CN1045594C - 用于治疗心血管系统疾病的硝酸基氨基酸二硫化物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的含-二硫化物基团的硝酸酯及其制备方法。该化合物可用于治疗心脏循环系统的疾病。

Description

用于治疗心血管系统疾病的硝酸基氨基酸二硫化物
本发明涉及新的含一个二硫基的硝酸酯及其制备方法。
有机硝酸酯是治疗心脏病的有效药物。该药物之所以发挥其作用，不仅由于降低前负荷和后负荷而减轻心脏负担，而且也由于扩张冠状动脉而改善心肌供氧。
然而，在过去的年代中已确定，在治疗中使用的常规有机硝酸酯如甘油三硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或异山梨醇-5-单硝酸酯，当短时间内连续输入高剂量时，作用明显减弱，此即硝酸酯耐药性。这种缺点可用欧洲专利EP 0362575和EP 0451760中提出的化合物来排除。
据EP 0362575和EP 0451760记载，硝基化合物的作用系由该种化合物生成的NO-基所致。就此而言，由于硝酸酯与半胱氨酸中的硫羟基反应，首先生成活性而短寿命的，至今仍为假设的中间产物，该中间产物也许是硝酸硫羟酯或硫代硝酸酯，它经分子内重排，并随着分解成一个药理学活性的NO基和一个不稳定的硫基，它同另外的硫基反应，生成相应的二硫化物。NO-基的形成和释放，需要被还原的、含有一个硫羟基的半胱氨酸，该半胱氨酸可转化为二硫化物，故而在持续供药或给予高剂量时，硝基化合物作用的减弱，应归因于SH-基存储源(SH-Gruppenpools)的衰竭。在EP 0362575和EP 0451760中要求保护含氢硫基的化合物，并基于这种共同的结构原则(Bauprinzips)，防止了硝酸酯耐药性，或者减弱了已出现的硝酸酯耐药性。
现已出乎意料地发现，代之以一个自由硫羟基而含有二硫基的硝基化合物也是有效的，并在持续给药时也同样无硝酸酯耐药性。因此，本发明的主题是通式Ⅰ所示的化合物及其生理上可承受的盐式中R和R′的通式为和 R11是氢，具1至6个碳原子的烷基，取代的低级烷基，其中取代基   是卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基，R12如R11，为氢或低级烷基，R13是具有1至6个碳原子的硝酸基烷基，r的数值为0至10，而且式中R1、R1′为氢或低级烷基R2、R2′为氢、低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、
    甲氧基-苯基低级烷基、羟苯基低级烷基、羟基低级烷
    基、烷氧基低级烷基、氨基-低级烷基、酰氨基低级烷
    基、氢硫基低级烷基或低级烷硫基-低级烷基R3、R3′为羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、二低级烷氢基-
    低级烷氧基、酰氨基-低级烷氧基、酰氧基低级烷氧基、
    芳氧基、芳基低级烷氧基、取代基为甲基、卤素或甲氧
    基的取代芳氧基或取代芳基低级烷氧基、氨基、低级烷
    氨基、二低级烷氨基、芳基低级烷氨基、羟基低级烷氨
    基、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或经肽连接的氨基酸基。R4、R4′是氢或低级烷基，R5、R5′如R4、R4′，为氢或低级烷基，R2和R3及R2′和R3′，可互相结合形成酯或酰胺，R1和R2如R1′和R2′，可互相结合生成具有2至4个碳原子
的亚烷基桥、具有2至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，
具有3至4个碳原子、含有一个双键或如上亚烷基桥并由羟基、
低级烷氧基、低级烷基或二低级烷基取代的亚烷基桥，m、n、o、p、q及m′、n′、o′、p′和q′的数值为0至10。
本发明还涉及下列化合物：-N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸酰胺-谷胱甘肽混合二硫化物-N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-谷胱甘肽混合二硫化物-N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-N′-乙酰基-L-半胱氨酸混合二硫化物-N-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-半胱氨酸乙酯-D,L-青霉胺混合二硫化物-2-乙酰基氨基-3-[2-(2,2-二甲基-3-硝基氧基-丙酰基氨基)-2-乙氧基羰基乙基二磺烷基(sulfanyl)]-3-甲基丁酸
这里涉及不对称的二硫化物，一般含有含硫的氨基酸，尤其是谷胱甘肽或青霉胺。
本发明的化合物也可以其酸加成盐的形式存在。
根据本发明的改进，硝酸基烷基芳基链烷酸和硝酸基链烷酸组成部分的(诸)脂肪部分，其链长为2-6个碳原子；它们可以是直链的，支链的，外消旋的或光学异构体的。
通式(Ⅰ)所示的本发明硝酸基烷烃羧酸衍生物和硝酸基烷基芳基烷烃-羧酸衍生物，优选包括含硫氨基酸的二硫化物，特别是胱氨酸，均胱氨酸或青霉胺二硫化物。
根据本发明的另一改进，胺基酸二硫化物以立体化学的L-型或DL-型存在。
根据本发明尤具优点的改进，所欲保护的化合物为下列化学式所示者：N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D,L-均胱氢酸N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二乙酯N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D,L-均胱氨酸-二乙酯N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-特-丁酯N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二甲酯N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二甲酯N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氢酸-二-(N,N′-丁基酰胺)N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二-(N,N′-丁基酰胺)N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二酰胺N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二酰胺N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉素胺-二酰胺N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二酰胺N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-甲基酰胺)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-丁基酰胺)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-特-丁基酰胺)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-酰吗啉N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二异丙基酯
根据EP 0362575所记载，通式Ⅰ所示的本发明化合物可以本身已知的方法，使相应的硝酸基羧酸或其具有反应能力的衍生物，同游离的、酯化的或酰胺化的氨基酸二硫化物的氨基进行缩合来制备。
通式Ⅰ中R3和R3′一起同相邻的羧基形成一个酰胺官能团的化合物，与至今已知的硝酸酯相比，具有缓释的和持久的作用。这使血管扩张所致生理反调控活动减弱，并可延长给药间隔。特别是代偿机理的减弱是有益的，因为它降低了在硝酸酯治疗情况下出现的副作用，如所预期的反射性心动过速。
因此，特别优选通式Ⅰ中R3和R3′为取代或未取代氨基基团的化合物。
作为可选择的方案是，可使有关的硝酸基烷基羧酸或硝酸基烷基芳基烷基羧酸或其具反应活性的衍生物先与含一个硫羟基的氨基酸上的氨基缩合，生成相应酸的酰胺，它接着借助氧化剂如碘酸钾在二聚条件下氧化成相应的通式Ⅰ所示二硫化物。
但是，接这些方法来制备这些化合物可导致非单一的产物混合物，其中含有所希望化合物的产量很低，并需要进行成本昂贵的提纯。
这些缺点可这样来避免：首先使相应的硝酸基羧酸或其有反应能力的衍生物同较为自由地经由二硫化物桥连结的氨基酸上的氨基进行缩合，使所得化合物在其羧酸官能团上转化成活性酯，并接着将此酯以氨、伯胺或仲胺转化成所希望的化合物。因此，本发明的主题也是一种制备通式Ⅱ所示化合物的方法式中R和R′的通式为
Figure C9419260100181
和
Figure C9419260100182
其中：R11为氢，具1至6个碳原子的烷基，取代的低级烷基，其中取代基是卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基R12如同R11，为氢或低级烷基R13是具1至6个碳原子的硝酸基烷基r的数值为0至10而且式中R1、R1′为氢或低级烷基R2、R2′是氢，低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、
    甲氧基-苯基低级烷基、羟苯基低级烷基、羟基低级烷
    基、烷氧基低级烷基、氨基-低级烷基、酰氨基-低级
    烷基、氢硫基低级烷基或低级烷硫基-低级烷基R3、R3′是氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基，芳基低级烷基
    氨基、羟基低级烷氨基、吡咯烷、吗啉、哌嗪或经肽连
    接的氨基酸基，R4、R4′是氢或低级烷基，R5、R5′如同R4、R4′，为氢或低级烷基，R1和R2如R1′和R2′可互相连接，形成具有2至4个碳原子
的亚烷基桥、具有2至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，
具有3至4个碳原子、有一个双键或如上所述亚烷基桥、被羟
基、低级烷氧基、低级烷基或二低级烷基被取代的亚烷基桥，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′的数值为0至10，其特征是：使通式Ⅲ所示化合物
Figure C9419260100191
式中R的通式为
Figure C9419260100192
和
Figure C9419260100193
其中R11是氢，具1至6个碳原子的烷基，取代基为卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基的取代低级烷基R12如同R11，为氢或低级烷基，R13为具有1至6个碳原子的硝酸基烷基m和r的数值为0至10以其游离酸、反应性酰基卤、酰基叠氮、酯和酸酐的形式同通式Ⅳ所示化合物
Figure C9419260100201
其中R1、R1′为氢或低级烷基R2、R2′是氢、低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、
    甲氧基-苯基低级烷基、羟基苯基低级烷基、羟基低级
    烷基、烷氧基低级烷基、氨基-低级烷基、酰氨基-低
    级烷基、氢硫基低级烷基或低级烷硫基-低级烷基R3、R3′为羟基或卤素R4、R4′是氢或低级烷基，R5、R5′如同R4′和R4′，为氢或低级烷基，R1和R2及R1′和R2′，可互相结合形成具有2至4个碳原子
的亚烷基桥、具有2至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，
具有3至4个碳原子、有一个双键或如上所述亚烷基桥、被羟
基、低级烷氧基、低级烷基或二低级烷基取代的亚烷基桥，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′的数值为0至10。缩合成通式Ⅴ化合物，
Figure C9419260100211
将此化合物在其自由的或卤代的羧酸官能团上以N-羟基琥珀酰亚胺转化成活性的通式Ⅵ所示羧酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯
Figure C9419260100221
式中R3和R3′与上述含义不同
Figure C9419260100222
并接着使该化合物同氨、伯胺或仲胺，特别是同低级烷基胺、二低级烷基胺、芳基低级烷基胺、羟基低级烷基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或氨基酸反应成通式Ⅱ所示的化合物。
通式中所述的“低级烷基”是含有最多6个碳原子的支链或非支链的烃基。具体的实例为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基等。低级烷氧基同样含有不超过6个碳原子。具体的实例为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。优选的低级烷基或烷氧基含有不超过4个碳原子，特别优选含2个碳原子。优选的被苯基取代的低级烷基是苯基甲基或苯基乙基。
“低级链烷酰基”是指含2-6个碳原子的脂肪酸酰基。
合适的卤原子是氟、氯、溴和碘原子。优选氯和溴原子。
“芳基”指苄基或苯基。
取代的苄基或苯基优选在4位上取代。
羟基取代的低级烷基是在上述类型的烷基上具有一个羟基，优选在端位的碳原子上。具体的实例是羟甲基和2-羟乙基。
本发明的通式Ⅰ和Ⅱ所示新化合物及其盐可以液态或固态经口腔、肠道或胃肠外给药。
注射介质优先使用含有在注射液中常用的添加物如稳定剂、增溶剂或缓冲剂的水。这类添加物例如为酒石酸缓冲剂和柠檬酸缓冲剂、乙醇、配合剂(如乙二胺四乙酸及其无毒盐)、调节粘度用的高分子聚合物(如液态聚环氧乙烷)。固态载体例如为淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅胶酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物脂肪与植物脂肪，以及固态高分子聚合物(例如聚乙二醇)；适用于口服的制剂在需要时可含有调味剂和增甜剂。
根据本发明的另一改进，药含有一种本发明化合物和/或本发明化合物的混合物。
这种药物可用于治疗心脏循环系统疾病，例如用作治疗冠动脉性心脏病，高血压和心力衰竭，以及扩展周围血管，包括脑血管和肾血管的药物。
含有预先计算量的一种或多种本发明化合物的药物制剂，可每天一次以缓释制剂形式或每天多次以有规则的间隔(每天2-3次)给药。以体重75kg为准计，通常每天给药的有效物质量为每天200-300mg。本发明化合物可以注射形式每日1-8次或通过连续输液给药。通常每天5-200mg的量就够了。
典型的药片可有下列组成：
1)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二
  酰胺            30mg
2)淀粉，U.S.P.    57mg
3)乳糖，U.S.P.    73mg
4)滑石粉U.S.P.     9mg
5)硬脂酸           6mg
将物质1,2和3过筛，制粒，同4和5均匀混合并接着制片。
实施例阐明发明，但不限制本发明。
实施例1
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸
使149.1g(3.727mol)氢氧化钠溶于2.5升水，冷却至0℃，并在搅拌和冰浴冷却下，分数次加入448.0g(1.864mol)L-胱氨酸，并使温度不超过5℃。向其中加入2.0升二氯甲烷。接着在冷却和同时剧烈搅拌下，同时缓慢滴加由734.0g(3.961mol)3-硝酸基三甲基乙酰氯溶于1.0升二氯甲烷所成的溶液和167.8g(4.195mol)氢氧化钠溶于1.0升水所成的溶液，此时温度最高升至29℃。经室温下搅拌2.5小时后，分出二氯甲烷相，用1.0升二氯甲烷洗涤水相，并在搅拌下加入350ml 37％的(4.227mol)盐酸，同时析出油状产物。各用2.0升乙酸乙酯萃取该混合物三次之后，合并提取液，并用旋转蒸发器(Rotavapor)浓缩，剩下棕色油状残留物。使该残留物溶于2.0升沸腾着的乙酸乙酯，并在强负压(油泵真空)和约55℃浴温下，浓缩至恒重(产物剧烈发泡)。将以此得到的残留物溶入1.0升沸腾着的乙酸乙酯，冷至室温，用1.0升二氯甲烷稀释，并在约-30℃的冰箱中加入晶种，使之结晶。将结晶出来的物质吸滤出来，各用250ml由300ml二氯甲烷和200ml的乙酸乙酯组成约-30℃的溶液洗涤二次，并在约40℃的真空干燥箱中干燥至恒重。
产量为318.03g(相当于理论产量的32.16％)。熔点：47.2℃。
实施例2
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D,L-均胱氨酸
制备和处理同实施例1相似。用37％盐酸酸化，析出固体产物，此产物如上所述用乙酸乙酯萃取并浓缩，此时剩下51.3g白色固态产物(相当于理论产量的73.5％)。
将此产物在加温下溶于400ml甲醇，过滤，并冷至室温。边搅拌边向其中加入400ml蒸馏水，并在室温下搅拌3小时，其间慢慢结晶出产物。吸滤出产物，用由60ml蒸馏水和40ml甲醇组成的混合物洗涤一次，并接着在约40℃和约2托的真空干燥箱中干燥至恒重。
产量为31.3g(相当于理论产量的44.8％)。熔点：约42℃。
实施例3
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙酯
在室温下，使24.4g(82.9mmol)3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯溶于150ml醋酸，并在搅拌下慢慢滴入由2.9g(13.9mmol)碘化钾溶于300ml蒸馏水所成的溶液，其间配料呈棕色，并在搅拌15分钟后，析出一种晶态物质。吸滤出此物质，使之溶于150ml二氯甲烷，并依次各用100ml 1％硫代硫酸钠、100ml 1n盐酸和100ml蒸馏水洗涤一次。浓缩二氯甲烷相，使剩下的残留物(25.4g)溶于150ml甲醇，并掺加45ml蒸馏水。加入晶种后，此物质在室温下结晶。为使结晶完全，将烧瓶置入冰箱中(约0℃)过夜。将吸滤出的物质各用30ml约-25℃的1∶1甲醇和蒸馏水所组成的冷混合液洗涤二次，并在真空干燥箱中，在约35℃和约250Pa下，用五氧化二磷干燥至恒重。
产率为16.9g(相当于理论值的69.5％)。熔点：84.9℃。
实施例4
制备二-(硝酸基三甲基乙酰)-D,L-均胱氨酸二乙酯
将11.4g(35mmol)均胱氨酸二乙酯和12.0g(73.5mmol)3-硝酸基三甲基醋酸溶于200ml二氯甲烷，冷却至约10℃，并约在15分钟内，边搅拌边滴加15.2g(73.5mmol)DCC溶于100ml二氯甲烷所成的溶液，并滴加将近结束时沉淀出DCC-尿素。接着，在室温下搅拌过周末，吸滤出尿素，并各用50ml二氯甲烷洗涤两次。将合并后的二氯甲烷溶液各用100ml 1n盐酸洗涤两次，各用100ml碳酸氢钠溶液洗涤两次并用100ml蒸馏水洗涤一次，在Rotavapor中浓缩之，并将由此所得的残留物在加热条件下溶于由175ml无水乙醇和25ml乙酸乙酯组成的混合物中。过滤所得溶液，在冰箱(0℃)中放置过夜。吸滤出所生成的结晶，并各用20ml约0℃的无水乙醇洗涤两次后，在室温和约250Pa真空干燥箱内干燥至恒重。
产量为12.4g(相当于理论产量的57.6％)。熔点：120.4℃。
实施例5
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二叔丁酯
将17.76g(0.03mol)L-胱氨酸二叔丁酯和10.36g(0.126mol)乙酸钠溶于80ml水和120ml二氯甲烷，并在10至15℃下，滴加由12.0g(0.066mol)3-硝酸基三甲基乙酰氯和50ml二氯甲烷组成的溶液。在室温下，搅拌此配料过夜，分出有机相，并用各50ml 1n盐酸和浓碳酸氢钠溶液洗涤之。经用硫酸钠干燥后，过滤并浓缩之。
剩下的残留物用乙醇再结晶，使其在-25℃过夜，以便结晶完全，并用10ml乙醇(-25℃)洗涤。
产量为12.73g(相当于理论值的66.02％)。熔点：93.7℃。
实施例6
制备N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸二甲基酯
将1.48g(0.055mol)L-胱氨酸二甲基酯-碱在搅拌下溶于10ml二氯甲烷，添加0.56g(0.055nol)三乙基胺，接着慢慢滴加2.16g(0.01mol)4-硝酸基甲基苯酰氯溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。搅拌2小时后吸滤出产物，用2×15ml 1n盐酸和2×15ml水洗涤，干燥，并用乙酸乙酯再结晶，以此制得无色的晶体。
产量为1.89g(相当于理论产率的60.4％)。熔点：155℃。
实施例7
制备N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸二甲酯
类似于4-硝酸基甲基苯酰基衍生物来进行制备。此时由于粗产物留溶在反应配料的二氯甲烷中，故在搅拌2小时后用15ml 1n盐酸和2×15ml水洗涤，干燥，在真空中蒸浓并接着用二异丙醚重结晶，以此制得无色针状物。
产量为2.68g(相当于理论值的85.6％)。熔点：91℃。
实施例8
制备二-N,N′-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二-N,N′-丁基酰胺
将1.23g(0.0035mol)L-胱氨酸-二-N,N′-丁基酰胺-碱溶于20ml二氯甲烷，加入0.61g(0.006mol)三乙胺，并慢慢滴加1.29g(0.006mol)4-硝酸基甲基苯酰氯溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。搅拌2小时后，用20ml 1n盐酸和2×15ml水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩至干，并用二氯甲烷重结晶，以此得到无色粉末。
产量为0.93g(相当于理论值的26.3％)。熔点：183℃。
实施例9
制备(S,S)-双-N,N′-(3-硝酸基甲基苯酰基)-胱氨酸-二-N,N′-丁基酰胺
按类似于4-硝酸基甲基苯酰基衍生物的方法进行制备。
外观：无色粉末
产量为0.4g(相当于理论值的11.3％)。
熔点：174-175℃
实施例10
制备N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-胱氨酸二酰胺
将1.03g(0.0035mol)胱氨酸二酰胺-碱悬浮于20ml二氯甲烷，加入0.60g(0.006mol)三乙胺，并慢慢滴如1.29g(0.006mol)4-硝酸基甲基苯酰氯溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。搅拌过夜后，用20ml 1N盐酸和2×20ml水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸浓(einrotieren)，并用二氯甲烷使残留物再结晶，以此制得无色粉末。
产量为0.32g(相当于理论值的15.3％)。熔点：143℃。
实施例11
制备(S,S)-N,N′-双-(3-硝酸基甲基苯酰基)-胱氨酸二酰胺
接相似于4-硝酸基甲基苯酰基-衍生物的方法进行制备，以此制得无色粉末。
产量为0.25g(相当于理论值的12.2％)。熔点：136℃。
实施例12
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉胺二硫化物-二酰胺
步骤1：制备L-青霉胺二硫化物二酰胺
在约100ml液氨中，于-40--50℃下加入7.95g(0.02mol)L-青霉胺二硫化物二甲基酯×2HCl，在-40℃至-30℃下搅拌过夜，并撤去冷浴，以蒸除氨。跟着，在Rotavapor中以50℃浴温进行浓缩，将全部残留物溶于40ml温热的异丙醇中，并过滤之。向滤液中导入HCl-气，以此沉淀出产物，将之吸滤出来。
产量为4.6g(相当于理论值的62.61％)。
步骤2：制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉胺二硫化物-二酰胺
将4.41g(12mmol)L-青霉素胺二硫化物二酰胺×2HCl和4.03g(48mmol)碳酸氢钠溶于100ml水，加入60ml二氯甲烷，并缓慢搅拌至二相相溶解澄清为止。然后，在室温下滴加由4.36g(24mmol)3-硝酸基三甲基乙酰氯溶于60ml二氯甲烷所成的溶液，搅拌过夜，分离出有机相，并各用50ml 1M盐酸洗涤二次。抽去二氯甲烷，剩下一种油状残留物，对其进行柱色谱提纯。
产量为3.45g(相当于理论值的49.17％)。
实施例13
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二酰胺
步骤1：制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)
将477.5(0.9mol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸(实施例1)和213.4g(1.854mol)N-羟基琥珀酰亚胺溶于1400ml四氢呋喃，冷却至5℃，并在搅拌和冰浴冷却下，在30分钟内滴加382.5g(1.854mol)DCC溶于600ml四氢呋喃所成的溶液。此时反应物温度升至30℃，并结晶，放而为保持搅拌起见，首先加入0.5升四氢呋喃，然后加温至约50℃，并接着再用0.5升丙酮再次稀释。此后在约50℃下搅拌约30分钟，吸滤出DCC-尿素(干燥后为393.1g=理论值的94.5％)并用0.5升丙酮洗涤。将合并后的有机溶液用Rotavapor浓缩至干，使残留物在回流下溶于1.7升乙酸乙酯，并滤出剩下的DCC-尿素残留物(7.5g=理论值的1.8％)。经室温放置过夜后，分离出结晶出来的物质，各用0.2升乙酸乙酯洗涤两次，并在真空干燥箱中，于室温和约250Pa下干燥至恒重。
产量为373.9g(相当于理论值的57.3％)。
步骤2：制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰胺
72.4g(0.1mol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)溶于300ml乙酸乙酯。在搅拌下，向其中滴加由16.5ml(25％)氨溶液和60ml水组成的溶液，再搅拌15分钟，再次加入由1.65ml(25％)氨溶液和60ml水组成的溶液并接着搅拌30分钟。
分出有机相后，用100ml水洗涤，用硫酸钠干燥，用活性炭澄清，并完全抽出溶剂，剩下56.72g残留物。将之溶于90ml甲醇，掺加40ml水，并在-25℃下再结晶。
吸滤出所沉淀的产物，并各用25ml1∶1甲醇/水洗涤两次。
产量为37.4g(相当于理论值的70.75％)。熔点：82.3℃。
实施例14
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-甲基酰胺)
使72.4g(0.1mol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)(实施例13，步骤1)溶于300ml乙酸乙酯，在室温下，边搅拌边滴加由19ml(40％)N-甲基胺溶液和60ml水组成的溶液，并再搅拌15分钟。此后再加入1.7ml，并再搅拌30分钟。分离出有机相，用100ml水洗涤，用硫酸钠干燥，并用活性炭澄清。完全抽出溶剂，剩下59.44g残留物。将其溶于90ml甲醇，掺入40ml水，并再结晶。
吸滤出沉淀出来的产物，并各用25ml 1∶1甲醇/水洗涤两次。
产量为38.51g(相当于理论值的69.18％)。熔点：166.5℃。
实施例15
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-丁基酰胺)
使7.3g(0.01mol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)(实施例13，步骤1)在室温下溶于80ml二氯甲烷中，在搅拌下加入由1.61g(0.022mol)n-丁基胺溶于20ml二氯甲烷所成的溶液，并再搅拌一小时。接着，依次用10ml 1n盐酸、10ml 9％的碳酸氢钠溶液和10ml水各洗涤一次，并用Ratavapor蒸馏，从而制得5.7g(=理论值的89.0％)残留物，在0℃下，用20ml甲醇和2ml H2O使该残留物再结晶。
产量为4.3g(相当于理论值的67.1％)。熔点：78.4℃。
实施例16
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-叔丁基酰胺)
使7.3g(0.01mol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)(实施例13，步骤1)溶于80ml二氯甲烷，在搅拌下如入由1.61g(0.022mol)叔丁基胺溶于20ml二氯甲烷所成的溶液，并再搅拌一小时。接着，依次用10ml 1n盐酸、10ml 9％浓度的碳酸氢钠溶液和10ml水洗涤有机相各一次，并在Ratavapor中蒸馏，以此得到6.1g残留物(=理论值的95.2％)，该残余物用由25ml甲醇和2ml H2O组成的溶液在0℃下进行再结晶。
产量为2.4g(相当于理论值的37.5％)。熔点：81-82℃。
实施例17
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰吗啉
使7.3g(0.01mol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)(实施例13，步骤1)溶于80ml二氯甲烷，边搅拌边滴加由1.92g(0.022mol)吗啉溶于20ml二氯甲烷所成的溶液，并在室温搅拌过夜。接着，依次用10ml1n盐酸、浓碳酸氨钠溶液和水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏，剩下6.06g残留物(相当于理论值的91.2％)，对之进行柱色谱提纯。
产量为4.71g(相当于理论值的70.9％)。熔点：33.6℃。
实施例18
制备N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二异丙酯
将7.3g(10mmol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羟基琥珀酰亚胺酯)(实施例13，步骤1)溶于150ml丙醇-2，室温下搅拌过夜，并接着在Rotavapor中进一步抽出丙醇-2。将剩下的残留物溶于50ml二氯甲烷，各用25ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并在旋转式蒸发器中完全浓缩，从而剩下5.86g油状物(理论值的95.28％)。
加温下，将残留物溶于35ml甲醇，并在-25℃再结晶，吸滤出所沉淀的产物，各用5ml深冷的甲醇洗涤两次，并在室温真空干燥箱中干燥。
产量为4.01g(相当于理论值的65.31％)。熔点：88.2℃。
实施例19
制备N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸酰胺-谷胱甘肽-混合的二硫化物，
将3.1g(10mmol)谷胱甘肽溶于10ml H2O，并在通入氮气情况下，同由5.3g(10mmol)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-半胱氨酸二酰胺(实施例13)溶于50ml甲醇所成的溶液混合，在室温下放置三天，并接着在Rotavapor上浓缩至干。将残留物8.7g溶于30ml甲醇和20ml水，并利用Büchi色谱系统经RP-18柱子进行色谱分离。将第二个馏分在旋转蒸发器上浓缩至干，从而得到1.5g残留物，在加温情况下，使之溶于1ml水和25ml乙醇。吸滤出在0℃冰箱中过夜结晶出的物质，用5ml乙醇洗涤两次，并在真空干燥箱中，在室温和约2托下经五氧化二磷干燥至恒重。
产量为0.87g(相应于理论值的15.3％)。熔点：87.7℃。
实施例20
制备N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙基酯-谷胱甘肽-混合二硫化物，
将17.7g(60mmol)3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙基酯溶于100ml醋酸，并加入由18.50g(60mmol)谷胱甘肽溶于85ml水和50ml醋酸组成的溶液。在搅拌和水浴冷却下(10℃)，在约30分钟内向混合物中如下述方式滴加由4.28g(20mmol)碘化钾溶于65ml水所成的溶液，直至反应物呈浅黄色(放热反应)。在室温下搅拌几分钟后，结晶出一种物质，利用薄层色谱鉴定为N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯。向溶液中加入100ml水，并冷至0℃，吸滤出所结晶的物质，用75ml水洗涤并干燥(9.0g=理论值的76.7％)。所得母碱液在Rotavapor上浓缩至干，并将剩下的残留物搅入100ml水和250ml醋酸乙酯。如此沉淀出凝胶状产物，它不能吸滤出来，因此加入100ml 1n HCl使其溶解。在Rotavapor上使合并的水溶液浓缩至干，从而获得油状残留物(15.5g)，将残留物溶于50ml水中，并用25％氨溶液调PH值为4.5。将调整的溶液冷却至0℃，但不出现结晶。因此使它重新在Rotavapor上浓缩至干，并用Büchi色谱系统经PP-18柱子进行色谱分离。因为不实行分离，所以将溶液浓缩，并将得到的残留物(10.9g)用Abimed色谱系统在15根操作柱上进行分离。合并的第二种馏分在Rotavapor上浓缩至干，将剩下的残留物(1.2g)在加温下溶于25ml乙醇和1.5ml水，并在0℃放入冰箱过夜。吸滤出由此结晶出的产物，用0℃的5ml乙醇洗涤2次，并在室温和2托的真空干燥箱中经五氧化二磷干燥至恒重。
产量为0.77g(相当于理论值的6.4％)。熔点：167.6℃。
实施例21
制备N-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-N′-乙酰基-L-半胱氨酸-混合二硫化物
将5.9g(20mmol)3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙基酯溶于50ml醋酸，并加入由3.3g(20mmol)N-乙酰基-L-半胱氨酸溶于25ml水所成的溶液。在搅拌和水浴冷却(10℃)下，在约15分钟内，以如下方式向这种混合物中滴加一种由1.43g(0.66mmol)碘化钾溶于25ml水所成的水溶液，直至反应物呈浅黄色(放热反应)。在室温下搅拌几分钟后，结晶出一种物质，利用薄层色谱鉴定该物质为N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯。向溶液中加入100ml水，并冷至0℃，吸滤出所结晶的物质，并干燥之(2.8g=理论值的71.6％)。所得母碱液在Rotavapor上浓缩至干，并将剩下的残留物搅入50ml水和200ml醋酸乙酯，分离出有机相，依次各用50ml 1n HCl和50ml水洗涤一次，经硫酸钠干燥，并在Rotavapor上浓缩至干，如此剩下4.1g油状产物，将其用RP-柱子经Büchi系统进行色谱提纯。将在Rotavapor上浓缩的第二馏分(3.9g)的残留物溶于10ml甲醇，并掺入15ml水，并在搅拌下冷至约0℃。吸滤由此结晶出来的物质，并在真空干燥箱中干燥至恒重。
产量为2.4g(相当于理论值的79.0％)。熔点：结晶，数周之后为粘稠油状物。
实施例22
制备N-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-半胱氨酸乙基酯-D,L-青霉胺-混合-二硫化物，
将8.82g(30mmol)3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙基酯溶于120ml甲醇，并在5℃-10℃下加入由4.50g(30mmol)D,L-青霉胺溶于40ml水和20ml 1n盐酸所成的溶液。在加入2.14g(10mmol)碘化钾后，在10℃-15℃下搅拌约1.5小时，用硫代硫酸钠脱色，并在约5℃下吸滤出所结晶的残留物。在空气中干燥之后得5.8g残留物，进行薄层色谱鉴定该残留物为N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯。
在Rotavapor中使滤液完全蒸干，将残留物溶于100ml浓醋酸钠溶液，在约80℃用1g活性炭澄清，并掺入20g氯化钠(清液)。吸滤出在冰箱中过夜结晶的产物，并在室温真空干燥箱中干燥。
产量为1.83g(相当于理论值的13.8％)。熔点：132.5℃。
实施例23
制备2-乙酰胺基-3-[2-(2,2-二甲基-3-硝基氧-丙酰胺基)-2-乙氧基羰基-乙基二磺烷基-3-甲基丁酸]-3-甲基-丁酸
将1.91g(10mmol)N-乙酰基-D,L-青霉胺和2.94g(10mmol)3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯溶于40ml甲醇和15ml水中。在15℃-20℃下，分次加入710mg(3.3mmol)碘化钾。(在加入额外的一刮勺尖碘化钾后，由于游离碘而呈现经久不变的黄色。)经加入少量硫代硫酸钠对反应物配料进行脱色，并蒸发至干。将残留物溶入浓碳酸氢钠溶液(放出CO2)，并在DC-控制下通过多次用二氯甲烷萃取，去掉N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯。浓缩提取物，如此剩下残留物1.1g。
水相用浓盐酸酸化，并用50ml醋酸乙酯萃取。完全抽出乙酸乙酯，剩下残留物1.48g。
对所有残留物以每防150mg分别进行柱色谱提纯(Abimed色谱系统，RP-18柱子)。
由馏分2所得之残留物用30ml 1/1乙酸乙酯/正己烷再结晶。
产量为350mg(相应于理论值的7.24％)。熔点：120.2℃。
药理学的论据
体外血管松弛
在试管内对分离的鼠主动脉环进行通式Ⅰ化合物的血管松弛作用试验。为此，在麻醉后取出鼠的脑主动脉，除去胸主动脉的脂肪组织和附着的组织，并切成约5mm宽的环弓形段。将主动脉环放入盛有台罗德氏液的定时用炭合气加热的多个浴器中，并施以2克予负荷。在连续记录显示力的情况下，在90分钟平衡后，用2×10-7mol/升脱羟肾上腺素使血管环予收缩。在达到稳定收缩水平后，向血管浴液中渐增地掺加硝酸基化合物，从而在达到稳定松弛水平后，才加入各自的高一级的浓度。由得到的浓度作用曲线确定使予收缩的血管环松弛50％(EC50-值)的各自化合物浓度。表1含有这样确定的举例选出的化合物EC50-值：
表1物质                          EC50[mol/升]  各个试验次数[n]N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯              1.5×10-6             6N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸                      1.2×10-4             6N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰胺                3.0×10-5             6N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-特-丁基酯         5.9×10-5             3N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二哌啶物              1.0×10-4             6N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-甲基酰胺)  2.4×10-5             4
清醒狗的血压效果
为证明在体内的硝酸酯作用，进行了本发明化合物对清醒狗的收缩动脉压(SAP)，中心静脉压(CVP)和肺动脉压(PAP)的效果试验·测SAP是用一经股动脉插入胸动脉的导管探头转化器进行的，测CVP及PAP是用一经颈静脉插入的Swan-Ganz-导管实现的，其导管尖端推至肺动脉或右心房，经其腔管在Statham-压力转化器上给出各压力。为了定量由本发明化合物引起的血压降低算出记录血压变化曲线下面的面积(AUC)。表2包括本发明二硫化物化合物静脉给药剂量为13.4μg/kg后或异山梨醇-5-单硝酸酯(5-ISMN)静脉给药剂量为26.8μg/kg后各血压降低的AUC-值。表2
                          AUC(SAP)   AUC(CVP)   AUC(PAP)
                            (mg)       (mg)       (mg)N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯               94.1       85.7       12.0N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸                       17.3       67.9        2.7N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰胺                 55.3       46.9       28.1N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二哌啶物               10.4       36.9       18.5N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-甲基酰胺)   41.9       33.7        3.55-ISMN                          22.2       25.4        8.9
与通常的硝酸酯5-ISMN相比在发明化合物给药以后明显的提高了AUC-值证明其有很高的效果。

Claims (9)

1．通式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐，
Figure C9419260100021
其中R和R′代表下列通式的基团：
Figure C9419260100022
和
Figure C9419260100023
其中R11为氢，1至6个碳原子的烷基，取代的低级烷基，其中取代基是卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基、R12如R11为氢或低级烷基，R13是1至6个碳原子的硝酸基烷基，r的数值为0至10，并在式中R1、R1′为氢或低级烷基，R2、R2′为氢、低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、甲氧
    基-苯基-低级烷基、羟基苯基低级烷基、羟基低级烷基、
    烷氧基-低级烷基、氨基低级烷基、酰氨基低级烷基、氢硫
    基低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，R3、R3′是羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、二低级烷氨基-低级
    烷氧基、酰氨基低级烷氧基、酰氧基低级烷氧基、芳氧基、
    芳基低级烷氧基、取代基为甲基、卤素或甲氧基的取代的芳
    氧基或取代的芳基低级烷氧基，氨基、低级烷氨基、二低级
    烷氨基、芳基低级烷氨基、羟基低级烷氨基、吡咯烷、哌啶、
    吗啉、哌嗪或经肽连接的氨基酸残基，R4、R4′是氢或低级烷基，R5、R5′如R4、R4′为氢或低级烷基，R2和R3及R2′和R3′可在生成酯或酰胺情况下互相结合，R1和R2及R1′和R2′可互相结合生成具2至4个碳原子的亚烷基桥、
    具2至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，具3至4个碳
    原子、有一个双键或如上亚烷基桥、被羟基、低级烷氧基、
    低级烷基或二低级烷基取代的亚烷基桥，m、及m′有0至10的数值，n、o、p、q和n′、o′、p′和q′的数值为0。
2．按照权利要求1的化合物，其特征在于，其硝酸基烷烃羧酸构分或硝酸基烷基芳基烷烃羧酸构分具有2至6个碳原子的链长，它为直链的，支链的，外消旋的或光学异构体的。
3．按照权利要求1或2的化合物，其特征在于，在化合物中含有的氨基酸二硫化物是胱氨酸或均胱氨酸。
4．按照权利要求1至3的化合物，其特征在于，氨基酸二硫化物是以立体化学的L-型存在。
5．按照权利要求1至4的化合物，其特征在于，氨基酸二硫化物是以立体化学的D,L-型存在。
6．按照权利要求1至5的化合物，其特征在于，化合物呈现下述化学式：N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D,L-均胱氨酸，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二乙基酯，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D,L-均胱氨酸-二乙基酯，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(2-甲基-2-丙基酸)，N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二甲基酯，N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二甲基酯，N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二-(N,N′,N′-丁基酰胺)，N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二-(N,N′-丁基酰胺)，N,N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸二酰胺，N,N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸二酰胺，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二酰胺，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-甲基酰胺)，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-丁基酰胺)，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N,N′-特-丁基酰胺)，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-酰吗啉，N,N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-异丙基酯。
7．制备通式Ⅱ化合物的方法，
Figure C9419260100051
式中R和R′代表下列通式的基团：
Figure C9419260100061
和
Figure C9419260100062
其中：R11为氢，1至6个碳原子的烷基，取代的低级烷基，其中取代基是卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基、R12如同R11为氢或低级烷基，R13是1至6个碳原子的硝酸基烷基，r的数值为0至10，并在式中R1、R1′为氢或低级烷基，R2、R2′为氢、低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、甲氧
    基-苯基低级烷基、羟基苯基低级烷基、羟基低级烷基、烷
    氧基低级烷基、氨基-低级烷基、酰氨基-低级烷基、氢硫基
    低级烷基或低级烷硫基低级烷基，R3、R3′是氨基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基、芳基低级烷基氨
    基、羟基低级烷氨基、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或经肽连
    接的氨基酸残基，R4、R4′是氢或低级烷基，R5、R5′如同R4、R4′为氢或低级烷基，R1和R2及R1′和R2′可互相结合，生成2至4个碳原子的亚烷基桥、
    2至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，3至4个碳原子、
    有一双键或如上一个亚烷基桥、被羟基、低级烷氧基、低级
  烷基或二-低级烷基取代的亚烷基桥，m及m′具有0至10的数值，n、o、p、q和n′、o′、p′和q′的数值为0，其特征在于，通式Ⅲ化合物
Figure C9419260100071
式中R为下列通式的基团：和
Figure C9419260100073
其中R11为氢，1至6个碳原子的烷基，取代的低级烷基，其中取代基是卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基，R12如R11为氢或低级烷基，R13是1至6个碳原子的硝酸基烷基，m和r的数值为0至10，以其游离酸、反应性酰卤、酰基叠氮、酯和酸酐的形式以本身已知的方法同通式Ⅳ的化合物，其中R1、R1′为氢或低级烷基，R2、R2′为氢、低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、甲氧
    基-苯基-低级烷基、羟基苯基低级烷基、羟基低级烷基、
    烷氧基低级烷基、氨基低级烷基、酰氨基-低级烷基、氢硫
    基-低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，R3、R3′为羟基或卤素，R4、R4′是氢或低级烷基，R5、R5′如R4、R4′为氢或低级烷基，R1和R2及R1′和R2′可互相结合生成2至4个碳原子的亚烷基桥、2
    至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，3至4个碳原子、
    有一个双键或一如上的亚烷基桥、被羟基、低级烷氧基、低
    级烷基或二-低级烷基取代的亚烷基桥，n、o、p、q及n′、o′、p′和q′的数值为0，缩合成通式Ⅴ化合物，此化合物在其自由的或卤代的羧酸官能团上以N-羟基琥珀酰亚胺转化成活性的通式Ⅵ的羧酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，其中R3和R3′不同于上述含义，为并接着使该化合物同氨、伯胺或仲胺，特别是同低级烷基胺、二低级烷基胺、芳基低级烷基胺、羟基低级烷基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或氨基酸反应生成通式Ⅱ所示的化合物。
8．化合物，该化合物有下列名称：N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸酰胺-谷胱甘肽-混合二硫化物，N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-谷胱甘肽-混合二硫化物，N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-N′-乙酰基-L-半胱氨酸-混合二硫化物，N-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-半胱氨酸乙酯-D,L-青霉胺-混合二硫化物，2-乙酰氨基-3-[2-(2,2-二甲基-3-硝酸基氧-丙酰基-氨基)-2-乙氧基羰基-乙基二磺烷基]-3-甲基丁酸。
9．含一个或多个权利要求1至6和8所述化合物及通常的载体物质和辅料物质的药剂。
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