CN1008092B - 脑啡肽酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
脑啡肽酶抑制剂的制备方法Info
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Abstract
式(I)的新的一类巯基烷酰基或酰基巯基烷酰基化合物具有抑制脑啡肽酶的作用，可用作止痛剂。式(I)为：
式(I)里的R1，R2，R3和R4与其在说明书中的限定相同，n为1至15。
Description
本发明涉及式（1）这类新的巯基烷酰基和酰基巯基烷酰基化合物及其药学上可以接受的盐，这些化合物及其药学上可以接受的盐可用作止痛剂。
R4是：羟基，低级烷氧基，
n是：1到15整数;
P是：1到4整数;
m是：0或1到4整数;
R6是：1到4个碳原子的低级烷基，1到4个碳原子的低级烷氧基，1到4个碳原子的低级烷基硫代，羟基cl，Br，F，氨基，1到4个碳原子的低级烷基取代的氨基，1到4个碳原子的二低级烷基取代的氨基，硝基或三氟甲基;
r是：由1到3的整数，只有R6是羟基，甲基，甲氧基，Cl或F时，r才大于1;
R10是：氢，低级烷基，环烷基或苯基;
R11是：氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基;
R7和R8是：各自为选自如下的基团：氢，低级烷基，
这里q是0或1，A是CH-R9，氧或N-R9，
R9是氢或1到4个碳原子的低级烷基。
上述的低级烷基是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基，特丁基，戊基，异戊基等，以1到4个碳原子的低级烷基为好，其中以甲基，乙基最好。同理，低级烷氧基和低级硫代烷基是指在氧和硫原子上联结有上述低级烷基。
环烷基是指3到7个碳原子的饱和环烷基，以环戊基，环己基和环庚基为好。
，表示亚甲基链桥和碳原子连接。
Greenberg等人在U.S.Pat4401677中叙述了各种巯基烷酰α-氨基酸由于有抑制脑啡肽酶的活性可用作止痛剂。
Ondetti等人在U.S.Pat4053651中叙述了各种巯基烷酰和酰基巯基烷酰α-氨基酸由于有抑制血管紧张肽转化酶的作用可用作降压药。
Roques等人（自然Vol.288，NoV.1980.P286-288）叙述了Thiorphan，〔（D·L）-3-巯基-2-苄基丙酰基〕甘氨酸，以毫微摩尔浓度在体外试验、和在体内，如在脑腔内或全身给药后，说明它是脑啡肽酶抑制剂。
Roques等人在欧洲专利38758中叙述了包括巯基烷酰和酰基巯基烷酰衍生物的各种α-氨基酸具有对脑啡肽酶的抑制活性。
Mumford等人（生物化学和生物物理研究通讯Vol.109，No.4，1982，P1303-1309）叙述了各种末端带有β-丙氨酸端基的N-羧基-甲基二肽具有对脑啡肽酶的抑制活性。
Berger等人在欧洲专利54862中叙述了中叙述了式如下脑啡肽酶抑制肽：
这里R2是羧酸、磷酸及其酯，Y是0或1到3的整数。
Cushman等人（生物化学，Vol.16，NO.25，1977，P5484-5491）叙述了各种羧基烷酰和巯基烷酰氨基酸用作血管紧张肽转化酶的
抑制剂。所叙述的化合物之一是
Sundeen等人在u.S.Pat4235885和4297275中包括巯基烷酰基和酰基巯基烷酰基类化合物的哺乳动物梭菌肽酶A抑制剂，其式为：
这里m是0或1到9的整数，R包括氢，R包括羟基和氨基。
Sundeen等人在U.S.Pat4327111中叙述了包括巯基烷酰和酰基巯基烷酰化合物作哺乳动物梭菌肽酶A抑制剂，其式为：
这里R4是氢，烷基或芳基，n是1至20的整数，R3是3到8个碳原子的烷基，3到7个碳原子的环烷基，芳基，芳基烷基。
本发明的式（Ⅰ）化合物可以用式（Ⅲ）酸或其化学等效物将式（Ⅱ）的氨基化合物酰化来制备，
所说酸其式如下：
上述酰化反应产生式（Ⅰ）的酰基巯基烷酰基化合物，
即R1是
。用一般的水解方法处理酰基巯基烷酰基化合物即产生式（Ⅰ）相应的巯基烷酰基化合物，即R1是氢。
这一酰化反应当存在偶合剂时能够进行，例如，a）二环己基羰基二亚胺及其类似物;或b）分子式（Ⅲ）的酸类化合物，这类化合物当其变成混合酐、对称酐、酰卤、活泼酯时，可被活化;c）伍德瓦德试剂K;d）n-乙氧基羰基-2-乙氧基-1·2-二氢喹啉及其类似物。为了回顾酰化反应的方法，请看Houben-Weyl“有机化学方法”，Vol.XV，第Ⅱ部分，第1页及后述部分，（1974）。对式（Ⅲ）的化合物，最好使用酰卤，特别是酰氯进行酰化反应。
对于式（Ⅰ）的产物中，R1是氢，R4是低级烷氧基或有各种取代基的低级烷氧基这样的产物，可以通过R1是
，R4是羟基的式（Ⅰ）化合物，在二环己基羰基二亚胺或二甲胺基吡啶存在下，以适当的醇处理，接着进行选择性皂化来制备。
对于式（Ⅰ）中，R1是
，R4是羟基这样的产物，可以通过R1是氢，R4是羟基的式（Ⅰ）化合物，可用适宜的酰卤进行酰化来制备。
对于式（Ⅰ）中，R4是
这样的化合物，可以使用式（Ⅱ）氨基化合物与相称的酰胺基团来制备。另外，当R7和R8是氢时，式（Ⅱ）中间体可作为羧酸酯（即R4是低级烷氧基）来完成酰基化反应，酰基巯基烷酰基氨酸用醇氨溶液处理即可得所需产物。当R7和R8不都是氢时，对于R1是
，R4是羟基的式（Ⅰ）化合物，在二环己基羰基二亚胺的存在下，能和式（Ⅳ）胺反应。
上述制备的式（Ⅰ）化合物，通过水解可以脱除
，得到R1为氢的式（Ⅰ）化合物。
对于式（Ⅰ）化合物中，R4是
的酯类产物，可以使用式（Ⅱ）氨基化合物与已有的酯基来制备。另外，可以用等摩尔的
化合物（这里的L是离去基团，如cl，Br，甲苯磺酰基等）处理R4是羟基，R1是
的式（Ⅰ）化合物，然后用选择性皂化作用脱除
基团，得到R1是氢的产物。
分子式（Ⅱ）的氨基中间体在本技术领域里是已知的，或者说可采用已知的α-氨基酸，按Ondetti等人叙述的成功的，认可的方法来制备（“药物化学”Vol.18，No.7，P-761-763，1975）。
分子式（Ⅲ）这类酰基巯基羧酸中间体可按各种专利和参考文献介绍的方法来制备，例如，Ondetti等人的专利U.S.Pat4053651和4105776，Sundeen的专利U.S.Pat4235885和4327111。
较好的式（1）化合物是这些：
其中m是1或2，R6是甲基，甲氧基，cl，F，
氨基，硝基或羟基，以苄基为最好。
R3是：氢，1到4个碳原子的直链或支链低级烷基，
这里m是1或2，R6是甲基，甲氧基，cl，
F，羟基，氨基或硝基。
R4是羟基，甲氧基，-NH2，
其中，R10是氢，1到4个碳原子的直链或支
链低级烷基，或环烷基，R11是1到4个碳原子的
直链或支链低级烷基，R4以羟基为最好。
n是1到9，以3到6为最好。
含有1个或2个不对称中心的式（Ⅰ）化合物，当R3不是氢时，有2个不对称中心。式（Ⅰ）化合物以立体异构的形式存在或以外消旋混合物的形式存在。所有这些结构形式都可被利用于本发明的方法。上述
合成方法可用外消旋混合物或单个异构体作为原料。
R4为羟基的式（Ⅰ）化合物和各种无机或有机碱形成碱式盐。在本发明的方法范围内式（Ⅰ）化合物的药物学上可接受的盐是有用的。这些药物学上可接受的盐包括：碱金属盐，如钠盐、钾盐、碱土金属盐，如钙盐或镁盐，以及由氨基酸（如精氨酸、赖氨酸等）得到的盐。这些盐是由R4为羟基的酸式化合物和等当量的碱可提供需要的碱离子在介质中反应而得，这些盐在水中沉淀，然后冻干。
另外，含有氨基的式（Ⅰ）化合物和各无机、有机酸反应形成酸式盐。这些药物盐包括，例如，氢卤酸盐（盐酸盐，氢溴酸盐）、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、芳基磺酸盐（樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等），以及柠檬酸盐、维生素C盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、双羟萘酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐等等。酸式盐的分离通常是将其沉淀在不溶解的介质中来完成的。通过季铵化试剂反应可以使碱生成季铵盐，药物制备使用的季铵化试剂有：低级卤代烃，例如，氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷等，低级烷基硫酸酯，如硫酸甲酯、硫酸乙酯等。单环芳烃（有较小烷基）的卤化物和硫酸酯，例如，氯苄、硫酸苄酯等，这种盐是通过碱和卤代烃、硫酸酯等反应得到的。
式（Ⅰ）化合物有抑制哺乳动物脑啡肽酶活性的功能，所以，这类化合物可用作止痛剂。尽管本发明的范围不受专门理论和机制的限制，但是，有人认为内生鸦片制剂五肽是包括中枢痛觉神经在内的传递物，这里所说的内生鸦片制剂五肽为：五-甲硫氨酸-脑啡肽（酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰基-甲硫氨酸）和五-亮氨酸-脑啡肽（酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰基-亮氨酸），（Hughes等人，“自然”Vol258，1975.12，577-579页）。有人还认为，内生鸦片制剂酶通过脑神经末稍释放出的脑啡肽酶断开甘氨酰-苯丙
氨酰基肽键而失去活性（Malfroy等人，“自然”Vol276，1978、12，523-526页）。脑啡肽酶特殊的抑制作用增强了内生脑啡肽从脑局部地方释放（Patey等人，“科学”Vol.22，1981、6，1153-1155页）。相反，老鼠痛觉的丧失是由鸦片制剂对抗物纳洛酮引起的（Roques等人，同上）。除了止痛作用而外，镇咳、止泻的药物效果可能是人体自生鸦片制剂从中心位置及周围释放的延伸作用导致的。
在哺乳动物里，使疼痛减轻的施药配方包括式（Ⅰ）这类化合物单一的或复合成分，以及药物盐。得到预期止痛作用的剂量为每公斤体重每天约0.1到100毫克，最好是每公斤体重每天1到25毫克。这样的配方除胃肠外途径如皮下引入的方式外，以口服为好。
尤其是，式（Ⅰ）化合物对脑啡肽酶具有有效的抑制作用，而对血管紧张素转化酶的抑制作用远比前面Ondetti等人和Greenberg等人所说的相应的α-氨基酸化合物低得多，因此，式（Ⅰ）化合物施药后将会产生选择性的止痛效果，而前述的α-氨基酸化合物是不可能的。
式（Ⅰ）化合物可以用作脑啡肽酶抑制剂以减轻疼痛，施药方式为：口服以片剂、胶囊或酏剂;胃肠外给药以无菌溶液或悬浮液。约10到500毫克的式（Ⅰ）化合物、混合物或药物盐与生理可接受的介质、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、食用香料等按医药应用的单位剂量调制，在这些组合物或制剂中有效成分的数量是获得指出的合适剂量范围的数量。
在片剂、胶囊中可以使用的辅助料为：粘合剂如黄著胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或动物胶;赋形剂如磷酸二钙;崩解剂如玉米淀粉、马铃薯
淀粉、藻酸等;润滑剂如硬脂酸镁;甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精;增香剂如薄荷、冬青油或樱桃。当配制胶囊时，除上述物外，还应该有液体载体如脂肪油。很多材料可以用作药物的外膜或用于改变药物的物理状态，例如，对于片剂可用紫胶、蔗糖或两者的混合物作外膜。糖浆剂或酏剂包括：a）有效药物成分，b）蔗糖作甜味剂，c）（Parabens）对羟苯甲酸酯类作为防腐剂，d）染料和香料如樱桃、橙子香料。
按通药物制造的方法，无菌注射剂的配制是将有效成分溶解或悬浮在如下介质里，例如，水（对于注射剂）、天然植物油（芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等），合成脂肪（油酸乙酯等）。另外，根据需要还可以加入一些缓冲剂、防腐剂、抗氧剂等。
下述例子是本发明的具体说明。在这些例子里，所有温度都为摄氏温度。
例1
（±）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕丙酸
（a）（±）-3-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丙酸乙酯
将（±）-2-〔（乙酰硫代）甲基〕-3-苯基丙酸（0.95克，4.0毫摩尔）的乙醚（8毫升）溶液，在装有干燥管的容器内用草酰氯（0.37毫升，4.2毫摩尔）处理，随后小心地加入催化量的二甲基甲酰胺（3滴），混合物在室温下搅拌1小时后，进行减压浓缩。浓缩毕，将四氢呋喃（5毫升）加入到浓缩物中，而后在减压下抽掉剩余的草酰氯，残余液体分为两层（黄和绿），用二氯甲烷（5毫升）处理后，将可溶的部分倾入滴液漏斗中。在氮气保护下，
将这种溶液滴加入冷的（冰/甲醇）β-氨基丙酸乙酯盐酸盐（0.61克，4.0毫摩尔）和二异丙基乙胺（1.46毫升，8.38毫摩尔）的二氯甲烷溶液中，滴加时间为10分钟。混合物在搅拌下反应3小时后，过滤并浓缩生成的浆状物。浓缩物用乙酸乙酯处理，再一次过滤，滤液依次用10%的硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠和50%的盐水（各30毫升）洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥、减压下浓缩得黄色粘稠油状液体（1.20克），将此油状物倒入装有80克硅胶的色谱柱（230-400目）上，用7∶2的己烷/丙酮洗脱。合并含有所需产物的馏分，浓缩得到1.04克的（±）-3-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丙酸乙酯。该产物为近乎无色的清亮油状物。
（b）（±）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丙酸
首先将从部分（a）中得到的产物（1.02克，3.02毫摩尔）的甲醇溶液用冰/甲醇浴冷却，然后在氮气下把1N的氢氧化钠溶液（6.35毫升）滴加到该溶液内，滴加时间为15分钟。当混合物的温度升到室温后再搅拌反应3小时（TLC表明反应不完全）。为使反应完全，在上述混合物内再加入1N的氢氧化钠3.0毫升（一次加入）并在室温下搅拌反应3小时。反应完毕，在减压下，使所得混合物浓缩到其体积的一半后，加水（50毫升）和乙酸乙酯（30毫升），使残余物在水层和乙酸乙酯层中分配。水层用乙酸乙酯（30毫升）萃取后，用浓盐酸把PH调整到2左右，然后再用乙酸乙酯抽提（三次，每次20毫升）。合并所有有机相，用水和盐水（各30毫升）洗涤后，再经干燥（Na2SO4）和减压浓缩得0.71克的（±）-3-[[2-（巯甲基）-1-氧代
-3-苯丙基〕氨基丙酸。该产物为白色固体，熔点76-82℃，TLC（硅胶，甲苯/乙酸，（4∶1））分析，Rf＝0.37，0.07处有小斑点。
分析：C13H17NO3S的计算值：C，58.40;H，6.41;
S，11.99;N，5.24。
实验值为：C，58.17;H，6.34;
S，11.85;N，5.15。
例2
（±）-4-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸
（a）4-氨基丁酸甲酯盐酸盐
将亚硫酰氯（5.86毫升，80.0毫摩尔）在通氮下滴加到带有机械搅拌的、冷的（-10℃）4-氨基丁酸（4.12克，40毫摩尔）的甲醇悬浮液中，滴加速率以使反应温度保持在-5-10℃之间为宜。滴加完毕，混合物搅拌过夜，反应温度随之升至室温。在减压下使反应混合物浓缩，得灰白色的结晶，该结晶物在乙醚中研磨二次，而后真空干燥得到6.25克的近乎纯白色固体的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐。熔点118.5-122℃（在90℃软化）。
（b）（±）-4-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕丁酸甲酯。
在通氮下，将草酰氯（0.37毫升，4.2毫摩尔）加到（±）-2-〔（乙酰硫代）甲基〕-3-苯基丙酸（0.95克，4.0毫克分子）的乙醚溶液（8毫升）中，混合物小心地用催化量的二甲基甲酰胺（3滴）处理后，在室温下搅拌反应1小时。反应完毕，混
合物经减压浓缩后，用四氢呋喃（10毫升）处理，随后再一次浓缩以除去过量的草酰氯。残余物接着用二氯甲烷（5毫升）处理，可溶性部份转入滴液漏斗中，而后在氮气保护和-5℃下，在10分钟内滴加入搅拌着的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐0.68克，4.4毫摩尔）和二异丙基乙胺（1.6毫升，4.4毫摩尔）的二氯甲烷（10毫升）溶液中，在冷的条件下搅拌反应3小时。反应毕，在减压下浓缩此黄色溶液。浓缩物用乙酸乙酯（60毫升）处理后，滤去二异丙基乙胺盐酸盐。过滤后的滤液依次用10%的硫酸氢钾、水、50%的饱和碳酸氢钠和5.0%的盐水（各30毫升）洗涤、再经干燥（Na2SO4）、浓缩后得一浅棕色固体（1.34克）。将此固体吸附到少量的硅胶（230-400目）上，经干燥后，加到80克的同类硅胶的色谱柱内，用5∶2的己烷/丙酮洗脱，得到1.09克的白色固体，此固体为（±）-4-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸甲酯，熔点81-82℃。
（c）（±）-4-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸
将从部分（b）中得到的产物（0.6克，1.8毫摩尔）的甲醇（5毫升）溶液，在冰浴和氮气保护下冷却。然后在10分钟内1N的氢氧化钠（5.4毫升，3当量）滴加入该溶液中，混合物在冷的条件下搅拌反应3小时后，在减压下浓缩到其体积的 1/2 左右。浓缩后的剩余物用水稀释，再经氯仿洗涤（两次，各15毫升）、浓盐酸酸化到PH为1.5左右后，得一白色悬浮物。该悬浮物用乙酸乙酯萃取三次（每次15毫升），然后合并所有萃取液，用水、盐水（各15毫升）洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩后得到0.48克的（±）-4-
〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸。该产物为白色固体;熔点94.5-101℃，TLC（硅胶，苯/醋酸，4∶1）分析，Rf＝0.41。
C14H19NO3S的计算值为：C，59.76;H，6.81;N，4.98;
S，11.40。
实验值为：C，59.81;H，6.81;N，4.96;
S，11.37。
例3
（S）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕苯基丁酸（异构体A）
（a）（S）-4-苯基-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕丁酸甲酯
按照Penke等所述的方法（Helv.Chim Acta，Vol.53，P.1057-1061，1970），制备（S）-〔3-重氮-2-氧代-1-（苯甲基）丙基〕-氨基甲酸苯甲酯，随后用异丁基氯甲酸酯的乙醚溶液制成混合酸酐。取苯甲酸银1.0克（4.7毫摩尔）和10毫升三乙胺，使之混合而后滤去固体，将一部分滤液（约为0.5毫升）加入到上述重氮化合物（2.0克，6.2毫摩尔）的甲醇溶液（20毫升）内。此时有挥发性的气体产生，混合物的颜色也随之变深。待气泡释出后（约10分钟），用另一部分苯甲酸银溶液（约0.5毫升）处理该混合物并搅拌反应30分钟。反应完毕，混合物先用活性碳处理，而后再经过滤、减压浓缩得一暗黑色焦油状物。该焦油状物通过Florisil色谱柱（乙醚洗脱）后得到1.65克的（S）-4-
苯基-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕丁酸甲酯。该产物为浅黄色固体。
（b）（S）-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯的对-甲苯磺酸盐
将（S）-4-苯基-3-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕丁酸甲酯（1.64克，5毫摩尔）和对-甲苯磺酸-水合物（0.95克，1.0当量）的95%乙醇溶液（30毫升）在氩气下用10%的钯/碳催化剂（100毫克）处理。混合物在正的氢压下搅拌反应1.5小时，然后过滤，浓缩得-灰白色的残余物。将此残余物在乙腈中重结晶（热过滤）得到1.44克的（S）-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯对-甲苯磺酸盐，该产物为白色针状结晶;熔点168.5-170.5℃，〔α〕27 D+7.0°（C＝1.05，甲醇）。
（c）（S）-3-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸甲酯（异构体A）
在氩气下，将草酰氯（1.1当量）加入到（±）-2-〔（乙酰硫代）甲基]-3-苯丙酸（0.92克，3.9毫摩尔）的乙醚溶液（30毫升）中，然后小心地用二甲基甲酰胺（2滴）处理该溶液，接着搅拌反应45分钟。所得的混合物在减压下浓缩后溶于5毫升二氯甲烷中，在氩气下，在10分钟内将该溶液滴加入冷的（冰/甲醇）（S）-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯对-甲苯磺酸盐（1.41克，3.84毫摩尔）和二异丙基乙胺（1.35毫升，7.75毫摩尔子）的二氯甲烷（20毫升）的溶液中。混合物搅拌反应3小时，同时反应温度逐渐升至室温。反应结束后，浓缩反应物，剩余物分配在50%的饱和碳酸氢钠（100毫升）和乙酸乙酯（3×30毫升）中，合并有机相，依次用水、10%硫酸氢钾、盐水（各50毫升）洗涤，然后干
燥（Na2SO4）浓缩，慢慢地在浓缩液中析出1.57克黄色油状物。将此油状物加到装有160克硅胶（230-400目）的色谱柱内（样品予先吸附在少量的同类硅胶上），用26%的乙酸乙酯/石油醚洗脱。合并仅含有较快洗脱出的异构体馏分，蒸去溶剂得到0.702克（S）-3-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸甲酯（异构体A）。该产物为白色结晶固体;熔点，87-88.5℃;〔α〕26 D-77.5℃（C＝0.96，氯仿）。
（d）（S）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸（异构体B）
在氩气下，用IN的氢氧化钠（1.87毫升，2.2当量）处理从部分（C）得到产物（0.35克，0.85毫摩尔）的甲醇溶液，氢氧化钠溶液的滴加时间为10分钟。2小时后，加入另一份1N的氢氧化钠（0.7毫升），随后用足量的甲醇溶解混合物中的沉淀。上述混合物在室温下反应7小时后，减压蒸去甲醇;剩余物先用水稀释，接着加入2N的氢氧化钠使固体溶解。上述水层用乙酸乙酯（2×30毫升）和己烷抽提后用浓盐酸酸化到PH为1.0左右，酸化后的水层再用乙酸乙酯抽提三次（每次20毫升）。合并所有有机相，用水和盐水洗涤（各30毫升）、再经干燥（Na2SO4）和减压浓缩后得到0.23克的（S）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕-苯基丁酸（异构体A）。该产物为白色固体，熔点149-151.5℃，〔α〕26 D+40.3℃（C＝1.00，甲醇）。TLC（硅胶，7∶1苯/乙酸）分析，Rf＝0.40。
分析：C20H23NO3S的计算值为：C，67.20;H，64.9;N，3.92;S，8.97
实验值为：C，66.86;H，6.45;N，3.93;S，8.71
例4
（S）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕-苯基丁酸（异构体B）
（a）（S）-3-〔〔2-〔乙酰硫代〕甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸甲酯（异构体B）
按照例3（C）的方法，合并含有从色谱柱中较慢洗脱出的异构体馏分，浓缩后得到0.67克的（S）-3-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕苯基丁酸甲酯（异构体B），产物为白色固体，熔点，93.5-95℃;〔α〕26 D+55.4（C＝1.00，氯仿）。
（b）（S）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸（异构体B）
在氩气下，将氢氧化钠（0.102克，3当量）的20%水、甲醇（1.5毫升）溶液滴加到搅拌的从部分（a）得到产物（0.35克，0.85毫摩尔）的甲醇（3毫升）溶液中，合物在室温下搅拌反应6小时，TLC表明反应不完全，所以又取一份氢氧化钠（0.85毫升，1N的氢氧化钠水溶液）加到反应混合物中，该混合物在冰箱内贮存过夜，第二天，在减压下除去甲醇。剩余物分配在水（40毫升）和乙酸乙酯（2×25毫升）中，水层用浓盐酸酸化到PH为1左右后再用乙酸乙酯（3×20毫升）抽提。合并所用抽提液，用水和盐水（各30毫升）洗涤后，再经干燥（Na2SO4）和减压浓缩后得到0.30克的（S）-3-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸（异构体B）。产物为白色固体;熔点，148°-150℃。〔α〕26 D-28.9℃（C＝1.07，甲醇）。TLC（硅胶，7∶1苯/乙酸）分析，Rf＝0.34。
分析：C20H23NO3S的计算值为：C，67.20;H，6.49;
N，3.92;S，8.97
实验值为：C，66.95;H，6.53;
N，3.82;S，8.82
例5
（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕戊酸
（a）5-氨基戊酸甲酯盐酸盐
在搅拌下将亚硫酰氯（2.93毫升，4.0毫摩尔）滴加入冷的5-氨基戊酸（2.34克，2.0毫摩尔）的甲醇悬浮液中，滴加速度以维持反应温度在-5℃-10℃之间为宜。亚硫酰氯全部加入后，混合物慢慢升至室温并搅拌过夜。第二天，在减压下浓缩得到一白色结晶，该结晶在乙醚中研磨两次给出2.68克的5-氨基戊酸甲酯盐酸盐。该产物为白色固体，熔点132-137℃（在86℃软化）。
（b）（±）-5-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯
将草酰氯（0.45毫升，5.2毫摩尔）加到（±）-2-〔（乙酰硫代）甲基〕-3-苯基丙酸（1.19克，5毫摩尔）的乙醚溶液（10毫升）中，小心地用催化量的二甲基甲酰胺（3滴）处理上述混合物并接着在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，混合物经减压浓缩后得一油状物，将此油状物溶于四氢呋喃后再次减压浓缩。使浓缩物溶于二氯甲烷（6毫升）中并将此溶液滴加入搅拌着的，冷的
（-5℃）5-氨基戊酸甲酯盐酸盐（0.91克，5.4毫摩尔）和二异丙基乙胺（1.96毫升，11.25毫摩尔）的二氯甲烷（11毫升）溶液中，滴加时间为10分钟。混合物在-5℃下搅拌反应2.5小时后升至室温，并在此温度下搅拌过夜。反应结束，混合物在减压下浓缩，浓缩物溶于乙酸乙酯（60毫升）后滤去二异丙基乙胺盐酸盐。得到的滤液依次用10%的硫酸氢钾，水，50%的饱和碳酸氢钠和50%的盐水洗涤（各为3×20毫升），有机层经干燥（Na2SO4），浓缩后得一略带黄色的油状物（1.49克）。将此油状物加入装有115克硅胶（230-400目）的色谱柱内，用5∶2的己烷/丙酮洗脱，得1.41克的（±）-5-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯。该产物为无色油状物。
（c）（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸。
在氮气保护下，将1N的氢氧化钠（12.9毫升，3.8当量）加入到用冰浴冷却的、从部分（b）得到产物（1.20克，3.41毫摩尔）的甲醇（13毫升）溶液中，滴加时间为10分钟，混合物在0℃下搅拌反应10分钟后使温度升至室温并继续搅拌反应3小时。反应结束，混合物在减压下浓缩到其体积的一半。浓缩物用水（40毫升）稀释，氯仿（2×20毫升）洗涤后，再用浓盐酸把水层酸化至PH为1.5左右，此时有白色悬浮液产生，得到的白色悬浮液用乙酸乙酯（3×15毫升）抽提，合并所有有机层，用水、盐水（各10毫升）洗涤后，再经干燥（Na2SO4），浓缩后得一白色蜡状固体（0.82克）。将此固体溶于乙酸乙酯中，而后过滤，浓缩。浓缩物在乙醚中研磨后得白色固体状的（±）-5-〔〔2-（巯甲基）
-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸;熔点，78-79℃。TLC（硅胶，4∶1苯/乙酸）分析，Rf＝0.30（稍有拖尾）。
分析：C15H21NO3S的计算值为：C，60.99;H，7.17;
N，4.74;S，10.85
实验值为：C，60.80;H，7.15;
N，4.62;S，10.73
例6
（±）-6-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸
（a）6-氨基己酸甲酯盐酸盐
在搅拌下，将亚硫酰氯（2.93毫升，40毫摩尔）滴加到冷的6-氨基己酸（2.62克，20毫摩尔）的甲醇悬浮液中，滴加速率以使反应温度保持在-5--10℃之间为宜。亚硫酰氯全部加入后，让混合物升至室温继续搅拌反应4小时，然后在减压下将此混合物浓缩得一白色固体。该固体在乙醚中研磨两次后获得3.53克的6-氨基己酸甲酯盐酸盐。该产物为白色固体;熔点114-118℃（高于109℃软化）。
（b）（±）-6-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸甲酯
将草酰氯（0.45毫升，5.2毫摩尔）加到（±）-2-〔（乙酰硫代）甲基〕-3-苯基丙酸（1.19克，5毫摩尔）的乙醚（10毫升）溶液中，小心地用催化量（3滴）的二甲基甲酰胺处理上述混合物，然后在室温下搅拌反应1小时。反应结束后混合物在减
压下浓缩得一油状物，将此油状物溶于四氢呋喃中，随后在减压下再次浓缩。使浓缩物溶于二氯甲烷中，而后将此溶液滴加到搅拌着的冷的6－氨基已酸甲酯盐酸盐（0.98克，5.4毫克分子）和二异丙基乙胺（1.96毫升，11.25毫克分子）的二氯甲烷（11毫升） 溶液中，滴加时间为10分钟。该混合物在－5℃下搅拌反应2.5小时后升至室温，并在此温度下再搅拌2小时。反应结束，使混合物在减压下浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯（60毫升）后，滤去二异丙基乙胺盐酸盐，得到的滤液依次用10％的硫酸氢钠，水，50％的饱和碳酸氢钠和50％的盐水（各为三次，每次20毫升）洗涤，上述有机层再经干燥（Na2SO4)和浓缩后得到1.64克的（±）－6－〔〔2－（乙酰硫代）甲基〕－1－氧代－3－苯丙基〕氨基〕已酸甲酯。该产物为略带黄色的固体；熔点50－54℃（高于39℃结块）。
（C）（±）－6－〔〔2－（巯甲基（－1－氧代－3－苯丙基〕氨基〕已酸
在氮气保护下，将1N的氢氧化钠（12毫升，3当量）加入到冰浴冷却的从部分（b)得到产物（1.46克，3.99毫克分子）的甲醇（12毫升）溶液中，滳加时间为20分钟，混合物在0℃下搅拌反应10分钟后升温至室温度继续搅拌反应3小时。反应结束后，混合物在减压下浓缩到其体积的一半。浓缩物用水（40毫升）稀释、氯仿洗涤（2×20毫升）后，再用浓盐酸把水层酸化至PH为1.5左右，此时有白色悬浮物产生，得到的悬浮物用乙酸乙酯抽提（3×15毫升），合并有机相用水和盐水洗涤（各20毫升），再经干燥（Na2SO4)和浓缩后得一无色油状液（1.23克）。将此油状物
加到装有80克硅胶（230－400目）的色谱柱内，用20％的乙酸／甲苯洗脱得一无色油状物（0.99克）。这一油状物再一次在75克的硅胶（230目－400目）色谱柱上，用15％的乙酸／甲苯冲洗分离，得0.75克的无色油状物。最后，用Silic ARCC－4硅胶色谱柱对两次色谱分离的油状物进行分离，用氯仿和梯度增加乙酸乙酯的氯仿溶液（乙酸乙酯从10％－40％）洗脱得一白色固体。该固体在已烷／乙醚中研磨后得到0.456克的（±）－6－〔〔2－（巯甲基）－1－氧代－3－苯丙基〕氨基〕已酸。该产物为白色固体；熔点58－60℃。TLC（硅胶，4：1甲苯／已酸）分析，Rf＝0.26（稍有拖尾）。
分析：C16H23NO3S·O·18H2O的计算值为：C，61·46；H，7.53;
N，4·48;S,10·25
实验值为：C，61·46；H，7·47；
N，4·40；S，10·14
例 7
（±）－5－〔〔2－（巯甲基）－1－氧代－苯丙基〕－氨基〕戊酸甲酯
将（±）－5－〔〔2－〔（乙酰硫代）甲基〕－1－氧代－3－苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯（1.93克，5.5毫克分子）的甲醇（10毫升）溶液在氮气保护下用冰沐冷却之。接着在0℃下，10分钟内将1N的氢氧化钠（5.5毫升，1.0当量）滳加入上述溶液中。
混合物在0℃下搅拌反应10分钟后升至室并再搅拌反应1小时。反应结束，在减压下将混合物浓缩至其体积的一半，浓缩物用水稀释
（20毫升）后，用乙酸乙酯抽提三次（每次15毫升）。合并有机相用水和盐水（各15毫升）洗涤，然后再经干燥（Na2SO4）和减压浓缩后得1.68克的无色油状物。将此油状物加到125克的Merck硅胶（230-400目）色谱柱上，用己烷/丙酮（5∶3）洗脱后得到1.34克的（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯。产物为白色固体;熔点39-41℃。TLC（硅胶，5∶3己烷/丙酮）分析，Rf＝0.29（稍有拖尾）。
分析：C16H23NO3S的计算值为：C，62.11;H，7.49;
N，4.53;S，10.36;
SH，10.69
实验值为：C，61.86;H，7.54;
N，4.50;S，10.21;
SH，10.62
例8
（±）-7-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯
（a）7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（1∶1）
将亚硫酰氯（1.81毫升，24.8毫摩尔）在搅拌下滴加到冷的7-氨基庚酸（1.8克，12.4毫摩尔）的甲醇悬浮液中，滴加速度以使反应温度保持在-5--10℃之间为宜。亚硫酰氯全部加入后，使混合物升至室温并搅拌过夜。反应结束后，混合物在减压下浓缩得到一白色固体，将此固体与乙醚一起研磨二次，产生
2.38克7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（1∶1）。产物为白色固体;熔点132-134℃（118℃以上软化）。
（b）（±）-7-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯
将草酰氯（0.67毫升，7.69毫摩尔）加到3-乙酰硫代-2-苄基-丙酸（1.83克，7.67毫摩尔）的乙醚溶液内。用催化量（2滴）的二甲基甲酰胺小心地处理混合物，然后在室温下搅拌1小时。反应完毕，混合物在减压下浓缩得到-油状物，将此油状物溶于四氢呋喃（15毫升）并在减压下再次浓缩。得到的剩余物先溶于二氯甲烷（15毫升）中，而后将此溶液在10分钟内滴加到冷的（-5℃）搅拌着的7-氨基庚酸甲酯盐酸盐和（1∶1）（1.50克，7.67毫摩尔）和二异丙基乙胺（2.68毫升，7.67毫克分子）的二氯甲烷（15毫升）溶液内，混合物在-5℃下搅拌反应2.5小时后升至室温并搅拌过夜。反应结束，让反应混合物在减压下浓缩，浓缩物先溶于乙酸乙酯（100毫升）中，而后滤去二异丙基乙胺盐酸盐。滤液依次用10%的硫酸氢钾、水、5%的饱和碳酸氢钠，水和50%的盐水洗涤（各为3×30毫升）。有机相经干燥（Na2SO4）和浓缩后得2.60克白色固体，该固体在己烷/乙酸乙酯中重结晶得到2.48克的（±）-7-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕庚酸甲酯。该产物为白色固体;熔点84-85℃（高于51℃软化），TLC（硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶1）分析，Rf＝0.45。
分析：C20H29NO4S的计算值：C，63.30;H，7.70;
N，3.69;S，8.45
实验值为：C，63.01;H，7.57;
N，3.51;S，8.40
例9
（±）-7-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸
在加热下，使（±）-7-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯（1.65克，4.3毫摩尔）溶于甲醇（20毫升）中，然后在氮气保护下用冰浴冷却，接着在10分钟内将1N的氢氧化钠（13毫升，约3当量）滴加入此溶液内。混合物在0℃下搅拌10分钟，随后升至室温并继续搅拌反应3小时。反应结束，在减压下蒸去反应混合物中的所有甲醇，剩余物用水（40毫升）稀释后用氯仿（2×20毫升）洗涤，水层用浓盐酸酸化到PH为1.5左右，得到白色的悬浮液。用乙酸乙酯（3×15毫升）萃取该悬浮液后，合并所有的萃取液，用水和盐水（各20毫升）洗涤，而后再经干燥（Na2SO4）和浓缩得到1.32克的白色固体。将此固体加到装有90克Merck硅胶（230-400目）的色谱柱内，用甲苯/乙酸（7∶1）洗脱，得到1.14克的白色固体。所得固体再次加到硅胶（SiliCAR CC-4）色谱柱内，用氯仿和梯度递增的乙酸乙酯氯仿溶液（乙酸乙酯为10%-55%）洗脱获得1.05克的（±）-7-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸。该产物为白色固体;熔点71-73℃（高于60℃软化）;TLC（硅胶，苯/乙酸4∶1）分析，Rf＝0.36（0.27，痕迹量）。
分析：C17H25NO3S的计算值为：C，63.13;H，7.79;N，4.30;
S，9.91;SH，10.22
实验值为：C，63.36;H，7.91;N，4.21;
S，9.57;SH，9.89
例10
（±）-7-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯
在加热下，使（±）-7-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯（1.43克，3.77毫摩尔）溶于甲醇（30毫升）中，然后在通氮下用冰浴冷却，接着在10分钟内将1N的氢氧化钠（3.77毫升，1.0当量）滴加到此溶液内。混合物在0℃下搅拌反应10分钟，随后将温度升至室温并继续搅拌反应3小时。反应结束，在减压下蒸去反应混合物中的甲醇，剩余物用水（20毫升）稀释后，用乙酸乙酯萃取（3×15毫升）。所有的有机层经合并后，用水和盐水（各15毫升）洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩产生1.26克的白色固体。该固体用1∶1的甲醇∶水混合溶剂溶解后，用浓盐酸把PH值调整到1.0左右，调整完毕，将80毫克的锌粉加入到该溶液中，然后在室温下搅拌反应30分钟。反应结束，滤掉剩余的锌粉，滤液在减压下浓缩以除去所有的甲醇。浓缩剩余物用水（20毫升）稀释后，即用乙酸乙酯（3×25毫升）萃取。合并所有的有机层依次用5%的碳酸氢钠，水和盐水（各为2×20毫升）洗涤，然后再经干燥（Na2SO4）和浓缩得到1.23克的白色固体。将此固体通过50克Merch硅胶（230-400目）
的快速色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到980毫克的白色固体。用甲醇使此固体溶解，而后用微型纤维漏斗过滤，滤液再经减压浓缩后得到熔点为68-70℃的（±）-7-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯。TLC（硅胶，苯/乙酸4∶1）分析，Rf＝0.44。
分析：C18H27NO3S的计算值为：C，64.06;H，8.06;N，4.15;
S，9.50;SH，9.80
实验值为：C，64.33;H，8.14;N，3.99;
S，9.45;SH，9.79
例11
（±）-8-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸
（a）8-氨基辛酸甲酯盐酸盐
在搅拌下将亚硫酰氯（2.93毫升，40毫摩尔）滴加到冷的8-氨基辛酸（3.18克，20毫摩尔）的甲醇悬浮液中，滴加速度以使反应温度保持在-5--10℃之间为宜。亚硫酰氯全部加入后，使混合物升至室温并搅拌过夜。反应毕，混合物在减压下浓缩，得到一白色固体，该固体在乙醚中研磨二次得到3.98克的8-氨基辛酸甲酯盐酸盐（1∶1）。该产物为白色液体;熔点130-132℃。
（b）（±）-8-〔〔2-〔乙酰硫代〕甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸甲酯
将草酰氯（0.45毫升，5.2毫摩尔）加到3-乙酰硫代-2-苄基丙酸（1.19克，5毫摩尔）的乙醚（10毫升）溶
液中，用催化量（3滴）的二甲基甲酰胺小心地处理该溶液后，混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕，混合物在减压下浓缩产生一个油状物，将此油状物溶于四氢呋喃（10毫升）中，而后在减压下再次浓缩。得到的浓缩物先溶于6毫升的二氯甲烷中，接着在10分钟内将此溶液滴加到冷的（-5℃），搅拌着的8-氨基辛酸甲酯盐酸盐（1∶1）（1.06克，5.1毫摩尔）和二异丙基乙胺（1.96毫升，11.25毫摩尔）的二氯甲烷（11毫升）的溶液内。混合物在-5℃下搅拌2.5小时，然后升至室温并搅拌过夜。反应结束，将混合物在减压下浓缩，得到的浓缩物先溶于乙酸乙酯（60毫升）中，然后过滤除去二异丙基乙胺盐酸盐，滤液依次用10%的硫酸氢钾，水，5%的饱和碳酸氢钠，水和50%的盐水（各为3×20毫升）洗涤。有机层经干燥（Na2SO4）和浓缩后得到2.01克的浅黄色固体。将该固体溶于乙酸乙酯并吸附在少量的Merck硅胶（230-400目）上后，即加入到装有约125克同类硅胶的色谱柱上，随后用己烷/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得到1.69克的（±）-8-〔〔2-（乙酰硫代〕甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸甲酯盐酸盐。该产物为白色固体;熔点44-45℃。
（c）（±）-8-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸
将从部分（b）中得到的甲酯（1.69克，4.3毫摩尔）溶于甲醇（13毫升）中，然后在通氮下置于冰浴内冷却，待冷至适宜温度，即在10分钟内把1N的氢氧化钠（13毫升，约3当量）滴加入溶液内，混合物在0℃下搅拌反应10分钟后，即升至室温并
在此温度下继续搅拌4小时。反应完毕，在该溶液内充入氩气并置入冰箱内贮存过夜（在搅拌3.5小时后有白色沉淀物形成）。将甲醇加入该溶液内，而后在减压下浓缩除去所有的甲醇。浓缩物用水（40毫升）稀释后，再用氯仿（2×20毫升）洗涤。洗涤后的水相用浓盐酸酸化到PH为1.5左右即生成白色的悬浮物，用乙酸乙酯萃取该悬浮液三次（每次15毫升）。合并所有的萃取液用水和盐水（各20毫升）洗涤，然后再经干燥（Na2SO4）和浓缩得720毫克的白色固体。前面分出的氯仿洗涤层用1N的氢氧化钠（2×15毫升）萃取，水层萃取液经酸化后，与前面的酸化水层合并继续再用乙酸乙酯（2×20毫升）萃取。乙酸乙酯萃取液经水、盐水洗涤、干燥和浓缩后又得到380毫克的白色固体，合并这两部分固体得到1.10克的（±）-8-〔〔2-（巯基甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸;熔点81-83℃（高于68℃软化）。TLC（硅胶，苯/乙酸4∶1）分析Rf＝0.42。
分析：C18H27NO3S的计算值为：C，64.06;H，8.06;N，4.15;
S，9.50;SH，9.80
实验值为：C，63.77;H，7.84;N，4.12;
S，9.18;SH，9.66
例12
（±）-11-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕十一烷酸
（a）11-氨基十一烷酸甲酯盐酸盐（1∶1）
在搅拌下将亚硫酰氯（5.84毫升，8.0毫摩尔）滴加到
冷的11-氨基十一烷酸（8.05克，40毫摩尔）的甲醇（50毫升）悬浮液内，滴加速度以使反应温度保持在-5--10℃之间为宜。亚硫酰氯，全部加入后，让混合物升至室温，此时有白色沉淀生成，为此在混合物内再加入50毫升甲醇以使沉淀溶解，而后在室温下搅拌过夜。反应结束后，在减压下使混合物浓缩得到一白色固体，该固体在乙醚中研磨两次得到7.26克的11-氨基十一烷酸甲酯盐酸盐（1∶1）;熔点155-158℃。
（b）（±）-11-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕十一烷酸甲酯。
将草酰氯（0.54毫升，6.2毫摩尔））加到3-乙酰硫代-2-苄基丙酸（1.43克，6毫摩尔））的乙醚（10毫升）溶液中，该混合物小心地用催化量（3滴）的二甲基甲酰胺处理后，在室温下搅拌反应1小时。反应毕，混合物在减压下浓缩得一油状物，将此油状物溶于四氢呋喃（10毫升），然后再次减压浓缩。得到的浓缩物溶于6毫升的二氯甲烷中并随后在10分钟内滴加到冷的（-5℃）搅拌着的11-氨基十一烷酸甲酯盐酸盐（1∶1）（1.61克，6.4毫摩尔和二异丙基乙胺（2.23毫升，12.8毫摩尔的二氯甲烷溶液（11毫升）内，混合物在-5℃下搅拌反应2.5小时后升至室温，并在此温度下搅拌过夜。反应结束后，混合物在减压下浓缩，浓缩物溶于100毫升的乙酸乙酯中并乘势滤去不溶的二异丙基乙胺盐酸盐。滤出的滤液依次用10%的硫酸氢钾，水，5%的碳酸氢钠，水和50%的盐水（各3×30毫升）洗涤。有机层经干燥（Na2SO4）、浓缩后得到2.5克的（±）-11-〔〔2-（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕十一烷酸甲酯。产物为浅黄色固体;熔点
64-66℃。
（c）（±）-11-[（2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基]-氨基]十一烷酸
从部分（b）中得到的甲酯（2.5克，5.74毫摩尔）溶于甲醇（25毫升）中后，在氮气保护下用冰浴冷却。待冷至适宜温度，将1N的氢氧化钠（23毫升，约3当量）在10分钟内滴加入上述溶液中。当全部氢氧化钠加入后，溶液开始变混。将此混合物在0℃下搅拌反应10分钟，而后升至室温再搅拌3小时。反应完毕，混合物在减压下浓缩以除去所有的甲醇。得到的浓缩物用水（40毫升）稀释后，即用氯仿（2×20毫升）萃取。分出氯仿层用1N的氢氧化钠（3×20毫升）萃取。合并所有的水层用浓盐酸酸化至PH为1.5左右，得到白色的悬浮液，用乙酸乙酯萃取该悬浮液三次（每次40毫升）。合并所有的乙酸乙酯萃取液，用水和盐水（各40毫升）洗涤，再经干燥（Na2SO4），浓缩后得2.09克的浅黄固体。将此固体在己烷、乙酸乙酯和乙醚的混合溶剂中重结晶，得到一不纯的结晶，为了纯化此结晶物，首先将它溶于乙酸乙酯中，而后吸附在少量的硅胶（SiliCARCC-4）上，接着将它们加到同类硅胶的色谱柱上用氯仿和梯度递增的乙酸乙酯氯仿溶液（乙酸乙酯从10%-40%）洗脱得到1.77克的（±）-11-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕十一烷酸。该产物为白色固体;熔点104-105℃。TLC（硅胶，苯/乙酸4∶1）分析，Rf＝0.51。
分析：C21H33NO3S的计算值为：C，66.45;H，8.76;N，3.69;
S，8.45;SH，8.71
实验值为：C，66.12;H，8.75;N，3.65;
S，8.45;SH，8.67
例13
（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酰胺
（a）5-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕戊酸
在搅拌下，将氢氧化钠（1.0克，25毫摩尔）加入到5-氨基戊酸（2.93克，25毫摩尔）的叔-丁醇/水（7.5毫升，叔丁醇∶水＝2∶1）溶液内，为了增加溶解作用，另外再加入9毫升的叔丁醇∶水（2∶1）混合溶剂，待反应物全部溶解后，在1小时内把二-叔丁基碳酸氢酯（6.0克，27.5毫摩尔）分成几分加入到上述溶液内，接着再加入5毫升的叔丁醇，上述试剂全部加入后，产生-粘稠的白色浆状物，让此浆状物继续搅拌3.5天。反应结束后，用水（15毫升）稀释反应混合物后再用己烷萃取（3×15毫升）。萃取后的水层用硫酸氢钾（3.5克溶于25毫升水中）酸化后，用乙酸乙酯抽提水层（1×25毫升，2×15毫升）。抽提完毕，乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，再经干燥（Na2SO4）和蒸去溶剂后，慢慢析出5.38克的无色油状物。此油状物在己烷-乙醚中研磨，得到4.29克的5-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕戊酸。该产物为白色晶状固体;熔点47-50.5℃。
（b）5-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕戊酰胺
将异丁基氯甲酸酯（1.55毫升，12毫摩尔）的四氢呋喃（5毫升）溶液，在约5分钟内滴加到-15℃的激烈搅拌的5-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕戊酸（2.61克，12毫摩尔）和N-甲基吗啡啉（1.32毫升，12毫摩尔）的四氢呋喃（15毫升）溶液中，滴加速度以使反应温度保持在
-25°--15℃之间为宜。反应混合物搅拌12分钟，然后在30分钟内再滴加入10毫升的氨-甲醇（在0℃饱和）溶液，滴加温度为-15℃左右。反应混合物在冷的条件下再搅拌30分钟，然后升至室温并搅拌过夜。反应结束后，得到的白色粘稠悬浮液用水稀释，而后在减压下抽去有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取（150毫升），乙酸乙酯萃取液依次用水、10%的硫酸氢钾、水和盐水洗涤，然后再经干燥（Na2SO4）和蒸去溶剂后得到1.54克的白色固体产品;熔点135-138.5℃。
因为收率较低，原先的水相抽余液经浓缩到其体积的一半后，再用乙酸乙酯萃取（1×75毫升，3×25毫升），乙酸乙酯萃取液经水（2×10毫升）、盐水（2×10毫升）洗涤、干燥（Na2SO4）和浓缩后又得0.56克的白色固体。这样就使产品的总量达到2.1克。取一小部分上述产品在乙酸乙酯中重结晶得到分析纯的5-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕戊酰胺;熔点138°-140℃。
（c）5-氨基戊酰胺盐酸盐
将由5-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]戊酰胺（1.77克，8.18毫摩尔）和20毫升1.3N氯化氢的醋酸溶液中，溶液在室温下静置45分钟后，在减压下蒸去溶剂得一油状物。将此油状物在乙醚中研磨产生一个硬的胶质，在此胶质中再加入约2毫升的甲醇再次研磨，得一很细的白色粉末。收集产物获得1.18克的5-氨基戊酰胺盐酸盐（1∶1）。
（d）（±）-5-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酰胺
将一滴二甲基甲酰胺滴加到3-乙酰硫代-2-苄基丙酸（1.43克，
6毫摩尔）和草酰氯（0.58毫升，6.6毫摩尔）的乙醚（12毫升）溶液中，混合物于室温下搅拌反应1小时。反应结束，在减压下使混合物浓缩，将浓缩物二次溶解于四氢呋喃（5-10毫升）中，而后蒸发除去微量的草酰氯，最后让混合物在真空（用真空泵减压）下蒸发10分钟。将蒸发后的酰氯溶于7.5毫升二氯甲烷中，而后在5-10℃下于1小时内滴加到5-氨基戊酰胺盐酸盐（1∶1）（916毫克，6毫克分子）和二异丙基乙胺（2.09毫升，12毫克分子）的二氯甲烷（15毫升）溶液中，混合物在冷却温度下搅拌1小时后，升至室温再搅拌2小时。反应结束，蒸去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯中（200毫升），而后依用水、5%的碳酸氢钠、水、10%的硫酸氢钾，水和热水（各为2×20毫升）洗涤，有机层再经干燥（Na2SO4）和减压浓缩后得到1.44克的白色固体，该固体在乙酸乙酯-己烷中重结晶两次，得到0.86克（±）-5-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕-戊酰胺。
（e）（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基]-氨基]戊酰胺
将1N的氢氧化钠（2.53毫升，1当量）在0-5℃下于5分钟内滴加到（±）-5-〔〔2-〔（乙酰硫代）甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕-戊酰胺（0.85克，2.53毫摩尔）的甲醇（5毫升）溶液中，混合物在除去冰浴后继续搅拌反应1.5小时。反应完毕，蒸去混合物中的大部分甲醇，剩余物用水稀释（约7毫升）后，再以1N的盐酸把溶液的PH值调节到7.0，分出不溶的固体，用乙酸乙酯（10毫升，然后3×20毫升）萃取之。合并有机萃取液，
用盐水洗涤、无水Na2SO4干燥和减压浓缩得到0.75克的白色固体;熔点112-122℃。从甲醇-水重结晶的产物;熔点122.5-125℃。将该固体与母液重新合并，经浓缩后，加到密封在氯仿中的硅胶（SiliCAR CC-4）色谱柱上，先用10%的乙酸乙酯-氯仿溶液洗脱，然后梯度增加冲洗剂的极性，直到全部为乙酸乙酯，最后再用10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱，得到0.50克的（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基]氨基]戊酰胺。该产物为白色固体;熔点127-128.5℃。TLC（硅胶，苯/乙酸，7∶3）Rf＝0.25略带拖尾。
分析结果：C15H22N2O2S的
计算值为：C，61.19;H，7.53，N，9.51;
S，10.89;SH，11.23
实验值为：C，60.88;H，7.64;N，9.28;
S，10.83;SH，11.11
例14-45
按照例1-13的方法，但使用下面第Ⅰ行所示的氨基化合物和第Ⅱ行所示的羧酸（作原料），第Ⅲ行示出的为制得的酰基巯基烷酰基化合物，第Ⅳ行示出的为水解产生的巯基烷酰基化合物。
例14-35，38和43-45中，酰基巯基烷酰基酯的水解根据所用条件或是产生相应的巯基烷酰基羧酸，（如：R4是羟基）或是产生相应的巯基烷酰基羧酸酯（如：R4是第Ⅲ行中的酯）。例33中的羟基保护基和例45中的胺基保护基随着反应的完成而被除去。
例46
（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯基丙基〕氨基〕戊酸钠盐
将（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸（1毫摩尔）溶于50毫升水中。而后把20毫升0.1N的碳酸氢钠水溶液加入到上述溶液中。该混合水溶液经低温真空干燥后，溶于10毫升水中并加到一个Sephadex G-10硅胶色谱柱（5cm×60cm）上用水洗脱。冲洗完毕，把含有目的产物的馏分合并起来，进行低温真空干燥，得到（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕-戊酸，钠盐。
例47
1000片，每片含有100毫克（±）-5-〔〔2-（巯甲基）1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸的药片，由下面的成分组成：
（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸 100克
玉米淀粉 50克
明胶 7.5克
Avicel（微晶纤维） 25克
硬脂酸镁 2.5克
先将（±）-5-〔〔2-（巯甲基）-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸和玉米沉淀以及明胶的水溶液混合，而后干燥并研磨成细粉。下一步，使Avicel与上面的粒状物混合，然后再让硬脂酸镁与之混合。将上述混合物压制成1000片，每片含有100毫克活性组分的药片。
例1-4及例6-45的化合物可用同法制成。
Claims (1)
1、制备式(Ⅰ)化合物及其药物学上可以接受的盐的方法，
其中：R1是：氢或
P是：1到4的整数；
m是：0或1到4的整数；
R6是：1到4个碳原子的低级烷基，1到4个碳原子的低级烷氧基，1到4个碳原子的低级烷基硫代，羟基，Cl，Br，F，氨基，1到4个碳原子的低级烷基取代的氨基，1到4个碳原子的二低级烷基取代的氨基，硝基，三氟甲基；
r是：由1到3，只有R6是羟基，甲基，甲氧基，Cl或F时，r才大于1；
R10是：氢，低级烷基，环烷基或苯基；
R11是：氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基；
R7和R8是：各自为选自如下的基团；氢，低级烷基，
或R7和R8与氮原子联结形成如下的环状分子，
这里q是0或1，A是CH-R9，氧或N-R9，
R9是氢或1到4个碳原子的低级烷基；该方法包括用一种酸或其化学等效物将式(Ⅱ)的氨基化合物酰化
生成其中R1是
的式(Ⅰ)化合物
水解这个酰基巯基烷酰基化合物就可以生式(Ⅰ)
相应的巯基烷酰基化合物
其中R1是氢。
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