分不饱和基团。杂环可含有总共3到15个环原子，其中1到14个环原子为环碳原子，并且1到4个环原子为选自氮、氧或硫的环杂原子。然而，通常，杂环含有总共3到10个环原子，其中1到9个环原子为环碳原子，并且1到4个环原子为环杂原子。连接点是位于任何可用的碳或氮环原子上。示范性杂环包括例如-C1-7杂环、-C3-5杂环、-C2-6杂环、-C3-12杂环、-C5-9杂环、-C1-9杂环、-C1-11杂环和-C1-14杂环。
单价不饱和杂环通常也称为“杂芳基”。除非另外定义，否则杂芳基通常含有总共5到10个环原子，其中1到9个环原子为环碳原子，并且1到4个环原子为环杂原子，并且包括例如-C1-9杂芳基和-C5-9杂芳基。代表性杂芳基包括例如吡咯(例如3-吡咯基和2H-吡咯-3-基)、咪唑(例如2-咪唑基)、呋喃(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、噻吩(例如2-噻吩基)、三唑(例如1，2，3-三唑基和1，2，4-三唑基)、吡唑(例如1H-吡唑-3-基)、噁唑(例如2-噁唑基)、异噁唑(例如3-异噁唑基)、噻唑(例如2-噻唑基和4-噻唑基)和异噻唑(例如3-异噻唑基)、吡啶(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、吡嗪、哒嗪(例如3-哒嗪基)、嘧啶(例如2-嘧啶基)、四唑、三嗪(例如1，3，5-三嗪基)、吲哚基(例如1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基和1H-吲哚-5-基)、苯并呋喃(例如苯并呋喃-5-基)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-5-基)、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉(例如2-喹啉基)、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。
单价饱和杂环通常含有总共3到10个环原子，其中2到9个环原子为环碳原子，并且1到4个环原子为环杂原子，并且包括例如-C3-5杂环。代表性单价饱和杂环包括例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等的单价物质。在一些情况下，多个部分可描述为一起形成任选地在环中含有氧原子的饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
单价部分不饱和杂环通常含有总共3到10个环原子，其中2到11个环原子为环碳原子，并且1到3个环原子为环杂原子，并且包括例如-C3-5杂环和-C2-12杂环。代表性单价部分不饱和杂环包括例如吡喃、苯并吡喃、苯并间二氧杂环戊烯(例如苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)、四氢哒嗪、2，5-二氢-1H-吡咯、二氢咪唑、二氢三唑、二氢噁唑、二氢异噁唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喔啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]甘菊环。在一些情况下，部分可描述为一起形成部分不饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
术语“任选地经取代”意味着所述基团可未经取代或其可经取代一次或若干次，例如1到3次，或1到5次，或1到8次。举例来说，“任选地经卤原子取代”的苯基可未经取代，或其可含有1、2、3、4或5个卤原子；并且“任选地经氟原子取代”的烷基可未经取代，或其可含有1、2、3、4、5、6、7或8个氟原子。类似地，“任选地经一个或两个-C1-6烷基取代”的基团可未经取代，或其可含有一个或两个-C1-6烷基。
如本文所用，短语“具有式”或“具有结构”不打算具限制性并且以与通常使用术语“包含”的方式相同的方式使用。举例来说，如果描绘一种结构，那么应了解，除非另外说明，否则涵盖所有立体异构体和互变异构体形式。
术语“医药学上可接受”是指当在本发明中使用时不为生物学上不可接受或在其它方面不可接受的物质。举例来说，术语“医药学上可接受的载剂”是指可并入组合物中并投予患者而不会造成不可接受的生物效应或以不可接受的方式与组合物的其它组分相互作用的物质。所述医药学上可接受的物质通常满足毒物学和制造测试所需的标准，并且包括由美国食品与药物管理局(U.S.FoodandDrugadministration)鉴别为合适的非活性成分的物质。
术语“医药学上可接受的盐”意味着对于投予患者(例如哺乳动物)是可接受的由碱或酸制备的盐(例如，对于既定给药方案来说具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应了解，由本发明所涵盖的盐无需为医药学上可接受的盐，例如不打算投予患者的中间化合物的盐。医药学上可接受的盐可衍生自医药学上可接受的无机碱或有机碱，和衍生自医药学上可接受的无机酸或有机酸。另外，当式I化合物含有碱性部分(例如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如羧酸或四唑)时，可形成两性离子并且其包括在如本文所用的术语“盐”内。衍生自医药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。衍生自医药学上可接受的有机碱的盐包括一级胺、二级胺和三级胺的盐，所述胺包括经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。衍生自医药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨磺酸和硫酸的盐。衍生自医药学上可接受的有机酸的盐包括以下各酸的盐：脂肪族羟酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羟酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、顺丁烯二酸、草酸和丁二酸)、葡糖醛酸、杏仁酸、粘液酸、烟碱酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙烷磺酸、羟乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸和对甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoicacid)等。
如本文所用，术语“前药”打算意味着在体内在生理条件下例如通过正常代谢过程转化为活性形式的非活性(或显著较低活性)药物前体。所述化合物可能对NEP不具有药理学活性，而是可经口或肠外投予并且之后在体内代谢形成对NEP具药理学活性的化合物。示范性前药包括酯，例如C1-6烷基酯和芳基-C1-6烷基酯。在一个实施例中，活性化合物具有游离羧基并且前药是其酯衍生物，即前药为酯，例如-C(O)OCH2CH3。接着所述酯前药通过溶剂分解或在生理条件下转化成游离羧基化合物。所述术语也打算包括式I化合物的某些经保护的衍生物，其可在最终脱除保护基阶段之前制备。因此，式I化合物的所有经保护的衍生物和前药都包括在本发明的范围内。
术语“治疗有效量”意味着足以在投予有需要的患者时实现治疗的量，即获得所需治疗作用所需的药物量。举例来说，治疗高血压的治疗有效量是例如减少、抑制、消除或预防高血压症状或治疗高血压的潜在病因所需的化合物量。在一个实施例中，治疗有效量是降低血压所需的药物量或维持正常血压所需的药物量。另一方面，术语“有效量”意味着足以获得所需结果的量，所述所需结果未必是治疗结果。举例来说，当研究包含NEP酶的系统时，“有效量”可为抑制所述酶所需的量。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意味着治疗患者(例如哺乳动物，尤其是人类)的疾病或医学病状(例如高血压)，其包括以下一者或一者以上：(a)防止疾病或医学病状出现，即防止疾病或医学病状复发或预防性治疗易患所述疾病或医学病状的患者；(b)改善疾病或医学病状，即消除患者的疾病或医学病状或使所述疾病或医学病状消退；(c)抑制疾病或医学病状，即减缓或阻止患者的疾病或医学病状发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病状的症状。举例来说，术语“治疗高血压”应包括防止高血压出现、改善高血压、抑制高血压和减轻高血压症状(例如降低血压)。术语“患者”打算包括需要治疗或疾病预防或目前正针对特定疾病或医学病状的疾病预防或治疗进行治疗的哺乳动物，例如人类；以及用于评估本发明的化合物或在分析中所使用的测试个体，例如动物模型。
本文所用的所有其它术语都打算具有其如所属领域的技术人员所了解的一般意义。
一方面，本发明涉及式I化合物：
或其医药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“本发明的化合物”包括由式I涵盖的所有化合物，例如具体化成式Ia-Id、Ia-1到Ia-10、Ib-1到Ib-3的种类，以及由式II-X涵盖的化合物和其种类。类似地，对具有既定式的化合物的提及打算包括所有种类；例如术语“式III化合物”打算包括种类IIIa和IIIb等。另外，本发明的化合物还可含有若干种碱性或酸性基团(例如氨基或羧基)并且因此所述化合物可以游离碱、游离酸或各种盐形式存在。所有所述盐形式都包括在本发明的范围内。此外，本发明的化合物还可以前药形式存在。因此，所属领域的技术人员应认识到，除非另外指示，否则本文对化合物的提及，例如对“本发明的化合物”或“式I化合物”的提及包括式I化合物以及所述化合物的医药学上可接受的盐和前药。此外，术语“或其医药学上可接受的盐和/或前药”打算包括盐和前药的所有变换，例如前药的医药学上可接受的盐。此外，式I化合物的溶剂合物包括在本发明的范围内。
式I化合物可含有一个或一个以上手性中心，并且因此这些化合物可以各种立体异构形式制备和使用。因此，除非另外指示，否则本发明还涉及外消旋混合物、纯立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)、立体异构体增浓混合物等。当本文描绘无任何立体化学的化学结构时，应了解所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，举例来说，术语“式I化合物”、“式II化合物”等打算包括化合物的所有可能的立体异构体。类似地，当本文展示或命名特定立体异构体时，所属领域的技术人员应了解，除非另外指示，否则在本发明的组合物中可能存在较少量的其它立体异构体，但是组合物总体上的效用不会因存在所述其它异构体而消除。个别立体异构体可通过所属领域中熟知的多种方法获得，包括使用合适的手性固定相或支撑物进行手性色谱，或通过使其化学转化成非对映异构体，通过常规方式(例如色谱或再结晶)分离非对映异构体，接着使原始立体异构体再生。
另外，适当时，除非另外说明，否则本发明的化合物的所有顺式-反式或E/Z异构体(几何异构体)、互变异构形式和拓扑异构形式都包括在本发明的范围内。举例来说，如果X描绘成(R4为氢)：
那么应了解所述化合物也可以互变异构形式存在，例如：
更特定来说，式I化合物在“Z”部分为-CH-时可含有至少两个手性中心，并且在“Z”部分为-N-时可含有至少一个手性中心，在下式Ia和Ib中由符号*和**指示：
描绘以下结构，其中R2a为-CH2OH。在式Ia化合物的一种立体异构体中，由*和**符号标识的两个碳原子具有(R)构型。本发明的这一实施例展示于式Ia-1(对于R2b＝H)和式Ia-2(对于R2b＝-CH3)中：
在这一实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(R，R)构型或以在这些碳原子处具有(R，R)构型的立体异构形式增浓。在式Ia化合物的另一立体异构体中，由*和**符号标识的两个碳原子都具有(S)构型。本发明的这一实施例展示于式Ia-3(对于R2b＝H)和式Ia-4(对于R2b＝-CH3)中：
在这一实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(S，S)构型或以在这些碳原子处具有(S，S)构型的立体异构形式增浓。在式Ia化合物的另一立体异构体中，由符号*标识的碳原子具有(S)构型并且由符号**标识的碳原子具有(R)构型。本发明的这一实施例展示于式Ia-5(对于R2b＝H)和式Ia-6(对于R2b＝-CH3)中：
在这一实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(S，R)构型或以在这些碳原子处具有(S，R)构型的立体异构形式增浓。在式Ia化合物的另一立体异构体中，由符号*标识的碳原子具有(R)构型并且由符号**标识的碳原子具有(S)构型。本发明的这一实施例展示于式Ia-7(对于R2b＝H)和式Ia-8(对于R2b＝-CH3)中：
在这一实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(R，S)构型或以在这些碳原子处具有(R，S)构型的立体异构形式增浓。
描绘以下结构，其中R2a为-CH2OH。在式Ib化合物的一种立体异构体中，由*符号标识的碳原子具有(R)构型。本发明的这一实施例展示于式Ib-1中：
在这一实施例中，化合物在*碳原子处具有(R)构型或以在这一碳原子处具有(R)构型的立体异构形式增浓。在式Ib化合物的另一立体异构体中，由*符号标识的碳原子具有(S)构型。本发明的这一实施例展示于式Ib-2中：
在这一实施例中，化合物在*碳原子处具有(S)构型或以在这一碳原子处具有(S)构型的立体异构形式增浓。
描绘以下结构，其中R2a与R2b一起形成-CH2-O-CH2-，因此，由*符号标识的碳原子无手性。在式Ia化合物的一种立体异构体中，由**符号标识的碳原子具有(R)构型并且在另一立体异构体中，由**符号标识的碳原子具有(S)构型，分别展示于式Ia-9和式Ia-10中：
当R2a与R2b一起形成-CH2-O-CH2-并且Z为-N-时，所述式可为非手性，如式Ib-3所示：
在一些实施例中，为最佳化本发明的化合物的治疗活性(例如治疗高血压)，希望由*和**符号标识的碳原子具有特定构型或以具有所述构型的立体异构形式增浓。因此，在某些方面，本发明涉及每一个别对映异构体或主要包含一种对映异构体或另一对映异构体的对映异构体的对映异构体增浓混合物。在其它实施例中，本发明的化合物以对映异构体的外消旋混合物形式存在。
本发明的化合物以及其合成中所用的化合物还可包括同位素标记化合物，即其中一个或一个以上原子已经原子质量不同于自然界中主要所见的原子质量的原子增浓。可并入式I化合物中的同位素的实例例如包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl和18F。备受关注富含氚或碳-14的式I化合物，其可用于例如组织分布研究中；富含氘的式I化合物，尤其在可产生例如具有较高代谢稳定性的化合物的代谢位点处；和富含正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)的式I化合物，其可用于例如正电子发射断层摄影(PositronEmissionTopography，PET)研究中。
本文用以命名本发明的化合物的命名法在本文实例中有所说明。己使用市售的AutoNom软件(加利福尼亚州圣莱昂纳多市的MDL公司(MDL，SanLeandro，California))获得这种命名法。
代表性实施例
以下取代基和值打算提供本发明的各种方面和实施例的代表性实例。这些代表性值打算进一步定义和说明所述方面和实施例，并且不打算排除其它实施例或限制本发明的范围。在这点上，除非特别指出，否则特定值或取代基是优选的陈述并不打算以任何方式使其它值或取代基从本发明中排除。
一方面，本发明涉及式I化合物：
R1选自-OR7和-NR8R9。R7部分选自：
H；
-C1-8烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-(CH2)5CH3和-(CH2)6CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基，例如苯甲基；
-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基，例如-CH2-吡啶基和-(CH2)2-吡啶基；
-C3-7环烷基，例如环戊基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3和-[(CH2)2O]2CH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R10，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)(CH2)2CH3、-CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基、-CH2OC(O)O-苯基、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3和-CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3；
-C1-6亚烷基-NR12R13，例如-(CH2)2-N(CH3)2、
-C1-6亚烷基-C(O)R31，例如-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)O-苯甲基、-CH2C(O)-N(CH3)2和
-C0-6亚烷基吗啉基，例如-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2SO2CH3；
R10部分选自：
-C1-6烷基，例如-CH3和-CH2CH3；
-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-O-CH2CH3和-O-CH(CH3)2；
-C3-7环烷基，例如环戊基；
-O-C3-7环烷基，例如-O-环丙基、-O-环己基和-O-环戊基；
苯基；
-O-苯基；
-NR12R13；
-CH[CH(CH3)2]-NH2；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基，例如-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；和
-CH(NH2)CH2COOCH3。
R12和R13部分独立地选自H、-C1-6烷基(例如CH3)和苯甲基。或者，R12和R13部分可一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-，例如形成例如以下的基团：
R31部分选自-O-C1-6烷基，例如-OCH3；-O-苯甲基；和-NR12R13，例如-N(CH3)2；和
R32部分为-C1-6烷基(例如-CH3和-C(CH3)3)或-C0-6亚烷基-C6-10芳基。
R8部分选自：
H；
-OH；
-OC(O)R14，例如-OC(O)CH3、-OC(O)-苯基、-OC(O)-OCH2-苯基、-OC(O)-CH2O-苯基、-OC(O)(NH2)和-OC(O)N(CH3)2；
-CH2COOH；
-O-苯甲基；
吡啶基；和
-OC(S)NR15R16，例如-OC(S)NH2和-OC(S)N(CH3)2。
R14部分选自：
H；
-C1-6烷基，例如-CH3；
-C6-10芳基，例如苯基；
-OCH2-C6-10芳基，例如-OCH2-苯基；
-CH2O-C6-10芳基，例如-CH2O-苯基；和
-NR15R16，例如-NH2和N(CH3)2。
R15和R16部分独立地选自H和-C1-4烷基。
R9为选自H、-C1-6烷基(例如-CH3)和-C(O)R17(例如-C(O)H)的部分。R17部分选自H、-C1-6烷基(例如-CH2CH3)、-C3-7环烷基(例如环丙基)、-C6-10芳基(例如苯基)和-C1-9杂芳基(例如吡啶)。
另外，R1中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。举例来说，当R1为-OR7并且R7为-C1-8烷基时，R1也可为例如-OCH(CH3)CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF3)2、-O(CH2)2CF3、-OCH(CH2F)2、-OC(CF3)2CH3和-OCH(CH3)CF2CF3的基团。
在一个实施例中，R1为-OR7；R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基；-O-C3-7环烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2和-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12和R13为-C1-6烷基或一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR12R13；并且R32为-CH3。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
在一个实施例中，R1选自-OR7和-NR8R9，R7为H，R8为H或-OH，并且R9为H。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
在另一实施例中，R1为-OR7，其中R7选自-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基；-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
在另一实施例中，R1为-NRSR9；其中R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基和-OC(S)NR15Rl6；并且R9为H。在另一实施例中，R1为-NR8R9，其中R8为H或-OH；并且R9为-C1-6烷基或一C(O)R17。在另一实施例中，R1为-NR8R9，其中R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；并且R9为-C1-6烷基或-C(O)R17。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。在本发明的一方面，这些化合物可尤其用作前药或本文所述的合成程序中的中间物。举例来说，在一个实施例中，R1为-OR7并且R7为-C1-6亚烷基-OC(O)R10，例如-O-CH(CH3)OC(O)-O-环己基：
使得化合物成为西来替昔(cilexetil)酯；或R1为-OR7并且R7为-C0-6亚烷基吗啉基，例如-O-(CH2)2-吗啉基：
使得化合物成为2-吗啉基乙酯或吗啉乙酯(mofetilester)；或R1为-OR7并且R7为
例如-O-CH2-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮：
使得化合物成为梅多密耳(medoxomil)酯。
“Z”部分为-CH-或-N-。在一个实施例中，Z为-CH-并且在另一实施例中，Z为-N-。
R2a部分可为-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2或-CH2OC(O)CH(R37)NH2，其中R37选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基。或者，R2a可连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-或连同R8一起形成-CH2O-C(O)-。R2b部分选自H和-CH3。或者，R2b部分可连同R2a一起形成-CH2-O-CH2-。R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18与R19一起形成＝O。
在一个实施例中，R2a为-CH2OH并且R2b为H。在另一实施例中，R2a为-CH2OH并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式III和IV：
在一个实施例中，Z为-CH-，R2a为-CH2OH，并且R2b为H，并在另一实施例中，Z为-CH-，R2a为-CH2OH，并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式IIIa和IVa：
在另一实施例中，Z为-N-，R2a为-CH2OH，并且R2b为H，并在另一实施例中，Z为-N-，R2a为-CH2OH，并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式IIIb和IVb：
在另一实施例中，R2a为-CH2OP(O)(OH)2并且R2b为H。在另一实施例中，R2a为-CH2OP(O)(OH)2并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式V和VI：
在一个实施例中，Z为-CH-，R2a为-CH2OP(O)(OH)2，并且R2b为H，并在另一实施例中，Z为-CH-，R2a为-CH2OP(O)(OH)2，并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式Va和VIa：
在另一实施例中，Z为-N-，R2a为-CH2OP(O)(OH)2，并且R2b为H，并在另一实施例中，Z为-N-，R2a为-CH2OP(O)(OH)2，并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式Vb和VIb：
在一个实施例中，Z为-CH-，R2a为-CH2OC(O)CH(R37)NH2，并且R2b为H，并在另一实施例中，Z为-CH-，R2a为-CH2OC(O)CH(R37)NH2，并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式VIIa和VIIIa：
在另一实施例中，Z为-N-，R2a为-CH2OC(O)CH(R37)NH2，并且R2b为H，并在另一实施例中，Z为-N-，R2a为-CH2OC(O)CH(R37)NH2，并且R2b为-CH3。这些实施例可分别描绘为式VIIb和VIIIb：
在另一实施例中，R2a和R2b部分一起形成-CH2-O-CH2-。这一实施例可描绘为式IX：
在一个实施例中，Z为-CH-并且R2a和R2b一起形成-CH2-O-CH2-，并在另一实施例中，Z为-CH-并且R2a和R2b一起形成-CH2-O-CH2-。这些实施例可分别描绘为式IXa和IXb：
在其它实施例中，R2a可连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-或连同R8一起形成-CH2O-C(O)-。当R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-时，这一实施例可描绘为：
并且在一个实施例中，R18和R19独立地为H或-C1-6烷基，并且R2b为-CH3。当R18和R19一起形成＝O时，这一实施例可描绘为：
当R2a连同R8一起形成-CH2O-C(O)-时，这一实施例可描绘为：
在本发明的一方面，这些化合物可尤其用作前药或本文所述的合成程序中的中间物。R2a为-CH2OP(O)(OH)2的化合物也可用作前药。
“Z”部分为-CH-或-N-，其可分别描绘为式Ic和Id：
“X”部分为-C1-9杂芳基，并且连接点位于任何可用的碳或氮环原子上。请注意，在一些实施例中，R3和/或R4可能不存在。当存在时，R3位于任何可用的碳原子上。当存在时，R4位于任何可用的碳原子或氮原子上。示范性-C1-9杂芳基环说明性而非限制性地包括：
吡唑环，例如：
其特定实例包括：
咪唑环，例如：
其特定实例包括：
三唑环，包括1，2，3-三唑，例如：
以及1，2，4-三唑，例如：
苯并三唑环，例如：
其特定实例包括：
呋喃环：
其特定实例包括：
吡咯环：
其特定实例包括：
四唑环，例如：
吡嗪环：
其特定实例包括：
噻吩环：
其特定实例包括：
噁唑环：
其特定实例包括：
异噁唑环：
其特定实例包括：
噻唑环：
其特定实例包括：
异噻唑环：
噁二唑环，包括[1，2，4]噁二唑，例如：
以及[1，2，3]噁二唑，例如：
和[1，3，4]噁二唑：
噻二唑环，包括[1，2，4]噻二唑，例如：
以及[1，2，3]噻二唑，例如：
和[1，3，4]噻二唑：
哒嗪环：
吡啶环：
其特定实例包括：
嘧啶环：
其特定实例包括：
吡喃环，例如：
苯并咪唑环，例如：
其特定实例包括：
苯并噁唑环，例如：
其特定实例包括：
苯并噻唑环，例如：
其特定实例包括：
吡啶基咪唑环，例如：
其特定实例包括：
吡啶基三唑环，例如：
其特定实例包括：
在一个特定实施例中，X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、呋喃、吡咯、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。在其它实施例中，这些化合物具有式III-IX。
应了解，一些-C1-9杂芳基环可以互变异构形式存在，并且所述互变异构形式是本发明的一部分并由术语“杂芳基”涵盖。因此，如果化合物描绘成具有-C1-9杂芳基环，那么应了解，所述化合物也可以互变异构形式存在并且反之亦然，并且两种形式都由本发明所涵盖。
在一个特定实施例中，X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、噁唑、异噁唑、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、吡喃和吡啶基三唑。在其它实施例中，这些化合物具有式III-VIII。在另一实施例中，X为三唑，并且在一个特定实施例中，具有式X：
其中Z、R1、R2a、R2b、R3-R6、a和b如对于式I所定义。在另一实施例中，本发明的化合物具有式Xa：
其中Z、R1、R2b、R3-R6、a和b如对于式I所定义。在另一实施例中，本发明的化合物具有式Xb：
其中R1、R3-R6、a和b如对于式I所定义。在另一实施例中，本发明的化合物具有式Xc：
其中R1、R5-R6、a和b如对于式I所定义。在另一实施例中，本发明的化合物具有式Xd：
其中R1、R5-R6、a和b如对于式I所定义。
R3部分可不存在。当存在时，R3连接于“X”基团中的碳原子，并且选自：
H；
卤基，例如氯基和氟基；
-C0-5亚烷基-OH，例如-OH、-CH2OH、-CH(OH)CH3和-C(CH3)2-OH；
-NH2；
-C1-6烷基，例如-CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2和-(CH2)3-CH3；
-CF3；
-C3-7环烷基，例如环丙基和环己基；
-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-OCH2CH3、-CH2-OCH3和-(CH2)2-OCH3；
-C(O)R20，例如-C(O)H和-C(O)CH3；
-C0-1亚烷基-COOR21，例如-COOH、-CH2-COOH、-C(O)O-CH2CH3、-C(O)O-(CH2)2OCH3-C(O)O-CH2OC(O)CH3、-CH2-C(O)O-CH2OC(O)CH3、-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3、-C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-C(O)O-CH2OC(O)O-环丙基、-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-C(O)O-CH2OC(O)O-环戊基、-C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基、-C(O)O-CH2OC(O)O-苯基、-C(O)O-CH2-吡啶、-C(O)O-CH2-吡咯烷、-C(O)O-(CH2)2-吗啉基、-C(O)O-(CH2)3-吗啉基和-C(O)O-(CH2)2-SO2-CH3；
-C(O)NR22R23，例如-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2CH3、-C(O)NH-CH2COOH、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)NH-(CH2)2-N(CH3)2、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NH-(CH2)2-咪唑基、-C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2和-C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3]；
-NHC(O)R24，例如-NHC(O)-CH2CH3、-NHC(O)-(CH2)3CH3、-NHC(O)O-CH2CH3、-NHC(O)-CH2-OCH3、-NHC(O)-2-甲氧基苯基、-NHC(O)-2-氯苯基和-NHC(O)-2-吡啶；
＝O；
-NO2；
-C(CH3)＝N(OH)；
苯基，任选地经一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基(例如苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-NHC(O)CH3-苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯、2，5-二氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基、5-氟苯基和3，4-二氯苯基)；
萘基；
吡啶基；
吡嗪基；
吡唑基，任选地经甲基取代；
噻吩基，任选地经甲基或卤基(例如氯)取代；
呋喃基；和
-CH2-吗啉基。
R20部分选自H和-C1-6烷基(例如-CH3)。R21部分选自：
H；
-C1-6烷基，例如-CH3和-CH2CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基；
-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基，例如-CH2-吡啶；
-C3-7环烷基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R25，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基和-CH2OC(O)O-苯基；
-C1-6亚烷基-NR27R28，例如-CH2-吡咯烷；
-C1-6亚烷基-C(O)R33；
-C0-6亚烷基吗啉基，例如-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2-SO2-CH3；
R22和R23部分独立地选自：
H；
-C1-6烷基，例如-CH3和-(CH2)2CH3；
-CH2COOH；
-(CH2)2OH；
-(CH2)2OCH3；
-(CH2)2SO2NH2；
-(CH2)2N(CH3)2；
-C0-1亚烷基-C3-7环烷基，例如环丙基和-CH2-环丙基；和
-(CH2)2-咪唑基。
R22和R23也可一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，任选地经卤基、-OH、-COOH或-CONH2取代，并且任选地在环中含有氧原子。饱和-C3-5杂环包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉，使得示范性R3基团包括：
部分不饱和-C3-5杂环包括2，5-二氢-1H-吡咯，使得示范性R3基团包括：
R24部分选自：
-C1-6烷基，例如-CH2CH3和-(CH2)3CH3；
-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基，例如-O-CH2CH3和-CH2-OCH3；
苯基，任选地经卤基或-OCH3取代，例如-2-氯苯基或-2-甲氧基苯基；和
-C1-9杂芳基，例如2-吡啶。
R25选自：
-C1-6烷基，例如-CH3、-CH2CH3和-(CH2)3CH3；
-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-OCH2CH3和-OCH(CH3)2；
-C3-7环烷基，例如环戊基；
-O-C3-7环烷基，例如-O-环丙基、-O-环戊基和-O-环己基；
苯基；
-O-苯基；
-NR27R28；
-CH[CH(CH3)2]-NH2；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基，例如-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；和
-CH(NH2)CH2COOCH3。
R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基，或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR27R28；并且R34为-C1-6烷基(例如-CH3和-C(CH3)3)或-C0-6亚烷基-C6-10芳基。
另外，R3中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。举例来说，当R3为-C0-1亚烷基-COOR21并且R21为-C1-6烷基时，R3也可为例如-COOCH(CH3)CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCH(CF3)2、-COO(CH2)2CF3、-COOCH(CH2F)2、-COOC(CF3)2CH3和-COOCH(CH3)CF2CF3的基团。
在一个实施例中，R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；＝O；经一个卤基取代的苯基；和吡啶基；R20为-C1-6烷基；R21为H；并且R22和R23独立地选自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3和-C3-7环烷基；或R22和R23一起形成饱和-C3-5杂环。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
在一个实施例中，R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-NO2；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，任选地经甲基取代；噻吩基，任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；并且R21为H。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
在另一实施例中，R3为-C0-1亚烷基-COOR21，并且R21选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25；-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
在本发明的一方面，这些化合物可尤其用作前药或本文所述的合成程序中的中间物。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
R4部分可不存在。当存在时，R4连接于“X”基团中的碳或氮原子，并且选自：
H；
-OH；
-C1-6烷基，例如-CH3；
-C1-2亚烷基-COOR35，例如-CH2COOH和-(CH2)2-COOH；
-CH2OC(O)CH(R36)NH2，例如-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；
-OCH2OC(O)CH(R36)NH2，例如-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；
-OCH2OC(O)CH3；
-CH2OP(O)(OH)2；
-CH2CH(OH)CH2OH；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；
吡啶基；和
苯基或苯甲基，任选地经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3(例如4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯、5-氟苯基、3-三氟甲氧基、4-氯苯基、3-三氟甲基硫基、4-氯苯基、2，6-二氯、4-氯苯基、2-氯苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、3-羧基苯甲基、4-羧基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、2-氯、5-氟苯甲基、3-氯、5-氟苯甲基、2-氟、4-氯苯甲基、3-氯、4-氟苯甲基、3-OCF3、4-氯苯甲基、3-SCF3、4-氯苯甲基、2，6-二氟、3-氯苯甲基、2，6-二氟、4-氯苯甲基和2，3，5，6-四氟、4-甲氧基苯甲基)。
R35部分选自：
H；
-C1-6烷基，例如-CH3和-CH2CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基；
-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基，例如-CH2-吡啶；
-C3-7环烷基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R25，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基和-CH2OC(O)O-苯基；
-C1-6亚烷基-NR27R28，例如-CH2-吡咯烷；
-C1-6亚烷基-C(O)R33；
-C0-6亚烷基吗啉基，例如-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2-SO2-CH3；
R25、R27、R28、R33和R34部分如上文所定义。R36部分选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基。
另外，R4中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。举例来说，当R4为-C1-2亚烷基-COOR35并且R35为-C1-6烷基时，R4也可为例如-COOCH(CH3)CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCH(CF3)2、-COO(CH2)2CF3、-COOCH(CH2F)2、-COOC(CF3)2CH3和-COOCH(CH3)CF2CF3的基团。
R4部分也可连同R3一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-。仅为了说明起见，下文描绘这些实施例，其中X为吡唑。应了解，也可使用其它X基团。
在另一特定实施例中，R4选自H、-OH、-C1-6烷基、-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和苯甲基。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
在一个实施例中，R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；和苯基或苯甲基，任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；并且R35为H。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
在另一实施例中，R4选自-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-C1-2亚烷基-COOR35；和经至少一个-COOR35基团取代的苯基或苯甲基；其中R35选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25；-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
在本发明的一方面，这些化合物可尤其用作前药或本文所述的合成程序中的中间物。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。
R5和R6基团的编号如下：
整数“a”为0或1。R5部分在存在时选自卤基、-CH3、-CF3和-CN。在一个实施例中，a为0。在另一实施例中，a为1，并且R5为卤基，例如3-氯或3-氟。整数“b”为0或1到3的整数。R6部分在存在时独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个实施例中，b为0。在另一实施例中，b为1并且R6选自Cl、F、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3，例如2′-氯、3′-氯、2′-氟、3′-氟、2′-羟基、3′-羟基、3′-甲基、2′-甲氧基或3′-三氟甲基。在另一实施例中，b为1并且R6为卤基、-CH3或-OCH3，例如3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基。在一个实施例中，b为2并且R6为2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′，5′-二氟、2′-甲基-5′-氯、3′-氟-5′-氯、3′-羟基-5′-氯、3′，5′-二氯、3′，5′-二氟、2′-甲氧基-5′-氯、2′-甲氧基-5′-氟、2′-羟基-5′-氟、2′-氟-3′-氯、2′-羟基-5′-氯或2′-羟基-3′-氯；并且在另一实施例中，b为2并且每一R6独立地为卤基，例如2′-氟-5′-氯和2′，5′-二氯。在另一实施例中，b为3并且每一R6独立地为卤基或-CH3，例如2′-甲基-3′，5′-二氯或2′-氟-3′-甲基-5′-氯。在另一实施例中，a为1并且b为1，并且R5和R6独立地为卤基，例如3-氯和3′-氯。在其它实施例中，这些化合物具有式III-X。备受关注下式化合物：
联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代。举例来说，在一个实施例中，联苯上的亚甲基连接基团未经取代；在另一实施例中，联苯上的亚甲基连接基团经一个-C1-6烷基(例如-CH3)取代；并且在另一实施例中，联苯上的亚甲基连接基团经两个-C1-6烷基(例如两个-CH3基团)取代；在另一实施例中，联苯上的亚甲基连接基团经环丙基取代。这些实施例分别描绘成：
在另一实施例中，R1为-OR7；R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基；-O-C3-7环烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2和-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12和R13为-C1-6烷基或一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR12R13；并且R32为-CH3；R2a为-CH2OH并且R2b为H；或R2a选自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2和-CH2OC(O)H(R37)NH2，R2b为-CH3，并且R37为-CH(CH3)2；或R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-，R18和R19独立地选自H和-C1-6烷基，并且R2b为-CH3；Z为-CH-；X选自吡唑、三唑、苯并三唑、噁唑、异噁唑、嘧啶、苯并咪唑和吡啶基三唑；R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；＝O；经一个卤基取代的苯基；和吡啶基；R20为-C1-6烷基；R21为H；并且R22和R23独立地选自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3和-C3-7环烷基；或R22和R23一起形成饱和-C3-5杂环；R4选自H、-OH、-C1-6烷基、-CH2OC(O)CH(R36)NH2、-CH2OP(O)(OH)2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和苯甲基；a为0；b为0或b为1并且R6为卤基；并且联苯上的亚甲基连接基团任选地经两个-CH3基团取代。
在另一实施例中，X选自吡唑、三唑、苯并三唑、噁唑、异噁唑和嘧啶；R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；＝O；经一个卤基取代的苯基；和吡啶基；R21为H；R22和R23一起形成饱和-C3-5杂环；R4选自H和-OH；a为0；b为0或b为1并且R6为卤基；并且联苯上的亚甲基连接基团任选地经两个-CH3基团取代。
特定群组的式I化合物为2011年2月17日申请的美国临时申请案第61/443，827号中所揭示的化合物。这一群组包括式II化合物：
其中：R1选自-OR7和-NR8R9；R7选自H；-C1-6烷基；-C1-3亚烷基-C6-10芳基；-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基；-C3-7环烷基；-[(CH2)2O]1-3CH3；-C1-6亚烷基-OC(O)R10；-CH2-吡啶；-CH2-吡咯烷；-C0-6亚烷基吗啉；-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
其中R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13和-CH(NH2)CH2COOCH3；并且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基，或R12和R13一起作为-(CH2)3-6-；R8选自H；-OH；-OC(O)R14；-CH2COOH；-O-苯甲基；吡啶基；和-OC(S)NR15R16；其中R14选自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基和-NR15R16；并且R15和R16独立地选自H和-C1-4烷基；R9选自H；-C1-6烷基；和-C(O)R17；其中R17选自H；-C1-6烷基；-C3-7环烷基；-C6-10芳基；和-C1-9杂芳基；R2为H或-CH3；Z选自-CH-和-N-；X为-C1-9杂芳基或部分不饱和-C3-5杂环；R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-C(O)OR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；苯基，任选地经一个选自卤基、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶；吡嗪；吡唑，任选地经甲基取代；噻吩，任选地经甲基取代；和呋喃；并且R3在存在时连接于碳原子；R20选自H和-C1-6烷基；R21选自H；-C1-6烷基；-C1-3亚烷基-C6-10芳基；-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基；-C3-7环烷基；-[(CH2)2O]1-3CH3；-C1-6亚烷基-OC(O)R25；-CH2-吡啶；-CH2-吡咯烷；-C0-6亚烷基吗啉；-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
其中R25选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28和-CH(NH2)CH2COOCH3；并且R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基，或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-；R22和R23独立地选自H；-C1-6烷基；-CH2COOH；-(CH2)2OH；-(CH2)2OCH3；-(CH2)2SO2NH2；-(CH2)2N(CH3)2；-C3-7环烷基；和-(CH2)2-咪唑；或R22和R23一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，任选地经-OH、-COOH或-CONH2取代，并且任选地在环中含有氧原子；R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，任选地经-OCH3取代；和-C1-9杂芳基；R4不存在或选自H；-C1-6烷基；和苯基或苯甲基，经一个或一个以上选自卤基、-COOH、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；并且R4在存在时连接于碳或氮原子；a为0或1；R5为卤基、-CH3或-CF3；并且b为0或1；R6为卤基；或其医药学上可接受的盐。
另外，受关注的特定式I化合物包括下文实例中所阐述的化合物，以及其医药学上可接受的盐。
通用合成程序
本发明的化合物可由易于得到的起始物质，使用以下通用方法、实例中所阐述的程序或通过使用所属领域的技术人员己知的其它方法、试剂和起始物质来制备。虽然以下程序可说明本发明的一特定实施例，但应了解，本发明的其它实施例可类似地使用相同或类似方法或通过使用所属领域的技术人员己知的其它方法、试剂和起始物质来制备。还应了解，当给出典型或优选工艺条件(例如反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，否则也可使用其它工艺条件。在一些情况下，在室温下进行反应并且不测量实际温度。应了解，室温可用以意味着通常与实验室环境中的环境温度有关的范围内的温度，并且通常将在约18℃到约30℃的范围内。在其它情况下，在室温下进行反应并且实际上测量并记录温度。虽然最佳反应条件通常将视各种反应参数(例如特定反应物、溶剂和使用量)而变化，但所属领域的技术人员可使用常规最佳化程序容易地确定合适的反应条件。
另外，如所属领域的技术人员将显而易见的，可能必需或需要常规保护基来防止某些官能团经历不合需要的反应。适合于特定官能团的保护基的选择以及适合于保护所述官能团和脱除其保护基的条件和试剂是所属领域中所熟知的。必要时可使用除本文所述程序中所说明的保护基以外的保护基。举例来说，许多保护基和其引入和去除描述于T.W.格林和G.M.伍兹，有机合成中的保护基，第4版，纽约威利出版社，2006(T.W.GreeneandG.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，FourthEdition，Wiley，NewYork，2006)和其中所引用的参考文献中。
羧基保护基适合于防止羧基上不合需要的反应，并且实例包括(但不限于)甲基、乙基、叔丁基、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)等。氨基保护基适合于防止氨基上不合需要的反应，并且实例包括(但不限于)叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苯甲氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)等。羟基保护基适合于防止羟基上不合需要的反应，并且实例包括(但不限于)C1-6烷基；硅烷基，包括三C1-6烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；酯(酰基)，包括C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基和新戊酰基)，和芳香族酰基(例如苯甲酰基)；芳基甲基，例如苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯甲基(二苯甲基，DPM)；等。
使用标准脱除保护基技术和试剂来去除保护基，并且可视所用的基团而变化。举例来说，当羧基保护基为甲基时，通常使用氢氧化钠或氢氧化锂，当羧基保护基为乙基或叔丁基时，通常使用酸，例如TFA或HCl，并且当羧基保护基为苯甲基时，可使用H2/Pd/C。可使用酸性试剂(例如TFA的DCM溶液或HCl的1，4-二噁烷溶液)来去除BOC氨基保护基，而可通过使用催化氢化条件(例如在醇溶剂中H2(1个大气压)和10％Pd/C(“H2/Pd/C”))来去除Cbz氨基保护基。当羟基保护基为苯甲基时，通常使用H2/Pd/C，而当羟基保护基为酰基时，通常使用NaOH。
适用于这些流程中的碱说明性而非限制性地包括碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和金属氢化物。
适用于这些流程中的惰性稀释剂或溶剂说明性而非限制性地包括四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、水等。
合适的羧酸/胺偶合试剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲(HATU)、(六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵)(HCTU)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等。偶合反应是在惰性稀释剂中在例如DIPEA的碱存在下进行，并且在常规的酰胺键形成条件下进行。
所有反应通常都是在约-78℃到100℃范围内的温度下(例如在室温下)进行。可通过使用薄层色谱(thinlayerchromatography，TLC)、高效液相色谱(highperformanceliquidchromatography，HPLC)和/或LCMS监测反应直到完成为止。反应可在数分钟内完成，或可能花数小时，通常是1小时到2小时并且至多48小时。完成时，可进一步处理所得混合物或反应产物以获得所需产物。举例来说，可对所得混合物或反应产物进行以下一种或一种以上程序：浓缩或分配(例如在EtOAc与水之间或在5％THF的EtOAc溶液与1M磷酸之间)；萃取(例如用EtOAc、CHCl3、DCM、氯仿)；洗涤(例如用饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、Na2CO3(5％)、CHCl3或1MNaOH)；干燥(例如经MgSO4、经Na2SO4或在真空中)；过滤；结晶(例如从EtOAc和己烷中)；浓缩(例如在真空中)；和/或纯化(例如硅胶色谱、急骤色谱、制备型HPLC、逆相HPLC或结晶)。
式I化合物以及其盐可如流程I中所示来制备：
流程I
所述方法包含使化合物1与化合物2偶合的步骤，其中R1、R2a、R2b、R3-R6、X、Z、a和b如对于式I所定义，并且P1为H或合适的氨基保护基，其实例包括叔丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。当P1为氨基保护基时，所述方法进一步包含在偶合步骤之前或当场脱除式1化合物的保护基。
在R1为例如-OCH3或-OCH2CH3的基团的情况下，在偶合步骤之后可进行脱除保护基步骤以得到式I化合物，其中R1为例如-OH的基团。因此，一种制备本发明的化合物的方法涉及使化合物1与化合物2偶合，其中进行任选的脱除保护基步骤以形成式I化合物或其医药学上可接受的盐。
制备化合物1的方法描述于实例中。化合物2一般可购得或可使用所属领域中己知的程序来制备。
式I化合物以及其盐也可如流程II中所示来制备：
流程II
在这一方法中，使化合物3与化合物4偶合，脱除胺的保护基，接着使中间物与5偶合，形成式I化合物或其医药学上可接受的盐。制备化合物4的方法描述于实例中。化合物3和5一般可购得或可使用所属领域中己知的程序来制备。
式I化合物以及其盐也可如流程III中所示来制备：
流程Ⅲ
在第一步骤中，使化合物1与化合物6偶合并且使化合物6与化合物7偶合，其中Y和Z当场反应形成R3部分。举例来说，当R3为-C(O)NR22R23时，Y为-COOH并且Z为HNR22R23。或者，首先使化合物6与化合物7偶合，接着使所得化合物与化合物1偶合。如同流程I，在R1为例如-OCH3或-OCH2CH3的基团的情况下，在偶合步骤之后可进行脱除保护基步骤以得到式I化合物，其中R1为例如-OH的基团。因此，一种制备本发明的化合物的方法涉及使化合物1、化合物2和化合物3偶合，其中进行任选的脱除保护基步骤以形成式I化合物或其医药学上可接受的盐。化合物6和7一般可购得或可使用所属领域中己知的程序来制备。
式I化合物以及其盐也可如流程IV中所示来制备：
流程IV
这又是式I化合物(其中R1为-OH)与化合物8之间的标准偶合反应，得到式I化合物，其中R1为-NR8R9。
相信本文所述的某些中间物是新颖的，并且因此提供所述化合物作为本发明的其它方面，包括例如式1化合物或其盐：
其中P1为H或选自叔丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基的氨基保护基；并且R1、R2a、R2b、R5、R6、Z、a和b如对于式I所定义。在一个特定实施例中，Z为-CH-，并且在另一特定实施例中，Z为-N-。这些实施例可分别描绘为式1a和1b：
本发明的另一中间物具有式9或其盐：
其中R1P选自-O-P3、-NHP2和-NH(O-P4)；其中P2为选自叔丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基的氨基保护基；P3为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯甲基的羧基保护基；P4为选自C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苯甲酰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基和二苯甲基的羟基保护基；并且R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。本发明的另一中间物具有式10或其盐：
其中R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4、-C0-1亚烷基-COO-P3和经O-P4取代的苯基；P3为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯甲基的羧基保护基；P4为选自-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苯甲酰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基和二苯甲基的羟基保护基；并且R1、R2a、R2b、R4、R5、R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。本发明的另一中间物具有式11或其盐：
其中R4P选自-O-P4；-C1-2亚烷基-COO-P3；和经-COO-P3取代的苯基或苯甲基；P3为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯甲基的羧基保护基；P4为选自-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苯甲酰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基和二苯甲基的羟基保护基；并且R1、R2a、R2b、R3、R5、R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。本发明的另一中间物具有式12或其盐：
其中R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4、-C0-1亚烷基-COO-P3和经-O-P4取代的苯基；R4P选自-O-P4；-C1-2亚烷基-COO-P3；和经-COO-P3取代的苯基或苯甲基；P3为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯甲基的羧基保护基；P4为选自-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苯甲酰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基和二苯甲基的羟基保护基；并且R1、R2a、R2b、R5、R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。因此，另一制备本发明的化合物的方法涉及脱除式1、9、10、11、12之化合物或其盐的保护基。
关于制备本发明的代表性化合物或其中间物的特定反应条件和其它程序的其它细节描述于下文所阐述的实例中。
效用
本发明的化合物具有脑啡肽酶(NEP)抑制活性，即所述化合物能够抑制酶催化活性。在另一实施例中，所述化合物未展现显著的血管紧张素转化酶抑制活性。化合物抑制NEP活性的能力的一个量度是抑制常数(pKi)。pKi值是解离常数(Ki)的以10为底的负对数，其通常以摩尔单位报导。备受关注的本发明的化合物是对NEP的pKi大于或等于6.0的化合物，尤其是pKi大于或等于7.0的化合物，并且甚至更尤其是pKi大于或等于8.0的化合物。在一个实施例中，受关注化合物的pKi在6.0到6.9的范围内；在另一实施例中，受关注化合物的pKi在7.0到7.9的范围内；在另一实施例中，受关注化合物的pKi在8.0到8.9的范围内；并且在另一实施例中，受关注化合物的pKi在大于或等于9.0的范围内。所述值可通过所属领域中熟知的技术以及在本文所述的分析中来测定。
化合物抑制NEP活性的能力的另一量度是表观抑制常数(IC50)，其为化合物对由NEP酶引起的底物转化产生半数最大抑制作用的摩尔浓度。pIC50值是IC50的以10为底的负对数。备受关注的本发明的化合物包括展现对NEP的pIC50大于或等于约5.0的化合物。受关注化合物也包括对NEP的pIC50≥约6.0或对NEP的pIC50≥约7.0的化合物。在另一实施例中，受关注化合物对NEP的pIC50在约7.0到10.0的范围内；并且在另一实施例中，在约8.0到11.0的范围内，例如在约8.0到10.0的范围内。
应注意，在一些情况下，本发明的化合物可能具有弱的NEP抑制活性。在所述情况下，所属领域的技术人员应认识到这些化合物仍可用作研究工具。
确定本发明的化合物的性质(例如NEP抑制活性)的示范性分析描述于实例中并且说明性而非限制性地包括测量NEP抑制的分析(描述于分析1中)。适用的次要分析包括测量ACE抑制的分析(也描述于分析1中)和测量氨基肽酶P(APP)抑制的分析(描述于萨尔皮兹奥等人(2005)药理学与实验治疗学杂志315：1306-1313(Sulpizioetal.(2005)JPET315：1306-1313)中)。在麻醉的大鼠中评估针对ACE和NEP的体内抑制效能的药效学分析描述于分析2中(也参见西摩等人(1985)高血压7(增刊I)：I-35-I-42(Seymouretal.(1985)Hypertension7(SupplI)：I-35-I-42)；和威格尔等人(1992)加拿大物理和药理学杂志70：1525-1528(Wigleetal.(1992)Can.J.Physiol.Pharmacol.70：1525-1528))，其中将ACE抑制测量为血管紧张素I加压反应的抑制百分比并且将NEP抑制测量为尿环状3′，5′-单磷酸鸟苷(cGMP)排出量增加。
有许多体内分析可用于确定本发明的化合物的其它效用。神志清醒的自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverat，SHR)模型是肾素依赖性高血压模型并且描述于分析3中。也参见英特根等人(1999)循环100(22)：2267-2275(Intenganetal.(1999)Circulation100(22)：2267-2275)和巴蒂尔等人(2003)印度药理学杂志35：349-362(Badyaletal.(2003)IndianJournalofPharmacology35：349-362)。神志清醒的乙酸脱氧皮质固酮盐(DOCA盐)大鼠模型是适用于测量NEP活性的体积依赖性高血压模型并且描述于分析4中。也参见特拉帕尼等人(1989)心血管药理学杂志14：419-424(Trapanietal.(1989)J.Cardiovasc.Pharmacol.14：419-424)；英特根等人(1999)高血压34(4)：907-913(Intenganetal.(1999)Hypertension34(4)：907-913)；和巴蒂尔等人(2003)(同上)(Badyaletal.(2003)supra)。DOCA盐模型尤其适用于评估测试化合物降低血压的能力以及测量测试化合物防止或延迟血压上升的能力。Dahl盐敏感性(DSS)高血压大鼠模型是对膳食中的盐(NaCl)敏感的高血压模型，并且描述于分析5中。也参见拉普(1982)高血压4：753-763(Rapp(1982)Hypertension4：753-763)。例如加藤等人(2008)心血管药理学杂志51(1)：18-23(Katoetal.(2008)J.Cardiovasc.Pharmacol.51(1)：18-23)中所述的肺动脉高压大鼠野百合碱(monocrotaline)模型是治疗肺动脉高压的临床功效的可靠预测模型。心脏衰竭动物模型包括DSS大鼠心脏衰竭模型和主动脉-下腔静脉瘘模型(AV动静脉分流术)，后者描述于例如诺林等人(1996)美国肾脏病学会杂志7：1038-1044(Norlingetal.(1996)J.Amer.Soc.Nephrol.7：1038-1044)中。其它动物模型(例如热板、甩尾和福尔马林(formalin)测试)以及脊神经结扎(SNL)神经痛模型可用于测量本发明的化合物的镇痛性质。参见例如马尔伯格等人(1999)神经科学实验指南8.9.1-8.9.15(Malmbergetal.(1999)CurrentProtocolsinNeuroscience8.9.1-8.9.15)。
在以上所列的任何分析或类似性质的分析中预期本发明的化合物抑制NEP酶。因此，上述分析适用于确定本发明的化合物的治疗效用，例如其作为抗高血压剂或止泻剂的效用。本发明的化合物的其它性质和效用可使用所属领域的技术人员所熟知的其它体外和体内分析来表明。式I化合物可为活性药物以及前药。因此，当论述本发明的化合物的活性时，应了解任何所述前药在分析中可能不会展现预期活性，但预期在代谢后展现所需活性。
预期本发明的化合物适用于治疗和/或预防对NEP抑制有反应的医学病状。因此，预期罹患可通过抑制NEP酶或通过增加其肽底物水平来治疗的疾病或病症的患者可通过投予治疗有效量的本发明的化合物来治疗。举例来说，通过抑制NEP，预期所述化合物可增强由NEP代谢的内源肽的生物作用，所述内源肽例如利尿钠肽、铃蟾素、缓激肽、降钙素、内皮素、脑啡肽、神经调压素、物质P和血管活性肠肽。因此，预期这些化合物例如对肾脏、中枢神经、生殖和胃肠系统具有其它生理作用。
在本发明的一个实施例中，罹患可通过抑制NEP酶来治疗的疾病或病症的患者是通过投予呈活性形式的本发明的化合物(即如下式I化合物)来治疗，其中R1选自-OR7和-NR8R9，R7为H，R8为H或-OH，R9为H，并且R2a、R2b、R3-R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。
在另一实施例中，通过投予在体外代谢形成式I化合物的化合物来治疗患者，其中R1选自-OR7和-NR8R9，R7为H，R8为H或-OH，R9为H，并且R2a、R2b、R3-R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。在一示范性实施例中，通过投予在体外代谢形成式VI化合物的化合物来治疗患者，其中R1为-OR7并且R7为H。
在另一实施例中，通过投予在R1基团处呈前药形式的本发明的化合物(即如下式I化合物)来治疗患者，其中：
R1为-OR7；并且R7选自-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R1为-NR8R9；R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；并且R9为H；或
R1为-NR8R9；R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；并且R9为-C1-6烷基或-C(O)R17；
R1为-NR8R9；R8选自H或-OH；并且R9选自-C1-6烷基和-C(O)R17；
R1为-OR7并且R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-；或
R1为-NR8R9并且R2a连同R8一起形成-CH2O-C(O)-；
并且R2b、R10、R12-R17、R31、R32、R3-R6、a、b、Z和X如对于式I所定义。在一示范性实施例中，通过投予在R1基团处呈前药形式并且具有式III、IV、V或VI的本发明的化合物来治疗患者。
心血管疾病
通过增强血管活性肽(如利尿钠肽和缓激肽)的作用，预期本发明的化合物可用于治疗和/或预防例如心血管疾病的医学病状。参见例如罗魁斯等人(1993)药理学评论45：87-146(Roquesetal.(1993)Pharmacol.Rev.45：87-146)和邓普斯等人(2009)美国病理学杂志174(3)：782-796(Dempseyetal.(2009)Amer.J.ofPathology174(3)：782-796)。备受关注的心血管疾病包括高血压和心脏衰竭。高血压说明性而非限制性地包括：原发性高血压(primaryhypertension)，其也称为原发性高血压(essentialhypertension)或特发性高血压；继发性高血压；伴有肾病的高血压；伴有或不伴有肾病的重度高血压；肺高血压，包括肺动脉高血压；和顽固性高血压。心脏衰竭说明性而非限制性地包括：充血性心脏衰竭；急性心脏衰竭；慢性心脏衰竭，例如有左心室射血分数减少(也称为收缩型心脏衰竭)或左心室射血分数保持(也称为舒张型心脏衰竭)；和急性与慢性失代偿性心脏衰竭，伴有或不伴有肾病。因此，本发明的一个实施例涉及一种治疗高血压、尤其是原发性高血压或肺动脉高血压的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明的化合物。
为治疗原发性高血压，治疗有效量通常是足以降低患者血压的量。这将包括轻度至中度高血压和重度高血压。当用于治疗高血压时，化合物可与其它治疗剂组合投予，例如醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2(ACE2)活化剂和刺激剂、血管紧张素II疫苗、抗糖尿病剂、抗脂质剂、抗血栓剂、AT1受体拮抗剂和双重作用AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、双重作用β-肾上腺素能受体拮抗剂/a1-受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、脑啡肽酶抑制剂、利尿钠肽和其类似物、利尿钠肽清除受体拮抗剂、氧化氮供体、非类固醇消炎剂、磷酸二酯酶抑制剂(尤其是PDE-V抑制剂)、前列腺素受体促效剂、肾素抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂，和其组合。在本发明的一个特定实施例中，本发明的化合物与AT1受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂或其组合组合，并且用于治疗原发性高血压。在本发明的另一特定实施例中，本发明的化合物与AT1受体拮抗剂组合，并且用于治疗伴有肾病的高血压。当用于治疗顽固性高血压时，化合物可与其它治疗剂(例如醛固酮合成酶抑制剂)组合投予。
为治疗肺动脉高血压，治疗有效量通常是足以降低肺血管阻力的量。其它治疗目标在于改善患者的运动能力。举例来说，在临床环境中，治疗有效量可为改善患者舒适地行走6分钟时段(经过约20米到40米的距离)的能力的量。当用于治疗肺动脉高血压时，化合物可与其它治疗剂组合投予，例如a-肾上腺素能受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、β2-肾上腺素能受体促效剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗凝血剂、钙通道阻断剂、利尿剂、内皮素受体拮抗剂、PDE-V抑制剂、前列腺素类似物、选择性血清素再吸收抑制剂和其组合。在本发明的一个特定实施例中，本发明的化合物与PDE-V抑制剂或选择性血清素再吸收抑制剂组合并且用于治疗肺动脉高血压。
本发明的另一实施例涉及一种治疗心脏衰竭、尤其是充血性心脏衰竭(包括收缩型和舒张型充血性心脏衰竭)的方法，其包含向患者投予治疗有效量的本发明的化合物。通常，治疗有效量是足以降低血压和/或改善肾功能的量。在临床环境中，治疗有效量可为足以改善心脏血液动力学，例如降低楔嵌压(wedgepressure)、右心房压力、充盈压和血管阻力的量。在一个实施例中，以静脉内剂型投予化合物。当用于治疗心脏衰竭时，化合物可与其它治疗剂组合投予，例如腺苷受体拮抗剂、晚期糖基化终产物裂解剂、醛固酮拮抗剂、AT1受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、双重作用β-肾上腺素能受体拮抗剂/a1-受体拮抗剂、凝乳酶抑制剂、地高辛(digoxin)、利尿剂、内皮素转化酶(endothelinconvertingenzyme，ECE)抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿钠肽和其类似物、利尿钠肽清除受体拮抗剂、氧化氮供体、前列腺素类似物、PDE-V抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和刺激剂以及升压素受体拮抗剂。在本发明的一个特定实施例中，本发明的化合物与醛固酮拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、AT1受体拮抗剂或利尿剂组合，并且用于治疗充血性心脏衰竭。
腹泻
作为NEP抑制剂，预期本发明的化合物可抑制内源性脑啡肽降解并且因此所述化合物还可用于治疗腹泻，包括感染性和分泌性/水样腹泻。参见例如鲍玛等人(1992)肠道33：753-758(Baumeretal.(1992)Gut33：753-758)；法新(2006)消化疾病24：47-58(Farthing(2006)DigestiveDiseases24：47-58)；和马尔塞-科拉多(1987)欧洲药理杂志144(2)：125-132((1987)Eur.J.Pharmacol.144(2)：125-132)。当用于治疗腹泻时，本发明的化合物可与一种或一种以上其它止泻剂组合。
肾病
通过增强血管活性肽(如利尿钠肽和缓激肽)的作用，预期本发明的化合物可增强肾功能(参见陈等人(1999)循环100：2443-2448(Chenetal.(1999)Circulation100：2443-2448)；利普金等人(1997)国际肾病学52：792-801(Lipkinetal.(1997)KidneyIht.52：792-801)；和迪索勒等人(1993)临床科学84：31-39(Dussauleetal.(1993)Clin.Sci.84：31-39))并且可用于治疗和/或预防肾病。备受关注的肾病包括糖尿病性肾病、慢性肾病、蛋白尿，尤其是急性肾损伤或急性肾衰竭(参见夏库夫斯基等人(2011)临床实验室57：507-515(Sharkovskaetal.(2011)Clin.Lab.57：507-515)和纽瓦兹等人(2010)肾衰竭32：384-390(Newazetal.(2010)RenalFailure32：384-390))。当用于治疗肾病时，化合物可与其它治疗剂(例如血管紧张素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂和利尿剂)组合投予。
预防性疗法
通过增强利尿钠肽的作用，还预期本发明的化合物因利尿钠肽的抗心肌肥厚和抗纤维化作用(参见波特等人(2009)实验药理学手册191：341-366(Potteretal.(2009)HandbookofExperimentalPharmacology191：341-366))而适用于预防性疗法中，例如用于防止心肌梗塞后心机能不全进展、防止血管成形术后动脉再狭窄、防止血管手术后血管壁变厚、预防动脉粥样硬化和预防糖尿病性血管病。
青光眼
通过增强利尿钠肽的作用，预期本发明的化合物适用于治疗青光眼。参见例如迪特赫斯特等人(1989)国际眼科学12：99-101(Diestelhorstetal.(1989)InternationalOphthalmology12：99-101)。当用于治疗青光眼时，本发明的化合物可与一种或一种以上其它抗青光眼剂组合。
减轻疼痛
作为NEP抑制剂，预期本发明的化合物可抑制内源性脑啡肽降解并且因此所述化合物还可用作镇痛剂。参见例如罗魁斯等人(1980)自然288：286-288(Roquesetal.(1980)Nature288：286-288)和珊瓦拉等人(2008)当代药物靶体9：887-894(Thanawalaetal.(2008)CurrentDrugTargets9：887-894)。当用于治疗疼痛时，本发明的化合物可与一种或一种以上其它抗感受伤害药物组合，例如氨基肽酶N或二肽基肽酶III抑制剂、非类固醇消炎剂、单胺再吸收抑制剂、肌肉松弛剂、NMDA受体拮抗剂、类鸦片受体促效剂、5-HT1D血清素受体促效剂和三环抗抑郁剂。
其它效用
因为本发明的化合物的NEP抑制性质，所以预期其还适用作镇咳嗽剂，以及用于治疗与肝硬化有关的门静脉高血压症(参见山索等人(2005)肝脏学杂志43：791-798(Sansoeetal.(2005)J.Hepatol.43：791-798))、癌症(参见维斯利(2005)调研医学杂志53：360-365(Vesely(2005)J.InvestigativeMed.53：360-365))、抑郁症(参见诺布尔等人(2007)治疗靶标专家评论11：145-159(Nobleetal.(2007)Exp.Opin.Ther.Targets11：145-159))、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位、生殖病症(例如男性不育症和女性不孕症、多囊卵巢综合症、着床失败(implantationfailure))，以及男性和女性性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性唤起障碍。更特定来说，预期本发明的化合物适用于治疗女性性功能障碍(参见皮迪等人(2006)药物化学杂志49：4409-4424(Prydeetal.(2006)J.Med.Chem.49：4409-4424))，其常定义为女性患者难以或不能对性表现感到满意。这涵盖了多种不同的女性性功能障碍，说明性而非限制性地包括性欲减退症、性唤起障碍、性高潮障碍和性交疼痛障碍。当用于治疗所述病症、尤其是女性性功能障碍时，本发明的化合物可与一种或一种以上以下第二药剂组合：PDE-V抑制剂、多巴胺(dopamine)促效剂、雌激素受体促效剂和/或拮抗剂、雄激素和雌激素。因为本发明的化合物的NEP抑制性质，所以预期其还具有消炎性质，并且预期尤其在与他汀(statin)组合使用时具有如此效用。
最新研究表明NEP在胰岛素缺乏型糖尿病和饮食诱发性肥胖症中在调节神经功能方面起作用。科佩等人(2011)神经药理学60：259-266(Coppeyetal.(2011)Neuropharmacology60：259-266)。因此，因为本发明的化合物的NEP抑制性质，所以预期其还适用于提供保护以防由糖尿病或饮食诱发性肥胖症所引起的神经损伤。
每剂投予的本发明的化合物的量或每天投予的总量可经过预定或其可基于个别患者，通过考虑许多因素来确定，所述因素包括患者病状的性质和严重程度、所治疗的病状、患者的年龄、体重和一般健康、患者对活性剂的耐受性、投药途径、药理学考虑(例如所投予的化合物和任何第二药剂的活性、功效、药物动力学和毒理学概况)等。对罹患疾病或医学病状(例如高血压)的患者的治疗可以预定剂量或由治疗医生确定的剂量开始，并且将持续一段预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病状的症状所需的时间。通常将对经历所述治疗的患者进行日常监测以确定疗法的有效性。举例来说，在治疗高血压时，可使用血压测量来确定治疗的有效性。针对本文所述的其它疾病和病状的类似指示物为熟知的并且治疗医生容易得到。由医生连续监测将确保在任何既定时间投予最佳量的本发明的化合物，以及有助于确定治疗的持续时间。这在也投予第二药剂时具有特别意义，因为所述第二药剂的选择、剂量和疗法的持续时间也可能需要调整。以这种方式，可在治疗过程中调整治疗方案和给药时程以便投予展现所需有效性的最低量的活性剂，并且此外投药仅持续成功治疗疾病或医学病状所必需的时间。
研究工具
因为本发明的化合物具有NEP酶抑制活性，所以所述化合物还适用作探究或研究具有NEP酶的生物系统或样品的研究工具，例如用来研究NEP酶或其肽底物起作用的疾病。具有NEP酶的任何合适的生物系统或样品可用于可在体外或体内进行的所述研究中。适合于所述研究的代表性生物系统或样品包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织样品、分离的器官、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、狗、猪、人类等)等，其中哺乳动物备受关注。在本发明的一个特定实施例中，通过投予NEP抑制量的本发明的化合物来抑制哺乳动物的NEP酶活性。本发明的化合物还可通过使用所述化合物进行生物分析而用作研究工具。
当用作研究工具时，通常使包含NEP酶的生物系统或样品与NEP酶抑制量的本发明的化合物接触。在使生物系统或样品暴露于化合物后，使用常规程序和设备来确定抑制NEP酶的作用，例如通过在结合分析中测量受体结合或在功能分析中测量配体介导的变化。暴露涵盖使细胞或组织与化合物接触，例如通过腹膜内、经口、静脉内、皮下或吸入投药来投予哺乳动物化合物，诸如此类。这一确定步骤可涉及测量反应(定量分析)或可涉及进行观察(定性分析)。测量反应涉及例如使用常规程序和设备来确定化合物对生物系统或样品的作用，例如酶活性分析和在功能分析中测量酶底物或产物介导的变化。分析结果可用于确定活性水平以及实现所需结果所需的化合物的量，即NEP酶抑制量。通常，确定步骤涉及确定抑制NEP酶的作用。
另外，本发明的化合物可用作评估其它化合物的研究工具，并且因此还适用于在筛选分析中发现例如具有NEP抑制活性的新化合物。以这种方式，本发明的化合物在分析中用作标准物以允许比较使用测试化合物获得的结果与使用本发明的化合物获得的结果，从而鉴别出具有大致相同或优良活性的测试化合物(如果有的话)。举例来说，将测试化合物或一组测试化合物的pKi数据与本发明的化合物的pKi数据相比较以鉴别出具有所需性质的测试化合物(如果有的话)，例如pKi值约等于或优于本发明的化合物的测试化合物。本发明的这一方面包括(作为各别实施例)产生比较数据(使用适当分析)和分析测试数据，以鉴别出受关注的测试化合物。因此，可在生物分析中通过一种包含以下步骤的方法评估测试化合物：(a)用测试化合物进行生物分析以得到第一分析值；(b)用本发明的化合物进行所述生物分析以得到第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；和(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值相比较。示范性生物分析包括NEP酶抑制分析。
医药组合物和调配物
本发明的化合物通常以医药组合物或调配物的形式投予患者。所述医药组合物可通过任何可接受的投药途径投予患者，包括(但不限于)经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)、经眼和肠外投药方式。此外，本发明的化合物可例如以每天多次剂量(例如每天两次、三次或四次)、每天单次剂量或每周单次剂量经口投予。应了解，适合于特定投药方式的任何形式的本发明的化合物(即游离碱、游离酸、医药学上可接受的盐、溶剂合物等)可用于本文所论述的医药组合物中。
因此，在一个实施例中，本发明涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和本发明的化合物。必要时所述组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当论述组合物时，“本发明的化合物”在本文中也可称为“活性剂”，以将其与调配物中的其它组分(例如载剂)区分开。因此，应了解，术语“活性剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明的化合物。然而，所属领域的技术人员应了解，医药组合物可含有大于治疗有效量的本发明的化合物，例如呈块状组合物形式，或含有小于治疗有效量的本发明的化合物，即设计成用于多次投药以实现治疗有效量的个别单位剂量。通常，组合物将含有约0.01wt％到95wt％的活性剂，包括约0.01wt％到30wt％，例如约0.01wt％到10wt％，其中实际量视调配物本身、投药途径、给药频率等而定。在一个实施例中，适合于口服剂型的组合物例如可含有约5wt％到70wt％或约10wt％到60wt％的活性剂。
任何常规载剂或赋形剂都可用于本发明的医药组合物中。对特定载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将视用于治疗特定患者或特定类型的医学病状或疾病病况的投药方式而定。在这点上，适合于特定投药方式的组合物的制备完全在医药领域的技术人员的技能范围内。另外，所述组合物中所使用的载剂或赋形剂可购得。为进一步说明，常规调配技术描述于以下文献中：雷明顿：药物科学与实践，第20版，马里兰州巴尔的摩市的利平科特.威廉斯和怀特出版社(2000)(Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，20thEdition，LippincottWilliams＆White，Baltimore，Maryland(2000))；和H.C.安塞尔等人，药物剂型与给药体系，第7版，马里兰州巴尔的摩市的利平科特.威廉斯和怀特出版社(1999)(H.C.Anseletal.，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，7thEdition，LippincottWilliams&White，Baltimore，Maryland(1999))。
可用作医药学上可接受的载剂的物质的代表性实例包括(但不限于)以下：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如微晶纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张生理食盐水；林格氏溶液(Ringer′ssolution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩推进剂气体，例如氯氟碳化物和氢氟碳化物；和用于医药组合物中的其它无毒相容物质。
通常通过将活性剂与医药学上可接受的载剂和一种或一种以上任选的成分充分并精细混合或掺合来制备医药组合物。接着可使用常规程序和设备使所得均匀掺合的混合物成形或装入片剂、胶囊、丸剂、药罐、药筒、分配器等中。
在一个实施例中，医药组合物适合于经口投药。适合于经口投药的组合物可呈胶囊、片剂、丸剂、锭剂、扁胶剂、糖衣药丸、粉末、颗粒形式；呈于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；呈水包油或油包水液体乳液形式；呈酏剂或糖浆形式等；每一形式都含有预定量的活性剂。
当打算以固体剂型(胶囊、片剂、丸剂等)经口投药时，组合物通常包含活性剂和一种或一种以上医药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶解延迟剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；湿润剂，例如十六醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
释放剂、湿润剂、包覆包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于医药组合物中。用于片剂、胶囊、丸剂等的示范性包覆包衣剂包括用于肠溶包衣的包覆包衣剂，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸聚乙烯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素等。医药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、a-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
也可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体调配组合物以提供活性剂的缓慢或控制释放。另外，本发明的医药组合物可含有遮光剂并且可调配成使得其任选地以延迟方式仅在或优先在胃肠道的某一部分中释放活性剂。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂也可呈微囊封形式，其任选地含有一种或一种以上上述赋形剂。
适合于经口投药的液体剂型以说明方式包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇)、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶，和其混合物。
当打算经口投药时，本发明的医药组合物可以单位剂型封装。术语“单位剂型”是指适合于对患者进行给药的物理个别单元，即每一单元含有经过计算以单独或与一个或一个以上其它单元组合产生所需治疗作用的预定量的活性剂。举例来说，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等。
在另一实施例中，本发明组合物适合于吸入投药，并且通常将呈气溶胶或粉末形式。所述组合物一般使用熟知的传递装置(例如喷雾器、干粉或定剂量吸入器)投予。喷雾器装置产生高速气流，使得组合物以细雾形式喷洒，从而能够被携带进入患者的呼吸道中。示范性喷雾器调配物包含活性剂溶于载剂中形成的溶液，或活性剂微米尺寸化并且与载剂组合形成的具有可呼吸尺寸的微米尺寸化粒子的悬浮液。干粉吸入器投予呈易流动粉末形式的活性剂，其在患者吸气期间分散到患者的气流中。示范性干粉调配物包含活性剂与赋形剂(例如乳糖、淀粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯和其组合)的干式掺合物。定剂量吸入器使用压缩推进剂气体排放测量量的活性剂。示范性定剂量调配物包含活性剂于液化推进剂(例如氯氟碳化物或氢氟烷烃)中的溶液或悬浮液。所述调配物的任选组分包括共溶剂，例如乙醇或戊烷，以及表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油和月桂基硫酸钠。所述组合物通常通过将冷冻或加压的氢氟烷烃加入含有活性剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的合适容器中来制备。为制备悬浮液，将活性剂微米尺寸化，接着与推进剂组合。或者，悬浮液调配物可通过在活性剂的微米尺寸化粒子上喷雾干燥表面活性剂涂层来制备。接着将所述调配物装入气溶胶药罐中，其形成吸入器的一部分。
本发明的化合物还可肠外投予(例如通过皮下、静脉内、肌肉内或腹膜内注射)。对于所述投药来说，以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供活性剂。制备所述调配物的示范性溶剂包括水、生理食盐水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)等。肠外调配物还可含有一种或一种以上抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。表面活性剂、其它稳定剂或pH值调节剂(酸、碱或缓冲液)和抗氧化剂尤其适用于向调配物提供稳定性，例如用于最小化或避免化合物中可能存在的酯和酰胺键的水解。可通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、辐射或加热使这些调配物无菌。在一个特定实施例中，肠外调配物包含环糊精水溶液作为医药学上可接受的载剂。合适的环糊精包括含有在1，4位置上由如淀粉酶、β-环糊精或环庚直链淀粉中的键所连接的六个或六个以上a-D-葡萄吡喃糖单元的环状分子。示范性环糊精包括环糊精衍生物，例如羟基丙基环糊精和磺酸基丁基醚环糊精，例如羟基丙基-β-环糊精和磺酸基丁基醚β-环糊精。用于所述调配物的示范性缓冲液包括基于羧酸的缓冲液，例如柠檬酸盐、乳酸盐和顺丁烯二酸盐缓冲溶液。
本发明的化合物还可使用己知的经皮传递系统和赋形剂经皮投予。举例来说，所述化合物可与渗透增强剂(例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合，并且并入贴片或类似传递系统中。必要时，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲液的其它赋形剂可用于所述经皮组合物中。
第二药剂
本发明的化合物可适用于单独治疗疾病或可与一种或一种以上其它治疗剂组合以获得所需的治疗作用。因此，在一个实施例中，本发明的医药组合物含有与本发明的化合物共投予的其它药物。举例来说，组合物可进一步包含一种或一种以上药物(也称为“第二药剂”)。所述治疗剂是所属领域中所熟知的，并且包括腺苷受体拮抗剂、a-肾上腺素能受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、β2-肾上腺素能受体促效剂、双重作用β-肾上腺素能受体拮抗剂/a1-受体拮抗剂、晚期糖基化终产物裂解剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨基肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺激剂、血管紧张素II疫苗、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗青光眼剂、抗脂质剂、抗感受伤害剂、抗血栓剂、AT1受体拮抗剂和双重作用AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂和多功能血管紧张素受体阻断剂、缓激肽受体拮抗剂、钙通道阻断剂、凝乳酶抑制剂、地高辛、利尿剂、多巴胺促效剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、雌激素、雌激素受体促效剂和/或拮抗剂、单胺再吸收抑制剂、肌肉松弛剂、利尿钠肽和其类似物、利尿钠肽清除受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、氧化氮供体、非类固醇消炎剂、N-甲基d-天冬氨酸受体拮抗剂、类鸦片受体促效剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、前列腺素受体促效剂、肾素抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、升压素受体拮抗剂和其组合。这些药剂的特定实例详述于本文中。
因此，在本发明的另一方面，医药组合物包含本发明的化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂。在组合物中还可包括第三活性剂、第四活性剂等。在组合疗法中，所投予的本发明的化合物的量以及第二药剂的量可小于在单一疗法中通常投予的量。
本发明的化合物可与第二活性剂实体混合以形成含有两种药剂的组合物；或每一药剂可存在于同时或在分开的时间投予患者的独立和不同的组合物中。举例来说，可使用常规程序和设备将本发明的化合物与第二活性剂组合以形成包含本发明的化合物和第二活性剂的活性剂组合。另外，活性剂可与医药学上可接受的载剂组合以形成包含本发明的化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂的医药组合物。在这一实施例中，通常混合或掺合组合物的组分以产生实体混合物。接着使用本文所述的任何途径以治疗有效量投予所述实体混合物。
或者，在投予患者之前，活性剂可保持独立和不同。在这一实施例中，所述药剂在投药之前并不实体混合在一起，而是作为独立的组合物同时投予或在分开的时间投予。所述组合物可分开封装或可一起封装在试剂盒中。当在分开的时间投予时，通常在投予本发明的化合物之后不到24小时内(范围为与本发明的化合物同时投药到给药后约24小时内的任何时间)投予第二药剂。这也称为依序投药。因此，可使用两种片剂同时或依序经口投予本发明的化合物与另一活性剂，每一片剂对应于每一活性剂，其中依序可意味着在投予本发明的化合物之后立即投予或在稍后某个预定时间投予(例如1小时后或3小时后)。还预期第二药剂可在投予本发明的化合物之后超过24小时投予。或者，可通过不同投药途径投予组合，即一者经口投予而另一者通过吸入投予。
在一个实施例中，所述试剂盒包含含本发明的化合物的第一剂型，和至少一种包含一种或一种以上本文阐述的第二药剂的其它剂型，其量足以进行本发明的方法。第一剂型和第二剂型(或第三剂型等)一起包含治疗有效量的活性剂以治疗或预防患者的疾病或医学病状。
第二药剂在包括时以治疗有效量存在，使得其在与本发明的化合物共投予时通常以产生治疗有益作用的量投予。第二药剂可呈医药学上可接受的盐、溶剂合物、光学纯立体异构体等形式。第二药剂也可呈前药形式，例如羧酸基已经酯化的化合物。因此，本文所列的第二药剂打算包括所有所述形式，并且可购得，或可使用常规程序和试剂来制备。
在一个实施例中，本发明的化合物与腺苷受体拮抗剂组合投予，腺苷受体拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)那昔茶碱(naxifylline)、罗咯茶碱(rolofylline)、SLV-320、茶碱(theophylline)和托那普茶碱(tonapofylline)。
在一个实施例中，本发明的化合物与a-肾上腺素能受体拮抗剂组合投予，a-肾上腺素能受体拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)和特拉唑嗪(terazosin)。
本发明的化合物还可与β1-肾上腺素能受体拮抗剂(“β1-阻断剂”)组合投予。代表性β1-阻断剂包括(但不限于)醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氨磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿替洛尔(atenolol)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他索洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、布新洛尔(bucindolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔(bufetolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、布尼洛尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、布瑞丁(bubridine)、丁非洛尔(butofilolol)、咔唑洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、塞他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔(cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(epanolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、拉贝洛尔(labetolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)(例如丁二酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔)、莫普洛尔(moprolol)、纳多洛尔(nadolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、奈必洛尔(nebivalol)、尼普洛尔(nipradilol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、派布洛尔(perbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普拉洛尔(practolol)、丙萘洛尔(pronethalol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、苏非洛尔(sufinalol)、他林洛尔(talindol)、特他洛尔(tertatolol)、替索洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔(timolol)、托利洛尔(toliprolol)、希苯洛尔(xibenolol)和其组合。在一个特定实施例中，β1-拮抗剂选自阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和其组合。通常，将投予足以提供每剂约2mg到900mg的量的β1-阻断剂。
在一个实施例中，本发明的化合物与β2-肾上腺素能受体促效剂组合投予，β2-肾上腺素能受体促效剂的代表性实例包括(但不限于)舒喘宁(albuterol)、比托特罗(bitolterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)、新异丙肾上腺素(isoetharine)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、甲氧苯舒喘宁(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、维兰特罗(vilanterol)等。通常，将投予足以提供每剂约0.05μg到500μg的量的β2-肾上腺素能受体促效剂。
在一个实施例中，本发明的化合物与晚期糖基化终产物(AGE)裂解剂组合投予，晚期糖基化终产物(AGE)裂解剂的实例说明性而非限制性地包括埃格布林(alagebrium)(或ALT-711)和TRC4149。
在另一实施例中，本发明的化合物与醛固酮拮抗剂组合投予，醛固酮拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)依普利酮(eplerenone)、螺内酯(spironolactone)和其组合。通常，将投予足以提供每天约5mg到300mg的量的醛固酮拮抗剂。
在一个实施例中，本发明的化合物与氨基肽酶N或二肽基肽酶III抑制剂组合投予，氨基肽酶N或二肽基肽酶III抑制剂的实例说明性而非限制性地包括贝他定(bestatin)和PCI8(2-氨基-4-甲磺酰基丁烷硫醇、甲硫氨酸硫醇)。
本发明的化合物还可与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合投予。代表性ACE抑制剂包括(但不限于)喹那普利(accupril)、阿拉普利(alacepril)、贝那普利(benazepril)、贝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西那普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依拉普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、蒙诺普利(monopril)、莫瓦特普利(moveltipril)、喷妥普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasinacetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)和其组合。在一特定实施例中，ACE抑制剂选自：贝那普利、卡托普利、依拉普利、赖诺普利、雷米普利和其组合。通常，将投予足以提供每天约1mg到150mg的量的ACE抑制剂。
在另一实施例中，本发明的化合物与双重作用血管紧张素转化酶/脑啡肽酶(ACE/NEP)抑制剂组合投予，双重作用血管紧张素转化酶/脑啡肽酶(ACE/NEP)抑制剂的实例包括(但不限于)：AVE-0848((4S，7S，12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫基丁酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]-苯并氮呯-4-甲酸)；AVE-7688(艾尔帕曲(ilepatril))和其母化合物；BMS-182657(2-[2-氧代-3(S)-[3-苯基-2(S)-硫基丙酰氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮呯-1-基]乙酸)；CGS-35601(N-[1-[4-甲基-2(S)-硫基戊酰氨基]环戊基羰基]-L-色氨酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多利拉(fasidotrilate)；依那普利拉(enalaprilat)；ER-32935((3R，6S，9aR)-6-[3(S)-甲基-2(S)-硫基戊酰氨基]-5-氧代全氢噻唑并[3，2-a]氮呯-3-甲酸)；甘帕曲拉(gempatrilat)；MDL-101264((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(2-吗啉基乙酰基硫基)-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4a，7a(R*)，12bβ]]-7-[2-(羧甲基)-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；奥马曲拉(omapatrilat)；RB-105(N-[2(S)-(巯基甲基)-3(R)-苯基丁基]-L-丙氨酸)；山帕曲拉(sampatrilat)；SA-898((2R，4R)-N-[2-(2-羟基苯基)-3-(3-巯基丙酰基)噻唑烷-4-基羰基]-L-苯基丙氨酸)；Sch-50690(N-[1(S)-羧基-2-[N2-(甲烷磺酰基)-L-赖氨酰氨基]乙基]-L-缬氨酰基-L-酪氨酸)；并且还可包括其组合。在一个特定实施例中，ACE/NEP抑制剂选自：AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多利拉、奥马曲拉、山帕曲拉和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与血管紧张素转化酶2(ACE2)活化剂或刺激剂组合投予。
在一个实施例中，本发明的化合物与血管紧张素II疫苗组合投予，血管紧张素II疫苗的实例包括(但不限于)ATR12181和CYT006-AngQb。
在一个实施例中，本发明的化合物与抗凝血剂组合投予，抗凝血剂的代表性实例包括(但不限于)：香豆素，例如杀鼠灵(warfarin)；肝素；和直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班(argatroban)、比伐卢定(bivalirudin)、达比加群(dabigatran)和来匹卢定(lepirudin)。
在另一实施例中，本发明的化合物与抗糖尿病剂组合投予。代表性抗糖尿病剂包括可注射药物以及口服有效药物和其组合。可注射药物的实例包括(但不限于)胰岛素和胰岛素衍生物。口服有效药物的实例包括(但不限于)：双胍，例如二甲双胍(metformin)；升糖素拮抗剂；a-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)；二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)，例如阿格列汀(alogliptin)、代那格列汀(denagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)和维格列汀(vildagliptin)；美格列奈(meglitinide)，例如瑞格列奈(repaglinide)；噁二唑烷二酮；磺酰脲，例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)和妥拉磺脲(tolazamide)；噻唑烷二酮，例如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)；和其组合。
在另一实施例中，本发明的化合物与止泻治疗组合投予。代表性治疗可选方案包括(但不限于)口服再水合溶液(oralrehydrationsolution，ORS)、洛哌丁胺(loperamide)、地芬诺酯(diphenoxylate)和次水杨酸铋。
在另一实施例中，本发明的化合物与抗青光眼剂组合投予。代表性抗青光眼剂包括(但不限于)：a-肾上腺素能促效剂，例如溴莫尼定(brimonidine)；β1-肾上腺素能受体拮抗剂；局部β1-阻断剂，例如倍他索洛尔、左布诺洛尔和噻吗洛尔；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺(acetazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)或多佐胺(dorzolamide)；胆碱能促效剂，例如西维美林(cevimeline)和DMXB-假木贼因(anabaseine)；肾上腺素化合物；缩瞳药，例如毛果芸香碱(pilocarpine)；和前列腺素类似物。
在另一实施例中，本发明的化合物与抗脂质剂组合投予。代表性抗脂质剂包括(但不限于)：胆固醇酯转移蛋白抑制剂(cholesterylestertransferproteininhibitor，CETP)，例如安塞曲匹(anacetrapib)、达塞曲匹(dalcetrapib)和托彻普(torcetrapib)；他汀，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)；和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与抗血栓剂组合投予。代表性抗血栓剂包括(但不限于)：阿司匹灵(aspirin)；抗血小板剂，例如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)和噻氯匹定(ticlopidine)；肝素，和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与也称为第1型血管紧张素II受体阻断剂(angiotensinIItype1receptorblocker，ARB)的AT1受体拮抗剂组合投予。代表性ARB包括(但不限于)阿比沙坦(abitesartan)、阿齐沙坦(azilsartan)(例如阿齐沙坦梅多密耳酯(azilsartanmedoxomil))、苯甲基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西来替昔酯(candesartancilexetil)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、埃诺他索沙坦(enoltasosartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、EXP3174、福沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酰基氯沙坦(glycyllosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、异他林(isoteoline)、氯沙坦酯(losartanmedoximil)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)(例如奥美沙坦梅多密耳酯(olmesartanmedoxomil))、奥米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、沙米新(sarmesin)、TAK-591、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)和其组合。在一特定实施例中，ARB选自阿齐沙坦梅多密耳酯、坎地沙坦西来替昔酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦梅多密耳酯、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦和其组合。示范性盐和/或前药包括坎地沙坦西来替昔酯、甲磺酸依普罗沙坦、氯沙坦钾盐和奥美沙坦梅多密耳酯。通常，将投予足以提供每剂约4mg到600mg的量的ARB，其中示范性日剂量在每天20mg到320mg的范围内。
本发明的化合物还可与双重作用剂组合投予，例如AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂(ARB/NEP)抑制剂，其实例包括(但不限于)阿乐格替(Allegretti)等人于2008年4月23日申请的美国公开案第2008/0269305号和第2009/0023228号中所述的化合物，例如化合物4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯-2-甲酸。
本发明的化合物还可与如库茨和克莱因(2009)高血压研究32：826-834(Kurtz&Klein(2009)HypertensionResearch32：826-834)中所述的多功能血管紧张素受体阻断剂组合投予。
在一个实施例中，本发明的化合物与缓激肽受体拮抗剂组合投予，例如艾替班特(icatibant)(HOE-140)。预期这一组合疗法可提供预防血管性水肿或缓激肽水平升高的其它不必要后果的优势。
在一个实施例中，本发明的化合物与钙通道阻断剂组合投予。代表性钙通道阻断剂包括(但不限于)氨氯地平(amlodipine)、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄环烷(bencyclane)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、克伦硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、马尼地平(manidipine)、米贝地尔(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼鲁地平(niludipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、心可定(prenylamine)、瑞西定(ryosidine)、司莫地尔(semotiadil)、双苯丁胺(terodiline)、噻帕米(tiapamil)、维拉帕米(verapamil)和其组合。在一特定实施例中，钙通道阻断剂选自氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、瑞西定、维拉帕米和其组合。通常，将投予足以提供每剂约2mg到500mg的量的钙通道阻断剂。
在一个实施例中，本发明的化合物与凝乳酶抑制剂组合投予，例如TPC-806和2-(5-甲酰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-[{3，4-二氧代-1-苯基-7-(2-吡啶基氧基)}-2-庚基]乙酰胺(NK3201)。
在一个实施例中，本发明的化合物与利尿剂组合投予。代表性利尿剂包括(但不限于)：碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺和双氯非那胺(dichlorphenamide)；亨氏环利尿剂(loopdiuretic)，其包括磺酰胺衍生物，例如乙酰唑胺、安布赛特(ambuside)、阿佐酰胺(azosermide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯苯二磺酰胺(clofenamide)、氯哌胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)、呋喃苯氨酸(furosemide)、美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托西迈(torsemide)、曲帕胺(tripamide)和希帕胺(xipamide)，以及非磺酰胺利尿剂，例如利尿酸(ethacrynicacid)和其它苯氧基乙酸化合物，例如替尼酸(tienilicacid)、茚达立酮(indacrinone)和喹卡酯(quincarbate)；渗透性利尿剂，例如甘露糖醇；留钾利尿剂，其包括醛固酮拮抗剂，例如螺内酯，和Na+通道抑制剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；噻嗪和类噻嗪利尿剂，例如阿尔噻嗪(althiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苯甲基氢氯噻嗪、苄噻嗪(benzthiazide)、异丁噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪(epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、吲达帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、美替克仑(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、对氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹噻酮(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)和三氯噻嗪(trichloromethiazide)；和其组合。在一特定实施例中，利尿剂选自阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、双氯非那胺、利尿酸、呋喃苯氨酸、氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托西迈、氨苯喋啶和其组合。将投予足以提供每天约5mg到50mg、更通常每天6mg到25mg的量的利尿剂，其中常用剂量为每天6.25mg、12.5mg或25mg。
本发明的化合物还可与内皮素转化酶(ECE)抑制剂组合投予，内皮素转化酶(ECE)抑制剂的实例包括(但不限于)磷酸阿米酮(phosphoramidon)、CGS26303和其组合。
在一特定实施例中，本发明的化合物与内皮素受体拮抗剂组合投予。代表性内皮素受体拮抗剂包括(但不限于)：影响内皮素A受体的选择性内皮素受体拮抗剂，例如阿肟生坦(avosentan)、安贝生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、克拉生坦(clazosentan)、达卢生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxentan)和齐泊腾坦(zibotentan)；和影响内皮素A与B受体两者的双重内皮素受体拮抗剂，例如波生坦(bosentan)、马西替坦(macitentan)、替唑生坦(tezosentan))。
在另一实施例中，本发明的化合物与一种或一种以上也称为他汀的HMG-CoA还原酶抑制剂组合投予。代表性他汀包括(但不限于)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
在一个实施例中，本发明的化合物与单胺再吸收抑制剂组合投予，单胺再吸收抑制剂的实例说明性而非限制性地包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如阿托莫西汀(atomoxetine)、安非他酮(buproprion)和安非他酮代谢物羟基安非他酮、马普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)和维洛沙秦(viloxazine)；选择性血清素再吸收抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI)，例如西它普兰(citalopram)和西它普兰代谢物消甲基西它普兰、达泊西汀(dapoxetine)、依地普兰(escitalopram)(例如乙二酸依地普兰)、氟西汀(fluoxetine)和氟西汀消甲基代谢物去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如顺丁烯二酸氟伏沙明)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和舍曲林代谢物去甲基舍曲林；双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin-norepinephrinereuptakeinhibitor，SNRI)，例如比西发定(bicifadine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)和文拉法新(venlafaxine)；和其组合。
在另一实施例中，本发明的化合物与肌肉松弛剂组合投予，肌肉松弛剂的实例包括(但不限于)：卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、双氟尼酸(difiunisal)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与利尿钠肽或类似物组合投予，利尿钠肽或类似物的实例包括(但不限于)：卡培立肽(carperitide)、CD-NP(尼罗生物制药公司(NileTherapeutics))、CU-NP、奈西立肽(nesiritide)、PL-3994(帕拉廷科技制药公司(PalatinTechnologies，Inc.))、乌拉立肽(ularitide)、蛇毒肽(cenderitide)和奥佳华等人(2004)生物化学杂志279：28625-31(Ogawaetal(2004)J.Biol.Chem.279：28625-31)中所述的化合物。这些化合物也称为利尿钠肽受体-A(NPR-A)促效剂。在另一实施例中，本发明的化合物与利尿钠肽清除受体(NPR-C)拮抗剂组合投予，例如SC-46542、cANF(4-23)和AP-811(维利(2000)生物有机化学与医药化学通讯10：1949-52(Veale(2000)BioorgMedChemLett10：1949-52))。举例来说，AP-811在与NEP抑制剂塞奥芬组合时展示协同作用(韦格纳(1995)临床与实验性高血压17：861-876(Wegner(1995)Clin.Exper.Hypert.17：861-876))。
在另一实施例中，本发明的化合物与脑啡肽酶(NEP)抑制剂组合投予。代表性NEP抑制剂包括(但不限于)：AHU-377；坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(dexecadotril)((+)-N-[2(R)-(乙酰基硫甲基)-3-苯基丙酰基]甘氨酸苯甲酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲氨基)丙酰氨基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲氨基)丙酰氨基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙酰基硫甲基)-10-氧代-1-氮杂环癸-2(S)-基羰基]-4(R)-羟基-L-脯氨酸苯甲酯)；海浦沃斯(Hepworth)等人的WO2006/027680中所述的3-(1-氨甲酰基环己基)丙酸衍生物(辉瑞公司(PfizerInc.))；JMV-390-1(2(R)-苯甲基-3-(N-羟基氨甲酰基)丙酰基-L-异亮氨酰基-L-亮氨酸)；依卡曲尔(ecadotril)；磷酸阿米酮；倒塞奥芬(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巯基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004(N-(4-吗啉基)-3-苯基-2-(硫甲基)丙酰胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸)和其前药SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸)；塞罗非(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙酰基硫甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙酯)；斯皮诺非(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；塞奥芬和其前药消旋卡多曲(racecadotril)；UK-69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷甲酸)；UK-447，841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基]-环戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505，749((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨甲酰基]环戊基}丙酸)；5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸和5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(WO2007/056546)；凯德(Khder)等人的WO2007/106708中所述的达格鲁曲(daglutril)[(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]-环戊-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮呼-1-乙酸](诺华公司(NovartisAG))；和其组合。在一特定实施例中，NEP抑制剂选自AHU-377、坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、磷酸阿米酮、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、塞奥芬和其组合。在一特定实施例中，NEP抑制剂是例如达格鲁曲或CGS-26303([N-[2-(联苯-4-基)-1(S)-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基]甲基膦酸)的化合物，其具有作为内皮素转化酶(ECE)与NEP两者的抑制剂的活性。也可使用其它双重作用ECE/NEP化合物。将投予足以提供每天约20mg到800mg的量的NEP抑制剂，其中典型日剂量在每天50mg到700mg的范围内，更通常在每天100mg到600mg或100mg到300mg的范围内。
在一个实施例中，本发明的化合物与氧化氮供体组合投予，氧化氮供体的实例包括(但不限于)尼可地尔(nicorandil)；有机硝酸酯，例如季戊四醇四硝酸酯；和斯德酮亚胺(sydnonimine)，例如林西多明(linsidomine)和吗多明(molsidomine)。
在另一实施例中，本发明的化合物与非类固醇消炎剂(non-steroidalanti-inflammatoryagent，NSAID)组合投予。代表性NSAID包括(但不限于)：阿西美辛(acemetacin)、乙酰基水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫西林(aloxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙酮(azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯哌隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxicacid)、卡布洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、双氟尼酸(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非泼拉酮(feprazone)、氟灭酸(flufenamicacid)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯灭酸(meclofenamicacid)、甲灭酸(mefenamicacid)、美侬西康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、布他酮(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumicacid)、奥沙普嗪(oxaprozin)、噁平酸(oxpinac)、羟保泰松(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamicacid)、托美汀(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)和其组合。在一特定实施例中，NSAID选自依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美侬西康、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与N-甲基d-天冬氨酸(N-methyld-aspartate，NMDA)受体拮抗剂组合投予，N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的实例说明性而非限制性地包括金刚胺、右甲吗喃(dextromethorphan)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、氯胺酮(ketamine)、凯托米酮(ketobemidone)、美金胺(memantine)、美沙酮(methadone)等。
在另一实施例中，本发明的化合物与类鸦片受体促效剂(也称为类鸦片镇痛剂)组合投予。代表性类鸦片受体促效剂包括(但不限于)：丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、莱瓦洛芬(levallorphan)、利富吩(levorphanol)、派替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛芬、氧可酮(oxycodone)、氧吗啡酮(oxymorphone)、镇痛新(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲马多(tramadol)和其组合。在某些实施例中，类鸦片受体促效剂选自可待因、二氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、氧可酮、氧吗啡酮、曲马多和其组合。
在一特定实施例中，本发明的化合物与磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制剂、尤其是PDE-V抑制剂组合投予。代表性PDE-V抑制剂包括(但不限于)阿伐那非(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)和乌地那非(udenafil)。
在另一实施例中，本发明的化合物与前列腺素类似物(也称为类前列腺素或前列环素类似物)组合投予。代表性前列腺素类似物包括(但不限于)贝拉普罗钠(beraprostsodium)、比马前列素(bimatoprost)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列环素(iloprost)、拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafluprost)、曲沃前列素(travoprost)和曲前列素(treprostinil)，其中比马前列素、拉坦前列素和他氟前列素备受关注。
在另一实施例中，本发明的化合物与前列腺素受体促效剂组合投予，前列腺素受体促效剂的实例包括(但不限于)比马前列素、拉坦前列素、曲沃前列素等。
本发明的化合物还可与肾素抑制剂组合投予，肾素抑制剂的实例包括(但不限于)阿利吉仑(aliskiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)和其组合。
在另一实施例中，本发明的化合物与选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)组合投予。代表性SSRI包括(但不限于)：西它普兰和西它普兰代谢物消甲基西它普兰、达泊西汀、依地普兰(例如乙二酸依地普兰)、氟西汀和氟西汀消甲基代谢物去甲氟西汀、氟伏沙明(例如顺丁烯二酸氟伏沙明)、帕罗西汀、舍曲林和舍曲林代谢物去甲基舍曲林和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与5-HT1D血清素受体促效剂组合投予，5-HT1D血清素受体促效剂的实例说明性而非限制性地包括曲坦(triptan)，例如阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲坦(avitriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)和佐米曲普坦(zolmitriptan)。
在一个实施例中，本发明的化合物与钠通道阻断剂组合投予，钠通道阻断剂的实例说明性而非限制性地包括卡马西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或活化剂组合投予，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或活化剂的实例包括(但不限于)阿他兹特(ataciguat)、瑞欧兹特(riociguat)和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与三环抗抑郁剂(tricvclicantidepressant，TCA)组合投予，三环抗抑郁剂的实例说明性而非限制性地包括阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯氮卓(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosulepin)、多虑平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、氧米帕明(imipraminoxide)、洛非帕明(lofepramine)、美利蒽(melitracen)、美他帕明(metapramine)、硝沙西平(nitroxazepine)、去甲替林(nortriptyline)、诺昔替林(noxiptiline)、哌泊非嗪(pipofezine)、丙吡西平(propizepine)、普罗替林(protriptyline)、奎纽帕明(quinupramine)和其组合。
在一个实施例中，本发明的化合物与升压素受体拮抗剂组合投予，升压素受体拮抗剂的实例说明性而非限制性地包括考尼伐坦(conivaptan)和托伐普坦(tolvaptan)。
组合的第二治疗剂也可有益于用本发明的化合物的进一步组合疗法。举例来说，本发明的化合物可与利尿剂和ARB组合，或与钙通道阻断剂和ARB组合，或与利尿剂和ACE抑制剂组合，或与钙通道阻断剂和他汀组合。特定实例包括ACE抑制剂依拉普利(呈顺丁烯二酸盐形式)与利尿剂氢氯噻嗪的组合(其以商标出售)，或钙通道阻断剂氨氯地平(呈苯磺酸盐形式)与ARB奥美沙坦(呈梅多密耳酯前药形式)的组合，或钙通道阻断剂与他汀的组合，其全部也可与本发明的化合物一起使用。其它治疗剂(例如a2-肾上腺素能受体促效剂和升压素受体拮抗剂)也可有益于组合疗法。示范性a2-肾上腺素能受体促效剂包括可乐宁(clonidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)和胍法新(guanfacine)。
以下调配物说明本发明的代表性医药组合物。
用于经口投药的示范性硬明胶胶囊
充分掺合本发明的化合物(50g)、440g喷雾干燥的乳糖和10g硬脂酸镁。接着将所得组合物装入硬明胶胶囊中(每个胶囊500mg组合物)。或者，将本发明的化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺合。接着使混合物通过45号筛目美国筛(U.S.sieve)并且装入硬明胶胶囊中(每个胶囊200mg组合物)。
或者，充分掺合本发明的化合物(30g)、第二药剂(20g)、440g喷雾干燥的乳糖和10g硬脂酸镁，并且如上文所述进行加工。
用于经口投药的示范性明胶胶囊调配物
将本发明的化合物(100mg)与聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(50mg)和淀粉粉末(250mg)充分掺合。接着将混合物装入明胶胶囊中(每个胶囊400mg组合物)。或者，将本发明的化合物(70mg)和第二药剂(30mg)与聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(50mg)和淀粉粉末(250mg)充分掺合，并且将所得混合物装入明胶胶囊中(每个胶囊400mg组合物)。
或者，将本发明的化合物(40mg)与微晶纤维素(AvicelPH103；259.2mg)和硬脂酸镁(0.8mg)充分掺合。接着将混合物装入明胶胶囊(1号尺寸，白色，不透明)中(每个胶囊300mg组合物)。
用于经口投药的示范性片剂调配物
使本发明的化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)通过20号筛目美国筛并且充分混合。在50℃到60℃下干燥由此产生的颗粒并且使其通过16号筛目美国筛。将聚乙烯吡咯烷酮溶液(4mg呈于无菌水中的10％溶液形式)与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)和滑石(1mg)混合，接着使这一混合物通过16号筛目美国筛。接着将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中。混合后，在压片机上压制所述混合物以得到重100mg的片剂。
或者，将本发明的化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、烟雾状二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分掺合。接着压制混合物以形成片剂(每个片剂665mg组合物)。
或者，将本发明的化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺合。接着压制混合物以形成单刻痕片剂(每个片剂600mg组合物)。
或者，将本发明的化合物(100mg)与玉米淀粉(100mg)和明胶水溶液(20mg)充分掺合。干燥混合物并且研磨成细粉。接着将微晶纤维素(50mg)和硬脂酸镁(5mg)与明胶调配物混合，粒化并且压制所得混合物以形成片剂(每个片剂100mg本发明的化合物)。
用于经口投药的示范性悬浮液调配物
混合以下成分以形成每10mL悬浮液含有100mg本发明的化合物的悬浮液：
用于经口投药的示范性液体调配物
合适的液体调配物是含有基于羧酸的缓冲液(例如柠檬酸盐、乳酸盐和顺丁烯二酸盐缓冲溶液)的调配物。举例来说，将本发明的化合物(其可与DMSO预混合)与100mM柠檬酸铵缓冲液掺合并且将pH值调节到pH5，或与100mM柠檬酸溶液掺合并且将pH值调节到pH2。所述溶液还可包括增溶赋形剂，例如环糊精，例如溶液可包括10wt％羟基丙基-β-环糊精。
其它适合的调配物包括含有或不含环糊精的5％NaHCO3溶液。
用于通过注射投药的示范性可注射调配物
将本发明的化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)掺合。必要时，使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调节到pH4，接着加入足够的注射用水，得到20mL的总体积。接着经由无菌过滤器(0.22微米)过滤混合物，得到适合于通过注射投药的无菌溶液。
用于通过吸入投药的示范性组合物
将本发明的化合物(0.2mg)微米尺寸化，接着与乳糖(25mg)掺合。接着将这一经掺合的混合物装入明胶吸入药筒中。使用例如干粉吸入器来投予所述药筒的内容物。
或者，将微米尺寸化的本发明的化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶解于去矿物质水(200mL)中而制备的溶液中。喷雾干燥所得悬浮液，接着进行微米尺寸化，形成包含平均直径小于约1.5μm的粒子的微米尺寸化组合物。接着将微米尺寸化组合物装入定剂量吸入器药筒中，所述药筒含有足以在通过吸入器投予时每剂提供约10μg到约500μg本发明的化合物的量的加压的1，1，1，2-四氟乙烷。
或者，将本发明的化合物(25mg)溶解于经柠檬酸盐缓冲(pH5)的等张生理食盐水(125mL)中。搅拌混合物并且进行声波处理直到化合物溶解为止。检验溶液的pH值并且必要时通过缓慢加入1NNaOH水溶液来调节到pH5。使用喷雾器装置投予溶液以每剂提供约10μg到约500μg的本发明的化合物。
实例
提供以下制备和实例来说明本发明的特定实施例。然而，除非特定指示，否则这些特定实施例并不打算以任何方式限制本发明的范围。
除非另外指示，否则以下缩写具有以下意义并且本文所用但未作定义的任何其它缩写具有其普遍接受的标准意义：
除非另外指示，否则所有物质(例如试剂、起始物质和溶剂)都是购自商业供应商(例如西格-玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、富鲁克里德-德汉(FlukaRiedel-de)等)并且不经进一步纯化即可使用。
除非另外指示，否则在氮气氛围下进行反应。通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱法监测反应进展，其细节在特定实例中给出。分析型HPLC中所用的溶剂如下：溶剂A是98％H20/2％MeCN/1.0mL/LTFA；溶剂B是90％MeCN/10％H2O/1.0mL/LTFA。
例如如在每一制备中所特定描述来处理反应物；通常通过萃取和其它纯化方法(例如温度依赖性和溶剂依赖性结晶和沉淀)来纯化反应混合物。另外，常规地通过制备型HPLC，通常使用微选(Microsorb)C18和微选BDS管柱填料和常规洗脱剂来纯化反应混合物。通常通过液相色谱质谱法(liquidchromatographymassspectrometry，LCMS)测量反应进展。通过核奥氏效应光谱法(NuclearOverhausereffectspectroscopy，NOE)来表征异构体。常规地通过质量和1H-NMR光谱法来表征反应产物。对于NMR测量来说，将样品溶解于氘化溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，并且用瓦里安(Varian)Gemini2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR光谱。通常使用电喷雾电离法(electrosprayionizationmethod，ESMS)，用应用生物系统公司(AppliedBiosystems)(加利福尼亚州福斯特城(FosterCity，CA))型号API150EX仪器或安捷伦公司(Agilent)(加利福尼亚州帕洛阿尔托市(PaloAlto，CA))型号1200LC/MSD仪器对化合物进行质谱鉴别。
制备1
(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(化合物7)和(2S，4S)-5-联苯 -4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(化合物8)
步骤1：在-5℃下在氮气下，经1小时向(R)-3-联苯-4-基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(50g，146mmol)、米氏酸(Meldrum′sacid)(23.3g，161mmol)和DMAP(27.8g，227mmol)于无水DCM(500mL)中的溶液中加入DCC(33.3g，161mmol)于无水DCM(200mL)中的溶液。在-5℃下搅拌混合物8小时，接着冷冻过夜，期间沉淀出二环己基脲的小晶体。过滤后，用5％KHSO4(4×200ml)和饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤混合物，接着在冷冻下用MgSO4干燥过夜。蒸发溶液，得到粗化合物1(68g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：490，[2M+Na]：957。
步骤2：在-5℃下在氮气下，向粗化合物1(68g，147mmol)于无水DCM(1L)中的溶液中加入AcOH(96.7g，1.6mol)。在-5℃下搅拌混合物0.5小时，接着经1小时分小份加入NaBH4(13.9g，366mmol)。在-5℃下再搅拌1小时后，加入饱和NaCl水溶液(300mL)。用饱和NaCl水溶液(2×300mL)和水(2×300mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化，得到化合物2(46g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：476，[2M+Na]：929。
步骤3：在氮气下使化合物2(46g，101mmol)于无水甲苯(300mL)中的溶液回流3小时。蒸发溶剂后，通过色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化残余物，得到化合物3(27g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：374，[2M+Na]：725；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.62(m，4H)，7.51-7.46(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，4.50-4.43(m，1H)，3.27-3.89(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.09-1.88(m，2H)，1.66(s，9H)。
步骤4：在氮气下将化合物3(27g，77mmol)与叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺(40.3g，231mmol)的混合物加热到80℃。在80℃下搅拌3小时后，用EtOAc(300mL)稀释混合物，用水(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(2×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物4(29.7g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+H]：425，[2M+H]：835。
步骤5：在0℃下在氮气下，向粗化合物4(29.7g，73mmol)于THF(200mL)中的溶液中加入1MHCl(81mL)。在室温下搅拌1小时后，用EtOAc(100mL)稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液调节到pH7。用EtOAc(2×150mL)萃取水层并且用水(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物5(29.4g，黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：402，[2M+Na]：781。
步骤6：在-5℃下在氮气下，向化合物5(29.4g，77mmol)于无水THF(300mL)中的溶液中加入无水EtOH(30mL)和AcOH(92.5g，1.5mol)。在-5℃下搅拌混合物0.5小时，接着经1小时分小份加入NaBH3CN(19.4g，308mmol)。在-5℃下再搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液将混合物调节到pH7。用EtOAc(2×200mL)萃取水层并且用水(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化，得到化合物6(11.2g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：404，[2M+Na]：785。
步骤7：在0℃下在氮气下，向化合物6(11.2g，29mmol)于无水EtOH(500mL)中的溶液中加入无水K2CO3(8.0g，58mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使混合物升温到室温并且搅拌16小时。过滤后，浓缩滤液并且用水(150mL)、DCM(200mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)稀释残余物。分离后，用DCM(2×150mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(2×200mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过管柱色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化，得到化合物7和8(8.3g，淡黄色固体)。
化合物7：LC-MS：[M+Na]＝450，[2M+Na]＝877；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.23(m，9H)，4.46-4.43(d，1H)，4.20-4.13(m，2H)，3.94(s，1H)，3.82-3.70(m，2H)，2.85-2.70(m，3H)，2.25-2.22(d，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.47(s，9H)，1.26-1.24(m，3H)。
化合物8：LC-MS：[M+Na]＝450，[2M+Na]＝877；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.55(m，4H)，7.50-7.43(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.46(m，1H)，4.21-4.13(m，2H)，3.94(m，1H)，3.82-3.77(m，2H)，2.83-2.81(d，2H)，2.66-2.63(m，1H)，2.24(m，1H)，1.83-1.81(m，2H)，1.38(s，9H)，1.30-1.25(m，3H)。
制备2
(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸(R 7 ＝H；P 2 ＝BOC)和(2S，4S)-4- 氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 ；P 2 被去除)
用LiOH皂化(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(210mg)，得到经BOC保护的酸(R7＝H；P2＝BOC)(120mg)。对(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(约180mg)进行HCl脱除保护基，得到呈盐酸盐形式的胺酯(R7＝-CH2CH3；P2被去除)(120mg)。
实例1
A.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(R 7 ＝ -CH 2 CH 3 )
B.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(R 7 ＝H)
将1，2，3-三唑-4-甲酸(87.3mg，772μmol，1.5当量)与HATU(293mg，772μmol，1.5当量)和DIPEA(179μL，2.0当量)组合并且在室温下在DCM(3mL)中搅拌5分钟，得到活化的酸。将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(220mg，514μmol，1.0当量)与DCM和TFA(各1mL)组合，并且在室温下搅拌1小时。蒸发混合物并且与甲苯(2次)共沸。加入活化的酸并且搅拌所得混合物2小时。用水淬灭反应物并且用DCM萃取。分离每一层，并且干燥有机层并蒸发。通过制备型HPLC纯化三分之二的产物，得到化合物A(R7＝-CH2CH3)(60mg，98％纯度)，C23H26N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：423.40；实验值：423.2。通过加入含1MNaOH水溶液(619μL)的THF(1mL)使三分之一的产物水解。在室温下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂并且通过制备型HPLC纯化所得物质，得到化合物B(R7＝H)(35mg，99％纯度)，C21H22N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：395.16；实验值：395.2。
C.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2- 氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 7 ＝-CH 2 -5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮)
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸(75mg，190μmol，1.0当量)、HOBt(76mg，560μmol，3.0当量)和EDCI(100μL，560μmol，3.0当量)溶解于DCM(2mL)中。搅拌10分钟后，加入4-羟基甲基-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮(0.2g，1.5mmol，8.0当量)和4-甲基吗啉(82μL，4.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用DCM稀释混合物，并且用水和饱和NaCl水溶液洗涤。收集有机层并浓缩。加入MeCN(1.9mL)和4MHCl的二噁烷溶液(190μL，4.0当量)并且在室温下搅拌所得混合物2小时。去除溶剂，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将1，2，3-三唑-4-甲酸(25mg，220μmol，1.2当量)和HATU(71mg，190μmol，1.0当量)溶解于DMF(1.5mL)中，并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(650μL)和中间物盐酸盐。监测反应并且在1小时后再加入1当量1，2，3-三唑-4-甲酸、HATU和DIPEA。用水淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(39.5mg；纯度95％)。C26H26N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：507.18；实验值：507.4。
D，(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2-甲氧基- 乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(20mg，39μmol，1.0当量)溶解于2-甲氧基乙醇(3mL)中，继而加入4MHCl的二噁烷溶液(295.0μL)。加热混合物并且在60℃下维持4小时。浓缩混合物并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10mg；纯度95％)。C24H28N4O5：MSm/z[M+H]+计算值：453.21；实验值：453.3。
E(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2-(2-甲氧 基-乙氧基)-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(20mg，39μmol，1.0当量)溶解于2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(3mL)中，继而加入4MHCl的二噁烷溶液(295.0μL)。加热混合物并且在60℃下维持4小时。浓缩混合物并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13mg；纯度95％)。C26H32N4O6：MSm/z[M+H]+计算值：497.23；实验值：497.6。
F(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸1-环已氧 羰基氧基-乙酯(R 7 ＝-CH(CH 3 )OCOO-环己基)
组合(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸(50mg，120μmol，1.0当量)、DMA(1mL)、DIPEA(0.13mL，0.75mmol)和碳酸1-氯乙酯环己酯(52mg，250μmol，2.0当量)。对反应容器加盖并且在80℃下微波处理2小时。在真空下干燥混合物，溶解于MeCN(2mL)中，并且与4MHCl的二噁烷溶液(500μL)组合。在室温下搅拌所得混合物30分钟。过滤沉淀物并弃去，浓缩含有中间物的滤液并进行下一步骤。将1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，120μmol，0.5当量)和HATU(48mg，120μmol，1.0当量)溶解于DMF(1mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(44μL)和来自上一步骤的中间物。搅拌混合物5分钟。用水淬灭反应物并且在真空下干燥产物。接着通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(4.8mg，95％纯度。C30H36N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：565.26；实验值：565.4。
G.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸1-异丙氧 羰基氧基-乙酯(R 7 ＝-CH(CH 3 )OCOO-CH(CH 3 ) 2 )
组合(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸(50mg，120μmol，1.0当量)、DMA(1mL)、DIPEA(0.13mL)和碳酸1-氯乙酯异丙酯(83mg，0.5mmol，4.0当量)。对反应容器加盖并且在80℃下微波处理2小时。在真空下干燥混合物，溶解于MeCN(2mL)中，并且与4MHCl的二噁烷溶液(500μL)组合。在室温下搅拌所得混合物30分钟。过滤沉淀物并弃去，浓缩含有中间物的滤液并且进行下一步骤。将1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，120μmol，0.5当量)和HATU(48mg，120μmol，1.0当量)溶解于DMF(1mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(44μL)和来自上一步骤的中间物。搅拌混合物5分钟。用水淬灭反应物并且在真空下干燥产物。接着通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(6mg；纯度95％)。C27H32N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：525.23；实验值：525.4。
H.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2-甲烷磺 酰基-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 )
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸(100mg，250μmol，1.0当量)、HOBt(0.1g，750μmol，3.0当量)和EDCI(130μL，3.0当量)溶解于DCM(2mL)中。搅拌10分钟后，加入2-(甲磺酰基)-乙醇(250mg，2.0mmol，8.0当量)和4-甲基吗啉(110μL，4.0当量)。在室温下搅拌所得混合物1.5小时。用水淬灭反应物。分离DCM层，浓缩，并且通过急骤色谱(70％到100％EtOAc/己烷，经15分钟)纯化产物。合并纯净洗脱份并浓缩。加入MeCN(2.5mL)和4MHCl的二噁烷溶液(250μL，4.0当量)并且在室温下搅拌所得混合物1小时。去除溶剂，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将1，2，3-三唑-4-甲酸(28.3mg，250μmol，1.0当量)和HATU(95.2mg，250μmol，1.0当量)溶解于DMF(2.0mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(131μL)和中间物盐酸盐。5分钟后，用水淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(64mg；纯度95％)。C24H28N4O6S：MSm/z[M+H]+计算值：501.17；实验值：501.4。
I.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2-吗啉-4- 基-乙酯(R 7 ＝-O-(CH 2 ) 2 -吗啉)
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸(100mg，250μmol，1.0当量)、HOBt(0.2g，1.5mmol，6.0当量)和EDCI(260μL，6.0当量)溶解于DCM(2mL)中。搅拌10分钟后，加入4-吗啉乙醇(330mg，2.5mmol)。在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约3小时)。接着用DCM稀释混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。加入MeCN(2.5mL)和4MHCl的二噁烷溶液(250μL)并且在室温下搅拌所得混合物1小时。去除溶剂，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将1，2，3-三唑-4-甲酸(28.3mg，250μmol，1.0当量)和HATU(95mg，250μmol，1.0当量)溶解于DMF(2.0mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(87.2μL)和中间物盐酸盐。5分钟后，用EtOAc稀释混合物，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg；纯度95％)。C27H33N5O5：MSm/z[M+H]+计算值：508.25；实验值：508.4。
实例2
A.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]-三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸(R 7 ＝H)
将5-氯-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸(51.8mg，351μmol，1.5当量)和HATU(133mg，351μmol，1.5当量)溶解于DMF(3.0mL)中，并且搅拌所得混合物5分钟，得到活化的酸。将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-戊酸乙酯(100mg，234μmol，1.0当量)溶解于MeCN(2mL)中，继而加入4MHCl的二噁烷溶液(0.5mL，2.0mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，接着浓缩到干。加入活化的酸并且搅拌所得混合物2分钟，继而加入DIPEA(81.5μL)。在室温下搅拌混合物1小时。用水淬灭反应物，并且在真空下去除溶剂。将干燥固体溶解于EtOH(2.0mL)中，继而加入1.0MLiOH水溶液(2.0mL)。在室温下搅拌混合物3小时，并且用AcOH淬灭反应物。在真空下去除溶剂，将残余物溶解于AcOH/MeCN中，并且通过制备型HPLC纯化。合并纯净洗脱份并冻干，得到标题化合物(61mg，95％纯度)。C21H21ClN4O4：MSm/z[M+H]+计算值：429.13；实验值：429.4。
请注意，如本文所阐明，例如这种化合物的化合物可以互变异构体形式存在，例如呈(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸形式。
B.(2S.4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]-三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙 酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
将5-氯-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸(60.8mg，412μmol，1.5当量)和HATU(157mg，412μmol，1.5当量)溶解于DMF(4.0mL)中，并且在室温下搅拌所得混合物5分钟，得到活化的酸。将DIPEA(95.7μL)和(2S，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-戊酸(盐酸盐，100mg，275μmol，1.0当量)加入活化的酸中并且搅拌所得混合物10分钟。用水淬灭反应物并且在真空下干燥产物。将干燥固体溶解于AcOH中并且通过制备型HPLC纯化。合并纯净洗脱份并冻干，得到标题化合物(88mg，95％纯度)。C23H25ClN4O4：MSm/z[M+H]+计算值：457.16；实验值：457.4。
C.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]-三唑-3-羰基-氨基]-2-羟基甲基-戊酸2- 甲氧基-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]-三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸(10mg，23μmol，1.0当量)溶解于2-甲氧基乙醇(0.8mL)中，继而加入4MHCl的二噁烷溶液(117μL)。加热所得混合物并且在80℃下维持约3.5小时。浓缩混合物并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.2mg，95％纯度)。C24H27ClN4O5：MSm/z[M+H]+计算值：487.17；实验值：487.4。
D.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]-三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸 2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]-三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸(10mg，23μmol，1.0当量)溶解于2-甲氧基乙醇(0.8mL)中，继而加入4MHCl的二噁烷溶液(117μL)。加热所得混合物并且在80℃下维持约6小时。浓缩混合物并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.6mg，95％纯度)。C26H31ClN4O6：MSm/z[M+H]+计算值：531.19；实验值：531.4。
制备3
(2S，4S)-4-氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸乙酯(化合物11)和(2S，4S)-4-叔丁氧羰 基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸(化合物11)
步骤1：在-5℃下在氮气下，经1小时向(R)-3-(4-溴苯基)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸(50g，145mmol)、米氏酸(23g，160mmol)和DMAP(27.8g，227mmol)于无水DCM(500mL)中的溶液中加入DCC(33.3g，161mmol)于无水DCM(200mL)中的溶液。在-5℃下搅拌混合物8小时，接着冷冻过夜，期间沉淀出二环己基脲的小晶体。过滤后，用5％KHSO4(4×200ml)和饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤混合物，接着在冷冻下用MgSO4干燥过夜。蒸发溶液，得到粗化合物1(65.9g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：493，[2M+Na]：963。
步骤2：在-5℃下在氮气下，向粗化合物1(65.9g，140mmol)于无水DCM(1L)中的溶液中加入AcOH(92.5g，1.5mol)。在-5℃下搅拌混合物0.5小时，接着经1小时分小份加入NaBH4(13.2g，350mmol)。在-5℃下再搅拌1小时后，加入饱和NaCl水溶液(300mL)。用饱和NaCl水溶液(2×300mL)和水(2×300mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(己烷∶EtOAc＝6∶1)进一步纯化，得到化合物2(33g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：479，[2M+Na]：935。
步骤3：在氮气下使化合物2(33g，72.3mmol)于无水甲苯(300mL)中的溶液回流3小时。蒸发溶剂后，通过色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化残余物，得到化合物3(21g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：377，[2M+Na]：731。
步骤4：在室温下在氮气下，向化合物3(21g，60mmol)于1，4-二噁烷(250mL)中的溶液中加入3-氟苯基硼酸(8.8g，63mmol)和Pd(dPPf)2Cl2(4.4g，6mmol)。搅拌10分钟后，加入K2CO3(16.6g，120mmol)于水(250mL)中的溶液。将混合物加热到100℃并且搅拌过夜。蒸发溶剂后，加入水(200mL)并且用EtOAc(3×200mL×3)萃取物质。用饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过管柱色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1)进一步纯化，得到化合物4(16.2g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：392，[2M+Na]：761。
步骤5：在氮气下将化合物4(16.2g，43.8mmol)与叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺(22.9g，131mmol)的混合物加热到80℃。在80℃下搅拌3小时后，用EtOAc(300mL)稀释混合物，用水(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(2×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物5(18.6g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+H]：425，[2M+H]：849。
步骤6：在0℃下在氮气下，向粗化合物5(18.6g，43.8mmol)于THF(200mL)中的溶液中加入1MHCl(48mL)。在室温下搅拌1小时后，用EtOAc(100mL)稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液调节到pH7。用EtOAc(2×150mL)萃取水层并且用水(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物6(17.4g，黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：420，[2M+Na]：817。
步骤7：在-5℃下在氮气下，向化合物6(17.4g，43.8mmol)于无水THF(300mL)中的溶液中加入无水EtOH(30mL)和AcOH(52.6g，867mmol)。在-5℃下搅拌混合物0.5小时，接着经1小时分小份加入NaBH3CN(6.9g，110mmol)。在-5℃下再搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液将混合物调节到pH7。用EtOAc(2×200mL)萃取水层并且用水(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(己烷∶EtOAc＝6∶1)进一步纯化，得到化合物7(6.7g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]：422，[2M+Na]：821。
步骤8：在0℃下在氮气下，向化合物7(6.7g，16.7mmol)于无水EtOH(500mL)中的溶液中加入无水K2CO3(4.6g，33.3mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使混合物升温到室温并且搅拌16小时。过滤后，浓缩滤液并且用水(150mL)、DCM(200mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)稀释残余物。分离后，用DCM(2×150mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(2×200mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过管柱色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化，得到化合物8和9(5.2g，淡黄色固体)。
化合物8，(2R，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸乙酯：LC-MS：[M+Na]＝468，[2M+Na]＝913；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)，7.01(m，1H)，4.42(s，1H)，4.20-4.13(m，2H)，3.90(s，1H)，3.78-3.74(m，2H)，2.84-2.82(m，2H)，2.70(s，1H)，2.22(s，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.39(s，9H)，1.27-1.23(m，3H)。
化合物9，(2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸乙酯：LC-MS：[M+Na]＝468，[2M+Na]＝913；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.25-7.23(m，2H)，7.01(m，1H)，4.42(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.90(s，1H)，3.79-3.75(m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.70(m，1H)，2.21(s，1H)，1.79-1.74(m，2H)，1.37(s，9H)，1.29-1.23(m，3H)。
将化合物9(700mg)溶解于MeCN(10mL)和4MHCl的二噁烷溶液(2mL)中。在室温下搅拌所得混合物2小时，接着浓缩，得到呈盐酸盐形式的化合物10。
将化合物9(700mg)溶解于EtOH(8mL)和1MLiOH(8mL)中。在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，接着用水稀释并且用1MHCl酸化。滤出固体，干燥并冻干，得到化合物11。
实例3
A.(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊 酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
B.和(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基- 戊酸(R 7 ＝H)
将5-氯-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸(29.0mg，196μmol，1.5当量)和HATU(74.7mg，196μmol，1.5当量)溶解于DMF(1.9mL)中，并且在室温下搅拌所得混合物5分钟。加入DIPEA(45.6μL)和(2S，4S)-4-氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸乙酯(盐酸盐，50mg，130μmol，1.0当量)，并且搅拌所得混合物10分钟。用EtOAc稀释混合物并且用水洗涤。分离有机层并浓缩，得到酯中间化合物A。将这一中间物溶解于EtOH(1.0mL)和1MLiOH水溶液(786μL)中。在室温下搅拌混合物1小时，并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物，得到化合物B(29.2mg，95％纯度)。C21H20ClFN4O4：MSm/z[M+H]+计算值：447.12；实验值：447.2。
C.(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊 酸2-吗啉-4-基-乙酯(R 7 ＝-O-(CH 2 ) 2 -吗啉)
将(2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸(150mg，359μmol，1.0当量)、HOBt(290mg，2.2mmol，6.0当量)和EDCI(380μL，6.0当量)溶解于DCM(3mL)中。搅拌10分钟后，加入4-吗啉乙醇(470mg，3.6mmol)。在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约2小时)。接着用DCM稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。加入MeCN(4.5mL)和4MHCl的二噁烷溶液(719μL)并且在室温下搅拌所得混合物1小时。去除溶剂，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将5-氯-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸(79.5mg，539μmol，1.5当量)和HATU(205mg，539μmol，1.5当量)溶解于DMF(3.0mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(313μL)和中间物盐酸盐。5分钟后，用EtOAc稀释混合物，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(43mg，95％纯度)。C27H31ClFN5O5：MSm/z[M+H]+计算值：560.20；实验值：560.0。
D.(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊 酸2-甲烷磺酰基-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 )
将(2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸(100mg，240μmol，1.0当量)、HOBt(970mg，720μmol，3.0当量)和EDCI(130μL，3.0当量)溶解于DCM(2mL)中。搅拌10分钟后，加入2-(甲磺酰基)乙醇(240mg，1.9mmol，8.0当量)和4-甲基吗啉(100μL，4.0当量)。接着用DCM稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。加入MeCN(2.4mL)和4MHCl的二噁烷溶液(240μL，4.0当量)并且在室温下搅拌所得混合物1小时。去除溶剂，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将5-氯-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸(35.3mg，240μmol，1.0当量)和HATU(91.1mg，240μmol，1.0当量)溶解于DMF(1.9mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(125μL)和中间物盐酸盐。5分钟后，用水淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(42mg，95％纯度)。C24H26C]FN4O6S：MSm/z[M+H]+计算值：553.12；实验值：553.4。
E.(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊 酸2-甲氧基-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将(2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸(80mg，190μmol，1.0当量)溶解于2-甲氧基乙醇(2.0mL)中，继而加入4MHCl的二噁烷溶液。加热混合物并且在75℃下维持2小时。在真空下干燥混合物，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将5-氯-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸(28.3mg，192μmol，1.0当量)和HATU(72.9mg，192μmol，1.0当量)溶解于DMF(2.0mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入DIPEA(66.8μL)和中间物盐酸盐。5分钟后，用水淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(46mg，95％纯度)。C24H26ClFN4O5：MSm/z[M+H]+计算值：505.16；实验值：505.1。
F.(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊 酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(R 7 ＝-[(CH 2 ) 2 O) 2 CH 3 )
将(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸乙酯(60mg，0.1mmol)溶解于EtOH(2.0mL，34mmol)和1MLiOH水溶液(0.6mL，0.6mmol)中，并且在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，用水稀释，并且用1MHCl酸化到pH约4。滤出固体并且干燥。将一部分固体物质(10mg)溶解于2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(2.0mL，17mmol)中。加入4MHCl的二噁烷溶液(0.8mL，3.1mmol)并且在75℃下加热混合物6小时。接着通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(10mg，95％纯度)。C26H30ClFN4O6：MSm/z[M+H]+计算值：549.18；实验值：549.2。
实例4
遵循本文实例中所述的程序，并且用适当的起始物质和试剂替换，制备具有式IIIa-1的化合物：
1.(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
2.(2S，4S)-5-(2′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
3.(2S，4S)-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2S，4S)-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
5.(2S，4S)-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2-甲氧基-乙酯
6.(2S，4S)-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯
7.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
8.(2S，4S)-5-(2′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
9.(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
10.(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
11.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
12.(S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
13.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
14.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-羟基-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
15.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-羟基-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
16.(2S，4S)-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-5-(2′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸
17.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-羟基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
18.5-((1S，3S)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-4-羟基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸
19.(2S，4S)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-戊酸
20.(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-二甲基氨甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
21.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-二甲基氨甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
22.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-({5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-2H-吡唑-3-羰基}-氨基)-戊酸
23.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-环丙基氨甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
24.(2S，4S)-4-{[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-戊酸
25.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-{[5-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
26.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-{[5-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
27.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基甲基-戊酸
28.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(5-丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
29.(2S，4S)-4-{[5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-戊酸
30.(2S，4S)-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
31.(2S，4s)-5-联苯-4-基-4-[(2-羟基-1H-咪唑-4-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
32.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
33.(S)-5-联苯-4-基-4-[(7-氟-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
34.(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
35.(R)-5-联苯-4-基-4-[(2，7-二甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
36.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
37.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙酯
38.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
39.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙酯
40.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-2-乙基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
41.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙酯
42.(R)-5-联苯-4-基-4-[(2，7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙酯
43.(S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
44.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙酯
45.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(3-羟基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸
46.(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(3-羟基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-戊酸乙酯
47.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(2-羟基-嘧啶-5-羰基)-氨基]-戊酸
48.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(2-羟基-嘧啶-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
49.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(6-羟基-哒嗪-3-羰基)-氨基]-戊酸
50.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-羰基)-氨基]-戊酸
制备4
[(R)-2-联苯-4-基-1-（2，2，5-三甲基-4，6二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基）-乙基]-氨基甲酸 叔丁酯
在DMAP(3.2g，26.4mm0l)中组合(R)-3-联苯-4-基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(5.0g，15mmol)与2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己-4，6-二酮(2.3g，16.1mmol)。再加入DMAP(2.0g，16.1mmol)和DCM(50mL)并且搅拌所得混合物并冷却到-5℃(氮气吹扫)后维持30分钟。逐份加入EDCI(HCl；(3.1g，16.1mmol)，同时在搅拌下维持内部温度低于0℃。接着将混合物冷却到-5℃，在所述温度下搅拌3小时，接着在-20℃下留置过夜。接着用0.4MKHSO4水溶液(80mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤混合物，接着经MgSO4干燥过夜。滤出固体，接着将滤液蒸发到干，得到粗化合物1(3.2g)。
在-5℃下在氮气下，将AcOH(8.6mL)加入粗化合物1(6.4g，14mmol，1.0当量)于无水MeCN(90mL)中的溶液中。在-5℃下搅拌混合物30分钟，接着经2小时分小份加入硼氢化钠(1.3g，34.5mmol，2.5当量)。在-5℃下再搅拌1小时后，加入饱和NaCl水溶液和1.7MNaCl水溶液(30mL)。分离各层并且用饱和NaCl水溶液(2×30mL)和水(2×30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，通过色谱(5∶1庚烷∶EtOAc)进一步纯化所得粗产物，得到呈淡黄色固体状的化合物2(1.1g，98.4％纯度)。
将化合物2(5.0g，11mmol，1.0当量)和K2CO3(1.8g，13.2mmol，1.2当量)溶解于DMF(33.9mL)中并且在搅拌下在氮气下冷却到0℃。加入碘甲烷(892μL，1.3当量)并且在0℃下搅拌所得混合物1小时。使混合物升温到室温(23℃)并且保持过夜。加入饱和NaCl水溶液(35mL)和EtOAc(35mL)，并且搅拌所得混合物2分钟。分离各层并蒸发有机层。用EtOAc(20mL)湿磨残余物。滤出固体并且在真空下干燥。浓缩滤液并且再次用EtOAc湿磨，得到标题化合物(3.9g)。
制备5
(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 ＝BOC)和(2S，4R)-4- 氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 被去除)
在氮气下吹扫蒸馏水(140mL)30分钟，接着将导管插入含有0.1M二碘化钐的THF溶液(800mL)的容器中，注意不要使任何空气与溶液接触。在维持氮气氛围的同时，经由套管加入脱气的[(R)-2-联苯-4-基-1-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烯-5-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.7g，8.0mmol，1.0当量)和THF(100mL)的溶液。搅拌所得混合物15分钟，接着暴露于空气。加入饱和NaCl水溶液(12mL)、10％柠檬酸(6mL)和EtOAc(30mL)。搅拌混合物5分钟，接着萃取两个层。经Na2SO4干燥有机层并且在真空下浓缩。通过色谱(330g金管柱，含0.5％AcOH的50％EtOAc/乙醚梯度)纯化粗产物，得到经BOC保护的酸(P2＝BOC)(1.4g)。将经BOC保护的酸溶解于MeCN(10mL)中，继而加入4NHCl的二噁烷溶液(10mL)。蒸发溶剂并且将产物与甲苯(2次)共沸，得到酸。(P2被去除)(1.0g)。
制备6
(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯 -4-基甲酯
将[(R)-2-联苯-4-基-1-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(400.0g，855.5mmol)与CPME(2L)组合，形成浆料。在0℃下冷却浆料并且加入3.0MHCl的CPME溶液(2.0L)。在室温下搅拌所得混合物24小时，得到自由流动的浆料。过滤并干燥，得到呈93∶7非对映异构体混合物形式的化合物1(总共206g)。在室温下在MeTHF(1L)中再次制成浆料，继而加入CPME(1L；在室温下制成浆料过夜)，得到化合物2(170g；98％非对映异构体纯度)。
将化合物2(25.0g，80.8mmol)与THF(500mL)和4-甲基吗啉(25mL，230mmol)组合。在0℃下冷却所得混合物(夹套温度设定在-5℃)并且经由加料漏斗逐滴加入氯甲酸异丁酯(21.0mL，162mmol)，同时维持内部温度低于5℃。在0℃下搅拌混合物20分钟。逐滴加入溶解于水(40mL)中的四氢硼酸钠(12.2g，323mmol)并且在0℃下搅拌混合物20分钟(＞98％转化)。用1MHCl水溶液(300mL)淬灭反应物并且在室温下搅拌混合物1小时。蒸馏出大部分溶剂，留下白色浆料。搅拌浆料60分钟，接着过滤(小粒子，缓慢过滤)，得到呈白色固体状的化合物3(23g；＞98％纯度)。
组合化合物3(300g，1.0mol)与DCM(3.8L)并且在0℃下冷却所得混合物。加入二氢吡喃(185mL，2.0mol)和对甲苯磺酸(52.5g，305mmol)并且在室温下搅拌混合物2小时。加入NaHCO3水溶液(10∶90，NaHCO3∶水，3L)并且分离各相。用Na2SO4干燥有机层，继而去除溶剂到约500mL。向粗产物中加入二异丙醚(2L)和晶种。在室温下搅拌所得浆料过夜。过滤并干燥，得到结晶化合物4(320g；＞98％纯度)。
将化合物4(320.0g，843.2mmol)溶解于THF(2.5L)中，得到澄清溶液，将其用氮气吹扫。在0℃下冷却溶液并且经30分钟逐滴加入1.0M双(三甲基硅烷基)胺基钠的THF溶液(920mL，920mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，接着经1小时逐滴加入溶解于THF(500mL)中的二碳酸二叔丁酯(202g，926mmol)，同时维持内部温度低于5℃。使混合物升温到室温(＞99％转化成化合物5)。将混合物冷却到＜5℃，继而加入1.0MLiOH水溶液(2.5L，2.5mol)。去除冷却浴并且在27℃下搅拌混合物过夜(剩余约4％起始物质)。在35℃下加热混合物4小时(＞98％转化)，接着冷却到15℃。用EtOAc(3L)和饱和NH4Cl水溶液(0.37∶0.63，NH4C1∶水，3L)稀释混合物。分离各相，并且用饱和NH4Cl水溶液(3L)和饱和NaCl水溶液(3L)洗涤有机层。用Na2SO4(1kg)干燥有机层，继而去除溶剂，得到呈玻璃状粘性固体状的粗化合物6(463g)。
将粗化合物6(79.4g)溶解于DMF(640mL)中。加入K2CO3(23.8g，172mmol)并且在室温下搅拌所得混合物15分钟。在0℃下冷却混合物，继而加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(20.6mL，188mmol)。将混合物维持于0℃下并且经3小时搅拌(约55％起始物质和约38％产物)。接着在室温(20.2℃)下搅拌混合物过夜(约16小时；起始物质检测不到)。加入EtOAc(1.5L)。用3MNH4Cl水溶液(2×1.5L)和饱和NaCl水溶液(1.5L)洗涤有机层，用Na2SO4(40g)干燥，继而去除溶剂，得到呈稠油状物的粗化合物7。将粗化合物7溶解于DCM(500mL)中，继而加入含3.0MHCl水溶液的CPME(798mL，2.4mol)。加入晶种并且搅拌所得混合物过夜，得到自由流动的浆料。减少一半体积并且过滤所得浆料，装入烧瓶中并且用二异丙醚洗涤滤饼，得到呈灰白色固体状盐酸盐形式的标题化合物(69.1g；96.2％纯度)。
实例5
A.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸 (R 4 ＝H；R 7 ＝H)
将1，2，3-三唑-4-甲酸(130mg，1.2mmol，1.2当量)和HATU(400mg，1.1mmol，1.1当量)溶解于DIPEA(167μL)中并且在室温下在DMF(0.2mL)中搅拌所得混合物5分钟。加入溶解于DMF(0.2mL)中的DIPEA(3当量)和(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(300mg，957μmol，1.0当量)，并且搅拌所得混合物15分钟。用AcOH淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，接着冻干，得到标题化合物(120mg，95％纯度)。C22H24N404：MSm/z[M+H]+计算值：409.18；实验值：409.4。
请注意，如本文所阐明，例如这种化合物的化合物可以互变异构体形式存在，例如呈(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸形式。
B.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙 酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
将1，2，3-三唑-4-甲酸(11.5mg，102μmol，1.2当量)和HATU(38.6mg，102μmol，1.2当量)溶解于DMF(0.9mL)中并且在室温下搅拌5分钟。加入DIPEA(29.5μL，2.0当量)，得到活化的酸。将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(35mg，85μmol，1.0当量)溶解于EtOH中并且加入4MHCl的二噁烷溶液(423μL)。将混合物加热到60℃过夜，接着浓缩到干并且通过逆相色谱(含5％到60％MeCN的水，经18分钟)纯化。合并纯净洗脱份并且在真空下干燥到干，接着与活化的酸组合。20分钟后，用水淬灭反应物并且在真空下干燥产物并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4mg，＞95％纯度)。C24H28N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：437.21；实验值：437.3。
C.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5- 甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 -5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2- 酮)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(100mg，245μmol，1.0当量)、EDCI(52μL，294μmol，1.2当量)和HOBt(39.7mg，294μmol，1.2当量)溶解于DCM(5mL)中。搅拌10分钟后，加入4-羟基甲基-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮(127mg，979μmol，4.0当量)。搅拌混合物1小时并且加入4-甲基吗啉(40.4μL，1.5当量)。1小时后，将粗物质溶解于AcOH中并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg)。C27H28N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：521.20；实验值：521.4。
请注意，如本文所阐明，例如这种化合物的化合物可以互变异构体形式存在，例如呈(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯形式。
制备结晶(2S，4R)-5-联苯-4-基2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基)-戊酸5-甲基2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
在较小的小瓶中将(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(50mg)溶解于极少量的EtOAc中。将这一小瓶放入含有己烷的较大小瓶中(蒸气扩散)。接着对所述较大小瓶加盖并且静置过夜，得到油性玻璃状小滴。声波处理使小滴转化成胶状固体。使胶状固体在室温下(封闭)静置3天，得到形成于壁上的白色松脆固体。声波处理得到细小的双折射性针状结晶(用作下文的晶种)。
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1H-1，2，3-三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯(18.0g，34.6mmol)溶解于MeOH(110mL，2700mmol)中。缓慢加入水(100mL)直到溶液变得浑浊(70mL)为止。加入晶种并且搅拌混合物2小时，得到逐渐变稠的自由流动的浆料。逐滴加入剩余水并且在室温下搅拌混合物过夜。过滤所得固体并干燥(16.2g)。如以下实例中所述，通过粉末X射线绕射、差示扫描热量测定和热解重量分析来分析产物，并且测定为标题结晶物质。
结晶(2S，4R)-5-联苯-4-基2-羟基甲基2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯的替代性制备
组合(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(350g，757.7mmol)与DCM(4L)并且在0℃下冷却所得混合物。加入二氢吡喃(173mL，1.9mol)和对甲苯磺酸(19.6g，113.6mmol)并且在0℃下搅拌混合物18小时(＞95％转化)。加入二异丙醚(2L)并且通过旋转蒸发浓缩溶液。在4℃下搅拌所得浆料4小时。过滤并干燥，得到化合物1(312g；＞98％纯度)。
将1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(2823g，796mmol)溶解于THF(6L)中。加入DIPEA(330mL，1.9mol)并且将所得混合物冷却到0℃。逐份加入HCTU(380g，918mmol)并且在0℃下搅拌混合物15分钟。加入化合物1(312g，612mmol)并且在0℃C下搅拌所得混合物30分钟(完全转化)。用水(5L)淬灭反应物，继而加入EtOAc(5L)。分离各相，并且用饱和NaCl水溶液(5L)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物在5体积的MeOH中再次制成浆料，得到化合物2(400g；＞98％纯度)。
将化合物2(40.0g，47.2mmol)溶解于1.25MHCl的MeOH溶液(200mL)中并且搅拌以有助于溶解(在室温下2小时后＞95％脱除保护基)。缓慢加入水(200mL)直到溶液变得浑浊为止(100mL)。加入晶种并且在室温下搅拌溶液30分钟，得到自由流动的浆料。逐滴加入剩余水并且在室温下搅拌过夜。过滤并干燥，得到呈中间物等级物质形式的标题化合物(30g)。将这一物质悬浮于EtOAc(150mL)中并且搅拌30分钟。经由加料漏斗缓慢加入己烷(150mL)并且在室温下搅拌所得的自由流动的浆料过夜。过滤并干燥，得到标题结晶物质(15.3g；99.1％纯度)。
D.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1,2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2- 吗啉-4-基-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -吗啉)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(300mg，726μmol，1.0当量)、EDCI(770μL，6.0当量)和HOBt(590mg，4.4mmol，6.0当量)溶解于DCM(6mL)中。搅拌2分钟后，加入4-吗啉乙醇(879μL，10.0当量)，并且在室温下搅拌所得混合物3小时。用DCM稀释混合物并且用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。纯化(逆相管柱：含5％到60％MeCN的水(含0.05％TFA)，经30分钟；化合物在含35％到45％MeCN的水之间洗脱)物质，并且合并纯净洗脱份并冻干。将MeCN(7.2mL)和4MHCl的二噁烷溶液(720μL)加入冻干物质中。在室温下搅拌所得混合物0.5小时，接着去除溶剂，得到中间物。组合1，2，3-三唑-4-甲酸(82mg，726μmol，1.0当量)、HATU(280mg，720μmol，1.0当量)和DMF(5.8mL)并且搅拌所得混合物5分钟。加入DIPEA(505μL，4.0当量)和中间物，并且搅拌混合物30分钟。用AcOH淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(60mg，95％纯度)。C28H35N5O5：MSm/z[M+H]+计算值：522.26；实验值：522.4。
E.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基［-戊酸2- 甲氧基-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将1，2，3-三唑-4-甲酸(49.7mg，439μmol，0.8当量)、DIPEA(230mL)和HATU(167mg，439μmol，0.8当量)溶解于DMF(0.5mL)中，并且在室温下搅拌5分钟，得到活化的酸。将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(218mg，527μmol，1.0当量)溶解于4MHCl的二噁烷溶液(2mL)和EtOH(4mL)中。在70℃下搅拌混合物过夜。在真空下蒸发产物并且与甲苯共沸，接着与活化的酸组合。15分钟后，用AcOH淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(40mg)。C25H30N4O5：MSm/z[M+H]+计算值：467.22；实验值：467.4。
F.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸 2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OCH 3 )
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(100mg，245μmol，1.0当量)溶解于4MHCl的二噁烷溶液(0.6mL)和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(3mL)中。在65℃下搅拌所得混合物过夜。蒸发溶剂并且加入AcOH。接着通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(70mg，95％纯度)。C27H34N4O6：MSm/z[M+H]+计算值：511.25；实验值：511.4。
G.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2- 甲烷磺酰基-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -SO 2 CH 3 )
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(207mg，501μmol，1.0当量)、HOBt(0.2g，1.5mmol，3.0当量)和EDCI(260μL，3.0当量)溶解于DCM(4mL)中。搅拌2分钟后，加入2-(甲磺酰基)乙醇(0.5g，4.0mmol，8.0当量)和4-甲基吗啉(220μL)。在室温下搅拌混合物2小时。用水淬灭反应物。分离DCM层并浓缩，接着通过急骤色谱(10％到100％EtOAc/己烷)纯化。加入MeCN(2mL)和4MHCl的二噁烷溶液(0.5mL)并且在室温下搅拌所得混合物1小时。去除溶剂，得到中间物盐酸盐，将其用于以下偶合步骤中。将1，2，3-三唑-4-甲酸(56.6mg，501μmol，1.0当量)、HATU(190mg，501μmol，1.0当量)溶解于DMF(1mL)中并且搅拌所得溶液5分钟，继而加入(262μL)和中间物盐酸盐。10分钟后，用AcOH淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(28mg；纯度95％)。C25H30N4O6S：MSm/z[M+H]+计算值：515.19；实验值：515.4。
H(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异 丙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH(CH 3 ) 2 )
在60℃下将含(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(76mg，242μmol)的MeCN(0.4mL，8mmol)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(242μL，969μmol)与丙-2-醇(0.5mL)组合。搅拌所得混合物直到观察到固体沉淀为止(约30分钟)。在真空下蒸发溶剂并且使固体在甲苯中共沸并在真空下干燥。在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的干燥固体组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(38mg；纯度95％)。C25H30N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：451.23；实验值：451.4。
I(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2- 二甲基氨基-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 )
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(125mg，302μmol)、HOBt(240mg，1.8mmol)和EDCI(320μL，1.8mmol)溶解于DCM中并且搅拌2分钟。加入N，N-二甲基氨基乙醇(304μL，3.0mmol)并且在室温下搅拌所得混合物3小时。用DCM稀释混合物并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥，浓缩，接着纯化(英特池姆(Interchim)逆相色谱管柱；含5％到70％MeCN的水(含0.5％TFA))。将纯化的物质与MeCN(3.0mL，58mmol)和4MHCl的二噁烷溶液(0.3mL，1.2mmol)组合并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。去除溶剂并且与甲苯(2次)共沸，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-二甲基氨基-乙酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-二甲基氨基-乙酯(93mg，240μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(30mg；纯度95％)。C26H33N5O4：MSm/z[M+H]+计算值：480.25；实验值：480.4。
J.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1.2.3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸丁 酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 3 CH 3 )
在60℃下将MeCN(0.4mL，8mmol)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(242μL，969μmol)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(76mg，242μmol)与丁-1-醇(0.5mL)组合。搅拌所得混合物直到观察到固体沉淀为止(约30分钟)。在真空下蒸发溶剂并且使固体在甲苯中共沸并在真空下干燥。在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的干燥固体组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(30mg；纯度95％)。C26H32N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：465.24；实验值：465.4。
K.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸丙 酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 CH 3 )
在60℃下将MeCN(0.4mL，8mmol)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(242μL，969μmol)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(76mg，242μmol)与丙-1-醇(0.5mL)组合。搅拌所得混合物直到观察到固体沉淀为止(约30分钟)。在真空下蒸发溶剂并且使固体在甲苯中共沸并在真空下干燥。在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的干燥固体组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(24mg；纯度95％)。C25H30N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：451.23；实验值：451.4。
L.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2- 哌啶-1-基-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -哌啶基)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(125mg，302μmol)、HOBt(240mg，1.8mmol)和EDCI(320μL，1.8mmol)溶解于DCM中并且搅拌2分钟。加入N-(2-羟基乙基)哌啶(401μL，3.0mmol)并且在室温下搅拌所得混合物3小时。用DCM稀释混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥，浓缩，接着纯化(英特池姆逆相色谱管柱；含5％到70％MeCN的水(含0.5％TFA))。将纯化的物质与MeCN(3.0mL，58mmol)和4MHCl的二噁烷溶液(0.3mL，1.2mmol)组合并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。去除溶剂并且与甲苯(2次)共沸，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-哌啶-1-基-乙酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-哌啶-1-基-乙酯(103mg，242μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(40mg；纯度95％)。C29H37N504：MSm/z[M+H]+计算值：520.28；实验值：520.4。
M.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1.2.3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸3- 甲基-丁酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -CH(CH 3 ) 2 )
在60℃下将MeCN(0.4mL，8mmol)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(242μL，969μmol)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(76mg，242μmol)与3-甲基-丁-1-醇(0.5mL)组合。搅拌所得混合物直到观察到固体沉淀为止(约30分钟)。在真空下蒸发溶剂并且使固体在甲苯中共沸并在真空下干燥。在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的干燥固体组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(28mg；纯度95％)。C27H34N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：479.26；实验值：479.4。
N.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸戊 酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 4 CH 3 )
在60℃下将MeCN(0.4mL，8mmol)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(242μL，969μmol)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(76mg，242μmol)与戊-1-醇(0.5mL)组合。搅拌所得混合物直到观察到固体沉淀为止(约30分钟)。在真空下蒸发溶剂并且使固体在甲苯中共沸并在真空下干燥。在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的干燥固体组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(30mg；纯度95％)。C27H34N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：479.26；实验值：479.4。
O.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异 丁酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 CH(CH 3 ) 2 )
在60℃下将MeCN(0.4mL，8mmol)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(242μL，969μmol)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(76mg，242μmol)与2-甲基-丙-1-醇(0.5mL)组合。搅拌所得混合物直到观察到固体沉淀为止(约30分钟)。在真空下蒸发溶剂并且使固体在甲苯中共沸并在真空下干燥。在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的干燥固体组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(36mg；纯度95％)。C26H32N404：MSm/z[M+H]+计算值：465.24；实验值：465.4。
P.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1.2.3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸茚 满-5-基酯(R 4 ＝H；R 7 ＝茚满基)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(118mg，290μmol)、HOBt(118mg，871μmol)和EDCI(154μL，871μmol)溶解于DCM中并且搅拌15分钟。加入5-茚满醇(310mg，2.3mmol)和4-甲基吗啉(128μL，1.2mmol)并且在室温下搅拌所得混合物2小时。用水淬灭反应物并且分离DCM层并浓缩。加入AcOH并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(1.4mg；纯度95％)。C31H32N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：525.24；实验值：525.4。
Q.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1.2.3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸氧 杂环丁-3-基酯(R 4 ＝H；R 7 ＝氧杂环丁基)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)、HOBt(98mg，720μmol)和EDCI(130μL，720μmol)溶解于DCM中并且搅拌15分钟。加入氧杂环丁-3-醇(140mg，1.9mmol)和4-甲基吗啉(110μL，970μmol)并且在室温下搅拌所得混合物2小时。用水淬灭反应物并且分离DCM层并浓缩。接着纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物并且在真空下干燥。将纯化的物质与MeCN(1mL，20mmol)和4MHCl的二噁烷溶液(240μL，970μmol)组合并且在室温下搅拌所得混合物1小时。去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸氧杂环丁-3-基酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(0.0274g，0.242mmol)、DIPEA(169μL，969μmol)和HATU(92mg，242μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与预溶解于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.5当量)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸氧杂环丁-3-基酯(89.5mg，242μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(17mg；纯度95％)。C25H28N4O5：MSm/z[M+H]+计算值：465.21；实验值：465.4。
R.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸2- 吗啉-4-基-2-氧代-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 C(O)-吗啉基)
将4-(2-氯乙酰基)吗啉(63mg，387μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)和Et3N(35μL，254μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-吗啉-4-基-2-氧代-乙酯(54mg，120μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(35mg；纯度95％)。C28H33N5O6：MSm/z[M+H]+计算值：536.24；实验值：536.2。
S.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸二 甲基氨甲酰基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 C(O)-N(CH 3 ) 2 )
将2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(40μL，387μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)和Et3N(35μL，254μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸二甲基氨甲酰基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸二甲基氨甲酰基甲酯(49mg，120μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(51mg；纯度95％)。C26H31N5O5：MSm/z[M+H]+计算值：494.23；实验值：494.2。
T.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸甲 氧羰基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 C(O)-OCH 3 )
将氯乙酸甲酯(34μL，387μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)和Et3N(35μL，254μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸甲氧羰基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸甲氧羰基甲酯(47.8mg，124μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(18mg；纯度95％)。C25H28N406：MSm/z[M+H]+计算值：481.20；实验值：481.2。
U.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙 酰氧基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 OC(O)CH 3 )
将乙酸溴甲酯(38μL，387μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)和Et3N(35μL，254μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸乙酰氧基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸乙酰氧基甲酯(47.8mg，124μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(3mg；纯度95％)。C25H28N4O6：MSm/z[M+H]+计算值：481.20；实验值：481.2。
V.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸丁 酰氧基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 OC(O)(CH 2 ) 2 CH 3 )
将丁酸氯甲酯(49μL，387μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)和Et3N(35μL，254μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸丁酰氧基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸丁酰氧基甲酯(51mg，120μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(1mg；纯度95％)。C27H32N4O6：MSm/z[M+H]+计算值：509.23；实验值：509.4。
W.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸苯 甲氧羰基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 C(O)O-苯甲基)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)、HOBt(98mg，726μmol)和EDCI(128μL，726μmol)溶解于DCM(2mL)中。搅拌15分钟后，加入羟乙酸苯甲酯(274μL，1.9mmol)和4-甲基吗啉(106μL，967μmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，接着用水淬灭反应物。分离DCM层，浓缩，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)并且在真空下干燥。将纯化的物质与MeCN(1mL，20mmol)和4MHCl的二噁烷溶液(240μL，970μmmol)组合并且在室温下搅拌1小时。接着去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸苯甲氧羰基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸苯甲氧羰基甲酯(57.2mg，124μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(19mg；纯度95％)。C31H32N4O6：MSm/z[M+H]+计算值：557.23；实验值：557.2。
X.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸 2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -氧代吡咯烷基)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)、HOBt(98mg，726μmol)和EDCI(128μL，726μmol)溶解于DCM(2mL)中。搅拌15分钟后，加入1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(218μL，1.9mmol)和4-甲基吗啉(106μL，967μmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，接着用水淬灭反应物。分离DCM层，浓缩，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)并且在真空下干燥。将纯化的物质与MeCN(1mL，20mmol)和4MHCl的二噁烷溶液(240μL，970μmmol)组合并且在室温下搅拌1小时。接着去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酯(52.6mg，124μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(13mg；纯度95％)。C28H33N5O5：MSm/z[M+H]+计算值：520.25；实验值：520.4。
Y.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙 氧羰氧基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 OC(O)OCH 2 CH 3 )
将碳酸氯甲酯乙酯(54mg，387μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)和Et3N(35μL，254μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸乙氧羰氧基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸乙氧羰氧基甲酯(51mg，120μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(5mg；纯度90％)。C26H30N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：511.21；实验值：511.6。
Z.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸苯 甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝苯甲基)
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(100mg，242μmol)、HOBt(98mg，726μmol)和EDCI(128μL，726μmol)溶解于DCM(2mL)中。搅拌15分钟后，加入苯甲醇(200μL，1.9mmol)和4-甲基吗啉(106μL，967μmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，接着用水淬灭反应物。分离DCM层，浓缩，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)并且在真空下干燥。将纯化的物质与MeCN(1mL，20mmol)和4MHCl的二噁烷溶液(240μL，970μmmol)组合并且在室温下搅拌1小时。接着去除溶剂，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸苯甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(14mg，124μmol)、DIPEA(86.3μL，496μmol)和HATU(47.1mg，124μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸苯甲酯(50mg，120μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(13mg；纯度95％)。C29H30N4O4：MSm/z[M+H]+计算值：499.23；实验值：499.4。
ZA.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊 酸(S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 OC(O)CH(NH 2 )[CH(CH 3 ) 2 ])
将(S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯(232mg，774μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(0.2g，484μmol)和Et3N(71μL，508μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂。加入MeCN(2mL)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(2mL，8mmol)并且搅拌所得混合物30分钟。在真空下蒸发溶剂并且将产物与甲苯(1次)共沸，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(18mg，156μmol)、DIPEA(81.6μL，468μmol)和HATU(59.3mg，156μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与溶解于DMF(1mL)中的(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-苯甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯(90mg，160μmol)组合。搅拌所得混合物20分钟并蒸发溶剂。在氮气下，在含有钯黑(约100mg)的烧瓶中将剩余固体溶解于脱气的4.4％甲酸-甲醇(5mL)中。在室温下持续搅拌混合物。过滤混合物并且用MeOH洗涤。蒸发溶剂并且通过制备型HPLC纯化产物，得到标题化合物(25mg；纯度95％)。C28H35N5O6：MSm/z[M+H]+计算值：538.26；实验值：538.4。
ZB.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊 酸(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝ -CH 2 OC(O)CH[NH(COOCH 3 )][CH(CH 3 ) 2 ])
将(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸氯甲酯(140mg，630μmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(0.2g，484μmol)和Et3N(71μL，508μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。当反应完成时，纯化(英特池姆逆相色谱管柱)产物，在真空下去除溶剂。加入MeCN(2mL)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(2mL，8mmol)并且搅拌所得混合物30分钟。在真空下蒸发溶剂并且将产物与甲苯(1次)共沸，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(45.2mg，400μmol)、DIPEA(209μL，1.2mmol)和HCTU(165mg，400μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯(200mg，400μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(15mg；纯度95％)。C30H37N5O8：MSm/z[M+H]+计算值：596.26；实验值：596.4。
ZC.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊 酸(R)-1-环己氧羰基氧基-乙酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH(CH 3 )OC(O)O-环己基)
ZD.(2S.4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊 酸(S)-1-环己氧羰基氧基-乙酯(R 4 ＝H：R 7 ＝-CH(CH 3 )OC(O)O-环己基)
将碳酸1-氯乙酯环己酯(240mg，1.2mmol)加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(300mg，726μmol)和Et3N(106μL，762μmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。使混合物回流24小时并且监测反应完成。分离个别异构体(约1∶1)并且纯化(英特池姆逆相色谱管柱)，在真空下去除溶剂。加入MeCN(2mL)和4MHCl的1，4-二噁烷溶液(3mL，10mmol)并且搅拌所得混合物30分钟。在真空下蒸发溶剂并且将产物与甲苯(1次)共沸，得到(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸1-环己氧羰基氧基-乙酯。
在DMF(0.2mL)中组合1，2，3-三唑-4-甲酸(45.2mg，400μmol)、DIPEA(209μL，1.2mmol)和HCTU(165mg，400μmol)并且在室温下搅拌5分钟。接着将这一物质与(2S，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸1-环己氧羰基氧基-乙酯(193mg，400μmol)组合。搅拌所得混合物15分钟并且用AcOH淬灭反应物。纯化产物并且通过制备型HPLC分离，接着冻干，得到得到化合物ZC(20mg；纯度95％)，C31H38N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：579.27；实验值：579.6；和化合物ZD(15mg；纯度95％)，C31H38N4O7：MSm/z[M+H]+计算值：579.27；实验值：579.6。
ZE.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1-膦酰氧基甲基-1H-[1，2，3]三唑 -4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 4 ＝-CH 2 OP(O)(OH) 2 ；R7＝-CH2-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮)
向(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(200mg，0.4mmol)于DMF(1.2mL，15.4mmol)中的溶液中加入K2CO3(58.4mg，0.423mmol)和磷酸二叔丁酯氯甲酯(99.4mg，384μmol)。在室温下搅拌所得混合物直到反应完成为止(过夜)，接着在减压下蒸发。接着用EtOAc稀释粗物质，并且加入1MHCl溶液以使pH值达到4至5。用EtOAc萃取有机层两次，依序用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，滤液并蒸发。通过急骤色谱(含30％到90％EtOAc的己烷)纯化残余物。
将纯化的中间物溶解于DCM(739μL，11.5mmol)中。加入TFA(0.5mL，6mmol)并且在室温下搅拌溶液直到反应完成为止(20分钟)。蒸发混合物反应物并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物和其互变异构体(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3-膦酰氧基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(总共15g)。C28H31N4O11P：MSm/z[M+H]+计算值：631.17；实验值：631.0。
ZF.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-甲基-2-膦酰氧基甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨 基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 4 ＝H；R 7 ＝-CH 2 -5-甲基-[1，3]二氧 杂环戊烯-2-酮)
在0℃下将(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(60.0mg，115μmol)于吡啶(103μL，1.3mmol)中的溶液逐滴加入磷酰氯(97μL，1.0mmol)于丙酮(338μL，4.6mmol)中的溶液中。搅拌所得混合物5分钟，接着纯化(英特池姆逆相色谱)，得到标题化合物(45mg；纯度100％)。C27H29N4O10P：MSm/z[M+H]+计算值：601.16；实验值：601.1。
ZG.(2S，4R)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲基)-5-联苯-4-基-2-甲基 -4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 4 ＝ H；R 7 ＝-CH 2 -5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮)
组合N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(75mg，340μmol)、HOBt(47mg，0.34mmol)、EDCI(0.061mL，0.34mmol)和DCM(1.8mL，29mmol)并且搅拌15分钟。加入(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(150mg，290μmol)和4-甲基吗啉(38μL，340μmol)，并且在室温下搅拌所得混合物3小时，接着蒸发。通过逆相管柱(英特池姆逆相色谱管柱)纯化粗物质，得到呈白色固体状的标题化合物(60.8mg；纯度98％)。C32H37N5O8：MSm/z[M+H]+计算值：620.26；实验值：620.3。
实例6
遵循本文实例中所述的程序，并且用适当起始物质和试剂替换，制备具有式IVa-1的化合物：
1.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸
2.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-羟基-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
3.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
5.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-{[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰氧基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸
6.(2S，4R)-4-[(1-苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸
7.1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[(R)-2-联苯-4-基-1-((S)-5-甲基-4-氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基)-乙基]-酰胺
8.1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[(R)-2-联苯-4-基-1-((2S，5S)-2，5-二甲基-4-氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基)-乙基]-酰胺
9.1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[(R)-2-联苯-4-基-1-((2R，5S)-2，5-二甲基-4-氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基甲基)-乙基]-酰胺
10.(2S，4R)-4-{[1-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸
11.(2S，4R)-4-{[1-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
12.(2S，4R)-4-{[1-((R)-2-氨基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
13.(2S，4R)-4-{[1-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氧基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
14.(2S，4R)-4-{[1-(2-氨基-乙酰氧基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
15.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-4-羟基-3-甲基-丁基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸
16.(2S，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸
17.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(5-羟基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
18.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(2-羟基-嘧啶-5-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
19.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-[(3-羟基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸
20.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-[(3-羟基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸乙酯
制备7
[(R)-1-(3′-氟联苯-4-基甲基)-2-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基)-乙基]-氨 基甲酸叔丁酯
步骤1：在-5℃下，向(R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)-丙酸(50g，0.2mol)于MeCN(700mL)中的溶液中加入NaOH(16.4g，0.4mol)于水(700mL)中的溶液。搅拌10分钟后，加入(B(oc)2O(44.7g，0.2mol)于MeCN(100mL)中的溶液。使混合物升温到室温并且搅拌过夜。蒸发MeCN后，用DCM(800mL)稀释残余物并且在-5℃下用1MHCl酸化到pH2。用DCM(3×200mL)萃取水层。用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物2(64.2g，白色固体)。LC-MS：[M+Na]：366，[2M+Na]：709。
步骤2：在室温下在氮气下，向化合物2(64.2g，187mmol)于1，4-二噁烷(500mL)中的溶液中加入3-氟苯基硼酸(31.3g，224mmol)和Pd(dppf)2Cl2(13.7g，19mmol)。搅拌10分钟后，加入K2CO3(51.7g，374mmol)于水(250mL)中的溶液。将混合物加热到100℃并且搅拌过夜。蒸发溶剂后，加入水(200mL)。用1MHCl将水层酸化到pH2并且用EtOAc)3×200mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(400mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过管柱色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1)进一步纯化，得到化合物3(45g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：382，[2M+Na]：741。
步骤3：在-5℃下在氮气下，经1小时向化合物3(45g，125mmol)、米氏酸(23.5g，163mmol)和DMAP(26.0g，213mmol)于无水DCM(500mL)中的溶液中加入DCC(33.3g，163mmol)于无水DCM(200mL)中的溶液。在-5℃下搅拌混合物8小时，接着冷冻过夜，期间沉淀出二环己基脲的小晶体。过滤后，用5％KHSO4(4×200ml)和饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤混合物，接着在冷冻下用无水MgSO4干燥过夜。蒸发溶液，得到粗化合物4(57.7g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：508，[2M+Na]：993。
步骤4：在-5℃下在氮气下，向粗化合物4(57.7g，119mmol)于无水DCM(1L)中的溶液中加入AcOH(78.4g，1.3mol)。在-5℃下搅拌混合物0.5小时，接着经1小时分小份加入NaBH4(11.3g，0.3mol)。在-5℃下再搅拌1小时后，加入饱和NaCl水溶液(300mL)。用水(2×300mL)和饱和NaCl水溶液(2×300mL)洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(己烷∶EtOAc＝6∶1)进一步纯化，得到化合物5(28g，淡黄色油状物)。LC-MS：[M+Na]：494，[2M+Na]：965。
步骤5：在0℃下在氮气下，向化合物5(28g，60mmol)于无水DMF(250mL)中的溶液中加入K2CO3(9.9g，72mmol)和CH3I(25.6g，180mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使混合物升温到室温并且搅拌过夜。用水(3L)稀释混合物并且用EtOAc(3×300mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化，得到标题化合物(11.7g，淡黄色固体)。LC-MS：[M+Na]＝508，[2M+Na]＝993。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.52-7.49(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.07-7.01(m，1H)，6.21-6.18(d，1H)，3.79(m，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.76(s，6H)，1.59(s，3H)，2.21(s，1H)，1.28(s，9H)。
制备8
(2S，4R)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 ＝BOC)和 (2S，4R)-4-氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(P 2 被去除)
在氮气下吹扫蒸馏水(181mL)1小时，接着将导管插入含有0.1M二碘化钐的THF溶液(800mL)的容器中。在维持氮气氛围的同时，经由套管加入以类似方式脱气的[(R)-1-(3′-氟联苯-4-基甲基)-2-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.9g，10.0mmol，1.0当量)和THF(20mL)的溶液。搅拌所得混合物15分钟，接着暴露于空气。蒸发溶剂，并且加入EtOAc(200mL)、饱和NaCl水溶液)50mL)和10％柠檬酸(20mL)。搅拌混合物5分钟，接着萃取两个层。经Na2SO4干燥有机层并且在真空下浓缩。通过色谱(330g金管柱，1∶1乙醚∶EtOAc(含0.5％AcOH))纯化粗产物，得到经BOC保护的酸(P2＝BOC)(1.5g)。将一部分经BOC保护的酸溶解于4MHCl的二噁烷溶液(6mL)和MeCN(10mL)中。在真空下蒸发溶剂，得到酸(P2被去除)。
实例7
5-[(1R，3S)-3-羧基-1-(3′-氟联苯-4-基甲基)-4-羟基-3-甲基-丁基氨甲酰基]-1H-吡唑-3-甲酸
在DMF(0.2mL)中组合3，5-吡唑二甲酸(37.7mg，241μmol，1.0当量)、EDCI(42.7μL，241μmol，1.0当量)、4-甲基吗啉(53.1μL，2.0当量)和HOBt(32.6mg，241μmol，1.0当量)并且在室温下搅拌5分钟。加入预溶解的(2S，4R)-4-氨基-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-戊酸(80mg，240μmol，1.0当量)和4-甲基吗啉(53.1μL)于DMF(0.3mL)中的溶液并且搅拌所得混合物15分钟。通过加入AcOH淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化产物并冻干，得到标题化合物(25mg)。C24H24FN3O6：MSm/z[M+H]+计算值：470.17；实验值：470.4。
实例8
遵循本文实例中所述的程序，并且用适当起始物质和试剂替换，制备具有式IVa-2的化合物：
1.(2S，4R)-5-(3′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
2.(2S，4R)-5-(2′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
3.(2S，4R)-5-(4′-氟联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2S，4R)-5-(2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基甲基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-戊酸
5.(2S，4R)-5-(2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-噁唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
6.(2S，4R)-5-(2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基甲基-2-甲基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
制备9
(2S，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-5-甲基已酸乙酯
在80℃下加热(S)-2-(1-联苯-4-基-1-甲基乙基)-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.0g，21.2mmol)与叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺(10.0g，63.6mmol)的混合物3小时。将混合物冷却到室温并且用EtOAc(200mL)稀释。用水(2×100mL)和饱和NaCl水溶液洗涤所得溶液，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈油状物的化合物1(9.2g，定量)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(m，9H)，6.95(s，1H)，4.60(brs，1H)，2.90(s，1H)，2.62(m，2H)，1.61(s，9H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)。
在0℃下，向化合物1(9.2g，21.2mmol)于THF(80.0mL)中的溶液中加入1.0NHCl(25.0mL)。在室温下搅拌混合物2小时，接着用EtOAc(100mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液中和所得混合物并且用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(2×100mL)和饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈油状物的化合物2(8.6g，定量)。LC-MS(ESI)：m/z430.1[M+Na]+。
在-5℃下，向化合物2(8.6g，21.2mmol)于THF(150mL)和EtOH(15.0mL)中的溶液中加入AcOH(24.3mL，0.4mol)。在-5℃下搅拌混合物30分钟后，经1小时分小份加入NaBH3CN(5.3g，84.8mmol)。在-5℃下搅拌混合物1小时并且用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc(2×100mL)萃取所得混合物。用水(2×100mL)和饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到呈泡沫状固体的化合物3(8.67g，定量)。
在0℃下向化合物3(3.5g，8.6mmol)于EtOH(30.0mL)中的溶液中加入K2CO3(2.4g，17.1mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，接着使其升温到室温并且搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液。用水(20mL)处理残余物并且用DCM(3×25mL)萃取所得混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水MgS04干燥并浓缩。通过硅胶急骤管柱色谱(己烷∶EtOAc＝6∶1)纯化残余物，得到呈泡沫状固体的化合物4(2.2g)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(m，9H)，4.35(brs，1H)，4.15(m，2H)，3.95(brs，1H)，3.65(m，2H)，2.61(brs，1H)，1.79(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(t，3H)。LC-MS(ESI)：m/z478.2[M+Na]+。
在室温下搅拌化合物4(2.2g，4.8mmol)于2.0NHCl-EtOH溶液(30.0mL)中的混合物3小时。在减压下去除溶剂，得到呈泡沫状固体盐酸盐形式的标题化合物(1.6g)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.08(brs，3H)，7.55(m，9H)，4.95(brs，1H)，3.95(m，2H)，3.48(m，2H)，2.75(brs，1H)，1.79(m，2H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.09(t，3H)。LC-MS(ESI)：m/z356.1[M+H]+。
实例9
(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-[(3-羟基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基甲基-5-甲基-己酸
在DMF(1.0mL)中将3-羟基异噁唑-5-甲酸(15.8mg，122μmol)与HATU(46.6mg，122μmol)组合并且搅拌5分钟。加入DIPEA(53.3μL，0.306mmol)，继而加入(2S，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-5-甲基己酸乙酯(盐酸盐；40mg，0.1mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。用水淬灭反应物并且用EtOAc萃取。浓缩有机层并且加入1MLiOH水溶液(1.0mL，1.0mmol)和EtOH(2.0mL)。在室温下搅拌所得混合物2小时。用AcOH淬灭反应物并且通过制备型HPLC纯化。合并纯净洗脱份并冻干，得到标题化合物(40mg，95％纯度)。C24H26N206：MSm/z[M+H]+计算值：439.18；实验值：439.4。
实例10
遵循本文实例中所述的程序，并且用适当起始物质和试剂替换，制备具有式IIIa-2的化合物：
1.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-5-甲基-己酸
2.(2S，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基甲基-5-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-己酸
分析1
用于定量抑制剂对人类和大鼠NEP以及人类ACE的效能的体外分析
使用如下文所述的体外分析测定化合物对人类和大鼠脑啡肽酶(EC3.4.24.11；NEP)以及人类血管收缩素转化酶(ACE)的抑制活性。
从大鼠肾脏提取NEP活性
从成年史泊格多利(SpragueDawley)大鼠的肾脏制备大鼠NEP。在冷的磷酸盐缓冲生理食盐水(phosphatebufferedsaline，PBS)中洗涤整个肾脏并且以每克肾脏5mL缓冲液的比率培养于冰冷的溶解缓冲液(1％曲拉通(Triton)X-114、150mMNaCl、50mM三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)(pH7.5)；伯蒂耶(1981)生物学与化学杂志256：1604-1607(Bordier(1981)J.Biol.Chem.256：1604-1607))中。在冰上使用宝创(polytron)手持式组织研磨器使样品均质化。在3℃下在浮桶式转头(swingingbucketrotor)中以1000×g离心组织匀浆5分钟。将离心块再悬浮于20mL冰冷的溶解缓冲液中并且在冰上培育30分钟。接着使样品(15mL到20mL)在25mL冰冷的缓冲液(6％w/v蔗糖、50mMpH7.5Tris、150mMNaCl、0.06％曲拉通X-114)上分层，加热到37℃后维持3分钟到5分钟并且在室温下在浮桶式转头中以1000×g离心3分钟。吸出两个上层，留下含有增浓的膜部分的粘性油性沉淀物。加入甘油达50％的浓度并且在-20℃下储存样品。使用BCA检测系统用牛血清白蛋白(bovineserumalbumin，BSA)作为标准物定量蛋白质浓度。
酶抑制分析
购得重组人类NEP和重组人类ACE(明尼苏达州明尼阿波利斯市的安迪生物科技有限公司(R＆DSystems，Minneapolis，MN)，目录号分别为1182-ZN和929-ZN)。在NEP和ACE分析中分别使用荧光肽底物Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH(麦德罗斯等人，(1997)巴西医学和生物学研究杂志30：1157-62(Medeirosetal.(1997)Braz.J.Med.Biol.Res.30：1157-62)；加利福尼亚州圣何塞市的安那斯佩克公司(Anaspec，SanJose，CA))和Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH(阿罗珠等人，(2000)生物化学39：8519-8525(Araujoetal.(2000)Biochemistry39：8519-8525)；加利福尼亚州托兰斯市的巴亨公司(Bachem，Torrance，CA))。
在37℃下，在384孔白色不透明培养盘中，使用含10μM浓度的荧光肽底物的分析缓冲液(NEP：50mMHEPES(pH7.5)、100mMNaCl、0.01％聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温(Tween)-20)、10μMZnSO4；ACE.：50mMHEPES(pH7.5)、100mMNaCl、0.01％吐温-20、1μMZnSO4)进行分析。使用一定浓度的各别酶，以使得在37℃下20分钟后1μM底物发生定量蛋白水解。
分析在10μM到20pM的浓度范围内的测试化合物。将测试化合物加入酶中并且在37℃下培育30分钟，然后通过加入底物开始反应。在37℃下培育20分钟后，通过加入冰乙酸达3.6％(v/v)的最终浓度而终止反应。
在荧光计上以分别设定为320nm和405nm的激发和发射波长读取培养盘。通过使用以下方程式(加利福尼亚州圣地亚哥市的格瑞夫帕德软件公司(GraphPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA))对数据进行非线性回归而获得抑制常数：
v＝v0/[1+(I/K′)]
其中v为反应速率，v0为未受抑制的反应速率，I为抑制剂浓度并且K′为表观抑制常数。
在这一分析中测试本发明的化合物并且发现其对人类NEP具有如下pKi值。一般来说，前药化合物在这一体外分析中不会抑制所述酶，或由于预期无活性，所以未测试(n.d.)前药。
n.d.＝未测定
分析2
对麻醉大鼠的ACE和NEP活性的药效学(PD)分析
用120mg/kg(腹膜内(i.p.))硫仲丁巴比妥钠盐(inactin)使血压正常的雄性史泊格多利大鼠麻醉。一旦麻醉后，插入颈静脉、颈动脉(PE50管)和膀胱(扩口式PE50管)导管并且进行气管切开术(铁氟龙(Teflon)针，14号尺寸)以促成自主呼吸。接着使动物历经60分钟稳定时段并且始终保持连续输注5mL/kg/h生理食盐水(0.9％)，以保持其水合并且确保产生尿。在整个实验期间通过使用加热垫维持体温。在60分钟稳定时段结束时，间隔15分钟静脉内(i.v)给予动物两剂AngI(1.0μg/kg，针对ACE抑制剂活性)。在第二剂AngI后15分钟，用媒剂或测试化合物处理动物。五分钟后，另外通过快速静脉内注射心房利尿钠肽(ANP；30μg/kg)来处理动物。在ANP处理后立即开始收集尿液(到预先称重的微量离心管(eppendorftube)中)并且持续60分钟。在尿液收集中的30分钟和60分钟时，用AngI再攻击动物。使用诺托库德(Notocord)系统(密歇根州卡拉马祖市(Kalamazoo，MI))测量血压。在-20℃下冷冻尿液样品直到用于cGMP分析为止。通过酶免疫分析使用市售试剂盒(密歇根州安阿伯市的分析设计公司(AssayDesigns，AnnArbor，Michigan)，目录号：901-013))来测定尿液cGMP浓度。以重量分析方式测定尿液体积。将尿液cGMP排出量计算为尿液排出量与尿液cGMP浓度的乘积。通过定量对AngI的加压反应的抑制％来评估ACE抑制。通过定量对ANP诱导的尿液cGMP排出量升高的增效来评估NEP抑制。
分析3
在神志清醒的SHR高血压模型中体内评估抗高血压作用
在到达后使自发性高血压大鼠(SHR，14到20周龄)在测试点在自由取食食物和水的情况下适应最少48小时。在记录血压时，将小型啮齿动物无线电发射器(遥测单元；DSI型号TA11PA-C40或C50-PXT，美国数据科学公司(DataScienceInc.，USA))手术植入这些动物体内。将连接于发射器的导管头插入髂分叉点(iliacbifurcation)上的降主动脉中并且用组织粘着剂固定在适当位置上。将发射器保持在腹膜内并且固定在腹壁上，同时用非吸收性缝线缝合腹部切口。用缝线和人造纤维缝合外皮。在适当的手术后护理下使动物恢复。在实验当天，将笼中的动物放在遥测接收器单元顶部以使其适应测试环境并且进行基线记录。在进行至少2小时基线测量后，接着给予动物媒剂或测试化合物并且持续进行24小时给药后血压测量。在研究的持续时间内使用诺托库德软件(密歇根州卡拉马祖市(Kalamazoo，MD)持续记录数据并且存储为电子数字信号。所测量的参数为血压(收缩压、舒张压和平均动脉压)和心率。
分析4
在神志清醒的DOCA盐大鼠高血压模型中体内评估抗高血压作用
在到达后使CD大鼠(雄性，成年，200到300克，美国查尔斯河实验室(CharlesRiverLaboratory，USA))在测试点适应最少48小时，之后使其处于高盐饮食下。在开始高盐饮食(食物中8％NaCl或饮用水中1％NaCl)后一周，皮下植入乙酸脱氧皮质酮(DOCA)丸剂(100mg，90天释放时间，萨佛罗里达州拉索塔市的美国英诺维夫研究公司(InnovativeResearchofAmerica，Sarasota，FL))并且进行单侧肾切除术。这时，又将用于测量血压的小型啮齿动物无线电发射器手术植入动物体内(关于细节请参见分析3)。在适当的手术后护理下使动物恢复。研究设计、数据记录和所测量的参数类似于对于分析3所描述的内容。
分析5
在神志清醒的Dahl/SS大鼠高血压模型中体内评估抗高血压作用
在到达后使雄性Dahl盐敏感性大鼠(Dahl/SS，6到7周龄，来自美国查尔斯河实验室(CharlesRiverLaboratory，USA))在测试点适应至少48小时，之后使其处于8％NaCl高盐饮食(TD.92012，美国哈伦公司(Harlan，USA))下，接着将用于测量血压的小型啮齿动物无线电发射器手术植入(关于细节请参见分析3)。在适当的手术后护理下使动物恢复。从开始高盐饮食起约4到5周时，预期这些动物变成高血压。一旦确定高血压程度后，使用这些动物进行研究，同时继续高盐饮食以维持其高血压程度。研究设计、数据记录和所测量的参数类似于分析3中所描述的内容。
虽然本发明己参考其特定方面或实施例来进行描述，但所属领域的技术人员应了解，可在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种变化或用等效物替代。另外，在由适用的专利法规和条例允许的程度下，本文所引用的所有公开案、专利和专利申请案都以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同将每一文献以引用的方式个别地并入本文中一般。

Claims (23)

1.一种式I化合物，
其中：
R1为-OR7；
R2a选自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2和-CH2OC(O)CH(R37)NH2；或R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-；
R2b选自H和-CH3；
Z为-CH-；
X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、噁唑、异噁唑、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、吡喃和吡啶基三唑；
R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；＝O；经卤基取代的苯基，；和吡啶基；并且连接到碳原子；
R4选自H；-OH；-C1-6烷基；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2OP(O)(OH)2；和苯甲基；并且连接到碳或氮原子；
a为0或1；R5选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；
b为0或1到3的整数；每一R6独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；
R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；并且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基，或R12和R13一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR12R13；并且R32为-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18和R19一起形成＝O；
R20选自H和-C1-6烷基；
R21为H
R22和R23独立地选自H、-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2、和-C3-7环烷基；或R22和R23一起形成饱和-C3-5杂环，所述杂环中杂原子选自氮、氧或硫，所述杂原子数为1到4个；
R36选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基；并且
R37选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基；
其中R1、R3和R4中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代；并且；
其中联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代；
或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式X：
3.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R7为H。
4.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中：
R7选自-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R1为-OR7并且R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-。
5.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2和-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；R12和R13为-C1-6烷基或一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR12R13；并且R32为-CH3。
6.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R2a为-CH2OH并且R2b为H。
7.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R2a选自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2和-CH2OC(O)CH(R37)NH2；R2b为-CH3；并且R37为-CH(CH3)2。
8.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-；R18和R19独立地选自H和-C1-6烷基；并且R2b为-CH3。
9.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R22和R23独立地选自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3和-C3-7环烷基；或R22和R23一起形成饱和-C3-5杂环，所述杂环中杂原子选自氮、氧或硫，所述杂原子数为1到4个。
10.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自H；-OH；-C1-6烷基；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；和苯甲基。
11.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中R4为-CH2OP(O)(OH)2。
12.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中a为0。
13.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中b为0或b为1并且R6为卤基。
14.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物，其中所述联苯上的亚甲基连接基团经两个-CH3基团取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自吡唑、三唑、苯并三唑、噁唑、异噁唑和嘧啶；R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；＝O；经一个卤基取代的苯基；和吡啶基；R21为H；R22和R23一起形成饱和-C3-5杂环，所述杂环中杂原子选自氮、氧或硫，所述杂原子数为1到4个；R4选自H和-OH；a为0；b为0或b为1，并且R6为卤基；并且所述联苯上的亚甲基连接基团任选地经两个-CH3基团取代。
16.一种制备根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含以下步骤：使式1化合物与式2化合物偶合，
产生式I化合物；其中P1为H或选自叔丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基的氨基保护基；并且其中当P1为氨基保护基时所述方法进一步包含脱除所述式1化合物的保护基。
17.一种适用于合成根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物的中间物，其具有式1：
其中P1为H或选自叔丁氧羰基、三苯甲基、苯甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基的氨基保护基；或其盐。
18.一种制备根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含脱除选自以下的化合物或其盐的保护基的步骤：
其中R1P为-O-P3；R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4和-C0-1亚烷基-COO-P3；R4P为-O-P4；P3为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基的羧基保护基；并且P4为选自-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苯甲酰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基和二苯基甲基的羟基保护基。
19.一种适用于合成根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物的中间物，其选自：
或其盐；其中R1P为-O-P3；R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4和-C0-1亚烷基-COO-P3；R4P为-O-P4；P3为选自甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基的羧基保护基；并且P4为选自-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苯甲酰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、9-芴基甲基和二苯基甲基的羟基保护基。
20.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
21.根据权利要求20所述的医药组合物，其进一步包含选自以下的治疗剂：腺苷受体拮抗剂；α-肾上腺素能受体拮抗剂；β1-肾上腺素能受体拮抗剂；β2-肾上腺素能受体促效剂；双重作用β-肾上腺素能受体拮抗剂/α1-受体拮抗剂；晚期糖基化终产物裂解剂；醛固酮拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂；氨基肽酶N抑制剂；雄激素；血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂；血管紧张素转化酶2活化剂和刺激剂；血管紧张素II疫苗；抗凝血剂；抗糖尿病剂；止泻剂；抗青光眼剂；抗脂质剂；抗感受伤害剂；抗血栓剂；AT1受体拮抗剂和双重作用AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂和多功能血管紧张素受体阻断剂；缓激肽受体拮抗剂；钙通道阻断剂；凝乳酶抑制剂；地高辛；利尿剂；多巴胺促效剂；内皮素转化酶抑制剂；内皮素受体拮抗剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；雌激素；雌激素受体促效剂和/或拮抗剂；单胺再吸收抑制剂；肌肉松弛剂；利尿钠肽或其类似物，其中所述利尿钠肽的类似物选自卡培立肽、CD-NP、CU-NP、奈西立肽、PL-3994、乌拉立肽和蛇毒肽；利尿钠肽清除受体拮抗剂；脑啡肽酶抑制剂；氧化氮供体；非类固醇消炎剂；N-甲基d-天冬氨酸受体拮抗剂；类鸦片受体促效剂；磷酸二酯酶抑制剂；选自贝拉普罗钠、比马前列素、依前列醇、伊洛前列环素、拉坦前列素、他氟前列素、曲沃前列素和曲前列素的前列腺素类似物；前列腺素受体促效剂；肾素抑制剂；选择性血清素再吸收抑制剂；钠通道阻断剂；可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂；三环抗抑郁剂；升压素受体拮抗剂和其组合。
22.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述治疗剂是AT1受体拮抗剂。
23.一种根据权利要求1到15中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗高血压、心脏衰竭或肾病的药物。
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