JP5959065B2 - ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Description

（発明の分野）
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
（技術水準）
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する（このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム排泄増加／利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する）。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。
ＮＥＰ阻害剤、例えばチオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトなどが見込みのある治療薬として研究されてきた。ＮＥＰとアンジオテンシン−Ｉ変換酵素（ＡＣＥ）の両方を阻害する化合物もまた公知であり、オマパトリラト、ジェムパトリラト、およびサムパトリラトが挙げられる。バソペプチダーゼ阻害剤と呼ばれる、この後者のクラスの化合物は、非特許文献１に記載されている。
Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁
（発明の要旨）
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
Figure 0005959065
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２から選択され、またはＲ２ａはＲ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成するか、またはＲ８と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｒ２ｂは、Ｈおよび−ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２ａと一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し、
Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｘは、−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ３は、存在する場合、炭素原子と結合し、
Ｒ４は存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素または窒素原子と結合し、
あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−を形成し、
ａは０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ７は、Ｈ；−Ｃ１〜８アルキル；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１；−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ２０は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２１およびＲ３５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択され、
Ｒ２５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、Ｒ３４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ２４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３６は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ３７は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１つまたは２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。このような組成物は、他の治療剤を必要に応じて含有してもよい。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、第１の治療剤としての本発明の化合物と、１つまたは複数の第２の治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物と、第２の治療剤とを含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の剤（複数可）と一緒にまたは別々に製剤化することができる。別々に製剤化する場合、薬学的に許容される担体を、追加の剤（複数可）とともに含めることができる。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組合せであって、本発明の化合物および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の薬学的組成物と、第２の治療剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の薬学的組成物とを含む組合せに関する。別の態様では、本発明は、このような薬学的組成物を含むキット、例えば第１および第２の薬学的組成物が別々の薬学的組成物であるようなキットに関する。
本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが予期されている。したがって、本発明の一態様は、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための方法であって、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害活性を保有するので、これらはリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、リサーチツールとして本発明の化合物を使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む方法に関する。本発明の化合物はまた新規化学物質を評価するために使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしく後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式１の化合物を、式２の化合物とカップリングして、式Ｉの化合物を生成するステップ
Figure 0005959065
（式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ１がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含み、Ｒ１〜Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは式Ｉに対して定義された通りであるプロセスに関する。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書中で定義された通りの式１、９、１０、１１、１２またはその塩を有する。
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
Figure 0005959065


（式中、
Ｒ １ は、−ＯＲ ７ および−ＮＲ ８ Ｒ ９ から選択され、
Ｒ ２ａ は、−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、および−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３７ ）ＮＨ ２ から選択され、またはＲ ２ａ はＲ ７ と一緒になって、−ＣＨ ２ Ｏ−ＣＲ １８ Ｒ １９ −を形成するか、またはＲ ８ と一緒になって、−ＣＨ ２ Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｒ ２ｂ は、Ｈおよび−ＣＨ ３ から選択されるか、またはＲ ２ａ と一緒になって、−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＨ ２ −を形成し、
Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｘは、−Ｃ １〜９ ヘテロアリールであり、
Ｒ ３ は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ ０〜５ アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ ２ ；−Ｃ １〜６ アルキル；−ＣＦ ３ ；−Ｃ ３〜７ シクロアルキル；−Ｃ ０〜２ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯＲ ２１ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２２ Ｒ ２３ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ２４ ；＝Ｏ；−ＮＯ ２ ；−Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ ２ −モルホリニルから選択され、Ｒ ３ は、存在する場合、炭素原子と結合し、
Ｒ ４ は存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ １〜２ アルキレン−ＣＯＯＲ ３５ ；−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３６ ）ＮＨ ２ ；−ＯＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３６ ）ＮＨ ２ ；−ＯＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ ；−ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ ；−ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ ３５ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、および−ＳＣＦ ３ から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ ４ は、存在する場合、炭素または窒素原子と結合し、あるいはＲ ３ およびＲ ４ は一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ ２ ） １〜３ −または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −を形成し、
ａは０または１であり、Ｒ ５ は、ハロ、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ 、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ ６ は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ ３ 、−ＯＣＨ ３ 、および−ＣＦ ３ から選択され、
Ｒ ７ は、Ｈ；−Ｃ １〜８ アルキル；−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール；−Ｃ １
〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール；−Ｃ ３〜７ シクロアルキル；−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ ；−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ ；−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ １２ Ｒ １３ ；−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ ；−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル；−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005959065


から選択され、
Ｒ １０ は、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨ ２ 、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ２ ＣＯＯＣＨ ３ から選択され、Ｒ １２ およびＲ １３ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ １２ およびＲ １３ は、−（ＣＨ ２ ） ３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −、もしくは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −として一緒になり、Ｒ ３１ は、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ １２ Ｒ １３ から選択され、Ｒ ３２ は、−Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ ０〜６ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリールであり、
Ｒ ８ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １４ 、−ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ １５ Ｒ １６ から選択され、Ｒ １４ は、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ６〜１０ アリール、−ＯＣＨ ２ −Ｃ ６〜１０ アリール、−ＣＨ ２ Ｏ−Ｃ ６〜１０ アリール、および−ＮＲ １５ Ｒ １６ から選択され、Ｒ １５ およびＲ １６ は、独立して、Ｈおよび−Ｃ １〜４ アルキルから選択され、
Ｒ ９ は、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ から選択され、Ｒ １７ は、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−Ｃ ６〜１０ アリール、および−Ｃ １〜９ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ １８ およびＲ １９ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、および−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキルから選択されるか、またはＲ １８ およびＲ １９ は一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ ２０ は、Ｈおよび−Ｃ １〜６ アルキルから選択され、
Ｒ ２１ およびＲ ３５ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005959065


から選択され、
Ｒ ２５ は、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨ ２ 、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ２ ＣＯＯＣＨ ３ から選択され、Ｒ ２７ およびＲ ２８ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ ２７ およびＲ ２８ は、−（ＣＨ ２ ） ３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −、もしくは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −として一緒になり、Ｒ ３３ は、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ から選択され、Ｒ ３４ は、−Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ ０〜６ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリールであり、
Ｒ ２２ およびＲ ２３ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｃ ０〜１ アルキレン−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、および−（ＣＨ ２ ） ２ −イミダゾリルから選択されるか、またはＲ ２２ およびＲ ２３ は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ ２ で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ ３〜５ ヘテロ環を形成し、
Ｒ ２４ は、−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ ０〜１ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ ３ で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ １〜９ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ３６ は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ ３７ は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１つまたは２つの−Ｃ １〜６ アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式Ｘ：
Figure 0005959065


を有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、−ＯＲ ７ および−ＮＲ ８ Ｒ ９ から選択され、Ｒ ７ がＨであり、Ｒ ８ がＨまたは−ＯＨであり、Ｒ ９ がＨである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が−ＯＲ ７ であり、Ｒ ７ が、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル
Figure 0005959065


から選択されるか、または
Ｒ １ が−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、Ｒ ８ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １４ 、−ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ １５ Ｒ １６ から選択され、Ｒ ９ がＨであるか、または
Ｒ １ が−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、Ｒ ８ が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １４ 、−ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ １５ Ｒ １６ から選択され、Ｒ ９ が−Ｃ １〜６ アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ であり、
Ｒ １ が−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、Ｒ ８ が、Ｈおよび−ＯＨから選択され、Ｒ ９ が、−Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ であり、
Ｒ １ が−ＯＲ ７ であり、Ｒ ２ａ がＲ ７ と一緒になって、−ＣＨ ２ Ｏ−ＣＲ １８ Ｒ １９ −を形成するか、または
Ｒ １ が−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、Ｒ ２ａ がＲ ８ と一緒になって、−ＣＨ ２ Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が−ＯＲ ７ であり、Ｒ ７ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（
Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005959065


から選択され、
Ｒ １０ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨ ２ 、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルから選択され、Ｒ １２ およびＲ １３ が、−Ｃ １〜６ アルキルであるか、または−（ＣＨ ２ ） ３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −、もしくは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −として一緒になり、Ｒ ３１ が、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ １２ Ｒ １３ から選択され、Ｒ ３２ が−ＣＨ ３ である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ａ が−ＣＨ ２ ＯＨであり、Ｒ ２ｂ がＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ａ が、−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、および−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３７ ）ＮＨ ２ から選択され、Ｒ ２ｂ が−ＣＨ ３ であり、Ｒ ３７ が−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ２ａ が、Ｒ ７ と一緒になって、−ＣＨ ２ Ｏ−ＣＲ １８ Ｒ １９ −を形成し、Ｒ １８ およびＲ １９ が、独立して、Ｈおよび−Ｃ １〜６ アルキルから選択され、Ｒ ２ｂ が−ＣＨ ３ である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚが−ＣＨ−である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｚが−Ｎ−である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ が存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ ０〜５ アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ ２ ；−Ｃ １〜６ アルキル；−ＣＦ ３ ；−Ｃ ３〜７ シクロアルキル；−Ｃ ０〜２ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯＲ ２１ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２２ Ｒ ２３ ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ２４ ；＝Ｏ；−ＮＯ ２ ；−Ｃ（ＣＨ ３ ）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ ２ −モルホリニルから選択され、Ｒ ２１ がＨである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ３ が−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯＲ ２１ であり、Ｒ ２１ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ ア
ルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005959065


から選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ３ が、Ｈ、ハロ、−Ｃ ０〜５ アルキレン−ＯＨ、−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯＲ ２１ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２２ Ｒ ２３ ；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ ２０ は−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ２１ はＨであり、Ｒ ２２ およびＲ ２３ が、独立して、−Ｃ １〜６ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、および−Ｃ ３〜７ シクロアルキルから選択されるか、またはＲ ２２ およびＲ ２３ が一緒になって、飽和した−Ｃ ３〜５ ヘテロ環を形成する、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ４ が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ １〜２ アルキレン−ＣＯＯＲ ３５ ；−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３６ ）ＮＨ ２ ；−ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ ＯＨ；ピリジニル；およびハロ、−ＣＯＯＲ ３５ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、および−ＳＣＦ ３ から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ ３５ がＨである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ４ が、−ＯＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ ；−ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ ；−Ｃ １〜２ アルキレン−ＣＯＯＲ ３５ ；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ ３５ 基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ ３５ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ ２７ Ｒ ２８ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005959065


から選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ４ が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３６ ）ＮＨ ２ 、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、およびベンジルか
ら選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
ａが０である、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ がハロである、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
ビフェニル上のメチレンリンカーが２つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １ が−ＯＲ ７ であり、Ｒ ７ がＨ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ １２ Ｒ １３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３１ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005959065


から選択され、
Ｒ １０ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨ ２ 、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルから選択され、Ｒ １２ およびＲ １３ が、−Ｃ １〜６ アルキルであるか、または−（ＣＨ ２ ） ３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −、もしくは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −として一緒になり、Ｒ ３１ が、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ １２ Ｒ １３ から選択され、Ｒ ３２ が−ＣＨ ３ であり、Ｒ ２ａ が−ＣＨ ２ ＯＨであり、かつＲ ２ｂ がＨであるか、またはＲ ２ａ が−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、および−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３７ ）ＮＨ ２ から選択され、Ｒ ２ｂ が−ＣＨ ３ であり、かつＲ ３７ が−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ であるか、またはＲ ２ａ が、Ｒ ７ と一緒になって、−ＣＨ ２ Ｏ−ＣＲ １８ Ｒ １９ −を形成し、Ｒ １８ およびＲ １９ が、独立して、Ｈおよび−Ｃ １〜６ アルキルから選択され、かつＲ ２ｂ が−ＣＨ ３ であり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｘがピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ ３ が、Ｈ；ハロ；−Ｃ ０〜５ アルキレン−ＯＨ；−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯＲ ２１ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２２ Ｒ ２３ ；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ ２０ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ２１ がＨであり、Ｒ ２２ およびＲ ２３ が、独立して、−Ｃ １〜６ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、および−Ｃ ３〜７ シクロアルキルから選択されるか、またはＲ ２２ およびＲ ２３ が、一緒になって、飽和した−Ｃ ３〜５ ヘテロ環を形成し、Ｒ ４ が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ １〜６ アルキル、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ３６ ）ＮＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、およびベンジルから選択され、ａが０であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ がハロであり、ビフェニル上のメチレンリンカーが２つの−ＣＨ ３ 基で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびピリミジンから選択され、Ｒ ３ が、Ｈ；ハロ；−Ｃ ０〜５ アルキレン−ＯＨ；−Ｃ １〜６ アルキル；−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯＲ ２１ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２２ Ｒ ２３ ；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ ２１ がＨであり、Ｒ ２２ およびＲ ２３ が、一緒になって、飽和した−Ｃ ３〜５ ヘテロ環を形成し、Ｒ ４ がＨおよび−ＯＨから選択され、ａが０であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ がハロであり、ビフェニル上のメチレンリンカーが２つの−ＣＨ ３ 基で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングさせてすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップ
Figure 0005959065


（式中、Ｐ １ はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ １ がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２５）
式１：
Figure 0005959065


（式中、Ｐ １ は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を有する、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
（項目２６）
Figure 0005959065

Figure 0005959065


から選択される化合物またはその塩（式中、Ｒ １Ｐ は、−Ｏ−Ｐ ３ 、−ＮＨＰ ２ 、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ ４ ）から選択され、Ｒ ３Ｐ は、−Ｃ ０〜５ アルキレン−Ｏ−Ｐ ４ 、−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ３ 、および−Ｏ−Ｐ ４ で置換されているフェニルから選択され、Ｒ ４Ｐ は、−Ｏ−Ｐ ４ ；−Ｃ １〜２ アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ３ ；および−ＣＯＯ−Ｐ ３ で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ ２ は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ ３ は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ ４ は、−Ｃ １〜６ アルキル、トリＣ １〜６ アルキルシリル、−Ｃ １〜６ アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）を脱保護するステップを含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２７）
Figure 0005959065


から選択される、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩（式中、Ｒ １Ｐ は、−Ｏ−Ｐ ３ 、−ＮＨＰ ２ 、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ ４ ）から選択され、Ｒ ３Ｐ は、−Ｃ ０〜５ アルキレン−Ｏ−Ｐ ４ 、−Ｃ ０〜１ アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ３ 、および−Ｏ−Ｐ ４ で置換されているフェニルから選択され、Ｒ ４Ｐ は、−Ｏ−Ｐ ４ ；−Ｃ １〜２ アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ３ ；および−ＣＯＯ−Ｐ ３ で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ ２ は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ ３ は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ ４ は、−Ｃ １〜６ アルキル、トリＣ １〜６ アルキルシリル、−Ｃ １〜６ アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）。
（項目２８）
項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２９）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β １ −アドレナリン受容体アンタゴニスト、β ２ −アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α １ −受容体アンタゴニスト、最終糖化生成物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性薬剤、抗血栓剤、ＡＴ １ 受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ １ 受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャ
ネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療薬をさらに含む、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記治療薬がＡＴ １ 受容体アンタゴニストである、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
療法での使用のための、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬剤の製造のための、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（発明の詳細な説明）
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、また例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜８アルキルまた−Ｃ１〜１０アルキルなどが挙げられる。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
特定の炭素原子数が、本明細書中で使用されるある特定の用語を目的とする場合、炭素原子の数は、下付き文字として用語に先行して示されている。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、また「−Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、それぞれ、炭素原子は、任意の許容される構成である。
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は通常、０〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜３アルキレン−、および−Ｃ１〜６アルキレン−などが挙げられる。代表的なアルキレン基は、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が−Ｃ０〜１アルキレン−などゼロ個の炭素を含む場合、このような用語は、炭素原子が存在しないこと、すなわち、アルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基を結合させる共有結合以外に存在しないことが意図されることを理解されたい。
「アリール」という用語は、単環（すなわち、フェニル）または１つもしくは複数の縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系は、完全に不飽和なもの（例えば、ナフタレン）、ならびに部分的に不飽和なもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が挙げられる。他に定義されない限り、このようなアリール基は通常、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ６〜１０アリールなどが挙げられる。代表的なアリール基は、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は通常、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロ環」という用語は、単環または２つの縮合環を有する一価の不飽和の（芳香族）ヘテロ環ならびに単環または複数の縮合環を有する一価の飽和および部分的に不飽和の基を含むことが意図される。ヘテロ環は、合計３〜１５個の環原子を含有することができ、このうち１〜１４個は環炭素原子であり、１〜４個は、窒素、酸素または硫黄から選択される環ヘテロ原子である。しかし、通常ヘテロ環は、合計３〜１０個の環原子を含有し、このうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子である。結合点は、任意の使用可能な炭素または窒素環原子である。典型的なヘテロ環として、例えば、−Ｃ１〜７ヘテロ環、−Ｃ３〜５ヘテロ環、−Ｃ２〜６ヘテロ環、−Ｃ３〜１２ヘテロ環、−Ｃ５〜９ヘテロ環、−Ｃ１〜９ヘテロ環、−Ｃ１〜１１ヘテロ環、および−Ｃ１〜１４ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）などが挙げられる。
一価の不飽和のヘテロ環はまた、一般的に「ヘテロアリール」基とも呼ばれる。他に定義されない限り、ヘテロアリール基は通常、合計５〜１０個の環原子を含有し、これらのうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば、−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜９ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、例として、ピロール（例えば、３−ピロリルおよび２Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾリル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、チオフェン（例えば、２−チエニル）、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル）、ピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、オキサゾール（例えば、２−オキサゾリル）、イソオキサゾール（例えば、３−イソオキサゾリル）、チアゾール（例えば、２−チアゾリルおよび４−チアゾリル）、およびイソチアゾール（例えば、３−イソチアゾリル）、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、ピラジン、ピリダジン（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジン（例えば、２−ピリミジニル）、テトラゾール、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジニル）、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−５−イル）、ベンゾフラン（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、ベンゾチオフェン（例えば、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルおよびベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン（例えば、２−キノリル）、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられる。
一価の飽和ヘテロ環は通常、合計３〜１０個の環原子を含有し、このうち２〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば−Ｃ３〜５ヘテロ環が挙げられる。代表的な一価の飽和ヘテロ環は、例として、一価の種属のピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどが挙げられる。場合によっては、部分は、これらが一緒になって、環内に酸素原子を必要に応じて含有する飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成するものとして記載されてもよい。このような基として、
Figure 0005959065
が挙げられる。
一価の部分的に不飽和のヘテロ環は通常、合計３〜１０個の環原子を含有し、このうち２〜１１個は環炭素原子であり、１〜３個は環ヘテロ原子であり、例えば−Ｃ３〜５ヘテロ環および−Ｃ２〜１２ヘテロ環が挙げられる。代表的な一価の部分的に不飽和のヘテロ環は、例として、ピラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）、テトラヒドロピリダジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ［ｅ］アズレンが挙げられる。場合によっては、部分は、これらが一緒になって、部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成するものとして記載されてもよい。このような基として、
Figure 0005959065
が挙げられる。
「必要に応じて置換されている」という用語は、対象の基は、非置換であり得るか、または１回もしくは数回、例えば１〜３回、もしくは１〜５回、もしくは１〜８回置換され得ることを意味する。例えば、ハロ原子で「必要に応じて置換されている」フェニル基は、非置換であり得るか、または１、２、３、４、もしくは５個のハロ原子を含有し得、フルオロ原子で「必要に応じて置換されている」アルキル基は、非置換であり得るか、または１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のフルオロ原子を含有し得る。同様に、１つまたは２つの−Ｃ１〜６アルキル基で「必要に応じて置換されている」基は、非置換であり得るか、または１つもしくは２つの−Ｃ１〜６アルキル基を含有し得る。
本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにおいて、体内で薬物の活性形態に変換される不活性な（または著しく活性の低い）薬物前駆体を意味することが意図される。このような化合物は、ＮＥＰで薬理学的活性を保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。典型的なプロドラッグとして、エステル、例えばＣ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステルなどが挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、遊離カルボキシルを有し、プロドラッグは、そのエステル誘導体であり、すなわち、プロドラッグは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などのエステルである。次いでこのようなエステルプロドラッグを、加溶媒分解により、または生理学的条件下で遊離カルボキシル化合物へと変換する。この用語はまた、最終の脱保護段階前に作製することができる、式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体を含むことが意図される。したがって、式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0005959065
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉにより包含されるすべての化合物、例えば式Ｉａ〜Ｉｄ、Ｉａ−１〜Ｉａ−１０、Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３で具体化された種属、ならびに式ＩＩ〜Ｘにより包含される化合物、およびこれらの種属を含む。同様に、所与の式の化合物の言及は、すべての種属を含むことを意図する。例えば「式ＩＩＩの化合物」という用語は、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂなどの種属を含むことを意図する。さらに、本発明の化合物はまた、数種の塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）も含有することもでき、したがって、このような化合物は、遊離塩基もしくは遊離酸として、または様々な塩形態で存在することができる。すべてのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物はまたプロドラッグとして存在し得る。したがって、当業者であれば、本明細書中の化合物への言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、他に指摘されない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含むことを認識されよう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、例えばプロドラッグの薬学的に許容される塩などを含むことが意図される。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これら化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。したがって、例えば「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」などの用語は、化合物のすべての可能な立体異性体を含むことが意図される。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。例えば、Ｘが：
Figure 0005959065
と描写されている（Ｒ４は水素）場合、化合物は、互変異性体形態、例えば
Figure 0005959065
などでも存在し得ることを理解されたい。
さらに具体的には、式Ｉの化合物は、「Ｚ」部分が−ＣＨ−の場合、少なくとも２つのキラル中心を含有することができ、「Ｚ」部分が−Ｎ−である場合、少なくとも１つのキラル中心を含有することができ、以下の式ＩａおよびＩｂにおいて、記号＊および＊＊で指摘されている：
Figure 0005959065
以下の構造は、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＯＨとして描写されている。式Ｉａの化合物の１つの立体異性体では、＊および＊＊記号で特定された両炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉａ−１（Ｒ２ｂ＝Ｈ）および式Ｉａ−２（Ｒ２ｂ＝−ＣＨ３）で示される：
Figure 0005959065
本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｒ，Ｒ）立体配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｒ，Ｒ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。式Ｉａの化合物の別の立体異性体では、＊および＊＊記号で特定された両炭素原子は、（Ｓ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉａ−３（Ｒ２ｂ＝Ｈ）および式Ｉａ−４（Ｒ２ｂ＝−ＣＨ３）で示される：
Figure 0005959065
本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｓ，Ｓ）立体配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｓ，Ｓ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。式Ｉａの化合物のさらに別の立体異性体では、記号＊で特定された炭素原子は（Ｓ）立体配置を有し、記号＊＊で特定された炭素原子は（Ｒ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉａ−５（Ｒ２ｂ＝Ｈ）および式Ｉａ−６（Ｒ２ｂ＝−ＣＨ３）で示される：
Figure 0005959065
本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｓ，Ｒ）立体配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｓ，Ｒ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。式Ｉａの化合物のさらなる別の立体異性体では、記号＊で特定された炭素原子は（Ｒ）立体配置を有し、記号＊＊で特定された炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉａ−７（Ｒ２ｂ＝Ｈ）および式Ｉａ−８（Ｒ２ｂ＝−ＣＨ３）で示される：
Figure 0005959065
本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｒ，Ｓ）立体配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｒ，Ｓ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。
以下の構造体は、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＯＨとして描写されている。式Ｉｂの化合物の１つの立体異性体では、＊記号で特定された炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｂ−１で示される：
Figure 0005959065
この実施形態では、化合物は、＊炭素原子の位置で（Ｒ）立体配置を有するか、またはこの炭素原子の位置で（Ｒ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。式Ｉｂの化合物の別の立体異性体では、＊記号で特定された炭素原子は、（Ｓ）立体配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｂ−２で示される：
Figure 0005959065
これらの実施形態では、化合物は、＊炭素原子の位置で（Ｓ）立体配置を有するか、またはこの炭素原子の位置で（Ｓ）立体配置を有する立体異性形態を豊富に含む。
以下の構造は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成するものとして描写されており、したがって、＊記号で特定された炭素原子はキラルではない。式Ｉａの化合物の１つの立体異性体では、＊＊記号で特定された炭素原子は（Ｒ）立体配置を有し、別の立体異性体では、＊＊記号で特定された炭素原子は（Ｓ）立体配置を有し、これらはそれぞれ式Ｉａ−９および式Ｉａ−１０で示されている：
Figure 0005959065
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し、Ｚは−Ｎ−である場合、式は、式Ｉｂ−３に示されているようにアキラルとなることができる：
Figure 0005959065
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、＊および＊＊記号で特定された炭素原子が、ある特定の立体配置を有するか、またはこのような立体配置を有する立体異性形態を豊富に含むことが望ましいこともある。したがって特定の態様では、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体、または１つの鏡像異性体もしくは他の鏡像異性体を主に含む鏡像異性体の、鏡像異性体を豊富に含む混合物に関する。他の実施形態では、本発明の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Ｉの化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
Figure 0005959065
Ｒ１は、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択される。Ｒ７部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、および−（ＣＨ２）６ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−（ＣＨ２）２−ピリジニル；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３および−［（ＣＨ２）２Ｏ］２ＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0005959065
−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、および
Figure 0005959065
−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリニルおよび−（ＣＨ２）３−モルホリニル：
Figure 0005959065
−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３；
Figure 0005959065
Figure 0005959065
から選択される。
Ｒ１０部分は、
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロヘキシル、および−Ｏ−シクロペンチル；
フェニル；
−Ｏ−フェニル；
−ＮＲ１２Ｒ１３；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３
から選択される。
Ｒ１２およびＲ１３部分は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ３）、およびベンジルから選択される。あるいは、Ｒ１２およびＲ１３部分は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一つになって、例えば、
Figure 0005959065
などの基を形成することもできる。
Ｒ３１部分は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２および
Figure 0005959065
などから選択される。
Ｒ３２部分は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３）または−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
Ｒ８部分は、
Ｈ；
−ＯＨ；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、および−ＯＣ（Ｏ）［Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−Ｏ−ベンジル；
ピリジル；および
−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、例えば、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ２および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２
から選択される。
Ｒ１４部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３；
−Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニル；
−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−ＯＣＨ２−フェニル；
−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−ＣＨ２Ｏ−フェニル；および
−ＮＲ１５Ｒ１６、例えば、−ＮＨ２およびＮ（ＣＨ３）２
から選択される。
Ｒ１５およびＲ１６部分は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択される。
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）から選択される部分である。Ｒ１７部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ３〜７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、−Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、および−Ｃ１〜９ヘテロアリール（例えば、ピリジン）から選択される。
さらに、Ｒ１の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が−Ｃ１〜８アルキルである場合、Ｒ１はまた、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＦ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＯＣ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であり得る。
一実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２は、−ＣＨ３である。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ９はＨである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
別の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
Figure 0005959065
から選択される。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ９は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９は−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７である。他の実施形態ではこれらの化合物は式ＩＩＩ〜Ｘを有する。本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。例えば、一実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、例えば−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルなどであり、
Figure 0005959065
とすることにより、化合物をシレキセチルエステルとするか、またはＲ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、例えば−Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリニルなどであり、
Figure 0005959065
とすることにより、化合物を２−モルホリノエチルもしくはモフェチルエステルとするか、またはＲ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、
Figure 0005959065
であり、例えば−Ｏ−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
Figure 0005959065
とすることにより、化合物をメドキソミルエステルとする。
「Ｚ」部分は−ＣＨ−または−Ｎ−である。一実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、別の実施形態ではＺは−Ｎ−である。
Ｒ２ａ部分は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２となることができ、Ｒ３７は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択される。代わりに、Ｒ２ａは、Ｒ７と一緒になって−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成することができるか、またはＲ８と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成することができる。Ｒ２ｂ部分は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択される。代わりに、Ｒ２ｂ部分は、Ｒ２ａと一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成することができる。Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって＝Ｏを形成する。
一実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨである。別の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらは、それぞれ式ＩＩＩおよびＩＶとして描写することができる：
Figure 0005959065
一実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨであり、別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、それぞれ式ＩＩＩａおよびＩＶａとして描写することができる。
Figure 0005959065
別の実施形態では、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨであり、別の実施形態では、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、それぞれ式ＩＩＩｂおよびＩＶｂとして描写することができる：
Figure 0005959065
別の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２ｂはＨである。別の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらは、それぞれ式ＶおよびＶＩとして描写することができる：
Figure 0005959065
一実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２ｂはＨであり、別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、それぞれ式ＶａおよびＶＩａとして描写することができる：
Figure 0005959065
別の実施形態では、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２ｂはＨであり、別の実施形態では、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、それぞれ式ＶｂおよびＶＩｂとして描写することができる：
Figure 0005959065
一実施形態ではＺは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２であり、Ｒ２ｂはＨであり、別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２であり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、それぞれ式ＶＩＩａおよびＶＩＩＩａとして描写することができる：
Figure 0005959065
別の実施形態では、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２であり、Ｒ２ｂはＨであり、別の実施形態では、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２であり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、それぞれ式ＶＩＩｂおよびＶＩＩＩｂとして描写することができる：
Figure 0005959065
さらなる別の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ部分は一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成する。これは、式ＩＸとして描写することができる：
Figure 0005959065
一実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し、別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成する。これらの実施形態は、それぞれ式ＩＸａおよびＩＸｂとして描写することができる：
Figure 0005959065
他の実施形態では、Ｒ２ａは、Ｒ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成することができるか、またはＲ８と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成することができる。Ｒ２ａが、Ｒ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成する場合、本実施形態は、
Figure 0005959065
として描写することができ、一実施形態では、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。Ｒ１８およびＲ１９が一緒になって＝Ｏを形成する場合、本実施形態は、
Figure 0005959065
として描写することができる。Ｒ２ａがＲ８と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成する場合、本実施形態は、
Figure 0005959065
として描写することができる。
本発明の一態様では、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体として、特定の有用性を見出すことができる。Ｒ２ａが−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である化合物はまた、プロドラッグとして有用性を見出すこともできる。
「Ｚ」部分は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、これは、それぞれ式ＩｃおよびＩｄとして描写することができる：
Figure 0005959065
「Ｘ」部分は−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、結合点は、任意の使用可能な炭素または窒素環原子の位置にある。いくつかの実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は存在しなくてもよいことに注意されたい。存在する場合、Ｒ３は、任意の使用可能な炭素原子上にある。存在する場合、Ｒ４は、任意の使用可能な炭素原子または窒素原子上にある。典型的な−Ｃ１〜９ヘテロアリール環は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：
ピラゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
イミダゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
１，２，３−トリアゾール、例えば
Figure 0005959065
ならびに１，２，４−トリアゾール、例えば
Figure 0005959065
を含めたトリアゾール環：
ベンゾトリアゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
フラン環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ピロール環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
テトラゾール環：例えば
Figure 0005959065
ピラジン環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
チオフェン環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
オキサゾール環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
イソオキサゾール環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
チアゾール環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
イソチアゾール環：
Figure 0005959065
［１，２，４］オキサジアゾール、例えば
Figure 0005959065
ならびに［１，２，３］オキサジアゾール、例えば
Figure 0005959065
および［１，３，４］オキサジアゾール：
Figure 0005959065
を含めたオキサジアゾール環：
［１，２，４］チアジアゾール、例えば
Figure 0005959065
ならびに［１，２，３］チアジアゾール、例えば
Figure 0005959065
および［１，３，４］チアジアゾール：
Figure 0005959065
を含めたチアジアゾール環：
ピリダジン環：
Figure 0005959065
ピリジン環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ピリミジン環：
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ピラン環：例えば
Figure 0005959065
ベンゾイミダゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ベンゾオキサゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ベンゾチアゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ピリジルイミダゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる、
ピリジルトリアゾール環：例えば
Figure 0005959065
これらの具体例として、
Figure 0005959065
などが挙げられる。
１つの特定の実施形態では、Ｘは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される。他の実施形態では、これらの化合物は式ＩＩＩ〜ＩＸを有する。
いくつかの−Ｃ１〜９ヘテロアリール環は、互変異性体の形態で存在することができ、このような互変異性体の形態は、本発明の一部であり、「ヘテロアリール」という用語で包含されることを理解されたい。したがって、化合物が−Ｃ１〜９ヘテロアリール環と共に描写されている場合、化合物は互変異性体の形態でも存在することもでき、逆もまた同様であり、両方の形態が本発明に包含されていることを理解されたい。
Figure 0005959065
Figure 0005959065
１つの特定の実施形態では、Ｘは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択される。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜ＶＩＩを有する。さらなる別の実施形態では、Ｘはトリアゾールであり、１つの特定の実施形態では、式Ｘ：
Figure 0005959065
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３〜Ｒ６、ａ、およびｂは式Ｉに対して定義された通りである）を有する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘａ：
Figure 0005959065
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３〜Ｒ６、ａ、およびｂは、式Ｉに対して定義された通りである）を有する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘｂ：
Figure 0005959065
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、ａ、およびｂは、式Ｉに対して定義された通りである）を有する。さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘｃ：
Figure 0005959065
（式中、Ｒ１、Ｒ５〜Ｒ６、ａ、およびｂは、式Ｉに対して定義された通りである）を有する。さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘｄ：
Figure 0005959065
（式中、Ｒ１、Ｒ５〜Ｒ６、ａ、およびｂは、式Ｉに対して定義された通りである）を有する。
Ｒ３部分は、存在しなくともよい。存在する場合、Ｒ３は、「Ｘ」基の中の炭素原子に結合し、
Ｈ；
ハロ、例えば、クロロおよびフルオロ；
−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ；
−ＮＨ２；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）３−ＣＨ３；
−ＣＦ３；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル；
−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）３−モルホリニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−２−メトキシフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−２−クロロフェニル、および−ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジン；
＝Ｏ；
−ＮＯ２；
−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；
ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル（例えば、フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ、５−フルオロフェニル、および３，４−ジクロロフェニル）；
ナフタレニル；
ピリジニル；
ピラジニル；
メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；
メチルまたはハロ（例えば、クロロ）で必要に応じて置換されているチオフェニル；
フラニル；ならびに
−ＣＨ２−モルホリニルから選択される。
Ｒ２０部分は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）から選択される。Ｒ２１部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジン；
−Ｃ３〜７シクロアルキル；
−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、例えば、−ＣＨ２−ピロリジン；
−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３；
−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリニルおよび−（ＣＨ２）３−モルホリニル：
Figure 0005959065
−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３；
Figure 0005959065
Figure 0005959065
から選択される。
Ｒ２２およびＲ２３部分は、独立して
Ｈ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＣＨ３；
−ＣＨ２ＣＯＯＨ；
−（ＣＨ２）２ＯＨ；
−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２；
−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよび−ＣＨ２−シクロプロピル；および
−（ＣＨ２）２−イミダゾリル
から選択される。
Ｒ２２およびＲ２３はまた、一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和または部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成してもよい。飽和−Ｃ３〜５ヘテロ環として、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられ、よって、典型的なＲ３基として、
Figure 0005959065
が挙げられる。
部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環として、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールが挙げられ、よって、典型的なＲ３基として、
Figure 0005959065
が挙げられる。
Ｒ２４部分は、
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３および−（ＣＨ２）３ＣＨ３；
−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２−ＯＣＨ３；
ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル、例えば、−２クロロフェニルまたは−２−メトキシフェニル；ならびに
−Ｃ１〜９ヘテロアリール、例えば２−ピリジン
から選択される。
Ｒ２５は、
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−（ＣＨ２）３ＣＨ３；
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロペンチル、および−Ｏ−シクロヘキシル；
フェニル；
−Ｏ−フェニル；
−ＮＲ２７Ｒ２８；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；および
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３
から選択される。
Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一つになり、Ｒ３３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、Ｒ３４は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３）または−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
さらに、Ｒ３の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ３が−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１であり、Ｒ２１が−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ３はまた、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＯＯＣ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であることもできる。
一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ２０は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１は、Ｈであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；またはＲ２２およびＲ２３は、一緒になって、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成する。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
一実施形態では、Ｒ３は、存在しないか、または、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ２１はＨである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１であり、Ｒ２１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択される。
本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。他の実施形態ではこれらの化合物は式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
Ｒ４部分は、存在しなくともよい。存在する場合、Ｒ４は、「Ｘ」基の中の炭素原子または窒素原子に結合し、
Ｈ；
−ＯＨ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３；
−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５、例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２；
−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、例えば、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］ＮＨ２；
−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；
−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ピリジニル；ならびに
ハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジル（例えば、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ、５−フルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシ、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル、４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロ、４−クロロフェニル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロ、５−フルオロベンジル、３−クロロ、５−フルオロベンジル、２−フルオロ、４−クロロベンジル、３−クロロ、４−フルオロベンジル、３−ＯＣＦ３、４−クロロベンジル、３−ＳＣＦ３、４−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ、３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ、４−クロロベンジル、および２，３，５，６−テトラフルオロ、４−メトキシベンジル）
から選択される。
Ｒ３５部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジン；
−Ｃ３〜７シクロアルキル；
−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、例えば、−ＣＨ２−ピロリジン；
−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３；
−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリニルおよび−（ＣＨ２）３−モルホリニル：
Figure 0005959065
−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−ＣＨ３；
Figure 0005959065
Figure 0005959065
から選択される。
Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３３、およびＲ３４部分は上で定義されている。Ｒ３６部分は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択される。
さらに、Ｒ４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ４が−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５であり、かつＲ３５が−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ４はまた、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＯＯＣ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であり得る。
Ｒ４部分はまた、Ｒ３と一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−を形成することができる。例示のみの目的で、これらの実施形態は以下に描写されており、Ｘはピラゾールである。他のＸ基もまた使用することができることを理解されたい。
Figure 0005959065
別の特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択される。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
一実施形態では、Ｒ４は存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ３５はＨである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
別の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ３５基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ３５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択される。
本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。他の実施形態では、これらの化合物は式ＩＩＩ〜Ｘを有する。
Ｒ５およびＲ６基に対する付番は、以下の通りである：
Figure 0005959065
整数「ａ」は０または１である。Ｒ５部分は、存在する場合、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。一実施形態では、ａは０である。別の実施形態では、ａは１であり、かつＲ５はハロ、例えば３−クロロまたは３−フルオロなどである。整数「ｂ」は０であるか、または１〜３の整数である。Ｒ６部分は、存在する場合、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される。一実施形態では、ｂは０である。別の実施形態では、ｂは１であり、かつＲ６は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、例えば２’−クロロ、３’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、２’−ヒドロキシ、３’−ヒドロキシ、３’−メチル、２’−メトキシ、または３’−トリフルオロメチルなどである。別の実施形態では、ｂは１であり、かつＲ６はハロ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、例えば３’−クロロ、３’−メチル、または２’−メトキシなどである。一実施形態では、ｂは２であり、かつＲ６は２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’，５’−ジフルオロ、２’−メチル−５’−クロロ、３’−フルオロ−５’−クロロ、３’−ヒドロキシ−５’−クロロ、３’，５’−ジクロロ、３’，５’−ジフルオロ、２’−メトキシ−５’−クロロ、２’−メトキシ−５’−フルオロ、２’−ヒドロキシ−５’−フルオロ、２’−フルオロ−３’−クロロ、２’−ヒドロキシ−５’−クロロ、または２’−ヒドロキシ−３’−クロロであり、別の実施形態では、ｂは２であり、かつ各Ｒ６は、独立して、ハロ、例えば、２’−フルオロ−５’−クロロおよび２’，５’−ジクロロなどである。別の実施形態では、ｂは３であり、かつ各Ｒ６は独立して、ハロまたは−ＣＨ３、例えば２’−メチル−３’、５’−ジクロロまたは２’−フルオロ−３’−メチル−５’−クロロなどである。さらに別の実施形態では、ａは１であり、ｂは１であり、かつＲ５およびＲ６は独立して、ハロ、例えば、３−クロロおよび３’クロロである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式ＩＩＩ〜Ｘを有する。特に興味深いのは、式：
Figure 0005959065
の化合物である。
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１つまたは２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている。例えば、一実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは非置換であり、別の実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは、１つの−Ｃ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＨ３）で置換されており、さらに別の実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−Ｃ１〜６アルキル基（例えば、２つの−ＣＨ３基）で置換されており、別の実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは、シクロプロピル基で置換されている。これらの実施形態は、それぞれ、
Figure 0005959065
と描写される。
別の実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２は−ＣＨ３であり、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２ｂはＨであるか、またはＲ２ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２から選択され、Ｒ２ｂは−ＣＨ３であり、かつＲ３７は−ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２ａは、Ｒ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成し、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２ｂは−ＣＨ３であり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｘは、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ３は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ２０は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１はＨであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は、一緒になって、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択され、ａは０であり、ｂは０であるか、またはｂは１であり、かつＲ６はハロであり、ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−ＣＨ３基で必要に応じて置換されている。
さらなる別の実施形態では、Ｘは、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびピリミジンから選択され、Ｒ３は、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ２１はＨであり、Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４は、Ｈおよび−ＯＨから選択され、ａは０であり、ｂは０であるか、またはｂは１であり、かつＲ６はハロであり、ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−ＣＨ３基で必要に応じて置換されている。
ある特定の群の式Ｉの化合物が、２０１１年２月１７日に出願した米国仮出願第６１／４４３，８２７号に開示されている。この群は、式ＩＩの化合物：
Figure 0005959065
（式中、Ｒ１は、−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７は、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；−ＣＨ２−ピリジン；−ＣＨ２−ピロリジン；−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
Figure 0005959065
から選択され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１２Ｒ１３、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ８は、Ｈ；−ＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４；−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−Ｏ−ベンジル；ピリジル；および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−ＯＣＨ２−Ｃ６〜１０アリール、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ９は、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、Ｒ１７は、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ６〜１０アリール；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、Ｒ２ａはＨまたは−ＣＨ３であり；Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、Ｘは−Ｃ１〜９ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環であり、Ｒ３は存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから選択される１つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）；ピリジン；ピラジン；メチルで必要に応じて置換されているピラゾール；メチルで必要に応じて置換されているチオフェン；ならびにフランから選択され、Ｒ３は、存在する場合、炭素原子に結合しており、Ｒ２０は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２１は、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５；−ＣＨ２−ピリジン；−ＣＨ２−ピロリジン；−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
Figure 0005959065
から選択され、Ｒ２５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ２７Ｒ２８、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）２ＯＨ；−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２；−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ３〜７シクロアルキル；および−（ＣＨ２）２−イミダゾールから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ２４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、Ｒ４は、存在しないか、またはＨ；−Ｃ１〜６アルキル；およびハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合しており、ａは０または１であり、Ｒ５はハロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、ｂは０または１であり、Ｒ６はハロである）または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらに、興味深い式Ｉの特定の化合物は、以下の実施例において記述されているもの、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり，例として、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、シリル基（トリＣ１〜６アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）を含む）；Ｃ１〜６アルカノイル基を含めたエステル（アシル基）、例えばホルミル、アセチル、およびピバロイルなど、ならびに芳香族アシル基、例えばベンゾイルなど；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。Ｈ２／Ｐｄ／Ｃは一般的にヒドロキシル保護基がベンジルの場合に使用されるが、ＮａＯＨは一般的にヒドロキシル保護基がアシル基の場合に使用される。
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの１つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。
式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩで示されているように調製することができる。
Figure 0005959065
本プロセスは、化合物１と化合物２とのカップリングのステップを含み、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ、Ｚ、ａおよびｂは、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｐ１はＨまたは適切なアミノ保護基であり、このアミノ保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられる。Ｐ１がアミノ保護基の場合、本プロセスは、カップリングステップ前に、またはインサイチュで、式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む。
Ｒ１が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３などの基の場合、カップリングステップの後に、脱保護ステップを行うことによって、Ｒ１が−ＯＨなどの基である式Ｉの化合物を得ることができる。したがって、本発明の化合物を調製する１つの方法は、化合物１と２をカップリングすることを、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成するための任意の脱保護ステップと共に含む。
化合物１を調製する方法は、実施例に記載されている。化合物２は一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩はまた、スキームＩＩで示されているように調製することができる。
Figure 0005959065
この方法では、化合物３を化合物４とカップリングし、アミンを脱保護し、次いでこの中間体を５とカップリングさせて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成する。化合物４を調製する方法は、実施例において記載されている。化合物３および５は、一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩はまた、スキームＩＩＩに示されているように調製することができる：
Figure 0005959065
第１ステップにおいて、化合物１を化合物６とカップリングし、化合物６を化合物７とカップリングする。ここで、ＹおよびＺを、インサイツで反応させることによって、Ｒ３部分を形成する。例えば、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３の場合、Ｙは−ＣＯＯＨであり、ＺはＨＮＲ２２Ｒ２３である。代わりに、化合物６を最初に化合物７とカップリングし、次いで生成した化合物を化合物１とカップリングする。スキームＩと同様に、Ｒ１が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３などの基の場合、カップリングステップを脱保護ステップの後に続けることによって、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は−ＯＨなどの基である）を得ることができる。したがって、本発明の化合物を調製する１つの方法は、化合物１、２および３をカップリングし、必要に応じてそれと共に脱保護ステップを行うことによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成するステップを含む。化合物６および７は一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩はまた、スキームＩＶに示されているように調製することができる：
Figure 0005959065
この場合も同様に、これは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９である）を生成するための、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は−ＯＨである）と化合物８の間の標準的なカップリング反応である。
本明細書中に記載されている特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、例えば式１の化合物またはその塩：
Figure 0005959065
を含む、本発明のさらなる態様として提供される（式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、ａおよびｂは、式Ｉに対して定義された通りである）。ある特定の実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、別の特定の実施形態ではＺは−Ｎ−である。これらの実施形態は、それぞれ式１ａおよび１ｂ：
Figure 0005959065
として描写することができる。
本発明の別の中間体は、式９
Figure 0005959065
を有するものまたはその塩である（式中、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３、−ＮＨＰ２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ４）から選択され、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、ａ、ｂ、およびＸは、式Ｉに対して定義された通りである）。本発明の別の中間体は、式１０
Figure 0005959065
を有するものまたはその塩である（式中、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは、式Ｉに対して定義された通りである）。本発明のさらなる別の中間体は、式１１
Figure 0005959065
を有するものまたはその塩である（式中、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは、式Ｉに対して定義された通りである）。本発明のさらに別の中間体は、式１２
Figure 0005959065
を有するものまたはその塩である（式中、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは、式Ｉに対して定義された通りである）。したがって、本発明の化合物を調製する別の方法は、式１、９、１０、１１、１２、の化合物またはその塩を脱保護するステップを含む。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。
有用性
本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの尺度が、阻害定数（ｐＫｉ）である。このｐＫｉ値は、解離定数（Ｋｉ）の底１０に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰで６．０以上のｐＫｉを有するもの、特に７．０以上のｐＫｉを有するもの、さらにより具体的には８．０以上のｐＫｉを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、６．０〜６．９の範囲のｐＫｉを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、７．０〜７．９の範囲のｐＫｉを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、８．０〜８．９の範囲のｐＫｉを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、９．０以上の範囲のｐＫｉを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。
化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の別の尺度は、みかけの阻害定数（ＩＣ５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量の阻害を生じる化合物のモル濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の底１０に対する負の対数である。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰに対して、約５．０以上のｐＩＣ５０を示すものを含む。興味深い化合物はまた、ＮＥＰに対して≧約６．０のｐＩＣ５０またはＮＥＰに対して≧約７．０のｐＩＣ５０を有するものも含む。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＮＥＰに対して約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有し、別の実施形態では、約８．０〜１１．０の範囲内、例えば約８．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有する。
ある場合には、本発明の化合物は、弱いＮＥＰ阻害活性を保有し得ることに注意されたい。そのような場合、当業者であれば、これらの化合物は、リサーチツールとしての有用性を依然として有することを認識している。
本発明の化合物の特性、例えばＮＥＰ阻害活性などを決定するための典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ１に記載されている）が挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害（これもまたアッセイ１に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがアッセイ２に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁も参照されたい）、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。
本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイが存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルであり、アッセイ３に記載されている。Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルであり、アッセイ４に記載されている。Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、アッセイ５で記載されている。Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ． Ａｍｅｒ．
Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい。
本発明の化合物は、上記に列挙したアッセイのうちのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＮＥＰ酵素を阻害することが予期されている。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下剤または下痢止剤などとしてのこれらの有用性を決定する上で有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロのおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。式Ｉの化合物は、活性のある薬物ならびにプロドラッグであってよい。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、任意のこのようなプロドラッグは、アッセイにおいて予期される活性を示さないこともあるが、代謝されると、所望の活性を示すことが予期されることを理解されたい。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
本発明の一実施形態では、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、その活性形態の本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３〜Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは式Ｉに対して定義された通りである）を投与することによって処置される。
別の実施形態では、患者は、インビトロで代謝されることによって、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲ７および−ＮＲ８Ｒ９から選択され、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３〜Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは式Ｉに対して定義された通りである）を形成する化合物を投与することによって処置される。典型的な実施形態では、患者は、インビトロで代謝されることによって、式ＶＩの化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ７はＨである）を形成する化合物を投与することによって処置される。
別の実施形態では、患者は、Ｒ１基においてそのプロドラッグ形態である本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005959065
から選択されるか、または
Ｒ１は、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、
Ｒ１は、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、Ｈもしくは−ＯＨから選択され、Ｒ９は、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ１は−ＯＲ７であり、Ｒ２ａはＲ７と一緒になって−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成するか、または
Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２ａはＲ８と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２〜Ｒ１７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３〜Ｒ６、ａ、ｂ、ＺおよびＸは、式Ｉに対して定義された通りである）を投与することによって処置される。典型的な実施形態では、患者は、Ｒ１基においてそのプロドラッグ形態であり、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩを有する本発明の化合物を投与することによって処置される。
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全（付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの）。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。治療抵抗性高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ． Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの１つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
リサーチツール
本発明の化合物はＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するｐＫｉデータを、本発明の化合物に対するｐＫｉデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる方法により評価することができる。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。
固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて１つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または１つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための１つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、１つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤（ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ）、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を１つの錠剤にして、２つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された１つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも１つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
本発明の化合物はまたβ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロールなどが挙げられる。通常、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ ＆ Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが：エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、１つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒ． Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルなどの化合物、またはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁液を形成する。
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典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｃａ （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下の通りであった。
溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。
調製１
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物７）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物８）
Figure 0005959065
ステップ１：（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素下で、−５℃で１時間にわたり加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に極めて小さな結晶のジシクロヘキシル尿素が沈殿した。濾過後、この混合物を５％ ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）、飽和した水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷蔵下、ＭｇＳＯ４で一晩乾燥させた。この溶液を蒸発させることによって、粗製の化合物１を生成した（６８ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９０、［２Ｍ＋Ｎａ］：９５７。
ステップ２：粗製の化合物１（６８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、窒素下で、−５℃でＡｃＯＨ（９６．８ｇ、１．６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１３．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。もう１時間−５℃で撹拌後、飽和した水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和した水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物２を生成した（４６ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４７６、［２Ｍ＋Ｎａ］：９２９。
Figure 0005959065
ステップ３：化合物２（４６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）中溶液を窒素下で３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、化合物３を生成した（２７ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３７４、［２Ｍ＋Ｎａ］：７２５；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．６４−７．６２ （ｍ，４Ｈ）， ７．５１−７．４６ （ｍ，２Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ，１Ｈ）， ７．３９−７．３０ （ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４３ （ｍ， １Ｈ），３．２７−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．８０ （ｍ， １Ｈ），２．４８−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．８８ （ｍ，２Ｈ）， １．６６ （ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：化合物３（２７ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（４０．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物４を生成した（２９．７ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４２５、［２Ｍ＋Ｈ］：８３５。
Figure 0005959065
ステップ５：粗製の化合物４（２９．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、窒素下で、０℃で１Ｍ ＨＣｌ（８１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物５を生成した（２９．４ｇ、黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４０２、［２Ｍ＋Ｎａ］：７８１。
ステップ６：化合物５（２９．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９２．５ｇ、１．５ｍｏｌ）を、窒素下で、−５℃で加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１９．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌後、この混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を生成し、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物６を生成した（１１．２ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４０４、［２Ｍ＋Ｎａ］：７８５。
Figure 0005959065
ステップ７：化合物６（１１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物７および８を生成した（８．３ｇ、淡黄色の固体）。
化合物７：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４５０、［２Ｍ＋Ｎａ］＝８７７；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．５８−７．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．４６−４．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５−２．２２ （ｄ， １Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物８：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４５０、［２Ｍ＋Ｎａ］＝８７７；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．５８−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
調製２
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（Ｒ７＝Ｈ；Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｐ２は除去）
Figure 0005959065
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（２１０ｍｇ）をＬｉＯＨでけん化することによって、ＢＯＣ保護した酸（Ｒ７＝Ｈ；Ｐ２＝ＢＯＣ）を生成した（１２０ｍｇ）。（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（約１８０ｍｇ）を、ＨＣｌ脱保護に供することによって、ＨＣｌ塩として、アミンエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｐ２は除去）を生成した（１２０ｍｇ）。
（実施例１）
Figure 0005959065
Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３）
Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（Ｒ７＝Ｈ）
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（８７．３ｍｇ、７７２μｍｏｌ、１．５当量）をＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、７７２μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、２．０当量）と合わせ、室温で５分間、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で撹拌することによって、活性化した酸を生成した。（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（２２０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭおよびＴＦＡ（それぞれ１ｍＬ）と合わせ、室温で１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、トルエン（２×）で共沸混合させた。活性化した酸を加え、生成した混合物を２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。層を分離し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。生成物の３分の２を分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物Ａを生成した（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３）（６０ｍｇ、純度９８％）、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２３．４０；測定値：４２３．２。水中の１ＭのＮａＯＨ（６１９μＬ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で加えることによって、生成物の３分の１を加水分解した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成した物質を分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物Ｂ（Ｒ７＝Ｈ）を生成した（３５ｍｇ、純度９９％）、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９５．１６；測定値：３９５．２。
Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（７５ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、５６０μｍｏｌ、３．０当量）、およびＥＤＣＩ（１００μＬ、５６０μｍｏｌ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１０分間撹拌後、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、８．０当量）および４−メチルモルホリン（８２μＬ、４．０当量）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和した水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を収集し、濃縮した。ＭｅＣＮ（１．９ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１９０μＬ、４．０当量）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップに使用した。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（７１ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（６５０μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。この反応をモニターし、１時間後、さらなる当量の１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、ＨＡＴＵ、およびＤＩＰＥＡを加えた。反応を水でクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（３９．５ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．１８；測定値：５０７．４。
Ｄ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０当量）を２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２９５．０μＬ）を添加した。この混合物を加熱し、６０℃で４時間維持した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（１０ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５３．２１；測定値：４５３．３。
Ｅ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０当量）を２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（３ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中（２９５．０μＬ）の４ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を加熱し、６０℃で４時間維持した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（１３ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．２３；測定値：４９７．６。
Ｆ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯ−シクロヘキシル）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（５２ｍｇ、２５０μｍｏｌ、２．０当量）を合わせた。反応容器に蓋をし、８０℃で２時間マイクロ波処理した。この混合物を真空下で乾燥させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５００μＬ）と合わせた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、廃棄し、中間体を含有する濾液を濃縮して減らし、次のステップへ送った。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２０μｍｏｌ、０．５当量）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（４４μＬ）およびすぐ前のステップからの中間体を添加した。この混合物を５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、生成物を真空下で乾燥させた。次いで生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（４．８ｍｇ、純度９５％）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６５．２６；測定値：５６５．４。
Ｇ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸１−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）および１−クロロエチルイソプロピルカーボネート（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を合わせた。反応容器に蓋をし、８０℃で２時間マイクロ波処理した。この混合物を真空下で乾燥させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５００μＬ）と合わせた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、廃棄し、中間体を含有する濾液を濃縮して減らし、次のステップへ送った。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２０μｍｏｌ、０．５当量）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（４４μＬ）およびすぐ前のステップからの中間体を添加した。この混合物を５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、生成物を真空下で乾燥させた。次いで生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（６ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２３；測定値：５２５．４。
Ｈ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、７５０μｍｏｌ、３．０当量）、およびＥＤＣＩ（１３０μＬ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１０分間撹拌後、２−（メチルスルホニル）−エタノール（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、８．０当量）および４−メチルモルホリン（１１０μＬ、４．０当量）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分間）で精製した。きれいな画分を合わせ、濃縮した。ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２５０μＬ、４．０当量）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップに使用した。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２８．３ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（９５．２ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（１３１μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。５分後、反応を水でクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（６４ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．１７；測定値：５０１．４。
Ｉ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（Ｒ７＝−Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリン）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、６．０当量）、およびＥＤＣＩ（２６０μＬ、６．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１０分間撹拌後、４−モルホリンエタノール（３３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３時間）、この混合物を室温で撹拌した。次いでこの混合物をＤＣＭで希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２５０μＬ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップで使用した。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２８．３ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、２５０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（８７．２μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。５分後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（６０ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０８．２５；測定値：５０８．４。
（実施例２）
Figure 0005959065
Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（Ｒ７＝Ｈ）
５−クロロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５１．８ｍｇ、３５１μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、３５１μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に溶解し、生成した混合物を５分間撹拌することによって、活性化した酸を生成した。（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。活性化した酸を加え、生成した混合物を２分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（８１．５μＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、溶媒を真空下で取り除いた。乾燥させた固体をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、続いて水中の１．０ＭのＬｉＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（６１ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２９．１３；測定値：４２９．４。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、例えば、（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸として、互変異性体の形態で存在することができることに注意されたい。
Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３）
５−クロロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６０．８ｍｇ、４１２μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、４１２μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に溶解し、生成した混合物を室温で５分間撹拌することによって、活性化した酸を生成した。ＤＩＰＥＡ（９５．７μＬ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（ＨＣｌ塩、１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１．０当量）をこの活性化した酸に加え、生成した混合物を１０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、生成物を真空下で乾燥させた。乾燥させた固体をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（８８ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．１６；測定値：４５７．４。
Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ、１．０当量）を２−メトキシエタノール（０．８ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１１７μＬ）を添加した。生成した混合物を加熱し、８０℃で約３．５時間維持した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（７．２ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．１７；測定値：４８７．４。
Ｄ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ、１．０当量）を２−メトキシエタノール（０．８ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１１７μＬ）を添加した。生成した混合物を加熱し、８０℃で約６時間維持した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（６．６ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．１９；測定値：５３１．４。
調製３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（化合物１１）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（化合物１１）
Figure 0005959065
ステップ１：（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（５０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素下で、−５℃で１時間にわたり加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に極めて小さな結晶のジシクロヘキシル尿素が沈殿した。濾過後、この混合物を５％ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで冷蔵下で、ＭｇＳＯ４と共に一晩乾燥させた。この溶液を蒸発させることによって、粗製の化合物１を生成した（６５．９ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９３、［２Ｍ＋Ｎａ］：９６３。
ステップ２：粗製の化合物１（６５．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、ＡｃＯＨ（９２．５ｇ、１．５ｍｏｌ）を、窒素下で、−５℃で加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１３．２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を１時間にわたり少量ずつ加えた。もう１時間−５℃で撹拌後、飽和した水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和した水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物２を生成した（３３ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４７９、［２Ｍ＋Ｎａ］：９３５。
Figure 0005959065
ステップ３：化合物２（３３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）中溶液を窒素下で、３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、化合物３を生成した（２１ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３７７、［２Ｍ＋Ｎａ］：７３１。
ステップ４：化合物３（２１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（８．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加え、この物質をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、化合物４を生成した（１６．２ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３９２、［２Ｍ＋Ｎａ］：７６１。
Figure 0005959065
ステップ５：化合物４（１６．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（２２．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物５を生成した（１８．６ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４２５、［２Ｍ＋Ｈ］：８４９。
ステップ６：粗製の化合物５（１８．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ）を、窒素下で、０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物６を生成した（１７．４ｇ、黄色油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４２０、［２Ｍ＋Ｎａ］：８１７。
Figure 0005959065
ステップ７：化合物６（１７．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、窒素下で、−５℃で無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５２．６ｇ、８６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（６．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌後、この混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物７を生成した（６．７ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４２２、［２Ｍ＋Ｎａ］：８２１。
Figure 0005959065
ステップ８：化合物７（６．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を窒素下で、０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物８および９を生成した（５．２ｇ、淡黄色の固体）。
化合物８、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４６８、［２Ｍ＋Ｎａ］＝９１３；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物９、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝４６８、［２Ｍ＋Ｎａ］＝９１３；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．７９−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）。
Figure 0005959065
化合物９（７００ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮することによって、ＨＣｌ塩として化合物１０を生成した。
化合物９（７００ｍｇ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＯＨ（８ｍＬ）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。この固体を濾別し、乾燥させ、凍結乾燥することによって、化合物１１を生成した。
（実施例３）
Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３）
Ｂ．および（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（Ｒ７＝Ｈ）
Figure 0005959065
５−クロロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２９．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（７４．７ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）中に溶解し、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４５．６μＬ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩、５０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、生成した混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮することによって、エステル中間体化合物Ａを生成した。この中間体をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および水中の１ＭのＬｉＯＨ（７８６μＬ）中に溶解した。この混合物を室温で１時間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、化合物Ｂを生成した（２９．２ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４７．１２；測定値：４４７．２。
Ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（Ｒ７＝−Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリン）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（１５０ｍｇ、３５９μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（２９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、６．０当量）、およびＥＤＣＩ（３８０μＬ、６．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。１０分間撹拌後、４−モルホリンエタノール（４７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約２時間）、この混合物を室温で撹拌した。次いでこの混合物をＤＣＭで希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（７１９μＬ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップで使用した。５−クロロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７９．５ｍｇ、５３９μｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、５３９μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（３１３μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。５分後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（４３ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．２０；測定値：５６０．０。
Ｄ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（９７０ｍｇ、７２０μｍｏｌ、３．０当量）、およびＥＤＣＩ（１３０μＬ、３．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１０分間撹拌後、２−（メチルスルホニル）エタノール（２４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、８．０当量）および４−メチルモルホリン（１００μＬ、４．０当量）を加えた。次いでこの混合物をＤＣＭで希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。ＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２４０μＬ、４．０当量）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップで使用した。５−クロロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３５．３ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（９１．１ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（１２５μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。５分後、反応を水でクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（４２ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．１２；測定値：５５３．４。
Ｅ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（８０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）を２−メトキシエタノール（２．０ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中の４ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を加熱し、７５℃で２時間維持した。この混合物を真空下で乾燥することによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップで使用した。５−クロロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２８．３ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（７２．９ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（６６．８μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。５分後、反応を水でクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（４６ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０５．１６；測定値：５０５．１。
Ｆ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル（Ｒ７＝−［（ＣＨ２）２Ｏ］２ＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）および水中の１Ｍ ＬｉＯＨ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。固体を濾別し、乾燥させた。固形物（１０ｍｇ）の一部を２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール、（２．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７５℃で６時間加熱した。次いで生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（１０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．１８；測定値：５４９．２。
（実施例４）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式ＩＩＩａ−１を有する化合物を調製した：
Figure 0005959065
Figure 0005959065
１．（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル
５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−メトキシ−エチルエステル
６．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルエステル
Figure 0005959065
７．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
８．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
９．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１０．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
１１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
１２．（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル
１６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
１７．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１８．５−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２０．（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−ジメチルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−ジメチルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−（｛５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン酸
２３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−｛［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２６．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−｛［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２７．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−｛［５−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２８．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
２９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
３０．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
３１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
３２．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
３３．（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
３４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
３５．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（２，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
３６．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
３７．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル
３８．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
３９．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル
４０．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−２−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
４１．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル
４２．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（２，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005959065
４３．（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
４４．（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（７−クロロ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005959065
４５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸
４６．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005959065
４７．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
４８．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005959065
４９．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
５０．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸。
調製４
［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005959065
（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）中で合わせた。さらなるＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、生成した混合物を撹拌し、３０分間、−５℃に冷却した（窒素パージ）。撹拌して内部温度０℃未満に維持しながら、ＥＤＣＩ（ＨＣｌ；３．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いでこの混合物を−５℃に冷却し、その温度で３時間撹拌し、次いで−２０℃で一晩置いた。次いでこの混合物を０．４Ｍの水性ＫＨＳＯ４（８０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで一晩ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、次いで濾液を蒸発乾燥させることによって、粗製の化合物１を生成した（３．２ｇ）。
Figure 0005959065
ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を加えられた粗製の化合物１（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中溶液に、窒素下で、−５℃でＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ２時間にわたり加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和した水性ＮａＣｌおよび水中の１．７ＭのＮａＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成した粗生成物をクロマトグラフィー（５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を生成した（１．１ｇ、純度９８．４％）。
化合物２（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３３．９ｍＬ）中に溶解し、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。ヨウ化メチル（８９２μＬ、１．３当量）を加え、生成した混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温（２３℃）まで温めておき、一晩保持した。飽和した水性ＮａＣｌ（３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、生成した混合物を２分間撹拌した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて粉末化した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて再度粉末化することによって、表題化合物を生成した（３．９ｇ）。
調製５
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｐ２は除去）
Figure 0005959065
蒸留水（１４０ｍＬ）を窒素下で３０分間パージし、次いでＴＨＦ中０．１Ｍの二ヨウ化サマリウム（８００ｍＬ）を含有する容器へカニューレ処置し、溶液がいかなる空気とも接触しないように注意した。窒素雰囲気を維持しながら、［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキシナン−５−イルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の脱気した溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで空気に曝露させた。飽和した水性ＮａＣｌ（１２ｍＬ）、１０％クエン酸（６ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いで両方の層を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇゴールドカラム、０．５％ＡｃＯＨを含む５０％ＥｔＯＡｃ／エーテル勾配）で精製することによって、ＢＯＣ保護した酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）を生成した（１．４ｇ）。このＢＯＣ保護した酸をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物をトルエン（２×）で共沸混合させることによって、酸を生成した（Ｐ２は除去）（１．０ｇ）。
調製６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005959065
［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４００．０ｇ、８５５．５ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（２Ｌ）と合わせることによって、スラリーを形成した。スラリーを０℃で冷却し、ＣＰＭＥ中３．０Ｍ ＨＣｌ（２．０Ｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２４時間撹拌し、自由流動性スラリーを生成した。濾過および乾燥により、ジアステレオ異性体の９３：７混合物として化合物１を生成した（合計２０６ｇ）。室温で、ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）中で再スラリー化し、続いてＣＰＭＥを添加（１Ｌ；室温で一晩スラリー化）することによって、化合物２を生成した（１７０ｇ；純度９８％）。
Figure 0005959065
化合物２（２５．０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）および４−メチルモルホリン（２５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を０℃（ジャケット温度は−５℃に設定）で冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら、滴下漏斗を介してクロロギ酸イソブチル（２１．０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を０℃で２０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）中に溶解したテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１２．２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を０℃で２０分間（＞９８％変換）撹拌した。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、この混合物を室温で１時間撹拌した。大部分の溶媒を蒸留して取り除くと、白色のスラリーが残った。スラリーを６０分間撹拌し、次いで濾過（小粒子、ゆっくりと濾過）することによって、白色の固体として化合物３を生成した（２３ｇ；純度＞９８％）。
Figure 0005959065
化合物３（３００ｇ、１．０ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．８Ｌ）を合わせ、生成した混合物を０℃で冷却した。ジヒドロピラン（１８５ｍＬ、２．０ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５２．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（１０：９０、ＮａＨＣＯ３：水、３Ｌ）を加え、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて、約５００ｍＬになるまで溶媒を取り除いた。粗生成物へ、ジイソプロピルエーテル（２Ｌ）および種結晶を加えた。生成したスラリーを室温で一晩撹拌した。濾過および乾燥により、結晶性化合物４を生成した（３２０ｇ；純度＞９８％）。
Figure 0005959065
化合物４（３２０．０ｇ、８４３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５Ｌ）中に溶解することによって、透明な溶液を生成した。これを窒素でパージした。この溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ中１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９２０ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで内部温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０２ｇ、９２６ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴下して加えた。この混合物を室温まで温めておいた（化合物５への＞９９％変換）。この混合物を＜５℃に冷却し、続いて１．０Ｍの水性ＬｉＯＨ（２．５Ｌ、２．５ｍｏｌ）を添加した。冷却槽を取り除き、この混合物を一晩２７℃で撹拌した（約４％の出発物質が残留）。この混合物を３５℃で４時間加熱し（＞９８％の変換）、次いで１５℃に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）および飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（０．３７：０．６３、ＮＨ４Ｃｌ：水、３Ｌ）で希釈した。相を分離し、有機層を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（３Ｌ）および飽和した水性ＮａＣｌ（３Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１ｋｇ）で乾燥させ、続いて溶媒を取り除くことによって、ガラス状の粘着性固体として、粗製の化合物６を生成した（４６３ｇ）。
Figure 0005959065
粗製の化合物６（７９．４ｇ）をＤＭＦ（６４０ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２３．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を０℃で冷却し、続いて４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（２０．６ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で維持し、３時間にわたり撹拌した（出発物質約５５％および生成物約３８％）。次いでこの混合物を室温で（２０．２℃）一晩撹拌した（約１６時間；出発物質は検出不可能であった）。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を加えた。有機層を３Ｍ水性ＮＨ４Ｃｌ（２×１．５Ｌ）および飽和した水性ＮａＣｌ（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（４０ｇ）で乾燥させ、続いて溶媒を取り除くことによって、高粘度の油として、粗製の化合物７を生成した。粗製の化合物７をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、続いてＣＰＭＥ中の３．０Ｍの水性ＨＣｌ（７９８ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を添加した。種結晶を加え、生成した混合物を一晩撹拌することによって、自由流動性スラリーを生成した。量を半分に減少させ、生成したスラリーを濾過し、フラスコに入れ、フィルターケーキをジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として表題化合物を生成した（６９．１ｇ；純度９６．２％）。
（実施例５）
Figure 0005959065
Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝Ｈ）
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＩＰＥＡ（１６７μＬ）中に溶解し、生成した混合物をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で、室温で５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解したＤＩＰＥＡ（３当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（３００ｍｇ、９５７μｍｏｌ、１．０当量）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（１２０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０９．１８；測定値：４０９．４。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸として、互変異性体の形態で存在することができることに注意されたい。
Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３）
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１１．５ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（３８．６ｍｇ、１０２μｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（０．９ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２９．５μＬ、２．０当量）を加えることによって、活性化した酸を生成した。（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（３５ｍｇ、８５μｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４２３μＬ）を加えた。この混合物を一晩６０℃に加熱し、次いで濃縮乾燥させ、１８分間にわたり逆相クロマトグラフィー（水中５〜６０％のＭｅＣＮ）で精製した。きれいな画分を合わせ、乾くまで真空下で乾燥させ、次いで活性化した酸と合わせた。２０分後、反応を水でクエンチし、生成物を真空下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（４ｍｇ、＞９５％純度）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３７．２１；測定値：４３７．３。
Ｃ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５２μＬ、２９４μｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（３９．７ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。１０分間撹拌後、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（１２７ｍｇ、９７９μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、４−メチルモルホリン（４０．４μＬ、１．５当量）を加えた。１時間後、粗原料をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（２０ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２０；測定値：５２１．４。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルとして、互変異性体形態で存在することができることに注意されたい。
結晶性（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルの調製
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（５０ｍｇ）を小バイアル内の最小量のＥｔＯＡｃ中に溶解した。このバイアルをヘキサンを含有するより大きなバイアル内に置いた（気体拡散）。次いでより大きなバイアルに蓋をし、一晩放置すると、油性のガラス状液滴が生成した。超音波処理により、液滴がゴム状の固体に変換した。ゴム状の固体を室温で（閉じた状態）３日間放置すると、壁に形成された白色のサクサクとした固体が生成した。超音波処理により、微細な複屈折性の針結晶（以下で種結晶として使用）を生成した。
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル（１８．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ、２７００ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液が濁るまで（７０ｍＬ）水（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。種結晶を加え、この混合物を２時間撹拌し、徐々に増粘する自由流動性スラリーを生成した。残りの水を滴下して加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。生成した固体を濾過し、乾燥させた（１６．２ｇ）。以下の実施例に記載されているように、生成物は、粉末エックス線回折、示差走査熱量測定、および熱重量分析で解析され、表題の結晶性物質であると決定された。
結晶性（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルの代替の調製
Figure 0005959065
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（３５０ｇ、７５７．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４Ｌ）を合わせ、生成した混合物を０℃で冷却した。ジヒドロピラン（１７３ｍＬ、１．９ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１９．６ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１８時間撹拌した（＞９５％変換）。ジイソプロピルエーテル（２Ｌ）を加え、溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮した。生成したスラリーを４℃で４時間撹拌した。濾過および乾燥により化合物１を生成した（３１２ｇ；純度＞９８％）。
Figure 0005959065
１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２８２３ｇ、７９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６Ｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３３０ｍＬ、１．９ｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃に冷却した。ＨＣＴＵ（３８０ｇ、９１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。化合物１（３１２ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した（完全な変換）。反応を水（５Ｌ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を添加した。相を分離し、有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。粗生成物を５容量のＭｅＯＨ中で再スラリー化することによって、化合物２を生成した（４００ｇ；純度＞９８％）。
Figure 0005959065
化合物２（４０．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解し、撹拌して溶解を補助した（＞９５％脱保護、室温で２時間後）。溶液が濁るまで（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。種結晶を加え、溶液を室温で３０分間撹拌することによって、自由流動性スラリーを生成した。残りの水を滴下して加え、室温で一晩撹拌した。濾過および乾燥により、中間等級物質として表題化合物を生成した（３０ｇ）。この物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間撹拌した。滴下漏斗を介して、ヘキサン（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、生成した自由流動性スラリーを室温で一晩撹拌した。濾過および乾燥により、表題の結晶性物質を生成した（１５．３ｇ；純度９９．１％）。
Ｄ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２−モルホリン）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（３００ｍｇ、７２６μｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（７７０μＬ、６．０当量）およびＨＯＢｔ（５９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、６．０当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した。２分間撹拌後、４−モルホリンエタノール（８７９μＬ、１０．０当量）を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。物質を精製し（逆相カラム：０．０５％ＴＦＡを含む、水中５〜６０％ＭｅＣＮ、３０分間；化合物は水中３５〜４５％の間のＭｅＣＮで溶出した）、きれいな画分を合わせ、凍結乾燥させた。ＭｅＣＮ（７．２ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（７２０μＬ）を凍結乾燥させた物質に加えた。生成した混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで溶媒を取り除くことによって、中間体を生成した。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ、７２６μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、７２０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＦ（５．８ｍＬ）を合わせ、生成した混合物を５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５０５μＬ、４．０当量）および中間体を加え、この混合物を３０分間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（６０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２２．２６；測定値：５２２．４。
Ｅ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−メトキシ−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４９．７ｍｇ、４３９μｍｏｌ、０．８当量）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍＬ）、およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、４３９μｍｏｌ、０．８当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌することによって、活性化した酸を生成した。（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（２１８ｍｇ、５２７μｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。この混合物を７０℃で一晩撹拌した。生成物を真空下で蒸発させ、トルエンで共沸混合させ、次いで活性化した酸と合わせた。１５分後、反応をＡｃＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（４０ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．２２；測定値：４６７．４。
Ｆ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ）および２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（３ｍＬ）中に溶解した。生成した混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＡｃＯＨを加えた。次いで生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（７０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１１．２５；測定値：５１１．４。
Ｇ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ３）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（２０７ｍｇ、５０１μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＥＤＣＩ（２６０μＬ、３．０当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。２分間撹拌後、２−（メチルスルホニル）エタノール（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８．０当量）および４−メチルモルホリン（２２０μＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体のＨＣｌ塩を得た。これを以下のカップリングステップで使用した。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５６．６ｍｇ、５０１μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、５０１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（２６２μＬ）および中間体のＨＣｌ塩を添加した。１０分後、反応をＡｃＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（２８ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．１９；測定値：５１５．４。
Ｈ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸イソプロピルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４２μＬ、９６９μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をプロパン−２−オール（０．５ｍＬ）と６０℃で合わせた。固体の沈殿が観察されるまで（約３０分間）生成した混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をトルエン中で共沸混合させ、真空下で乾燥させた。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを乾燥させた固体と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中に事前溶解した。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（３８ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５１．２３；測定値：４５１．４。
Ｉ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１２５ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３２０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、２分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（３０４μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、次いで精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．５％ＴＦＡを含む、水中５〜７０％ＭｅＣＮ）。精製した物質をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を取り除き、トルエン（２×）で共沸混合させることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル（９３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解させた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（３０ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８０．２５；測定値：４８０．４。
Ｊ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸ブチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）３ＣＨ３）
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４２μＬ、９６９μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をブタン−１−オール（０．５ｍＬ）と６０℃で合わせた。固体の沈殿が観察されるまで（約３０分間）、生成した混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をトルエン中で共沸混合させ、真空下で乾燥させた。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを乾燥させた固体と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解した。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（３０ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６５．２４；測定値：４６５．４。
Ｋ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸プロピルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２ＣＨ３）
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４２μＬ、９６９μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をプロパン−１−オール（０．５ｍＬ）と６０℃で合わせた。固体の沈殿が観察されるまで（約３０分間）、生成した混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をトルエン中で共沸混合させ、真空下で乾燥させた。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを乾燥させた固体と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解させた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（２４ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５１．２３；測定値：４５１．４。
Ｌ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２−ピペリジニル）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１２５ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３２０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、２分間撹拌した。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（４０１μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、次いで精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．５％ＴＦＡを含む、水中５〜７０％ＭｅＣＮ）。精製した物質をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を取り除き、トルエン（２×）で共沸混合することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル（１０３ｍｇ、２４２μｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解した。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（４０ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２０．２８；測定値：５２０．４。
Ｍ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸３−メチル−ブチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４２μＬ、９６９μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を、６０℃で３−メチル−ブタン−１−オール（０．５ｍＬ）と合わせた。固体の沈殿が観察されるまで（約３０分間）、生成した混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をトルエン中で共沸混合させ、真空下で乾燥させた。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを乾燥させた固体と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解させた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（２８ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７９．２６；測定値：４７９．４。
Ｎ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸ペンチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）４ＣＨ３）
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４２μＬ、９６９μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をペンタン−１−オール（０．５ｍＬ）と６０℃で合わせた。固体の沈殿が観察されるまで（約３０分間）、生成した混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をトルエン中で共沸混合させ、真空下で乾燥させた。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを乾燥させた固体と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解させた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（３０ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７９．２６；測定値：４７９．４。
Ｏ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸イソブチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４２μＬ、９６９μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（７６ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を２−メチル−プロパン−１−オール（０．５ｍＬ）と６０℃で合わせた。固体の沈殿が観察されるまで（約３０分間）、生成した混合物を撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体をトルエン中で共沸混合させ、真空下で乾燥させた。１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを乾燥させた固体と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中で事前溶解させた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（３６ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６５．２４；測定値：４６５．４。
Ｐ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸インダン−５−イルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝インダニル）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（１１８ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ、８７１μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１５４μＬ、８７１μｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、１５分間撹拌した。５−インダノール（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１２８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、濃縮した。ＡｃＯＨを加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（１．４ｍｇ；純度９５％）。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２４；測定値：５２５４。
Ｑ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸オキセタン−３−イルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝オキセタニル）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、７２０μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３０μＬ、７２０μｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、１５分間撹拌した。オキセタン−３−オール（１４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１１０μＬ、９７０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、濃縮した。次いで生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、真空下で乾燥させた。精製した物質をＭｅＣＮ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４０μＬ、９７０μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸オキセタン−３−イルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０２７４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸オキセタン−３−イルエステル（８９．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）中に事前溶解させた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（１７ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６５．２１；測定値：４６５．４。
Ｒ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−モルホリニル）
４−（２−クロロアセチル）モルホリン（６３ｍｇ、３８７μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ、２５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル（５４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（３５ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３６．２４；測定値：５３６．２。
Ｓ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２）
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０μＬ、３８７μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ、２５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ジメチルカルバモイルメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル（４９ｍｇ、１２０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（５１ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．２３；測定値：４９４．２。
Ｔ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸メトキシカルボニルメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３）
クロロ酢酸メチルエステル（３４μＬ、３８７μｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ、２５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸メトキシカルボニルメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸メトキシカルボニルメチルエステル（４７．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（１８ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８１．２０；測定値：４８１．２。
Ｕ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸アセトキシメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）
酢酸ブロモメチル（３８μＬ、３８７μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ、２５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸アセトキシメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸アセトキシメチルエステル（４７．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（３ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８１．２０；測定値：４８１．２。
Ｖ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３）
クロロメチルブチレート（４９μＬ、３８７μｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ、２５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル（５１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した（１ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．２３；測定値：５０９．４。
Ｗ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、７２６μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１２８μＬ、７２６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１５分間撹拌後、グリコール酸ベンジル（２７４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１０６μＬ、９６７μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで反応を水でクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、濃縮し、精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、真空下で乾燥させた。精製した物質をＭｅＣＮ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４０μＬ、９７０μｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル（５７．２ｍｇ、１２４μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（１９ｍｇ；純度９５％）。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．２３；測定値：５５７．２。
Ｘ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−（ＣＨ２）２−オキソピロリジニル）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、７２６μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１２８μＬ、７２６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１５分間撹拌後、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（２１８μＬ、１．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１０６μＬ、９６７μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで反応物を水でクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、濃縮し、精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、真空下で乾燥させた。精製した物質をＭｅＣＮ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４０μＬ、９７０μｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチルエステル（５２．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（１３ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２０．２５；測定値：５２０．４。
Ｙ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）
クロロメチルエチルカーボネート（５４ｍｇ、３８７μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ、２５４μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流し、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル（５１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（５ｍｇ；純度９０％）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１１．２１；測定値：５１１．６。
Ｚ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸ベンジルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝ベンジル）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、７２６μｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１２８μＬ、７２６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。１５分間撹拌後、ベンジルアルコール（２００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１０６μＬ、９６７μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで反応を水でクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、濃縮し、精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、真空下で乾燥させた。精製した物質をＭｅＣＮ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４０μＬ、９７０μｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を取り除くことによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３μＬ、４９６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（１３ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２３；測定値：４９９．４。
ＺＡ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）［ＣＨ（ＣＨ３）２］）
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル（２３２ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（０．２ｇ、４８４μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７１μＬ、５０８μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除いた。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をトルエン（１×）で共沸混合させることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８１．６μＬ、４６８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９．３ｍｇ、１５６μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル（９０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を２０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。パラジウムブラック（約１００ｍｇ）を含有するフラスコ内で、窒素下で、残りの固体を、脱気した４．４％ギ酸−メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。この混合物を室温で持続的に撹拌した。この混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した（２５ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３８．２６；測定値：５３８．４。
ＺＢ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＮＨ（ＣＯＯＣＨ３）］［ＣＨ（ＣＨ３）２］）
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸クロロメチルエステル（１４０ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（０．２ｇ、４８４μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７１μＬ、５０８μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。反応が完了したら、生成物を精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除いた。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をトルエン（１×）で共沸混合することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４５．２ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１６５ｍｇ、４００μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル（２００ｍｇ、４００μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（１５ｍｇ；純度９５％）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９６．２６；測定値：５９６．４。
ＺＣ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（Ｒ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル）
ＺＤ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル）
１−クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（３００ｍｇ、７２６μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０６μＬ、７６２μｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２４時間還流させ、反応の完了をモニターした。個々の異性体を分離し（約１：１）、精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）、溶媒を真空下で取り除いた。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をトルエン（１×）と共沸混合させることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステルを生成した。
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４５．２ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（１６５ｍｇ、４００μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。次いでこれを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（１９３ｍｇ、４００μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を１５分間撹拌し、反応をＡｃＯＨでクエンチした。生成物を精製し、分取ＨＰＬＣで分離し、次いで凍結乾燥させることによって、化合物ＺＣを生成した（２０ｍｇ；純度９５％）、Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７９．２７；測定値：５７９．６、および化合物ＺＤ（１５ｍｇ；純度９５％）、Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７９．２７；測定値：５７９．６。
ＺＥ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１−ホスホノオキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（Ｒ４＝−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；Ｒ７＝−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびリン酸ジ−ｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル（９９．４ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（一晩）、生成した混合物を室温で撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。次いで粗原料をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えることによって、ｐＨを４〜５にした。有機層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、水、続いて飽和した水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ヘキサン中３０〜９０％ＥｔＯＡｃ）。
精製した中間体をＤＣＭ（７３９μＬ、１１．５ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで（２０分間）、溶液を室温で撹拌した。この混合反応物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物およびその互変異性体、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３−ホスホノオキシメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（合計１５ｇ）を生成した。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ１１Ｐに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．１７；測定値：６３１．０。
ＺＦ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−ホスホノオキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン）
Figure 0005959065
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（６０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）のピリジン（１０３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）中溶液を塩化ホスホリル（９７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（３３８μＬ、４．６ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で滴下して加えた。生成した混合物を５分間撹拌し、次いで精製し（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィー）、表題化合物を生成した（４５ｍｇ；純度１００％）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ１０Ｐに対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０１．１６；測定値：６０１．１。
ＺＧ．（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（Ｒ４＝Ｈ；Ｒ７＝−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン）
Figure 0005959065
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（７５ｍｇ、３４０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を合わせ、１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（１５０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３８μＬ、３４０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗原料を逆相カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を生成した（６０．８ｍｇ；純度９８％）。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ８に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２０．２６；測定値：６２０．３。
（実施例６）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式ＩＶａ−１を有する化合物を調製した：
Figure 0005959065
Figure 0005959065
１．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ヒドロキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
３．（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
Figure 0005959065
４．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ペンタン酸
５．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−｛［１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ペンタン酸
６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸
７．１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−エチル］−アミド
８．１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−エチル］−アミド
９．１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−オキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−エチル］−アミド
１０．（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸
１１．（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
１２．（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−アセトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
１３．（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルオキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
１４．（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［１−（２−アミノ−アセトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005959065
１５．５−（（Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸
１７．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
１８．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
１９．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸
２０．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル
調製７
［（Ｒ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005959065
ステップ１：（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−プロピオン酸（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１６．４ｇ、０．４ｍｏｌ）の水（７００ｍＬ）中溶液を−５℃で加えた。１０分間撹拌後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４．７ｇ、０．２ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＣＮの蒸発後、残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、−５℃で、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物２を生成した（６４．２ｇ、白色固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３６６、［２Ｍ＋Ｎａ］：７０９。
ステップ２：化合物２（６４．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（３１．３ｇ、２２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を窒素下で、室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（５１．７ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加えた。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、化合物３を生成した（４５ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３８２、［２Ｍ＋Ｎａ］：７４１。
Figure 0005959065
ステップ３：化合物３（４５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２６．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素下で、−５℃で１時間にわたり加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に極めて小さな結晶のジシクロヘキシル尿素が沈殿した。濾過後、この混合物を５％ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和した水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで冷蔵下で一晩、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を蒸発させることによって、粗製の化合物４を生成した（５７．７ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：５０８、［２Ｍ＋Ｎａ］：９９３。
Figure 0005959065
ステップ４：粗製の化合物４（５７．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、窒素下で、−５℃でＡｃＯＨ（７８．４ｇ、１．３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１１．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。もう１時間−５℃で撹拌後、飽和した水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２×３００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を生成した。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物５を生成した（２８ｇ、淡黄色の油）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９４、［２Ｍ＋Ｎａ］：９６５。
ステップ５：化合物５（２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（２５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、表題化合物を生成した（１１．７ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝５０８、［２Ｍ＋Ｎａ］＝９９３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．５２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１−６．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．２８（ｓ， ９Ｈ）。
調製８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（Ｐ２は除去）
Figure 0005959065
蒸留水（１８１ｍＬ）を窒素下で１時間パージし、次いでＴＨＦ中０．１Ｍの二ヨウ化サマリウム（８００ｍＬ）を含有する容器へカニューレ処置した。窒素の雰囲気を維持しながら、［（Ｒ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の同様に脱気した溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで空気に曝露した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、飽和した水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）および１０％クエン酸（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いで層を両方とも抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇゴールドカラム、０．５％ＡｃＯＨを含む、１：１エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、ＢＯＣ保護した酸を生成した（Ｐ２＝ＢＯＣ）（１．５ｇ）。ＢＯＣ保護した酸の一部を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。真空下で溶媒を蒸発させることによって、酸（Ｐ２は除去）を生成した。
（実施例７）
５−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005959065
３，５−ピラゾールジカルボン酸（３７．７ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４２．７μＬ、２４１μｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルモルホリン（５３．１μＬ、２．０当量）および１ＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、２４１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（８０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）および４−メチルモルホリン（５３．１μＬ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の事前溶解溶液を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。ＡｃＯＨを加えることによって、反応をクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（２５ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７０．１７；測定値：４７０．４。
（実施例８）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式ＩＶａ−２を有する化合物を調製した：
Figure 0005959065
１．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
４．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−ペンタン酸
Figure 0005959065
５．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005959065
６．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸。
調製９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−５−メチルヘキサン酸エチルエステル
Figure 0005959065
（Ｓ）−２−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチルエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１０．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水（２×１００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、油として、化合物１を生成した（９．２ｇ、定量）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ７．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１（９．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（２５．０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、油として、化合物２を生成した（８．６ｇ、定量）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005959065
化合物２（８．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（２４．３ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を−５℃で加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．３ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を１時間にわたり少量ずつ加えた。この混合物を−５℃で１時間撹拌し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で中和した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）および飽和した水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、泡状の固体として、化合物３を生成した（８．６７ｇ、定量）。
化合物３（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めておき、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、生成した混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和した水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することによって、泡状の固体として、化合物４を生成した（２．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ７．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005959065
化合物４（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の２．０Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＨ溶液（３０．０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除くことによって、泡状の固体ＨＣｌ塩として、表題化合物を生成した（１．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ ８．０８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘキサン酸
Figure 0005959065
３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（１５．８ｍｇ、１２２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４６．６ｍｇ、１２２μｍｏｌ）と合わせ、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５３．３μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−５−メチルヘキサン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した（４０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３９．１８；測定値：４３９．４。
（実施例１０）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式ＩＩＩａ−２を有する化合物を調製した：
Figure 0005959065
１．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸
Figure 0005959065
２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸。
アッセイ１
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。２つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。
このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ ＺｎＳＯ４；ＡＣＥ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ ＺｎＳＯ４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）：
ν＝ν０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することが判明した。概して、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、プロドラッグを試験しなかったか（ｎ．ｄ．）のいずれかであった。
Figure 0005959065
Figure 0005959065
アッセイ２
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ活性およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
正常血圧を有するオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）および膀胱（フレアＰＥ５０管）のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）、自発的な呼吸を促す。次いで動物に６０分間の安定化期間をもうけ、この期間中、５ｍＬ／ｋｇ／ｈの生理食塩水（０．９％）を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。６０分間の安定化期間の終わりに、動物に、１５分間隔で、ＡｎｇＩ（１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥ阻害剤活性）を静脈内に（ｉ．ｖ．）２回投与で投与する。ＡｎｇＩの第２回目の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿収集（予め秤量したエッペンドルフ管へ）を開始し、６０分間継続する。尿収集から３０分の時点および６０分の時点で、動物をＡｎｇＩで再度チャレンジする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、血圧測定をする。尿試料は、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用して、酵素免疫アッセイで尿ｃＧＭＰ濃度を決定する。尿容量は、重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ産出量を、尿産出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡｎｇＩへの昇圧反応の阻害（％）を定量化することによって、ＡＣＥ阻害を評価する。ＮＥＰ阻害は、尿のｃＧＭＰ産出量におけるＡＮＰ誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。
アッセイ３
意識のある高血圧ＳＨＲモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場所に到着してから最低でも４８時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機（テレメトリーユニット；ＤＳＩモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０またはＣ５０−ＰＸＴ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも２時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後２４時間の血圧測定を行う。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウエア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧（心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力）および心拍である。
アッセイ４
意識のある高血圧ＤＯＣＡ塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着してから最低でも４８時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌（食物中８％または飲料水中１％のＮａＣｌ）の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ）のペレット（１００ｍｇ、９０日間の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に対して記載されたものと同様である。
アッセイ５
意識のある高血圧Ｄａｈｌ／ＳＳラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Ｄａｈｌ塩感受性ラット（Ｄａｈｌ／ＳＳ、６〜７週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、試験場所に到着してから少なくとも４８時間そこに順応させ、それから８％ＮａＣｌ高塩分の食餌を与え（ＴＤ．９２０１２、Ｈａｒｌａｎ、ＵＳＡ）、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約４〜５週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に記載されたものと同様である。
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、または等価物に置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。

Claims (31)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0005959065

    （式中、
    Ｒ１は、−ＯＲ７であり、
    Ｒ２ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２から選択され、またはＲ２ａはＲ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成し、
    Ｒ２ｂは、Ｈおよび−ＣＨ３から選択されるか、またはＲ２ａと一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し、
    Ｚは、−ＣＨ−であり、
    Ｘは、−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ３は、存在する場合、炭素原子と結合し、
    Ｒ４は存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ４は、存在する場合、炭素または窒素原子と結合し、
    ａは０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
    ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、
    Ｒ７は、Ｈ；−Ｃ１〜８アルキル；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３；−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１；−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル；−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005959065
    から選択され、
    Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
    Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって、＝Ｏを形成し、
    Ｒ２０は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
    Ｒ２１およびＲ３５は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005959065
    から選択され、
    Ｒ２５は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ２７およびＲ２８は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ２７Ｒ２８から選択され、Ｒ３４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、
    Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ２）２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、
    Ｒ２４は、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ１〜９ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３６は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され、
    Ｒ３７は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、およびベンジルから選択され、
    Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
    ビフェニル上のメチレンリンカーは、１つまたは２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. 式Ｘ：
    Figure 0005959065
    を有する、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル
    Figure 0005959065
    から選択されるか、または
    Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ２ａがＲ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005959065
    から選択され、
    Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１３が、−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２が−ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２ａが−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ２ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２から選択され、Ｒ２ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３７が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ２ａが、Ｒ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成し、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ２ｂが−ＣＨ３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ３が存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ３〜７シクロアルキル；−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４；＝Ｏ；−ＮＯ２；−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ２−モルホリニルから選択され、Ｒ２１がＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ３が−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１であり、Ｒ２１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005959065
    から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ２０は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１はＨであり、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ピリジニル；およびハロ、−ＣＯＯＲ３５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ３５がＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ４が、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ３５；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ３５基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ３５が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005959065
    から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. ａが０である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. ビフェニル上のメチレンリンカーが２つの−ＣＨ３基で置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７がＨ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005959065
    から選択され、
    Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ１２およびＲ１３が、−Ｃ１〜６アルキルであるか、または−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ３１が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ３２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２ｂがＨであるか、またはＲ２ａが−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３７）ＮＨ２から選択され、Ｒ２ｂが−ＣＨ３であり、かつＲ３７が−ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ２ａが、Ｒ７と一緒になって、−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１８Ｒ１９−を形成し、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、かつＲ２ｂが−ＣＨ３であり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｘがピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ピラン、およびピリジルトリアゾールから選択され、Ｒ３が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ２０が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３が、一緒になって、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３６）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択され、ａが０であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロであり、ビフェニル上のメチレンリンカーが２つの−ＣＨ３基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびピリミジンから選択され、Ｒ３が、Ｈ；ハロ；−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３；＝Ｏ；１つのハロで置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、Ｒ２１がＨであり、Ｒ２２およびＲ２３が、一緒になって、飽和した−Ｃ３〜５ヘテロ環を形成し、Ｒ４がＨおよび−ＯＨから選択され、ａが０であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロであり、ビフェニル上のメチレンリンカーが２つの−ＣＨ３基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. 式１の化合物を、式２の化合物とカップリングすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップ
    Figure 0005959065
    （式中、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ１がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
  23. 式１：
    Figure 0005959065
    （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｚ、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、ａおよびｂのそれぞれは、請求項１〜２１のいずれか一項のそれぞれに規定される通りであり、そしてＰ１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
  24. Figure 0005959065
    Figure 0005959065
    から選択される化合物またはその塩（式中、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３であり、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）を脱保護するステップを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
  25. Figure 0005959065
    から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｚ、Ｘ、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、ａおよびｂのそれぞれは、請求項１〜２１のいずれか一項のそれぞれに規定される通りであり、Ｒ１Ｐは、−Ｏ−Ｐ３であり、Ｒ３Ｐは、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ４、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３、および−Ｏ−Ｐ４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ４Ｐは、−Ｏ−Ｐ４；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ３；および−ＣＯＯ−Ｐ３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ４は、−Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル、−Ｃ１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）。
  26. 請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  27. アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、最終糖化生成物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性薬剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療薬をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記治療薬がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 療法での使用のための組成物であって、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  30. 高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項２９に記載の組成物。
  31. 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬剤の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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