JP2015523980A - 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、一酸化窒素ドナーであり、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ、EC3.4.24.11)(NEP)、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Zn2+メタロペプチダーゼである。NEPは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する(このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム排泄増加/利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する)。したがって、NEPは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。
一酸化窒素(NO)も、いくつかの生理的過程におけるその役割によって心血管の健康において役割を果たしていると考えられている。NOは、3つのアイソフォームが存在する酵素である一酸化窒素シンターゼ(NOS)によって生成される。内皮NOS(タイプIII)アイソフォームによって生成されるNOは、抗血栓作用を有する。様々な形態の心疾患を有する人の数は上昇し続けているため、心血管疾患は治療上の関心を集める重要な領域であり続けている。このようにこの領域において、治療の改善が引き続き求められている。これらの新規なクラスのNEP阻害剤にNO放出部分を加えることは、例えば、生理学的条件下で内因性NOを増加させることによって、これらの特性を増強すると期待されている。
本発明は、ネプリライシン(NEP)酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると期待されている。
本発明の一態様は、式Iの化合物:
R1は、1つまたは2つの−ONO2基で置換されている−C1〜10アルキル、−CH2O−R10、−C1〜6アルキレン−O−CH2−CH(ONO2)−C1〜6アルキル、−フェニレン−R10、−C1〜6アルキレン−SO2NH(OH)、
aは、2〜5の整数であり、
R2は、−OH、−CH2OH、−OP(O)(OH)2、および−CH2OP(O)(OH)2から選択され、R3は、Hおよび−CH3から選択されるか、あるいは
R2は、R3と一緒になって、−CH2−O−CH2−または−CH2−CH2−を形成するか、あるいは
R2およびR3は、両方とも−CH3であり、
Zは、−CH−または−N−であり、
Xは、−COOR4、またはR5およびR6で置換されている−C1〜9ヘテロアリールであり、
R5は、存在しないか、あるいはH;ハロ;−C0〜5アルキレン−OH;−NH2;−C1〜6アルキル;−CF3;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル;−C(O)H;−C(O)−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−COOR50;−C(O)NR51R52;−NHC(O)R53;=O;−NO2;−C(CH3)=N(OH);独立して、ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニルから選択される1つまたは2つの基で場合によって置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで場合によって置換されているピラゾリル;メチルまたはハロで場合によって置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに−CH2−モルホリニルから選択され、R5は、存在する場合、炭素原子に結合しており、R51およびR52は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−CH2COOH、−(CH2)2OH;−(CH2)2OCH3、−(CH2)2SO2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキル、および−(CH2)2−イミダゾリルから選択されるか、あるいはR51およびR52は、一緒になって、ハロ、−OH、−COOH、または−CONH2で場合によって置換されており、かつ環において酸素原子を場合によって含有する飽和または部分不飽和−C3〜5ヘテロ環を形成し、R53は、−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル;ハロまたは−OCH3で場合によって置換されているフェニル;および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R6は、存在しないか、あるいはH;−OH;−C1〜6アルキル;−C1〜2アルキレン−COOR60;−CH2OC(O)CH(R61)NH2;−OCH2OC(O)CH(R61)NH2;−OCH2OC(O)CH3;−CH2OP(O)(OH)2;−CH2CH(OH)CH2OH;−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、−COOR60、−OCH3、−OCF3、および−SCF3から選択される1つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、R6は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合しており、R61は、H、−CH(CH3)2、フェニル、およびベンジルから選択され、
R4、R50、およびR60は、独立して、H、−C1〜8アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R40、−C1〜6アルキレン−NR41R42、−C1〜6アルキレン−C(O)R43、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
bは、0または1であり、R7は、ハロ、−CH3、−CF3、および−CNから選択され、
cは、0または1〜3の整数であり、各R8は、独立して、ハロ、−OH、−CH3、−OCH3、および−CF3から選択され、
Xにおける各アルキル基は、1〜8個のフルオロ原子で場合によって置換されている)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
(a)Xが、−COOR4であり、R4が、Hである場合、t−ブチルアルコールの存在下で式1の化合物と塩化オキサリルとを反応させるステップを含み、
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「a」、「an」および「the」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
一態様では、本発明は、式Iの化合物
さらに具体的には、式Iの化合物は、「Z」部分が−CH−である場合、少なくとも2つのキラル中心を含有することができ、「Z」部分が−N−である場合、少なくとも1つのキラル中心を含有することができる。これらのキラル中心は、以下の式IaおよびIb
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。
R1基は、1つまたは2つの−ONO2基で置換されている−C1〜10アルキル、−CH2O−R10、−C1〜6アルキレン−O−CH2−CH(ONO2)−C1〜6アルキル、−フェニレン−R10、−C1〜6アルキレン−SO2NH(OH)、
1つまたは2つの−ONO2基で置換されている−C1〜10アルキル部分の例として、
−1つの−ONO2基で置換されているC1アルキル、例えば、−CH2(ONO2);
−1つの−ONO2基で置換されているC3アルキル、例えば、−(CH2)3(ONO2)および−CH2CH(ONO2)CH3;
−2つの−ONO2基で置換されているC3アルキル、例えば、−CH2CH(ONO2)CH2(ONO2);
−1つの−ONO2基で置換されているC4アルキル、例えば、−(CH2)4(ONO2);
−1つの−ONO2基で置換されているC5アルキル、例えば、−(CH2)5(ONO2)および−(CH2)3CH(ONO2)CH3;
−2つの−ONO2基で置換されているC5アルキル、例えば、−(CH2)3CH(ONO2)CH2(ONO2)および−(CH2)2CH(ONO2)CH(ONO2)CH3;
−2つの−ONO2基で置換されているC6アルキル、例えば、−CH2CH(CH3)CH(ONO2)CH(ONO2)CH3;および
−2つの−ONO2基で置換されているC7アルキル、例えば、−CH2C(CH3)2CH2CH(ONO2)CH2(ONO2)
が挙げられる。
−1つの−ONO2基で置換されているCH2O−C1アルキル、例えば、−CH2O−CH2(ONO2);
−1つの−ONO2基で置換されているCH2O−C3アルキル、例えば、−CH2O−(CH2)3(ONO2)および−CH2CH(ONO2)CH3;
−2つの−ONO2基で置換されているCH2O−C3アルキル、例えば、−CH2O−CH2CH(ONO2)CH2(ONO2);
−1つの−ONO2基で置換されているCH2O−C4アルキル、例えば、−CH2O−(CH2)4(ONO2);
−1つの−ONO2基で置換されているCH2O−C5アルキル、例えば、−CH2O−(CH2)5(ONO2)および−CH2O−(CH2)3CH(ONO2)CH3;
−2つの−ONO2基で置換されているCH2O−C5アルキル、例えば、−CH2O−(CH2)3CH(ONO2)CH2(ONO2)および−CH2O−(CH2)2CH(ONO2)CH(ONO2)CH3;
−2つの−ONO2基で置換されているCH2O−C6アルキル、例えば、−CH2O−CH2CH(CH3)CH(ONO2)CH(ONO2)CH3;および
−2つの−ONO2基で置換されているCH2O−C7アルキル、例えば、−CH2O−CH2C(CH3)2CH2CH(ONO2)CH2(ONO2)
が挙げられる。
−CH2O−CH2−CH(ONO2)−CH3および−CH2O−CH2−CH(ONO2)−CH2CH3
が挙げられる。
−フェニレン−R10部分の例として、
R2は、−OH、−CH2OH、−OP(O)(OH)2、および−CH2OP(O)(OH)2から選択される。R3は、Hおよび−CH3から選択される。これらの実施形態は、式IIa〜IIhとして描写することができる。
X基は、−COOR4、またはR5およびR6で置換されているヘテロ環である。一実施形態において、Xは、−COOR4であり、R4は、
H;
−C1〜8アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)4CH3、−(CH2)2CH(CH3)2、−(CH2)5CH3、および−(CH2)6CH3;
−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、例えば、ベンジル;
−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、例えば、−CH2−ピリジニルおよび−(CH2)2−ピリジニル;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;
−[(CH2)2O]1〜3CH3、例えば、−(CH2)2OCH3および−[(CH2)2O]2CH3;
−C1〜6アルキレン−OC(O)R40、例えば、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)OCH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、−CH2OC(O)O−フェニル、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および−CH(CH3)OC(O)−CH(NH2)CH2COOCH3;
−C1〜6アルキレン−NR41R42、例えば、−(CH2)2−N(CH3)2、
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3および−CH2CH3;
−O−C1〜6アルキル、例えば、−OCH3、−O−CH2CH3、および−O−CH(CH3)2;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;
−O−C3〜7シクロアルキル、例えば、−O−シクロプロピル、−O−シクロヘキシル、および−O−シクロペンチル;
フェニル;
−O−フェニル;
−NR41R42;
−CH[CH(CH3)2]−NH2;
−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、例えば、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3;および− −CH(NH2)CH2COOCH3
から選択される。
ピラゾール環、例えば、
H;
ハロ、例えば、クロロおよびフルオロ;
−C0〜5アルキレン−OH、例えば、−OH、−CH2OH、−CH(OH)CH3、および−C(CH3)2−OH;
−NH2;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3、−(CH2)2CH3、−CH(CH3)2、および−(CH2)3−CH3;
−CF3;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル;
−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル、例えば、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2−OCH3、および−(CH2)2−OCH3;
−C(O)H;
−C(O)−C1〜6アルキル、例えば、−C(O)CH3;
−C0〜1アルキレン−COOR50、例えば、−COOH、−CH2−COOH、−C(O)O−CH2CH3、−C(O)O−(CH2)2OCH3−C(O)O−CH2OC(O)CH3、−CH2−C(O)O−CH2OC(O)CH3、−C(O)O−CH2OC(O)O−CH3、−CH2−C(O)O−CH2OC(O)O−CH3、−C(O)O−CH(CH3)OC(O)O−CH2CH3、−C(O)O−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−C(O)O−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−C(O)O−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−C(O)O−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−C(O)O−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−C(O)O−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、−C(O)O−CH2OC(O)O−フェニル、−C(O)O−CH2−ピリジン、−C(O)O−CH2−ピロリジン、−C(O)O−(CH2)2−モルホリニル、−C(O)O−(CH2)3−モルホリニル、および−C(O)O−(CH2)2−SO2−CH3;
−C(O)NR51R52、例えば、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−(CH2)2CH3、−C(O)NH−CH2COOH、−C(O)NH−(CH2)2−OH、−C(O)NH−(CH2)2−N(CH3)2、−C(O)NH−シクロプロピル、−C(O)NH−(CH2)2−イミダゾリル、−C(O)N(CH3)−CH2CH(CH3)2、および−C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3];
−NHC(O)R53、例えば、−NHC(O)−CH2CH3、−NHC(O)−(CH2)3CH3、−NHC(O)O−CH2CH3、−NHC(O)−CH2−OCH3、−NHC(O)−2−メトキシフェニル、−NHC(O)−2−クロロフェニル、および−NHC(O)−2−ピリジン;
=O;
−NO2;
−C(CH3)=N(OH);
独立して、ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニル(例えば、フェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、3−NHC(O)CH3−フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−ビフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ、5−フルオロフェニル、および3,4−ジクロロフェニル)から選択される1つもしくは2つの基で場合によって置換されているフェニル;
ナフタレニル;
ピリジニル;
ピラジニル;
メチルで場合によって置換されているピラゾリル;
メチルまたはハロ(例えば、クロロ)で場合によって置換されているチオフェニル;
フラニル;および
−CH2−モルホリニル
から選択される。
R50基は、下記から選択され、式中、R40、R41、R42、およびR43基は、本明細書に定義されている通りである。
H;
−C1〜8アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)4CH3、−(CH2)2CH(CH3)2、−(CH2)5CH3、および−(CH2)6CH3;
−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、例えば、ベンジル;
−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、例えば、−CH2−ピリジニルおよび−(CH2)2−ピリジニル;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;
−[(CH2)2O]1〜3CH3、例えば、−(CH2)2OCH3および−[(CH2)2O]2CH3;
−C1〜6アルキレン−OC(O)R40、例えば、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)OCH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、−CH2OC(O)O−フェニル、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および−CH(CH3)OC(O)−CH(NH2)CH2COOCH3;
−C1〜6アルキレン−NR41R42、例えば、−(CH2)2−N(CH3)2、
H;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3および−(CH2)2CH3;
−CH2COOH;
−(CH2)2OH;
−(CH2)2OCH3;
−(CH2)2SO2NH2;
−(CH2)2N(CH3)2;
−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよび−CH2−シクロプロピル;ならびに
−(CH2)2−イミダゾリル
から選択される。
−C1〜6アルキル、例えば、−CH2CH3および−(CH2)3CH3;
−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル、例えば、−O−CH2CH3および−CH2−OCH3;
ハロまたは−OCH3で場合によって置換されているフェニル、例えば、−2クロロフェニルまたは−2−メトキシフェニル;および
−C1〜9ヘテロアリール、例えば、2−ピリジン
から選択される。
H;
−OH;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3;
−C1〜2アルキレン−COOR60、例えば、−CH2COOHおよび−(CH2)2−COOH;
−CH2OC(O)CH(R61)NH2、例えば、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
−OCH2OC(O)CH(R61)NH2、例えば、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
−OCH2OC(O)CH3;
−CH2OP(O)(OH)2;
−CH2CH(OH)CH2OH;
−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル;
ピリジニル;ならびに
H;
−C1〜8アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)4CH3、−(CH2)2CH(CH3)2、−(CH2)5CH3、および−(CH2)6CH3;
−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、例えば、ベンジル;
−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、例えば、−CH2−ピリジニルおよび−(CH2)2−ピリジニル;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;
−[(CH2)2O]1〜3CH3、例えば、−(CH2)2OCH3および−[(CH2)2O]2CH3;
−C1〜6アルキレン−OC(O)R40、例えば、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)OCH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、−CH2OC(O)O−フェニル、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および−CH(CH3)OC(O)−CH(NH2)CH2COOCH3;
−C1〜6アルキレン−NR41R42、例えば、−(CH2)2−N(CH3)2、
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18℃〜約30℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
スキームII
Xは、−COOR4であり、R4は、水素ではない
スキームIII
Xは、R5およびR6で置換されている−C1〜9ヘテロアリールである
化合物2および3は一般に市販であるか、または当技術分野において公知の手順を使用して調製することができる。化合物1は、下記のように調製することができる。
本発明の化合物は、ネプリライシン(NEP)阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がNEP活性を阻害する能力の1つの尺度が、阻害定数(pKi)である。このpKi値は、解離定数(Ki)の底10に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、NEPで6.0を超えるpKiまたは6.0に等しいpKiを有するもの、特に7.0を超えるpKiまたは7.0に等しいpKiを有するもの、さらにより具体的には8.0を超えるpKiまたは8.0に等しいpKiを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、6.0〜6.9の範囲のpKiを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、7.0〜7.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、8.0〜8.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、9.0を超える範囲のpKiまたは9.0に等しいpKiを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。
Soc. Nephrol.7巻:1038〜1044頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮(SNL)モデルを使用することができる。例えば、Malmbergら、(1999年)Current Protocols in Neuroscience 8.9.1〜8.9.15を参照されたい
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、(1993年)Pharmacol. Rev.45巻:87〜146頁およびDempseyら、(2009年)Amer. J. of Pathology、174巻(3号):782〜796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧(これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる);続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧(肺動脈高血圧を含む);および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの(収縮期心不全とも呼ばれる)または左室駆出率が保たれているもの(拡張期心不全ともと呼ばれる);ならびに急性および慢性の非代償性心不全(付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの)。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、(1992年)Gut、33巻:753〜758頁;Farthing(2006年)Digestive Diseases、24巻:47〜58頁;およびMarcais−Collado(1987年)Eur. J. Pharmacol.144巻(2号):125〜132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ(Chenら、(1999年)Circulation、100巻:2443〜2448頁;Lipkinら、(1997年)Kidney Int.52巻:792〜801頁;およびDussauleら、(1993年)Clin. Sci.84巻:31〜39頁を参照されたい)、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる(Sharkovskaら、(2011年)Clin. Lab.57巻:507〜515頁およびNewazら、(2010年)Renal Failure、32巻:384〜390頁を参照されたい)。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により(Potterら、(2009年)Handbook of Experimental Pharmacology、191巻:341〜366頁を参照されたい)、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、(1989年)International Ophthalmology、12巻:99〜101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、(1980年)Nature、288巻:286〜288頁およびThanawalaら、(2008年)Current Drug Targets、9巻:887〜894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症(Sansoeら、(2005年)J. Hepatol.43巻:791〜798頁を参照されたい)、がん(Vesely、(2005年)J. Investigative Med.53巻:360〜365頁を参照されたい)、うつ病(Nobleら、(2007年)Exp. Opin. Ther. Targets、11巻:145〜159頁を参照されたい)、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害(例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており(Prydeら、(2006年)J. Med. Chem.49巻:4409〜4424頁を参照されたい)、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE−V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
本発明の化合物はNEP酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばNEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物(例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど)などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用(経皮的を含む)、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与(例えば、毎日、2、3、または4回)するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物(また「第2の剤(複数可)」とも呼ばれる)をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物500mg)。あるいは、本発明の化合物(20mg)をデンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物200mg)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。あるいは、本発明の化合物(70mg)および第2の剤(30mg)をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50〜60℃で乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液(4mgを滅菌水中の10%溶液として)を、カルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。
以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物(DMSOと予備混合しておいてもよい)を、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
本発明の化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
AcOH 酢酸
BF3・OEt2 ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス
BOC t−ブトキシカルボニル(−C(O)OC(CH3)3)
CDI N,N”−カルボニルジイミダゾール
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N”−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
Mca (7−メトキシクマリン−4−イル)アシル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Pd(dppf)2Cl2 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TBDMS−Cl t−ブチルジメチルシリルクロリド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
溶媒Aは、98%H2O/2%MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90%MeCN/10%H2O/1.0mL/LのTFAであった。
調製2
4−(3−ニトロオキシプロピル)フェノール
調製3
4−(2,3−ビス−ニトロオキシプロピル)フェノール
調製4
2−ヒドロキシエタンスルホン酸ヒドロキシアミド
調製5
4−ヒドロキシメチル−5−(5−ニトロオキシペンチル)−[1,3]ジオキソール−2−オン
調製6
4−(4,5−ビス−ニトロオキシペンチル)−5−ヒドロキシメチル−[1,3]ジオキソール−2−オン
調製7
4−(4−ベンゼンスルホニル−5−オキシフラザン−3−イルオキシ)ブタン−1−オール
調製8
4−ニトロオキシブタン−1−オール
調製9
4−[3−(4−ベンゼンスルホニル−5−オキシ−フラザン−3−イルオキシ)プロピル]フェノール
調製10
オキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルリン酸トリアミド)
MoO3→MoO5・H2O・(Me2N)3PO→MoO5・(Me2N)3PO→MoO5・Py・(Me2N)3PO
調製11
(S)−2−ビフェニル−4−イルメチル−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
調製12
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
化合物2A:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) =8.02 (m,2H), 7.57-7.25 (m,12H), 5.42 (m,1H), 4.50 (m,1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.62 (m,9H)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルの代わりの合成
調製13
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸
調製14
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸4−ニトロオキシブチルエステル
調製15
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸4−(4−ベンゼンスルホニル−5−オキシフラザン−3−イルオキシ)ブチルエステル
(実施例1)
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸4−ニトロオキシブチルエステル
(実施例2)
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸4−(4−ベンゼンスルホニル−5−オキシフラザン−3−イルオキシ)ブチルエステル
(実施例3)
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−(オキサリルアミノ)−ペンタン酸4−ニトロオキシブチルエステル
(実施例4)
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−(オキサリルアミノ)−ペンタン酸4−(4−ベンゼンスルホニル−5−オキシフラザン−3−イルオキシ)ブチルエステル
本発明のさらなる化合物は、下記の出発材料を使用して調製することができる。
調製16
(2S,4S)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチルペンタン酸
調製17
(2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルペンタン酸
調製19
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−2−メチルペンタン酸エチルエステル
調製20
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチルペンタン酸エチルエステル
調製21
1−((R)−2−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピル)−シクロプロパンカルボン酸
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(化合物3)および(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(化合物4)
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化(IC50)のためのインビトロアッセイ
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. Chem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
ν=ν0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)。
麻酔下のラットにおけるACE活性およびNEP活性についての薬力学的(PD)アッセイ
意識のある高血圧SHRモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット(SHR、14〜20週齢)を、試験場所に到着してから最低でも48時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機(テレメトリーユニット;DSIモデルTA11PA−C40またはC50−PXT、Data Science Inc.、USA)を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも2時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後24時間の血圧測定を行う。研究期間中、Notocordソフトウエア(Kalamazoo、MI)を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧(心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力)および心拍である。
意識のある高血圧DOCA塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
CDラット(オス、成体、200〜300グラム、Charles River Laboratory、USA)は、試験場所に到着してから最低でも48時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌(食物中8%または飲料水中1%のNaCl)の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩(DOCA)のペレット(100mg、90日間の放出時間、Innovative Research of America、Sarasota、FL)を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に対して記載されたものと同様である。
意識のある高血圧Dahl/SSラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Dahl塩感受性ラット(Dahl/SS、6〜7週齢、Charles River Laboratory、USA)を、試験場所に到着してから少なくとも48時間そこに順応させ、それから8%NaCl高塩分の食餌を与え(TD.92012、Harlan、USA)、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約4〜5週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に記載されたものと同様である。
Claims (26)
- 式Iの化合物:
R1は、1つまたは2つの−ONO2基で置換されている−C1〜10アルキル、−CH2O−R10、−C1〜6アルキレン−O−CH2−CH(ONO2)−C1〜6アルキル、−フェニレン−R10、−C1〜6アルキレン−SO2NH(OH)、
R10は、1つまたは2つの−ONO2基で置換されている−C2〜10アルキルであり、
aは、2〜5の整数であり、
R2は、−OH、−CH2OH、−OP(O)(OH)2、および−CH2OP(O)(OH)2から選択され、R3は、Hおよび−CH3から選択されるか、あるいは
R2は、R3と一緒になって、−CH2−O−CH2−または−CH2−CH2−を形成するか、あるいは
R2およびR3は、両方とも−CH3であり、
Zは、−CH−または−N−であり、
Xは、−COOR4、またはR5およびR6で置換されている−C1〜9ヘテロアリールであり、
R5は、存在しないか、あるいはH;ハロ;−C0〜5アルキレン−OH;−NH2;−C1〜6アルキル;−CF3;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル;−C(O)H;−C(O)−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−COOR50;−C(O)NR51R52;−NHC(O)R53;=O;−NO2;−C(CH3)=N(OH);独立して、ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニルから選択される1つまたは2つの基で場合によって置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで場合によって置換されているピラゾリル;メチルまたはハロで場合によって置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに−CH2−モルホリニルから選択され、R5は、存在する場合、炭素原子に結合しており、R51およびR52は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−CH2COOH、−(CH2)2OH、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2SO2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキル、および−(CH2)2−イミダゾリルから選択されるか、あるいはR51およびR52は、一緒になって、ハロ、−OH、−COOH、または−CONH2で場合によって置換されており、かつ環において酸素原子を場合によって含有する飽和または部分不飽和−C3〜5ヘテロ環を形成し、R53は、−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル;ハロまたは−OCH3で場合によって置換されているフェニル;および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R6は、存在しないか、あるいはH;−OH;−C1〜6アルキル;−C1〜2アルキレン−COOR60;−CH2OC(O)CH(R61)NH2;−OCH2OC(O)CH(R61)NH2;−OCH2OC(O)CH3;−CH2OP(O)(OH)2;−CH2CH(OH)CH2OH;−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、−COOR60、−OCH3、−OCF3、および−SCF3から選択される1つまたは複数の基で場合によって置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、R6は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合しており、R61は、H、−CH(CH3)2、フェニル、およびベンジルから選択され、
R4、R50、およびR60は、独立して、H、−C1〜8アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R40、−C1〜6アルキレン−NR41R42、−C1〜6アルキレン−C(O)R43、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R40は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR41R42、−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R41およびR42は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、あるいはR41およびR42は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、または−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R43は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR41R42から選択され、
bは、0または1であり、R7は、ハロ、−CH3、−CF3、および−CNから選択され、
cは、0または1〜3の整数であり、各R8は、独立して、ハロ、−OH、−CH3、−OCH3、および−CF3から選択され、
Xにおける各アルキル基は、1〜8個のフルオロ原子で場合によって置換されている)
または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、1つまたは2つの−ONO2基で置換されている−C1〜10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)4(ONO2)である、請求項2に記載の化合物。
- R2が、−OHであり、R3が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CH2OHであり、R3が、−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−COOR4、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−COOR4であり、R4が、Hである、請求項8に記載の化合物。
- R5が、存在しないか、あるいはH、−C0〜5アルキレン−OH、−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、=O、および1つのハロで置換されているフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、H、−OH、−C1〜6アルキル、ピリジニル、および1つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- bが0であるか、またはbが1であり、R7が3’−クロロである、請求項1に記載の化合物。
- cが0であるか、またはcが1であり、R8が3’−クロロであり、あるいはcが0であり、R8が2’−フルオロ、5’−クロロまたは2’,5’−ジクロロである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−OHであり、R3が、Hであるか、またはR2が、−CH2OHであり、R3が、−CH3であり、Xが、−COOR4、
R5が、存在しないか、あるいはH、−C0〜5アルキレン−OH、−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、=O、および1つのハロで置換されているフェニルから選択され、R6が、H、−OH、−C1〜6アルキル、ピリジニル、および1つのハロで場合によって置換されているフェニルから選択され、bが0であるか、またはbが1であり、R7が3’−クロロであり、cが0であるか、またはcが1であり、R8が3’−クロロであり、あるいはcが0であり、R8が2’−フルオロ、5’−クロロまたは2’,5’−ジクロロである、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、請求項19に記載の薬学的組成物。
- (a)Xが、−COOR4であり、R4が、Hである場合、t−ブチルアルコールの存在下で式1の化合物と塩化オキサリルとを反応させるステップを含み、
- 治療において使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 心血管疾患の処置において使用するための、請求項22に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、請求項22に記載の化合物。
- 心血管疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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